CN116392489A - 抗病毒感染性皮肤病的药物组合物及其制剂和应用 - Google Patents

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CN116392489A CN202310246795.3A CN202310246795A CN116392489A CN 116392489 A CN116392489 A CN 116392489A CN 202310246795 A CN202310246795 A CN 202310246795A CN 116392489 A CN116392489 A CN 116392489A
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Abstract

本发明属于药物技术领域，涉及一种抗病毒感染性皮肤病的药物组合物及其制剂和应用，药物组合物包括C21～C28脂肪族醇和化合物A；所述C21～C28脂肪族醇与化合物A的重量比为1000∶1～1∶10。本发明提供的药物组合物，抗病毒活性强、减轻或消除并发症，副作用小；组成简单且制剂容易，能很好的用于皮肤或粘膜疾病的治疗，特别是用于皮肤或粘膜的疱疹病毒感染。

Description

抗病毒感染性皮肤病的药物组合物及其制剂和应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及一种抗病毒感染性皮肤病的药物组合物及其制剂和应用。
背景技术
病毒性皮肤病是由病毒感染引起的皮肤黏膜病变，病毒是感染性皮肤病中常见的病原体之一，由于病毒的性质和种类不同，其引起皮肤疾病的临床表现亦不相同，常见的病毒包括麻疹病毒、水痘带状疱疹病毒、风疹病毒、手足口病毒、人乳头瘤病毒等等，这些病毒感染都有可能造成皮肤破坏，导致各种皮疹的出现，甚至有可能会合并细菌的感染。而病毒性过敏皮肤病对人体产生极大的危害，(1)由于反复搔抓，可能造成患者皮肤破损，最终形成局部的感染；(2)当发生细菌感染，会形成软组织的炎症，或者是产生丹毒；(3)如果一旦出现真菌感染，身体可能会形成体癣，股癣，或者是手足癣等等，除此之外，还会诱发丹毒的发生；(4)由于过敏性疾病种类繁多，有些会反复发作，会影响患者的休息。
现有的治疗病毒感染性皮肤疾病，大多是采用以下药物或以下药物的组合：甾体抗炎物质、非甾体抗炎物质、中草药、抗病毒药物等；无论单一的药物或药物的组合都可能存在以下不足：
第一、单独使用目前一线主流的抗病毒药物，一方面，抗病毒作用有限，易产生耐药性，另一方面，不能够减轻或消除由于病毒感染出现的如疼痛、瘙痒、红肿和破损等各种皮肤并发症。
第二、合用多种不同药理机制的抗病毒药物，虽然可以提高抗病毒作用，不能够减轻或消除并发症，存在毒副作用增加的风险。例如核苷类抗病毒药物，可能影响到正常人体细胞的DNA代谢，有明显的毒副作用，尤其是这类药物具有致畸、致突变作用；使用膦甲酸可能造成生殖器溃疡，这会对患者造成极大的痛苦。
第三、抗病毒药物与甾体或非甾体抗炎药物合用，可以减轻或消除部分并发症，但甾体或非甾体抗炎药物带来副作用的同时难以有抗病毒效果，甚至会对病毒有激发作用。例如甾体类抗炎物质对疱疹病毒有激发作用，过高剂量的甾体类物质会激发病毒复制以致达到抗病毒物质无法抑制的程度，剂量太低又无法达到减弱炎症的目的，另外，长期应用甾体类抗炎物质会引发激素性皮炎。故使用甾体类抗炎物质来治疗病毒感染的风险太大，除非是危重病患，否则不应该直接对病毒感染使用甾体类抗炎物质。
第四、其他的药物组合物，如C21～C28脂肪族醇和非甾体抗炎药的药物组合物，用于病毒感染性皮肤病；由于其较弱的抗病毒活性，难以达到抗病毒治疗病毒感染性皮肤病的目的。
第五、中药无论单独使用或与一线的抗病毒药物合用，都存在强有效成分含量低的缺点，中药外用，由于其复杂的组成，存在制剂困难，吸收困难和毒副作用难预测的缺点。
因此，需要研制出性能更好的药物组合物，克服现有病毒性皮肤病存在的不足。尽可能在较少药物种类和药物用量的前提下，最大限度的消除导致疾病的原因，以及减轻或消除由于病毒性皮肤病导致的一系列并发症，甚至预防由于疾病或并发症进一步导致的新的疾病。
发明内容
为了克服现有病毒感染性皮肤病药物存在的抗病毒作用有限、副作用大、成分复杂的技术问题，本发明提供一种抗病毒感染性皮肤病的药物组合物及其制剂和应用，抗病毒活性强、减轻或消除并发症，副作用小；组成简单且制剂容易，能很好的用于感染性、炎症性、变态反应性或过敏性皮肤或粘膜疾病的治疗，特别是用于皮肤或粘膜的疱疹病毒感染。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种抗病毒感染性皮肤病的药物组合物，包括C21～C28脂肪族醇和化合物A；所述化合物A的结构式如下所示：
Figure BDA0004126291710000021
式中：所述R1、R5、R7、R8各自独立地选自H或C1-C4烷基；所述R2和R3各自独立地选自H或C1-C4烷基，或所述R2与R3一起形成亚甲基。
