KR101558946B1 - 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 암 전이 억제 또는 암 예방용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는, 암 전이 억제 또는 암 예방용 약학 조성물, 및 식품 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물은 세포 독성이 낮고 부작용이 거의 없는 장점을 보유하면서도 암 전이를 억제할 수 있으므로, 암전이 또는 암 전이 관련 질환의 치료제, 또는 암 전이 또는 암 전이 관련 질환을 예방 또는 개선할 수 있는 기능성 식품 제제 등으로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

팔각회향 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 암 전이 억제 또는 암 예방용 조성물{Compositions for inhibiting metastasis or preventing cancer comprising Illicium verum Hook.f. extract or fraction thereof}
본 발명은 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 암 전이 억제 또는 암 예방용 약학 조성물, 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 약학 조성물을 이용하여 암의 전이를 억제함으로써 암을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
암은 세계적으로 높은 사망률을 보이고 있으며, 서구 사회에서는 심혈관 질환 다음으로 가장 일반적인 사망 원인이다. 특히, 인구의 고령화와 더불어 흡연 인구의 증가 및 대기 오염으로 인해 폐암이 증가하고 있으며, 식생활이 서구화되어 고지방식의 섭취가 일반화되고, 환경 오염 물질의 급격한 증가, 음주량의 증가 등으로 대장암, 유방암, 전립선암 등이 지속적으로 증가하는 추세에 있다. 이러한 실정에서 암의 조기 예방 및 치료를 가능하게 하여 인간 건강의 증진, 건강한 삶의 질 향상 및 인류 보건 증진에 기여할 수 있는 항암 물질의 창출이 절실히 요구되고 있다.
악성 종양은 대부분의 경우 하나의 장기(폐, 간, 신장, 위, 대장, 직장 등)에서 발생한 후 처음 발생한 원발 부위인 장기로부터 다른 조직으로 퍼져 나가는데, 이렇게 원발 부위로부터 다른 조직으로 퍼져 나가는 것을 전이(metastasis)라 한다. 전이는 악성 종양의 진행에 수반되는 현상으로, 악성 종양 세포가 증식하고 암이 진행함에 따라 전이에 필요한 새로운 유전 형질을 획득한 후 혈관과 림프선으로 침윤하고 혈액과 림프를 따라 순환하다가 다른 조직에 정착한 후 증식하게 된다.
최근 연구 결과에서 전이와 관련된 유전 형질들이 밝혀지고 있으며, 원발 조직의 유전자 검사를 통해 차후 타 장기로의 전이를 통한 재발 고위험군을 유추할 수 있다. 이러한 전이 초기 단계에서 단백질 분해 효소인 매트릭스 메탈로프로티나아제(matrix metalloproteinase; MMP)는 암세포가 세포 외 기질과 기저막을 분해하여 암세포의 침윤을 유도하고 전이하는데 중요한 역할을 하며 지금까지 20종 이상이 분리, 확인되었다.
MMP는 아연을 보조 효소로 사용하는 엔도프로티나아제(endoproteinase)로, 콜라겐분해효소(collagenase), 젤라틴 분해 효소(gelatinase), 스트로멜라이신(stromelysins), Membrane-type MMP로 나뉘어진다. 특히, 이들 MMP 중에서도 MMP-2(72 kDa type IV collagenase; gelatinase A)와 MMP-9(92 kDa type IV collagenase; gelatinase B)는 기저막의 중요 성분인 Type IV collagen을 분해하는 효소로, 암의 이동과 전이에 가장 직접적인 관련이 있으며 재발 및 사망률 증가와 상관 관계가 있는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 1). 또한, MMP-9의 프로모터 영역에는 전사 인자인 AP-1과 NF-κB 결합 영역을 가지고 있으므로 TNF-α와 같은 싸이토카인이나 PMA(phorbol 12-mysistate 13-acetate)와 같은 암 유발 자극원이 이들 AP-1과 NF-κB 등의 전사 인자의 활성을 유도하여 MMP-9의 발현 및 활성을 증가시키는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 2 및 3).
