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Gebiet der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft die Verwendung von Zusammensetzungen bei der
Milderung bzw. Verringerung von Symptomen von Reizungen oder eines
Brennens, die bzw. das auf der Haut spontan oder bei der Anwendung
von topischen Produkten auftreten. Genauer gesagt betrifft die Erfindung
die Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend ein oder mehrere
Materialien, die unangenehme neurosensorische Reaktionen, wie ein
Brennen, verringern oder eliminieren, die beispielsweise beim Aufbringen
von Milchsäure
auf die Haut auftreten.
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Hintergrund
der Erfindung
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Es
ist nicht ungewöhnlich
zu erfahren, dass viele Personen behaupten, dass sie eine ungewöhnlich empfindliche
Haut haben. In solchen Fällen
berichtet die betroffene Person häufig über ein Jucken oder ein Brennen
als Ergebnis eines identifizierbaren Ereignisses, beispielsweise
der Aufbringung eines speziellen Materials auf die Haut. Es ist
jedoch möglich,
dass auch über ähnliche
Reaktionen als Reaktion auf einen nicht-speziellen Umgebungsstimulus
berichtet worden ist. In jedem Fall bewirkt die Reaktion ein signifikantes und
regelmäßiges Unbehagen
bei den betroffenen Personen.
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Im
Falle eines speziellen Produkts, das eine Reaktion eines Hautbrennens
bewirkt, ist das Potential des Produkts für ein Hautbrennen häufig beim
anfänglichen
Testen noch nicht erkannt worden. Es ist nicht ungewöhnlich,
dass ein für
die topische Anwendung vorgesehenes Produkt allen Standardtests
hinsichtlich der topischen Sicherheit genügt, dass jedoch nach der Verteilung
an die Allgemeinheit das Produkt eine Anzahl von Beschwerden eines
erheblichen prozentualen Teils der Verbraucher hervorruft. Diejenigen
Personen, die über
ein „subjektives" Hautbrennen berichten,
zeigen nach dem Aussetzen an bestimmte Typen von externen Stimuli
keine objektiv feststellbaren physikalischen Symptome, berichten
aber fortwährend
und in verlässlicher Weise über ein
Unbehagen nach einem derartigen Aussetzen. Es wird nunmehr allgemein
anerkannt, dass es innerhalb der allgemeinen Bevölkerung einen ziemlich großen Teil
gibt, der als „Stingers" bezeichnet werden kann,
d.h. Personen, die eine sehr zarte oder hyperempfindliche Haut haben
(Frosch und Kligman, J. Soc. Cosm. Chem. 28: 197, 1977). Dieses
Phänomen
wird häufig
auch als „Milchsäure-Hautbrennen" unter Bezugnahme
auf die Substanz bezeichnet, die häufig dazu verwendet wird, um
diese Reaktion bei einem objektiven Test hervorzurufen, um auf diese
Weise empfindliche Personen zu identifizieren. Die physiologische
Grundlage für
diese Reaktion ist derzeit immer noch ein Geheimnis. Es sieht aber
so aus, als ob es keine verlässlichen phänotypischen
Anzeichen gibt, die eine a priori-Identifizierung von „Stingers" in der Bevölkerung
gestatten.
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Das
Hautbrennproblem ist eindeutig ein solches, das sowohl den Verbraucher
als auch die Hersteller von topisch angewendeten Produkten beeinträchtigt.
Ein Verbraucher mit hoch empfindlicher Haut ist oftmals nicht dazu
in der Lage, die Vorteile von vielen geeigneten Pro dukten zu realisieren,
aufgrund der beim Verbrauch auftretenden Reizungen. Der Hersteller
seinerseits wird durch die Notwendigkeit von ausgedehnten und teuren
Tests belastet, um Materialien in einer Zubereitung zu identifizieren,
die ein Hautbrennen bewirken könnten.