进一步的，所述药物组合物中，C21～C28脂肪族醇的重量占比为0.1％～30％；所述化合物A的重量占比为0.05％～40％；所述C21～C28脂肪族醇与化合物A的重量比为1000∶1～1∶10。
进一步的，所述C21～C28脂肪族醇选自瓢儿菜醇、巴西烯醇、正二十二烷醇中的一种或多种；所述化合物A是化合物、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
进一步的，所述C21～C28脂肪族醇是正二十二烷醇，化合物A是药学上可接受的盐时；所述正二十二烷醇与药学上可接受的盐之间的重量比为200∶1～1∶10。
进一步的，所述正二十二烷醇与药学上可接受的盐重量比为100∶1～1∶4。
一种抗病毒感染性皮肤病的药物制剂，其特征在于，所述抗病毒感染性皮肤病的药物制剂包括药物组合物以及外用剂；所述外用剂为软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、液体制剂、喷雾剂或贴剂；所述药物制剂中，所述C21～C28脂肪族醇的重量占比为0.1％～30％；所述化合物A的重量占比为0.05％～40％。
进一步的，所述外用剂为凝胶剂、乳膏剂或液体制剂，且所述C21～C28脂肪族醇是正二十二烷醇时，所述药物制剂中，正二十二烷醇的质量含量为5％～15％，所述化合物A的质量含量是0.2％～20％。
进一步的，所述抗病毒感染性皮肤病的药物制剂还包括经皮吸收助剂和/或添加物。
一种所述的抗病毒感染性皮肤病的药物组合物在制备病毒感染性皮肤疾病药物中的应用。
进一步的，所述病毒感染性皮肤疾病为疱疹。
本发明的有益效果是：
1、本发明提供的药物组合物，包括C21～C28脂肪族醇和化合物A；化合物A为千金藤素、千金藤素化合物或千金藤素衍生物，协同作用，增强千金藤素对皮肤疾病的抗病毒活性，不仅能消除导致病毒性皮肤疾病的原因，还能减轻或消除由于病毒性皮肤病导致的一系列并发症，还能预防由于疾病或并发症进一步导致的新的疾病。
2、本发明提供的药物组合物，成分简单，通过千金藤素、千金藤素化合物或千金藤素衍生物，以及与C21～C28脂肪族醇组成，容易被人体吸收，且毒性小，安全稳定。
3、本发明提供给的药物组合物与外用剂可以制成口服制剂和外用药剂，剂型可以是霜剂、洗剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、溶液剂、硬膏、棒剂、粉剂、喷雾剂、栓剂或笔剂，制剂容易实现。
4、本发明制备的药物组合物，对局部皮肤瘙痒有明显的止痒作用，能显著降低疱疹感染皮肤症，减轻皮肤病症，且对皮肤没有明显刺激作用。
附图说明
图1为8种药物及空白乳膏的抗疱疹病毒感染试验中，各组疱疹评分数据曲线；
图2为8种药物及空白乳膏的抗疱疹病毒感染试验中，各组皮肤评分数据曲线。
具体实施方式
本发明提供一种抗病毒感染性皮肤病的药物组合物，包括C21～C28脂肪族醇和化合物A；化合物A为千金藤素、千金藤素化合物或千金藤素衍生物。
千金藤素(Cepharanthine)是一种双苄基异喹啉类生物碱，是从防己科千金藤属药用植物地不容、汝兰等植物中提取分离出来的天然生物碱，千金藤素具有消炎、抑菌、抗病毒、调节免疫功能等作用；近年来不少学者认为它还具有刺激网状内皮系统、活化造血组织、促进骨髓组织增生的功能，在临床上用于治疗白细胞减少症，已收到一定的效果。此外，千金藤素还具有抑制血小板聚集作用对疼痛刺激有免疫增强效果，显示为一定的镇痛作用等等；千金藤素应用在皮肤科上，对皮肤疾病有一定的治疗作用；民间用于治疗毒蛇咬伤，效果较好，在治疗扁平浇、寻常性疣、尖锐湿疣、皮炎、带状疱疹等也有很好的疗效；千金藤素还可用于斑秃的治疗。
正二十二醇(n-docosanol)是一直链饱和脂肪醇，是化学结构及作用机制全新的广谱抗病毒药物，主要通过改变宿主细胞膜的脂质组成、抑制病毒包膜与宿主细胞膜的融合发挥作用，病毒产生耐药的可能性极小，该药不影响DNA的合成，没有潜在的致畸和致突变作用。10％正二十二醇乳膏用于颜面口唇复发性单纯疙疹的治疗，该药在艾滋病相关的Kaposi肉瘤和烧伤领域亦有潜在的应用价值。
本发明中，化合物A包括结构式如(I)的化合物或晶型，结构式如(I)的药学上可接受的盐、结构式如(I)的水合物或结构式如(I)的溶剂合物。结构式如(I)的化合物为双苄基四氢异喹啉类生物碱。其结构式如(I)所示：
Figure BDA0004126291710000041
式中：R1、R5、R7、R8各自独立地选自H或C1-C4烷基；R2和R3各自独立地选自H或C1-C4烷基，或所述R2与R3一起形成亚甲基。
本发明中，化合物A为千金藤素、千金藤素化合物或千金藤素衍生物。优选的，化合物A为千金藤素。
本发明提供的药物组合物中，C21～C28脂肪族醇与化合物A的重量比为1000∶1～1∶10。
本发明提供的C21～C28脂肪族醇选自瓢儿菜醇、巴西烯醇、正二十二烷醇中的一种或多种。
本发明中，C21～C28脂肪族醇是正二十二烷醇，化合物A是药学上可接受的盐时；正二十二烷醇与药学上可接受的盐之间的重量比为200∶1～1∶10。
