KR20060032925A - 전호 추출물을 포함하는 면역보조제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 전호의 알콜 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는 면역보조제에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 면역체계를 활성화시켜 숙주에게 면역원에 대한 면역성을 향상시키는데 유용하다. 본 발명은 박테리아, 바이러스 질병을 위한 백신과 같은 항원과 동시에 투여되는 경우 면역학적 보조제로 작용하는 신규의 조성물, 적어도 본 발명의 조성물을 포함하는 신규한 면역보조제 조성물, 항원과 본 발명의 보조제 조성물을 포함하는 신규한 약학적 조성물 및 면역화하려는 동물에 대한 항원과 함께 본 발명의 조성물을 동시투여함으로써 동물을 면역화하는 방법에 관한 것이다.
면역보조제, 항원, 항체, 백신
Description
도 1. 수지상세포는 내재면역과 적응면역의 연결고리 역할을 보여준다. 수지상세포는 대표적인 내재면역 수용체인 여러 TLR의 리간드에 반응하여 적응면역반응 발달에 중요한 IL12을 분비한다.
도 2. NKT 세포의 역할을 보여준다. 수지상세포에서 분비된 IL12는 NKT 세포에 의해 감지되고 결과적으로 IFNg를 생산하여 TH1 세포 분화 또는 CTL의 활성을 유도한다.
도 3. 사이토카인 리포터 마우스의 작동 원리을 보여준다.
도 4. 유전자 적중된 p40 대립형질(allele)로부터의 p40 단백질 생성과 YFP 단백질의 발현이 상관관계에 있음을 보여준다. 유전자 적중된 IL12 p40 대립형질이 기능적임을 시사한다.
도 5. 사이토카인 리포터 마우스에서 유래한 수지상세포 또는 시험관(in vitro) 상에서 배양한 수지상세포을 이용하여 면역활성을 가지는 천연화합물을 형광단백질 발현을 이용하여 선별 방법을 보여준다.
도 6.전호(Anthriscus sylvestris) 추출물을, Flt3L을 이용하여 골수로부터 유래한 수지상세포에 처리한 결과, 비히클만을 처리한 경우보다 약 20배 정도로 IL12 p40의 발현이 증가되는 것을 보여준다.
도 7. Flt3L-형질전환된 B16 종양을 주입하여 수지상세포의 수를 증가시킨 사이토카인 리포터 마우스에서 분리한 스플레노사이트(splenocyte)에 처리한 후 CD11c+ 수지상세포에서 공동-자극분자 (co-stimulatory molecule) B7.1이 발현되는 정도를 비교한 결과, 전호(Anthriscus sylvestris) 추출물이 CpG와 비슷한 정도의 유도효과가 있음을 보여준다.
포유동물 면역 반응은 크게 체액성 면역과 세포 매개 면역의 두 가지 유형으로 나뉜다. 체액성 면역은 외래 항원에 대한 항체의 생성을 포함한다. 항체는 B 림프구에 의해 생산된다. 세포 매개 면역은 외래 항원을 보유하는 감염된 세포에 대해 작용하거나 감염된 세포에 대해 작용하도록 다른 세포를 자극하는 T 림프구의 활성화를 포함한다. 포유동물 면역계의 두 유형은 질병을 퇴치하는 데 있어서 중요한 역할을 한다. 체액성 면역은 박테리아성 병원균에 대한 주요 방어선이다. 바이러스 질환의 경우 세포독성 T 림프구(CTL)의 유도가 보호성 면역에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 따라서 효과적인 백신은 질병으로부터 보호하기 위해 면역계의 두 유형 모두를 자극하는 것이 바람직하다.
수지상 세포 (dendritic cell)는 생리학적으로 가장 강력한 면역 반응 유발을 담당하는 세포로서 잘 알려져 있다. 조직의 수지상세포는 감염부위에서 항원을 섭취하여 활성화된 후 림프조직으로 이동하게 되고, 순환하고 있는 T 세포에 항원을 제시할 수 있는 매우 효과적인 세포로 분화한다. 활성화된 수지상세포는 IL6, IL12, IL18 그리고 인터페론-α 등과 같은 여러 사이토카인 생산을 유도하게 한다. 이중 IL12는 네이츄럴 킬러 세포의 활성과 T 헬퍼 타입 I 세포의 분화을 유도하는 역할에 있어 매우 결정적인 사이토카인 중 하나이다. IL12는 p35와 p40의 두 단백질의 헤테로다이머로 이루어지는데, p35의 유전자 발현은 구성적(constitutive)으로 일어나는 반면에 p40의 유전자 발현은 자극을 받아 유도된다. IL12는 주로 전문항원제시 세포인 수지상세포와 대식세포 (macrophage)에서 분비된다. p40의 발현을 유도하는 물질의 대표적인 것으로는 최근 내재 면역 리포터의 한 부류를 이루고 있는 톨라이크수용체(toll-like receptor;TLR)에 대한 리간드들을 들 수 있다.
TLR은 주로 항원제시 세포에서 발현이 되며 바이러스나 박테리아 등의 병원균 침입시에 병원균 고유의 대사물질을 인지하는 역할을 한다. 예를 들면, 그람음성균의 세포벽을 구성하고 있는 리포폴리사카라이드(LPS)는 TLR4에 의해 인지가 되고, 그람양성균의 펩티도글리칸(PGN)은 TLR2와 TLR6에 의해 인지된다. 그리고 또한 박테리아의 게놈은 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 많이 포함하는데 이는 TLR9에 의해 인지된다(도 1).
