DE69934410T2

DE69934410T2 - Behandlung von akne und lichtbedingter alterung durch kurzzeitbehandlung mit topischen retinoiden

Info

Publication number: DE69934410T2
Application number: DE69934410T
Authority: DE
Inventors: Susan Montclair Bershad
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-07-28
Filing date: 1999-07-28
Publication date: 2007-09-27
Anticipated expiration: 2019-07-29
Also published as: WO2000006118A3; EP1100490B1; EP1100490A2; US6096765A; DK1100490T3; WO2000006118A2; CY1106036T1; ES2279624T3; AU5132799A; ATE347885T1; DE69934410D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von verschiedenen chronischen und akuten Hautstörungen, insbesondere von Akne und lichtbedingter Alterung mit topisch verwendeten Retinoiden.
Die Retinoide sind eine Gruppe von Verbindungen, die Vitamin A, Retinsäure (RA), deren Derivate und andere Verbindungen, die in der Lage sind, an Retinsäurerezeptoren (RAR) zu binden, umfasst. Die Retinsäure RA, die der natürliche Metabolit von Vitamin A (Retinol) ist, ist als wirksamer Modulator (d. h. je nach behandeltem Zelltyp als Inhibitor oder, das Gegenteil davon, als Stimulator) bezüglich der Differenzierung und Proliferation einer Vielzahl normaler oder transformierter Zelltypen bekannt. All-trans-RA (Tretinoin) beeinflusst die Differenzierung und Proliferation der Zellen, indem es mit RARs, die im Zellkern enthalten sind, wechselwirkt. Bis heute gibt es drei identifizierte Subtypen der bekannten RAR-Rezeptoren, die RAR-α, RAR-β bzw. RAR-γ heißen. Diese Rezeptoren interagieren nach Bindung an den RA-Liganden mit der Promotorregion der Gene, die mit speziellen Response Elementen von RA reguliert werden. Um an die Response Elemente zu binden, heterodimerisieren die RARs mit einem anderen Rezeptortyp, nämlich RXR. Der natürliche Ligand der RXRs ist 9-cis-Retinsäure.
Bis heute sind viele Retinoide bekannt und wurden bereits beschrieben. Im Allgemeinen können Retinoide aufgrund ihrer Fähigkeit identifiziert werden, an RARs, entweder an alle RARs oder wahlweise an eine individuelle RAR-Klasse, zu binden. Darüber hinaus weisen die Retinoide eine unterschiedliche Bandbreite an Aktivitäten auf. Unter diesen ist auch die Verwendung als topisches Mittel zur Behandlung von Hautstörungen zu finden.
Gegenwärtig ist eine von der FDA zur Aknebehandlung zugelassene Verwendung eines topischen Tazarotengels von Allergan, Inc. unter dem Handelsnamen Tazorac^® auf dem Markt. Ferner sind Tretinoin, das auch unter dem Handelsnamen Retin-A^® bekannt ist, und Adapalen zur topischen Verwendung zur Behandlung von Hautstörungen zugelassen.
C.E. Orfanos et al. "Current use and future potential role of retinoids in dermatology". Drugs, (1997) 53/3 (358–388) offenbaren die Verwendung von Retinoiden für die topische Behandlung von Acne vulgaris und lichtbedingter Alterung.
J.S. Weiss: "Current options for the treatment of acne vulgaris". Pediatric Dermatology, (November-Dezember 1997), 14(6) 480–488 offenbart die Verwendung von Azelainsäure und einer Gruppe von Retinoiden, die Adapalen, Tazaroten und Neuformulierungen der Retinsäure umfasst, zur topischen Behandlung von Acne vulgaris.
J.J. Leyden "Topical treatment of acne vulgaris: Retinoids and cutaneous irritation". Journal of the American Academy of Dermatology (April 1998) 38(4) 1–4 offenbart ebenfalls die Verwendung der synthetischen Retinsäurederivate Adapalen und Tazaroten zur topischen Behandlung von Akne.
Der Wirkmechanismus von Tazaroten oder anderen Retinoiden bei der Behandlung von Akne und lichtbedingter Alterung ist nicht bekannt. Das gegenwärtige FDA-zugelassene Therapieschema erfordert, dass Tazorac^®-Gel in Formulierungen von 0,05 % oder 0,1 % topisch aufgebracht wird und auf den betroffenen Hautbereichen während eines längeren Zeitraums, z. B. über Nacht, belassen wird. Im Allgemeinen wird es abends aufgetragen und bis zum üblichen morgendli chen Waschen dort belassen. Auf diese Weise bleibt das Tazorac^®-Gel zur Aknebehandlung gewöhnlich 8 bis 12 Stunden auf der Haut.
Leider besteht ein Hauptnachteil dieses Behandlungsschemas darin, dass von einer erheblichen Zahl der Anwender an der Haut Nebenwirkungen beobachtet wurden. Um diesen Nachteilen abzuhelfen, wurde nun festgestellt, dass topisch verabreichte Retinoide zur Behandlung der Akne und lichtbedingten Alterung im Rahmen einer Kurzzeitbehandlung verwendet werden können. So ist beispielsweise die Verwendung von Tazaroten zur Kurzzeittherapie zur Behandlung von Akne und lichtbedingter Alterung in der ebenfalls eingereichten Anmeldung 09/123 589 offenbart, die den Titel "Short Contact Treatment for Acne and Photoaging (Kurzzeitbehandlung von Akne und lichtbedingter Alterung)" trägt und am 28. Juli 1998 angemeldet wurde.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Retinoidzusammensetzung, die Tazaroten enthält, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Akne bei menschlichen Patienten durch topisches Auftragen einer wirksamen Menge der Retinoidzusammensetzung auf die Haut des Patienten für die Dauer von dreißig Sekunden bis fünfzehn Minuten und anschließendes Abwaschen der Retinoidzusammensetzung von der Haut des Patienten. Im Allgemeinen wird diese Kurzzeitbehandlung ein- oder zweimal täglich mindestens dreimal pro Woche durchgeführt.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer Retinoidzusammensetzung, die Tazaroten enthält, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von durch lichtbedingte Alterung geschädigter Haut bei menschlichen Patienten durch topisches Auftragen einer wirksamen Menge der Retinoidzusammensetzung auf die Haut des Patienten für die Dauer von dreißig Sekunden bis zehn Mi nuten und anschließendes Abwaschen der Retinoidzusammensetzung von der Haut des Patienten.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, dass die kurzzeitige Retinoidtherapie überraschenderweise verbesserte und vorteilhafte Ergebnisse in der Behandlung der Akne mit sich bringt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die kurzzeitige Retinoidtherapie unmittelbar die Folgen von durch die Sonne hervorgerufener Alterung (lichtbedingter Alterung) reduziert und sogar umkehrt.
