KR100956369B1 - 바이러스성 피부 질환 및 종양 질환 치료용 약제 - Google Patents

바이러스성 피부 질환 및 종양 질환 치료용 약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특히 인간 유두종바이러스(HPV) 및/또는 헤르페스바이러스에 의해 유발되는 바이러스성 피부 질환 및/또는 종양 질환을 치료하기 위한, 치료학적 활성 성분으로서 하기 식의 화합물을 단독으로 또는 배합제로서 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물과 함께 포함하는 약제, 및 국소 작용 약제 및 그의 용도에 관한 것이다:
Figure 112004018450400-pct00012
상기 식에서,
R1은 서로 독립적으로 비분지형 또는 분지형의, 포화, 단일 또는 다중 포화된, 임의로 치환된 C11-C21 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐 라디칼, 바람직하게 C 11-C15 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐 라디칼, 특히, C11-C13 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐, 특히 C13 알킬 라디칼이고,
R2는 서로 독립적으로 비분지형 또는 분지형의 C1-C8 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐 라디칼, 바람직하게 C1-C6 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐 라디칼, 특히, C 2-C4 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐 라디칼, 특히 C3 알킬 라디칼, -[CH2-(CH2 )m-O]n-H 라디칼(여기에서, n = 1 내지 10이고, 바람직하게 n = 1 내지 5이고, m = 1 내지 5, 바 람직하게 m = 1 내지 3이다), -CH2-[CH-(OH)]p-[CH2-(R3)]-라디칼(여기에서, R3은 서로 독립적으로 수소 또는 하이드록실 라디칼이고, p = 1 내지 7, 바람직하게 p = 1 내지 4이다), 펜토스-라디칼 또는 헥소스 라디칼이다.

Description

바이러스성 피부 질환 및 종양 질환 치료용 약제{MEDICAMENT FOR THE TREATMENT OF VIRAL SKIN AND TUMOUR DISEASES}
본 발명은 특히 인간 유두종바이러스(HPV) 및/또는 헤르페스바이러스에 의해 유발되는 바이러스성 피부 질환 및/또는 종양 질환을 치료하기 위한, 치료학적 활성 성분으로서 하기 식의 화합물을 단독으로 또는 배합제로서 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물과 함께 포함하는 약제, 및 국소 작용 약제 및 그의 용도에 관한 것이다:
Figure 112004018450400-pct00001
상기 식에서,
R1은 서로 독립적으로 비분지형 또는 분지형의, 포화, 단일 또는 다중 포화된, 임의로 치환된 C11-C21 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐 라디칼, 바람직하게 C 11-C15 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐 라디칼, 특히, C11-C13 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐, 특히 C13 알킬 라디칼이고,
R2는 서로 독립적으로 비분지형 또는 분지형의 C1-C8 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐 라디칼, 바람직하게 C1-C6 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐 라디칼, 특히, C 2-C4 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐 라디칼, 특히 C3 알킬 라디칼, -[CH2-(CH2 )m-O]n-H 라디칼(여기에서, n = 1 내지 10이고, 바람직하게 n = 1 내지 5이고, m = 1 내지 5, 바람직하게 m = 1 내지 3이다), -CH2-[CH-(OH)]p-[CH2-(R3)]-라디칼(여기에서, R3은 서로 독립적으로 수소 또는 하이드록실 라디칼이고, p = 1 내지 7, 바람직하게 p = 1 내지 4이다), 펜토스-라디칼 또는 헥소스 라디칼이다.
유두종바이러스(HPV)는 포유동물의 상피세포를 감염시켜 비조절성 세포 성장을 유도하는 DNA-바이러스이다. 매우 다양한 유두종 바이러스가 존재하며, 이는 인간 및 다른 동물 종을 감염시킨다. 이와 관련하여, 모든 형태의 바이러스는 기저상피세포를 감염시키고 에피솜에 남아있거나 그의 DNA를 숙주 게놈내로 통합시킨다. 유두종바이러스는 남성 및 여성 모두에서 생식기 사마귀 (genital wart)(콘딜로마 아쿠미네이트(Condyloma acuminata)), 보통 및 발바닥 사마귀, 보웬양 구진증, 및 여성에서는 자궁 상피내종양을 유발하는 것으로 오랫동안 알려져 왔다.
사용하는 방법에 따라 HPV에 대한 검출율은 거의 100 %이다. 사마귀 및 생식기 사마귀(콘딜로마 아쿠미네이트)에서는 주로 HPV 6 및 HPV 11 바이러스가 발견된다. 음경 암 및 자궁목 암의 경우, HPV 16 및 HPV 18은 주로 악성, 박리성 세포 암종에서 관찰되기 때문에 일반적으로 HPV 16 및 HPV 18은 악성 HPV 질환과 연관될 수 있다.