进一步优选的，正二十二烷醇与药学上可接受的盐重量比为100∶1～1∶4。
本发明的药物组合物中活性组分是以天然提取物的形式存在，如富含千金藤素的防己科千金藤属药用植物地不容、汝兰等植物的提取物。
本发明的药物组合物中，还能与现有的治疗皮肤疾病的其他活性组分配合，其他组分可选自：(1)核苷类广谱抗病毒药物，如阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦，利巴韦林。(2)甾体抗炎药，如氢化可的松、可的松、强的松、甲基强的松龙、曲安西龙、倍他米松、地塞米松。(3)非甾体抗炎药，如布洛芬及其衍生物、舒洛芬、丁苯羟酸、苄达酸、氟芬那酸丁酯、氟芬那酸、盐酸多塞平、右酮洛芬、右布洛芬、吲哚美辛、依托度酸、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、双氯芬酸、舒林酸、塞来昔布、尼美舒利、萘普生、萘丁美酮、美洛昔康、氯诺昔康、氟比洛芬、芬布芬、非普拉宗、醋氯芬酸、吡罗昔康、奥沙普秦、阿西美辛、β-环糊精吡罗昔康、b-环糊精吡罗昔康。
本发明提供的抗病毒感染性皮肤病组合物能够加入赋形剂，制成口服药剂或外用药剂的药物制剂。
药物制剂其呈外用药剂的形式时，药物制剂中，C21～C28脂肪族醇的重量占比为0.1％～30％；化合物A的重量占比为0.05％～40％。
化合物A为千金藤素、千金藤素化合物或千金藤素衍生物，优选的，化合物A为千金藤素。
本发明中，其剂型可以是霜剂、洗剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、溶液剂、硬膏、棒剂、粉剂、喷雾剂、栓剂或笔剂。
本发明对外用剂不特别限定，可以将本制剂直接涂布、喷雾或粘贴到皮肤的所需部位(患部)即可，
优选为软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、液体制剂、喷雾剂、贴剂等外用剂，从涂布的简便性的观点考虑，进一步优选为软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、液体制剂；特别优选为凝胶剂、乳膏剂、包含水溶液的液体制剂。
本发明制备的制剂中，对于凝胶剂、乳膏剂以及液体制剂来说，实施时，正二十二烷醇含量为1-300mg/g，化合物A含量为1-300mg/g。优选的，正二十二烷醇含量为10-200mg/g，化合物A含量为2-300mg/g。更优选的，正二十二烷醇含量为50-150mg/g，化合物A含量为2-200mg/g。
更优选的，当C21～C28脂肪族醇为正二十二烷醇，外用剂为凝胶剂、乳膏剂或液体制剂时；正二十二烷醇的重量含量是5％～15％；化合物A的质量含量是0.2％～20％。
本发明中，软膏剂可以为油脂性基剂和水溶性基剂中的任意一种，任意一种都可以根据公知的方法来容易地得到。凡士林等油脂性基剂，刺激感少、无臭，皮肤的保护作用、柔软化作用、痂皮除去作用、肉芽形成、上皮化促进作用优异。水溶性基剂为以聚乙二醇基剂为主的软膏，吸收、除去水性分泌物的作用强。
本发明中，乳膏剂(乳剂性基剂)可以为水包油型基剂(O/W)(雪花膏)或油包水型基剂(W/O)(冷膏)。水包油型基剂与水溶性成分相比，油溶性成分少，具有涂布时可见乳膏的白色消失的优点。涂匀性良好，即使微微出汗的皮肤，使用感也良好，美容性优异。此外，由于向皮肤的吸收性也优异，对于慢性的肥厚性病变是合适的。油包水型基剂与油溶性成分相比，水溶性成分少，若稀释涂布在皮肤上则具有冷却作用，因此有时也称为冷膏。
本发明中，凝胶剂(悬浮性基剂)可以为含水凝胶、无水凝胶、或包含可以溶胀的凝胶形成性材料的低含水量的凝胶中的任意一种。此外，可以为水凝胶和液凝胶中的任意一种，但是优选为以无机或有机的高分子作为基质的透明的水凝胶。与含有油、脂肪成分的制剂同样地凝胶其本身不被皮肤吸收。水凝胶基剂通过无脂肪性而具有如软膏那样的稠度，以提高药剂的经皮吸收性为目的，液凝胶为将硬脂醇等悬浮在丙二醇中凝胶化而成的，经皮吸收性或吸湿性优异。
进一步的，凝胶剂作为包含高分子无机成分的凝胶基剂，可列举出含水的或吸水性的硅酸盐，例如硅酸铝，例如膨润土、硅酸镁-铝或硅胶。作为包含高分子有机物质的凝胶基剂，可是使用天然、半合成或合成的聚合物。作为天然和半合成的聚合物，可列举出例如纤维素等多糖类、淀粉、黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、琼脂、明胶、诸如海藻酸钠及其衍生物等海藻酸钠及其盐、诸如甲基纤维素或乙基纤维素等低级烷基纤维素、诸如羧甲基纤维素或羟丙基纤维素等羟基-或羟基-低级-烷基纤维素等。作为合成的凝胶基剂，可列举出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸等。这些凝胶基剂可以为一种或两种以上的凝胶基剂混合物。
