JP4495459B2 - ウイルス性皮膚疾患及び腫瘍疾患の治療用薬剤 - Google Patents

Description

本発明は、式：

［式中、Ｒ_１は、相互に独立的に、非分枝鎖又は分枝鎖で、飽和又は単一不飽和若しくは多重不飽和の、場合によっては置換されるＣ_１１−Ｃ_２１アルキル、アルキレン又はアルキニル・ラジカル、好ましくはＣ_１１−Ｃ_１５アルキル、アルキレン又はアルキニルラジカル、特に、Ｃ_１１−Ｃ_１３アルキル、アルキレン又はアルキニル・ラジカル、とりわけ、Ｃ_１３−アルキルラジカルであり；Ｒ_２は、相互に独立的に、非分枝鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_８アルキル、アルキレン又はアルキニル・ラジカル、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルキレン又はアルキニルラジカル、特に、Ｃ_２−Ｃ_４アルキル、アルキレン又はアルキニル・ラジカル、とりわけ、Ｃ_３−アルキルラジカル、−［ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ］_ｎ−Ｈ（ｎ＝１〜１０、好ましくはｎ＝１〜５、ｍ＝１〜５、好ましくはｍ＝１〜３）ラジカル、−ＣＨ_２−［ＣＨ−（ＯＨ）］_ｐ−（ＣＨ_２−（Ｒ_３））ラジカル（式中、Ｒ_３は、相互に独立的に、水素又はヒドロキシルラジカルである、ｐ＝１〜７、好ましくはｐ＝１〜４）、ペントースラジカル又はヘキソースラジカルである］で示される化合物を、薬学的活性化合物として、単独で又は組み合わせ製剤として１種類以上の付加的な薬学的活性化合物と共に含む、特にヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）及び／又はヘルペスウイルスによって惹起されるウイルス性皮膚疾患及び／又は腫瘍疾患を治療するための薬剤に関し、さらに局所作用性薬剤製剤及びその使用に関する。

パピローマウイルス（ＨＰＶ）は、哺乳動物の上皮細胞を感染させ、それによって制御されない細胞増殖を誘導するＤＮＡウイルスである。ヒト及び種々な動物種を感染させる非常に多様なパピローマウイルスが存在する。これに関連して、全てのウイルス種が、基底上皮細胞を感染させ、エピソームとして残留するか、又は宿主ゲノム中にそれらのＤＮＡを組み込ませる。

パピローマウイルスが、男性及び女性における性器いぼ（尖圭コンジローム）、尋常性疣贅及び足底いぼ、ボーエノイド・パピュローシス、及び女性における頚部上皮内癌を誘発することは、長い間知られている。

用いる方法に依存するが、ＨＰＶの検出率はほぼ１００％である。ＨＰＶ１６及びＨＰＶ１８は、陰茎及び子宮頚部の癌の場合のような、悪性剥離性細胞癌に主として観察されるので、ＨＰＶ１６及びＨＰＶ１８が悪性ＨＰＶ疾患に関係することが、一般に容認される。

ヒトパピローマウイルスによって惹起される性器いぼを治療するには、現在、物理的方法が用いられている。これらの方法は、若干のみを挙げても、手術による除去、電気焼灼、冷凍手術及びレーザー療法を包含する。付加的な薬物療法は、ポドフィリン、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、インターフェロン、イミキモド(Imiquimod)等の使用である。

外科的療法は、この療法が患者にとって非常に不快であり、さらなる感染を招来しうるという欠点を有する。現在まで、局所使用は、用いる活性化合物が細胞傷害性を有するか、又は細胞の免疫防御を増強して、その結果、局所炎症を誘発するので、副作用の危険性を伴うものであった。このことは、今まで利用可能であった治療的可能性がまだ充分でないことを実証する。

このことの他に、いぼ及び性器いぼの場合には、再発率が非常に高く、絶え間ない、一貫した治療によってのみ完全な治癒が達成されうるという事実がある。この理由から、さらに信頼できる、快適な治療法が必要とされる。

