KR101536212B1 - 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 trail 단백질을 유효 성분으로 함유하는 trail-저항성 암의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 trail 단백질을 유효 성분으로 함유하는 trail-저항성 암의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 TRAIL 단백질을 유효 성분으로 함유하는 TRAIL-저항성 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 TRAIL-저항성 암의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물을 이용하여 TRAIL-저항성 암을 예방, 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 TRAIL 단백질을 유효 성분으로 함유하는 TRAIL-저항성 암의 예방 또는 개선용 사료 첨가제, 음용수 첨가제, 사료 또는 음용수에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물을 함유하는, TRAIL 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 조성물 및 상기 조성물을 이용하여 TRAIL 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 TRAIL 단백질을 유효 성분으로 함유하는 TRAIL-저항성 암의 예방 또는 개선용 사료 첨가제, 음용수 첨가제, 사료 또는 음용수에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물을 함유하는, TRAIL 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 조성물 및 상기 조성물을 이용하여 TRAIL 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 TRAIL 단백질을 유효 성분으로 함유하는 TRAIL-저항성 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 TRAIL-저항성 암의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물을 이용하여 TRAIL-저항성 암을 예방, 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 TRAIL 단백질을 유효 성분으로 함유하는 TRAIL-저항성 암의 예방 또는 개선용 사료 첨가제, 음용수 첨가제, 사료 또는 음용수에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물을 함유하는, TRAIL 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 조성물 및 상기 조성물을 이용하여 TRAIL 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
암은 현재 전세계적으로 가장 많은 사망자를 내는 질병 중 하나로서, 암 발생 연령은 점차 낮아지고 있는 반면 평균 수명은 점차 연장되어가고 있어 암 발생률은 더욱 증가할 것으로 전망되고 있다. 국립 암센터 (National Cancer Center)에서 제공하는 2013년 통계 자료에 따르면 (비특허문헌 1), 2010년 암 등록 통계과에 등록된 우리 나라 암 발생 환자는 모두 202,053 명이며, 2015년에는 약 27 만여 명에 달할 것으로 추정되고 있다.
TRAIL (Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand)은 TNF (Tumor Necrosis Factor) 슈퍼 패밀리에 속하는 싸이토카인 (cytokine) 단백질의 한 멤버로, TRAIL의 수용체인 DR4 (TRAIL receptor 1)/DR5 (TRAIL receptor 2)를 매개로 하여 암세포에 아팝토시스 (apoptosis) 세포사를 유도하는 단백질이다.
TRAIL에 의해 유도되는 아팝토시스는, 구체적으로 TRAIL이 DR4/DR5에 결합하면 3개의 수용체가 트라이머 (trimer)를 형성하면서 세포 사멸-유도 신호 전달 복합체 (Death-Inducing Signaling Complex; DISC)라는 복합체를 형성하게 되고, 이어서 카스파아제 (caspase)-8/카스파아제-3을 순차적으로 활성화시켜 암세포에 아팝토시스를 유도하게 된다.
이러한 TRAIL은 정상 세포에는 큰 영향을 주지 않으면서 특이적으로 암세포에만 세포 독성을 나타내는 특징이 있어 항암제를 개발하는데에 매우 유용한 단백질로 알려져 있으며, 여러 다양한 형태의 암세포주에서 TRAIL로 매개되는 아팝토시스 세포사가 알려져 있다.
그러나, 일부 암세포주는 TRAIL 수용체가 세포 표면에 적은 수준으로 발현되어 있어 TRAIL 단백질에 저항성을 갖는 것으로 나타났으며, 이러한 특정 암세포주에 대한 저항성 때문에 TRAIL을 사용한 항암 치료에는 한계가 있는 것으로 보고되고 있다. 이에 이와 같은 TRAIL-저항성 암에 대한 치료 효과를 개선시키기 위한 병용제의 개발이 요구되고 있다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 TRAIL에 저항성을 나타내는 암에 대하여도 효과적으로 작용하는 항암 조성물을 발명하고자 연구를 수행하였으며, 이에 재쑥 (Descurainia sophia)의 추출물 또는 이의 분획물이 TRAIL 수용체의 발현을 증가시키는 효능이 있음을 발견하고, 이를 활용한 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 완성하기에 이르렀다.
국립 암센터, 통계로 본 암 현황 (Cancer Facts & Figures 2013), p 18, 2013.
본 발명은 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 TRAIL 단백질을 유효 성분으로 함유하는 조성물을 이용하여 TRAIL에 저항성을 나타내는 암을 예방, 개선 또는 치료하는 것을 목적으로 한다.
구체적으로, 본 발명의 하나의 목적은 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 TRAIL 단백질을 유효 성분으로 함유하는 TRAIL-저항성 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 TRAIL-저항성 암의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하는 TRAIL-저항성 암의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 TRAIL 단백질을 유효 성분으로 함유하는 TRAIL-저항성 암의 예방 또는 치료용 사료 첨가제, 음용수 첨가제, 사료 또는 음용수를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 함유하는 TRAIL 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 조성물 및 이를 이용하여 TRAIL 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 TRAIL 단백질을 유효 성분으로 함유하는 TRAIL-저항성 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 재쑥 (Descurainia Sophia)은 십자화과 (Brassicaceae), 재쑥속 (Descurainia)에 속하며, 국내에 자생하는 식물이다.
본 발명에서 사용되는 용어, "추출물"은 재쑥의 추출 처리에 의하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다.
본 발명의 상기 재쑥의 추출물은, 상기 재쑥의 천연, 잡종 또는 변종 식물의 다양한 기관으로부터 추출될 수 있고, 예를 들어 재쑥의 씨앗 (정력자), 뿌리, 지상부, 줄기, 잎, 꽃, 열매의 몸통, 열매의 껍질뿐만 아니라 식물 조직 배양물로부터도 추출이 가능하다.
본 발명의 상기 재쑥의 추출물은 바람직하게는 재쑥의 씨앗의 추출물일 수 있다.
본 발명의 상기 재쑥의 추출물에 있어서, 상기 재쑥을 추출하는 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2 종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 재쑥을 추출하는 데에 사용되는 추출 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출 용매의 비제한적인 예로는 물, 알코올 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 알코올을 용매로 사용하는 경우에는 보다 바람직하게는 C1 내지 C4의 알코올 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올)을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "분획물"은 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 분획 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 분획 방법의 비제한적인 예로는, 재쑥을 추출하여 얻은 추출물에 소정의 용매를 처리하여 상기 추출물로부터 분획물을 얻는 방법을 들 수 있다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 데에 사용되는 분획 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 분획 용매의 비제한적인 예로는 물, 알코올 등의 극성 용매; 헥산 (Hexan), 에틸 아세테이트 (Ethyl acetate), 클로로포름 (Chloroform), 디클로로메탄 (Dichloromethane) 등의 비극성 용매 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 분획 용매 중 알코올을 사용하는 경우에는 바람직하게는 C1 내지 C4의 알코올을 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물은 TRAIL 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 효능을 나타내어, 병용 투여된 TRAIL 단백질이 TRAIL-저항성 암에 대해서도 치료 효과를 나타낼 수 있도록 하는 것에 특징이 있으며, 이는 본 발명자들에 의해 최초로 규명된 것이다.