液体制剂为将包含C21～C28脂肪族醇和千金藤素及其类似物、衍生物溶解在作为基剂的乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、水等中而成的，优选为包含将千金藤素及其类似物、衍生物和其他有效成分溶解在生理盐水中而成的水溶液的液体制剂。水溶液除了生理盐水之外，还可以少量混合乙二醇、丙二醇、聚乙二醇等有机基剂。
此时，为了确保生物学上的利用率，提供更有效的液态制剂，也可以将C21～C28脂肪族醇和千金藤素及其类似物、衍生物作为有效成分，组合选自丁酸、乳酸、磷酸、甘氨酸、柠檬酸、盐酸、丙酸、丁酸、苯甲酸或它们的盐中的1种或2种以上形成酸性液，或者组合醇类和/或选自N-甲基-2-吡咯烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、尼泊金甲酯中的1种或2种以上形成极性有机液体，使pH为3.0-7.0。
洗剂指的是将包含C21～C28脂肪族醇和千金藤素及其类似物、衍生物的有效成分溶解均等地分散在液体中而成的液态的外用剂。软膏或乳膏的情况下附着在头发上，因此洗剂在用于头发部等时是合适的。洗剂的形态可以为悬浮性洗剂基剂、乳剂性洗剂、溶液性洗剂基剂中的任意一种。
贴剂在贴片上附着含有C21～C28脂肪族醇和千金藤素及其类似物、衍生物的有效成分的成分，利用贴片的气密性促进药剂的吸收。通过粘贴贴片，可以防止搔破。
喷雾剂为将包含有C21～C28脂肪族醇和千金藤素及其类似物、衍生物的有效成分形成溶液，用气体的压力喷雾的剂型，在宽范围使用时便利。
本发明的皮肤疾病治疗剂组合物为分别配合适量的含有C21～C28脂肪族醇和千金藤素及其类似物、衍生物和的有效成分和各种基剂、根据需要的添加物而成的经皮外用剂。为了发挥作为外用剂的药效，涂布在皮肤面上的有效成分(含有C21～C28脂肪族醇和千金藤素及其类似物、衍生物)如何在病灶部达到、维持有效浓度是重要的。因此，可以根据症状、患者适当进行剂型和基剂的选择。
本发明中，经皮吸收助剂，为乙酸、乙酸钠、柠檬烯、薄荷脑、水杨酸、透明质酸、油酸、N,N-二乙基间甲苯甲酰胺、硬脂酸正丁酯、苯甲醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、聚丙二醇、克罗米通、二乙基癸二酸酯、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、月桂醇等。进而，也可以根据需要添加防腐剂、抗氧化剂等。
这些外用剂通过以C21～C28脂肪族醇和千金藤素及其类似物、衍生物作为有效成分或主药，配合可药用的基剂和根据需要的各种添加剂，可以根据公知或周知的方法来容易地得到。
进一步的，本发明在制备皮肤疾病治疗制剂时，可以任意组合、配合各种的基剂、保湿剂、紫外线吸收剂、醇类、螯合剂类、pH调节剂、防腐剂、增稠剂、着色剂、香料、填充剂、赋形剂、崩解剂、增量剂、粘合剂、涂膜剂、增溶剂、助悬剂、缓冲剂、稳定化剂、保存剂、表面活性剂、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、溶解剂、助溶剂等。
进一步的，本发明在制备皮肤疾病治疗制剂，除了作为主药成分的C21～C28脂肪族醇和千金藤素及其类似物、衍生物之外，还可以根据需要适当配合各种药剂，例如镇痛消炎剂、抗病毒药物、杀菌消毒剂、维生素类、皮肤柔软化剂等。
下面将参照具体实施例和附图更详细地描述本发明的具体实施例。虽然附图中显示了本发明的具体实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
实施例1
本实施例中，药物组合物包括1％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏，并添加其他辅料制成复方乳膏。具体配料参见表1。
表1实施例1提供的复方乳膏的原辅料组成
成分 用量(w/w％)
千金藤素 1.0
正二十二醇 10.0
液状石蜡 2.0
单硬脂酸甘油酯 1.5
平平加O 3.5
对羟基苯甲酸甲酯 0.1
对羟基苯甲酸丙酯 0.01
甘油 3.0
纯化水(加至总量100) 适量
共计 100
本实施例提供的复方乳膏的制备方法是：
(1)按照表1的配比准备各个原料；
(2)将处方量正二十二烷醇、千金藤素、液状石蜡、单硬脂酸甘油酯、平平加O、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯加热溶解澄清，得油相，保温至80℃左右；甘油和水混合加热至80℃左右，得水相；将水油和油相混合，在80℃左右快速搅拌乳化10分钟，降至室温即得1％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏。
实施例2
本实施例中，药物组合物包括0.3％千金藤素和10％正二十二醇，并添加辅料制成复方乳膏，具体配料参见表2。
表2实施例2提供的复方乳膏的原辅料组成
成分 用量(w/w％)
千金藤素 0.3
正二十二醇 10.0
液状石蜡 2.0
单硬脂酸甘油酯 1.5
平平加O 3.5
对羟基苯甲酸甲酯 0.1