特に、性器いぼを治療する場合には、但し、パピローマウイルスによって惹起される他の疾患の全てに関連して、患者が使用し易い治療法の必要性が存在する。例えば、患者自身が罹患部位に用いることができ、比較的短時間で良好な結果を与え、有るか無しかの副作用を示すにすぎない治療法が適切であると考えられる。

単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）は、アルファ・サブファミリー・ヘルペトウイルス科からのＤＮＡウイルスである。これらのウイルスは２群、即ち、口唇菌株(oral strain)と呼ばれるＨＳＶ １と、性器菌株(genital strain)と呼ばれるＨＳＶ ２に分類される。単純ヘルペスウイルスは、ヌクレオキャプシドとして、神経終末に浸透して、軸索流を利用して、従属神経節(appurtenant ganglia)に達する。単純ヘルペスウイルスは、ヘルペス病巣から塗抹及び飛沫感染によって、又は健全な慢性キャリヤーによって伝染される。一次感染後に、これらのウイルスは、潜伏感染したニューロンの、例えば発熱、外傷又は照射による刺激によって、症候的に又は無症候的に再度、再活性化されうる。この再活性化は、特に、全体として考慮した身体の防御状態(defense condition)に依存する。単純ヘルペスウイルスは、動物及び細胞培養物において、細胞を腫瘍性に(neoplastically)変換させうる。２型単純ヘルペスウイルスと、１６型及び１８型ヒトパピローマウイルスを含む頚部癌の発生との相互作用の可能性が、現在、考察されている。

ＥＰ００８７１６１は、ヘルペス感染症を、イソプロピルミリステートと、少量の４−（低級アルキル）−２，６−（ビス−ｔｅｒｔ−ブチル）フェノール（２，６−（ビス−ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシトルエンを含有）又は４−（低級アルキル）−２，６−（ビス−ｔｅｒｔ−ブチル）フェノールとから成る混合物によって治療することによるヘルペス感染症の治療法を開示する。

ＥＰ０８４２６６０は、ヒトパピローマウイルスによって惹起される性器いぼを治療するための薬剤組成物を記載する。記載される組成物は、茶抽出物（カメリア・シネンシス(Camellia sinensis)）からのカテコール、主として（−）−エピガロカテコール・ガレートを、軟膏又は座薬の形態で含む。

それ故、本発明の目的は、パピローマウイルス及び／又はヘルペスウイルスによって惹起される、ウイルス性皮膚疾患及び／又は腫瘍疾患の治療に適する、他の有効な抗ウイルス性物質及び製剤(formulation)を見い出すことである。

本発明による式（Ｉ）化合物を薬学的活性化合物として含む薬剤がウイルス性皮膚疾患及び／又は腫瘍疾患の治療に適することが、意外にも、今回、発見されている。
したがって、本発明は、式（Ｉ）：

で示される化合物を薬学的活性化合物として含む薬剤に関する、上記式において、Ａは、式（ＩＩ）：

で示されるラジカルであり、Ｂは、式（ＩＩＩ）：

で示されるラジカルであり、Ｒ_１は、相互に独立的に、非分枝鎖又は分枝鎖で、飽和又は単一不飽和若しくは多重不飽和の、場合によっては置換されるＣ_１１−Ｃ_２１アルキル、アルキレン又はアルキニル・ラジカル、好ましくはＣ_１１−Ｃ_１５アルキル、アルキレン又はアルキニルラジカル、特に、Ｃ_１１−Ｃ_１３アルキル、アルキレン又はアルキニル・ラジカル、とりわけ、Ｃ_１３−アルキルラジカルであり；Ｒ_２は、相互に独立的に、非分枝鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_８アルキル、アルキレン又はアルキニル・ラジカル、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルキレン又はアルキニルラジカル、特に、Ｃ_２−Ｃ_４アルキル、アルキレン又はアルキニル・ラジカル、とりわけ、Ｃ_３−アルキルラジカル、−［ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ］_ｎ−Ｈ（ｎ＝１〜１０、好ましくはｎ＝１〜５、ｍ＝１〜５、好ましくはｍ＝１〜３）ラジカル、−ＣＨ_２−［ＣＨ−（ＯＨ）］_ｐ−（ＣＨ_２−（Ｒ_３））ラジカル［式中、Ｒ_３は、相互に独立的に、水素又はヒドロキシルラジカルである、ｐ＝１〜７、好ましくはｐ＝１〜４］、ペントースラジカル又はヘキソースラジカルである。