Die hier verwendete Begriff "kurzzeitige Retinoidtherapie" soll sich von der/den üblichen, oder langzeitigen, Behandlungen) unterscheiden, bei denen das jeweilige Retinoid auf die Haut des Patienten (üblicherweise einmal täglich) aufgetragen wird und auf unbestimmte Zeit oder bis zum üblichen Waschen oder Duschen nach einem längeren Zeitraum (normalerweise über Nacht) auf der Haut belassen wird.
Erfindungsgemäß umfasst die kurzzeitige Retinoidtherapie also das Auftragen einer Retinoidzusammensetzung auf den betroffenen Hautbereich für einen kurzen Zeitraum und das anschließende Abspülen der Haut/des betroffenen Bereichs. Im Fall von Akne beträgt die übliche Kontaktzeit ungefähr 30 Sekunden bis 15 Minuten, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 5 Minuten. Im Fall der lichtbedingten Alterung macht die übliche Kontaktzeit etwa 30 Sekunden bis 10 Minuten, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Minuten aus. Unmittelbar nach dem beschriebenen Zeitraum erfolgt das gründliche Abspülen der Haut, normalerweise mit lauwarmem Wasser.
Sowohl zur Behandlung der Akne als auch der lichtbedingten Alterung werden die Kurzzeitbehandlungen im Allgemeinen einmal oder zweimal täglich, vorzugsweise zweimal täglich, auf den betroffenen Bereichen angewendet und mindestens dreimal pro Woche wieder holt. Wenn erwünscht oder erforderlich können die Behandlungen täglich wiederholt werden. Die Gesamtdauer der Therapie kann weitergeführt werden, solange die Störungen vorliegen oder um den Status quo des Patienten zu erhalten, nachdem die Störungen behandelt oder gebessert wurden, oder um dem Auftreten der Symptome von Akne oder lichtbedingter Alterung vorzubeugen oder diese zu vermindern; sie kann also für eine unbestimmte Zeit weitergeführt werden. Die Therapiedauer ist somit vom Arzt des Patienten in Einklang mit dem Therapieziel festzulegen.
Im Übereinstimmung mit der Erfindung und wie hier der Begriff verwendet wird, enthält eine "Retinoidzusammensetzung" therapeutisch wirksame Retinoide oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Ein pharmazeutisch akzeptables Salz kann mit jeder erfindungsgemäßen Verbindung hergestellt werden, die eine funktionelle Gruppe aufweist, die in der Lage ist, ein solches Salz zu bilden, beispielsweise eine Säurefunktion oder Aminfunktion. Ein pharmazeutisch akzeptables Salz kann jedes Salz sein, das die Aktivität der Ursprungsverbindung behält und keine schädlichen oder unerwünschten Wirkungen bei der Person, für die es vorgesehen ist, und in dem Kontext, in dem es verabreicht wird, aufweist.
Das "therapeutisch wirksame Retinoid", wie der Begriff hier verwendet wird, ist eine Verbindung, die, wenn sie topisch aufgetragen wird, eine biologische Aktivität ähnlich der der Retinsäure (d. h. ähnlich der Vitamin A-Säure) besitzt oder aufweist. So umfassen diese Retinoide synthetische oder natürliche Verbindungen, die eine oder mehrere der von der Retinsäure bekannten therapeutischen Aktivitäten haben. Solche Aktivitäten schließen das Binden an und Aktivieren von RARs, das Behandeln oder Vorbeugen von Krebs und anderen proliferativen Erkrankungen, das Wirken als Differenzierungsmittel oder antiproliferative Mittel und eine Anti-Tumorwirkung ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die Retionoidzusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält das acetylenische Retinoid Ethyl-6-(2-(4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl)-ethinyl)-nicotinat (d. h. Tazaroten).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können käuflich erworben oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein Herstellungsweg der erfindungsgemäßen Acetylenverbindungen ist im US-Patent Nr. 5 089 509 angegeben.
Die "Retinoidzusammensetzung" enthält Tazarotenmengen, die zur topischen Verwendung bei Menschen geeignet sind. Solche Zusammensetzungen können als Gel, Creme, Lotion, Salbe, Reinigungszusammensetzung oder als Lösung vorliegen und eine Vielzahl von Konservierungsmitteln, Trägersubstanzen oder anderen nicht aktiven oder aktiven Inhaltsstoffen enthalten.
Die hier verwendete "therapeutisch wirksame Menge" entspricht der Menge an therapeutisch wirksamem Retinoid, das zur Darreichung für einen menschlichen Patienten zur Behandlung von Akne oder lichtbedingter Alterung nötig ist. Diese Mengen hängen vom Retinoid und seiner Bioverfügbarkeit ab, können aber in einem Bereich von etwa 0,01 bis 10 Gew.-%, oder vorzugsweise von etwa 0,025 bis etwa 1–5 Gew.-% variieren. Für Tazaroten sind die im Handel erhältlichen Zubereitungen von 0,05 % und 0,1 % wirksam. Die therapeutisch wirksamen Mengen können leicht von einem Durchschnittsfachmann festgelegt werden.
Wie in den nun folgenden Beispielen gezeigt wird, werden überraschend gute Ergebnisse bei der Anwendung der kurzzeitigen Retinoidtherapie erhalten. Es zeigt sich nicht nur, dass es keinen Wir kungsverlust des Retinoidwirkstoffs gibt (im Vergleich zur üblichen Langzeittherapie), sondern auch, dass die Wirkung unter gewissen Umständen verstärkt werden kann. Noch wichtiger ist, dass die Nebenwirkungen deutlich auf ein tolerierbares oder sogar geringfügiges Niveau reduziert werden, was zur Möglichkeit und der Bereitschaft des Verwenders, das neue Schema anzunehmen, führt. Die Kombination dieser Effekte, d.h. die gleiche oder verstärkte Wirkung, eine Reduzierung der Nebenwirkungen, und das Festhalten am Behandlungsschema, führt zu einer in überraschender Weise besseren therapeutischen Wirksamkeit.
BEISPIEL 1
Zwanzig (20) Aknepatienten wurden mit Tazorac^® (0,05 % oder 0,1 %) behandelt. Sie trugen das Gel ein- oder zweimal täglich für zwei bis fünf Minuten auf die Gesichtshaut auf. Unmittelbar anschließend an die Behandlung wurde die behandelte Haut gründlich mit lauwarmem Wasser gewaschen (die Verwendung eines Waschlappens war nicht empfohlen worden, sowohl wegen seiner Härte als auch des möglichen Zurückbleibens des Gels). Daraus ergaben sich nach vier Wochen Therapie folgende Ergebnisse:

