KR20210112534A - 선복화 추출물을 포함하는 피부암 예방 또는 피부암 전이 억제용 조성물 - Google Patents
선복화 추출물을 포함하는 피부암 예방 또는 피부암 전이 억제용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 선복화 추출물을 포함하는 피부암 예방 또는 피부암 전이 억제용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 선복화 추출물을 포함하는 조성물은 피부암 세포의 증식 및 성장을 억제하고, MMP-2 및 MMP-9의 활성화 및 발현을 억제하며, MMP억제제인 TIMP-1의 발현을 증가시키고, 특히 피부암 중 악성 질환으로 여겨지는 악성흑색종(malignant melanoma) 세포가 폐로 전이되는 것을 억제하는 효과가 있어 피부암의 예방 또는 치료용 조성물 및 피부암의 전이 억제용 조성물로 유용할 수 있다.
Description
본 발명은 선복화 추출물을 포함하는 피부암 예방 또는 피부암 전이 억제용 조성물에 관한 것이다.
피부암은 피부에서 발생 되는 모든 암을 말하며, 비교적 흔한 암이지만 생명의 위험이 적기 때문에 위암, 간암, 폐암 등과 같이 중요하게 생각하지 않고 있다. 다른 부위의 암에 비해 복잡한 검사나 고가의 의료장비 등이 필요치 않고, 쉽게 육안으로 발견할 수 있으며 간단한 조직검사를 통해 진단할 수 있다. 많은 피부암 환자들이 처음 피부에 암이 발생했을 때 단순히 피부염 또는 점이나 종기로 간과하기 때문에 병원을 늦게 방문하여 조기 발견이 어려우므로 병의 완치가 어렵게 되고 가끔 생명을 잃는 경우가 있다. 피부암 중 흔하고 많은 비중을 차지하는 피부암으로는 기저(基底)세포 암종(Basal cell carcinoma, BCC)으로 약 80%에 달하며 그밖에도, 약 16%에 달하는 편평상피(扁平上皮)세포 암종(squamous cell carcinoma, SCC), 그리고 약 4% 해당하는 흑색종(melanoma)이 있다. 기저세포암종(BCC)과 편평상피세포 암종(SCC)을 합쳐서 비흑색종성 암종(nonmelanoma skin cancer, NMSC)이라 일컫는다. 흑색종은 표피 내에 있는 멜라노사이트로부터 발생하는데 대부분이 전이암이나 사망에 이르게 하는 암 종이며, 2000년에는 47,000명이 새로운 흑색종으로 판명되었으며 이 중 7,700명이 사망하였다고 보고된 바 있다(R T Greenlee et al Cancer J Clin, 50: 7-33, 2000). 자외선에 의해 발생되는 흑색종은 자외선의 만성적인 노출에 의해서라기 보다는 극심한 선탠 등의 간헐적인 노출에 의해서 발생하는 것으로 추측되고 있다(B A Gilchrest et al New Engl J Med, 340: 1341-1348, 1999). 흑색종은 다른 피부암보다 예후가 나쁘기 때문에 조기 발견이 되더라도 재발이 흔하며 생명을 단축할 수 있다. 피부병변은 황갈색이나 검은색을 띄는 반점이나 결절로 나타나며, 보통 중년 이후에 태양 노출부에 의해 잘 발생한다. 때로는 손, 발가락 특히 엄지손, 발가락의 말단에서도 생기며 손발톱에 검은 색의 세로줄이 보일 수 있는데 이때에는 흑색종을 의심하여 철저한 조사를 하여야 한다.
흑색종의 치료법으로 지금까지 종양을 절제하는 수술, 항암화학요법, 방사선치료 등이 수행되어 왔고, 최근에 신체 스스로 암과 싸우도록 하는 치료제인 면역항암제가 사용되고 있으나 환자 생존율에는 큰 효과가 없는 실정이다. 이처럼, 흑색종은 조기에 발견하면 치료가 가능하지만 조기에 발견하지 못하면 임파선을 따라 급속하게 전이되며, 전이된 흑색종에 대한 치료방법이 없는 실정이다.
