BRPI0214256B1 - medicamento - Google Patents

Abstract

"medicamento e uso do mesmo". a invenção refere-se a um medicamento contendo um composto de fórmula geral (i), onde r~ 1~ = independentemente, um grupo alquila c~ 11~-c~ 21~, alquileno ou alquinila reto ou ramificado, saturado, insaturado de modo único ou múltiplo, opcionalmente substituído, preferivelmente um grupo alquila c~ 11-c~ 15~, alquileno ou alquinila, particularmente um grupo alquila c~ 11~-c~ 13~, alquileno ou alquinila, mais preferivelmente um grupo alquila c~ 13~, r2 = independentemente, um grupo alquila c~ 1~-c~ 8~, alquileno ou alquinila reto ou ramificado, preferivelmente um grupo alquila c~ 1~-c~ 6~, alquileno ou alquinila, em particular um grupo alquila c~ 2~-c~ 4~, alquileno ou alquinila, mais preferivelmente um grupo alquila c~ 3~, um grupo -[ch~ 2~-(ch~ 2~)~ m~-o]~ n~h com n = 1 a 10, preferivelmente n = 1 a 5,m = 1 a 5, preferivelmente m = 1 a 3, um grupo -ch~ 2~-[ch-(oh)]~ p~ [ch~ 2~-(r~ 3~)]-, onde r~ 3~ = independentemente h ou oh, p = 1 a 7, preferivelmente p = 1 a 4, um grupo pentose ou um grupo hexose, como um agente terapeuticamente ativo, sozinho ou em combinação com um ou vários outros agentes farmacêuticos como uma preparação em combinação para o tratamento de doenças virais da pele e/ou doenças de tumor, em particular causada por papiloma vírus humano (hpv) e/ou vírus de herpes e uma formulação de medicamento de atuação tópica e o uso da mesma.

Description

"MEDICAMENTO" A presente invenção refere-se a um medicamento que compreende um composto de fórmula onde Rj, independentemente um do outro, é um radical alquila C11-C21, alquileno ou alquimia não ramificado ou ramificado, saturado, insaturado de modo único ou múltiplo, opcionalmente substituído, preferivelmente um radical alquila C11-C15, alquileno ou alquimia, em particular um radical alquila Cn-C13, alquileno ou alquinila, especialmente um radical alquila C13, e R2 é, independentemente um do outro, um radical alquila Cr C8, alquileno ou alquinila não ramificado ou ramificado, preferivelmente um radical alquila Ci-C6, alquileno ou alquinila, em particular um radical alquila C2-C4, alquileno ou alquinila, especialmente um radical alquila C3, um radical -[CH2- (CH2)m-OJn-H onde η = 1 a 10, preferivelmente η = 1 a 5, m = 1 a 5, preferivelmente m = 1 a 3, um radical -CH2- [CH- (OH)]p -(CH2- (R3)], onde R3 é, independentemente um do outro, um hidrogênio ou um radical hidroxila, p = 1 a 7, preferivelmente p = 1 a 4, um radical pentose ou um radical hexose, como um agente terapêutico ativo, ou sozinho ou junto com um ou mais agentes farmacêuticos ativos adicionais como uma preparação de combinação, para o tratamento de doenças virais da pele e/ou doenças de tumor que são causadas, em particular, por papiloma vírus humano (HPV) e/ou vírus de herpes, e também a uma formulação farmacêutica de atuação tópica e seu uso.

Os papiloma vírus (HPV) são vírus de DNA que infectam as células epite liais de mamíferos e, assim, induzem o crescimento descontrolado de células. Existe uma variedade muito ampla de papiloma vírus, que infectam humanos e diferentes espécies de animais. Nesta conexão, todos os tipos virais infectam as células epiteliais basais e permanecem como epissomas ou integram seu DNA no genoma hospedeiro.

Verificou-se, há muito tempo, que os papiloma vírus podem provocar feridas genitais (Condyloma acuminata), verrugas comuns e plantares, bowenoide papulose em homens e mulheres, e neoplasias intraepiteliais cervicais em mulheres.

Dependendo do método usado, a taxa de detecção para HPV é quase de 100%. Isto ocorre nos vírus principais HPV 6 e HPV 11 que são encontrados em verrugas e verrugas genitais (Condyloma acuminata). Porque HPV 16 e HPV 18 são principalmente observados em carcinomas de células descamativas malignas, como no caso de câncer do pênis e do cérvix uterino, é geralmente aceito que HPV 16 e HPV 18 são ligados a doenças malignas por HPV.