이렇듯 TLR 리간드에 의해 활성화된 수지상세포에서 분비되는 IL12는 적응면역반응을 매개하는 네이츄럴 킬러 T (NKT) 세포에 작용한다. 최근에 기능들이 밝혀지고 있는 NKT 세포는 이름에서도 알 수 있듯이 T 세포와 NK 세포의 수용체 분자를 모두 표면에 발현한다. 또한 NKT 세포는 이미 활성화된 상태일 뿐 아니라 매우 제한된 불변의 TCR를 가지고 있다. NKT 세포는 매우 올리고모픽(oligomorphic)한 MHC를 인지할 것이라는 믿어지며 MHC 클래스 I-유사한 CD1이 NKT 세포의 내재적인 제한 요소임이 세포주와 낙아웃(knockout) 마우스를 통한 연구로 밝혀졌다(도 2). NKT 세포는 면역조절 세포로서의 여러 특징을 지니고 있는데 여러 다양한 자극으로부터 신호를 받아 여러 면역반응에 참여할 수 있다. 예를 들면, TCR를 통한 활성시 매우 빠르게 IL4, IFNg, IL10과 같은 여러 사이토카인을 분비한다. 그리고 NK 수용체나 사이토카인 수용체를 통해서도 활성화가 되는데, NKR-P1과 같은 NK 수용체에 의한 신호를 받거나, IL12 수용체를 통한 신호를 받으면 IFNg과 같은 염증성 사이토카인을 분비한다. NKT 세포는 NK 세포보다 훨씬 적은 농도의 IL12에도 반응하기 때문에 수지상세포에서 분비되는 IL12의 첫 번째 표적세포가 된다. NKT 세포는 IL12에 반응하여 IFNg를 분비하게 되고 이는 CD4 T 세포를 TH1 세포로 분화시키고 CD8 T 세포를 세포독성 T 임파구(CTL)로 활성화시키는데 영향을 미친다(도 2).
백신은 질병 유발 물질 유래의 외래 항원을 숙주에 제시하여 숙주가 보호성 면역 반응 개시에 착수할 수 있도록 한다. 대개 백신 항원은 질병을 유발하는 미생물의 사멸된 형태 또는 약독화된 형태이다. 이러한 사멸 또는 약독화 백신내 비필수 성분 및 비필수 항원의 존재로 인하여, 화학적 기법 및 재조합 기법을 이용하여 충분히 정의된 합성 항원을 개발하는 것을 비롯하여 백신 성분들을 정제하기 위해 상당한 연구가 이루어졌다. 그러나 미생물 백신의 정제 및 단순화는 효능 손실을 수반하였다. 저분자량 합성 항원은 유해 오염물이 존재할 가능성이 없음에도 불구하고 그 자체로서는 충분한 면역원성을 나타내지 못하는 경우가 많다. 이러한 관찰로 인하여 연구자들은 백신 성분들의 활성을 강화시키기 위해 면역보조제로서 알려진 면역계 자극제를 백신 조성물에 첨가하게 되었다.
면역보조제는 개체에 투여되거나 시험관내에서 테스트할 때 항원이 투여되는 피험체에서 항원에 대한 면역 반응을 증가시키거나, 또는 면역계로부터의 세포의 특정 활성을 강화시키는 화합물이다. 다양한 정도의 면역보조 활성을 나타내는 다수의 화합물들이 이미 제조 및 테스트되었다. 그러나, 이와 같은 기존의 면역보조제 시스템은 종종 독성을 나타내기도 하고 불안정하고/하거나 허용되지 않을 정도의 낮은 면역자극 효과를 지녔다.
효과적인 면역보조제 시스템의 발견 및 개발은 기존 백신과 차세대 백신의 효능 및 안전성을 향상시키는 데 있어서 필수적이다. 따라서 신규의 개선된 면역보조제 시스템, 특히 면역계의 양 효과기 유형을 모두 유도하여 차세대 합성 백신의 개발을 더욱 촉진하는 면역보조제 시스템에 대한 필요성은 항상 있어 왔다. 본 발명은 이와 같은 요구를 충족시킨다.
본 발명은 전호의 추출물을 포함하는 면역보조제를 제공하고자 한다.
본 발명은 전호의 추출물을 포함하는 면역보조제를 제공한다.
본 발명은 전호의 추출물을 면역보조제로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이 약학 조성물은 다양한 항원과 함께 당업계에 공지된 다양한 제형으로 조합될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 피험체에서 면역 반응을 유도하는 방법에도 유용하게 사용될 수 있다. 이 방법은 1종 이상의 본 발명 화합물의 치료 유효량을, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 담체 역시 포함하는 약학 조성물로서 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 병원성 감염, 암 또는 자가면역 질환을 앓고 있거나 이에 대한 감수성이 있는 포유동물을 치료하는 방법을 포함한다. 이 방법은 1종 이상의 본 발명 화합물의 치료 유효량을, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 담체 역시 포함하는 약학 조성물로서 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 전호 추출물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 화합물은 치료 유효량으로 제공되는데, 치료 유효량이란 질환, 증상을 치료하거나 또는 생물학적 효과를 얻는다는 점에서 원하는 효과를 달성하는 데 필요한 화합물의 양이다. 약학 조성물은 항원과 동시에 투여하였을 때 면역보조제로서 작용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 백신 또는 기타 활성 물질과 함께, 또는 단독으로, 희석시키지 않고 환자에게 활성 화합물을 직접 투여하기 위해 제형화된 조성물 및 다량의 희석제(예, 물, 염수 또는 수성 물질)의 운송 및/보관을 피하기 위해 나중에 희석시킬 수 있도록 제형화될 수 있도록 더 농축시킨 화합물의 조성물 둘 다를 포함한다. 일반적으로 피험체에 직접 또는 즉시 투여하기 위한 본 발명의 약학 조성물(즉, 희석시키지 않음)은 1전호 추출물을 치료 유효량으로 포함한다. 이러한 양은 특정 치료 화합물(들) 및 원하는 치료 효과 둘 다에 따라 달라질 것이다. 보다 농축된 조성물은 그러한 조성물에 적절한 양의 본 발명 화합물(들)을 함유한다.
약학 조성물의 제조를 위해서는 약학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고형 제제는 분제, 정제, 환약, 캡슐, 샤세이, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 결합제, 보존제, 정제 붕괴제 또는 캡슐화 재료로서 작용할 수도 있는 1종 이상의 성분들일 수 있다.
분말의 경우 담체는 미분된 활성 성분과 혼합물로서 존재하는 미분된 고체이다. 정제의 경우 활성 성분을 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합하여 원하는 형태 및 크기로 압축한다.
또한 조성물의 고체 형태는 활성 면역보조제(예를 들어 염의 형태)의 수성 제형의 분무 건조에 의해 또는 동결건조시켜 부형제와 함께 분쇄하여 제조할 수 있다.