これに関連して、ラジカルＲ_１及び／又はラジカルＲ_２は、相互に関係なく、ハロゲン、好ましくはフッ素及び／若しくは塩素、又は非分枝鎖若しくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アルキレン若しくはアルキニルラジカル、好ましくはＣ_１−Ｃ_３アルキル、アルキレン若しくはアルキニルラジカル、特にメチルラジカルによって置換される。

これに関連して、化合物（Ｉ）のラジカルＡは、例えば、ヘキサン酸（カプロン酸）、ヘプタン酸、オクタン酸（カプリル酸）、ノナン酸、デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸、ドデカン酸（ラウリン酸）、トリデカン酸、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ノナデカン酸、エイコサン酸、ヘンエイコサン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸及び／又はアラキドン酸に由来するもの、好ましくは、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸及び／又はアラキドン酸に由来するもの、特に好ましくは、ミリスチン酸に由来するものであることができる。

化合物（Ｉ）のラジカルＢは、例えば、非分枝鎖又は分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_８アルキルアルコール、特に、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、特に好ましくは、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、ポリグリセロール、例えば、アラビトール、アドニトール及びキシリトールのようなペントース糖、又は例えば、ソルビトール、マンニトール若しくはズルシトールのようなヘキソース糖に由来するもの、好ましくは、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、ポリグリセロール、アラビトール、アドニトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール及び／又はズルシトールに由来するものであることができる。

化合物（Ｉ）は、好ましくは、イソプロピルラウレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、エチルミリステート、プロピルミリステート、ブチルミリステート及び／又はエチルオレエート、特に、イソプロピルミリステートである。

他の好ましい実施態様では、化合物（Ｉ）は疎水性化合物である。本発明によると、疎水性化合物は、その水中溶解度がせいぜい約０．２ｍｇ／ｍｌ、特に、せいぜい約０．１ｍｇ／ｍｌである化合物であると理解される。

薬剤は、例えば、少なくとも約５〜７５重量％、好ましくは、少なくとも約１０〜６０重量％、特に、少なくとも約２５〜５５重量％、とりわけ、少なくとも約３５〜５０重量％の、式（Ｉ）で示される化合物を含む。

これに関連して、本発明による薬剤はさらに、同時に、別々に、又は適時に時差的に用いるための組み合わせ製剤として、１種類以上の付加的な薬学的活性化合物をも含有することができる。これに関連して、付加的な薬学的活性化合物として、ウイルス性皮膚疾患及び／又は腫瘍疾患の治療に用いることができるような化合物、例えば、ポドフィリン、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、インターフェロン又はイミキモド、及び／又は少なくとも１種類のカテコールを含む混合物などを用いることが好ましい。

好ましい実施態様では、付加的な薬学的活性化合物は両親媒性又は両親媒的活性化合物である。両親媒性又は両親媒的活性化合物は、２つの官能性部分、特に、１つの親水性部分と１つの親油性部分から成る活性化合物であると理解される。この性質は、特に、皮膚を通しての物質の通過を容易にして、改良された効果を達成することができると考えられる。これに関連して、該改良された効果は、例えば、目的部位における長い滞留時間に寄与する、又は該活性化合物の用量の減少に寄与することができると考えられる。

さらに好ましい実施態様では、該付加的活性化合物は、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ_３は−Ｈ又は−ＯＨであり、Ｒ_４は−Ｈ又は式（Ｖ）：

