KR20230149132A - 카테콜 화합물 또는 이의 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스용 조성물 - Google Patents
카테콜 화합물 또는 이의 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 카테콜 화합물 또는 이의 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 카테콜(catechol), 3-메틸카테콜(3-methylcatechol), 4-메틸카테콜(4-methylcatechol), 3-메톡시카테콜(3-methoxycatechol) 및 4-에틸카테콜(4-ethylcatechol) 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스용 약학적 조성물, 엡스타인-바 바이러스 감염 개선용 식품 조성물 및 엡스타인-바 바이러스가 잠복 감염된 세포에서 엡스타인-바 바이러스의 재활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 카테콜 화합물 또는 이의 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스용 조성물에 관한 것이다.
인체 허피스바이러스(herpesvirus) 대부분은 국내 70-80% 이상의 높은 감염률을 나타내며, 한 번 감염되면 잠복감염을 형성하고, 숙주에서 잠복감염과 재활성을 반복하여 평생 동안 감염성을 유지하는 대표적인 만성 감염 바이러스이다.
감마허피스바이러스에 속하는 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV)는 인간 개체군 90% 이상에게 편재하며 널리 퍼져 있는 바이러스 병원체로서, 림프세포에 잠복 감염되어 종양을 일으킬 수 있고, 상피세포나 섬유세포에서는 용해성 감염(lytic infection)을 일으키는 것으로 알려져 있다.
감마허피스바이러스 중에서 특히 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV)는 인간 허피스바이러스 중 제4형 바이러스에 해당되며, lymphocryptovirus 라고도 불리는 종양 유발 DNA 바이러스이다. 이러한 엡스타인-바 바이러스는 한번 감염되면 평생 잠복감염을 확립하고, 숙주에서 잠복감염과 재활성을 반복하는 만성 감염 바이러스로 다양한 악성 종양의 형성과 관련이 있다.
엡스타인-바 바이러스(EBV)의 초기 감염은 대부분 어린 시절에 일어나며 특이한 증상이 없이 지나가지만, 청소년기 및 성년기에 최초 감염되면 열, 인후통, 림프절 비대, 지속적인 피로감을 호소하는 감염성 단핵구증(infectious mononucleosis)을 일으키며, 심한 경우 만성피로 및 간, 비장 비대가 발생한다.
또한, 엡스타인-바 바이러스(EBV) 잠복감염에 의한 만성 감염 시에는 버킴림프종(Burkitt’s lymphoma, BL), 호지킨 림프종(Hodgkin;s disease, HD), 위암종(gastric carcinoma, GC), 이식후 B 세포 림프종(post-transplant B cell lymphoma, PTBL), NK/T세포림프종 (NK/T-cell lymphomas) 및 코인두암종(nasopharyngeal carcinoma, NPC)과 같은 다양한 신생물 질환이 발생될 수 있으며, 엡스타인-바 바이러스 잠복감염 유형별 관련 질환과 세포주는 하기 표 1에 기재된 바와 같다.
| 잠복감염 유형 | 관련 질환 | 세포주 |
| Type I | 버킷림프종, 위암종 | Akata(+), Mutu I, SNU719 |
| Type II | 호지킨림프종, NT/T세포림프종 | HR-1, SNT16, KAI3 |
| Type III | 이식후 B세포림프종, 림프증식성 질환 | Raji, B95.8, LCL |
엡스타인-바 바이러스(EBV)는 감염 종양세포에서 잠복감염을 형성하여 바이러스 유전체를 유지하는 등 종양형성 기전에 잠복감염이 매우 중요하게 작용하며, 잠복감염 EBV는 숙주의 면역저하 등 자극에 의해 재활성되어 주변 세포를 감염시켜 숙주내 세포간 감염을 통해 잠복감염 저장소를 유지할 수 있도록 하고, 재활성된 바이러스는 타액, 혈액 등의 체액으로 분비되어 숙주 간 전파를 일으킬 수 있다.
현재까지 개발되어 사용되고 있는 항 허피스바이러스제들은 대부분 바이러스 DNA 중합효소(DNA pol)를 타겟으로 개발된 것으로, 그 중, 아실클로버(acyclovir) 및 그 유도체는 허피스바이러스의 티미딘 키나아제(thymidine kinase, 이하, 'TK'라고 함)에 의해서 특이적으로 인산화 된 후 DNA pol에 의해 복제되는 바이러스 게놈에 삽입되어 DNA 조기 종결(premature termination)을 유도하는 약물로, 개발 후 지난 40여 년 동안 가장 많이 사용되었다. 이 외에 피로인산 유사체(pyrophosphate analogue)와 같은 포스카르네트(forscarnet) 등의 약물이 상용되고 있다.
그러나 이들 약물은 알파-허피스바이러스 감염의 치료에는 유효한 반면, 베타나 감마허피스바이러스의 초기감염증(예: 전염성 단핵구증) 또는 재활성 감염에는 그 임상적인 역가가 제한적이다. 특히, 감마허피스바이러스의 제어에 유용하게 사용될 수 있는 항바이러스제는 존재하지 않아 주로 스테로이드 계열의 약물을 통한 대증요법에 의존하고 있는 실정이다.
따라서 바이러스의 활성기 상태뿐만 아니라 잠복감염 상태에서도 효과적으로 엡스타인-바 바이러스를 억제할 수 있는 새로운 항바이러스제의 개발이 필요하다.