본 발명의 고체 조성물에 적합한 담체는, 예를 들어 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. '제제'란 용어는 담체로서 캡슐화 재료를 사용하여 활성 화합물을 제형화하여, 활성 성분이 다른 담체 유무 하에 담체에 둘러싸여져 담체에 결합된 상태로 만들어 진 캡슐을 포함하는 의미이다. 마찬가지로 샤세이 및 로젠지도 포함된다. 정제, 분제, 캡슐, 환약, 샤세이 및 로젠지 역시 경구 투여에 적합한 고체 제형으로서 사용될 수 있다.
좌제의 제조를 위해서는 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고 활성화합물을, 예컨대 교반에 의해 그 안에 균일하게 분산시킨다. 그 후 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 부어 냉각시켜 고형화한다.
액상 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사의 경우 액상 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로서 제형화할 수 있다. 특정 구체예에서는 약학 조성물은 안정한 에멀젼 제형(예, 유중수 에멀젼 또는 수중유 에멀젼) 또는 바람직하게는 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 수성 제형으로 제형화된다. 당업자에게 널리 공지되어 있는 적합한 계면활성제를 이러한 에멀젼에 사용할 수 있다. 한 구체예에서 조성물은 1종 이상의 적합한 계면활성제를 포함하는 마이셀형 분산물의 형태로 존재한다. 이러한 마이셀형 분산물에 유용한 계면활성제는 인지질을 포함한다. 인지질의 예로는 디아실 포스파티딜 글리세롤, 예컨대 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤(DPMG), 디팔미토일 포스파티딜 글리세롤(DPPG) 및 디스테아로일 포스파티딜 글리세롤(DSPG); 디아실 포스파티딜 콜린, 예컨대 디미리스토일 포스파티딜콜린(DPMC), 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC) 및 디스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC); 디아실 포스파티드산, 예컨대 디미리스토일 포스파티드산(DPMA), 디팔미토일 포스파티드산(DPPA) 및 디스테아로일 포스파티드산(DSPA); 및 디아실 포스파티딜 에탄올아민, 예컨대 디미리스토일 포스파티딜 에탄올아민(DPME), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민(DPPE) 및 디스테아로일 포스파티딜 에탄올아민(DSPE)을 들 수 있다. 그 밖의 예로는 에탄올아민의 유도체(예컨대, 전술한 바와 같은 포스파티딜 에탄올아민, 또는 세팔린), 세린(예컨대, 포스파티딜 세린) 및 3'-O-리실 글리세롤(예컨대, 3'-O-리실-포스파티딜글리세롤)을 들수 있다.
경구용에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요에 따라 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구용에 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질(예컨대, 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 기타 당업계에 널리 공지된 현탁제)과 함께 물에 분산시켜서 제조할 수 있다.
사용 직전에 경구 투여용 액상 제제로 전환시키도록 고안된 고형 제제 역시 포함된다. 이러한 액상 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이러한 제제는 활성 성분 외에도 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제 및 가용화제 등을 함유할 수 있다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 제형으로 존재한다. 이러한 형태에서는 제제는 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분될 수 있다. 단위 제형은 포장된 제제일 수 있으며, 포장은 제제의 개별량, 예컨대 바이알 또는 앰플에 개별 포장된 정제, 캡슐 및 분제를 포함한다. 또한, 단위 제형은 캡슐, 정제, 샤세이 또는 로젠지 자체일 수 있거나 또는 포장된 형태의 상기한 것들 중 하나의 적정수일 수 있다.
따라서 본 발명의 면역보조제 시스템은 포유동물, 바람직하게는 인간에게서 질환을 치료 또는 예방하기 위하여, 예컨대 항원에 대한 능동 면역을 유도하기 위하여 백신 및 기타 면역자극제 조성물을 제조 및 사용하는 데 있어서 특히 유익하다. 백신 제제는 널리 확립된 기술이며, 백신의 제조 및 제형화에 대한 개괄적인 지침은 다양한 임의의 자료로부터 입수할 수 있다.
대표적인 구체예 중 하나에서 본 발명 백신 조성물 중의 항원은 펩티드, 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편이다. 본원에서 사용되는 '면역원성 부분'이란 B 세포 및/또는 T 세포 표면 항원 수용체에 의해 인식되는(즉, 특이적으로 결합된) 단백질 부분이다. 이러한 면역원성 부분은 항원성 단백질 또는 이의 변이체의 아미노산 잔기를 일반적으로 5개이상, 보다 바람직하게는 10개 이상, 보다 바람직하게는 20개 이상 포함한다.
펩티드 및 폴리펩티드 항원은 각종 공지된 기법을 이용하여 제조한다. DNA 서열에 의해 코딩되는 재조합 폴리펩티드는 당업자에게 공지된 다양한 임의의 발현 벡터를 사용하여 분리된 DNA 서열로부터 쉽게 제조할 수 있다. 발현은 재조합 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 분자를 포함하는 발현 벡터를 사용하여 형질전환 또는 형질감염시킨 적절한 숙주 세포에서 실시할 수 있다. 적절한 숙주 세포는 원핵 세포, 효모 세포 및 고등 진핵 세포, 예컨대 포유동물 세포 및 식물 세포를 포함한다. 바람직하게는 사용되는 숙주 세포는 이. 콜라이( E. coli), 효모 또는 포유동물 세포주(예컨대, COS 또는 CHO)이다.
또한 아미노산이 약 100개 미만, 일반적으로 약 50개 미만인 단백질 항원의 부분 및 기타 변이체를 당업자에게 공지된 기법을 이용하여 합성 수단에 의해 제조할 수 있다.