현재는 주로 물리적 방법이 인간 유두종바이러스에 의해 유발된 생식기 사마귀 치료에 사용된다. 이 방법은 수술적 절제, 전기지짐술, 냉동수술 및 레이져 치료법을 포함한다. 추가의 치료 요법은 포도필린, 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 인터페론, 이미퀴모드 등의 사용한다.
외과적 치료법은 환자에게 매우 불쾌감을 주고 추가로 감염시킬 수 있다는 단점을 갖고 있다. 현재까지, 사용되는 활성 화합물은 세포독성 성질을 갖거나 세포 면역 방어를 증대시켜 결과적으로는 국소 염증을 유도할 수 있기 때문에 활성 화합물의 국소 사용은 부작용의 위험을 포함한다. 이용가능했던 치료적 가능성은 여전히 만족스럽지 못하다고 증명되었다.
이외에도, 사마귀 및 생식기 사마귀의 경우 재발율이 매우 높고, 계속적이고 일관된 치료법에 의해서만 완전 치유될 수 있다는 것이 사실이다. 이러한 이유에서, 보다 신뢰할 수 있고 간편한 요법이 요구되고 있다.
특히, 생식기 사마귀, 및 유두종바이러스에 의해 유발되는 모든 다른 관련 질환 치료시 환자가 사용하기 쉬운 요법이 요구되고 있다. 예를 들면, 환자 스스로 환부에 사용할 수 있고 상대적으로 단기간에 유효한 결과를 제공하고, 부작용이 거의 없거나 전혀 없는 치료법이 적절할 수 있다.
단순헤르페스바이러스(HSV)는 알파 서브패밀리 헤르페토비리다에로부터의 DNA 바이러스이다. 이는 두 그룹, 즉, 구강 균주로 불리우는 HSV1, 및 생식기 균주라 불리우는 HSV2로 분류된다. 단순헤르페스바이러스는 뉴클레오캡시드로서 신경종말내로 침투하고, 축삭흐름을 사용하여 부속 신경절에 도달하게 된다. 이는 도말(smear) 및 비말(droplet) 감염에 의해 또는 건강한 만성 보균자에 의해 헤르페스 환부로부터 전달된다. 1차 감염 후, 바이러스는 잠복성의 감염된 신경세포의 자극, 예를 들면 열, 외상 또는 방사선에 의해 증상을 나타내거나 무증상으로 다시 한번 재활성화될 수 있다. 특히 이 재활성화는 대체로 취하는 신체의 방어 상태에 따라 달라진다. 단순헤르페스바이러스는 동물 및 세포 배양물에서 세포를 종양으로 형질전환시킬 수 있다. 2형 단순바이러스와 16형 및 18형 인간 유두종바이러스이 관여하는 자궁목암종 발생간의 상호작용의 가능성은 현재 논의되고 있다.
EP 0 087 161에서는 이소프로필 미리스테이트 및 소량의 2, 6- (비스-t-부틸)-4-하이드록시톨루엔을 포함하는 4-{저급알킬}-2, 6-(비스-t-부틸)-페놀 또는 4-(저급알킬)- 2,6-(비스-t-부틸)-페놀로 구성된 혼합물을 사용하여 헤르페스 감염을 치료하는 것이 기술되어 있다.
EP 0 842 660에는 인간 유두종바이러스에 의해 유발된 생식기 사마귀를 치료하기 위한 약제학적 조성물이 기술되어 있다. 기술되어 있는 조성물은 연고제 또는 좌제의 형태로 차 추출물(카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis))로부터의 카테콜, 주로 (-)-에피갈로카테콜-갈레이트를 포함한다.
따라서, 본 발명의 목적은 유두종바이러스및/또는 헤르페스바이러스에 의해 유발된 바이러스성 피부 질환 및/또는 종양 질환을 치료하는데 적절한 추가의 유효한 항바이러스 물질 및 제제를 발견하는 것이다.
놀랍게도 현재 약제학적 활성 화합물로서 본 발명의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제가 바이러스성 피부 질환 및/또는 종양 질환을 치료하는데 적절하다 고 밝혀졌다.