이에 본 발명자들은 엡스타인-바 바이러스(EBV)에 대한 항바이러스 활성이 우수한 새로운 약물을 개발하기 위해 연구하던 중, 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물이 EBV 잠복감염 세포에서 EBV의 재활성 및 복제를 효과적으로 억제할 수 있는 활성이 있음을 확인하였고, 이들 화합물을 엡스타인-바 바이러스에 대한 새로운 항바이러스제로 사용 가능함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 카테콜(catechol), 3-메틸카테콜(3-methylcatechol), 4-메틸카테콜(4-methylcatechol), 3-메톡시카테콜(3-methoxycatechol) 및 4-에틸카테콜(4-ethylcatechol) 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 카테콜(catechol), 3-메틸카테콜(3-methylcatechol), 4-메틸카테콜(4-methylcatechol), 3-메톡시카테콜(3-methoxycatechol) 및 4-에틸카테콜(4-ethylcatechol) 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물; 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는, 엡스타인-바 바이러스 감염 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 시험관 내에서 카테콜(catechol), 3-메틸카테콜(3-methylcatechol), 4-메틸카테콜(4-methylcatechol), 3-메톡시카테콜(3-methoxycatechol) 및 4-에틸카테콜(4-ethylcatechol) 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물을 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV)가 감염된 잠복감염 세포에 처리하는 단계를 포함하는, 엡스타인-바 바이러스 잠복감염 세포에서 엡스타인-바 바이러스의 재활성을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 카테콜(catechol), 3-메틸카테콜(3-methylcatechol), 4-메틸카테콜(4-methylcatechol), 3-메톡시카테콜(3-methoxycatechol) 및 4-에틸카테콜(4-ethylcatechol) 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 엡스타인-바 바이러스의 증식 및 복제를 억제하는 활성을 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 엡스타인-바 바이러스가 잠복감염된 세포에서 바이러스의 재활성을 억제하는 활성을 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 엡스타인-바 바이러스의 감염으로 인한 버킴림프종(Burkitt’s lymphoma, BL), 호지킨 림프종(Hodgkin;s disease, HD), 위암종(gastric carcinoma, GC), 이식후 B 세포 림프종(post-transplant B cell lymphoma, PTBL), NK/T세포림프종 (NK/T-cell lymphomas) 및 코인두암종(nasopharyngeal carcinoma, NPC)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료 활성을 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 1 ~ 100 μM의 농도로 함유되어 있는 것일 수 있다.
또한 본 발명은 카테콜(catechol), 3-메틸카테콜(3-methylcatechol), 4-메틸카테콜(4-methylcatechol), 3-메톡시카테콜(3-methoxycatechol) 및 4-에틸카테콜(4-ethylcatechol) 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물; 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는, 엡스타인-바 바이러스 감염 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 엡스타인-바 바이러스의 증식 및 복제를 억제하는 활성을 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 엡스타인-바 바이러스가 잠복감염된 세포에서 바이러스의 재활성을 억제하는 활성을 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 엡스타인-바 바이러스의 감염으로 인한 버킴림프종(Burkitt’s lymphoma, BL), 호지킨 림프종(Hodgkin;s disease, HD), 위암종(gastric carcinoma, GC), 이식후 B 세포 림프종(post-transplant B cell lymphoma, PTBL), NK/T세포림프종 (NK/T-cell lymphomas) 및 코인두암종(nasopharyngeal carcinoma, NPC)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 질환의 개선을 위한 것일 수 있다.
또한 본 발명은, 시험관 내에서 카테콜(catechol), 3-메틸카테콜(3-methylcatechol), 4-메틸카테콜(4-methylcatechol), 3-메톡시카테콜(3-methoxycatechol) 및 4-에틸카테콜(4-ethylcatechol) 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물을 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV)가 감염된 잠복감염 세포에 처리하는 단계를 포함하는, 엡스타인-바 바이러스 잠복감염 세포에서 엡스타인-바 바이러스의 재활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물은 세포 독성이 없고 감마허피스바이러스의 일종인 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스 활성이 우수하여, 상기 화합물을 포함하는 조성물은 엡스타인-바 바이러스 감염에 의한 질환을 개선, 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 및 식품 조성물 등에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물들에 대한 화학구조식을 나타낸 것이다.
도 2는 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV) 잠복감염 유형이 다른 다양한 세포주별 카테콜 화합물의 농도별 처리에 따른 재활성 EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 웨스턴블럿으로 분석한 결과를 나타낸 것으로, (A) B95.8 세포주, (B) HR-1 세포주, (C) Raji 세포주, (D) Akata(+) 세포주, (E) SNU719 세포주에서의 결과를 나타낸 것이고, (F)는 각 세포주별 EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 그래프로 정량비교 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV) 잠복감염 유형이 다른 다양한 세포주별 3-메틸카테콜 화합물의 농도별 처리에 따른 재활성 EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 웨스턴블럿으로 분석한 결과를 나타낸 것으로, (A) B95.8 세포주, (B) HR-1 세포주, (C) Raji 세포주, (D) Akata(+) 세포주, (E) SNU719 세포주에서의 결과를 나타낸 것이고, (F)는 각 세포주별 EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 그래프로 정량비교 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV) 잠복감염 유형이 다른 다양한 세포주별 4-메틸카테콜 화합물의 농도별 처리에 따른 재활성EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 웨스턴블럿으로 분석한 결과를 나타낸 것으로, (A) B95.8 세포주, (B) HR-1 세포주, (C) Raji 세포주, (D) Akata(+) 세포주, (E) SNU719 세포주에서의 결과를 나타낸 것이고, (F)는 각 세포주별 EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 그래프로 정량비교 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV) 잠복감염 유형이 다른 다양한 세포주별 3-메톡시카테콜 화합물의 농도별 처리에 따른 재활성EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 웨스턴블럿으로 분석한 결과를 나타낸 것으로, (A) B95.8 세포주, (B) HR-1 세포주, (C) Raji 세포주, (D) Akata(+) 세포주, (E) SNU719 세포주에서의 결과를 나타낸 것이고, (F)는 각 세포주별 EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 그래프로 정량비교 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV) 잠복감염 유형이 다른 다양한 세포주별 4-에틸카테콜 화합물의 농도별 처리에 따른 재활성EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 웨스턴블럿으로 분석한 결과를 나타낸 것으로, (A) B95.8 세포주, (B) HR-1 세포주, (C) Raji 세포주, (D) Akata(+) 세포주, (E) SNU719 세포주에서의 결과를 나타낸 것이고, (F)는 각 세포주별 EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 그래프로 정량비교 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 엡스타인-바 바이러스 잠복감염 유형이 다른 다양한 세포주별 카테콜 화합물의 농도별 처리에 따른 세포독성을 WST assay로 평가한 결과를 나타낸 것으로, (A)B95.8 세포주, (B) HR-1 세포주, (C) Raji 세포주, (D) Akata (+) 세포주에서의 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 B95.8 세포주를 대상으로 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물을 각각 농도별 처리한 후, 재활성 EBV의 BMRF1 유전자의 mRNA 발현수준을 RT-qPCR 방법으로 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 B95.8 세포주를 대상으로 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물을 각각 농도별 처리한 후, 재활성 EBV의 BZLF1 유전자의 mRNA 발현수준을 RT-qPCR 방법으로 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 엡스타인-바 바이러스가 잠복감염된 Akata(+) 세포주를 대상으로 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물에 의한 재활성 바이러스 복제 억제 시점을 확인하기 위해 디자인한 실험 스케줄을 나타낸 모식도이다.
