JP4649617B2

JP4649617B2 - 医薬およびこれに使用する抽出物

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Publication number: JP4649617B2
Application number: JP2006287692A
Authority: JP
Inventors: 直樹森; 直己吉見; 孝満森岡; 浩二和田; 公典岩崎
Original assignee: 国立大学法人琉球大学
Priority date: 2006-10-23
Filing date: 2006-10-23
Publication date: 2011-03-16
Anticipated expiration: 2026-10-23
Also published as: WO2008050707A1; JP2008105960A

Description

本発明は医薬に関し、更に詳細には、ベニバナボロギクの抽出物を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病治療剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、前大腸癌病変予防剤等の医薬およびこれに使用する抽出物に関する。

沖縄諸島は、海洋性の亜熱帯気候に属し、熱帯地方の北限、温帯地方の南限として多種多様な生物が分布している。そして、この多種多様のバイオ資源中には、種々の薬効や、機能性を有するものが存在すると予想され、沖縄特有の生物資源も報告されているが、未だ十分に研究されているとは言い難かった。

従って、沖縄に生育する生物中から優れた薬効や機能性を有するものを見出し、利用することが求められており、このものが含む有効成分を取りだして医薬あるいは機能性食品等として利用することが本発明の課題である。

本発明者らは、沖縄に広く自生するベニバナボロギク（Crassocephalum crepidioides S. Moore）に着目し、このものの有する薬効ないし機能性について検討を行っていたところ、このものは種々の疾患の疾患に対して有効な成分を含むことを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、ベニバナボロギクの抽出物を有効成分とする医薬である。

また本発明は、ベニバナボロギク全草を、８０℃以上の熱水で抽出することにより得られるベニバナボロギクの抽出物である。

本発明において使用されるベニバナボロギクの抽出物は、ベニバナボロギクを親水性溶媒、例えば、水やエタノール、メタノール等の低級アルコールまたはこれらの混合溶媒等で抽出することにより得られるものである。

この抽出は、好ましくは、ベニバナボロギクの全草（地上部）を原料とし、これを乾燥後、細断等を行ない、加熱した前記親水性溶媒に浸漬することにより行うことができる。この際の親水性溶媒の量は、原料１ｋｇに対し、１ないし２０Ｌ程度とすることが好ましい。また、抽出時間は、５０分ないし５時間程度、好ましくは１０分ないし１時間程度である。

このようにして得られるベニバナボロギクの抽出物（以下、「ベニバナボロギク抽出物」という）は、遠心分離やろ過により不溶物を除去した液状物として、あるいはこの液状物を更に凍結乾燥等に付した乾燥物として利用することができる。

上記の如くして得られるベニバナボロギク抽出物は、主に以下に示すような薬理活性を有する。
（１）抗成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）作用：
ＡＴＬはレトロウイルスＨＴＬＶ−１感染を原因とするＴ細胞性白血病である。上記ベニバナボロギク抽出物のリンパ球の生存率に及ぼす影響を検討したところ、静止期リンパ球に比べて活性化リンパ球の生存率を低下させることがわかった。そこで、活性化リンパ球の形質を有するＡＴＬ細胞やＨＴＬＶ−１感染Ｔ細胞株の生存率に及ぼす影響を調べた結果、ベニバナボロギク抽出物はこれら細胞の生存率を静止期リンパ球や非感染細胞株に比べて有意に低下させた。また、細胞生存率の低下はアポトーシスの誘導であった。

このＡＴＬは、九州・沖縄・四国に多発する血液腫瘍であり、本疾患患者においては、レトロウイルスの１種であるヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（以下、ＨＴＬＶ−１）に対する抗体反応が陽性であり、両者の関連性が確認されている。この疾患は、免疫低下に伴う感染症や高カルシウム血症のため予後は悪く、急性型やリンパ腫型では１年前後で死亡する重篤な疾患であり、以前より臨床上有用性の高い治療薬が求められていたが、この疾患に対して臨床上有効性が高く、かつ安全性にも優れた薬剤がないのが現状であった。これに対し、ベニバナボロギクの抽出物は、上記のようにＡＴＬ細胞やＨＴＬＶ−１感染Ｔ細胞株の生存率を有意に低下させるので、臨床上有用なＡＴＬ治療薬として利用可能なものである。

（２）抗単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）作用：
ウイルス感染細胞としてＶｅｒｏ細胞を用い、ＨＳＶ−１（ＨＦ株）とＨＳＶ−２（Ｓａｖａｇｅ株）の増殖に及ぼすベニバナボロギク抽出物の影響を、感染中和試験とプラーク形成試験で調べた。この結果、ベニバナボロギク抽出物は、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２に対する中和活性を有していた。また、ウイルス感染７２時間後のプラーク形成による検討では、ベニバナボロギク抽出物はウイルスの吸着および侵入段階を抑制した。ただし、中和およびプラーク形成抑制効果はＨＳＶ−１よりもＨＳＶ−２に対するものの方が強かった。