결과적으로 본 발명은 약제학적 활성 화합물로서 본 발명의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다:
Figure 112004018450400-pct00002
상기 식에서,
A는 하기 화학식(II)의 라디칼이고;
Figure 112004018450400-pct00003
B는 하기 화학식(III)의 라디칼이고;
Figure 112004018450400-pct00004
R1은 서로 독립적으로 비분지형 또는 분지형의, 포화, 단일 또는 다중 포화된, 임의로 치환된 C11-C21 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐 라디칼, 바람직하게 C 11-C15 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐 라디칼, 특히, C11-C13 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐, 특히 C13-알킬 라디칼이고,
R2는 서로 독립적으로 비분지형 또는 분지형의 C1-C8 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐 라디칼, 바람직하게 C1-C6 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐 라디칼, 특히, C 2-C4 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐 라디칼, 특히 C3-알킬 라디칼, -[CH2-(CH2 )m-O]n-H 라디칼(여기에서, n = 1 내지 10이고, 바람직하게 n = 1 내지 5이고, m = 1 내지 5, 바람직하게 m = 1 내지 3이다), -CH2-[CH-(OH)]p-[CH2-(R3)]-라디칼(여기에서, R3은 서로 독립적으로 수소 또는 하이드록실 라디칼이고, p = 1 내지 7, 바람직하게 p = 1 내지 4이다), 펜토스-라디칼 또는 헥소스 라디칼이다.
이와 관련하여, 라디칼 R1 및/또는 라디칼 R2는 서로 독립적으로 할로겐, 바람직하게 불소 및/또는 염소로 치환될 수 있거나, 비분지형 또는 분지형의 C1-C6-알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐 라디칼, 바람직하게 C1-C3- 알킬-, 알킬렌- 또는 알키닐 라디칼, 특히 메틸 라디칼일 수 있다.
이와 관련하여, 화합물(I)의 라디칼 A는 예를 들면, 헥사노산(카프롤산), 펩타노산, 옥타노산(카프릴산), 노나노산, 데카노산 (카프르산), 운데카논산, 도데카논산 (라우르산), 트리데카노산, 테트라데카논산 (미리스트산), 펜타데카논산, 헥사데카논산 (팔미트산), 헵타데카논산, 옥타데카논산 (스테아르산), 노나데카논산, 에이코사논산, 헤네이코사논산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 및/또는 아라키돈산, 바람직하게 카프롤산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미르스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 및/또는 아라키돈산, 특히 바람직하게 미리스트산으로부터 유도될 수 있다.
화합물(I)의 라디칼 B는 예를 들면, 비분지형 또는 분지형의 C1-C8 알킬 알코올, 특히, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올 특히 바람직하게 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리글리세롤, 5탄당 예로서 아르비톨, 아도니톨 및 크실리톨, 또는 6탄당, 예로서 소르비톨, 만니톨 또는 둘시톨, 바람직하게 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리글리세롤, 아르비톨, 아도니톨, 크실리톨, 소르비톨, 만니톨, 및/또는 둘시톨로부터 유도될 수 있다.
화합물(I)은 바람직하게, 이소프로필 라울레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 에틸 미리스테이트, 프로필 미리스테이트, 부틸 미리스테이트 및/또는 에틸 올레이트, 특히 이소프로필 미리스테이트이다.
또다른 바람직한 일면으로, 화합물(I)은 소수성 화합물이다. 본 발명에 따라 소수성 화합물은 수중 용해도가 최대 약 0.2 mg/ml, 특히 최대 약 0.1 mg/ml인 화합물인 것으로 이해되어야 한다.
약제는 예를 들면, 적어도 약 5 %-75 % (w/w), 바람직하게 적어도 약 10 %-60 % (w/w), 특히 적어도 약 25 %-55 % (w/w), 및 특히 적어도 약 35 %-50 % (w/w)의 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
이와 관련하여, 본 발명에 따른 약제는 시간상 동시, 별개 또는 교대로 사용 하는 배합제로서 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 바이러스성 피부 질환 및/또는 종양 질환 치료에 사용될 수 있는 화합물, 예로서, 포도필린, 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 인터페론, 이미퀴모드, 및/또는 적어도 하나의 카테콜을 포함하는 혼합물을 추가의 약제학적 활성 화합물로서 사용하는 것이 바람직하다.
바람직한 일례로, 추가의 약제학적 활성 화합물은 양쪽성 또는 양극성 활성 화합물이다. 양쪽성 또는 양극성 활성 화합물은 두개의 작용 부위, 특히 하나의 친수성 부위 및 하나의 친유성 부위로 구성된 활성 화합물로서 이해되어야 한다. 이러한 성질은 특히, 피부를 통해 물질을 용이하게 통과시킬 수 있고 개선된 효과를 달성시킬 수 있다. 이와 관련하여, 개선된 효능은 예를 들면, 원하는 부위에서의 정체 시간의 연장 또는 활성 화합물 투여량의 감소에 기인할 수 있다.