도 11은 엡스타인-바 바이러스가 잠복감염된 Akata(+) 세포주에 IgG를 처리하여 재활성시키며 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물을 각각 다른 시점에 처리한 후, 엡스타인-바 바이러스의 EA-D 단백질 발현수준을 웨스턴블럿으로 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물이 뮤린 감마허피스바이러스 68에도 항바이러스 활성이 있는지를 확인하기 위해 화합물을 농도별로 처리한 후, 바이러스 플라크 형성정도를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물이 카포시 육종 관련 허피스바이러스에도 항바이러스 활성이 있는지를 확인하기 위해 화합물을 농도별로 BC-3-G 세포주에 처리한 후 TPA로 재활성을 유도할 때, GFP 양성 발현을 보이는 세포수를 유세포 분석기로 측정하여 KSHV 재활성화 정도를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물의 카포시 육종 관련 허피스바이러스의 재활성화에 미치는 영향을 분석한 것으로, (A) 카테콜, (B) 3-메틸카테콜, (3) 4-메틸카테콜 및 (4) 3-메톡시카테콜 화합물을 BC-3 세포주에 처리한 후, TPA 처리 유무 조건에서 RTA 및 K8의 발현수준을 웨스턴블럿으로 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV) 잠복감염 유형이 다른 다양한 세포주별 카테콜 화합물의 농도별 처리에 따른 재활성 EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 웨스턴블럿으로 분석한 결과를 나타낸 것으로, (A) B95.8 세포주, (B) HR-1 세포주, (C) Raji 세포주, (D) Akata(+) 세포주, (E) SNU719 세포주에서의 결과를 나타낸 것이고, (F)는 각 세포주별 EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 그래프로 정량비교 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV) 잠복감염 유형이 다른 다양한 세포주별 3-메틸카테콜 화합물의 농도별 처리에 따른 재활성 EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 웨스턴블럿으로 분석한 결과를 나타낸 것으로, (A) B95.8 세포주, (B) HR-1 세포주, (C) Raji 세포주, (D) Akata(+) 세포주, (E) SNU719 세포주에서의 결과를 나타낸 것이고, (F)는 각 세포주별 EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 그래프로 정량비교 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV) 잠복감염 유형이 다른 다양한 세포주별 4-메틸카테콜 화합물의 농도별 처리에 따른 재활성EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 웨스턴블럿으로 분석한 결과를 나타낸 것으로, (A) B95.8 세포주, (B) HR-1 세포주, (C) Raji 세포주, (D) Akata(+) 세포주, (E) SNU719 세포주에서의 결과를 나타낸 것이고, (F)는 각 세포주별 EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 그래프로 정량비교 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV) 잠복감염 유형이 다른 다양한 세포주별 3-메톡시카테콜 화합물의 농도별 처리에 따른 재활성EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 웨스턴블럿으로 분석한 결과를 나타낸 것으로, (A) B95.8 세포주, (B) HR-1 세포주, (C) Raji 세포주, (D) Akata(+) 세포주, (E) SNU719 세포주에서의 결과를 나타낸 것이고, (F)는 각 세포주별 EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 그래프로 정량비교 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV) 잠복감염 유형이 다른 다양한 세포주별 4-에틸카테콜 화합물의 농도별 처리에 따른 재활성EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 웨스턴블럿으로 분석한 결과를 나타낸 것으로, (A) B95.8 세포주, (B) HR-1 세포주, (C) Raji 세포주, (D) Akata(+) 세포주, (E) SNU719 세포주에서의 결과를 나타낸 것이고, (F)는 각 세포주별 EBV 바이러스 단백질의 발현 수준을 그래프로 정량비교 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 엡스타인-바 바이러스 잠복감염 유형이 다른 다양한 세포주별 카테콜 화합물의 농도별 처리에 따른 세포독성을 WST assay로 평가한 결과를 나타낸 것으로, (A)B95.8 세포주, (B) HR-1 세포주, (C) Raji 세포주, (D) Akata (+) 세포주에서의 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 B95.8 세포주를 대상으로 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물을 각각 농도별 처리한 후, 재활성 EBV의 BMRF1 유전자의 mRNA 발현수준을 RT-qPCR 방법으로 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 B95.8 세포주를 대상으로 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물을 각각 농도별 처리한 후, 재활성 EBV의 BZLF1 유전자의 mRNA 발현수준을 RT-qPCR 방법으로 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 엡스타인-바 바이러스가 잠복감염된 Akata(+) 세포주를 대상으로 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물에 의한 재활성 바이러스 복제 억제 시점을 확인하기 위해 디자인한 실험 스케줄을 나타낸 모식도이다.