특정 구체예에서 본 발명 백신 조성물에 사용되는 폴리펩티드 항원은 2종 이상의 상이한 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질일 수 있다. 융합 파트너는, 예를 들어 T 헬퍼 에피토프(면역학적 융합 파트너), 바람직하게는 인체에 의해 인식되는 T 헬퍼 에피토프를 제공하는 데 있어서 보조 역할을 할 수 있거나, 또는 원형(native) 재조합 단백질보다 높은 수율로 단백질을 발현하는 것을 보조할 수 있다(발현 증강제). 특정 바람직한 융합 파트너는 면역학적 파트너 및 발현 증강 융합 파트너 둘 다가 된다. 단백질의 가용성을 증가시키기 위해 또는 단백질을 원하는 세포내 구획으로 표적화하기 위해 다른 융합 파트터를 선택할 수 있다. 또다른 융합 파트너는 단백질의 정제를 촉진하는 친화성 태그를 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본원에 개시된 면역보조제 시스템은 DNA 주체 백신 조성물의 제조에 사용된다. 이러한 유형의 대표적 백신은 1종 이상의 폴리펩티드 항원을 코딩하는 DNA를 포함하여 동일계에서 항원이 생성되도록 한다. DNA는 핵산 발현 시스템, 박테리아 및 바이러스 발현 시스템을 비롯하여 당업계에 공지된 다양한 전달 시스템 중 하나에 존재할 수 있다. 다수의 유전자 전달 기법이 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예컨대 문헌[Rolland, Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Systems 15:143-198, 1998] 및 이 문헌에 인용된 참고 문헌을 참고할 수 있다. 적절한 핵산 발현 시스템은 환자에서의 발현에 필요한 DNA 서열(예컨대, 적당한 프로모터 및 종결 시그널)을 포함한다. 박테리아 전달 시스템은 세포 표면 상에 폴리펩티드의 면역원성 부분을 발현하거나 또는 그러한 에피토프를 분비하는 박테리아(예컨대, 바실러스-칼메트-구에린; Bacillus-Calmette-Guerrin)를 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 한 구체예에서, DNA를 바이러스 발현 시스템(예를 들어, 백시니아 또는 기타 폭스 바이러스, 레트로바이러스, 또는 아데노바이러스)을 이용하여 도입하는데, 이러한 바이러스 발현 시스템은, 통상적으로 비병원성(결함) 복제 적격 바이러스의 사용을 포함한다. 대표적인 시스템은 예를 들어 문헌[Fisher-Hoch 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:317-321, 1989; Flexner 등, Ann. N. Y. Acad. Sci. 569:86-103, 1989; Flexner 등, Vaccine 8:17-21, 1990; 미국 특허제4,603,112호, 제4,769,330호, 제5,017,487호; WO 89/01973; 미국 특허 제4,777,127호; GB 2,200,651; EP 0,345,242; WO 91/02805; Berkner, Biotechniques 6:616-627, 1988; Rosenfeld 등, Science 252:431-434, 1991; Kolls 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:215-219, 1994; Kass-Eisler 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:11498-11502, 1993; Guzman 등, Circulation 88:2838-2848, 1993; 및 Guzman 등, Cir. Res. 73:1202-1207, 1993]에 개시되어 있다. DNA를 이러한 발현 시스템으로 혼입시키는 기법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
대안으로, DNA는, 예를 들어 문헌[Ulmer 등, Science 259:1745-1749, 1993] 및 Cohen의 재고 문헌[Science 259:1691-1692, 1993]에 기재되어 있는 바와 같이 '나형(naked)'일 수 있다. 나형 DNA의 흡수는 세포 내로 효율적으로 수송되는 생분해성 비드에 DNA를 코팅함으로써 증가시킬 수 있다. 백신은 필요하다면 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 성분 둘 다를 포함할 수 있다.
또한, 백신은 원하는 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 및/또는 탄수화물 항원의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다는 것은 분명하다. 예를 들어, 이러한 염들은 유기 염기(예, 1차, 2차 및 3차 아민의 염 및 염기성 아미노산의 염) 및 무기 염기(예, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염)를 비롯하여 약학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 면역보조제 시스템은 광범위한 투여량 및 광범위한 비율로 투여하였을 때 강력한 면역보조 효과를 나타낸다.
각 백신 용량 내의 항원의 양은 일반적으로 전형적인 백신에서 현저한 부작용 없이 면역 보호 반응을 유도하는 양으로 선택된다. 이러한 양은 구체적으로 어떤 면역원을 사용하는지와 어떻게 투여하는지에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 각 용량은 약 1∼1,000 ㎍의 단백질, 가장 일반적으로는 약 2∼100 ㎍, 바람직하게 는 약 5∼50 ㎍을 포함하는 것으로 예상된다. 물론, 투여되는 용량은 연령, 체중, (이용된다면) 병행 치료의 유형 및 투여되는 항원의 성질에 따라 달라진다.
소정량의 본 발명 백신 조성물의 면역 유발 활성은, 예를 들어 백신 조성물에 사용되는 항원에 대한 항체 역가의 증가를 모니터링함으로써 쉽게 측정할 수 있다(Dalsgaard, K. Acta Veterinia Scandinavica 69:1-40(1978)). 또 다른 통상적인 방법은 다양한 양의 백신 조성물을 CD-1 마우스에 경피 주사하는 단계, 그 후 마우스로부터 혈청을 회수하는 단계 및 예를 들어 ELISA에 의해 항-면역원 항체에 대하 테스트하는 단계를 포함한다.
항원은 감염성 질환, 자가면역 질환, 병태, 암, 병원균, 또는 소정 백신 조성물로 치료할 질병에 따라 실질적으로 임의의 원하는 공급원으로부터 유도 및/또는 분리할 수 있다. 예를 들어 항원은 바이러스원, 예컨대 인플루엔자 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 고양이 면역결핍증 바이러스, 인간 HIV-1, HIV-2, 단순 허피스 바이러스 2형, 인간 거대세포 바이러스, A형, B형, C형 또는 E형 간염 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 광견병 바이러스, 홍역, 또는 발굽 및 구강 질환 바이러스로부터 유래된 것일 수 있다. 또한, 항원은 박테리아원, 예컨대 탄저병, 디프테리아, 라임병, 말라리아, 결핵, 리슈만편모충증, T. 크루지(T. Cruzi), 에어리치아(Ehrlichia), 칸디다(Candida) 등, 또는 원생동물, 예컨대 바베오시스 보비스(Babeosis bovis) 또는 플라스모듐(Plasmodium)으로부터 유래된 것일 수 있다. 항원(들)은 일반적으로, 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질 형태로 천연 또는 합성 아미노산으로 구성될 수 있으며, 다당류로 구성될 수 있거나 또는 이들의 혼합물로 구성될 수 있다. 예시적인 항원은 천연 공급원으로부터 분리하거나, 고체상 합성에 의해 합성하거나, 또는 재조합 DNA 기법으로 얻을 수 있다.