본 발명의 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물에 의하여 발현이 증가되는 상기 TRAIL 단백질 수용체로는 바람직하게는 DR4 (TRAIL receptor 1) 및/또는 DR5 (TRAIL receptor 2)를 들 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에 따르면, 본 발명의 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물을, TRAIL 단백질 수용체가 적은 수준으로 발현되어 있어 TRAIL에 대한 저항성을 나타내는 인간 폐암 세포주 A549에 처리하는 경우, 상기 A549 세포주 표면에 TRAIL 단백질 수용체인 DR4 및 DR5의 발현이 증가한다는 것이 확인되었으며 (실시예 2), 나아가 A549 세포주의 TRAIL에 대한 민감성이 증가하여 암세포의 아팝토시스가 효과적으로 유도되는 것으로 확인되었다 (실시예 3).
또한, 본 발명의 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물은 상기 TRAIL 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 효능뿐만 아니라, 암세포에 대한 세포 독성, 암세포의 성장 및 증식 억제 효능 등의 우수한 항암 효능을 나타내며, 천연물로부터 유래된 것이어서 정상 세포에 심각한 자극을 가한다거나 유해한 작용을 유발함이 없이 안정하게 사용될 수 있는 이점이 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "TRAIL (Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand) 단백질"은 종양 괴사 인자 (Tumor Necrosis Factor; TNF) 슈퍼 패밀리에 속하는 싸이토카인 (cytokine) 단백질의 한 멤버를 의미하며, 그 서열 등은 공지의 데이터 베이스인 NCBI의 GenBank 등에서 얻을 수 있다. 이와 같은 TRAIL 단백질은 차세대 항암제로 주목받고 있는, 정상 세포에서는 거의 독성을 나타내지 않고 암세포만을 선택적으로 사멸시키는 단백질이나, 현재 내성에 의해 TRAIL 치료 효과가 낮다는 문제점이 대두되고 있다. 이에, 본 발명자들이 새롭게 규명한 재쑥 추출물 또는 이의 분획물의 병용 투여는 TRAIL-저항성 암에서도 효과적으로 TRAIL의 암세포 사멸 효과를 나타내는 특징이 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "암"은 세포의 사멸 조절과 관련된 질병으로서, 정상적인 세포 자살 (apoptosis)의 균형이 깨지는 경우 세포가 과다 증식하게 됨으로써 생기는 질병을 의미한다. 이러한 비정상적 과다 증식 세포들은 경우에 따라 주위 조직 및 장기에 침입하여 종괴 (腫塊)를 형성할 수 있으며 체내의 정상적인 구조의 파괴나 변형을 유발할 수 있는데, 이러한 상태를 통칭하여 암이라고 한다.
일반적으로 종양 (tumor)이라 하면 신체 조직의 자율적인 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자란 덩어리를 의미하며, 종양은 양성 종양 (benign tumor)과 악성 종양 (malignant tumor)으로 구분할 수 있다. 악성 종양은 양성 종양에 비해 성장 속도가 매우 빠르며 주변 조직에 침윤하면서 전이 (metastasis)가 일어나 생명을 위협하게 된다. 이러한 악성 종양을 통상적으로 '암 (cancer)'이라 한다.
본 발명에서 상기 암의 종류는 특별히 제한되지 아니하나, 본 발명의 목적상 TRAIL-저항성 암을 의미한다. 상기 암의 비제한적인 예로 뇌척수종양, 두경부암, 폐암, 유방암, 흉선종, 중프종, 식도암, 취암, 대장암, 간암, 위암, 췌장암, 담도암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 생식 세포종, 난소암, 자궁 경부암, 자궁 내막암, 대장암, 림프종, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 다발성 골수종, 육종, 악성 흑색종 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "TRAIL-저항성 암"은 TRAIL 단백질 처리에 의하여 암의 예방, 개선 또는 치료가 효과적으로 이루어지지 않는 암을 의미하는 것으로, 보다 구체적으로, 암세포 표면에 TRAIL 단백질 수용체가 적은 수준으로 발현되는 등, 처음부터 TRAIL 단백질에 대한 민감성이 낮아 TRAIL 단백질로 유도되는 세포 아팝토시스 기작이 효과적으로 이루어지지 않는 모든 종류의 암뿐만 아니라, 초기에는 TRAIL 단백질 처리에 따른 항암 효과가 나타났으나, 반복적인 TRAIL 단백질 처리에 의하여 점차로 TRAIL 단백질에 대한 항암 효과가 감소되거나 효과가 사라진 암을 모두 포함한다.
본 발명에서 상기 TRAIL-저항성 암은 TRAIL에 대하여 저항성을 나타내는 암이라면 특별한 제한없이 모든 종류의 암을 포함한다. 상기 TRAIL-저항성 암의 비제한적인 예로는, 폐암, 위암, 간암, 유방암, 전립선암, 대장암, 신장암, 피부암, 신경교종암, 갑상선암, 혈액암 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하여 암의 발병을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하여 암의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 상기 약학적 조성물을 TRAIL-저항성 암세포에 처리하는 경우, 본 발명의 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물의 작용에 의하여 암세포에서 TRAIL 단백질 수용체의 발현이 증가되고, 상기 TRAIL 단백질 수용체의 발현 증가에 따라 TRAIL에 대한 민감성이 증가된 암세포에 TRAIL 단백질을 처리함으로써 종래 TRAIL에 저항성을 나타내었던 암을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물에 의한 암의 예방, 개선 또는 치료 작용은 보다 구체적으로, 본 발명의 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물은 TRAIL 단백질의 수용체인 DR5의 전사 인자인 CCAAT/인핸서 결합 단백질 동종 단백질 (CCAAT/enhancer binding protein homolgous protein; CHOP)의 발현을 증가시키고, 상기 증가된 CHOP 전사 인자는 DR5의 발현을 유도하는 것으로 확인되었다. 또한, 상기 증가한 세포 표면의 DR5는 본 발명의 상기 TRAIL 단백질과 결합하여 활성화되고 연이어 아팝토시스 유발 관련 신호 전달 체계를 거쳐 최종적으로 암세포에 세포사를 유발하는 것으로 확인되었다 (도 4 내지 도 6).