추가의 바람직한 일면으로, 추가의 약제학적 활성 화합물은 적어도 하나의 하기 화학식(IV)의 카테콜을 포함한다:
Figure 112004018450400-pct00005
상기 식에서,
R3은 -H 또는 -OH이고
R4는 -H 또는 화학식(V)의 그룹이다:
Figure 112004018450400-pct00006
이와 관련하여 첨가되는 카테콜은 합성되거나 자연발생원으로부터 수득될 수 있다. 특히 언급될 수 있는 자연발생원은 차 식물이다. 이와 관련하여, 자연발생 성분은 종 및 종류에 따라 상이한 농도로 존재할 수 있다. 이와 관련하여, 사용되는 카테콜은 바람직하게, 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis), 카멜리아 아사미카(Camellia asamica), 카멜리아 보헤아(Camellia bohea), 카멜리아 키넨시스(Camellia chinensis) 또는 카멜리아 올레오사(Camellia oleosa)로부터 분리된다. 차 식물의 모든 구성물질, 특히 잎이 카테콜 분리에 사용될 수 있다. 사용되는 카테콜은 바람직하게 차 추출물로부터 분리된다.
본 발명에서 사용되는 카테콜은 바람직하게 에피카테콜, 에피카테콜 갈레이트, 에피갈로카테콜, 에피갈로카테콜 갈레이트, 갈로카테콜 및 갈로카테콜 갈레이트, 특히 (-)-에피카테콜, (-)-에피카테콜 갈레이트, (-)-에피갈로카테콜, (-)-에피갈로카테콜 갈레이트, (+)-갈로카테콜 및 (-)-갈로카테콜 갈레이트이다.
카테콜은 개별적으로, 상이한 조성을 갖는 혼합물 형태 모두로 사용될 수 있다. 카테콜 혼합물은 약 2-20 % (w/w), 바람직하게 약 4-15 % (w/w), 특히 약 10-11 % (w/w) (-)-에피카테콜, 약 2-20 % (w/w), 바람직하게 약 5-15 % (w/w), 특히, 약 5-7% (w/w) (-)-에피카테콜 갈레이트, 약 1-25 % (w/w), 바람직하게 약 3-15% (w/w), 특히 약 5-7 % (w/w) (-)-에피갈로카테콜, 약 40-75 % (w/w), 바람직하게 약 57-67 % (w/w), 특히 약 61-66 % (w/w) (-)-에피갈로카테콜 갈레이트, 약 0.05-5 % (w/w), 바람직하게 약 0.1-1 % (w/w), 특히 약 0.1-0.6 % (w/w) (+)-갈로카테콜 및/또는 약 0.5-20 % (w/w), 바람직하게 약 1-10 % (w/w), 특히 약 1-5 % (w/w) (-)-갈로카테콜 갈레이트를 포함한다.
바람직한 일례로, 카테콜 혼합물은 약 5.9 % (w/w) (-)-에피카테콜, 약 12.6 % (w/w) (-)-에피카테콜 갈레이트, 약 17.6 % (w/w) (-)-에피갈로카테콜, 약 53.9 % (w/w) (-)-에피갈로카테콜 갈레이트 및/또는 약 1.4 % (w/w) (-)-갈로카테콜로 구성된다. 이러한 종류의 조성물이 상품명 폴리페논R 100으로 공지되어 있다.
특히 바람직한 일면으로, 카테콜 혼합물은 약 10.8 % (w/w) (-)-에피카테콜, 약 6.5 % (w/w) (-)-에피카테콜 갈레이트, 약 9.2 % (w/w) (-)-에피갈로카테콜, 약 54.8 % (w/w) (-)-에피갈로카테콜 갈레이트 및/또는 약 4.0 % (w/w) (-)-갈로카테콜 갈레이트로 구성된다. 이러한 종류의 조성물이 상품명 폴리페논R E로 공지되어 있다.
본 발명에 따른 약제는 예를 들면, 약 1-30 % (w/w), 바람직하게 약 2-20 % (w/w) 및 특히 약 15-18 % (w/w)의 카테콜 및 적어도 약 5-90 % (w/w), 바람직하게 적어도 약 10-70 % (w/w), 특히 적어도 약 25-60 % (w/w) 및, 특히 적어도 약 35-50 % (w/w)의 화합물(I)을 포함한다.