对羟基苯甲酸丙酯 0.01
甘油 3.0
纯化水(加至总量100) 适量
共计 100
本实施例提供的复方乳膏的制备方法是可参照实施例1的制备方法。
实施例3
本实施例中，药物组合物包括4％千金藤素和10％正二十二醇，并添加辅料制成复方乳膏，具体配料参见表3。
表3实施例3提供的复方乳膏的原辅料组成
成分 用量(w/w％)
千金藤素 4.0
正二十二醇 10.0
液状石蜡 2.0
单硬脂酸甘油酯 1.5
平平加O 3.5
对羟基苯甲酸甲酯 0.1
对羟基苯甲酸丙酯 0.01
甘油 3.0
纯化水(加至总量100) 适量
共计 100
本实施例提供的复方乳膏的制备方法是可参照实施例1的制备方法。
实施例4
本实施例中，药物组合物包括1％千金藤素和10％正二十二醇，并添加辅料制成复方凝胶剂，具体配料参见表4。
表4实施例4提供的复方凝胶剂的原辅料组成
成分 用量(w/w％)
千金藤素 1.0
正二十二醇 10.0
卡波姆 0.5
苯扎氯铵 0.0075
甘油 3.0
氢氧化钠 0.08
三乙醇胺 适量
纯化水(加至总量100) 适量
共计 100
本实施例提供的复方凝胶剂的制备方法是：
(1)按照表4的配比准备各个原料；
(2)将处方量卡波姆加入到占总重量40％纯化水中，搅拌使充分溶胀，形成均匀的分散液；用占总重量50％纯化水将氢氧化钠、千金藤素、苯扎氯铵、甘油溶解后，滤液加入前述卡波姆的水分散液中，边加边搅拌；用三乙醇胺调节pH值6.0-7.5，加纯化水至足量(100％)，搅拌使形成均匀凝胶即得1％千金藤素和10％正二十二醇复方凝胶剂。
实施例5
本实施例中，药物组合物包括0.3％千金藤素和10％正二十二醇，并添加辅料制成复方凝胶剂，具体配料参见表5。
表5实施例5提供的复方凝胶剂的原辅料组成
Figure BDA0004126291710000101
Figure BDA0004126291710000111
本实施例提供的复方凝胶的制备方法参照实施例4。
实施例6：
本实施例中，药物组合物包括4％千金藤素和10％正二十二醇，并添加辅料制成复方凝胶剂，具体配料参见表6。
表6实施例6提供的复方凝胶的原辅料组成
成分 用量(w/w％)
千金藤素 4.0
正二十二醇 10.0
卡波姆 0.5
苯扎氯铵 0.0075
甘油 3.0
氢氧化钠 0.08
三乙醇胺 适量
纯化水(加至总量为100) 适量
共计 100
本实施例提供的复方凝胶的制备方法参照实施例4。
实施例7
本实施例中，药物组合物包括1％千金藤素和10％正二十二醇，并添加辅料制成复方喷剂，具体配料参见表7。
表7实施例7复方喷剂的原辅料组成
Figure BDA0004126291710000112
Figure BDA0004126291710000121
本实施例提供的复方喷剂的制备方法是：
(1)按照表7准备各个原料；
(2)将处方量的氮酮，丙二醇，2-羟丙基-β-环糊精，尼泊金乙酯，加入适三乙酸甘油酯，充分溶解并混合均匀后，再加入处方量的千金藤素和正二十二醇搅拌使溶解，最后补加其余三乙酸甘油酯，搅拌均匀，即得药液。将上述药液罐装到喷剂的包装容器中，得到1％千金藤素和10％正二十二醇复方喷剂。
实施例8
本实施例中，药物组合物包括0.3％千金藤素和10％正二十二醇，并添加辅料制成复方喷剂，具体配料参见表8。
表8实施例8提供的复方喷剂的原辅料组成
成分 用量(w/w％)
千金藤素 0.3
正二十二醇 10.0
氮酮 2.5
丙二醇 20
2-羟丙基-β-环糊精 2.5
尼泊金乙酯 0.03
三乙酸甘油酯(加至总量为100) 适量
共计 100
本实施例提供的复方喷剂的制备方法是参照实施例7的制备方法。
实施例9
本实施例中，药物组合物包括4％千金藤素和10％正二十二醇，并添加辅料制成复方喷剂，具体配料参见表9。
表9实施例9提供的复方喷剂的原辅料组成
成分 用量(w/w％)
千金藤素 4.0
正二十二醇 10.0
氮酮 2.5
丙二醇 20
2-羟丙基-β-环糊精 2.5
尼泊金乙酯 0.03
三乙酸甘油酯(加至总量为100g) 适量
共计 100
本实施例提供的复方喷剂的制备方法是参照实施例7的制备方法。
实施例10
本实施例中，药物组合物包括1％千金藤素和5％正二十二醇，并添加辅料制成复方喷剂，具体配料参见表10。
表10实施例10提供的复方喷剂的原辅料组成
成分 用量(w/w％)
千金藤素 1.0
正二十二醇 5.0
泊洛沙姆407 30
甘油 30
水(加至总量为100) 适量
共计 100
本实施例提供的复方喷剂的制备方法是：
(1)按照表10准备各个原料；
(2)将处方量的泊洛沙姆407，溶于适量水，再加入处方量的千金藤素和正二十二醇搅拌，升温至80℃左右快速搅拌乳化10分钟，依次加入处方量的甘油和水，充分搅拌，降至室温即得药液。将上述药液罐装到喷剂的包装容器中，即得1％千金藤素和5％正二十二醇复方喷剂。
实施例11
本实施例中，药物组合物包括0.4％千金藤素和5％正二十二醇，并添加辅料制成复方喷剂，具体配料参见表11。
表11实施例11提供的复方喷剂的原辅料组成