Atualmente, métodos físicos são predominantemente usados para o tratamento de verrugas genitais causadas por papiloma vírus humano. Estes métodos incluem remoção cirúrgica, eletrocauterizaçâo, criocirurgia e terapia com laser para mencionar apenas alguns. Um tratamento medicinal adicional é o uso de Podofilina, 5-fluorouracila, belomicina, interferon, Imiquimod, etc. O tratamento cirúrgico sofre da desvantagem que é muito desagradável para o paciente e pode levar a outra infecção. Até agora, um uso tópico tem envolvido o risco de efeitos colaterais porque os compostos ativos empregados possuem propriedades citotóxicas ou aumentam a defesa imune celular e podem conseqüentemente induzir inflamações locais. Isto demonstra que as possibilidades terapêuticas que tem sido até agora disponíveis ainda não são satisfatórias.

Além disso, existe o fato de que a proporção de recorrências é muito elevada no caso de verrugas e verrugas genitais e uma completa cicatrização pode ser apenas obtida por meio de tratamento constante e consistente. Por exemplo esta razão, se tem a necessidade de um tratamento mais confiável e confortável.

Particularmente quando tratando verrugas genitais, mas também em conexão com todas as outras doenças que são causadas pelo papiloma vírus, existe uma exigência para um tratamento que seja de uso fácil para o paciente. Por exemplo, um tratamento que o próprio paciente possa usar nos lugares afetados e que forneça bons Tesultados em tempo relativamente curto, e demonstre somente um pequeno efeito colateral ou nenhum efeito colateral, seria apropriado.

Os vírus Herpes simplex (HSV) são vírus de DNA da subfamília alfa Herpetroviridae. Eles são divididos em dois grupos, isto é, HSV 1, chamado a cepa oral, e HSV 2, chamado a cepa genital. Os vírus de Herpes simplex penetram, como um nucleocapsídeos nas extremidades nervosas e, usando o fluxo axonal, alcançam os gânglios complementares. Eles são transmitidos por esfregaços e infecção por gotículas das lesões do herpes ou por veículos crônicos saudáveis. Após uma infecção primária, os vírus podem ser reativados uma vez novamente, sintomaticamente ou assintomaticamente, por irritação, por exemplo devido a febre, trauma ou radiação, de neurônios infectados latentes. Esta reativação depende, particularmente, da condição defensiva do corpo tomado como um todo. Vírus de herpes simplex podem transformar células neoplasticamente em animais e em culturas de células. A possibilidade de uma interação entre vírus de herpes simplex tipo 2 e a gênese de carcinomas cervicais envolvendo papiloma vírus humano tipo 16 e tipo 18 está sendo agora discutida. EP 0 087 161 descreve o tratamento de infecções por herpes por tratamento das mesmas com uma mistura consistindo de miristato de isopropila e quantidades pequenas de 4- {alquil inferior} -2,6- (bis-íerc-butil) fenol contendo 2,6- (bis-fórc-butil) -4-hidroxitolueno ou 4- (alquil inferior) -2,6- (bis-terc-butil) fenol. ΕΡ Ο 842 660 descreve uma composição farmacêutica para tratar verrugas genitais que são causadas por papiloma vírus humano. A composição, que é descrita, compreende catecóis de extratos de chá (Camellia sinensis), predominantemente (-) - gaiato de epigalocatecol na forma de um ungüento ou supositório.

Um objeto da presente invenção é, assim, encontrar substâncias antivirais eficazes adicionais e formulações apropriadas para o tratamento de doenças virais a pele e/ou doenças de tumor que são causadas por papiloma vírus e/ou vírus de herpes.

Verificou-se agora, de modo surpreendente, que um medicamento que compreende um composto de acordo com a invenção da fórmula (I) como o composto farmaceuticamente ativo é apropriado para o tratamento de doenças virais e/ou doenças de tumores. A presente invenção refere-se, conseqüentemente, a um medicamento que compreende um composto de fórmula (I) como o agente farmacêutico ativo, A-B (I) onde A é um radical de fórmula (II) (Π) e B é um radical de fórmula (III) -o-r2 (III), e Ri é, independentemente um do outro, um radical alquila Cu-C2i, alquileno ou alquinila não ramificado ou ramificado, saturado, insaturado de modo único ou múltiplo, opcionalmente substituído, preferivelmente um radical alquila Cn-Ci5, alquileno ou alquinila, em particular um radical alquila Cn-Cn, alquileno ou alquinila, especialmente um radical alquila C13, e R2 é, independentemente um do outro, um radical alquila Ci-Cs, alquileno ou alquinila não ramificado ou ramificado, preferivelmente um radical alquila Ci-C6, alquileno ou alquinila, em particular um radical alquila C2-C4, alquileno ou alquinila, especialmente um radical alquila C3, um radical -[CH2- (CH2)m-0]n-H onde η = 1 a 10, preferivelmente η = 1 a 5, m = 1 a5, preferivelmente m = 1 a 3, um radical -CH2- [CH- (OH)]p -(CH2- (R3)], onde R3 é, independentemente um do outro, um hidrogênio ou um radical hidroxila, p = 1 a 7, preferivelmente p = 1 a 4, um radical pentose ou um radical hexose.