Selbst dann wird er nicht dazu imstande sein, den kleinen, jedoch
signifikanten Teil der Population der Verbraucher zu identifizieren,
der von Materialien, die ein Potential zur Bewirkung eines Hautbrennens
besitzen, beeinträchtigt
werden wird. Es kann daher sein, dass erhebliche Forschungs- und Entwicklungsanstrengungen
in ein Produkt investiert werden müssen, das für einen erheblichen prozentualen
Teil der vorgesehenen Verbraucher nicht verwendbar ist. Es wäre daher
günstig,
Mittel zur Verfügung
zu stellen, durch die das Hautbrennpotential von bestimmten Produkten
verringert werden könnte,
und/oder der einem Hautbrennen unterworfene Teil der Population
behandelt werden könnte,
um ein Hautbrennen zu verringern.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung,
umfassend als ein Mittel, das gegen Hautbrennen wirksam ist, eine
Aminosäure,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus einer Aminobuttersäure, Glutamin, Glycin und Derivaten
davon oder Gemischen davon, wobei die Derivate des Glycins aus der
Gruppe, bestehend aus Salzen, Estern und Amiden ausgewählt sind,
in einer zur Behandlung des Hautbrennens wirksamen Menge zur Herstellung
einer Zubereitung bzw. Formulierung zur Verringerung oder Prävention
von Hautbrennen, das durch Kontakt der Haut mit einem Hautbrennen
verursachenden Mittel hervorgerufen worden ist.
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Die
Erfindung betrifft auch die Verwendung der Zusammensetzungen, umfassend
mindestens eine Aminosäure,
ausgewählt
aus Glutamin, einer Aminobuttersäure
und Glycin, in Kombination mit mindestens einem Wirkstoff, von dem
es bekannt ist, dass er ein Hautbrennen hervorruft, in einem kosmetisch
oder pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die Erfindung betrifft
weiterhin ein kosmetisches Verfahren zur Verringerung oder Prävention
von Hautbrennen, bewirkt durch Kontakt der Haut mit einem Mittel,
das Hautbrennen verursacht, das die topische Aufbringung auf die
Haut einer Zusammensetzung umfasst, umfassend eine kosmetische,
zur Verringerung des Hautbrennens wirksame Menge einer Aminosäure, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus einer Aminobuttersäure, Glutamin, Glycin und Derivaten
davon oder Gemischen davon, wobei die Derivate des Glycins aus der
Gruppe, bestehend aus Salzen, Estern und Amiden, ausgewählt werden.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die
Erfindung baut auf der Beobachtung auf, dass jede Substanz aus der
Gruppe Glycin, Glutamin und Aminobuttersäure beim Aufbringen in wirksamen
Mengen auf die Haut von Personen, die einem Hautbrennen hervorrufenden
Mittel ausgesetzt worden sind, signifikant die Wahrnehmung eines
Hautbrennens bei diesen Personen verringert. Alle erfindungsgemäß verwendeten
Wirkstoffe sind Aminosäuren,
die andere bekannte biologische Aktivitäten haben. So ist z.B. gamma-Aminobuttersäure (GABA)
die hauptsächliche
hemmende Neurotransmitter substanz im zentralen Nervensystem der
Säugetiere.
Es ist in ähnlicher
Weise auch schon gezeigt worden, dass Glutamin und Glycin ebenfalls
im zentralen Nervensystem eine Rolle bei der Neurotransmission spielen.
Weiterhin ist der entzündungshemmende
Effekt bei der nicht-topischen
Verabreichung von GABA und verschiedenen Derivaten davon bereits
bekannt.
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J.
Appl. Cosmetol. (1996), 14(3), 79–91 beschreibt die Verwendung
von Aminosäuren
zur Verringerung eines Hautbrennens und von Hautbrennungswahrnehmungen,
bewirkt durch die Verwendung von alpha-Hydroxysäure (AHA)-enthaltenden Zubereitungen.
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Chem.
Abs. Bd. 115, AN = 189489 &
JP 03 063207 betrifft Hautkosmetika,
enthaltend das L-Ascorbinsäurephosphat-Mg-Salz
und/oder L-Ascorbinsäuresulfat-Na-Salz
und gamma-Aminobuttersäure. Es
heißt, dass
diese Zubereitungen gegenüber
der Haut weniger reizend sind (vergleiche Zusammenfassung).