또다른 구체예에서 암의 예방 및/또는 치료를 위해 본 발명 백신 조성물에 종양 항원을 사용한다. 암 세포는 종종 그 표면에 특유의 항원을 보유하는데, 예컨대 절두된 표피 성장 인자, 엽산 결합 단백질, 상피세포 뮤신, 멜라노페린, 발암 배아 항원, 전립선 특이적 막 항원, HER2-neu가 있으며, 이들은 암 치료용 백신에 사용하기 위한 후보물질이다.
종양 항원은 정상이거나 신체의 정상 성분과 관련되기 때문에 면역계는 종종 그러한 항원에 대한 유효 면역 반응을 유도하지 못하여 종양 세포를 파괴하지 못하는 수가 있다. 이러한 반응을 달성하기 위해서는 본원에 기재된 면역보조제 시스템을 이용할 수 있다. 이렇게 하면 외생 단백질이 내생 항원을 프로세싱하기 위한 경로로 진입하여 세포용해 또는 세포독성 T 세포(CTL)의 생산을 유도한다. 이러한 면역보조 효과는 면역화를 위해 사용되는 종양 항원(들)을 그 표면에 보유하는 종양 세포를 찾아서 파괴하는 항원 특이적 CTL의 생산을 촉진한다. 이러한 방법이 사용될 수 있는 암 유형의 예는 전립선암, 결장암, 유방암, 난소암, 췌장암, 뇌암, 두경부암, 흑색종, 백혈병, 림프종 등을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서 본 발명의 면역보조제 시스템은 단독으로, 즉 동시 투여되는 항원 없이 투여되어 만성감염성 질환, 특히 면역계가 손상된 환자의 치료를 위해 면역계를 강화시킨다. 이러한 방법을 치료적 또는 예방적 처치에 이용할 수 있는 감염성 질환의 대표적인 예는 미국 특허 제5,508,310호에서 찾아볼 수 있다. 또한 이러한 방식으로 면역계를 강화시키는 것은 병원 감염 및/또는 수술후 감염의 위험을 제한하는 예방적 조치로서 유용할 수 있다.
또다른 구체예에서 백신 조성물에 존재하는 항원은 외래 항원이 아니라 자기 항원일 수 있다. 예를 들어 백신 조성물은 제1형 당뇨병, 통상적인 장기 특이적 자가면역 질환, 신경 질환, 류마티스 질환, 건선, 결합 조직 질환, 자가면역 혈구감소증, 및 기타 면역 질환에 대한 것이다. 상기한 통상적인 장기 특이적 자가면역은 갑상선염(그레이브병 + 하시모토병), 위염, 부신염(아디슨병), 난소염, 1차 담즙성 간경변, 중증근무력증, 생식선 기능부전, 부갑상선기능저하증, 독두증, 흡수 불량 증후군, 악성 빈혈, 간염, 항-수용체 항체 질환 및 백반을 포함할 수 있다. 상기한 신경 질환은 정신분열증, 알츠하이머병, 우울증, 뇌하수체기능저하증, 요붕증, 시카 증후군 및 다발성 경화증을 포함한다. 상기한 류마티스 질환/결합 조직 질환은 류마티스 관절염, 전신 루푸스 홍반증(SLE) 또는 루푸스, 경피증, 다발성근염, 염증성 장질환, 피부근염, 궤양성 대장염, 크론병, 맥관염, 건선성 관절염, 박탈성 건선성 피부염, 심상성 펨피구스, 쇼그렌 증후군을 포함한다. 기타 자가면역 관련 질환은 자가면역 우보레티니티스(uvoretinitis), 사구체신염, 심근경색 후 심장절개 증후군, 폐혈철증, 아밀로이드증, 유육종증, 아프타성 구내염 및 본원에서 제시하고 관련 분야에 공지된 기타 면역 관련 질환을 포함한다.
당업자에게 공지된 임의의 적절한 담체를 본 발명의 백신 조성물에 사용할 수 있지만, 담체의 유형은 일반적으로 원하는 투여 경로에 따라 달라진다. 본 발명 의 조성물은, 예를 들어 국소, 경구, 비측, 정맥, 두개내, 복강내, 피내, 피하 또는 근육내 투여를 비롯하여 임의의 적절한 투여 방식을 위해 제형화할 수 있다. 피하 주사와 같은 비경구 투여의 경우 담체는 흔히 물, 염수, 알콜, 지방, 왁스 또는 완충액을 포함한다. 경구 투여의 경우, 대개 상기 담체들이 사용되거나, 또는 고체 담체, 예컨대 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스 및 탄산마그네슘 역시 사용될 수 있다. 생분해성 미소구(예, 폴리락테이트 폴리글리콜레이트) 역시 본 발명 조성물용 담체로서 사용될 수 있다.
한 구체예에서 백신 제형은 점막, 특히 구강 점막에, 특히 설하 위치의 구강 점막에 투여되어 면역 반응을 유발한다.
구강 투여는 비침습성 투여 기법에 의해 제공되는 용이성 및 편의성으로 인하여 전통적인 비경구 전달보다 여러 면에서 바람직할 수 있다. 게다가 이러한 방법은 또한 점막 면역을 유발할 수 있으며, 점막 면역은 전통적인 비경구 전달을 이용하여 달성하기가 어려운 경우가 많고 공기중 병원균 및/또는 알러지원으로부터 보호를 제공할 수 있다. 구강 투여의 또다른 장점은 특히 소아과용, 또는 알레르기 탈감작 요법에서와 같이 장기간에 걸쳐 전통적으로 수 차례의 주사가 요구되는 용도에 대하여 설하 백신 전달을 이용하면 환자 순응성을 개선시킬 수 있다는 것이다.