で示される基である］
で示される、少なくとも１種類のカテコールを含む。

これに関連して、加えるカテコール類は、合成的に又は天然ソースから得ることができる。特に挙げることができる天然ソースは、茶植物である。これに関連して、天然成分は、種及び品種に依存して、異なる濃度で存在しうる。これに関連して、用いるカテコールは、好ましくは、カメリア・シネンシス(Camellia sinensis)、カメリア・アサミカ(Camellia asamica)、カメリア・ボヘア(Camellia bohea)、カメリア・チネンシス(Camellia chinensis)又はカメリア・オレオサ(Camellia oleosa)から単離される。カテコールを単離するために、茶植物の構成要素の全て、特に葉を用いることができる。用いるカテコールは、好ましくは、茶抽出物から単離される。

本発明に用いるカテコール類は、好ましくは、エピカテコール、エピカテコール・ガレート、エピガロカテコール、エピガロカテコール・ガレート、ガロカテコール及びガロカテコール・ガレート、特に、（−）−エピカテコール、（−）−エピカテコール・ガレート、（−）−エピガロカテコール、（−）−エピガロカテコール・ガレート、（＋）−ガロカテコール及び（−）−ガロカテコール・ガレートである。

カテコール類は、個別に及び異なる組成を有する混合物としての両方で用いることができる。カテコール混合物は、約２〜２０重量％、好ましくは、約４〜１５重量％、特に、約１０〜１１重量％の（−）−エピカテコール、約２〜２０重量％、好ましくは、約５〜１５重量％、特に、約５〜７重量％の（−）−エピカテコール・ガレート、約１〜２５重量％、好ましくは、約３〜１５重量％、特に、約５〜７重量％の（−）−エピガロカテコール、約４０〜７５重量％、好ましくは、約５７〜６７重量％、特に、約６１〜６６重量％の（−）−エピガロカテコール・ガレート、約０．０５〜５重量％、好ましくは、約０．１〜１重量％、特に、約０．１〜０．６重量％の（＋）−ガロカテコール、及び／又は約０．５〜２０重量％、好ましくは、約１〜１０重量％、特に、約１〜５重量％の（−）−ガロカテコール・ガレートを含有する。

好ましい実施態様では、カテコール混合物は、約５．９重量％の（−）−エピカテコール、約１２．６重量％の（−）−エピカテコール・ガレート、約１７．６重量％の（−）−エピガロカテコール、約５３．９重量％の（−）−エピガロカテコール・ガレート及び／又は約１．４重量％の（−）−ガロカテコールから構成される。この性質の組成物は、名称Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｎ（登録商標）１００で知られる。

特に好ましい実施態様では、カテコール混合物は、約１０．８重量％の（−）−エピカテコール、約６．５重量％の（−）−エピカテコール・ガレート、約９．２重量％の（−）−エピガロカテコール、約５４．８重量％の（−）−エピガロカテコール・ガレート及び／又は約４．０重量％の（−）−ガロカテコール・ガレートから構成される。この性質の組成物は、名称Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｎ（登録商標）Ｅで知られる。

本発明による薬剤は、例えば、約１〜３０重量％、好ましくは、約２〜２０重量％、特に、約１５〜１８重量％のカテコール及び少なくとも約５〜９０重量％、好ましくは、少なくとも約１０〜７０重量％、特に、少なくとも約２５〜６０重量％、とりわけ、少なくとも約３５〜５０重量％の該化合物（Ｉ）を含む。

本発明による１種類以上の化合物を含む薬剤を製造するため及び／又は本発明による用途にこれらの薬剤を用いるためには、製薬テクノロジーの一般的方法が、慣習的なやり方で用いられる。このためには、活性化合物を適当な製薬的に受容される補助物質及びキャリヤー物質と共に、種々な適応症及び投与部位に適当である薬剤形に加工する。これに関連して、各場合に望ましい放出速度、例えば、迅速な蓄積及び／又は遅延放出又はデポー効果が達成されるように、薬剤を調製することができる。

混合相又は両親媒性エマルジョン系（油／水−水／油混合相）の慣習的なエマルジョン、ゲル、軟膏、クリーム、並びにリポソーム及びトランスファーソーム(transfersome)又はプラスター、好ましくは軟膏及びクリーム、特に好ましくは軟膏を、皮膚又は粘膜への慣用的な塗布のために挙げることができる。該活性化合物は、好ましくは、皮膚又は粘膜の変化及び／又は疾患が存在する領域に局所塗布される。