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Die
hierin durch die Beschreibung hindurch verwendeten Bezeichnungen „Aminobuttersäure", „Glutamin" und „Glycin" beziehen sich nicht
nur auf die angegebene Aminosäure
als solche, sondern auch auf Derivate und Analoga davon, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Salzen, Estern und Amiden der Aminosäure. Diese
Aktivität
der Derivate/Analoga der Aminosäure
kann durch das hierin in den unten stehenden Beispielen beschriebene
Hautbrenn-Testprotokoll
bestätigt
werden. Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform ist
die Aminobuttersäure
gamma-Aminobuttersäure
und das Glutamin ist N-Acetylglutamin. Die verwendete Konzentration
der Verbindung kann zwar variieren, liegt jedoch im Allgemeinen
im Bereich von etwa 0,1–20%, vorzugsweise
von etwa 0,5–10%,
und mehr bevorzugt von etwa 0,05–3% von einer beliebigen Komponente. Die
individuellen Aminosäuren
oder Derivate oder Analoga können
auch in einer einzigen Zubereitung bzw. Formulierung kombiniert
werden. Gemäß einer
Ausführungsform
sind GABA, Glycin und N-Acetylglutamin in einer Menge von etwa 0,1–10%, vorzugsweise
etwa 0,5–3%,
jeder Komponente miteinander kombiniert.
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Die
erfindungsgemäß verwendeten
aktiven Aminosäuren
können
in jedem beliebigen kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Träger formuliert
werden. Die Bezeichnung „pharmazeutisch
oder kosmetisch annehmbarer Träger" bezieht sich auf
einen Träger
für entweder
die pharmazeutische oder die kosmetische Verwendung, der den Wirkstoff
dem vorgesehenen Ziel zuführt,
und der den Menschen oder anderen aufnehmenden Organismen keine
Schäden
zufügt.
Es wird darauf hingewiesen, dass hierin „pharmazeutisch" oder „kosmetisch" sowohl Humanarzneimittel
als auch Veterinärarzneimittel
oder Kosmetika umfassen sollen. Der Träger kann in jeder beliebigen
Form vorliegen, die für
die Art und Weise der Verabreichung, beispielsweise als Lösungen,
kolloidale Dispersionen, Emulsionen, Suspensionen, Cremes, Lotionen,
Gele, schaumartige Produkte und dergleichen, geeignet ist. Die Zubereitungen
bzw. Formulierungen haben vorzugsweise einen pH-Wert von etwa 5–8.
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Die
Zubereitungen, die die Aminosäure
bzw. die Aminosäuren
enthalten, werden dazu verwendet, um das Hautbrennen zu verhindern
oder zu verringern, das durch verschiedene, ein Hautbrennen hervorrufende Mittel
hervorgerufen wird. Wie hierin durch die Beschreibung und die Ansprüche hindurch
verwendet, ist unter einem „Mittel,
das ein Hautbrennen hervorruft" ein
solches zu verstehen, das eine positive Reaktion auslöst, wenn
es bei einer Gruppe von Personen mit einer Hautbrennanamnese getestet
wird. Die Methode zur Bestimmung der Neigung für ein durch Milchsäure hervorgerufenes
Hautbrennen wird beispielsweise in der Arbeit von Frosch und Kligman,
J. Soc. Cosm. Chem. 28: 197, 1977 beschrieben. Sie kann auch so
durchgeführt werden,
wie sie in den unten stehenden Beispielen beschrieben wird. D.h.
die Identität
eines ein Hautbrennen hervorrufenden Mittels kann auf einer ad hoc-Basis
bestimmt werden. Es gibt aber auch eine Reihe von bekannten Mitteln,
die häufig
bei der Hautbehandlung verwendet werden, die in der Vergangenheit
dahingehend identifiziert worden sind, dass sie eine subjektive
Hautbrennreaktion bewirken. Eine beispielhafte Liste wird von Frosch
und Kligman, a.a.O., gegeben. Sie schließt solche, üblicherweise verwendeten Materialien,
wie Retinoide, Vitamin C, Hydroxysäuren, z.B. Milchsäure, Citronensäure oder
Salicylsäure,
und Propylenglykol ein. Die erfindungsgemäß verwendeten Aminosäuren können in
einem kombinierten Behandlungs-Dosis-Schema mit jedem beliebigen Mittel eingesetzt
werden, das ein subjektives Hautbrennen oder ein solches vom Milchsäure-Typ
induziert.