또한 백신 조성물은 완충액(예, 중성 완충 염수, 인산염 완충 염수 또는 인산염 완충액 w/o 염수), 탄수화물(예, 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란), 만니톨, 단백질, 폴리펩티드 또는 아미노산(예, 글리신), 항산화제, 세균발육저지제, 킬레이트제(예, EDTA 또는 글루타티온), 면역보조제(예, 수산화알루미늄), 제형을 수용자의 혈액에 의해 등장성, 저장성 또는 약한 고장성으로 만드는 용질, 현탁제, 증점제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다. 대안으로 본 발명의 조성물은 동결 건조물로서 제형화될 수 있다. 또한 조성물은 공지된 기법을 이용하여 리포좀 내에 캡슐화할 수 있다.
따라서 한 구체예에서 백신 조성물은 1종 이상의 계면활성제를 유효량으로 포함하는 수성 제형이다. 예를 들어, 조성물은 1종 이상의 적합한 계면활성제, 예컨대 인지질 계면활성제를 포함하는 마이셀형 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 대표적인 인지질의 예로는 디아실 포스파디틸 글리세롤, 예컨대 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤(DPMG), 디팔미토일 포스파티딜 글리세롤(DPPG) 및 디스테아로일 포스파티딜 글리세롤(DSPG), 디아실 포스파티딜 콜린, 예컨대 디미리스토일 포스파티딜콜린(DPMC), 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC) 및 디스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC); 디아실 포스파티드산, 예컨대 디미리스토일 포스파티드산(DPMA), 디팔미토일 포스파티드산(DPPA) 및 디스테아로일 포스파티드산(DSPA); 및 디아실 포스파티딜 에놀아민, 예컨대 디미리스토일 포스파티딜 에탄올아민(DPME), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민(DPPE) 및 디스테아로일 포스파티딜 에탄올아민(DSPE)을 들 수 있다.
일반적으로, 수성 제형 내 계면활성제:면역보조제 몰비는 약 10:1∼약 1:10, 보다 일반적으로는 약 5:1∼약 1:5이지만, 소정의 특정한 목적에 최적이 되도록 계임의의 유효량의 면활성제를 수성 제형에 사용할 수 있다.
또다른 구체예에서 조성물은 에멀젼, 예컨대 유중수 에멀젼 또는 수중유 에멀젼이다. 이러한 에멀젼은 일반적으로 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 면역보조제 시스템은 단독 면역보조제 시스템으로서, 또는 대안으로 다른 면역보조제 또는 면역효과기와 함께 투여할 수 있다. 예를 들어, 이러한 면역보조제는 특히, 오일계 면역보조제(예를 들어 프로인트 완전 및 불완전), 리포좀, 무기염, 실리카, 명반,, 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 폴리 IC 및 폴리 AU 산), 중합체(예를 들어, 비이온성 블록 중합체, 폴리포스파젠, 시아노아크릴레이트, 폴리머라제-(DL-락티드-co-글리코시드), 및 특정 천연 물질(예를 들어, 지질 A 및 이의 유도체, 마이코박테리엄 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)로부터의 왁스 D 및 코리네박테리엄 파르범(Corynebacterium parvum), 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis), 및 브루셀라(Brucella)속의 구성원에서 발견되는 물질, 소 혈청 알부민, 디프테리아 톡소이드, 테타너스 톡소이드, 에데스틴, 키홀-림펫 헤모시아닌, 슈도모노날 독소 A, 콜레라제노이드, 콜레라 독소, 파상풍 독소, 바이러스 단백질 및 진핵 단백질, 예컨대 인터페론, 인터루킨, 또는 종양 괴사 인자를 포함한다. 이러한 단백질은 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 천연 또는 재조합 공급원으로부터 얻을 수 있다. 재조합 공급원으로부터 얻을 경우 면역보조제는 적어도 분자의 면역자극성 부분을 포함하는 단백질 단편을 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 공지된 다른 면역자극성 거대분자의 비제한적인 예로는 다당류, tRNA, 비대사분해성 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐아민, 폴리메타크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 4'4-디아미노디페닐메탄-3,3'-디카르복실산과 4-니트로-2-아미노벤조산의 혼합 다중 축합생성물(비교적 고분자량)(참고 문헌: Sela, M., Science 166:1365-1374 (1969)) 또는 당지질, 지질 또는 탄수화물을 포함한다.
한 구체예에서, 면역보조제 시스템은 바람직하게는 주로 Th1형의 면역반응을 유도하도록 디자인된다. Th1형 사이토카인(예, IFN-γ, TNF-α, IL-2 및 IL-12)은 투여된 항원에 대해 세포 매개 면역 반응의 유도를 촉진하는 경향이 있다. 이와는 대조적으로, 고농도의 Th2형 사이토카인(예, IL-4, IL-5, IL-6 및 IL-10)은 체액성 면역 반응의 유도를 촉진하는 경향이 있다. 본원에 제공된 바와 같은 백신 투여 후에 환자는 Th1형 및 Th2형 반응을 포함하는 면역 반응을 지지할 것이다. 바람직한 구체예에서, 반응은 주로 Th1형이며, Th1형 사이토카인은 Th2형 사이토카인의 수준보다 더 큰 정도로 증가된다. 이러한 사이토카인의 수준은 표준 분석 을 이용하여 쉽게 측정할 수 있다. 사이토카인 패밀리의 재고 문헌의 예로는 Mosmann 및 Coffman의 문헌[Ann. Rev. Immunol. 7:145-173, 1989]이 있다.
예를 들어, 주로 Th1형 반응을 유발하는 데 사용하기 위한 또다른 면역보조제는 모노포스포릴 지질 A, 예컨대 3-데-O-아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL)와 알루미늄 염을 함께 포함하는 조합물을 포함한다. MPL 면역보조제는 코릭사 코포레이션(Seattle, WA; 미국 특허 제4,436,727호; 제4,877,611호; 제4,866,034호 및 제4,912,094호 참조)에서 시판한다. CpG-함유 올리고뉴클레오티드(여기서, CpG 디뉴클레오티드는 메틸화되지 않음) 역시 주로 Th1 반응을 유도한다. 이러한 올리고뉴클레오티드는 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 WO 96/02555, WO99/33488 및 미국 특허 제 6,008,200호 및 제5,856,462호에 기재되어 있다. 면역자극성 DNA 서열 역시, 예를 들어 Sato 등의 문헌[Science 273:352, 1996]에 개시되어 있다. 백신 조성물에 포함될 수 있는 다른 대표적인 면역보조제는 몬타니드 ISA 720(세픽, 프랑스), SAF(카이런, 미국 캘리포니아), ISCOMS(CSL), MF-59(카이런), 데톡스(상표명) 면역보조제(코릭사, 해밀턴, MT)를 포함한다.