이에 본 발명자들은 선복화 추출물이 MMP-2 및 MMP-9의 활성화 및 발현을 억제하며, MMP억제제인 TIMP-1의 발현을 증가시키고, 암세포의 증식 및 성장을 억제하는 효과가 현저한 것을 확인함에 따라 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 선복화 추출물을 포함하는 피부암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 선복화 추출물을 포함하는 피부암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 선복화 추출물을 포함하는 피부암의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 선복화 추출물을 포함하는 피부암 전이 억제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 선복화 추출물을 포함하는 피부암 전이 억제용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 선복화 추출물을 포함하는 피부암 전이 억제용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 선복화 추출물을 포함하는 피부암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 선복화 추출물을 포함하는 피부암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
나아가 본 발명은 선복화 추출물을 포함하는 피부암의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 선복화 추출물을 포함하는 피부암 전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가 본 발명은 선복화 추출물을 포함하는 피부암 전이 억제용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 선복화 추출물을 포함하는 피부암 전이 억제용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 선복화 추출물을 포함하는 조성물은 피부암 세포의 증식 및 성장을 억제하고, MMP-2 및 MMP-9의 활성화 및 발현을 억제하며, MMP억제제인 TIMP-1의 발현을 증가시키고, 특히 피부암 중 악성 질환으로 여겨지는 악성흑색종(malignant melanoma) 세포가 폐로 전이되는 것을 억제하는 효과가 있어 피부암의 예방 또는 치료용 조성물 및 피부암의 전이 억제용 조성물로 유용할 수 있다.
도 1A는 B16F10 세포에서 선복화 추출물 처리에 따른 세포 생존율을 측정한 결과이다.
도 1B는 B16F10 세포에서 선복화 추출물 처리에 따른 세포 이동을 확인한 결과이다.
도 2A는 B16F10 세포에서 선복화 추출물 처리에 따른 콜로니 생성 여부를 확인한 결과이다.
도 2B는 도 3A에서 생성된 콜로니의 수를 정량화한 결과이다.
도 2C는 B16F10 세포에서 선복화 추출물 처리에 따른 세포의 침윤 억제를 확인한 결과이다.
도 2D는 B16F10 세포에서 선복화 추출물 처리에 따른 침습성 세포를 정량화한 결과이다.
도 3은 B16F10 세포에서 선복화 추출물 처리에 따른 TIMP, MMP 및 claudin의 발현을 확인한 결과이다.
도 4는 B16F10 세포에서 선복화 추출물 처리에 따른 IL-6, IL-10의 발현량을 확인한 결과이다.
도 5A는 폐전이 억제를 확인하기 위한 동물실험모델을 나타낸 것이다.
도 5B는 암을 이식한 마우스의 폐에서 선복화 추출물 처리에 따른 암 전이 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 5C는 암을 이식한 마우스의 폐에서 선복화 추출물 처리에 따른 효과를 헤마톡실린&에오신 염색을 통혜 폐 조직의 병리적 상태를 관찰한 결과이다.
도 6은 B16F10 세포에서 선복화 추출물 처리에 따른 염증 반응 및 폐 전이 억제를 면역조직화학 분석으로 확인한 결과이다.
도 1B는 B16F10 세포에서 선복화 추출물 처리에 따른 세포 이동을 확인한 결과이다.
도 2A는 B16F10 세포에서 선복화 추출물 처리에 따른 콜로니 생성 여부를 확인한 결과이다.
도 2B는 도 3A에서 생성된 콜로니의 수를 정량화한 결과이다.
도 2C는 B16F10 세포에서 선복화 추출물 처리에 따른 세포의 침윤 억제를 확인한 결과이다.
도 2D는 B16F10 세포에서 선복화 추출물 처리에 따른 침습성 세포를 정량화한 결과이다.
도 3은 B16F10 세포에서 선복화 추출물 처리에 따른 TIMP, MMP 및 claudin의 발현을 확인한 결과이다.
도 4는 B16F10 세포에서 선복화 추출물 처리에 따른 IL-6, IL-10의 발현량을 확인한 결과이다.
도 5A는 폐전이 억제를 확인하기 위한 동물실험모델을 나타낸 것이다.
도 5B는 암을 이식한 마우스의 폐에서 선복화 추출물 처리에 따른 암 전이 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 5C는 암을 이식한 마우스의 폐에서 선복화 추출물 처리에 따른 효과를 헤마톡실린&에오신 염색을 통혜 폐 조직의 병리적 상태를 관찰한 결과이다.