본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제를 제조하고/거나 본 발 명에 따른 적용에 이들 약제를 사용하기 위하여 통상의 방식으로 약제 기술중 통상의 방법으로 사용된다. 이를 위해 활성 화합물은 적절하고, 약제학적으로 허용가능한 부속물 및 담체 물질와 함께 상이한 징후 및 투여 부위에 적절한 제형으로 후처리된다. 이와 관련하여, 약제는 각각의 경우에 바람직한 방출 속도, 예를 들면 급속 축적 및/또는 지연-방출 또는 데포 효과를 달성할 수 있도록 제조할 수 있다.
통상의 유제, 겔, 연고, 혼합상 또는 양쪽성 유제 시스템(유/수-수/유 혼합 상)의 크림제 및 또는 리포좀 및 트랜스퍼좀 또는 석고, 바람직하게 연고제 및 크림제, 특히 바람직하게 연고제가 통상적으로 피부 또는 점막에 적용하기 위한 것으로 언급될 수 있다. 활성 화합물은 바람직하게 피부 또는 점막 변형 및/또는 질환이 존재하는 부위에 국소적으로 적용된다.
공지되어 있는 피부 및/또는 점막에 사용하는 것외에도, 생식기, 질 또는 직장, 특히 생식기 및 질로 투여될 수 있는 유제, 크림제, 연고제,비등 정제 또는 좌제는 국부(topical), 국부(local) 또는 부위에 투여될 수 있는 특정 약제로서 적절히 사용될 수 있다. 직장용 캡슐은 또한 젤라틴 또는 다른 담체 물질에 기초하여 제조될 수 있다. 적절한 좌제 베이스는 경화유, 예로서, WitepsolR, Massa EstariumR , NovatatR, 코코넛유, 글리세린/젤라틴 페이스트, 글리세롤/소프 겔 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
적절한 부속 물질 및/또는 담체 물질의 예는 적절한 베이스를 제조하기 위한 젤라틴화제로서 소듐 알기네이트, 또는 셀룰로오스 유도체, 예로서, 구아 또는 크 산탄 검, 무기 젤라틴화제, 알루미늄 하이드록시드 또는 벤토나이트(요변성(thixotropic) 겔-형성제로도 언급됨), 폴리아크릴산 유도체, 예로서, CarbopolR, 폴리비릴피롤리돈, 미세결정질 셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스이다. 양쪽성 저분자 및 고분자 화합물 및 또는 인지질이 적절할 수 있다. 겔은물-베이스 하이드로겔 또는 예를 들면, 저 및 고분자 파라핀 탄화수소 및 바셀린 혼합물에 기초한 소수성 오르가노겔(organogel)로서 존재할 수 있다. 친수성 오르가노겔은 고분자 폴리에틸렌 글리콜에 기초하여 제조될 수 있다. 젤라틴 형태는 가용성이다. 그러나, 바람직한 오르가노겔 소수성 오르가노겔이다. 소수성 부속물질 및 첨가제, 예를 들면, 페트롤륨 젤리, 왁스, 올레일 알코올, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트 및 프로필렌 글리콜모노팔미토스테아레이트가 바람직하다. 또한, 기술자에게 공지되어 있는 피부-진정 첨가제 및/또는 염증 저해 첨가제, 예를 들면 합성된 활성 화합물 및/또는 약용 식물로부터의 추출물 및/또는 활성 화합물, 특히 비소보롤 및 판테놀을 첨가할 수 있다. 또한, 염료, 예를 들면, 황색 및/또는 적색 산화철 및/또는 티타늄 디옥사이드를 색과 관련하여 매치하기 위하여 가할 수 있다.
사용될 수 있는 유화제는 음이온성, 양이온성 또는 중성 계면활성제, 예를 들면, 알칼리 금속성 피부, 금속성 비누, 아민 비누 설폰화 화합물, 불활성 비누, 고지질 알코올, 부분 지방산 에스테르 소르비탄, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 예, 라네테느형, 울 왁스, 라놀린 또는 유/수 및/또는 수/유 유제를 제조하기 위한 다 른 합성 제품이다.
지질로서, 연고제, 크림제 또는 유제를 제조하기 위하여 지방 및/또는 유성 및/또는 왁스 성분 형태로 바셀린, 천연 또는 합성 왁스, 지방산, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 예를 들면, 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드, 파라핀 오일 또는 식물유, 수소화된 카스토르 오일 또는 코코넛유, 돼지 기름, 예를 들면, 카프릴산, 카프르산, 라우르산 또는 스테아르산에 기초한 합성 지방, 예로서 SoftisanR, 또는 트리글리세리드 혼합물, 예로서, MiglyolR을 사용할 수 있다.