도 11은 엡스타인-바 바이러스가 잠복감염된 Akata(+) 세포주에 IgG를 처리하여 재활성시키며 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물을 각각 다른 시점에 처리한 후, 엡스타인-바 바이러스의 EA-D 단백질 발현수준을 웨스턴블럿으로 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물이 뮤린 감마허피스바이러스 68에도 항바이러스 활성이 있는지를 확인하기 위해 화합물을 농도별로 처리한 후, 바이러스 플라크 형성정도를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물이 카포시 육종 관련 허피스바이러스에도 항바이러스 활성이 있는지를 확인하기 위해 화합물을 농도별로 BC-3-G 세포주에 처리한 후 TPA로 재활성을 유도할 때, GFP 양성 발현을 보이는 세포수를 유세포 분석기로 측정하여 KSHV 재활성화 정도를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물의 카포시 육종 관련 허피스바이러스의 재활성화에 미치는 영향을 분석한 것으로, (A) 카테콜, (B) 3-메틸카테콜, (3) 4-메틸카테콜 및 (4) 3-메톡시카테콜 화합물을 BC-3 세포주에 처리한 후, TPA 처리 유무 조건에서 RTA 및 K8의 발현수준을 웨스턴블럿으로 분석한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV)에 대한 항바이러스 활성을 갖는 카테콜 화합물 또는 이의 유도체 화합물의 신규 용도를 제공함에 특징이 있다.
구체적으로 본 발명은 카테콜 화합물 또는 이의 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스용 조성물을 제공함에 특징이 있다.
카테콜 화합물은 페놀 화합물에 속하는 이종감응물질(allelochemical)로 식물의 경로를 통해 살아있는 뿌리, 잎, 열매에서 방출하거나, 분해된 식물조직에서 합성되며, 항산화, 항암 및 항염증의 생리활성을 갖는 것으로 알려져 있다.
그러나 아직까지 카테콜 화합물이 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스 활성이 있는지에 대해서는 보고된 바 없다.
이에 본 발명자들은 감마허피스바이러스에 속하는 바이러스 중에서 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 갖는 약물을 개발하기 위해 연구하던 중, 카테콜 화합물과 이의 유도체 화합물인 3-메틸카테콜(3-methylcatechol), 4-메틸카테콜(4-methylcatechol), 3-메톡시카테콜(3-methoxycatechol) 및 4-에틸카테콜(4-ethylcatechol) 화합물이 엡스타인-바 바이러스 특이적으로 우수한 항바이러스 활성이 있음을 최초로 규명하였다.
이는 하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 카테콜 화합물 및 상기 카테콜 유도체 화합물을 엡스타인-바 바이러스에 잠복 감염된 세포에 농도별로 각각 처리한 후, 엡스타인-바 바이러스의 단백질 및 유전자 발현에 미치는 영향을 분석하였는데, 본 발명의 카테콜 화합물 및 상기 유도체 화합물을 처리한 잠복감염 세포에서 엡스타인-바 바이러스의 재활성에 관여하는 단백질로 알려진 EA-D 및 ZTA의 발현이 유의하게 억제되는 것을 확인할 수 있었고, 엡스타인-바 바이러스의 복제 시 발현되는 BZLF1 및 BMRF1 유전자의 mRNA 수준도 유의하게 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
그러나 본 발명의 카테콜 화합물 및 상기 유도체 화합물은 감마허피스바이러스에 속하는 카포시 육종 관련 허피스바이러스(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus: KSHV) 및 뮤린 감마허피스바이러스 68(murine gammaherpesvirus 68: MHV-68)에 대해서는 항바이러스 활성이 미비한 것으로 나타났다.
따라서 본 발명의 카테콜 화합물 및 상기 유도체 화합물은 엡스타인-바 바이러스에 특이적으로 항바이러스 활성을 나타낼 수 있고, 특히 엡스타인-바 바이러스가 잠복감염된 세포에서 상기 바이러스의 복제 및 증폭을 억제하여 바이러스의 재활성을 억제할 수 있다.
그러므로 본 발명은 카테콜(catechol), 3-메틸카테콜(3-methylcatechol), 4-메틸카테콜(4-methylcatechol), 3-메톡시카테콜(3-methoxycatechol) 및 4-에틸카테콜(4-ethylcatechol) 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
또한 본 발명의 상기 조성물은 엡스타인-바 바이러스의 초기감염 및 재활성 감염 모두에 대해 항바이러스 활성을 가질 수 있다.
본 발명에서 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있다. 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 아이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산계염을 포함하며; 무기산은, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함한다. 상기 언급된 산 부가염은 당업계에 공지된 방법을 통하여 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 약학적 조성물은 엡스타인-바 바이러스의 감염으로 인해 유발될 수 있는 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으며, 상기 질환의 종류로는 이에 제한되지는 않으나, 버킴림프종(Burkitt’s lymphoma, BL), 호지킨 림프종(Hodgkin;s disease, HD), 위암종(gastric carcinoma, GC), 이식후 B 세포 림프종(post-transplant B cell lymphoma, PTBL), NK/T세포림프종 (NK/T-cell lymphomas) 및 코인두암종(nasopharyngeal carcinoma, NPC)을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 함유된 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물은 화학적으로 합성하거나 상기 화합물을 함유하는 식물로부터 분리 또는 반합성하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 식물의 추출물 또는 그의 분획물에 포함된 형태로 상기 조성물 중에 포함되거나, 식물의 추출물 또는 그의 분획물로부터 단리된 화합물로서 상기 조성물 중에 포함될 수 있다
또한 본 발명의 약학적 조성물은 상기 유효성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
또한 본 발명은 치료상 유효량의 본 발명의 카테콜 화합물 또는 이의 유도체 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 엡스타인 바 바이러스 감염의 치료 방법을 제공할 수 있다.