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Das
Timing der Anwendung der Aminosäure-enthaltenden
Zusammensetzung kann variiert werden. Die Aminosäure/n kann/können vor
dem Kontakt mit einem, ein Hautbrennen hervorrufenden, Mittel aufgebracht
werden, beispielsweise soviel wie 30 Minuten zuvor, um den Effekt
eines Mittels, das kurz danach aufgebracht wird, zu verhindern oder
zu verringern; ein Beispiel für
eine solche Anwendung ist die Verbindung mit einer geplanten Behandlung
der Haut mit einem Retinoid oder einer Hydroxysäure oder einem anderen reizenden
therapeutischen Mittel. Gleichermaßen kann die Aminosäure bzw.
können
die Aminosäuren
kurz nach dem Kontakt mit einem, ein Hautbrennen hervorrufenden,
Mittel aufgebracht werden, um eine Hautbrennreaktion zu mildern
bzw. zu verringern. Zusätzlich
zu einer solchen Anwendung mit einer geplanten Anwendung von reizenden
therapeutischen Mitteln kann diese nachfolgende Anwendung der Aminosäuren in
Verbindung mit einem nicht-vorhergesehenen oder einmal auftretenden
Hautbrenneffekt verwendet werden, z.B. bei einem Insektenstich oder
einer Kontaktdermatitis oder einem gelegentlichen Hautbrennen, das
beim Rasieren der Haut auftritt. Gemäß einer alternativen Ausführungsform
kann (können)
die Aminosäure(n)
direkt mit dem ein Hautbrennen hervorrufenden Mittel in der gleichen
Zubereitung kombiniert werden und bei einer gleichzeitigen Aufbringung
des Mittels mit dem Heilmittel verwendet werden.
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Die
Aminosäuren
können
auch solange wie mehrere Wochen vor dem Kontakt mit dem ein Hautbrennen
hervorrufenden Mittel aufgebracht werden. Im Zusammenhang mit dem
letztgenannten Anwendungs-Dosis-Schema kann die Aminosäurezubereitung
im Wesentlichen als ein allgemeines Mittel zur Desensibilisierung
verwendet werden, d.h. dazu, um die gesamte Empfindlichkeit der
Haut in Erwartung einer nicht-speziellen Begegnung mit einem, ein
Hautbrennen hervorrufenden, Mittel zu reduzieren. Dies ist eine
spezielle Anwendung für
die Prävention
oder Verringerung einer Reaktion, die bei vielen Personen in hautreizenden
Umgebun gen, wie Rauch, Staub oder Verschmutzungen, auftritt, oder
sogar gegenüber
Stimuli, die nichtspezifisch oder nicht-identifizierbar sind, jedoch
zu einer Reizreaktion der Haut von empfindlichen Personen führen. Bei
diesem Anwendungstyp wird die Aminosäurezubereitung in einem regelmäßigen Muster,
vorzugsweise mindestens täglich,
mehr bevorzugt zweimal täglich,
auf die Haut aufgebracht, um diese „vorzubehandeln" und sie gegenüber einem
Hautbrennen bei der Begegnung mit einem ein Hautbrennen hervorrufenden
Mittel weniger empfindlich zu machen.
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Die
Erfindung wird weiter durch die folgenden nicht-einschränkenden
Beispiele erläutert.
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BEISPIELE
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I.
Eine Öl-in-Wasser-Emulsion,
die eine der erfindungsgemäß verwendeten
Aminosäuren
enthält,
wird wie folgt hergestellt:
| Material | Gew.-% |
| Ölphase | |
| Stearinsäure | 2,40 |
| Glycerylmonostearat | 2,20 |
| Butylparaben | 0,10 |
| Mineralöl/Lanolinalkohol | 9,55 |
| Petrolatum/Lanolinalkohol | 2,00 |
| Sesamöl | 4,30 |
| Propylparaben | 0,10 |
| | |
| Wasserphase | |
| entionisiertes
Wasser | 72,83 |
| Triethanolamin | 0,82 |
| Methylparaben | 0,30 |
| Trinatrium
EDTA | 0,10 |
| Propylenglykol | 4,30 |
| Aminosäure | 1,00 |
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II.