도 6은 B16F10 세포에서 선복화 추출물 처리에 따른 염증 반응 및 폐 전이 억제를 면역조직화학 분석으로 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
피부암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 선복화(Inula japonica Thunberg) 추출물을 포함하는 피부암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 선복화(Inula japonica Thunberg)는 전국의 산과 들의 습지나 낮은 지대 밭둑, 인가 부근에서 자라며 특히 경기도 및 강원도 산간 지역에 집중적으로 분포하고 산의 주맥을 따라 북부지방 백두대간에까지 널리 분포하여 자란다. 매년 6∼10월에 노란색의 꽃이 피며 높이가 평균 1미터 정도인데 어린 순과 부드러운 잎은 예로부터 식용으로 사용하기도 하였다. 꽃 부위에는 (iso)quercetin, caffeic acid, chlorogenic acid, inulin, taraxasterol 등의 유효성분이 함유되어 있으며 이 중 quercetin은 항산화 효과가 높은 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "추출물(extract)"은 생약을 적절한 침출액으로 짜내고 침출액을 증발시켜 농축한 제제를 의미하는 것으로, 이에 제한되지는 않으나, 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 이들의 조정제물 또는 정제물일 수 있다. 상기 추출물은 통상의 기술분야에 공지된 일반적인 추출방법, 분리 및 정제방법을 이용하여 제조할 수 있다. 상기 추출방법으로는, 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게 열탕 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 방법을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 추출용매는 물, 유기용매 또는 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있으며, 상기 유기용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올이나, 에틸아세테이트 또는 아세톤 등의 극성용매, 헥산 또는 디크로로메탄의 비극성용매 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 또한, 바람직하게는 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 에탄올(주정)을 사용할 수 있다. 본 발명의 일실시예에서는 상기 용매로서 70% 주정을 이용하여 추출한 뒤 감압 농축한 추출물을 제조하였다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 피부암의 예로는 악성 흑색종, 기저세포피부암 또는 편평세포피부암일 수 있으며, 바람직하게 악성 흑색종일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 암의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명의 추출물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
상기 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
피부암 전이 억제용 약학적 조성물
본 발명은 선복화(Inula japonica Thunberg) 추출물을 포함하는 피부암의 전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 피부암은 악성 흑색종, 기저세포피부암 또는 편평세포피부암일 수 있으며, 바람직하게 악성 흑색종일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 전이는 피부암이 폐(lung)로 전이되는 것일 수 있다.
피부암 예방 또는 개선용 건강기능식품 또는 건강식품 조성물
본 발명은 선복화 추출물을 포함하는 피부암 예방 또는 개선용 건강기능식품 또는 건강식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캡슐제, 분말, 과립, 환제 또는 액제 형태 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명의 선복화 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 각종 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 캔디류, 스넥류, 면류, 아이스크림, 유제품, 스프, 이온음료, 음료수, 알코올 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품 및 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 선복화 추출물을 함유하는 건강식품 및 건강기능식품 조성물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 선복화 추출물의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 및 건강기능식품 중의 상기 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 유지를 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 선복화 추출물은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강식품 및 건강기능식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명 선복화 추출물을 함유하는 것 이외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트라이톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능 식품 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 선복화 추출물을 함유하는 건강식품 및 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품 및 건강기능식품 조성물은 천연 과일쥬스 및 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 선복화 추출물을 함유하는 건강식품 및 건강기능식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 선복화 추출물을 포함하는 피부암 전이 억제용 건강기능식품 또는 건강식품 조성물을 제공한다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 선복화 추출물의 제조
선복화(Inula japonica Thunberg)를 흐르는 물에 여러번 세척한 후 그늘에서 24시간 동안 건조시켰다. 상기 선복화에 70% 주정을 용매로 이용하여 30분간 초음파 추출 및 15분 휴지기 과정을 8회 반복하는 과정을 총 5회 시행하였다. 필터를 사용하여 상층액만 분리하여 건조하고, 동결건조시켜 남아있는 주정을 모두 제거하여 분말 형태의 선복화 70% 에탄올 추출물을 수득하였다.