상기 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "치료상 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 치료상 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 치료방법에 있어서, 성인의 경우, 본 발명의 화합물을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.01 ㎎/kg~200 ㎎/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료방법에서 본 발명의 화합물을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 카테콜(catechol), 3-메틸카테콜(3-methylcatechol), 4-메틸카테콜(4-methylcatechol), 3-메톡시카테콜(3-methoxycatechol) 및 4-에틸카테콜(4-ethylcatechol) 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물; 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는, 엡스타인-바 바이러스 감염 개선용 식품 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 같은 음료류로 제조되는 경우 본 발명의 카테콜 화합물 또는 이의 유도체 화합물이 함유되어 있는 상기 예시한 식물의 추출물 또는 그의 분획물 이외에도 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과접, 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 엡스타인-바 바이러스 감염의 개선용 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공할 수 있다.
건강기능식품이란, 본 발명의 화합물이 함유되어 있는 상기 예시한 식물의 추출물 또는 그의 분획물, 또는 화합물 자체를 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다.
또한, 건강식품에 있어서의 본 발명의 화합물이 함유되어 있는 상기 예시한 식물의 추출물 또는 그의 분획물의 첨가량은, 대상인 건강식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 과립, 정제 또는 캡슐형태의 식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다.
나아가 본 발명은 본 발명의 카테콜 화합물 또는 이의 유도체 화합물을 이용하여 바이러스 잠복감염 세포에서 엡스타인-바 바이러스의 재활성을 억제하는 방법을 제공할 수 있는데, 상기 방법은 시험관 내에서 카테콜(catechol), 3-메틸카테콜(3-methylcatechol), 4-메틸카테콜(4-methylcatechol), 3-메톡시카테콜(3-methoxycatechol) 및 4-에틸카테콜(4-ethylcatechol) 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물을 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV)가 감염된 잠복감염 세포에 처리하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물은 엡스타인-바 바이러스가 잠복감염된 세포에서 상기 바이러스의 재활성 및 상기 바이러스의 증폭과 복제에 관여하는 단백질 및 유전자의 발현을 억제함으로써, 잠복감염 세포에서 엡스타인-바 바이러스의 재활성을 억제할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<준비예 및 실험방법>
(1) 카테콜 및 이의 유도체 화합물 준비
카테콜 화합물(catalog number S6305)은 Selleckhem Co.로부터 구입하여 사용하였고, 3-메틸카테콜(catalog number M0184), 4-메틸카테콜(catalog number M0413), 3-메톡시카테콜(catalog number M0524)은 TCI Co.로부터 구입하여 사용하였으며, 4-에틸카테콜(catalog number A12048.06)은 Alfa Aesar Co. 로부터 구입하여 사용하였다. 모든 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물의 분말은 다이메틸 설폭사이드(Dimethyl Sulfoxide; DMSO)에 용해시켜 200mM의 저장용액을 만들고 -20℃에 보관하였다. 하기 실시예에서 사용한 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물의 구조식은 도 1에 나타내었다.
(2) 세포배양
EBV가 잠복 감염된 세포주로는 B95.8, Raji, HR-1, Akata(+) 및 SNU719 세포주를 사용하였으며, 이들 세포주는 10% 소태아혈청(fetal bovine serum; FBS), 1% 항생제(penicillin-streptomycin)가 첨가된 RPMI1640 배지를 사용하여 37℃ 및 5% CO2 조건의 배양기에서 배양하였다.
(3) 세포독성 실험(Cytotoxicity assay)
세포독성 실험은 Quati-MAX™ WST-8 Cell Viability Assay Kit를 사용하여 수행하였다. 구체적으로, 100㎕의 세포 현탁액(1×104 cells/well)을 96-well 세포 배양 플레이트에 분주하고, 다양한 농도의 카테콜 및 유도체 화합물을 처리하였다. 화합물 처리 24시간 후, Quanti-Max™ 10㎕(Media volume의 10%)을 각 웰에 처리하였고, 2~3시간 동안 반응이 되도록 배양한 후(정상적인 반응이 일어날 때까지-노란색 또는 주황색으로 변색될때까지), Microplate reader를 사용하여 450㎚에서 흡광도를 측정하였다.
(4) 바이러스 단백질 검출을 위한 웨스턴블롯(Westernblot analysis)
EBV가 잠복 감염된 B95.8, Raji, HR-1, Akata(+), SNU719 세포주에 카테콜 및 이의 유도체 화합물을 농도별로 처리하고, 세포주의 종류에 따라 TPA(20 ng/ml)와 SB(sodium butyrate, 3 mM)을 처리하거나 IgG(10 ㎍/ml)을 처리하여 24시간 이후에 세포를 수확하였다. 40㎕의 5× 샘플 용해 버퍼를 이용하여 상기 세포(5×105)를 용해시켰다. 세포 용해물을 10% SDS 아크릴아마이드 겔상에 로딩하고 EBV 단백질에 대한 항체인 EA-D 항체(Millipore, 1:1000) 및 ZTA 항체(Santa Cruz, 1:500 희석)를 사용하여 EA-D 및 ZTA 단백질의 발현수준을 웨스턴 블롯을 통해 확인하였다.