皮膚及び／又は粘膜への既知使用の他に、局所的、局部的又は部位的に投与することができる、特有の薬剤として用いるために下記：性器に、膣に若しくは直腸に、特に性器及び膣に投与することができる、エマルジョン、クリーム、軟膏、発泡性錠剤(effervescent tablet)又は座薬が適切である。さらに、直腸カプセル剤をゼラチン又は他のキャリヤーに基づいて調製することもできる。適当な座薬基剤は、硬化脂、例えば、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）、Ｍａｓｓａ Ｅｓｔａｒｉｕｍ（登録商標）、Ｎｏｖａｔａ（登録商標）、ココナッツ・バター、グリセロール／ゼラチン・ペースト、グリセロール／ソープ・ゲル及びポリエチレングリコールである。

適当な補助物質及び／又はキャリヤー物質の例は、適当な基剤を調製するためのゲル化
剤としてのアルギン酸ナトリウム、又は例えばグアール若しくはキサンタンガムのようなセルロース誘導体、例えば水酸化アルミニウム若しくはベントナイト（チキソトロープ性ゲル形成剤と呼ばれるもの）のような無機ゲル化剤、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）のようなポリアクリル酸誘導体、ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースである。両親媒性低分子量及び高分子量化合物、及びさらにリン脂質も適切である。ゲルは、水性ヒドロゲルゲルとして又は、例えば、低分子量及び高分子量パラフィン炭化水素及びワセリンの混合物に基づく疎水性オルガノゲルとしてのいずれかで存在しうる。親水性オルガノゲルは、例えば、高分子量ポリエチレングリコールに基づいて調製することができる。これらのゼラチン状形態は洗い落とし可能(washable)である。しかし、好ましいオルガノゲルは、疎水性オルガノゲルである。例えば、ワセリン、ワックス、オレイルアルコール、プロピレングリコール・モノステアレート及びプロピレングリコール・モノパルミトステアレートのような、疎水性補助物質及び添加剤が特に好ましい。当業者に知られている皮膚鎮痛性及び／又は炎症防止性添加剤、例えば、合成的に製造された活性化合物及び／又は、薬用植物からの抽出物及び／若しくは活性化合物、特にビソボロール(bisobolol)及びパンテノール(panthenol)を加えることも、当然、同様に可能である。さらに、色に関するマッチングのために、染料、例えば、黄色及び／又は赤色酸化鉄及び／又は二酸化チタンを加えることも可能である。

使用可能である乳化剤は、油／水及び／又は水／油エマルジョンを調製するための、アニオン、カチオン又は中性界面活性剤、例えば、アルカリ金属セッケン、金属セッケン、アミン・セッケン(amine soaps)、スルホン化化合物、逆性セッケン、高級脂肪アルコール、ソルビタン及びポリオキシエチレンソルビタンの部分的脂肪酸エステル、例えば、ラネット型、羊毛脂、ラノリン又は他の合成製品である。

脂質として、軟膏、クリーム若しくはエマルジョンを調製するための脂肪質及び／又は油性及び／又はワックス状成分の形態で、ワセリン、天然若しくは合成ワックス、例えばモノグリセリド、ジグリセリド若しくはトリグリセリドとしての脂肪酸エステル、パラフィンオイル又は植物油、水素化ひまし油、又はやし油、豚脂(hog fat)、例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸若しくはステアリン酸に基づく合成脂、例えばＳｏｆｔｉｓａｎ（登録商標）を用いることが可能であり、又は例えばＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）のようなトリグリセリド混合物を用いることができる。

ｐＨを調製するために、例えば、浸透圧的に活性な酸及びアルカリ溶液、例えば、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、炭酸水素ナトリウム、及びさらに、例えばクエン酸塩、リン酸塩、トリスバッファー(tris buffer)又はトリエタノールアミンのような緩衝液系を用いることが可能である。安定性を高めるために、例えばメチルベンゾエート又はプロピルベンゾエート（パラベン類）又はソルビン酸のような保存剤を加えることも、同様に可能である。