본 발명의 상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물은 상기 약학적 조성물의 전체의 부피를 기준으로 바람직하게는 0 초과 50 ㎍/㎖로 함유될 수 있고, 보다 바람직하게는 1 ㎍/㎖ 내지 30 ㎍/㎖로 함유될 수 있다. 상기 범위내에서, 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물을 적절한 양으로 사용하여 경제적이면서도, 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물에 따른 TRAIL 단백질 수용체의 발현 증가 효과를 비롯한 항암 효과가 충분히 발휘되어 본 발명의 목적을 달성하기에 보다 적합해지는 이점이 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 TRAIL 단백질은 상기 약학적 조성물의 전체의 부피를 기준으로 바람직하게는 0 초과 200 ng/㎖로 함유될 수 있고, 보다 바람직하게는 1 ㎍/㎖ 내지 100 ng/㎖로 함유될 수 있다. 상기 범위내에서, 상기 TRAIL 단백질을 적절한 양으로 사용하여 경제적이면서도, 상기 TRAIL 단백질에 따른 세포 아팝토시스 유도 효과를 비롯한 항암 효과가 충분히 발휘되어 본 발명의 목적을 달성하기에 보다 적합해지는 이점이 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은, 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 상기 TRAIL 단백질을 유효 성분으로 함유하는 것에 더하여, 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 "약학적으로 허용 가능"하다는 것은, 이를 투여 시 생물체를 자극하지 않으면서, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은, 상기 담체와 함께 제제화되어, 식품, 의약품, 사료 첨가제, 음용수 첨가제 등으로 활용될 수 있다.
본 발명에서, 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 말토 덱스트린, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 필요한 경우, 부형제, 희석제, 항산화제, 완충액 또는 정균제 등 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제 들을 첨가하여 사용할 수 있으며, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 적합한 다양한 제형으로 제제화되어 사용될 수 있다.
상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴 (Amylopectin), 셀룰로오스 (Cellulose) 또는 젤라틴 (Gelatin) 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 (Dicalcium phosphate) 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘 (Magnesium stearate), 스테아르산 칼슘 (Calcium stearate), 스테아릴 푸마르산 나트륨 (Sodium stearyl fumarate) 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스 (Polyethylene glycol wax) 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다.
나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
상기 비경구용 제제의 비제한적인 예로는, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물을 비경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
또한, 보다 구체적으로 본 발명의 상기 약학적 조성물을 주사액으로 제제화하는 경우, 본 발명의 상기 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 (ampoule) 또는 바이알 (vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 에어로졸제로 제제화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 연고, 크림 등으로 제제화하는 경우에는, 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 담체로 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 상기 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 상기 약학적 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 보다 바람직한 효과를 위한 투여량은, 바람직하게는 1일 10 mg/kg 내지 1,OOO mg/kg, 보다 바람직하게는 5O mg/kg 내지 5OO mg/kg일 수 있다. 본 발명의 상기 약학적 조성물의 투여는 하루에 1 회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 그 방식에 있어 특별히 제한되지 아니하며, 목적하는 해당 부위에 상기 약학적 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다.
상기 비경구 투여하는 방법으로는, 예를 들어 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 경피 투여 또는 피하 투여 등을 이용할 수 있으며, 상기 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무, 흡입하는 방법 또한 이용할 수 있으나 이들에 제한되지 아니한다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여되거나 주사 투여될 수 있으며, 보다 바람직하게는 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하여 TRAIL-저항성 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"는 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유 동물을 비롯한 모든 동물을 의미한다.
본 발명의 상기 TRAIL-저항성 암의 예방 또는 치료 방법에서, 상기 약학적 조성물의 투여량, 투여 경로, 투여 방식 등은 본 발명의 상기 약학적 조성물과 관련하여 상기에서 설명한 바와 동일하다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 TRAIL 단백질을 유효 성분으로 함유하는 TRAIL-저항성 암의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 상기 건강 기능 식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 비제한적인 예로는 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 건강 기능 식품 조성물이 음료 조성물인 경우, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비제한적인 예로 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 수크로오스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 들 수 있다. 상기 첨가되는 추가 성분의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 천연 과일 주스, 과일 음료 또는 야채 음료 등의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 사용되거나 2 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가물의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 TRAIL 단백질을 유효 성분으로 함유하는 TRAIL-저항성 암의 예방 또는 개선용 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제를 제공한다.
본 발명의 상기 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제는 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 TRAIL 단백질을 포함하는 조성물을 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제 형태로 따로 제조하여 사료 또는 음용수에 혼합시키는 방식으로 사용하거나, 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 TRAIL 단백질을 포함하는 조성물을 사료 또는 음용수 제조시 직접 첨가하는 방식으로 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제는 액상 또는 건조 상태일 수 있으며, 바람직하게는 건조된 분말 형태일 수 있다. 본 발명의 상기 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제를 건조된 분말 형태로 제조하기 위한 건조 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법을 사용할 수 있다. 상기 건조 방법의 비제한적인 예로는, 통풍 건조, 자연 건조, 분무 건조, 동결 건조 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 가지 이상의 방법을 함께 이용하는 방식으로 수행될 수 있다.
본 발명의 상기 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제는 필요에 따라 기타 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 사용 가능한 첨가제의 비제한적인 예로는, 사료 또는 음용수의 품질 저하를 방지하기 위하여 첨가하는 결착제, 유화제, 보존제 등; 사료 또는 음용수의 효용 증대를 위하여 첨가하는 아미노산제, 비타민제, 효소제, 생균제, 향미제, 비단백질태질소화합물 (非蛋白質態窒素化合物), 규산염제, 완충제, 착색제, 추출제 또는 올리고당 등이 있으며, 그 외에 사료 혼합제 등을 추가로 포함할 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상이 함께 첨가될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 TRAIL 단백질을 유효 성분으로 포함하는 TRAIL-저항성 암의 예방 또는 개선용 사료 또는 음용수를 제공한다.
상기 사료 또는 음용수는, 사료 또는 음용수에 본 발명의 상기 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제를 첨가하여 제조하거나, 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 TRAIL 단백질을 포함하는 조성물을 직접 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명에서 상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 음용수의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 음용수를 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 함유하는 제1 조성물; 및 TRAIL 단백질을 유효 성분으로 함유하는 제2 조성물을 포함하는 TRAIL-저항성 암의 예방 또는 치료용 키트를 제공한다.
본 발명의 상기 키트는 그 종류가 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 형태의 키트를 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 키트는 상기 제1 조성물 및 제2 조성물이 각각 개별 용기에 담긴 형태, 또는 하나 이상의 구획으로 나누어진 한 개의 용기 내에 담긴 형태로 포장되어 있을 수 있으며, 상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 각각 1회 투여 용량의 단위 용량 형태로 포장되어 있을 수 있다.