(5) RNA 추출 및 cDNA 합성
EBV가 잠복 감염된 B95.8 세포주에서 카테콜 및 카테콜 유도체를 5 μM, 20 μM 및 50 μM 농도별로 1시간 처리한 후 TPA(20 ng/ml)와 SB(sodium butyrate, 3 mM)을 처리하고를 처리하여 바이러스 재활성을 유도하였다. 24시간 후 세포를 모두 수거하여 TRI 시약(Molecular Research Center, Cincinnati, OH)으로 RNA를 추출하였으며, 추출한 RNA는 아가로스 젤에 전기영동하여 확인하였다. 단일 가닥의 RNA는 랜덤 프라이머를 사용하여 이중가닥 cDNA로 합성하였다(Invitrogen).
(6) 역전사-qPCR(RT-qPCR) 수행
카테콜과 카테콜 유도체들을 처리 후 상기 (5) 과정으로 합성된 cDNA는 하기의 BMRF1 및 BZLF1 프라이머쌍을 사용하여 Qiagen SYBR green kit로 PCR을 수행하였다. PCR 조건은 95℃ 5분/ 95℃ 30초, 56℃ 30초, 72℃ 1분으로 40 사이클을 Rotor-Gene Q Thermocycler를 이용하여 수행하였다.
BMRF1 정방향 프라이머: 5’-CCAGA CATAC GGTCA GTCCA-3’
BMRF1 역방향 프라이머: 5’-TGCTT CACTT TCTTG GG-3’
BZLF1 정방향 프라이머: 5’-ACGCA CACGG AAACC ACAA-3’
BZLF1 역방향 프라이머: 5’-CTTAA ACTTG GCCCG GCATT-3’
<실시예 1>
본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물에 대한 EBV 단백질 저해 활성 확인
본 발명자들은 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물인 3-메틸카테콜(3-methylcatechol), 4-메틸카테콜(4-methylcatechol), 3-메톡시카테콜(3-methoxycatechol) 및 4-에틸카테콜(4-ethylcatechol) 화합물이 엡스타인-바 바이러스(EBV)에 대한 항바이러스 활성이 있는지 확인하기 위해, Akata(+), SNU719 ; 잠복감염유형 I(Type I), HR-1 ; 잠복감염유형 II(Type II), Raji, B95.8; 잠복감염유형 III(Type III) 세포주에 카테콜과 또는 카테콜 유도체를 미리 1시간 동안 각각 처리한 후, 세포주에 따라 TPA, SB 또는 IgG를 사용하여 바이러스 재활성을 유도한 후, 바이러스 복제에 미치는 상기 화합물의 영향을 분석하였다. 분석은 대표적인 EBV의 단백질인 EA-D와 ZTA의 단백질 발현수준을 웨스턴 블럿으로 수행하였다.
그 결과, 바이러스 재활성 유도제를 처리한 대조군의 단백질 발현양과 비교하였을 때, 본 발명의 카테콜 또는 이의 유도체 화합물을 처리한 군에서는 처리 농도 의존적으로 EA-D와 ZTA의 단백질 발현 수준이 억제되는 것으로 나타났다. 잠복 유형의 세포에서 카테콜 또는 카테콜 유도체를 처리하였을 때, EA-D 및 ZTA의 발현수준이 매우 효과적으로 감소하는 것으로 나타났다. 한편, SNU-719 세포에서는 EA-D 및 ZTA의 발현 억제 효과가 다소 미비한 것으로 나타났다.
구체적으로 본 발명의 카테콜 화합물 처리에 따른 각 세포주에서의 EA-D 및 ZTA 단백질 발현수준 결과는 도 2에 나타내었고, 3-메틸카테콜 처리에 따른 결과는 도 3에 나타내었으며, 4-메틸카테콜 처리 결과는 도 4에, 3-메톡시카테콜 처리 결과는 도 5에 나타내었으며, 4-에틸카테콜 처리 결과는 도 6에 나타내었다.
도 2 내지 도 6의 결과를 살펴본 바에 의하면, 모든 화합물은 잠복감염 된 세포주에서 EBV의 단백질인 EA-D 및 ZTA 단백질의 발현을 억제하는 활성이 있는 것으로 나타났고, 메틸카테콜 및 메톡시카테콜 화합물이 카테콜 화합물보다 더 우수한 항바이러스 활성이 있는 것을 확인할 수 있었다. 또한 도 7의 결과 모든 화합물은 EBV 잠복 감염 세포주에서 EBV 단백질 발현을 억제시키는 농도에서 세포독성을 나타내지 않는 것을 확인할 수 있었다.
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명의 카테콜 및 카테콜 유도체 화합물들이 인체 감마-허피스바이러스인 EBV의 단백질 발현을 억제하여 EBV 바이러스 복제를 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있었다.
<실시예 2>
본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물에 대한 EBV 유전자 발현 저해 활성 확인
본 발명의 카테콜 및 카테콜 유도체 화합물이 EBV의 유전자 발현에도 영향을 미치는지 확인하기 위하여, EBV 잠복 감염 세포에 카테콜 및 카테콜 유도체를 상기 실시예 1과 동일한 조건으로 처리하고, 각 세포로부터 RNA를 추출한 후, cDNA를 합성하고 RT-qPCR을 수행하여 EBV 유전자인 BZLF1 및 BMRF1 유전자의 mRNA 수준을 분석하였다. 여기서 상기 BZLF1 유전자는 EBV 복제 극 초기에 발현하는 immediate early gene에 해당되며, 상기 BMRF1 유전자는 BZLF1의 하위에서 발현되는 early gene이다. 이때 실험은 Akata(+) 세포주를 대상으로 수행하였다.