예를 들면 삼투압 활성 산 및 알칼리성 용액, 예를 들면 염산, 시트르산, 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액, 탄산수소나트륨, 및 추가로 pH 조절을 위한 완충 시스템, 예를 들면, 시트레이트, 포스페이트, 트리 버퍼 또는 트리에탄올아민을 사용할 수 있다. 안정성을 증가시키기 위하여 보존제, 예를 들면, 메틸 벤조에이트 또는 프로필 벤조에이트(파라벤) 또는 소르브산을 가할 수 있다.
페이스트, 분제 및 액제는 국소 적용될 수 있는 추가의 형태로 언급될 수 있다. 일정한-분배(consistency-imparting) 베이스로서, 페이스트는 주로 소수성 및 친수성 부속 물질을 포함하지만, 바람직하게 소수성 부속 물질은 고도로 높은 비율의 고체를 포함한다. 분산도, 및 흐름성(flowability) 및 미끄럼성(slippery)을 높이고, 집괴를 막기 위하여 분제 또는 국소 적용가능한 분제는 예를 들면, 희석제로도 사용되는 전분 종류, 예로서 밀 전분 또는 쌀 전분, 불꽃같이 분산되는 실리콘 디옥사이드 또는 규토를 사용할 수 있다.
각 경유에 적절한 약제는 제조 가이드라인 및 기술자에게 공지되어 있는 방법에 따른 약제-물질 원리에 기초하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약제는 바람직하게 약 35 % (w/w) 이소프로필- 미리스테이트, 약 15 % (w/w)의 적어도 하나의 카테콜, 약 24.5 % (w/w)의 페트롤륨 젤리, 약 20 % (w/w) 왁스, 약 5 % (w/w) 프로필렌 글리콜모노스테아레이트 또는 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트 및 약 0.5 % (w/w) 올레일 알코올을 포함한다.
본 발명의 약제 및/또는 약제 대사 산물이 바이러스성 피부 질환 및/또는 종양 질환 치료에 사용된다.
용어 약제 대사 산물은 생물학적 대사의 결과로서 사용하는 동안 생성되는 하나 이상의 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이 대사 산물은 중간단계의 대사에서 생성되는 중간체이거나 대사의 최종 산물일 수 있다. 대사 산물은 피부 및/또는 점막에 적용시킨 결과 생성되는 대사 산물, 특히 화학식(I)을 갖는 화합물의 가수분해 산물이다. 가능한 가수분해 산물은 예를 들면, 라디칼 A 및/또는 라디칼 B로부터 유도될 수 있다.
바이러스성 피부 질환은 바이러스에 의해 유도되거나 유발되고/거나 바이러스 감염과 관련되는 피부 질환으로서 이해된다. 예를 들면, 사마귀, 생식기 사마귀, 유두종바이러스에 의해 유발된 피부 및/또는 점막의 악성 종양, 예를 들면, 발바닥 사마귀, 보통 사마귀, 소아 편평사마귀, 사마귀표피형성이상, 첨형콘딜로마, 편평콘딜로마, 보웬양 구진증, 후두 및 경구 점막상의 유두종, 국소 상피 과다형성, 입술물집병, 카포시육종, 수두 및 대상포진과 같은 피부 질환을 포함한다.
이들 바이러스성 피부 질환 및/또는 종양 질환은 적어도 하나의 바이러스 또는 바이러스들, 특히 인간 유두종 바이러스 예로서, HPV 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19- 29, 31, 32, 34, 36-38, 46-50, 56, 58, 적어도 하나의 헤르페스 바이러스 또는 헤르페스바이러스들, 예를 들면, 헤르페스단순바이러스 1, 헤르페스단순바이러스 2, 수두대상포진 바이러스 또는 인간 헤르페스바이러스 1, 2,3, 4,7, 8 에 의해 유발된다.
도면 및 하기 실시예는 제한하는 것이 아니라 본 발명을 명확히 하기 위함이다. 기술자는 보호 범위로부터 벗어나지 않으면서 통상의 이용 범위내에서 적절하게 본 발명을 수정할 수 있다.
이소프로필 미리스테이트를 포함하는 연고제 크림제 비교하는 임상 연구
독일 및 러시아의 총 30개의 상이한 센터에서 시행된 멀티센터 임상 연구에 93명의 환자(각 경우에 남성 및 여성으로 동일하게 분리)가 참여하였다. 이 연구는 무작위적이고 이중맹검법(doule-blind)으로 시행되었다. 이 연구에서는 외부 생식기 사마귀 치료에서 두개의 상이한 이소프로필 미리스테이트의 제제(연고제 및 크림제)의 임상 효능을 조사하였다.