成分 用量(w/w％)
千金藤素 0.4
正二十二醇 5.0
泊洛沙姆407 30
甘油 30
水(加至总量为100) 适量
共计 100
本实施例提供的复方喷剂的制备方法参照实施例10的制备方法。
实施例12
本实施例中，药物组合物包括3％千金藤素和5％正二十二醇，并添加辅料制成复方喷剂，具体配料参见表12。
表12实施例12提供的复方喷剂的原辅料组成
成分 用量(w/w％)
千金藤素 3.0
正二十二醇 5.0
泊洛沙姆407 30
甘油 30
水(加至总量为100) 适量
共计 100
本实施例提供的复方喷剂的制备方法参照实施例10的制备方法。
实施例13
本实施例中，药物组合物包括1％千金藤素和10％正二十二醇，并添加辅料制成复方霜剂，具体配料参见表13。
表13实施例13提供的复方霜剂的原辅料组成
Figure BDA0004126291710000141
Figure BDA0004126291710000151
本实施例提供的复方霜剂的制备方法：
(1)按照表13准备各个原料；
(2)将处方量的正二十二醇、硬脂酸、液体石蜡、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯充分搅拌使形成均匀的正二十二醇基质；用占总重量50％纯化水将千金藤素甘油溶解后，滤液边搅拌边滴加到前述正二十二醇基质中；加纯化水至足量(100％)，搅拌使形成均匀霜即得1％千金藤素和10％正二十二醇复方霜剂。
实施例14
本实施例中，药物组合物包括0.4％千金藤素和10％正二十二醇，并添加辅料制成复方霜剂，具体配料参见表14。
表14实施例14提供的复方霜剂的原辅料组成
成分 用量(w/w％)
千金藤素 0.4g
正二十二醇 10.0g
硬脂酸 2
液体石蜡 2
丙二醇 2
甘油 2
对羟基苯甲酸甲酯 0.07
对羟基苯甲酸丙酯 0.03
水(加至总量为100) 适量
共计 100
本实施例提供的复方霜剂的制备方法参照实施例13的制备方法。
实施例15
本实施例中，药物组合物包括3％千金藤素和6％正二十二醇，并添加辅料制成复方干粉剂，具体配料参见表15。
表15实施例15提供的复方干粉剂的原辅料组成
成分 用量(w/w％)
千金藤素 3.0
正二十二醇 6.0
硬脂酸 50
聚山梨脂80 10
乳糖(加至总量为100) 适量
共计 100
本实施例提供的复方干粉剂的制备方法是：
(1)按照表15准备各个原料；
(2)将处方量的正二十二醇、千金藤素过200目筛，然后加入处方量的硬脂酸，升温至65℃充分搅拌；加相同温度(65℃)的处方量聚山梨脂80的乙醇溶液，再加适量蒸馏水，涡旋5分钟，得到千金藤素-正二十二醇-聚山梨脂微乳。在电磁搅拌下(1000r/min)将65℃的千金藤素-正二十二醇-聚山梨脂微乳以每5秒1滴的速度滴入4℃的冷水中，滴加完毕后继续在2℃下搅拌15min。用喷雾干燥机干燥，加入处方量的200目的乳糖，充分混匀后灌装，即得1％千金藤素和10％正二十二醇复方干粉。
实施例16对磷酸组织胺致痒反应的影响
(1)试验材料
动物：体重在250～300g的雌性豚鼠，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
卡泊三醇和倍他米松复方乳膏(得肤宝)为购买，其1克含卡泊三醇50ug和倍他米松0.5mg复方乳膏，其他所用剂型实验均为自行制备，包括：空白乳膏、10％正二十二醇乳膏、1％千金藤素乳膏、0.3％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏、1％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏和4％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏。制备方法，除活性组分和辅料组成相应改变，制备步骤同实施例1。统计分析：用Two Way ANOVA进行分析。
(2)试验方法
(2.1)动物分组：70只豚鼠，随机分为7组，每组10只，分别为：
第1组：10％正二十二醇乳膏
第2组：1％千金藤素乳膏
第3组：0.3％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏
第4组：1％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏
第5组：4％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏
第6组：1克含卡泊三醇50ug和倍他米松0.5mg复方乳膏
第7组：空白乳膏(阳性对照组)
(2.2)方法：第1组到第7组70只豚鼠，试验前一日，各试验组豚鼠右后足背部剃毛，随后在剃毛区涂药1次。试验当日，用粗砂纸擦伤右后足背剃毛区，面积约1cm2，局部再涂药一次，每次每只豚鼠涂药量为0.15g。各组在末次涂药后10分钟，开始在右后足背创面处滴0.01％磷酸组织胺0.05ml/只，此后每隔3分钟依0.01％、0.02％、0.03％、0.04％......递增浓度，每次均为0.05ml/只，直至出现豚鼠回头舔右后足，以最后出现豚鼠回头舔右后足时所给予的磷酸组织胺总量(μg)为致痒阈。依据各组豚鼠的致痒阈评价该受试药物的止痒作用。记录致痒阈，并计算所述期间的平均累积值±标准偏差，参见表16。