Nesta conexão, o radical Ri e/ou o radical R2 podem, independentemente um do outro, ser substituídos por um halogênio, preferivelmente flúor e/ou cloro, ou um radical alquila Ci-C6, alquileno ou alquinila não ramificado ou ramificado, preferivelmente um radical alquila Ci-C3, alquileno ou alquinila, em particular um radical metila.

Nesta conexão, o radical A do composto (I) pode, por exemplo, ser derivado de ácido hexanóico (ácido capróico), ácido heptanóico, ácido octanóico (ácido caprílico), ácido nonanóico, ácido decanóico (ácido cáprico), ácido undecanóico, ácido dodecanóico (ácido láurico), ácido tridecanóico, ácido tetradecanóico (ácido mirístico), ácido pentadecanóico, ácido hexadecanóico (ácido palmítico), ácido heptadecanóico, ácido octadecanóico (ácido esteárico), ácido nonadecanóico, ácido eicosanóico, ácido heneicosanóico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico e/ou ácido araquidônico, preferivelmente de ácido capróico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico e/ou ácido araquidônico, particularmente preferivelmente de ácido mirístico. O radical B do composto (I) pode, por exemplo, ser derivado de um álcool de alquila Ci-C8 não ramificado ou ramificado, em particular etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, particularmente preferivelmente isopropanol, etileno glicol, polietileno glicol, propileno glicol, polipropileno glicol, glicerol, poliglicerol, um açúcar pentose, como arabitol, adonitol e xilitol, ou um açúcar hexose, como sorbitol, manitol ou dulcitol, preferivelmente de etanol, propanol, isopropanol, butanol, etileno glicol, polietileno glicol, propileno glicol, polipropileno glicol, glicerol, poliglicerol, arabitol, adonitol, xilitol, sorbitol, manitol e/ou dulcitol. O composto (I) é preferivelmente laureato de isopropila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, estearato de isopropila, miristato de etila, miristato de propila, miristato de butila e/ou oleato de etila, em particular miristato de isopropila.

Em outra forma de realização preferida, o composto (I) é um composto hidrofóbico. De acordo com a presente invenção, um composto hidrofóbico é entendido como sendo um composto cuja solubilidade em água é no máximo de aproximadamente 0,2 mg/ml, em particular no máximo de aproximadamente 0,1 mg/ml. O medicamento compreende, por exemplo, pelo menos aproximadamente 5% - 75% (p/p), preferivelmente pelo menos aproximadamente 10% - 60% (p/p), em particular pelo menos aproximadamente 25% - 55% (p/p), e especialmente pelo menos aproximadamente 35% - 50% (p/p) do composto de fórmula (I).

Nesta conexão, o medicamento de acordo com a invenção também pode conter um ou mais agentes farmacêuticos adicionais como uma preparação de combinação para uso que é simultâneo, separado ou escalonado no tempo. Neste contexto, dá-se preferência ao emprego, como agentes farmacêuticos adicionais, aos agentes que podem ser usados para o tratamento de doenças virais da pele e/ou doenças de tumor, como podofilina, 5-fluorouracila, bleomicina, interferon ou imiquimod, e/ou misturas que compreendem pelo menos um catecol.

Em uma forma de realização preferida, o agente farmacêutico adicional é um agente anfifílico ou anfipático. O agente anfifílico ou anfipático é entendido como sendo um agente que é composto por duas porções funcionais, particularmente uma porção hidrofílica e uma porção lipofílica. Esta propriedade pode, particularmente, ser capaz de facilitar a passagem da substância através da pele e obter um efeito melhorado. Nesta conexão, o efeito melhorado pode ser atribuível, por exemplo, a um tempo de permanência mais longo no sítio desejado ou a uma redução na dose do agente.

