KR100883342B1 - 글루타민을 함유한 아토피 피부염 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 글루타민을 유효성분으로 함유한 아토피 피부염 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따라 글루타민은 병소에 적용되어 병소에 호산구를 비롯한 백혈구와 같은 염증 세포의 침윤을 억제하여 염증 반응을 약화시킴에 따라 염증 반응에 수반되는 부종과 가려움증도 완화시킬 수 있으며, 이러한 치료 효과는 글루타민 적용 후 즉시 나타난다.

글루타민, 아토피 피부염

Description

글루타민을 함유한 아토피 피부염 치료용 약제학적 조성물{Pharmaceutical Composition for Treatment of Atopic Dermatitis Containing Glutamine}

본 발명은 아토피 피부염 치료제에 관한 것으로, 보다 자세하게는 글루타민을 유효성분으로 함유한 아토피 피부염 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

아토피 피부염은 유전적, 환경적, 면역학적 원인으로 인하여 피부의 가장 바깥에 위치한 피부 보호벽인 각질층에 이상이 생겨서 발생하는 질환으로 건조한 기후에서는 더욱 심해지는 경향이 있다. 이러한 아토피 피부염은 다양한 원인이 복합하게 뒤엉켜 발생하고 완화와 재발을 반복한다. 아토피 소인에 의한 알레르기 질환으로 알레르기성 피부염, 알레르기성 비염, 천식, 알레르기성 결막염, 아토피성 두드러기 등이 있으며, 이들 질환은 단독으로 또는 다른 질환과 동시에 나타날 수 있다.

아토피 피부염은 상당히 많은 사람들이 앓고 있는데, 전 인구의 0.5~1%, 어린이의 경우 5~10%가 아토피 피부염으로 고통 받고 있다. 환자의 50%는 두 돌 이 내에 치유되나 25%는 청소년기까지 이어지며, 나머지 25%는 성인이 되어도 아토피 피부염이 없어지지 않고 계속된다.

이러한 아토피 피부염의 원인은 명확하게 알려져 있지 않으나 주로 유전적인 요인이 많고 면역계 결핍과 관련있는 것으로 밝혀져 있다. 그 외에 건조한 피부, 정상인에 비해 쉽게 피부 가려움증을 느끼는 특성, 세균 · 바이러스 · 곰팡이 등에 의한 감염, 정서적 요인, 환경적 요인 등이 서로 복합적으로 작용하여 일어나는 것으로 보인다.

아토피 피부염의 주요 증상은 심한 가려움증, 피부 건조, 발진, 진물, 부스럼딱지, 비늘 같은 껍질이 있는 피부(인비늘) 등이다. 특히 아토피 피부염의 극심한 가려움증은 정신적으로도 피해를 일으키며 정상적인 생활을 어렵게 한다.

아토피 체질은 근본적으로 치료하기 매우 어려우므로 아토피 피부염은 완치를 목표로 하기 보다는 유발 인자를 피하고 적절한 치료를 통해 조절해 나가고 있다. 아토피 피부염에 대한 처방은 스테로이드제, 항히스타민제, 항생제 등과 같은 약물요법이 주로 이루어지고 있다. 스테로이드제(부신피질호르몬제)는 크게 소염작용과 면역억제 작용이 있으며 효과가 우수하지만, 장기간 바르면 피부약화, 전신 호르몬 증상, 중독성 등의 부작용이 나타날 수 있다. 항히스타민제는 비만세포에서 히스타민이 유리되지 못하도록 하여 가려운 증상을 경감시키지만, 임시방편으로 이용되는 것으로서, 장기간 복용시에는 불면, 불안, 식욕감퇴 등의 부작용이 있을 수 있다.

이에 아토피 피부염에 효과가 있으면서도 부작용이 없는 새로운 개념의 아토 피 피부염 치료제가 요구되고 있다.