局所塗布することができる他の形態として、ペースト、粉末及び溶液を挙げることができる。粘度付与基剤としてのペーストは、しばしば、疎水性及び親水性補助物質を、但し、好ましくは、非常に高い割合の固形分を含有する疎水性補助物質を含有する。分散性を高め、さらに流動性及び滑動性(slipperiness)を高め、その上、凝集を防止するために、粉末又は局所塗布可能な粉末は、例えば、希釈剤としても役立つ、小麦若しくは米デンプン、火炎分散二酸化ケイ素又は珪藻土を含有することができる。

各場合に適当である薬剤形は、当業者に知られた処方ガイドライン及び方法に従って、薬剤学的−物理的原理に基づいて製造することができる。
本発明による薬剤は、好ましくは、約３５重量％のイソプロピルミリステート、約１５重量％の少なくとも１種類のカテコール、約２４．５重量％のワセリン、約２０重量％のワックス、約５重量％のプロピレングリコール・モノステアレート又はプロピレングリコール・モノパルミトステアレート及び約０．５重量％のオレイルアルコールを含む。

本発明の薬剤及び／又は薬剤代謝産物は、ウイルス性皮膚疾患及び／又は腫瘍疾患の治療に用いられる。
薬剤代謝産物なる用語は、生物学的代謝の結果として使用中に発生する１種類以上の化合物を意味するものと理解すべきである。これらの代謝産物は、中間代謝中に発生する中間体であることも、又は代謝の最終生成物であることも可能である。代謝産物は、好ましくは、皮膚及び／又は粘膜に塗布した結果として発生する代謝生成物、特に、式（Ｉ）で示される化合物の加水分解生成物である。考えられる加水分解生成物は、例えば、ラジカルＡ及び／又はラジカルＢから誘導されうる。

ウイルス性皮膚疾患は、ウイルスによって誘発若しくは惹起される、及び／又はウイルス感染症に付随する皮膚疾患であると理解される。これらの疾患は、例えば、いぼ、性器いぼ、パピローマウイルスによって惹起される皮膚及び／又は粘膜の良性腫瘍、例えば、老人性いぼ、尋常性いぼ、若年性扁平いぼ、疣贅状表皮発育異常症、尖圭コンジローム、足底コンジローム、ボーエノイド・パピュローシス、喉頭及び口腔粘膜上のパピローマ、局所性上皮肥厚、口唇ヘルペス、カポジ肉腫、水疱瘡及び帯状疱疹を包含する。

これらのウイルス性皮膚疾患及び／又は腫瘍疾患は、少なくとも１種類のパピローマウイルス（単数又は複数種類）、特に、ヒトパピローマウイルス、例えばＨＰＶ１、２、３、４、５、６、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９〜２９、３１、３２、３４、３６〜３８、４６〜５０、５６、５８によって、少なくとも１種類のヘルペスウイルス（単数又は複数種類）によって、例えば単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、水痘・帯状ヘルペスウイルス若しくはヒトヘルペスウイルス、例えば１、２、３、４、７若しくは８によって惹起される。

図面及び下記実施例は、本発明を限定することなく明確にするように意図される。当業者は、通常の能力の範囲内で、保護範囲から逸脱することなく、適当に本発明を改変することができるであろう。

実施例
イソプロピルミリステートを含有する、軟膏及びクリームを比較するための臨床試験
９３人の患者（各場合に、男性と女性に等しく分割）が、ドイツ及びロシアにおける全体で３０箇所の異なるセンターで行なわれたマルチセンター臨床試験に参加した。この試験は無作為化され、二重盲検で行なわれた。この試験では、外性器いぼの治療におけるイソプロピルミリステートの２種類の異なる製剤（軟膏及びクリーム）の臨床効力を調べた。