Em uma outra forma de realização preferida, o agente farmacêutico adicional compreende, pelo menos, um catecol da fórmula (IV) em que R3 é -H ou -OH, e R4 é -H ou um grupo de fórmula (V) (V) Os catecóis que são adicionados nesta conexão podem ser obtidos ou sinteticamente ou de fontes naturais. As fontes naturais que podem ser especialmente mencionadas são plantas de chá. Neste contexto, os constituintes naturais podem estar presentes em diferentes concentrações dependendo das espécies e variedade. Nesta conexão, os catecóis que são empregados são preferivelmente isolados de Camellia sinensis, Camellia asamica, Camellia bohea, Camellia chinensis, ou Camellia oleosa. Todos os componentes da planta de chá, particularmente as folhas, podem ser usados para isolar os catecóis. Os catecóis que são empregados são preferivelmente isolados de um extrato de chá.

Os catecóis que são empregados na presente invenção são preferivelmente epicatecol, gaiato de epicatecol, epigalocatecol, gaiato de epigalocatecol, galocatecol e gaiato de galocatecol, particularmente (-) -epicatecol, gaiato de (-) epicatecol, (-) epigalocatecol, gaiato de (-) epigalocatecol, (+) galocatecol e gaiato de (-) galocatecol.

Os catecóis podem ser usados tanto individualmente como na forma de misturas tendo composições diferentes. Uma mistura de catecol contém aproximadamente 2 - 20% (p/p), preferivelmente aproximadamente 4 - 15% (p/p), em particular aproximadamente 10-11% (p/p) de (-)-epicatecol, aproximadamente 2 - 20% (p/p), preferivelmente aproximadamente 5 - 15% (p/p), em particular aproximadamente 5 - 7% (p/p) de gaiato de (-)-epicatecol, aproximadamente 1 - 25% (p/p), preferivelmente aproximadamente 3 - 15% (p/p), em particular aproximadamente 5 - 7% (p/p) de (-)-epigalocatecol, aproximadamente 40 -75% (p/p), preferivelmente aproximadamente 57 - 67% (p/p), em particular aproximadamente 61 - 66% (p/p) de gaiato de (-)-epigalocatecol, aproximadamente 0,05 - 5% (p/p), preferivelmente aproximadamente 0,1 - 1% (p/p), em particular aproximadamente 0,1 - 0,6% (p/p) de (+)-galocatecol e/ou aproximadamente 0,5 - 20% (p/p), preferivelmente aproximadamente 1 - 10% (p/p), em particular aproximadamente 1 - 5% (p/p) de gaiato de (-)-galocatecol.

Em uma forma de realização preferida, a mistura de catecol é composta de aproximadamente 5,9% (p/p) de (-)-epicatecol, aproximadamente 12,6% (p/p) de gaiato de (-)-epicatecol, aproximadamente 17,6% (p/p) de gaiato de (-)-epigalocatecol, aproximadamente 53,9% (p/p) de gaiato de (-)-epigalocatecol e/ou aproximadamente 1,4% (p/p) de (-)-galocatecol. Uma composição desta natureza é conhecida sob o nome Polyphenon® 100.

Em uma forma de realização particularmente preferida, a mistura de catecol é composta de aproximadamente 10,8% (p/p) de (-)-epicatecol, aproximadamente 6,5% (p/p) de gaiato de (-)-epicatecol, aproximadamente 9,2% (p/p) de (-)-epigalocatecol, aproximadamente 54,8% (p/p) de gaiato de (-)-epigalocatecol e/ou aproximadamente 4,0% (p/p) de gaiato de (-)-galocatecol. Uma composição desta natureza é conhecida sob o nome Polyphenon® E. O medicamento de acordo com a invenção compreende, por exemplo, aproximadamente 1 - 30% (p/p), preferivelmente aproximadamente 2 - 20% (p/p) e, em particular, aproximadamente 15 - 18% (p/p) de um catecol e pelo menos aproximadamente 5 - 90% (p/p), preferivelmente pelo menos aproximadamente 10 - 70% (p/p), em particular pelo menos aproximadamente 25 - 60% (p/p) e, especialmente, pelo menos aproximadamente 35 - 50% (p/p) do composto (I).

Os métodos familiares de tecnologia farmacêutica são usados, de modo comum, para preparar medicamentos que compreendem um ou mais compostos de acordo com a invenção e/ou para uso destes medicamentos na aplicação de acordo com a invenção. Para isto, os agentes são trabalhados, juntos com substâncias apropriadas, auxiliares, farmaceuticamente aceitáveis, e substâncias de suporte, nas formas medicinais que são apropriadas para as diferentes indicações e sítios de administração. Neste contexto, os medicamentos podem ser preparados de modo que a taxa de liberação em cada caso desejada, por exemplo um acúmulo rápido e/ou liberação retardada ou efeito de depósito, é obtido.