획득된 상기 분말은 100mg/㎖ 농도로 dimethylsulfoxide (DMSO)에 용해시킨 후 이를 적정 농도로 배지에 희석하여 처리하였다
<실험예 1> 선복화 추출물의 세포증식 및 세포독성 확인
흑색종 세포주인 B16F10 (2x105cells/㎖)를 6 웰 플레이트에 접종하고, 상기 선복화 추출물을 50, 100, 150㎍/㎖ 농도로 처리한 후 24시간 동안 배양하였다. 세포 생존율을 측정하기 위해 MTT 용액을 첨가한 후, 플레이트를 2시간 배양하고, 배지를 제거하고, 포르마잔 크리스탈을 DSMO에 용해시킨 뒤, ELISA 판독기를 사용하여 540nm에서 측정하였다.
세포를 6 웰 플레이트에 접종하고 200μl 피펫팁을 사용하여 세포층에 스크레치를 내고, 세포를 무혈청 배지로 세척한 후, 0.2% FBS를 포함하는 배지(세포증식 막기위해) 선복화 추출물로 처리하고 성장한 뒤, 세포증식을 50배 광학현미경으로 촬영하였다.
그 결과, 도 1A에서도 알 수 있듯이, 본 발명의 선복화 추출물은 150 ㎍/㎖에서 세포독성를 보이지 않았다. 또한 그 결과를 바탕으로 선복화 추출물을 50, 100, 150㎍/㎖ 로 처리하였을 때 암세포의 이동이 억제됨을 확인하였다(도 1B).
<실험예 2> 선복화 추출물의 집락 형성 분석(clonogenic assay)
선복화 추출물의 집락 형성 분석을 위해 B16F10 세포를 상이한 농도의 선복화 추출물로 6-well 배양 플레이트에 접종하고 24시간 배양 후, 그 세포를 다시 6-well 배양 플레이트에 2 ×103 세포의 밀도로 분주하였다. 3일 마다 배양액을 교체하였고, 15일 후 형성된 콜로니를 4% 파라포름알데하이드 용액으로 고정시키고, 헤마톡실린으로 염색하였다. 정략적 분석을 위해 콜로니를 DMSO에 용해시키고, ELISA판독기를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 2A 및 2B에 나타난 바와 같이 선복화 추출물에 의해 콜로니 형성 크기 및 개수가 농도의존적으로 현저하게 감소함을 확인하였다.
<실험예 3> 선복화 추출물의 세포 침윤 억제
B16F10 세포 침윤을 실험하기 위해서 폴리카보네이트 트랜스웰 챔버(conrning Inc, 8.0 μm pore)를 사용하였다. B16F10(2x105cells/㎖)를 세럼-프리 RPMI 배지가 든 6 웰 트랜스웰 상위 챔버에 접종하고, 선복화 추출물을 50, 100, 150㎍/㎖ 농도로 처리하였고, 하위 챔버에는 10% FBS가 첨가된 RPMI 1640배지를 사용하여 24시간 배양하였다. 이후, 챔버를 해체하여, 0.05% 크리스탈 바이올렛으로 염색하고, 증류수로 세척 후 50배의 광학현미경으로 관찰하였고(도 2C참조), 침습성 세포를 image J를 사용하여 정량하여 도 2D에 나타내었다.
그 결과, 도 2C 및 2D에 나타난 바와 같이 추출물을 50, 100, 150㎍/㎖L 농도로 처리에 의해 대조군에 비해 현저하게 감소됨을 확인하였다.