試験した製剤は、下記組成を有した：
クリーム１：

＊ 色に関するマッチングのために、染料を加えた。

軟膏１：

＊ 色に関するマッチングのために、染料を加えた。

患者は、局所用試験薬剤を１日３回、性器いぼが完全に消失するまで又は最大で１２週間、塗布した。
この試験中に、下記データを集めた：
完全治癒（％で）

部分的治癒（％で）：これは、性器いぼの全面積を基準にして、少なくとも７５％治癒に相当する。

この試験の結果は、異なる製剤を用いた同様な試験からのプラセボ値に比べて、意外に高度な完全治癒又は部分的治癒が生じることを示す、プラセボ値に関連して、性器いぼの自然消失は女性の場合には約２０％、男性の場合には約５％である（Ａｌｄａｒａ^ＴＭ（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）クリーム、５％Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ、３Ｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ，ＣＡによって販売、Beutner KR et al.(1998) J Am Acad Dermatol 38,230-9; Edwards L et al.(1998) Arch Dermatol 134(1) 25-30)。

この治療効果は、イソプロピルミリステートによると考えられ、この結果、イソプロピルミリステートの抗ウイルス効果が初めて実証された。
イソプロピルミリステート及びＰｏｌｙｐｈｅｎｏｎ（登録商標）Ｅを含有する、軟膏及びクリームを比較するための臨床試験
２７２人の患者（各場合に、男性と女性に等しく分割）が、ドイツ及びロシアにおける全体で３０箇所の異なるセンターで行なわれたマルチセンター臨床試験に参加した。この試験は無作為化され、二重盲検で行なわれた。この試験では、外性器いぼの治療におけるイソプロピルミリステート及びＰｏｌｙｐｈｅｎｏｎ（登録商標）Ｅの２種類の異なる製剤（軟膏及びクリーム）の臨床効力を、イソプロピルミリステートを含有する実施例１からの製剤に比較して調べた。

試験したＰｏｌｙｐｈｅｎｏｎ（登録商標）Ｅ含有製剤は、下記組成を有した：
クリーム２：

軟膏２：

患者は、局所用試験薬剤を１日３回、性器いぼが完全に消失するまで又は最大で１２週間、塗布した。

この試験中に、下記データを集めた：
完全治癒（％で）

部分的治癒（％で、７５％以上）：

この試験の分析は、一方での軟膏１及びクリーム１と、他方での軟膏２及びクリーム２とを比較したときに、イソプロピルミリステート及びＰｏｌｙｐｈｅｎｏｎ（登録商標）Ｅの組み合わせが薬剤の効力の意外な上昇をもたらすことを示す。

次に、軟膏２の効力をクリーム２の効力と比較すると、この場合には、軟膏２がクリーム２よりも顕著に大きく効果的であることが明らかになる。このことは、疎水性軟膏中でのＰｏｌｙｐｈｅｎｏｎ（登録商標）Ｅとイソプロピルミリステートとの相乗効果を示唆する。

この相乗効果の結果、製剤中の個々の活性化合物は、同じ効果を達成するために、対応する個別の成分よりも実質的に少ない量で用いることができる。したがって、この相乗性製剤(synergistic formulation)の使用は、効果に関して有利であるばかりでなく、この製剤の製造コストに関しても有利であり、このことは、次には、患者の治療費にも有利な効果をもたらすことができる。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   で示される化合物、及び式（ＩＶ）：
   

   

   で示される少なくとも１種類のカテコールを含む薬剤であって、Ａが、式（ＩＩ）：
   

   

   で示されるラジカルであり、Ｂが、式（ＩＩＩ）：
   

   

   で示されるラジカルであり、Ｒ_１が、相互に独立的に、非分枝鎖又は分枝鎖で、飽和又は単一不飽和若しくは多重不飽和の、場合によっては置換されるＣ _１３ −Ｃ _２１ アルキル、アルキレン又はアルキニル・ラジカルであり；Ｒ_２が、相互に独立的に、非分枝鎖又は分枝鎖のＣ_１−Ｃ_８アルキル、アルキレン又はアルキニル・ラジカルであり、式（ＩＶ）において、Ｒ_３が−Ｈ又は−ＯＨであり、Ｒ_４が−Ｈ又は式（Ｖ）：
   

   