그 결과, 카테콜 및 카테콜 유도체 화합물은 Akata(+) 세포주에서 바이러스 유전자인 BZLF1 및 BMRF1의 발현을 처리 농도 의존적으로 저해하는 항바이러스 활성이 있는 것으로 나타났다(도 8 및 도 9 참조).
<실시예 3>
본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물에 대한 EBV 복제 저해 메커니즘 확인
본 발명자들은 카테콜 및 카테콜 유도체 화합물이 EBV 생활사 중 어느 단계에서 바이러스의 복제를 억제시키는지 알아보기 위해, EBV 잠복감염 세포인 Akata(+) 세포주를 대상으로 시간대별로 카테콜 및 이의 유도체 화합물 처리하고, 화합물이 처리된 세포를 수집한 후, 바이러스 단백질인 ED-A의 발현수준을 웨스턴블럿을 통해 확인하였다.
이때 상기 화합물의 처리 시점에 따른 각 실험군은 하기 표 2에 기재된 바와 같고, 도 10에 모식도로 나타내었다.
| 실험군 | 처리 조건 |
| (a) Pre-treatment for 1h + Post-treatment for 24h | 카테콜 및 카테콜 유도체를 IgG 처리 1시간 전에 전처리 후, 24시간 동안 이어서 IgG(10ug/ml)와 공동처리함 |
| (b) Pre-treatment for 3h | 카테콜 및 카테콜 유도체를 IgG 처리 3시간 전에 처리하고 1×PBS로 세척 후 IgG 만을 단독 처리하고 24시간 후 세포를 수거함 |
| (c) Post-treatment for 24h | IgG를 처리하고 24시간 후 세포를 수거하기 전까지 24시간 동안 카테콜 및 카테콜 유도체를 처리함 |
| (d) Post-treatment for 12h | IgG를 처리하고 24시간 후 세포를 수거하기 전까지 12시간째부터 12시간 동안 카테콜 및 카테콜 유도체를 처리함 |
| (e) Post-treatment for 6h | IgG를 처리하고 24시간 후 세포를 수거하기 전까지 18시간째부터 6시간 동안 카테콜 및 카테콜 유도체를 처리함 |
분석 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이, 대조군(a)에서는 EA-D 단백질의 발현 감소를 카테콜 및 모든 카테콜 유도체 화합물 처리 군에서 확인할 수 있었고, 24시간 후처리(post-treatment)만 진행한 실험군(c)에서도 EA-D 단백질의 발현 수준이 화합물을 처리한 모든 군에서 감소되는 것으로 나타났다. 또한, 전처리(Pre-treatment)만 진행한 실험군(b)에서도 마찬가지로 EA-D 단백질의 발현이 감소되는 것으로 나타났다. 재활성 유도 후 12시간, 18시간째 처리하여 각각 12시간동안, 6시간 동안만 처리한 실험군(d-e)에서는 대조군과 같은 EA-D 단백질의 감소 효과를 확인할 수 없었다.
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명의 카테콜 및 카테콜 유도체 화합물을 바이러스 재활성 이전에 처리하여도 효과적으로 바이러스의 기능을 억제할 수 있음을 알 수 있었고, 바이러스 재활성 이전과 재활성 이후 초기에 처리하는 것이 더 높은 항바이러스 효과를 얻을 수 있음을 알 수 있었다.
상기 기술한 본 발명의 실험 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명의 카테콜 또는 이의 유도체 화합물이 숙주세포에서 엡스타인-바 바이러스의 재활성을 억제하고 바이러스의 복제를 저해할 수 있어, 이들 화합물을 엡스타인-바 바이러스 관련 감염질환에 대한 새로운 항바이러스제로 사용할 수 있음을 알 수 있었다.
<실시예 4>
본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물에 대한 EBV 특이적 항바이러스 활성확인
나아가 본 발명자들은 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물들이 엡스타인-바 바이러스(EBV)에 대해서만 특이적으로 우수한 항바이러스 활성을 갖는지 확인하기 위한 실험을 수행하였다. 이를 위해 감마허피스바이러스에 속하는 다른 바이러스인 카포시 육종 관련 허피스바이러스(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus: KSHV) 및 뮤린 감마허피스바이러스 68(murine gammaherpesvirus 68: MHV-68)에 대한 항바이러스 활성여부를 하기와 같은 실험을 통해 확인하였다.
<4-1> 뮤린 감마허피스바이러스 68에 대한 항바이러스 활성여부 분석
카테콜, 3-메틸카테콜, 4-메틸카테콜 및 3-메톡시카테콜 화합물의 뮤린 감마허피스바이러스 68(MHV-68)에 대한 항바이러스 활성 분석을 플라크 감소 분석방법으로 수행하였다. Vero 세포를 대상으로 MHV-68 바이러스를 100 pfu/well로 감염시킨 후, DMSO, GCV(ganciclovir; 항바이러스제), 카테콜 및 이의 유도체 화합물을 각각 처리하고 배양하였다. GCV(20 μg/ml) 처리군은 양성 대조군으로 사용하였고, DMSO 처리군은 음성 대조군으로 사용하였다. 또한 각 화합물은 농도별(5 μM, 10 μM, 20 μM, 25 μM, 50 μM)로 처리하였다.
그 결과, 도 12에 나타낸 바와 같이, 카테콜 화합물은 고농도인 50 μM을 제외하고는 MHV-68에 대한 항바이러스 활성이 관찰되지 않는 것으로 나타났고, 3-메틸카테콜 및 4-메틸카테콜 역시 매우 약한 억제 활성만 관찰되었을 뿐, 전반적으로 MHV-68에 대한 항바이러스 활성은 EBV에 대한 항바이러스 활성에 비해 매우 약한 것으로 나타났다.