As emulsões comuns, géis, ungüentos, cremes de sistemas de emulsão de fase mista ou anfífílicos (fase mista óleo/ água - água/ óleo) e também lipossomas e transfersomas ou emplastros, preferivelmente ungüentos e cremes, particularmente preferivelmente um ungüento, podem ser mencionados para aplicação convencional na pele ou mucosa. O agente é preferivelmente aplicado localmente na região em que se tem uma mudança e/ou doença da pele ou mucosal.

Além dos usos conhecidos sobre a pele e/ou mucosa, os seguintes são apropriados para uso como preparações farmacêuticas especiais que podem ser administradas topicamente, localmente ou regionalmente: emulsões, cremes, ungüentos, comprimidos efervescentes ou supositórios que podem ser administrados genitalmente, vaginalmente ou retalmente, particularmente genitalmente e vaginalmente. As cápsulas retais também podem ser preparadas com base em gelatina ou outras substâncias de suporte. As bases de supositórios são gorduras endurecidas, como Witepsol®, Massa Estarium®, Novata®, manteiga de cacau, glicerol/pastas de gelatina, glicerol/géis de sabão e polietileno glicóis.

Exemplos de auxiliares e/ou de suporte apropriados são alginato de sódio, como um agente formador de gel para preparar uma base apropriada, ou derivados de celulose, como guar ou goma de xantano, agentes formadores de gel inorgânicos, como hidróxido de alumínio ou bentonitas (que são chamadas de formadores de gel tixotrópico), derivados de ácido poliacrílico, como Carbopol®, polivinilpirrolidona, celulose microcristalina e carboximetilcelulose. Compostos anfífílicos de peso molecular baixo e de peso molecular maior, e também fosfolipídeos, também são apropriados. Os géis podem estar presentes ou como hidrogéis à base d'água ou como organogéis hidrofóbicos, por exemplo com base em misturas de hidrocarbonetos de parafina de baixo e alto peso molecular e vaselina. Os organogéis hidrofílicos podem ser preparados, por exemplo, com base em polietileno glicóis de alto peso molecular. Estas formas gelatinosas são laváveis. No entanto, os organogéis que são preferidos são os organogéis hidrofóbicos. Dá-se preferência particular a auxiliares hidrofóbicas e aditivos, como petrolato, cera, álcool oleílico, monoestearato de propileno glicol e monopalmitoestearato de propileno glicol. Como evidente, é do mesmo modo possível adicionar aditivos para sedar a pele e/ou inibir inflamação que são bem conhecidos dos versados na técnica, como agentes preparados sinteticamente e/ou extratos e/ou agentes de plantas medicinais, particularmente bisobolol e pantenol. Além disso, também é possível adicionar corantes, por exemplo óxido de ferro amarelo e/ou vermelho e/ou dióxido de titânio para o fim de ajustes com relação à cor.

Os emulsificadores que podem ser empregados são tensoativos aniônicos, catiônicos ou neutros, por exemplo sabões de metal alcalino, sabões de metal, sabões de amina, compostos sulfonados, sabões invertidos, álcoois graxos superiores, ésteres de ácido graxo parcial de sorbitano e polioxietileno sorbitano, por exemplo tipos dos tipos lanette, cera de lã, lanolina ou outros produtos sintéticos para preparar as emulsões de o/água e/ou água/óleo. É possível usar vaselina, ceras natural ou sintética, ácidos graxos, álcoois graxos, ésteres de ácido graxos, por exemplo como monoglicerídeos, diglicerídeos ou triglicerídeos, óleo de parafina ou óleos vegetais, óleo de rícino hidrogenado ou óleo de coco, gordura de porco, gorduras sintéticas, por exemplo à base de ácido caprílico, ácido cáprico, ácido laurico ou ácido esterárico, como Softisan®, ou misturas de triglicerídeos, como Miglyol®, podem ser usadas como lipídeos, na forma de componentes graxos e/ou oleaginosos e/ou cerosos para preparar os ungüentos, cremes ou emulsões. É possível usar, por exemplo, ácidos osmoticamente ativos e soluções alcalinas, por exemplo ácido clorídrico, ácido cítrico, solução de hidróxido de sódio, solução de hidróxido de potássio, hidrogeno-carbonato de sódio, e, além disso, sistemas de tampão, como citrato, fosfato, tampão tris ou trietanolamina, para ajustar o pH. É possível adicionar conservantes também, como benzoato de metila ou benzoato de propila (parabenos) ou ácido sórbico, para aumentar a estabilidade.