（３）一酸化窒素（ＮＯ）誘導作用：
ＲＡＷ２６４.７細胞のＮＯ産生を、ベニバナボロギク抽出物が濃度依存性に増強することを見出した。ベニバナボロギク抽出物はｉＮＯＳｍＲＮＡ発現を誘導することおよびマウスｉＮＯＳ遺伝子転写調節領域を含むルシフェラーゼ発現ベクターを用いた解析から、プロモーター活性を増強することがわかった。さらに、阻害剤やレポーター遺伝子を用いた検討からｉＮＯＳプロモーターの活性化は、ＮＦ−κＢ経路を介することが明らかになった。

（４）前大腸癌病変予防作用：
ベニバナボロギク抽出物の大腸前癌病変への抑制効果をラット大腸発癌モデルを用いて検討したところ、前癌病変である変異陰窩巣（ＡＣＦ）数及び粘液枯渇巣（ＭＤＦ）構成細胞の増殖能を抑制し、またアポトーシスを誘導した。

従来、動物の大腸発癌モデルの前癌病変と考えられるＡＣＦのみならず、これとは異なる前癌病変と考えられるＭＤＦに対しても作用を有することから、ベニバナボロギク抽出物は、前大腸癌病変予防に有効であると判断された。

本発明の医薬は、ベニバナボロギクの抽出物を公知の医薬用担体と組み合わせることにより製造することができ、上記した作用を奏するものである。

上記した医薬は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤等や、液剤、シロップ剤等の経口剤や、注射剤、点滴用剤、外用剤、坐剤、貼付剤等の非経口剤とすることができる。

上記の各製剤の製造において使用しうる医薬担体の例としては、デンプン、乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ケイ酸糖の賦形剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、ペクチン等結合剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール等の滑沢剤、崩壊剤、崩壊助剤、安定剤の公知の固形剤用担体や、水、エチルアルコール、エチレングリコール、グリセリン等の液剤成分、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤、ブドウ糖、アミノ酸等の呈味成分、溶解補助剤、着色料、保存料等の液剤用担体を挙げることができる。また、外用剤、坐剤、貼付剤については、これらの剤型に応じた公知の担体を使用することができる。

本発明の医薬に配合されるベニバナボロギク抽出物の量は、対象疾患、疾患程度、患者年齢等によっても相違し、実験的に定める必要があるが、例えば、これを有効成分とする経口製剤の場合は、大人一人（６０ｋｇ体重）当たり一日量として、５ｍｇないし３０ｇ程度であり、２０ｍｇないし１０ｇ程度とすることが好ましく、１日１回ないし数回に分けて投与すれば良い。また、血管内投与の場合は、２ｍｇないし１０ｇ程度であり、１０ｍｇないし２ｇ程度とすることが好ましく、この場合も１日１回ないし数回に分けて注射により、または輸液とともに投与すれば良い。

以下、参考例および実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら制約されるものではない。

参考例１
ベニバナボロギク抽出物の調製：
琉球大学亜熱帯フィールド科学教育センター農場に自生している、草丈４０〜５０ｃｍのベニバナボロギクを採取し、その地上部全草を水道水でよく洗浄した後、６０℃で８時間乾燥した。この乾燥物を、小片に切断し、切断物１ｇ当たり１０ｍｌとなる量の９０℃の温水に３０分間浸漬した。その後、固形物をろ過し、更にろ液を凍結乾燥してベニバナボロギク抽出物を粉末として得た。

実施例１
抗ＡＴＬ効果：
参考例１で得たベニバナボロギク熱水抽出物の抗ＡＴＬ効果を、次のようにして調べた。すなわち、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）加ＲＰＭＩ１６４０培地により２×１０^５個／ｍｌに調整したＨＴＬＶ−Ｉ感染Ｔ細胞株（ＥＤ−４０５１５（−）、ＭＴ−１、ＭＴ−２、ＭＴ−４、ＨＵＴ−１０２）、非感染Ｔ細胞株（ＭＯＬＴ−４）およびマウスマクロファージ細胞株（Ｒａｗ２６４.７）を、細胞数が１×１０^４個／穴となるように、９６穴プレートに蒔いた。

次いで、最終濃度が３００、２００、１００、５０、２５、１２.５μｇ／ｍｌになるように、ベニバナボロギク熱水抽出物を５０μｌ／穴添加し、３７℃で７２時間培養した。その後、発色基質としてＷＳＴ−８（和光純薬工業社製）を５μｌ／穴添加し、３７℃で４時間培養した。培養後、マイクロプレートリーダーを用いて、４５０ｎｍの吸光度を測定し、下式により細胞の生存率を求めた。