<실험예 4> 선복화 추출물의 MMP, TIMP 및 claudin의 발현 확인
선복화 추출물을 50, 100, 150㎍/㎖ 농도로 24간 처리하고, 각 추출물이 24시간 동안 처리된 세포를 PBS로 수세 후 lysis buffer [25 mM Tris-Cl (pH 7.5), 250 mM NaCl, 5 mM ethylenediaminetetraacetic acid, 1% nonidet P-40, 1 mM phenymethyl sulfonyl fluoride, 5 mM dithiothreitol]를 첨가하여 용해시켰다. 용해된 단백질을 정량 후, sodium dodecyl sulphate (SDS)-polyacrylamide gel을 이용하여 전기영동 한 후 polyvinylidene difluoride (PVDF) membrane (Schleicher and Schuell, Keene, NH, USA)으로 전이시켰고, 5% skim milk를 30분간 처리하고 anti-MMP-2, anti-MMP-9, anti-TIMP-1, anti-TIMP-2, anti-claudin-1, anti-claudin-2, anti-claudin-3, anti-claudin-4, anti-claudin-5를 처리하여 4℃에서 over night 시킨 다음 PBS-T (PBS with Tween 20)를 사용하여 10분간 3번 세척하였다. 그 후 해당 2차 항체(Amersham Corp., Arlington Heights, IL, USA)를 상온에서 1시간 30분 동안 반응시킨 후 PBS-T로 10분간 3번 세척하고 암실에서 enhanced chemiluminoesence (ECL) solution (Amersham Corp.)을 적용시킨 후 Chemi-smart (Vilber Lourmat, France)를 이용하여 단백질 밴드를 시각화 하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 선복화 추출물에 의해 농도의존적으로 TIMP-1, TIMP-2는 발현을 촉진하며, MMP-2, MMP-9의 단백질의 발현은 억제되었다. 또한 밀착연접 구성 단백질인 Caudin-1, Caudin-3, Caudin-4 및 Caudin-5의 발현이 감소하였다.
<실험예 5> 선복화 추출물의 염증성 사이토 카인 발현 조절
선복화 추출물 처리에 의한 염증 관련 단백질 발현 변화를 확인하기 위해 웨스턴 블롯을 수행하였다. 선복화 추출물을 50, 100, 150㎍/㎖ 농도로 24시간 처리하고, 각 추출물이 24시간 동안 처리된 세포를 PBS로 수세 후, lysis buffer [25 mM Tris-Cl (pH 7.5), 250 mM NaCl, 5 mM ethylenediaminetetraacetic acid, 1% nonidet P-40, 1 mM phenymethyl sulfonyl fluoride, 5 mM dithiothreitol]를 첨가하여 용해시켰다. 용해된 단백질을 정량후, sodium dodecyl sulphate (SDS)-polyacrylamide gel을 이용하여 전기영동 한 후 polyvinylidene difluoride (PVDF) membrane (Schleicher and Schuell, Keene, NH, USA)으로 전이시켰고, 5% skim milk를 30분 간 처리하고 anti-IL-6, anti-IL-10, anti- TNF-α, anti-IFN-γ 를 처리하여 4℃에서 over night 시킨 다음 PBS-T (PBS with Tween 20)를 사용하여 10분간 3번 세척하였다. 그 후 해당 2차 항체(Amersham Corp., Arlington Heights, IL, USA)를 상온에서 1시간 30분 동안 반응시킨 후 PBS-T로 10분간 3번 세척하고 암실에서 enhanced chemiluminoesence (ECL) solution (Amersham Corp.)을 적용시킨 후 Chemi-smart (Vilber Lourmat, France)를 이용하여 단백질 밴드를 분석하였다.
그 결과, 도4A에 나타난 바와 같이 선복화를 B16F10 세포에 처리하였을 때, IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-γ 발현이 농도의존적으로 감소하는 것을 확인하였다.
또한, 선복화 추출물처리에 따른 IL-6 활성 변화를 정량적 측정을 하기 위하여, 선복화 추출물은 50, 100, 150㎍/mL 농도로 처리 후 24시간 배양하고, 적정량의 세포배양액을 취해 R&D 시스템(MN, U.S.A) 키드의 프로토콜에 따라 측정했다.
그 결과, 도4B에 나타난 바와 같이 선복화를 B16F10 세포에 처리하였을 때, IL-6, IL-10의 활성이 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인하였다.
<실험예 6> 선복화 추출물의 폐전이 억제 확인
C57BL/6 6주령의 수컷(20~25g)을 샘타코바이오코리아(대한민국)로부터 구입하여 1주 동안 적응시킨 후 사용하였다. 실험 동물의 사료는 일반적인 펠렛 건조 사료를 사용하였고, 사료 및 음수는 자유 급이하였다.