본원에 개시된 조성물은 화합물을 저속 방출시키는 지속 방출형 제형(예, 캡슐, 스폰지 또는 겔(예를 들어 다당류로 이루어진)과 같은 제형)의 일부로서 투여할 수 있다. 그러한 제형은 일반적으로 널리 공지된 기법(참고 문헌: Coombes 등, Vaccine 14:1429-1438, 1996)을 이용하여 제조할 수 있으며, 예를 들어 경구, 직장 또는 피하 이식에 의해, 또는 원하는 표적 위치에의 이식에 의해 투여할 수 있다. 지속 방출형 제형은 담체 매트릭스 내에 분산된 및/또는 속도 조절 막에 의해 둘러 싸여진 저장 용기 내에 함유된 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 항체를 포함할 수 있다. 이러한 제형 내에 사용하기 위한 담체는 생화합성이며, 또한 생분해성이고, 바람직하게는 제형은 활성 성분을 비교적 일정한 수준으로 방출시킨다. 이러한 담체는 폴리(락티드-co-글리콜리드), 폴리아크릴레이트, 라텍스, 전분, 셀룰로스, 덱스트란 등의 미소구를 포함한다. 다른 지연 방출형 담체는 비-액체 친수성 코어(예, 가교 다당류 또는 올리고당) 및 선택적으로 양친매성 화합물(예컨대, 인지질)을 포함하는 외층을 포함하는 고분자 바이오벡터를 포함한다(참고 문헌: 미국 특허 제5,151,254호 및 PCT 출원 WO 94/20078, WO/94/23701 및 WO 96/06638). 지속 방출형 제형 내에 포함되는 활성 성분의 양은 이식 부위, 방출 속도 및 방출 예상 기간 및 치료 및 예방하려는 병태의 성질에 따라 달라진다.
다양한 공지된 전달 비이클 중 임의의 것을 약학 조성물 및 백신에 사용하여 세포를 표적으로 하는 항원 특이적 면역 반응의 생성을 촉진할 수 있다. 전달 비이클은 항원 제시 세포(APC), 예컨대 수지상 세포, 대식 세포, B 세포, 단핵구 및 효율적인 APC가 되도록 조작된 기타 세포를 포함한다. 이러한 세포들은, 반드시는 아니지만, 항원의 제시 능력을 증가시키고, T 세포 반응의 활성화 및/또는 유지를 향상시키고, 항-표적 효과 자체를 갖기 위해 및/또는 수용자와 면역 적합성이 되도록 하기 위해(즉, HLA 하플로타입을 일치시키기 위해) 유전적으로 변형시킬 수 있다. APC는 일반적으로 종양 및 종양 주변 조직을 비롯하여 다양한 생물학적 유체 및 장기 중 임의의 것으로부터 분리할 수 있고, 자가, 알레르기 유발성, 동종 개체 또는 이종 개체의 세포일 수 있다.
본 발명의 특정 바람직한 구체예는 항원 제시 세포로서 수지상 세포 또는 이의 선조 세포를 사용한다. 수지상 세포는 매우 효율적인 APC(Banchereau 및 Steinman, Nature 392:245-251, 1998)이며, 예방적 또는 치료적 항종양 면역을 유발하기 위한 생리학적 면역보조제로서 유효한 것으로 확인되었다(참고 문헌: Timmerman 및 Levy, Ann. Rev. Med. 50:507-529, 1999). 일반적으로 수지상 세포는 이들의 전형적인 형태(시험관내에서 볼 수 있는 현저한 세포질 돌기(수지상 돌기)를 가진 동일계 방사상), 고효율로 항원을 흡수, 프로세싱 및 제시하는 능력 및 미성숙 T 세포 반응을 활성화시키는 능력을 기초로 확인할 수 있다. 수지상 세포는 물론 생체내 또는 생체외에서 수지상 세포 상에서 일반적으로 발견되지 않는 특이적 세포 표면 수용체 또는 리간드를 발현하도록 조작할 수 있으며, 이러한 변형된 수지상세포는 본 발명에 포함되는 것으로 간주한다. 수지상 세포의 대안으로서, 분비된 소낭 항원 보유 수지상 세포(엑소좀이라 불림)를 백신 내에 사용할 수 있다(참고 문헌: Zitvogel 등, Nature Med. 4:594-600, 1998).
실시예 1
생체내에서 사이토카인을 발현하는 세포를 추적하는 시스템이 있으면 항암면역반응 등 여러 면역반응을 세포 수준에서 연구하기가 용이하다. 이런 취지에서 최근 사이토카인 발현 세포를 형광단백질로 표지할 수 있는 마우스 모델이 개발되었다. 도 3은 이렇게 개발된 사이토카인 리포터 마우스의 작용 원리를 설명해준다. 즉, IL12의 p40 유전자가 대표적인 활성인자인 TLR 리간드들에 의해 발현이 유도될 경우 IL12 p40 유전자와 YFP 유전자를 모두 포함한 바이시스트로닉(bicistronic)한 전사체가 만들어진다. IRES에 연결되어있는 이러한 전사체는 결국 IL12 p40 단백질과 YFP 단백질을 동시에 만들게 되는데, 이때 생성된 YFP 형광 단백질은 세포 밖으로 분비되지 못하므로 결국 세포질 내에 축적이 되게 되고 따라서 YFP가 축적된 세포는 노란색 형광을 방출하게 되어 플로오 사이토미터리(flow cytometry) 분석에 의해 쉽게 구별된다.