As pastas, os pós e as soluções podem ser mencionados como formas adicionais que podem ser topicamente aplicadas. Como bases conferindo consistência, as pastas contém com freqüência auxiliares ie hidrofóbicas e hidrofílicas, preferivelmente no entanto, auxiliares hidrofóbicas contendo uma proporção muito elevada de sólidos. A fim de aumentar a dispersividade, e também escoabilidade e deslizamento, e também evitar aglomerados, os pós ou pós topicamente aplicáveis podem, por exemplo, conter espécies de amido, como amido de trigo ou arroz, dióxido de silício disperso com chama ou terra silícica, que também servem como diluente.

As formas medicinais que são, em cada caso, apropriadas podem ser produzidas com base em princípios farmaceutico-físicos em conformidade com diretrizes de formulação e métodos conhecidos dos versados na técnica. O medicamento de acordo com a invenção preferivelmente compreende aproximadamente 35% (p/p) de miristato de isopropila, aproximadamente 15% (p/p) de pelo menos um catecol, aproximadamente 24,5% (p/p) de petrolato, aproximadamente 20% (p/p) de cera, aproximadamente 5% (p/p) de monoestearato de propileno glicol ou monopalmitoestearato de propileno glicol e aproximadamente 0,5% (p/p) de álcool oleílico. O medicamento da presente invenção e/ou de um metabólitos farmacêuticos é usado no tratamento de doenças virais da pele e/ou doenças de tumor. O termo metabólito farmacêutico deve ser entendido como significando um ou mais compostos que surgem durante o uso como resultado do metabolismo biológico. Estes metabólitos podem ser intermediários que surgem durante o metabolismo intermediário ou os produtos finais do metabolismo. Os metabólitos são preferivelmente produtos metabólicos que surgem como um resultado da aplicação à pele e/ou à mucosa, particularmente produtos de hidrólise do composto tendo a fórmula (I). Os produtos de hidrólise concebíveis podem ser derivados, por exemplo, de radical A e/ou radical B.

As doenças virais da pele são entendidas como sendo doenças da pele que são induzidas ou causadas por vírus e/ou associadas com infecções virais. Elas incluem, por exemplo, doenças da pele como verrugas, verrugas genitais, tumores benignos da pele e/ou mucosa que são causados por papiloma vírus, por exemplo verrucae plantares, verrucae vulgares, verrucae planae juveniles, epidermodysplasia verruciformis, Condylomata acuminata, Condylomata plana, bowenoid papulosis, papilomas na laringe e mucosa oral, hiperplasia epitelial focal, herpes labial, sarcoma de Kaposi, varicela e herpes-zóster.

Estas doenças virais da pele e/ou doenças de tumor são causadas por pelo menos um papiloma vírus ou vírus, em particular papiloma vírus humano, como HPV 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 - 29, 31, 32, 34, 36 - 38, 46 - 50, 56, 58, por pelo menos um vírus de herpes ou vírus de herpes, como vírus de herpes simplex 1, vírus de herpes simplex 2, vírus de herpes -zoster varicela ou vírus de herpes humano, como 1, 2, 3, 4, 7 ou 8.

As Figuras e os exemplos seguintes se destinam a tomar mais clara a invenção sem limitar a mesma. Os versados na técnica podem modificar a invenção de modo apropriado, dentro dos limites de suas capacidades comuns, sem sair do escopo de proteção.

Exemplos Estudo clínico para comparar um ungüento e um creme contendo miristato de isooropila 93 pacientes (em cada caso divididos igualmente em homens e mulheres) participaram de um estudo clínico de múltiplos centros que foi realizado em um total de 30 diferentes centros na Alemanha e Rússia. O estudo foi feito de modo aleatório e realizado em duplo-cego. O estudo examinou a eficácia clinica de duas diferentes formulações de miristato de isopropila (um ungüento e um creme) no tratamento de verrugas genitais externas.

As formulações que foram testadas tem as seguintes composições: Creme 1: * Os corantes foram adicionados para ajustar as cores.

Ungüento 1: * Os corantes foram adicionados para ajustar as cores.

Os pacientes aplicaram uma medicação tópica de estudo três vezes diariamente ou até as verrugas genitais terem cicatrizado completamente ou durante um máximo de doze semanas.

Os seguintes dados foram coletados durante o estudo: Cicatrização completa (em %) A cicatrização parcial (em %), isto corresponde a pelo menos 75% de cicatrização com base na área total das verrugas genitais.