表16第1组到第7组乳膏对豚鼠磷酸组织胺致痒反应的影响(n＝10，
Figure BDA0004126291710000171
)
组别 制剂 致痒阈(磷酸组织胺总量)(μg)
第1组 10％正二十二醇乳膏 171.5±66.4
第2组 1％千金藤素乳膏 87.5±37.8
第3组 0.3％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏 104.2±36.0
第4组 1％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏 87.0±43.3
第5组 4％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏 89.0±53.4
第6组 1克含卡泊三醇50ug和倍他米松0.5mg复方乳膏 99.5±56.1
第7组 空白乳膏 183.7±132.6
从表16可以看出，1％千金藤素乳膏、0.3％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏、1％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏、4％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏分别涂予豚鼠右后足，可明显提高磷酸组织胺对豚鼠局部皮肤致痒反应的致痒阈，与空白基质组比较均有非常显著性差异(P＜0.01)，1％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏与10％正二十二醇复方乳膏组比较均有非常显著性差异(P＜0.01)，千金藤素在0.3％-1％呈现剂量的相关性。表明该乳膏对局部皮肤瘙痒有明显的止痒作用。
实施例17：动物试验
(1)试验材料
病毒：HSV-2病毒引自中国药品生物制品检定所。
动物：体重在250～300g的雌性豚鼠，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
实验所用剂型均为自行制备，包括：1％千金藤素乳膏，10％正二十二醇乳膏，1％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏，5％阿昔洛韦和1％氢化可的松复方乳膏，0.3％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏，10％正二十二烷醇和5％布洛芬吡啶甲醇复方乳膏，4％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏，空白乳膏；制备方法，除活性组分和辅料组成相应改变，制备步骤同实施例1。统计分析：用Two Way ANOVA进行分析。
(2)试验方法
(2.1)动物分组：64只豚鼠随机分为8组，每组8只，分别为：
第1组：1％千金藤素乳膏
第2组：10％正二十二醇乳膏
第3组：1％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏
第4组：5％阿昔洛韦和1％氢化可的松复方乳膏
第5组：0.3％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏
第6组：10％正二十二烷醇和5％布洛芬吡啶甲醇复方乳膏
第7组：空白乳膏(阳性对照组)
第8组：4％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏(正常对照组)
(2.2)第1组到第7组56只豚鼠在第0天经皮肤划痕方式进行病毒接种，接种体积为单侧0.02mL，双侧共0.04mL；第8组(正常对照组)8只豚鼠在第0天经皮肤划痕方式将病毒代替为生理盐水进行接种，生理盐水体积为单侧0.02mL，双侧共0.04mL。
(2.3)用药方法：从第1天至第7天分别用1％千金藤素乳膏(第1组)、10％正二十二醇乳膏(第2组)、1％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏(第3组)、5％阿昔洛韦和1％氢化可的松复方乳膏(第4组)、0.3％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏(第5组)、10％正二十二烷醇和5％布洛芬吡啶甲醇复方乳膏(第6组)、空白乳膏(第7组)、正常对照组(4％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏)(第8组)连续处理7天，每日2次，给药间隔为12小时，给药方式为涂抹，给药体积0.2ml，共给药14次，首次给药时间为病毒接种后24小时。第0至7天实验动物称重、给药及健康监测，第8至14天实验动物称重及健康监测，实验终点：存活动物安乐死。每天记录损伤评分，并计算所述期间的平均累积值±标准偏差。