상기 키트 내의 상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 투여 대상 개체의 건강 상태 등에 따라 적절한 시기에 함께 또는 개별적으로 병용 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 상기 키트를 이용하여 TRAIL-저항성 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 키트를 이용하여 암을 예방 또는 치료하는 방법은, 상기 키트에 포함된 상기 제1 조성물 및 제2 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 상기 키트를 이용하여 암을 예방 또는 치료하는 방법에서, 상기 키트의 제1 조성물 및 제2 조성물의 투여량, 투여 경로, 투여 방식 등은 본 발명의 상기 약학적 조성물과 관련하여 상기에서 설명한 바와 동일하다.
본 발명의 상기 키트를 이용하여 암을 예방 또는 치료하는 방법에서, 상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 투여 시기, 투여 빈도, 투여 경로, 투여 방식 등에 있어서 각각 독립적으로 투여될 수 있다. 구체적으로, 상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 동시 또는 이시에, 동일한 투여 빈도 또는 상이한 투여 빈도로, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통하여, 동일 또는 상이한 투여 방식에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에서 상기 제1 조성물은 바람직하게는 경구 투여될 수 있으며, 제2 조성물은 바람직하게는 경구 투여 또는 주사 투여될 수 있다.
본 발명에서 상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 바람직하게는 제1 조성물 및 제2 조성물을 실질적으로 동시에 투여하는 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 함유하는 TRAIL 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 조성물을 제공한다.
본 발명에서, "TRAIL 단백질 수용체의 발현 증가"는, 본 발명의 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물을 세포 또는 개체에 처리한 후의 TRAIL 단백질 수용체의 발현 정도가, 본 발명의 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물을 처리하기 전에 비하여 증가한 경우를 의미하며, 상기 "발현 증가"는 TRAIL 단백질 자체의 양이 증가한 경우뿐만 아니라, TRAIL 단백질의 전사 수준에서의 발현 증가의 경우도 모두 포함한다.
본 발명에서, 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물은, 본 발명의 상기 약학적 조성물에서 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물과 관련하여 설명한 바와 동일하다.
본 발명의 상기 TRAIL 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 조성물에 있어서, 상기 TRAIL 단백질 수용체의 발현을 증가는 바람직하게는 시험관 내 (in vitro)에서 이루어지는 것일 수 있다. 이와 같은 시험관 내 발현 증가는 TRAIL 단백질 수용체 발현 증가 연구에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 TRAIL 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 조성물에 있어서, 상기 증가되는 TRAIL 단백질 수용체는 바람직하게는 DR4 및/또는 DR5일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 상기 TRAIL 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 조성물을, 분리된 세포 또는 개체에 처리하는 것을 포함하는, TRAIL 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명에서, 상기 조성물을 처리하는 것은, 상기 조성물을 분리된 세포 또는 개체에 투여하는 방식으로 수행될 수 있다. 상기 분리된 세포에 상기 조성물을 투여하는 것은 상기 세포의 배양 배지에 상기 조성물을 첨가하거나, 상기 세포에 상기 조성물을 주사로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 개체에 상기 조성물을 투여하는 투여량, 투여 경로, 투여 방식 등은 본 발명의 상기 약학적 조성물과 관련하여 설명한 바와 동일하다.
본 발명의 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 TRAIL 단백질을 함유하는 조성물은 TRAIL에 저항성을 나타내는 암을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 나타낸다.
구체적으로, 본 발명의 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물은 TRAIL-저항성 암세포에 TRAIL 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 효능을 나타내며, 이에 의해 TRAIL에 대한 민감성이 증가된 암세포에 본 발명의 상기 TRAIL 단백질이 작용하여 암세포의 아팝토시스를 유도하는 효과를 나타낸다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라, A549TRAIL에 저항성을 갖는 A549 폐암 세포주 및 TRAIL에 민감한 H460 폐암 세포주에 TRAIL을 처리한 경우의 상대적인 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 2(A)는 본 발명의 일 실시예에 따라, A549 폐암 세포주에 재쑥의 추출물 (DEBIA1E)을 처리한 경우의 DR4 및 DR5의 mRNA 발현 증가를 나타낸 것이고, 도 2(B)는 상기 DR4 및 DR5의 세포 내 단백질 발현 증가를 웨스턴 블랏을 이용하여 확인한 것이다.
도 3(A)는 본 발명의 일 실시예에 따라, A549 폐암 세포주에 재쑥의 추출물 및 TRAIL 단백질을 병용 처리하는 3 가지 전략을 나타낸 것이고, 도 3(B)는 상기 3 가지 전략에 따른 A549 폐암 세포주의 상대적인 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 4(A)는 본 발명의 일 실시예에 따라, A549 폐암 세포주에 재쑥의 추출물 및 TRAIL 단백질을 단독 또는 병용 처리한 경우의 세포 내에서의 DR5 및 CHOP 단백질의 발현량 변화를 나타낸 것이고, 도 4(B)는 상기의 경우, 아팝토시스 세포사와 관련된 단백질들의 발현량 변화를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라, 재쑥의 추출물에 의한 DR5의 발현 증가가 CHOP 단백질에 의해 매개됨을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라, A549 폐암 세포주에 재쑥의 추출물을 처리한 경우의 DR5의 발현 증가 및 이에 따른 TRAIL 민감성 증가로 유도되는 아팝토시스 기전의 전체적인 모식도를 간략하게 나타낸 것이다.
도 2(A)는 본 발명의 일 실시예에 따라, A549 폐암 세포주에 재쑥의 추출물 (DEBIA1E)을 처리한 경우의 DR4 및 DR5의 mRNA 발현 증가를 나타낸 것이고, 도 2(B)는 상기 DR4 및 DR5의 세포 내 단백질 발현 증가를 웨스턴 블랏을 이용하여 확인한 것이다.
도 3(A)는 본 발명의 일 실시예에 따라, A549 폐암 세포주에 재쑥의 추출물 및 TRAIL 단백질을 병용 처리하는 3 가지 전략을 나타낸 것이고, 도 3(B)는 상기 3 가지 전략에 따른 A549 폐암 세포주의 상대적인 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 4(A)는 본 발명의 일 실시예에 따라, A549 폐암 세포주에 재쑥의 추출물 및 TRAIL 단백질을 단독 또는 병용 처리한 경우의 세포 내에서의 DR5 및 CHOP 단백질의 발현량 변화를 나타낸 것이고, 도 4(B)는 상기의 경우, 아팝토시스 세포사와 관련된 단백질들의 발현량 변화를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라, 재쑥의 추출물에 의한 DR5의 발현 증가가 CHOP 단백질에 의해 매개됨을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라, A549 폐암 세포주에 재쑥의 추출물을 처리한 경우의 DR5의 발현 증가 및 이에 따른 TRAIL 민감성 증가로 유도되는 아팝토시스 기전의 전체적인 모식도를 간략하게 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 다만, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것에 불과하므로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
제조예
1:
재쑥의
추출물의 제조
시중의 건조된 재쑥 씨앗 9 kg을 입수하여 분쇄하고, 상기 재쑥 씨앗 9 kg 당 40 L의 80% (v/v) 에탄올을 사용하여 실온에서 추출하였다. 상기 추출은 매회 용매를 교환하여 수행하였으며, 1회에 48 시간씩 총 3회 반복 수행하였다. 상기 추출 후, 이를 감압 농축하여 상층부의 기름 성분을 제거한 후, 하층부의 추출물을 건조 및 균질화하여 재쑥의 추출물을 수득하였다.