1. Zeichen von Retinisation (leichte Rötung, Peeling und Irritation) traten während der ersten 2 Wochen der Kurzzeittherapie mit Tazaroten bei 11 von 20 Patienten auf. 10 von diesen 11 Personen berichteten nur über ein geringfügiges Unwohlsein, einer jedoch berichtete über eine ausgeprägte Rötung und Irritation.
2. Eine subjektive Verbesserung der Akne war bei 18 von 20 Patienten gewöhnlich nach 2 von 3 Therapiewochen zu sehen. Ein Patient mit seit 10 Jahren persistierender Akne zeigte innerhalb von 3 Wochen eine 80%ige Reduzierung der Anzahl der Läsio nen. 8 von 20 Patienten hatten nach 4 oder mehr Wochen der Kurzzeittherapie mit Tazaroten eine mehr als 75%ige Reduzierung der Anzahl der Läsionen, 6 der 20 zeigten eine mehr als 50%ige Reduzierung der Anzahl der Läsionen, und 4 der 20 zeigten eine mehr als 25%ige Reduzierung der Anzahl der Läsionen.
3. Ein Patient mit Erwachsenenakne und lichtbedingter Alterung bemerkte nach 4 Wochen Therapie eine subjektive Verbesserung der Hauttextur und Pigmentierung.
4. 19 der 20 Patienten empfanden die Kurzzeittherapie mit Tazaroten als angenehm und bequem.