(2.4)疗效检测指标：
疱疹评分：没有疱疹或疱疹结痂脱落：0分；1-5个疱疹：1分；5-15个疱疹：2分；15个以上：3分；
皮肤病症评分：轻微红肿为1分，红肿2分，大腿和外阴位置红肿3分，严重红肿4分(2.5)实验结果的入选标准：阴性对照组(空白乳膏)发病(有疱疹发生)率≥60％，正常对照组发病(有疱疹发生)率＝0％。
(3)结果，参见表17、图1和图2。
表17第1组到第7组乳膏对豚鼠HSV-1皮肤感染的作用(n＝8，
Figure BDA0004126291710000191
)
组别 制剂 疱疹评分 皮肤病症评分
第1组 1％千金藤素乳膏 14.9±1.6 18.5±1.8
第2组 10％正二十二醇乳膏 16.5±1.7 27.1±3.4
第3组 1％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏 9.1±1.7 11.3±2.2
第4组 5％阿昔洛韦和1％氢化可的松复方乳膏 13.8±2.8 16.4±2.2
第5组 0.3％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏 9.9±1.7 13.8±3.9
第6组 10％正二十二烷醇和5％布洛芬吡啶甲醇乳膏 13.8±2.6 17.3±5.3
第7组 空白乳膏 23.8±1.8 28.4±1.5
第8组 4％千金藤素和10％正二十二醇复方乳膏 0 0
参见表17、图1和图2，试验结果显示，与空白乳膏相比，1％千金藤素和10％二十二醇复方乳膏可显著降低疱疹感染皮肤症，减轻皮肤病症，统计学差异显著(P＜0.01)；与10％二十二醇乳膏相比，1％千金藤素和10％二十二醇复方乳膏可显著降低疱疹感染皮肤症，减轻皮肤病症，统计学差异显著(P＜0.01)；与空白乳膏相比，0.3％千金藤素和10％二十二醇复方乳膏可显著降低疱疹感染皮肤症，减轻皮肤病症，统计学差异显著(P＜0.01)；第8组(正常对照组)的结果提示，4％千金藤素和10％二十二醇复方乳膏对皮肤没有明显刺激作用。

Claims (10)

1.一种抗病毒感染性皮肤病的药物组合物，其特征在于，包括C21～C28脂肪族醇和化合物A；所述化合物A的结构式如下所示：
Figure FDA0004126291700000011
式中：所述R1、R5、R7、R8各自独立地选自H或C1-C4烷基；所述R2和R3各自独立地选自H或C1-C4烷基，或所述R2与R3一起形成亚甲基。
2.根据权利要求1所述的抗病毒感染性皮肤病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，所述C21～C28脂肪族醇与化合物A的重量比为1000∶1～1∶10。
3.根据权利要求2所述的抗病毒感染性皮肤病的药物组合物，其特征在于，所述C21～C28脂肪族醇选自瓢儿菜醇、巴西烯醇、正二十二烷醇中的一种或多种；所述化合物A是化合物、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
4.根据权利要求3所述的抗病毒感染性皮肤病的药物组合物，其特征在于，所述C21～C28脂肪族醇是正二十二烷醇，化合物A是药学上可接受的盐时；所述正二十二烷醇与药学上可接受的盐之间的重量比为200∶1～1∶10。
5.根据权利要求4所述的抗病毒感染性皮肤病的药物组合物，其特征在于，所述正二十二烷醇与药学上可接受的盐重量比为100∶1～1∶4。
6.一种抗病毒感染性皮肤病的药物制剂，其特征在于，所述抗病毒感染性皮肤病的药物制剂包括如权利要求3所述的药物组合物以及外用剂；所述外用剂为软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、液体制剂、喷雾剂或贴剂；所述药物制剂中，所述C21～C28脂肪族醇的重量占比为0.1％～30％；所述化合物A的重量占比为0.05％～40％。
7.根据权利要求6所述的抗病毒感染性皮肤病的药物制剂，其特征在于，所述外用剂为凝胶剂、乳膏剂或液体制剂，且所述C21～C28脂肪族醇是正二十二烷醇时，所述药物制剂中，正二十二烷醇的质量含量为5％～15％，所述化合物A的质量含量是0.2％～20％。
8.根据权利要求7所述的抗病毒感染性皮肤病的药物制剂，其特征在于，所述抗病毒感染性皮肤病的药物制剂还包括经皮吸收助剂和/或添加物。
9.一种如权利要求1所述的抗病毒感染性皮肤病的药物组合物在制备病毒感染性皮肤疾病药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述病毒感染性皮肤疾病为疱疹。
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