실시예
1: A549의
TRAIL
단백질에 대한 저항성 확인
종래 TRAIL 단백질에 저항성을 갖는 것으로 알려져 있는 A549 인간 폐암 세포주의 TRAIL 저항성을 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
96-웰 (well) 플레이트에 웰당 당 5,000 개씩의 A549 및 H460 인간 폐암 세포주 (ATCC, USA)를 100 ㎕ RPMI (Roswell Park Memorial Institute medium) ＋ 10% FBS (Fetal bovine serum) 배양 배지에 24 시간 동안 배양하고, 상기 배지에 TRAIL (Invitrogen 사, USA)을 각각 최종 농도가 0, 6.25 ng/mL, 12.5 ng/mL, 25 ng/mL, 50 ng/mL 및 100 ng/mL가 되도록 처리하였다. 상기 처리 후, 48 시간 후에 각 웰 내 세포 생존율을 Ez-Cytox 용액 (대일랩서비스, 대한민국)을 사용하여 측정하였다. 상대적인 생존율은 음성 대조군 (PBS)의 평균값에 대한 상대적인 생존율로 계산하였다 (도 1).
도 1에 나타난 바와 같이, A549 세포의 경우 100 ng/mL의 TRAIL 단백질을 48 시간 동안 처리하여도 90% 이상의 세포 생존을 보인 반면, 또 다른 폐암 유래 세포주인 H460의 경우에는 TRAIL의 처리 농도에 의존적으로 세포 독성을 보였으며, 특히 50 ng/mL 농도의 TRAIL 단백질을 처리하였을 때 두드러지는 세포 독성을 보이기 시작하여 100 ng/mL의 농도에서는 약 67%의 세포 생존율을 보였다.
따라서, A549 폐암 세포주는 TRAIL에 저항성을 나타내는 것으로 확인되었다.
실시예
2: A549 폐암 세포주에서
재쑥의
추출물의 처리에 따른
DR4
및 DR5 유전자 발현 증가 확인
(1) 마이크로어레이 (Microarray)
상기 제조예 1에서 제조한 재쑥 씨앗의 에탄올 추출물 (DEBIA1E), 또는 음성 대조군으로 DMSO를 24 시간 동안 처리한 A549 세포로부터 총 RNA를 얻은 후, Low RNA Input Linear Amplification Kit PLUS (Agilent Technologies 사, USA)를 이용하여 증폭하였다.
그 다음, 애질런트 (Agilent) 사의 44 K 인간 전체 게놈 (Human whole genome) 마이크로어레이 (microarray)에 하이브리다이제이션 (hybridization) 시킨 후, DNA 마이크로어레이 스캐너를 이용하여 전체적인 유전자 발현 프로파일을 살펴보았다. 이중 본 발명과 연관된 TRAIL 수용체인 DR4 (TNF receptor 1) 및 DR5 (TNF receptor 2) 유전자의 상대적인 발현율을 분석하였다.
하기 표 1은 A549 세포에 재쑥 씨앗의 에탄올 추출물을 각각 0, 1.25 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖, 및 20 ㎍/㎖의 4 개의 농도로 24 시간 동안 처리하였을 때, A549 세포 내에 존재하는 DR4 및 DR5의 mRNA의 상대적 발현율을 나타낸 것이다. 상기 DR4 및 DR5의 mRNA의 상대적인 발현율은 음성 대조군 (DMSO)에 대한 상대적인 발현율로 계산하였다 (DEBIA1E의 상기 각 처리 농도에 따른 발현량/음성 대조군에서의 발현량).
| 유전자 | DEBIA1E 처리 농도에 따른 유전자의 상대적인 발현율 | |||
| 0 ㎍/㎖ | 1.25 ㎍/㎖ | 5 ㎍/㎖ | 20 ㎍/㎖ | |
| DR4 | 1.0 | 2.0 | 3.9 | 7.3 |
| DR5 | 1.0 | 2.4 | 3.9 | 6.5 |
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 마이크로어레이 분석 결과 TRAIL 수용체인 DR4 및 DR5의 세포 내 mRNA 발현 수준이 DEBIA1E에 의하여 농도 의존적으로 증가한다는 것을 확인할 수 있었다.
(2) 분자 생물학적 분석
상기 마이크로어레이 분석을 통하여 도출된 TRAIL 수용체 DR4 및 DR5의 mRNA 발현 증가 현상을, 분자 생물학적 기법을 통하여 확인하였다 (도 2).
A549 세포에 각각 0, 1.25 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖, 및 20 ㎍/㎖ 4 개의 농도로 재쑥 씨앗의 에탄올 추출물 (DEBIA1E)을 24 시간 동안 처리한 후 총 RNA와 단백질을 분리하였다. 상기 분리한 RNA을 템플레이트 (template)로 하여 제1 가닥 (First strand) cDNA 합성 키트 (Invitrogen 사, USA)를 사용하여 cDNA를 합성하였다.
동일양의 cDNA를 템플레이트로 사용하여 DR4 및 DR5 프라이머 (primer) 셋트를 이용해 semi-qPCR을 수행하였다. DR4 및 DR5와 평행하게 글리세르알데하이드-3-포스페이트 탈수소 효소 (Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase; GAPDH)에 대한 PCR을 수행하여 로딩 (loading) 대조군으로 사용하였다.
본 실험에서 사용된 프라이머와 PCR 수행 조건은 하기 표 2와 같다.
| 타겟 | 프라이머 | 서열 (5' ― 3') | 서열 번호 | 온도 (℃) | 사이클 |
| DR4 | F | GACCTTCAAGTTTGTCGTCG | 1 | 60 | 35 |
| R | GGCTATGTTCCCATTGCTGT | 2 | |||
| DR5 | F | AAGACCCTTGTGCTCGTTGT | 3 | 60 | 35 |
| R | CAGGTGGACACAATCCCTCT | 4 | |||
| GAPDH | F | AAGGCTGAGAACGGGAAG | 5 | 60 | 30 |
| R | GGACTCCACGACGTACTC | 6 |
상기 Semi-qPCR을 수행 결과, A549 세포 내 DR4 및 DR5 mRNA의 발현 수준이 DEBIA1E에 의해 농도 의존적으로 증가한다는 것을 확인할 수 있었다 (도 2(A)).