악성 종양의 전이에 대한 치료는 국소 치료와 전신 치료로 나누어 볼 수 있는데, 악성 종양의 전이에 대한 치료의 원칙은 종양의 종류와 종양의 전이 부위에 따라 다르다. 전이에 의한 국소 증상이 심하거나, 전이에 대한 수술적 치료가 악성 종양의 자연 경과를 호전시킬 수 있다고 알려진 일부 악성 종양의 경우 전이에 대해 치료 수술 혹은 방사선 치료와 같은 국소 치료 방침을 고려할 수 있다. 일반적으로는 악성 종양에서 전이가 일어난 경우 국소적인 치료보다는 항암 화학 요법과 같은 전신적인 치료를 통하여 전이 부위뿐 아니라 원발 부위의 종양을 함께 치료하는 것이 도움이 된다. 하지만 림프종과 같은 극소수의 종양을 제외하고는 전이가 발생한 악성 종양의 경우 완치의 가능성은 대단히 낮다.
전이가 발생한 악성 종양에 대한 경과는 다양하며, 원발성 악성 종양의 종류와 전반적인 종양의 진행 속도에 따라 경과가 결정된다. 어떤 장기에 전이가 되었느냐에 따라 합병증은 다양하게 발생할 수 있다. 예를 들어, 뇌 전이의 경우 두통, 시야 감소, 구역, 구토 등의 증상이 발생할 수 있다. 골 전이의 경우 골의 통증이 발생할 수 있으며, 병적 골절이 발생할 수도 있다. 골 전이에 동반하여 고칼슘 혈증으로 의식 혼탁이 발생할 수도 있다. 따라서 검진을 통한 종양의 조기 발견 및 원발 종양의 유전자 검사는 전이로 인한 사망률 증가를 예방할 수 있는 방법이다.
한편, 일부 종양에서 수술적인 치료 후 보조 항암 화학 요법 및 방사선 치료를 이용하여 재발 및 전이를 예방할 수 있다고 알려져 있으나 이러한 치료법은 정상 세포들에게도 영향을 주어 심각한 부작용을 초래하는 문제가 있다. 따라서 보다 안전하고 치료 효과가 높은 대체적인 암치료 방법이 요구되고 있으며, 이에 최근에는 안정성이 보장된 식물, 미생물 유래 등 천연 자원을 이용한 기능성 식품 및 의약품 연구에 관심이 집중되고 있다.
현재까지 암치료를 위해 개발된 약제들은 전신 치료용 주사제나 경구 투여제로서 혈류를 따라 전신에 비특이적으로 작용하여 암세포에 대한 특이성이 낮으며, 약제 투여에 따른 전신적인 부작용이 많아 수술이나 방사선 치료에 비해 부작용이 많이 나타나는 단점이 있다. 암세포를 직접 공격하여 효과를 보는 기존의 화학적 치료법 역시 부작용이 많고, 폐와 같은 장기로의 전이 등을 막을 수 있는 획기적인 신약은 아직 개발되지 않은 실정이다.
이에, 본 발명자들은 인체에 부작용을 일으키지 않으면서 암 전이 또는 암을 예방하거나 치료할 수 있는 천연 추출물을 찾고자 예의 노력한 결과, 팔각회향 추출물이 독성이 없는 범위 내에서 이러한 효과가 있다는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
Nabeshima, K. 외, Pathol. Int., 52, pp255-264, 2002. Sato H., 외, Oncogene, 19, pp2904-2912, 2000. Lee S. O., 외, Biochem Biophys Res Commun, 354, pp165-171, 2007.