페전이 효과를 확인하기 위하여, 3x105cells/㎖로 식염수에 희석시킨 B16F10 세포를 마우스의 꼬리 정맥에 주사하여 폐로 전이시켰고, 시료투여를 21일간 총 4개의 그룹인 1)정상군(normal group), 2)흑생종 세포(B16F10 cells) 주입군 3)흑색종 세포 이식 및 선복화 투여군(100mg/kg/day), 4)대조군 (5FU, 15mg/kg/day)으로 나누어 실험하였고, 약물 투여는 경구투여하고, 대조군은 복강투여 하였다. 세포 이식한지 21일 째 되는 날에 마우스를 해부하여 폐를 적출하여 전이된 암세포의 콜로니를 확인 후, 4% 파라포름알데하이드용액에서 고정한 후, 파라핀 블록을 제작하였다. 파라핀 블록을 슬라이드 마이크로톰으로 폐 조직절편을 40 ㎛ 두께로 잘라 젤라틴 코팅된 슬라이드 글라이스에 도말한다 이후 함수, H&E 염색, 탈수투명화 과정을 거치고 커버글라스를 이용하여 봉입하여 현미경으로 관찰하였다.
그 결과, 도 5B 및 5C에 나타낸 바와 같이, B16F10 세포를 이용하여 폐로의 전이억제효과를 관찰한 결과, 약물을 처리하지 않은 군에서는 흑색 암종의 크기나 숫자가 정상군에 비해 증가하였음을 알 수가 있었고, 본 발명의 선복화 추출물 투여에 의해 B16F10세포의 폐로 전이가 억제되는 것을 확인하였다.
<실험예 7> 선복화 추출물의 면역조직화학적 분석
면역조직화학적(IHC) 분석을 위해, 각각의 조직 슬라이드를 함수과정을 거친 후, peroxidase blocking buffer 20분간 반응시키고, 이후 blocking serum을 1~2시간 동안 상온에서 반응시킨다. 상기 반응이 끝난 조직 절편을 anti-TNF-α, anti-IFN-γ, anti-MMP-2, anti-MMP-9 항체를 각각 1:500 비율로 4℃에서 24시간 반응시켰다. 1차 항체와 반응한 조직 절편은 세척 후 각각 1:250으로 희석한 2차 항체인 항-마우스 IgG(anti-mouse IgG, Vector)와 항-래빗 IgG(anti-rabbit IgG, Vector)로 상온에서 30분 동안반응시킨 후, 1:200으로 희석한 3차 항체인 ABC용액(avidin-biotin complex, Vector)으로 상온에서 20분 반응시켰으며, 3,3'-DAB(diaminobenzidine)를 기질로 발색하였다.
각 단계를 수행함에 있어서, 각 단계 별로 상기 조직 절편을 PBS를 사용하여 10분씩 3회 세척하였다. 발색이 끝난 조직 절편을 hematoxylin 염색 후 세척하고, 탈수투명화 과정을 거쳐 커버 글라스(cover glass)를 이용하여 봉입 후 관찰하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 정상군에 비해 흑색종 세포(B16F10 cells) 주입군의 조직에서 증가하였던 TNF-α, IFN-γ, MMP-2, MMP-9의 발현이 선복화 투여에 의해서 뚜렷하게 감소함을 확인할 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (14)
- 선복화(Inula japonica Thunberg) 추출물을 포함하는 피부암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출한 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 피부암은 악성 흑색종, 기저세포피부암 및 편평세포피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 피부암은 악성 흑색종인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 선복화(Inula japonica Thunberg) 추출물을 포함하는 피부암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 분말, 과립, 환제 또는 액제 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 선복화(Inula japonica Thunberg) 추출물을 포함하는 피부암 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 건강식품은 각종 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 캔디류, 스넥류, 면류, 아이스크림, 유제품, 스프, 이온음료, 음료수, 알코올 음료, 껌, 차 및 비타민 복합제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 건강식품 조성물.
- 선복화(Inula japonica Thunberg) 추출물을 포함하는 피부암 전이 억제용 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 피부암은 악성 흑색종, 기저세포피부암 및 편평세포피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제9항에 있어서
상기 피부암은 악성 흑색종인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 전이는 폐(lung)로의 전이인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 선복화(Inula japonica Thunberg) 추출물을 포함하는 피부암 전이 억제용 건강기능식품 조성물.
- 선복화(Inula japonica Thunberg) 추출물을 포함하는 피부암 전이 억제용 건강식품 조성물.
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2020
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