시험한 제제는 하기 조성물을 가졌다:
크림제 1:
물질 양(% w/w)
세라 알바 6.996
모노물루스 2.798
라메포름 TGI 5.598
세티올 V 6.996
이소프로필 미리스테이트 13.992
토코페롤 0.699
곤트록스 KS 0.066
글리세롤 6.996
디소듐 EDTA 0.001
황산마그네슘 1.399
D-판테놀 0.699
정제수 53.678
적색 산화철* 0.025
황색 산화철* 0.054
* 색과 관련하여 매치하기 위하여 염료를 가하였다.
연고제 1:
물질 양(%w/w)
백색 페트롤륨, USP 34.023
백색 왁스, NF 25.000
이소프로필 미리스테이트 35.000
올레일 알코올, NF 0.500
프로필렌 글리콜 모노스테아레이트,NF 5.000
적색 산화철* 0.022
황색 산화철* 0.055
티타늄 디옥사이드, USP* 0.400
* 색과 관련하여 매치하기 위하여 염료를 가하였다.
국소 연구용 약물법을 생식기 사마귀가 완전히 치유될 때까지 또는 최대 12주간 1일 3회씩 환자에 적용하였다.
연구하는 동안 하기 데이타를 수집하였다:
완전 치유(%)
크림제 1 연고제 1
남성 39.1 42.1
여성 35.0 33.3
부분 치유(%): 이는 생식기 사마귀의 총 면적에 기초하여 적어도 75% 치유된 것에 상응한다.
크림제 1 연고제 1
남성 43.5 63.2
여성 50.0 52.4
상기 연구 결과는 생식기 사마귀의 자연 퇴화가 여성의 경우 약 20% 이고, 남성의 경우 약 5%인 다른 제제(Aldara(이미퀴모드) 크림, 5% Product monograph, vertrieben durch 3M Pharmaceuticals, Northridge, CA, Beutner KR et al. (1998) J Am Acad Dermatol 38,230-9, Edwards L et al. (1998) Arch Dermatol 134 (1) ; 25-30)를 사용하는 유사한 연구로부터의 위약 값과 비교하였을 때 놀랍게도 완전 치유 또는 부분 치유 정도가 매우 높게 나타낸다.
이 치료 효능은 이소프로필 미리스테이트에 기인하고, 이 항바이러스 효능은 최초로 입증되었다.
이소프로필 미리스테이트 및 폴리페논 R E를 포함하는 연고제 크림제 비교하는 임상 연구
독일 및 러시아의 총 30개의 상이한 센터에서 시행된 멀티센터 임상 연구에 272명의 환자(각 경우에 남성 및 여성으로 동일하게 분리)가 참여하였다. 이 연구는 무작위적이고 이중맹검법(doule-blind)으로 시행되었다. 이 연구에서는 외부 생식기 사마귀의 치료에서 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 실시예 1의 제제에 대한 것으로서, 두개의 상이한 이소프로필 미리스테이트 및 폴리페논R E의 제제(연고제 및 크림제)의 임상 효능을 조사하였다.
시험한 폴리페논R E 포함 제제는 하기 조성을 가졌다:
크림제 2:
물질 양(% w/w)
폴리페논R E 10.000
세라 알바 5.263
모노물루스 2.105
라메포름 TGI 4.211
세티올 V 5.263
이소프로필 미리스테이트 10.526
토코페롤 0.526
곤트록스 KS 0.050
글리세롤 5.263
디소듐 EDTA 0.001
황산마그네슘 1.053
D-판테놀 0.526
정제수 55.213
연고제 2:
물질 양(%w/w)
폴리페논R E 15.000
백색 페트롤륨, USP 24.500
백색 왁스, NF 20.000
이소프로필 미리스테이트 35.000
올레일 알코올, NF 0.500
프로필렌 글리콜 모노스테아레이트,NF 5.000
국소 연구용 약물법을 생식기 사마귀가 완전히 치유될 때까지 또는 최대 12주간 1일 3회씩 환자에 적용하였다.
연구하는 동안 하기 데이타를 수집하였다:
완전 치유(%)
크림제 1 크림제 2 연고제 1 연고제 2
남성 39.1 53.9 42.1 61.0
여성 35.0 39.5 33.3 56.8
부분 치유(%)(≥75%)
크림제 1 크림제 2 연고제 1 연고제 2
남성 43.5 64.2 63.2 80.5
여성 50.0 47.4 52.4 81.1

연구 분석은 연고제 1 및 크림제 1, 및 연고제 2 및 크림제 2를 비교한 경우, 이소프로필 미리스테이트 및 폴리페논R E의 배합물이 약제의 효능을 놀랍게 증가시켰다는 것을 나타낸다.