본 발명의 목적은 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 암 전이 억제 또는 암 예방용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 암 전이 억제 또는 암 예방용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물을 개체에 투여하여 암의 전이를 억제하는 것을 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위한 하나의 구현예로서, 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 암 전이 억제 또는 암 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서, "팔각회향(八角茴香)"은 붓순나무과(Illiciaceae)에 속하는 상록 식물인 대향나무(Illicium verum Hook . f.)의 열매를 말린 것으로, 생약명으로는 'Anisi Stellati Fructus'로 불린다. 팔각회향은 한기를 풀어 기의 순환을 조절하는 효능이 있는 것으로 알려져 있어, 예부터 구역(嘔逆), 복통 등을 치료하는 약재로 사용되어 왔으며, 항균, 항산화, 살충, 진통 작용 등에 효능이 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 상기 팔각회향은 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "추출물"은 팔각회향의 추출 처리에 의하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다.
본 발명의 상기 팔각회향의 추출물에 있어서, 상기 팔각회향을 추출하는 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2 종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 상기 팔각회향 추출물은 팔각회향을 건조 및 분쇄한 분쇄물을 물, C1 내지 C4의 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출하여 수득될 수 있으며, 바람직하게는 열수 추출법에 의하여 추출될 수 있다.
상기 열수 추출법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 본 발명의 상기 팔각회향 추출물은 팔각회향을 세척 및 건조하여 이물질을 제거하고, 상기 팔각회향을 분쇄하여 얻은 건조물을 물, C1 내지 C4의 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출할 수 있다. 이때, 추출 용매는 팔각회향 건조 중량의 2 배 내지 20 배로 하는 것이 바람직하다. 일례로 팔각회향을 분말로 파쇄하여 혼합한 후 추출 용기에 넣고 물, 또는 C1 내지 C4의 알코올 또는 이들의 혼합 용매를 넣고 38℃ 내지 120℃에서 추출하여 추출물을 얻을 수 있다. 이때, 추출 이후에 농축 또는 동결 건조 등의 방법을 추가적으로 수행할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "분획물"은 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 분획 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 분획 방법의 비제한적인 예로는, 팔각회향을 추출하여 얻은 추출물에 소정의 용매를 처리하여 상기 추출물로부터 분획물을 얻는 방법을 들 수 있다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 데에 사용되는 분획 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 분획 용매의 비제한적인 예로는 물, 알코올 등의 극성 용매; 헥산, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 비극성 용매 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 분획 용매 중 알코올을 사용하는 경우에는 바람직하게는 C1 내지 C4의 알코올을 사용할 수 있다.
본 발명은 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물의 암 전이의 예방 또는 치료 용도를 처음으로 규명한 것으로, 본 발명의 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물은 암 전이 억제 효과가 우수한 것으로 확인되었다.
본 발명에서 사용되는 용어, "암 전이"란 악성 종양이 발병한 장기에서 떨어진 다른 조직으로 전파한 상태를 말한다. 하나의 장기에서 시작한 악성 종양이 진행함에 따라 처음 발생한 원발 부위인 장기로부터 다른 조직으로 퍼져 나가는데, 이렇게 원발 부위로부터 다른 조직으로 퍼져 나가는 것을 전이라 할 수 있다. 전이는 악성 종양의 진행에 수반되는 현상이라고 할 수 있는데, 악성 종양 세포가 증식하고 암이 진행함에 따라 새로운 유전 형질을 획득하면서 전이가 일어날 수 있다. 새로운 유전 형질을 획득한 종양 세포가 혈관과 림프선으로 침입하고 혈액과 림프를 따라 순환하다가 다른 조직에 정착, 증식하게 되면 전이가 일어날 수 있다.
전이가 발생하는 조직에 따라, 간암, 신장암, 폐암, 위암, 대장암, 직장암, 췌장암 등 각종 암질환이 유발될 수 있다. 본 발명의 조성물은 전이를 억제하여 암이 퍼지는 것을 예방 및 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 전이로부터 파생되는 암 관련 질환을 개선, 예방, 치료할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "억제"는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 상기 암 전이 또는 전이로부터 파생한 암 관련 질환의 발병을 억제시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 상기 암 전이 또는 전이로부터 파생한 암 관련 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 상기 암 전이 또는 전이로부터 파생한 암 관련 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 약학 조성물은 단일제로도 사용할 수 있으며, 공인된 항전이 효과를 가진다고 알려진 약학 조성물을 추가로 포함하여 복합제제로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에는 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 추가하여, 약제학적 단위 투여형으로 제형화할 수 있다.