본 발명자는 글루타민 아미노산을 아토피 피부염에 직접 적용한 결과, 적용 후 단시간 내에 병소의 부기가 가라앉고, 병소에 호산구를 포함한 백혈구의 침윤이 억제되어 염증 반응을 약화시킴을 확인하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명은 글루타민을 유효성분으로 함유한 아토피 피부염 치료용 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.

글루타민(Gln)은 비필수 아미노산으로, 혈장에 풍부하게 존재하고(Hㅴussinger D. Hepatic glutamine transport and metabolism. Adv Enzymol 1998; 72:43~86), 대부분의 세포에서 에너지 기질이다(Fox RE et al., The role of glutamine and other alternate substrates as energy sources in the fetal rat lung type II cell. Pediatr Res 1996; 40:135~41; Encarnacion S et al., Glutamine biosynthesis and the utilization of succinate and glutamine by Rhizobium etli and Sinorhizobium meliloti. Microbiology 1998; 144:2629~38) 글루타민은 서로 다른 조직 간에 질소 및 탄소 골격의 교환에서 중요한 역할을 하고, 많은 다양한 생리학적 기능을 수행한다(Kovacevic Z et al. Mitochondrial metabolism of glutamine and glutamate and its physiological significance. Physiol Rev 1983; 63:547~605). 심각한 손상 모델을 포함한 내독소 쇼크의 동물 모델에서 광범위한 조사에 의하여 글루타민의 보충은 생존을 증진시키고, 면역과 소화관 장벽 기능을 향상시키며, 세균혈증을 감소시키고 소화관 점막 위축을 억제한다는 것을 밝혀냈다(Newsholme EA et al., Glutamine metabolism in lymphocytes: its biochemical, physiological, and clinical importance. Q J Exp Physiol 1985; 70: 473~89; Wischmeyer PE et al., Glutamine reduces cytokine release, organ damage, and mortality in a rat model of endotoxemia. Shock 2001; 16:398~402). 사람을 대상으로 한 임상에서 글루타민 처치는 감염 후유증을 감소시키고 입원 기간을 단축시키며, 그에 따라 병원비도 줄일 수 있음이 입증되었다(Griffiths RD et al., Six-month outcome of critically ill patients given glutamine supplemented parenteral nutrition. Nutrition 1997; 13:295~302).

본 발명에서는 DNFB에 의해 유발된 아토피 피부염 병소에 글루타민을 직접 적용한 결과, 통상 염증 반응에 동반되는 부종이 완화되고(실시예 3 참조), 병소로 호산구를 비롯한 백혈구와 같은 염증 세포의 침윤이 억제되어 염증 반응을 약화되었다(실시예 4 참조). 특히 이러한 효과는 글루타민을 적용한 즉시 발현되었다(도 1 및 2 참조). 이러한 신속한 치료 효과는 일반적으로 아토피 유발 물질에 노출되는 즉시 유발되는 아토피 피부염의 치료에 필수적이다.

본 발명에서 글루타민은 아토피 피부염을 치료하는 유효성분으로서, 전술된 바와 같이 인체에서 다양한 유익한 작용을 수행하며, 전혀 무해한 성분임이 자명하다. 이 글루타민은 자연으로부터 분리된 것이거나, 인공적으로 합성된 것이어도 무방하며, Sigma 사와 같은 화합물 회사로부터 상업적으로도 입수할 수도 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 아토피 피부염의 병변에 직접 적용하는 것이 바람직하며, 통상적인 경피 투여용 제제로 제형화될 수 있다. 그러한 제제로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 연고제, 겔제, 크림제, 리니먼트제, 로션제 등이 포함된다.

본 발명의 경피 투여용 제제의 한 양태는 연고제로, 이 제제는 유효 성분인 글루타민과 당업계 공지된 바를 기초로 연고기제, 기타 첨가제 등을 적절히 배합 처리함으로써 제조할 수 있다. 연고기제는 예를 들면, 고급 지방산 또는 그의 에스테르류 (예, 아디프산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 아디프산에스테르, 미리스트산에스테르, 팔미트산에스테르, 세바스산디메틸, 라우르산헥실, 이소옥탄산세틸), 납류 (예, 경랍, 밀랍, 셀레신), 계면활성제 (예, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르), 고급 알코올(예, 세탄올, 스테아릴 알코올, 세토스테아릴알코올), 실리콘유 (예, 디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산, 글리콜메틸폴리실록산, 실리콘글리콜폴리머), 탄화수소류 (예, 친수와세린, 백색와세린, 정제라놀린, 유동파라핀), 물, 보습제 (예, 글리세린, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 소르비톨), 감염방지제 등에서 적절히 선택하여 이용될 수 있다.