(3) 웨스턴 블랏 (Western blot)
상기와 동일한 조건에서 분리한 세포 내 단백질을 이용하여 DR4 및 DR5의 발현 수준을 웨스턴 블랏 (Western blot)으로 확인하였다. 분석에 사용된 anti-DR4 및 anti-DR5 일차 항체는 셀 시그날링 테크놀로지 (Cell Signaling Technology, USA) 사에서 구입하였으며, 로딩 대조군으로 산타 크루즈 바이오테크놀로지 (Santa Cruz Biotechnology, USA) 사에서 구입한 항-베타-액틴 (anti-beta-actin)을 일차 항체를 이용하여 검출하였다. 이차 항체로 사용된 항-래빗-HRP (anti-rabbit-HRP), 항-염소-HRP (anti-goat-HRP) 항체는 모두 바이오래드 (BioRad, USA) 사에서 구입하였다.
웨스턴 블랏 분석 결과, semi-qPCR 결과와 동일하게 A549 세포에서의 DR4 및 DR5 단백질의 발현 수준이 DEBIA1E에 의해 농도 의존적으로 증가한다는 것을 확인할 수 있었다 (도 2(B)).
실시예
3:
재쑥의
추출물 및
TRAIL
의 병용 처리 시 A549 세포의 생존율 측정
상기 실시예 2에서, 마이크로어레이 분석 및 분자 생물학적 분석을 통하여 재쑥 씨앗의 에탄올 추출물 (DEBIA1E)에 의해 A549 세포에서 TRAIL의 수용체인 DR5가 증가된다는 것이 확인되었다. 이에, 상기 DR5의 증가로 인하여 A549 세포의 TRAIL에 대한 민감성이 증가하는지 여부를 확인하기 위하여 하기와 같이 DEBIA1E 및 TRAIL의 단독 또는 병용 처리에 의한 A549 세포의 생존율 측정을 통해 확인하였다.
96-웰 플레이트에 웰당 당 5,000 개씩의 A549 세포를 100 ㎕ RPMI ＋ 10% FBS 배양 배지에 24 시간 동안 배양하고, 상기 배지에 재쑥 씨앗의 에탄올 추출물 DEBIA1E (2.5 ㎍/㎖) 또는 TRAIL (100 ng/㎖)을 단독 또는 병용 처리하였다.
상기 DEBIA1E 및 TRAIL의 각 단독 처리군은 48 시간 동안 처리하였고 병용 처리군은 도 3(A)와 같은 세 개의 전략 (Strategy 1 내지 3)에 따라 48 시간 동안 처리하였다.
상기 DEBIA1E 또는 TRAIL의 단독 또는 병용 처리 후 48시간 후, 각 웰 내 세포 생존율을 Ez-Cytox 용액 (대일랩서비스, 대한민국)을 사용하여 측정하였다. 상기 세포의 생존율은 음성 대조군 (DEBIA1E (-)/TRAIL (-))의 평균 생존율에 대한 상대적인 생존율로 계산하였다. 각 군 사이의 생존율의 차이는 일원 분산 분석 (one-way ANOVA)을 통해 통계 처리하였다 (**, p＜0.01; ***, p＜0.001).
상기 실험 결과에 따른 각 군의 세포 생존율을 하기 표 3 및 도 3(B)에 나타내었다. 하기 표 3 및 도 3(B)에서 재쑥 씨앗의 에탄올 추출물 (DEBIA1E)의 처리 여부는 D(+) 또는 D(-)로, TRAIL의 처리 여부는 T(+) 또는 T(-)로 나타내었다.
| 전략 (도 3A) | D(-)/T(-) | D(-)/T(+) | D(+)/T(-) | D(+)/T(+) |
| #1 | 100.0±4.2 | 102.4±8.4 | 93.8±2.2 | 79.5±5.0 |
| #2 | 100.0±7.8 | 103.8±3.4 | 69.4±1.9 | 43.7±2.6 |
| #3 | 100.0±5.1 | 95.7±3.1 | 65.2±3.0 | 49.1±3.6 |
상기 표 3 및 도 3(B)에 나타난 바와 같이, 결과적으로 DEBIA1E를 처리한 경우, TRAIL 또는 DEBIA1E를 단독으로 처리하는 것에 비해 효과적으로 TRAIL에 의한 A549 세포의 세포사를 유도하였다 (도 3(B)). 또한, DEBIA1E와 TRAIL을 시간적 차이를 두고 연속적으로 처리한 군 (Strategy 1)에 비해, 이들을 동시에 처리한 군 (Strategy 2 및 Strategy 3)에서 더 효과적으로 A549 폐암 세포의 세포사가 유도되는 것으로 관찰되었다.
실시예
4:
재쑥의
추출물 및
TRAIL
의 병용 처리에 의한 A549 세포 내 신호 전달 및
아팝토시스
관련 단백질 발현 패턴 분석
(1) 재쑥의 추출물에 의한 DR5의 발현 증가가 CHOP 전사 인자의 발현 증가와 관련이 있는 지 여부 확인
종래 연구 발표에 의하면 특정 물질에 의한 TRAIL 단백질에 대한 민감성 증가는 TRAIL 수용체인 DR5의 발현 증가에 의해 이루어지며, DR5의 발현 증가는 CCAAT/인핸서 결합 단백질 동종 단백질 (CCAAT/enhancer binding protein homolgous protein; CHOP)이라는 소포체 (Endoplasmic Reticulum; ER) 스트레스 단백질의 일종인 전사 인자의 발현 증가에 의해 매개된다고 알려져 있다. 또한 DR5의 프로모터 (promoter) 부위에는 CHOP 단백질이 결합할 수 있는 콘센서스 (consensus) 유전자 서열이 존재한다고 알려져 있다.
이에, DEBIA1E에 의해 TRAIL 수용체 DR5가 증가하는 이유가 CHOP 전사 인자의 발현 증가와 연관되는지를 확인하기 위하여 웨스턴 블랏을 이용하여 측정하는 실험을 수행하였다.
본 실험에 사용된 DR5 일차 항체는 셀 시그날링 테크놀로지사에서, CHOP 일차 항체는 노보스 (Novus, USA)사에서, 베타-액틴 일차 항체는 산타 크루즈 바이오테크놀로지사에서, 이차 항체로 사용된 항-래빗-HRP, 및 항-염소-HRP 항체는 바이오래드사에서 구입하여 사용하였다.
실험 결과, DEBIA1E에 의한 DR5의 증가는 CHOP 전사 인자의 세포 내 증가와 연관되어 있음이 확인되었다 (도 4(A)).