상기 "약학적으로 허용 가능한"이란 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 활성 물질의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 것을 의미한다.
본 발명에서 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면 활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물에서 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물은 약제학적으로 유효한 양으로 포함될 수 있다. 본 발명에서 용어 "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 바람직하게는 본 발명에서 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물은 조성물에 0.001 중량% 내지 50 중량%로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게 0.001 중량% 내지 20 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 팔각회향 추출물을 준비하고, 비-부착성 콜로니(colony) 형성을 분석한 결과, 세포 독성을 나타내지 않는 농도(도 1)의 팔각회향 추출물을 처리한 실험군의 경우 대조군과 비교하여 농도 의존적으로 HT1080 세포의 비-부착성 성장이 억제되는 효과가 있음을 알 수 있었다(도 2).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 팔각회향 추출물을 처리한 군의 경우, 대조군과 비교하여 암세포 이동 능력이 억제되어 팔각회향 추출물이 항전이 효과가 있음을 알 수 있었다(도 3a).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 시험관 내 트랜스웰(Transwell) 세포 이동 및 세포 침윤능 분석에서, 세포 이동과 세포 침윤 활성이 팔각회향 추출물-처리된 세포에서 상당히 유의미하게 감소하였으며, 따라서 팔각회향 추출물이 세포의 이동 및 침윤 억제를 통해 항전이 효과가 있음을 알 수 있었다(도 3b).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 세포 외 기질(ECM)을 분해함으로써 암 전이에서 필수적인 역할을 하는 것으로 알려진 MMP-9의 발현 및 활성에 대한 팔각회향 추출물의 효능에 관한 것으로, 팔각회향 추출물을 처리함으로써 PMA 자극에 의한 MMP-9의 활성과 발현 증가가 극적으로 감소됨을 확인하였다(도 4a 및 4b).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 팔각회향 추출물을 C57BL/6J 마우스에 경구 투여함으로써 혈관을 통해 주입된 B16F10 세포의 생체 내 폐 전이성 콜로니 증식을 유의미하게 감소시켜 생체 내 폐 전이를 현저하게 억제하였음을 확인하였다(도 5a 및 5b).
이와 같이, 팔각회향 추출물은 천연물 유래의 추출물로서 부작용없이 암 전이 억제 또는 암 전이로부터 파생한 암 관련 질환의 예방과 치료 효과를 가짐을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명은 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 약학 조성물을 암 전이 억제 또는 전이로부터 파생한 암 관련 질환의 예방 또는 치료가 필요한 개체에 투여하여 암 전이를 억제하거나 또는 전이로부터 파생한 암 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 암 전이 또는 전이로부터 파생한 암 관련 질환은 간암, 폐암, 위암, 대장암, 직장암 등의 각종 암 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 개체는 암 전이 억제 또는 전이로부터 파생한 암 관련 질환의 예방 또는 치료가 필요한 개체로서, 인간뿐만 아니라 암 전이 또는 전이로부터 파생한 암 관련 질환 및 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유 동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 암 전이 억제 또는 암 전이로부터 파생한 암 관련 질환의 치료 방법은 팔각회향 추출물을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단 범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 일이다. 또한, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 암 전이 억제 또는 암 예방용 식품 조성물을 제공한다.
상기 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물에 관해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
상기 식품 조성물은 암 전이, 또는 상기 설명한 암 전이 관련 질환의 발생 억제에 도움을 주는 기능을 가질 수 있다.
본 발명의 암 전이 억제 또는 암 예방용 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
상기 식품 조성물에는 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물 이외에도 항전이 활성에 방해가 되지 않는 다른 성분을 추가할 수 있으며, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 통상의 식품과 같이 여러 가지 생약 추출물, 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품 보조 첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성 요소를 의미하며, 각 제형의 건강 기능 식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품 보조 첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 Ａ, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강 기능성 식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강 기능성 식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 기능성이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강 기능성 식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어날 수 있다.