연고제 2의 효능을 크림제 2의 것과 비교하였을 때, 연고제 2가 크림제 2보다 현저하게 더욱 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 소수성 연고제에서의 이소프로필 미리스테이트 및 폴리페논R E의 시너지 효과를 제안한다.
이러한 시너지 효과의 결과로서, 이 제제내 각개 활성 성분이 동일한 효과를 얻기 위하여 동일한 각개 성분보다 실질적으로는 더욱 소량으로 사용될 수 있다. 결과적으로, 이 시너지 효과를 나타내는 제제를 사용하는 것은 효과면에서도, 이 제제를 제조하는 비용면에 있어서, 즉 환자 치료 비용에 대하여 긍정적인 효과를 갖는다는 잇점을 갖고 있다.

Claims (22)

  1. (a) 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 에틸 미리스테이트, 프로필 미리스테이트, 부틸 미리스테이트, 및 에틸 올레이트로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물; 및
    (b) 2-20% (w/w) (-)-에피카테콜, 2-20% (w/w) (-)-에피카테콜 갈레이트, 1-25% (w/w) (-)-에피갈로카테콜, 40-75% (w/w) (-)-에피갈로카테콜 갈레이트, 0.05-5% (w/w) (+)-갈로카테콜, 및 0.5-20% (w/w) (-)-갈로카테콜 갈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택된 혼합물 형태의 카테콜을 포함하는 바이러스성 피부 질환 또는 종양 질환 치료용 약제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 카테콜 혼합물 내에 10-11% (w/w)의 (-)-에피카테콜이 포함되는 것을 특징으로 하는 약제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 카테콜 혼합물 내에 5-7% (w/w)의 (-)-에피카테콜 갈레이트가 포함되는 것을 특징으로 하는 약제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 카테콜 혼합물 내에 5-7% (w/w)의 (-)-에피갈로카테콜이 포함되는 것을 특징으로 하는 약제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 카테콜 혼합물 내에 61-66% (w/w)의 (-)-에피갈로카테콜 갈레이트가 포함되는 것을 특징으로 하는 약제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 카테콜 혼합물 내에 0.1-0.6% (w/w)의 (+)-갈로카테콜이 포함되는 것을 특징으로 하는 약제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 카테콜 혼합물 내에 1-5% (w/w)의 (-)-갈로카테콜 갈레이트가 포함되는 것을 특징으로 하는 약제.
  8. 제1항에 있어서,
    적어도 5%-75% (w/w)의 상기 (a)군 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  9. 제1항에 있어서,
    적어도 35%-50% (w/w)의 상기 (a)군 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 카테콜은 10.8% (w/w) (-)-에피카테콜, 6.5% (w/w) (-)-에피카테콜 갈레이트, 9.2% (w/w) (-)-에피갈로카테콜, 54.8% (w/w) (-)-에피갈로카테콜 갈레이트, 및 4.0% (w/w) (-)-갈로카테콜 갈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택된 카테콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 카테콜은 차 추출물로부터 분리된 것을 특징으로 하는 약제.
  12. 제1항에 있어서,
    1-30% (w/w)의 상기 카테콜 혼합물 및 적어도 5-90% (w/w)의 상기 (a)군 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  13. 제1항에 있어서,
    15-18% (w/w)의 상기 카테콜 혼합물 및 적어도 35-50% (w/w)의 상기 (a)군 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  14. 제1항에 있어서,
    소수성 또는 친수성이고, 젤라틴화제, 유화제, 지방 또는 유성 또는 왁스 성분, 삼투압 활성 산 및 알칼리성 용액으로 이루어지는 군으로부터 선택된 첨가제 또는 부속물질을 추가로 포함하는 약제.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 첨가제 또는 부속물질은 소수성인 것을 특징으로 하는 약제.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 첨가제 또는 부속물질은 페트롤륨 젤리, 왁스, 올레일 알코올, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
  17. 35% (w/w)의 이소프로필 미리스테이트, 15% (w/w)의 적어도 하나의 제1항에 기재된 카테콜 혼합물, 24.5% (w/w)의 페트롤륨 젤리, 20% (w/w)의 왁스, 5% (w/w)의 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트 또는 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트 및 0.5% (w/w)의 올레일 알코올을 포함하는 바이러스성 피부 질환 또는 종양 질환 치료용 약제.
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