<4-2> 카포시 육종 관련 허피스바이러스에 대한 항바이러스 활성여부 분석
본 발명의 카테콜 및 이의 유도체 화합물이 카포시 육종 관련 허피스바이러스(KSHV)에 대한 항바이러스 활성이 있는지를 확인하기 위해, KSHV의 재활성화 억제 여부를 분석하였다. 이를 위해, BC-3에서 유래된 리포터 세포주인 BC-3-G 세포를 사용하였다. BC-3-G 세포주에서 불안정화된 강화 녹색 형광 단백질(EGFP)의 발현은 RTA에 특이적으로 반응하는 PAN-프로모터에 의해 유도된다. 따라서 BC-3-G 세포에서 GFP 발현은 KSHV 재활성화를 모니터링하기 위한 지표로 사용될 수 있다. 이에 본 발명자들은 BC-3-G 세포에 본 발명의 화합물을 10 μM 및 20 μM의 농도로 24시간 처리했을 때, TPA에 의해 유도된 GFP-양성 BC-3-G 세포의 수를 측정하여 KSHV 재활성화 정도를 분석하였다.
그 결과, 도 13에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물들은 대부분 KSHV 재활성화 억제가 미비한 것으로 나타났다.
또한, 본 발명의 카테콜 화합물 및 이의 유도체 화합물이 KSHV의 복제에 미치는 영향을 분석하기 위해, 본 발명의 화합물이 바이러스 유도 과정에서 KSHV 스위치 유전자 RTA의 발현을 차단할 수 있는지를 분석하였다. 이를 위해 KSHV 잠복 감염된 종양 세포주 BC-3 세포를 대상으로 TPA(20 ng/ml) 처리로 재활성화를 유도하기 1시간 전에 카테콜, 3-메틸카테콜, 4-메틸카테콜 및 3-메톡시카테콜 화합물을 농도별로 처리하고, 이후 TPA를 처리한 다음, 화합물 처리에 따른 RTA 및 K8의 발현수준을 웨스턴블럿으로 분석하였다.
그 결과, TPA로 바이러스 재활성화가 유도된 군과 비교하여, 본 발명의 카테콜 및 이의 유도체 화합물을 처리한 군 모두에서 RTA 단백질의 현저한 발현 감소는 나타나지 않았고, 지연-초기 유전자인 K8의 발현 수준 역시 본 발명의 화합물 처리에 따른 발현 감소를 확인할 수 없었다(도 14).
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명의 카테콜 및 이의 유도체 화합물들이 엡스타인-바 바이러스에 대해서만 특이적인 우수한 항바이러스 활성을 갖는다는 것을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (10)
- 카테콜(catechol), 3-메틸카테콜(3-methylcatechol), 4-메틸카테콜(4-methylcatechol), 3-메톡시카테콜(3-methoxycatechol) 및 4-에틸카테콜(4-ethylcatechol) 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은 엡스타인-바 바이러스의 증식 및 복제를 억제하는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은 엡스타인-바 바이러스가 잠복감염된 세포에서 바이러스의 재활성을 억제하는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 엡스타인-바 바이러스의 감염으로 인한 버킴림프종(Burkitt’s lymphoma, BL), 호지킨 림프종(Hodgkin;s disease, HD), 위암종(gastric carcinoma, GC), B 세포 림프종(post-transplant B cell lymphoma, PTBL) 및 코인두암종(nasopharyngeal carcinoma, NPC)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은 1 ~ 100 μM의 농도로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는, 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스용 약학적 조성물. - 카테콜(catechol), 3-메틸카테콜(3-methylcatechol), 4-메틸카테콜(4-methylcatechol), 3-메톡시카테콜(3-methoxycatechol) 및 4-에틸카테콜(4-ethylcatechol) 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물; 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는, 엡스타인-바 바이러스 감염 개선용 식품 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 화합물은 엡스타인-바 바이러스의 증식 및 복제를 억제하는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 엡스타인-바 바이러스 감염 개선용 식품 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 화합물은 엡스타인-바 바이러스가 잠복감염된 세포에서 바이러스의 재활성을 억제하는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 엡스타인-바 바이러스 감염 개선용 식품 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 조성물은 엡스타인-바 바이러스의 감염으로 인한 버킴림프종(Burkitt’s lymphoma, BL), 호지킨 림프종(Hodgkin;s disease, HD), 위암종(gastric carcinoma, GC), B 세포 림프종(post-transplant B cell lymphoma, PTBL) 및 코인두암종(nasopharyngeal carcinoma, NPC)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 질환의 개선을 위한 것을 특징으로 하는, 엡스타인-바 바이러스 감염 개선용 식품 조성물. - 시험관 내에서 카테콜(catechol), 3-메틸카테콜(3-methylcatechol), 4-메틸카테콜(4-methylcatechol), 3-메톡시카테콜(3-methoxycatechol) 및 4-에틸카테콜(4-ethylcatechol) 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물을 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV)가 감염된 잠복감염 세포에 처리하는 단계를 포함하는,
엡스타인-바 바이러스가 잠복 감염된 세포에서 엡스타인-바 바이러스의 재활성을 억제하는 방법.
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| KR20050044344A (ko) | 2001-11-19 | 2005-05-12 | 메디진 악티엔게젤샤프트 | 바이러스성 피부 질환 및 종양 질환 치료용 약제 |
| KR20160079473A (ko) | 2014-12-26 | 2016-07-06 | (주)피치켐 | 녹차 추출물을 유효성분으로 포함하여 항바이러스 활성을 가지는 세정 또는 소독용 조성물 제조방법 |
-
2022
- 2022-04-19 KR KR1020220048439A patent/KR20230149132A/ko unknown
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