유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품의 제조 시에 본 발명의 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물은 원료 조성물 중 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 10 중량%의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 본 발명은(a) 물, C1 내지 C4의 알코올, 또는 이들의 혼합 용매로 팔각회향을 추출하는 단계, 및(b) 상기(a) 단계에서 얻은 추출물을 여과, 및 농축하는 단계를 포함하는, 팔각회향 추출물을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 팔각회향의 추출 용매로 증류수를 이용하여 팔각회향 추출물을 얻을 수 있다.
본 발명의 팔각회향 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 항전이 효능을 가지는 조성물은 세포 독성이 낮고 부작용이 없는 장점을 보유하면서도, 암 전이를 억제할 수 있으므로, 암 전이 억제제, 또는 암 전이 억제 또는 암 예방용 기능성 식품으로 유용히 사용할 수 있다.
도 1은 팔각회향 추출물의 처리에 따른 HT1080 세포의 세포 생존율을 MTT 분석(assay)을 통하여 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 팔각회향 추출물의 처리에 따른 HT1080 세포의 비-부착성 콜로니 형성능을 나타낸 것이다.
도 3a는 팔각회향 추출물의 처리에 따른 상처 치유 분석(wound healing assays) 결과를 나타낸 것이다.
도 3b는 팔각회향 추출물의 처리에 따른 트랜스웰 세포 이동 및 세포 침윤 활성 분석(Transwell migration and invasion assay) 결과를 나타낸 것이다.
도 4a는 팔각회향 추출물의 처리에 따른 MMP-9의 mRNA 발현의 감소를 RT-PCR(Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction)을 통하여 나타낸 것이다.
도 4b는 팔각회향 추출물의 처리에 따른 MMP-9 활성의 감소를 젤라틴 자이모그래피(Gelatin zymography)를 통하여 나타낸 것이다.
도 5a는 B16F10 폐암 세포주가 주입된 마우스에 팔각회향 추출물을 투여한 경우의 마우스의 폐 상태를 식염수를 투여한 대조군과 비교하여 나타낸 것이다.
도 5b는 B16F10 폐암 세포주가 주입된 마우스에 팔각회향 추출물을 투여한 경우, 폐로 전이된 콜로니 갯수를 식염수를 투여한 대조군과 비교하여 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 다만, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것에 불과하므로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
실시예 1: 팔각회향 추출물의 제조
상업적으로 제공되는 건조된 팔각회향(Illicium verum Hook. f.)을 영천 한약재 시장(영천, 대한민국)에서 구입하여, 건조된 팔각회향 50 g에 1 L의 증류수를 가하여, 추출기(코스모스-600 추출기, 경서기계산업, 인천, 대한민국)에서 115 ℃의 온도로 3시간 동안 열수 추출하였다.
상기 추출된 팔각회향 추출물을 표준 시험 시브(체)(150 ㎛, Retsch, Han, 독일)를 이용하여 필터링하고, 동결 건조기에서 건조될 때까지 농축하였다. 상기 동결 건조된 팔각회향 추출물 분말(50 ㎎)을 1 ㎖의 증류수에 녹이고, 0.22 ㎛의 디스크 필터를 통해 필터링한 다음, 사용하기 전까지 -20℃에 보관하였다.
실시예 2: MTT 분석을 이용한 팔각회향 추출물의 세포 독성 분석
팔각회향 추출물의 세포 독성을 평가하기 위하여, MTT 분석(MTT assay)을 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
고전이 암세포주인 HT1080 세포(5×103개의 세포/웰/96-웰 플레이트)에 상기 실시예 1에서 제조한 10 ㎍/㎖ 내지 250 ㎍/㎖ 농도의 팔각회향 추출물을 처리한 후 인큐베이션하였다. 48시간 처리 후, 상기 세포에 10 ㎕의 MTT 용액(PBS에서 5 ㎎/㎖)을 가하여 4시간 더 추가적으로 인큐베이션하였다. 그 다음, 포르마잔(formazan) 침전물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)로 녹인 후, 흡광도를 Infinite R M200 마이크로플레이트 리더(TECAN Group Ltd, 스위스)로 570 ㎚에서 측정하였다.