(2) 재쑥의 추출물 및 TRAIL의 병용 처리시의 세포사가 아팝토시스에 의해 유도되는 것인지 여부 확인
DEBIA1E와 TRAIL을 병용 처리하였을 경우 증가하는 세포사가, 아팝토시스로 유도되는 세포사인지를 확인하기 위하여 아팝토시스 세포사 관련 단백질의 발현 패턴 변화를 웨스턴 블랏을 통해 확인하였다.
본 실험에 사용된 PARP, BAX, Bcl2, 서바이빈 (Survivin), BID 일차 항체는 모두 셀 시그날링 테크놀로지사에서, 베타-액틴 일차 항체는 산타 크루즈 바이오테크놀로지사에서, 이차 항체로 사용된 항-래빗-HRP, 및 항-염소-HRP 항체는 바이오래드사에서 구입하여 사용하였다.
실험 결과, 아팝토시스 세포사가 일어날 때 나타나는 PARP 및 BID 단백질의 절단 현상 및 아팝토시스를 억제하는 BAX 단백질의 양이 증가하고, 반대로 아팝토시스를 억제하는 Bcl2, 서바이빈 (Survivin) 단백질의 감소가 나타나는 현상을 확인할 수 있었다 (도 4(B)).
상기 결과에 비추어, DEBIA1E의 처리에 의하여 DR5의 발현이 증가됨으로써 TRAIL에 대해 민감해진 A549 세포에, 공급된 TRAIL이 결합하여 세포 내 카스파아제 (Caspase) 신호 전달 체계가 활성화되어 아팝토시스에 의한 세포사가 유도되는 것으로 확인되었다.
실시예
5:
재쑥의
추출물 및
TRAIL
의 추출물 병용 처리에 의한 세포의 TRAIL 민감성 증가 기전 분석
(1) 재쑥의 추출물에 의한 DR5 발현 증가가 CHOP에 의해 매개되는 것인지 여부 확인
상기 실시예 4에서, 재쑥의 추출물에 의하여 DR5 발현 증가 및 DR5의 전사 인자로 작용하는 CHOP 발현 증가가 함께 일어난다는 것이 확인되었다 (도 4 (A)). 이에, DEBIA1E에 의해 발현이 증가하는 DR5가 실제로 CHOP에 의해 매개가 되는 것인지 확인하기 위하여 siRNA 발현 억제 실험을 실시하였다.
6-웰 배양 디쉬 (dish)에 A549 세포를 24 시간 동안 배양하였다. CHOP에 특이적인 siRNA 및 어떠한 유전자의 발현에도 영향을 주지 않는 것으로 알려진 대조군 siRNA를 리포펙타민 (lipofectamine) 2000을 사용하여 A549 세포에 형질 감염 (transfection) 시켰다. 각 웰당 100 pmole의 siRNA를 사용하였으며, 모두 인비트로젠 (Invitrogen) 사에서 구입하였다.
48 시간의 siRNA 전처리 기간이 지난 후, DEBIA1E를 24 시간 동안 처리하고 A549 세포로부터 총 RNA을 분리하여 semi-qPCR을 분석하였다. 동일량의 템플레이트 사용 여부는 GAPDH로 보정하였다. Semi-qPCR에 사용한 프라이머와 PCR 반응 조건은 하기 표 4와 같다.
| 타겟 | 프라이머 | 서열 (5' ― 3') | 서열 번호 | 온도 (℃) | 사이클 |
| CHOP | F | CCAAAATCAGAGCTGGAACC | 7 | 60 | 30 |
| R | CCATCTCTGCAGTTGGATCA | 8 | |||
| DR5 | F | AAGACCCTTGTGCTCGTTGT | 3 | 60 | 35 |
| R | CAGGTGGACACAATCCCTCT | 4 | |||
| GAPDH | F | AAGGCTGAGAACGGGAAG | 5 | 60 | 30 |
| R | GGACTCCACGACGTACTC | 6 |
상기 PCR 분석 결과, CHOP siRNA에 의하여, DEBIA1E에 의해 유도되는 CHOP mRNA의 발현이 효과적으로 억제되었으며, 이에 따라 DR5의 mRNA의 발현 역시 억제됨을 확인할 수 있었다 (도 5, semi-qPCR 데이터).
(2) 재쑥의 추출물에 의한 DR5의 발현 증가 확인
상기와 동일한 조건에서 분리한 세포 내 단백질을 사용하여 DR5의 발현 수준을 웨스턴 블랏으로 확인하였다. 로딩 대조군으로 베타-액틴을 사용하였다.
본 실험에 사용된 DR5 일차 항체는 셀 시그날링 테크놀로지사에서 구입하였으며, 베타-액틴 일차 항체는 산타 크루즈 바이오테크놀로지사에서, 이차 항체로 사용된 항-래빗-HRP, 및 항-염소-HRP 항체는 모두 바이오래드사에서 구입하여 사용하였다.
상기 웨스턴 블랏 분석 결과, semi-qPCR 결과와 동일하게, CHOP siRNA에 의하여 DEBIA1E에 의해 유도되는 DR5의 발현이 효과적으로 억제됨을 확인할 수 있었다 (도 5, 웨스턴 블랏 데이터).
상기 실시예들을 종합하여 볼 때, 본 발명의 상기 재쑥의 추출물은 TRAIL 단백질의 수용체인 DR5의 전사 인자인 CHOP의 발현을 증가시키고, 상기 증가된 CHOP 전사 인자는 DR5의 발현을 유도하는 것으로 확인되었다. 또한, 상기 증가한 세포 표면의 DR5는 본 발명의 TRAIL 단백질과 결합하여 활성화되고 연이어 아팝토시스 유발 관련 신호 전달 체계를 거쳐 최종적으로 A549 폐암 세포주에 세포사를 유발하는 것으로 확인되었다. 도 6은 본 발명의 상기 작용 기작을 모식화한 것이다.
본 명세서는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 내용은 그 상세한 기재를 생략하였으며, 본 명세서에 기재된 구체적인 예시들 이외에 본 발명의 기술적 사상이나 필수적 구성을 변경하지 않는 범위내에서 보다 다양한 변형이 가능하다. 따라서 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 설명하고 예시한 것과 다른 방식으로 실시될 수 있으며, 이는 본 발명의 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자이면 이해할 수 있는 사항이다.
<110> KOREA INSTITUTE OF ORIENTAL MEDICINE, LTD.