BEISPIEL 2
Wie in Beispiel 1 festgestellt wurde, bemerkte mindestens einer der Patienten eine Verbesserung der durch lichtbedingte Alterung geschädigten Haut. Ähnliche Wirkungen wurden nach der Kurzzeittherapie mit Tazaroten bei anderen Patienten beobachtet. Die Kontaktdauer beträgt 30 Sekunden bis 10 Minuten, vorzugsweise ein bis drei Minuten, unmittelbar gefolgt von Waschen. Es wird eine einmal oder vorzugsweise zweimal tägliche Behandlung empfohlen.
Zusätzlich zu dem in Beispiel 1 angeführten Patienten wurden während eines Zeitraums von sechs Wochen oder länger zwei weitere Patienten mit der Kurzzeittherapie mit Tazaroten gegen lichtbedingte Alterung behandelt. Alle drei Patienten wurden in bestimmten Abständen begutachtet und photographiert, wobei eine beachtliche Verbesserung der Hauttextur und Pigmentierung festgestellt wurde, eine Reduzierung der leichten Falten und eine Verminderung des Erscheinungsbildes der solaren Keratose, von der man annimmt, dass sie eine Krebsvorstufe ist.

Claims

Verwendung einer Retinoidzusammensetzung, die Tazaroten enthält, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Akne bei menschlichen Patienten durch topisches Auftragen einer wirksamen Menge der Retinoidzusammensetzung auf die Haut des Patienten für die Dauer von dreißig Sekunden bis fünfzehn Minuten und anschließendes Abwaschen der Retinoidzusammensetzung von der Haut des Patienten.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Kontaktzeit mit der Haut in einem Zeitraum von zwei bis fünf Minuten liegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin Tazaroten in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Behandlung mindestens dreimal pro Woche ausgeführt werden soll.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Behandlung wiederholt in einem Zeitraum von mindestens etwa vier Wochen ausgeführt werden soll.
Verwendung einer Retinoidzusammensetzung, die Tazaroten enthält, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von durch lichtbedingte Alterung geschädigter Haut bei menschlichen Patienten durch topisches Auftragen einer wirksamen Menge der Retinoidzusammensetzung auf die Haut des Patien ten für die Dauer von 30 Sekunden bis zehn Minuten und anschließendes Abwaschen der Retinoidzusammensetzung von der Haut des Patienten.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei der Kontakt mit der Haut eine bis drei Minuten andauert.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 oder 7, wobei Tazaroten in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-% vorliegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Behandlung mindestens dreimal pro Woche ausgeführt werden soll.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die Behandlung wiederholt in einem Zeitraum von mindestens etwa vier Wochen ausgeführt werden soll.