실험 결과, 무처리 대조군 세포와 비교하여 100 ㎍/㎖ 이하의 농도의 팔각회향 추출물로 처리한 경우, 세포 생존율에 거의 영향을 주지 않아 독성이 없는 것으로 확인되었다(도 1). 따라서, 본 발명의 이후의 실험에서, 100 ㎍/㎖ 이하의 농도 범위의 팔각회향 추출물을 사용하였다.
실시예 3: 비- 부착성 콜로니 형성능 분석
암세포에 팔각회향 추출물을 처리하는 경우, 비-부착성 콜로니 형성능이 억제되는지 여부를 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
상기 실시예 1에서 제조한 팔각회향 추출물(25 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖ 및 100 ㎍/㎖), 0.3% 한천, 및 10% FBS가 포함된 2 ㎖의 배지에 HT1080 세포(5×104개)를 현탁시키고, 이를 0.6% 한천 및 10% FBS가 포함된 응고된 바닥 한천에 적용한 후, 2주 동안 인큐베이션하면서 위상차 현미경으로 부드러운 한천 내에 형성된 콜로니를 관찰하고 그 사진을 촬영하였다.
실험 결과, 팔각회향 추출물은 미처리 대조군과 비교하여 농도 의존적으로 비-부착성 콜로니 형성능을 억제하는 것으로 나타났으며, 대조군 세포에서의 비-부착성 콜로니 형성능에 대한 백분율로 계산한 결과, 비-부착성 콜로니 형성능이 약 30% 내지 60% 정도로 유의미하게 억제되는 것으로 확인되었다(도 2).
실시예 4: 세포 이동 능력 분석
암세포에 팔각회향 추출물을 처리하는 경우, 세포 이동 능력이 억제되는 지 여부를 확인하기 위하여 하기와 같이 상처 치유 분석(wound healing assays)을 수행하였다.
약 80% 정도 단일층으로 증식된 HT1080 세포에 25 ㎍/㎖의 미토마이신 C(mitomycin C; Sigma chemical Co.)로 30분 동안 처리하여 세포 증식을 정지시킨 후, 상기 단일층에 폭이 약 2 ㎜ 정도인 손상(wound)을 만들었다. 그 다음, 떨어진 세포 부유물을 제거한 후, 상기 실시예 1에서 제조한 팔각회향 추출물(25 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖ 및 100 ㎍/㎖)이 포함된 10% FBS-DMEM 배양 배지를 채워 준 다음, 36시간 동안 손상 부위에서 세포 이동 능력을 위상차 현미경을 통해 12시간 간격으로 관찰하였다.
실험 결과, 미처리 대조군의 HT1080 세포의 경우, 36시간 동안 손상 부위의 대략 60% 정도가 치유된 반면, 팔각회향 추출물을 처리한 HT1080 세포의 경우에는 대조군 세포와 비교하여 손상 부위로의 세포 이동이 농도 의존적으로 약 30% 내지 70% 정도로 유의미하게 억제되는 것으로 확인되었다(도 3a).
실시예 5: 시험관 내 세포 이동 및 침윤능 분석
암세포에 팔각회향 추출물을 처리하는 경우, 세포 이동 능력 및 침윤 능력이 억제되는지 여부를 확인하기 위하여, 하기와 같이 트랜스웰 이동/침윤 분석(Transwell migration/invasion assay)을 수행하였다.