다른 양태는 겔제로, 이 제제는 유효 성분인 글루타민과 당업계 공지된 바를 기초로 겔 기제, 기타 첨가제 등을 적절히 배합 처리함으로써 제조할 수 있다. 겔 기제는 예를 들면, 저급 알코올 (예, 에탄올, 이소프로필알코올), 물, 겔화제 (예, 카르복시비닐중합체, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산프로필렌글리콜에스테르), 중화제 (예, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 수산화나트륨), 계면활성제 (예, 세스퀴올레산소르비탄, 트레올레산소르비탄, 모노올레산소르비탄, 모노스테아르산소르비탄, 모노라우르산소르비탄, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콘, 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테트, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르), 감염방지제 등을 들 수 있으며, 이 들 중에서 적절히 선택할 수 있다.

또 다른 양태는 크림제로, 이 제제는 유효 성분인 글루타민과 당업계 공지된 바를 기초로 크림 기제, 기타 첨가제 등을 적절히 배합 처리함으로써 제조할 수 있다. 크림 기제는 예를 들면, 고급지방산에스테르류 (예, 미르스트산에스테르, 팔미트산에스테르, 세바스산디에틸, 라우르산헥실, 이소옥탄산세틸), 저급 알코올 (예, 에탄올, 이소프로판올), 탄수화물 (예, 유동파라핀, 스쿠알란), 다가알코올 (예, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜), 고급 알코올 (예, 2-헥실데칸올, 세탄올, 2-옥틸도데칸올), 유화제 (예, 폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 지방산에스테르류, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르), 방부제 (예, 파라옥시벤조산에스테르), 감염 방지제 등을 들 수 있고, 이들 중에서 적절히 선택할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 제형 형태 및 기간 등 여러 가지 요인에 따라 다르지만, 당업자에 의 해 적절하게 선택될 수 있다. 또한, 전술된 바와 같이 글루타민은 인체에 무해하여 투여량과 그 기간에 특별한 제한은 없다. 그러나, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 체중 1kg 당 0.01 내지 1000mg, 바람직하게는 0.1 내지 500mg으로 투여할 수 있다. 투여는 증상에 따라 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회에 나누어 투여할 수도 있다.

본 발명에 따라 인체에 전혀 무해한 아미노산의 일종인 글루타민을 아토피 피부염 병소에 직접 적용함으로써 단시간 내에 병소에 호산구를 포함한 백혈구의 침윤을 억제하여 염증 반응을 약화시켜 염증 반응에 동반되는 가려움증과 부종 등도 완화시킬 수 있다.

이러한 신속한 치료 효과는 통상적으로 아토피 유발 물질에 노출되는 즉시 유발되는 아토피 피부염의 치료에 필수적인 요건이라고 할 수 있다.

이하, 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예 1: 동물 관리 및 시약의 준비

특정 병원체 자유 암컷 BALB/c 마우스는 한국화학연구원(Korean Research Institute of Chemistry Technology, 대한민국, 대전)에서 구입하였고, 기류식 무균 실험대에 수용하여 표준 고형사료를 원하는 대로(ad libitum) 공급하며 사육하였다. 실시예의 개시 시점에 마우스는 7-8주령이었다. 본 실시예에서 이용된 모든 실험 동물은 전북대학교 의과대학의 실험동물의 관리 및 이용 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee of the Chonbuk National University Medical School)에 의하여 승인된 프로토콜에 따라 관리되었다.