Drei in Beispiel I beschriebene individuelle Öl-in-Wasser-Zubereitungen werden
hergestellt, enthaltend (1) 1% Glycin; (2) 1% N-Acetylglutamin;
oder (3) 1% GABA und sie werden für die Behandlungstests in einer
klinischen Studie verwendet.
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Insgesamt
30 freiwillige Frauen im Alter von 18–45 werden in der vollständigen Studie
getestet. Alle ausgewählten
Personen haben eine Anamnese eines durch Milchsäure hervorgerufenen Hautbrennens,
jedoch ansonsten einen normalen Gesundheitszustand ohne Anzeichen
für eine
akute oder chronische Erkrankung mit Einschluss von Haut- oder Augenproblemen.
Perso nen mit derzeitigem Sonnenbrand, Hautauschlägen, Kratzern, Verbrennungsmarkierungen
etc., die die Auswertung der Testergebnisse stören könnten, sind ausgeschlossen.
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A.
Einmalige Aufbringung. Die Versuchsgruppe wird in drei Gruppen von
jeweils 10, entsprechend jedem Produkt, aufgeteilt. 10%ige Milchsäure wird
auf eine Seite des Gesichts aufgebracht und Kochsalzlösung wird
auf die andere Seite aufgebracht (Frosch und Kligman, a.a.O.). Die
Intensität
des Hautbrennens, wie von den Versuchsteilnehmern beschrieben, wird
nach 2,5 Minuten und nach 5 Minuten dokumentiert. Die kumulative
Intensität
des Hautbrennens wird errechnet.
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Am
folgenden Tag wird jedes Testprodukt auf das Gesicht mit spezieller
Betonung der nasolabialen Falte aufgebracht. Das Produkt wird 30
Minuten lang absorbieren gelassen und dann wird 10%ige Milchsäure auf
eine Seite des Gesichts und Kochsalzlösung auf die andere Seite des
Gesichts aufgebracht. Die Intensität des Hautbrennens, wie von
den Versuchsteilnehmern angegeben, wird nach 2,5 und nach 5 Minuten
dokumentiert. Die kumulative Intensität des Hautbrennens wird errechnet.
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B.
Mehrmalige Aufbringungen. Die gleichen Versuchsteilnehmer erhalten
die Produkte zur zweimaligen oder täglichen Aufbringung auf das
ganze Gesicht über
einen Zeitraum von 4 Wochen. Nach einer 1-monatigen Behandlung werden
die Versuchsteilnehmer erneut getestet. Am Tag des Tests verwenden
die Versuchsteilnehmer das Produkt nicht. 10%ige Milchsäure wird
auf eine Seite des Gesichts und Kochsalzlösung auf die andere Seite aufgetragen.
Die Intensität
des Hautbrennens, wie von den Versuchsteilnehmern angegeben, wird
nach 2,5 Minuten und nach 5 Minuten dokumentiert. Die kumulative
Intensität
des Hautbrennens wird zu jedem Zeitpunkt errechnet. Die Differenz
zwischen der Intensität
des Hautbrennens der Grundlinie gegen die 4-wöchige Behandlung wird errechnet.
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Alle
Testprodukte sind sehr wirksam, das Milchsäure-Hautbrennen nach einer
einzigen Behandlung, wie nachfolgend in %-Verringerung des Hautbrennens
angegeben, zu verringern: N-Acetylglutamin, 53%; GABA, 56%; Glycin,
70%. Jedoch werden variierende Ergebnisse nach einer einmonatigen
Behandlung beobachtet. Das Glutamin-enthaltende Produkt ist erheblich
weniger aktiv nach einer einmonatigen Behandlung (18% Verringerung
des Hautbrennens) und es zeigt nur eine geringe oder keine Akkumulierung
der Aktivität
im Verlauf der Zeit. Das GABA-Produkt ist nach einer 4-wöchigen Behandlung
wirksam, wobei eine Verringerung von 47% des Hautbrennens beobachtet
wird. Das Glycinprodukt performt bei einer 63%igen Verringerung
des Hautbrennens nach einer mehrfachen Aufbringungsbehandlung am
besten.