8 ㎛의 구멍 크기의 폴리카보네이트 막(Corning costar, Cambridge, MA)을 가진 10 ㎜ 직경의 트랜스웰 챔버(transwell chamber)의 아래쪽 챔버에 600 ㎕의 10% FBS/DMEM를 채우고, 위쪽 챔버는 팔각회향 추출물 및 HT1080 세포(1×105개/100 ㎕)가 포함된, 혈청이 없는 DMEM 100 ㎕를 채워 넣은 후, 37℃에서 인큐베이션하였다. 그 다음, 이동하지 않은 필터의 위쪽 표면에 남아있는 세포를 제거하고, 필터를 0.2% 크리스탈 바이올렛/20% 메탄올(w/v) 용액으로 염색하였다.
침윤능 분석은 20 ㎕의 마트리젤:DMEM의 1:2 혼합물(마트리젤, BD Biosciences, Bedford, MA, 미국)로 트랜스웰 챔버를 코팅하여 중간 침윤 장벽(intervening invasive barrier)을 형성한 후 수행하였다.
실험 결과, 팔각회향 추출물은 이의 미처리 대조군과 비교하여 세포의 이동능을 농도에 의존적으로 유의미하게 감소시키는 것으로 확인되었으며, 세포의 침윤능(마트리젤 경계를 침투하는 능력) 역시 팔각회향 추출물이 처리된 세포에서 유의미하게 감소되는 것으로 확인되었다. 구체적으로, 팔각회향 추출물이 처리된 세포는 미처리 대조군 세포와 비교하여 세포 이동능이 대략 20% 내지 70% 정도로 억제되었으며, 세포 침윤능은 대략 30% 내지 90% 정도로 억제되었다(도 3b).
실시예 6: MMP -9의 발현 및 활성 감소 분석
MMP-9는 주위 세포외 기질(ECM)을 분해함으로써 암 전이에서 필수적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이에 암세포에 팔각회향 추출물을 처리하는 경우, MMP-9의 발현 및 활성이 감소되는 지 여부를 확인하기 위하여, 하기와 같이 RT-PCR(Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction) 및 젤라틴 자이모그래피(Gelatin zymography)를 수행하였다.
본 실험에서 포볼 미리스테이트 아세테이트(phorbol myristate acetate; PMA)를 MMP-9의 발현 및 활성을 증가시키는 유도 물질로서 사용하였다. 즉, HT1080 세포를 팔각회향 추출물(25 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖ 및 100 ㎍/㎖)이 포함된, 혈청이 없는 DMEM에서 12시간 동안 인큐베이션 한 다음, 이에 5 nM의 PMA를 처리하고 추가적으로 24시간 동안 배양하여 세포를 자극한 다음, 하기 실험을 진행하였다.
(1) RT-PCR
상기에서 팔각회향 추출물이 포함된 배지에서 배양한 다음, PMA로 자극한 세포의 RNA를 PureHelix RNA 추출 키트(NanoHelix, 대전)를 사용하여 분리한 후, Helixcript 1'st strand cDNA 합성 키트(NanoHelix, 대전)를 사용하여 cDNA를 합성한 후 PCR을 수행하였다. 사용한 hMMP-9 및 GAPDH 프라이머 서열 정보는 하기 표 1과 같다.
타겟 프라이머 서열 번호
방향 서열(5'- 3')
hMMP-9 Forward TCTTCCCTGGAGACTGAGAA 1
hMMP-9 Reverse GGCAAGTCTTCCGAGTAGTTT 2
GAPDH Forward TCATGACCACAGTCCATGCC 3
GAPDH Reverse TCCACCACCCTGTTGCTGTA 4
(2) 젤라틴 자이모그래피
상기에서 팔각회향 추출물이 포함된 배지에서 배양한 다음, PMA로 자극한 세포의 배양 배지를 0.1% 젤라틴이 포함된 8% SDS-PAGE에서 전기 영동 하고, 젤을 세척 버퍼(50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 100 mM NaCl, 2.5% Triton X-100)로 꼼꼼히 세척한 후, 활성 버퍼(50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 0.02% NaN3, 1 μM ZnCl2)에 담근 다음, 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 그 다음, 젤을 쿠마시 브릴리언트 블루(Coomassie Brilliant Blue) R-250 염색 용액(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, 미국)으로 염색하고, 10% 이소프로판올/10% 아세트산(v/v) 용액으로 탈염색하였다. MMP-9의 젤라틴 분해 능력은 어두운 푸른색 배경에서 투명한 밴드로 92 kDa 크기에서 탐지되었다.