Os resultados deste estudo mostram que um grau surpreendentemente elevado de cicatrização completa, ou cicatrização parcial, ocorre quando comparado com valores de placebo de estudos similares usando formulações diferentes, em associação com que a regressão espontânea de verrugas genitais é de aproximadamente 20% no caso de mulheres e aproximadamente 5% no caso dos homens ((Aldara™ (Imiquimod) Cream, 5% Product Monograph, comercializado por 3M Pharmaceuticals, Northridge, CA, Beutner KR et al. (1998) J Am Acad Dermatol 38, 230 - 9, Edwards L et al. (1998) Arch Dermatol 134 (1); 25 -30).

Este efeito terapêutico é atribuído ao miristato de isopropila, do qual um efeito antiviral foi conseqüentemente demonstrado pela primeira vez.

Estudo clínico para comparar um ungüento e um creme contendo miristato de isopropila e Polvphenon ® E

272 pacientes (em cada caso divididos igualmente em homens e mulheres) participaram de um estudo clínico de múltiplos centros que foi realizado em um total de 30 diferentes centros na Alemanha e Rússia. O estudo foi feito de modo aleatório e realizado em duplo-cego. O estudo examinou a eficácia clinica de duas diferentes formulações de miristato de isopropila e Polyphenon ® (um ungüento e um creme), como contra as formulações do exemplo 1 contendo miristato de isopropila, no tratamento de verrugas genitais externas.

As formulações contendo Polyphenon ® E que foram testados tinham as seguintes composições : Creme 2: Ungüento 2: Os pacientes aplicaram a medicação tópica de estudo três vezes diariamente ou até as verrugas genitais terem cicatrizado completamente ou durante um máximo de doze semanas.

Durante o estudo, os seguintes dados foram coletados Completa cicatrização (em %) Cicatrização parcial (> 75% em %) A análise do estudo mostra que, quando comparando ungüento 1 e creme 1, por um lado, e ungüento 2 e creme 2, por outro lado, a combinação de miristato de isopropila e Polyphenon ® E leva a um aumento significante na eficácia do medicamento.

Se a eficácia do ungüento 2 for agora comparada com a do creme 2, então se toma evidente que o ungüento 2 é marcadamente mais eficaz do que o creme 2. Isto sugere um efeito sinergístico entre o Polyphenon® E e o miristato de isopropila no ungüento hidrofóbico.

Como um resultado deste efeito sinergístico, os agentes individuais na formulação podem, a fim de obter o mesmo efeito, ser empregados em quantidades substancialmente menores do que os componentes individuais correspondentes, conseqüentemente, o uso desta formulação sinergística tem vantagens não somente com relação ao efeito mas também com relação ao custo de preparação desta formulação, o que pode, por sua vez, ter um efeito positivo no custo do tratamento do paciente.

Claims (19)

1. Medicamento contendo um composto de fórmula (I) como agente farmacêutico ativo, A-B (I) e pelo menos um catecol de fórmula (IV) caracterizado pelo fato de que A é um radical de fórmula (II) (II) ou é derivado de ácido capróico, ácido caprílico e/ou ácido cáprico, e B é um radical de fórmula (III) -o-r2 (ΠΙ), e Ri é um radical alquila Ci3, e R2 é, independentemente um do outro, um radical alquila Q-Cg, alquileno ou alquinila não ramificado ou ramificado, preferivelmente um radical alquila Ci-Cô, alquileno ou alquinila, em particular um radical alquila C2-C4, alquileno ou alquinila, especialmente um radical alquila C3, um radical -[CH2- (CH2)m-0]n-H onde η = 1 a 10, preferivelmente n=la5, m=la5, preferivelmente m = 1 a 3, um radical -CH2- [CH- (OH)]p -(CH2- (R3)], onde R3 é, independentemente um do outro, um hidrogênio ou um radical hidroxila, p = 1 a 7, preferivelmente p = 1 a 4, um radical pentose ou um radical hexose, e que na fórmula (IV) R3 é -H ou -OH, e R4 é -H ou um grupo de fórmula (V) (V) e, em que o medicamento compreende pelo menos 5% - 75% (p/p), preferivelmente pelo menos 10% - 60% (p/p), em particular pelo menos 25% - 55% (p/p), e, especialmente, pelo menos 35% - 50% (p/p) do composto de fórmula (I), em que o medicamento é para o tratamento de doenças virais da pele e/ou doenças de tumor causadas por papiloma vírus.

2. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, independente um do outro, o radical Ri e/ou o radical R2 é/são substituídos por um halogênio, preferivelmente flúor e/ou cloro, ou um radical alquila Cy-Ce, alquileno ou alquinila não ramificado ou ramificado, preferivelmente um radical alquila C1-C3, alquileno ou alquinila, em particular um radical metila.

3. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o radical A é derivado de ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico e/ou ácido araquidônico.

4. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o radical B é derivado de etanol, propanol, isopropanol, butanol, etileno glicol, polietileno glicol, propileno glicol, polipropileno glicol, glicerol, poliglicerol, arabitol, adonitol, xilitol, sorbitol, manitol e/ou dulcitol.

5. Medicamento de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que o composto (I) é laureato de isopropila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, estearato de isopropila, miristato de etila, miristato de propila, miristato de butila e/ou oleato de etila.

6. Medicamento de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que o medicamento também compreende um ou mais agentes farmacêuticos adicionais como uma preparação em combinação para uso que é simultânea, separada ou escalonada no tempo.

7. Medicamento de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o agente farmacêutico adicional é anfifílico.

8. Medicamento de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que o catecol é selecionado dentre epicatecol, gaiato de epicatecol, epigalocatecol, gaiato de epigalocatecol, galocatecol e gaiato de galocatecol, em particular (-) -epicatecol, gaiato de (-) -epicatecol, (-)-epigalocatecol, gaiato de (-)-epigalocatecol, (+)-galocatecol e gaiato de (-)-galocatecol.

9. Medicamento de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que os catecóis estão presentes na forma de uma mistura compreendendo 2 - 20% (p/p), preferivelmente 4 -15% (p/p), em particular 10 - 11% (p/p) de (-)-epicatecol, 2 - 20% (p/p), preferivelmente 5 - 15% (p/p), em particular 5 - 7% (p/p) de gaiato de (-)-epicatecol, 1 - 25% (p/p), preferivelmente 3 - 15% (p/p), em particular 5 - 7% (p/p) de (-)-epigalocatecol, 40-75% (p/p), preferivelmente 57 - 67% (p/p), em particular 61 - 66% (p/p) de gaiato de (-)-epigalocatecol, 0,05 - 5% (p/p), preferivelmente 0,1 - 1% (p/p), em particular 0,1 - 0,6% (p/p) de (+)-galocatecol e/ou 0,5 - 20% (p/p), preferivelmente 1 - 10% (p/p), em particular 1 - 5% (p/p) de gaiato de (-)-galocatecol.

10. Medicamento de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que os catecóis estão presentes na forma de uma mistura que preferivelmente compreende 10,8% (p/p) de (-)-epicatecol, 6,5% (p/p) de gaiato de (-)-epicatecol, 9,2 % (p/p) de (-)-epigalocatecol, 54,8% (p/p) de gaiato de (-)-epigalocatecol e/ou 4,0% (p/p) de gaiato de (-)-galocatecol.

11. Medicamento de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-10, caracterizado pelo fato de que os referidos catecóis são isolados de um extrato de chá.

12. Medicamento de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-11, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende 1 - 30% (p/p), preferivelmente 2 - 20% (p/p) e, em particular, 15 - 18% (p/p) de um catecol e pelo menos 5 - 90% (p/p), preferivelmente pelo menos 10 -70% (p/p), em particular pelo menos 25 - 60% (p/p) e, especiaimente, pelo menos 35 - 50% (p/p) do composto (I).

13. Medicamento de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-12, caracterizado pelo fato de que o agente farmacêutico ativo é hidrofóbico.

14. Medicamento de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de compreender outros aditivos e/ou auxiliares.

15. Medicamento de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que os aditivos e/ou auxiliares são hidrofóbicos e são preferivelmente selecionados dentre petrolato, cera, álcool oleílico, monoestearato de propileno glicol e monopalmitoestearato de propileno glicol.

16. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender 35% (p/p) de miristato de isopropila, 15% (p/p) de pelo menos um catecol, 24,5% (p/p) de petrolato, 20% (p/p) de cera, 5% (p/p) de monoestearato de propileno glicol ou monopalmitoestearato de propileno glicol e 0,5% (p/p) de álcool oleílico.

17. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que as doenças virais da pele e/ou doenças de tumor são causadas por papiloma vírus humanos, como HPV 1, 2, 3,4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19-29, 31, 32, 34, 36-38, 46-50, 56, 58.

18. Medicamento de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que as doenças da pele são verrugas, verrugas genitais, tumores benignos da pele e/ou mucosa causados por papiloma vírus, por exemplo verrucae plantares, verrucae vulgares, verrucae planae juveniles, epidermodysplasia verruciformis, Condylomata acuminata, Condylomata plana, bowenoid papulose, papilomas na laringe e mucosa oral e hiperplasia epitelial focal.

19. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é aplicado topicamente, particularmente genitalmente ou vaginalmente.