한편, DNFB(Biotechnology performance certified, G-8540), L-Gln 및 알라닌(Ala)은 Sigma(St. Louis, MO)로부터 구입하였다. DNFB는 아세톤에 용해하였다. Gln 및 Ala는 식염수에 용해하였다.

실시예 2: 접촉성 피부염의 유도

Gln의 국소 적용에 의해 접촉성 피부염이 치료되는지 확인하기 위하여 먼저 DNFB를 이용하여 접촉성 피부염을 유발하였다.

이를 위해 마우스의 양쪽 귀에 DNFB를 3일 간격으로 총 5회 적용하였다. 구체적으로, 마우스 양쪽 귀를 0.15%의 DNFB 30㎕로 0, 3, 6, 9 및 12일째에 5회 감작시켰다.

DNFB의 적용 최종일에 DNFB로 처리된 동물은 6개의 그룹으로 분류하였다. 각 그룹의 절반에서 4%의 Gln 또는 Ala 용액을 오른쪽 귀의 양측으로 하루에 3회, 2, 4 또는 7일 동안 적용하였다. 음성 대조군으로서, 식염수가 모든 그룹에서 왼쪽 귀에 적용되었다.

실시예 3: 귀의 부기 반응(ear swelling responses ( ESR )) 측정

DNFB의 적용 전, 후 귀의 두께는 다이얼 두께 게이지(Model 7326, Tokyo, Japan)로 측정하였다. ESR의 변화 백분율은 다음 수학식 1에 따라 표현하였다.

[(DNFB 적용 후 값-DNFB 적용 전 값)/DNFB 적용 전 값]×100

DNFB 5회 적용시에 ESR은 비히클만 적용된 정상 그룹과 비교하여 약 120%까지 증가되었다. Gln의 적용은 DNFB에 의해 유도된 ESR을 60%까지 유의적으로 억제하였고, 이 억제는 2일째에, 즉 Gln 적용 초기에 명백하게 나타났다(도 1). 아미노산 대조군으로서 알라닌의 처리는 어떠한 억제도 보이지 못하였다(도 1).

실시예 4: 조직학적 검사

앞서 지정된 시점에에 ESR을 측정한 후 동물을 희생시키고 동물의 양쪽 귀를 잘라내었다. 표본은 10%의 중성의 완충된 포르말린으로 고정하고 파라핀으로 포매한 다음 박절기(SM 2000R, Leica, Germany)에 의해 4㎛의 절편으로 절단하였다. 절편은 백혈구 염색을 위하여 헤마톡실린 및 에오신 용액과 호산구 염색을 위하여 콩고 레드 용액을 이용하여 염색하였다.

DNFB에 의한 감작은 귀의 진피로 호산구를 포함한 백혈구의 유의적인 침윤을 유발하였다(도 2). 귀의 두께와 염증 세포의 침윤 정도는 식염수 처리 그룹에 비하여 Gln 처리 그룹에서 유의적으로 감소되었다(도 2). Ala 처리는 유의적인 억제를 보이지 못하였다(도 2). 귀에서 단위 면적(mm²)당 백혈구와 호산구의 개수는 표 1에 나타내었다.

단위 면적당 백혈구와 호산구의 개수

그룹	백혈구의 총 개수			호산구의 총 개수
	2일	4일	7일	2일	4일	7일
식염수	4151±252	3402±204	1802±175	871±135	592±112	153±46
Gln	2152±185*	1251±98*	651±85*	485±154*	282±87*	53±14*
Ala	3890±272	3204±188	1511±87	825±99	502±103	135±21

*p < 0.01 대 식염수 처리군

도 1은 DNFB에 의해 유도된 귀의 부종 반응(ESR)이 글루타민 적용에 의하여 완화됨을 보여주는 그래프이다.

도 2는 DNFB에 의해 유도된 귀의 염증 반응이 글루타민 적용에 의하여 완화됨을 보여주는 사진이다.

Claims (4)

1. 글루타민을 유효성분으로 함유하는, 염증 억제에 의한 아토피 피부염 치료용 경피 투여용 제제의 약제학적 조성물.
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제

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