<120> COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING TRAIL-RESISTANT CANCER
COMPRISING DESCURAINIA SOPHIA EXTRACTS OR FRACTION THEREOF, AND
TRAIL PROTAIN
<130> PA130938/KR
<160> 8
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer for DR4
<400> 1
gaccttcaag tttgtcgtcg 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer for DR4
<400> 2
ggctatgttc ccattgctgt 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer for DR5
<400> 3
aagacccttg tgctcgttgt 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer for DR5
<400> 4
caggtggaca caatccctct 20
<210> 5
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer for GAPDH
<400> 5
aaggctgaga acgggaag 18
<210> 6
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer for GAPDH
<400> 6
ggactccacg acgtactc 18
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer for CHOP
<400> 7
ccaaaatcag agctggaacc 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer for CHOP
<400> 8
ccatctctgc agttggatca 20
Claims (18)
- 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand, TRAIL) 단백질을 유효 성분으로 함유하는, 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand, TRAIL)-저항성 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(TRAIL)-저항성 암은 폐암, 위암, 간암, 유방암, 전립선암, 대장암, 신장암, 피부암, 신경교종암, 갑상선암 및 혈액암으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 암인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 암의 예방 또는 치료는, 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물이 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(TRAIL) 단백질 수용체의 발현을 증가시킴으로써 수행되는 것인 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 발현이 증가되는 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(TRAIL) 단백질 수용체는,
i) 사멸 수용체 4(death receptor, DR4), ii) 사멸 수용체 5(death receptor, DR5), 또는 iii) 사멸 수용체 4(death receptor, DR4) 및 사멸 수용체 5(death receptor, DR5)인 것인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법.
- 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand, TRAIL) 단백질을 유효 성분으로 함유하는, 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand, TRAIL)-저항성 암의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(TRAIL)-저항성 암은 폐암, 위암, 간암, 유방암, 전립선암, 대장암, 신장암, 피부암, 신경교종암, 갑상선암 및 혈액암으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 암인 것인 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 암의 예방 또는 개선은, 상기 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물이 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(TRAIL) 단백질 수용체의 발현을 증가시킴으로써 수행되는 것인 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 발현이 증가되는 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(TRAIL)단백질 수용체는,
i) 사멸 수용체 4(DR4), ii) 사멸 수용체 5(DR5), 또는 iii) 사멸 수용체 4(DR4) 및 사멸 수용체 5(DR5)인 것인 조성물.
- 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand, TRAIL) 단백질을 유효 성분으로 함유하는, 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand, TRAIL)-저항성 암의 예방 또는 개선용 사료 첨가제.
- 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand, TRAIL) 단백질을 유효 성분으로 함유하는, 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand, TRAIL)-저항성 암의 예방 또는 개선용 사료.
- 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 함유하는 제1 조성물; 및
종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand, TRAIL) 단백질을 유효 성분으로 함유하는 제2 조성물;
을 포함하는 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand, TRAIL)-저항성 암의 예방 또는 치료용 키트.
- 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 함유하는, 시험관(in vitro)에서의 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand, TRAIL) 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 조성물.
- 삭제
- 제13항에 있어서, 상기 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(TRAIL) 단백질 수용체는,
i) 사멸 수용체 4(DR4), ii) 사멸 수용체 5(DR5), 또는 iii) 사멸 수용체 4(DR4) 및 사멸 수용체 5(DR5)인 것인 조성물.
- 제13항 또는 제15항의 조성물을 분리된 세포 또는 인간을 제외한 개체에 처리하는 것을 포함하는, 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand, TRAIL) 단백질 수용체의 발현을 증가시키는 방법.
- 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand, TRAIL) 단백질을 유효 성분으로 함유하는, 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand, TRAIL)-저항성 암의 예방 또는 개선용 음용수 첨가제.
- 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand, TRAIL) 단백질을 유효 성분으로 함유하는, 종양 괴사 인자 관련 세포자멸사 유발 리간드(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand, TRAIL)-저항성 암의 예방 또는 개선용 음용수.
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Citations (2)
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| KR20060032925A (ko) * | 2004-10-13 | 2006-04-18 | 홍석만 | 전호 추출물을 포함하는 면역보조제 |
| KR100847010B1 (ko) * | 2006-07-05 | 2008-07-17 | 아주대학교산학협력단 | 세포사멸 수용체 5 (ｄｒ5)에 특이적으로 결합하는 항체 및이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
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2013
- 2013-10-28 KR KR1020130128793A patent/KR101536212B1/ko active IP Right Grant
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|---|---|---|
| KR101621851B1 (ko) | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈액암 또는 암전이 억제용 조성물 | |
| KR20170026115A (ko) | 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101561552B1 (ko) | 리그난 화합물을 유효 성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| EP3326638A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating il-6-mediated diseases comprisingrosa rugosa | |
| KR101808718B1 (ko) | 신경세포 보호 효과를 갖는 상황버섯 자실체 유래 에틸 아세테이트 추출물 및 이를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20160124970A (ko) | 항염증 활성을 갖는 풀색꽃무지 추출물 및 이를 함유하는 조성물 | |
| KR102248110B1 (ko) | IF1 (ATPase inhibitory factor 1)을 유효성분으로 함유하는 항암용 약학 조성물 | |
| KR101825385B1 (ko) | 삼백초, 황금 등의 혼합 추출물을 이용한 골육종에 대한 항암제 조성물 | |
| KR101781120B1 (ko) | 수선화 추출물 또는 이의 분획물, 및 trail 단백질을 유효성분으로 함유하는 trail-저항성 암의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101242635B1 (ko) | 권백 추출물을 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101533733B1 (ko) | 오리나무, 재쑥 및 백화전호의 혼합 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101536212B1 (ko) | 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 trail 단백질을 유효 성분으로 함유하는 trail-저항성 암의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101803000B1 (ko) | 아피제닌, 커큐민 및 호노키올을 유효성분으로 포함하는 폐암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20220152006A (ko) | 귀리 추출물을 포함하는 골질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR102013398B1 (ko) | 청각 추출물 또는 이의 분획물, 및 trail 단백질을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20130060475A (ko) | 해삼 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 항암용 약학조성물 | |
| KR20190118286A (ko) | 다이알릴 다이설파이드 및 trail 단백질을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20090110602A (ko) | 일본 후박나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로함유하는 암 치료 및 암전이 억제용 조성물 | |
| KR102155713B1 (ko) | 해삼 추출물 또는 이의 분획물, 및 trail 단백질을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101926021B1 (ko) | 텔렉타디엄 동나이엔스 추출물을 유효성분으로 하는 대장암 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| KR102041376B1 (ko) | 1-(4-(3-클로로-4(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)유레아를 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102197296B1 (ko) | 세모고랭이의 추출물을 포함하는 폐암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| KR101760691B1 (ko) | 췌장선암 예방용 건강기능성 식품 | |
| KR101561736B1 (ko) | 트레쿨리아 아프리카나 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암 조성물 | |
| KR20150122547A (ko) | 고구마 잎 추출물을 포함하는 암치료 또는 예방용 조성물 |
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