실험 결과, 팔각회향 추출물을 처리한 경우, 이를 미처리한 대조군과 비교하여 PMA 자극에 의한 MMP-9의 발현 및 활성을 농도에 의존적으로 유의미하게 감소시키는 것으로 확인되었다(도 4a 및 4b).
실시예 7: 생체 내( in vivo ) 실험을 통한 팔각회향 추출물의 암 전이 억제 효능 확인
팔각회향 추출물의 생체 내 암 전이 억제 효능을 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
8 마리의 C57BL/6J 마우스의 꼬리 정맥에 각각 B16F10 폐암 세포주(3×105개의 세포/0.2 ㎖ PBS)를 주입한 다음(0일), 상기 마우스들을 임의적으로 2개의 군으로 나누고(각 군마다 n = 4), 제1군(실험군)에는 팔각회향 추출물 50 ㎎/㎏/day을, 제2군(대조군)에는 생리 식염수 50 ㎎/㎏/day을 17일 동안 매일 경구 투여하였다. 17일 후, 마우스를 희생시켜 각 마우스의 폐를 보우인 용액(Bouin's solution; Sigma)으로 고정하고, 폐의 표면에 있는 B16F10 세포의 검은 색 콜로니의 숫자를 육안으로 검사하였다. 상기 검사 결과는 각 군의 평균 콜로니 갯수로 계산하였다.
상기 실험 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
시료 폐전이 콜로니 개수 (개) 폐전이 억제 (%)
생리 식염수(대조군) 1273.5±157.1 -
팔각회향 추출물 50 ㎎/㎏/day 402.6±160.6 68.4%
실험 결과, 대조군 마우스의 경우에는 폐로 전이된 평균 콜로니 갯수가 1273.5±157.1개로 관찰된 반면, 팔각회향 추출물을 투여한 마우스의 경우에는 402.6±160.6개의 콜로니가 전이된 것으로 관찰되어, 팔각회향 추출물 투여군의 경우 대조군에 비해 암세포의 폐전이가 대략 1/3 정도에 불과한 것으로 확인되었다(도 5a 및 5b). 이는 본 발명의 팔각회향 추출물이 생체 내에서 암세포 전이를 억제하는 효능이 매우 우수함을 뒷받침하는 결과이다.
<110> Korea Institute of Oriental Medicine <120> Compositions for inhibiting metastasis or preventing cancer comprising Illicium verum Hook.f. extract or fraction thereof <130> PA131097/KR <160> 4 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer for hMMP-9 <400> 1 tcttccctgg agactgagaa 20 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer for hMMP-9 <400> 2 ggcaagtctt ccgagtagtt t 21 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer for GAPDH <400> 3 tcatgaccac agtccatgcc 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer for GAPDH <400> 4 tccaccaccc tgttgctgta 20

Claims (8)

  1. 팔각회향 열수 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는, 암 전이 억제 또는 암 예방용 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은, 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로, 0.001 중량% 내지 50 중량%의 팔각회향 열수 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 것인 암 전이 억제 또는 암 예방용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인, 암 전이 억제 또는 암 예방용 약학 조성물.
  5. 팔각회향 열수 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는, 암 전이 억제 또는 암 예방용 식품 조성물.
  6. 삭제
  7. 제5항에 있어서, 상기 조성물은, 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로, 0.001 중량% 내지 50 중량%의 팔각회향 열수 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 것인 암 전이 억제 또는 암 예방용 식품 조성물.
  8. 제1항, 제3항, 및 제4항 중 어느 하나의 항의 약학 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하여 암의 전이를 억제하는 것을 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법.
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