   で示される基であることを特徴とし；該薬剤が、少なくとも５〜７５重量％の式（Ｉ）で示される化合物を含むことを特徴とする、パピローマウイルスによって惹起される皮膚疾患及び／又は腫瘍疾患を治療するための薬剤。
2. Ｒ _１ が、相互に独立的に、Ｃ _１３ −Ｃ _１５ アルキル、アルケニル又はアルキニルであること、及び／又は該薬剤が、少なくとも１０〜６０重量％の式（Ｉ）で示される化合物を含むことを特徴とする、請求項１記載の薬剤。
3. ラジカルＲ_１及び／又はラジカルＲ_２が、相互に独立的に、ハロゲン又は非分枝鎖若しくは分枝鎖Ｃ _１ −Ｃ _６ アルキル、アルキレン若しくはアルキニルラジカルによって置換されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の薬剤。
4. ラジカルＡが、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸及び／又はアラキドン酸に由来することを特徴とする、請求項１〜３の少なくとも１項に記載の薬剤。
5. ラジカルＢが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及び／又はポリプロピレングリコールに由来することを特徴とする、請求項１〜３の少なくとも１項に記載の薬剤。
6. 化合物（Ｉ）がイソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、エチルミリステート、プロピルミリステート、ブチルミリステート及び／又はエチルオレエートであることを特徴とする、請求項１〜５の少なくとも１項に記載の薬剤。
7. カテコールが、エピカテコール、エピカテコール・ガレート、エピガロカテコール、エピガロカテコール・ガレート、ガロカテコール、ガロカテコール・ガレート及びこれらの組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項１〜６の少なくとも１項に記載の薬剤。
8. カテコールが、２〜２０重量％の（−）−エピカテコール、２〜２０重量％の（−）−エピカテコール・ガレート、１〜２５重量％の（−）−エピガロカテコール、４０〜７５重量％の（−）−エピガロカテコール・ガレート、０．０５〜５重量％の（＋）−ガロカテコール、及び／又は０．５〜２０重量％の（−）−ガロカテコール・ガレートを含む混合物の形態で存在することを特徴とする、請求項１〜７の少なくとも１項に記載の薬剤。
9. カテコールが、１０．８重量％の（−）−エピカテコール、６．５重量％の（−）−エピカテコール・ガレート、９．２重量％の（−）−エピガロカテコール、５４．８重量％の（−）−エピガロカテコール・ガレート及び／又は４．０重量％の（−）−ガロカテコール・ガレートを含む混合物の形態で存在することを特徴とする、請求項１〜８の少なくとも１項に記載の薬剤。
10. 処方が、１〜３０重量％のカテコール及び少なくとも２５〜５５重量％の該化合物（Ｉ）を含むことを特徴とする、請求項１〜９の少なくとも１項に記載の薬剤。
11. 処方が、２〜２０重量％のカテコール及び３５〜５０重量％の該化合物（Ｉ）を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の薬剤。
12. ３５重量％のイソプロピルミリステート、１５重量％の少なくとも１種類のカテコール、２４．５重量％のワセリン、２０重量％のワックス、５重量％のプロピレングリコール・モノステアレート又はプロピレングリコール・モノパルミトステアレート及び０．５重量％のオレイルアルコールを含む、パピローマウイルスによって惹起される皮膚疾患及び／又は腫瘍疾患を治療するための薬剤。
13. 皮膚疾患が、いぼ、性器いぼ、パピローマウイルスによって惹起される皮膚及び／又は粘膜の良性腫瘍であることを特徴とする、請求項１〜１２の少なくとも１項に記載の薬剤。
14. 皮膚疾患が、足底いぼ、尋常性いぼ、若年性扁平いぼ、疣贅状表皮発育異常症、尖圭コンジローム、足底コンジローム、ボーエノイド・パピュローシス、喉頭及び口腔粘膜上のパピローマ、又は局所性上皮肥厚であることを特徴とする、請求項１３に記載の薬剤。
15. 薬剤を局所的に塗布することを特徴とする、請求項１〜１２の少なくとも１項に記載の薬剤。
16. 薬剤を、性器に又は膣に塗布することを特徴とする、請求項１〜１２の少なくとも１項に記載の薬剤。