도 4는 유전자 적중된 IL12 p40 리포터 대립형질(allele)이 제대로 발현이 되는지를 시험한 결과를 보여준다. 이를 위해서 이형접합(heterozygous) IL12 p40 리포터 마우스를 p40 낙아웃 마우스와 교배를 시행하였고 이 교배에서 나오는 자손의 한 IL12 p40 대립형질은 모두 p40 낙아웃 대립형질을 갖게 되었다. 따라서 우리는 야생형 p40 대립형질과 유전자 적중된 p40 리포터 대립형질만을 비교할 수가 있었다. 이들 마우스의 골수로부터 얻은 세포에 GM-CSF와 같은 성장인자를 이용하여 수지상세포를 생성한 후에 TLR4 리간드인 LPS를 처리하고서 YFP의 발현과 p40 특이적 단일항체를 이용한 세포내 사이토카인 염색을 통하여 서로 비교하였다. 도4와 같이 유전자 적중된 대립형질로부터 p40 단백질의 생성과 이로 인해 YFP 단백질이 함께 생성됨을 알게 있다.
이와 같이 IL12 p40 리포터 마우스에서 유래한 수지상세포에서의 형광유전자 발현은 p40 유전자 발현을 매우 충실하게 반영한다는 것을 확인할 수 있었다. 따라서 IL12 p40 리포터 마우스는 IL12 사이토카인의 발현을 유도하는 물질을 검색하여 선별하는데 매우 유용할 것으로 기대된다. 이러한 시스템을 이용하여 천연화합물의 면역활성을 시험한 결과, 자생식물 전호 추출물이 IL12을 발현함을 발견하였고 T 세포 활성에 중요한 MHC 클래스 II의 발현과 면역활성 보조 신호에 해당하는 공동 자극 분자의 발현을 유도함을 발견하였다.
실험방법 및 결과
리포터 마우스에서 유래한 수지상세포를 이용하여 전호 추출물의 면역보조 효과를 검색하였다. 도 5는 사이토카인 리포터 마우스를 이용하여 IL12 p40 유전자발현을 유도하는 천연화합물을 찾아내는 방법의 간단한 모식도이다.
(1) 전호 추출물의 준비
건조된 전호에 70% 메탄올 (건조중량의 약 10배 정도)을 넣어서 빛이 차단된 음소에서 약 일주일간 침출시킨다. 침출물을 진공농축기를 사용하여 농축하여 건조시킨다. 이를 수용액 완충액, 인산 완충액 등의 필요에 따라 적당한 용매에 녹여 사용한다.
(2) 면역보조효과 시험방법
① IL12 p40 reporter 마우스의 푸머(fumur)와 경골(tibia)에서 골수세포를 분리한다.
② 골수세포에서 적혈구를 ACK 분해 완충액을 통해 제거한 후 수지상세포 성장인자인 Flt3L을 첨가하여 약 7-10일간 배양한다.
③ 배양하여 얻은 세포에 천연화합물을 농도를 달리하여 처리한다.
④ 약 16시간 처리한 세포를 수지상세포 특이적 항체로 염색한 후 플로우 사이토미터리 방법을 통하여 IL12p40 유전자 발현을 유도하는 화합물을 형광단백질 발현으로써 확인한다.
(3) 면역보조효과 확인 결과
① 현재 이러한 시스템을 이용하여 전호로부터 추출물이 IL12 p40의 발현을 상당히 증가시키 것을 알아내었다. 도 6은 수지상세포 성장인자인 Flt3L을 이용해 골수로부터 유래한 수지상세포에 전호 추출물을 투여한 결과를 보여준다. CD11c+한 수지상세포에서 전호 추출 조성물을 투여한 것과 비히클만을 처리한 경우와 비교해볼 때 거의 20배 정도로 IL12 p40의 발현을 증가시켰다.
② 또한 이 천연화합물이 면역증강제 (adjuvant) 효과를 가지는지를 시험하기 위해 공동 자극 분자의 하나인 B7.1의 발현을 FACS 분석을 통해 살펴보았다. 도 7에서 보듯이 앞의 전호추출물은 이미 강력한 면역증강제로 알려진 TLR9 리간드인 CpG와 유사한 정도로 B7.1의 발현이 증가하는 것을 확인하였다.
본원 발명에 따른 전호 추출물은 강력한 면역증강 효과를 가져오는 면역보조제이다.
Claims (15)
- 전호의 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는 면역보조제.
- 전호의 알콜 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는 면역보조제.
- 제 2 항에 있어서,상기 알콜은 메탄올인 것을 특징으로 하는 면역보조제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 면역보조제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 약학 조성물은 1종 이상의 항원을 더 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 항원은 단순 허피스 바이러스 1형, 단순 허피스 바이러스 2형, 인간 거대세포 바이러스, HIV, A형,B형, C형 또는 E형 간염 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 결핵, 리슈만편모충증, T. 크루지(T. Cruzi), 에어리치아( Ehrlichia), 칸디다(Candida), 살모넬라(Salmonella), 네이세리아(Neisseria), 보렐리아(Borrelia), 클라미디아(Chlamydia), 보르데텔라( Bordetella), 플라스모듐(Plasmodium) 및 톡소플라스마(Toxoplasma)로 이루어진 군에서 유래되는 것인 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 항원은 인간 종양 항원인 약학 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 종양 항원은 전립선암, 결장암, 유방암, 난소암, 췌장암, 뇌암, 두경부암, 흑색종, 백혈병 또는 림프종으로부터 유래되는 것인 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 항원은 자기 항원인 약학 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 자기 항원은 자가면역 질환과 관련된 항원인 약학 조성물.
- 제 11항에 있어서, 자가면역 질환은 제1형 당뇨병, 다발성 경화증, 중증근무력증, 류마티스 관절염 또는 건선인 약학조성물.
- 제 4 항 에 있어서, 수성 제형으로 존재하는 것인 약학 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 수성 제형은 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 에멀젼 제형으로 존재하는 것인 약학 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 고체 제형으로 존재하는 것인 약학 조성물.
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|---|---|---|---|---|
| KR101536212B1 (ko) * | 2013-10-28 | 2015-07-14 | 한국 한의학 연구원 | 재쑥의 추출물 또는 이의 분획물, 및 trail 단백질을 유효 성분으로 함유하는 trail-저항성 암의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2004
- 2004-10-13 KR KR1020040081943A patent/KR101070235B1/ko active IP Right Grant
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