細胞生存率（％）＝［１−（Ａ−Ｂ）／Ａ］×１００
Ａ：薬剤無処理時の吸光度
Ｂ：薬剤処理時の吸光度

さらに、ベニバナボロギク熱水抽出物における、健常人および成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）患者末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の生存率に及ぼす影響も検討した。まず、ＰＢＭＣをフィコール（Ｆｉｃｏｌｌ）比重遠心法により分離し、これを１０％ＦＢＳ加ＲＰＭＩ１６４０培地を用いて２×１０^６／ｍｌに調整した後、細胞数が１×１０^５個／穴となるように、９６穴プレートに蒔いた。活性化Ｔ細胞として、健常人ＰＢＭＣを７２時間、レクチンＰＨＡで刺激したＰＨＡ芽球やこのＰＨＡ芽球を最終濃度が１０ｎｇ／ｍｌになるようにＴ細胞増殖因子インターロイキン２（ＩＬ−２）を添加したＩＬ−２刺激ＰＨＡ芽球も同様に、９６穴プレートに蒔いた。

次いで、最終濃度が２５０、１２５、６２.５、３１.２５、１５.６２５μｇ／ｍｌになるように、ベニバナボロギク熱水抽出物を５０μｌ／穴添加し、３７℃で７２時間培養した。その後、ＷＳＴ−８を５μｌ／穴添加し、３７℃で４時間培養した。培養後、マイクロプレートリーダーを用い、４５０ｎｍの吸光度を測定し、前記の式により細胞の生存率を求めた。

（結果）
上記試験の結果を図１および図２に示す。ベニバナボロギク熱水抽出物は、濃度依存的にすべてのＨＴＬＶ−Ｉ感染Ｔ細胞株の生存率を低下させた。また、非感染Ｔ細胞株やマクロファージ細胞株、健常人（２名）のＰＢＭＣの生存率に及ぼす影響は軽度であった。一方、活性化Ｔ細胞（ＰＨＡ芽球やＩＬ−２刺激ＰＨＡ芽球）やＡＴＬ患者（２名）のＰＢＭＣに対しては濃度依存性に生存率の低下を認めた。これらの結果から、ベニバナボロギク熱水抽出物は、静止期リンパ球やマクロファージ、非感染リンパ球に比べて、活性化リンパ球やＨＴＬＶ−Ｉ感染リンパ球、ＡＴＬ細胞に選択的な毒性を有することが明らかになった。

また、ＨＴＬＶ−Ｉ感染Ｔ細胞株のアポトーシスに及ぼす影響を検討した。ＨＴＬＶ−Ｉ感染Ｔ細胞株（ＥＤ−４０５１５（−）、ＭＴ−１、ＭＴ−２、ＭＴ−４、ＨＵＴ−１０２）を１×１０^６細胞でセルカルチャープレートに蒔き、これに、種々の濃度のベニバナボロギク熱水抽出物（４００、３００、２００、１００μｇ／ｍｌ）を添加し、３７℃で７２時間培養した。その後、細胞を回収し、アネキシンＶで染色後、フローサイトメーターを用い、アポトーシス陽性細胞率（％）を測定した。

ベニバナボロギク熱水抽出物の濃度と、ＭＴ−２細胞のアポトーシスの関係を図３に、ベニバナボロギク熱水抽出物が、ＨＴＬＶ−Ｉ感染Ｔ細胞株のアポトーシスに与える影響を図４にそれぞれ示した。この結果、上記作用は、アポトーシスによるものであることが明らかになった。

実施例２
抗腫瘍活性：
ＨＴＬＶ−Ｉ感染Ｔ細胞株移植マウスにおける、ベニバナボロギク熱水抽出物の抗腫瘍活性を測定した。すなわち、免疫不全マウス（ＳＣＩＤマウス）の５週令の雌の耳後部の皮下にＨＴＬＶ−Ｉ感染Ｔ細胞株（ＨＵＴ−１０２）を細胞数が１×１０^７個となるように、移植した。移植日より４週間にわたって、３.５ｇ／ｋｇのベニバナボロギク熱水抽出物を連日、胃ゾンデを用いて経口投与した。対照として同容量の水を経口投与した。各群６匹で抗腫瘍活性試験を行った。１週間ごとに、腫瘍径（長径、短径、厚径）を測定し、長径×短径×厚径により腫瘍容積を算定した。

ベニバナボロギク熱水抽出物が、マウスにおけるＨＴＬＶ−Ｉ感染Ｔ細胞株の増殖に与える影響を図５に示した。ベニバナボロギク熱水抽出物投与群は対照群と比べて、ＨＴＬＶ−Ｉ感染Ｔ細胞株の腫瘍容積が明らかに抑えられ、抗腫瘍活性が見られた（Ｐ＜０.０５）。なお、ベニバナボロギク熱水抽出物投与群と対照群との間でマウスの体重差は見られなかった。

実施例３
抗単純ヘルペスウイルス効果：
参考例１で得たベニバナボロギク熱水抽出物の抗単純ヘルペスウイルス効果を、下記の中和試験およびプラーク形成試験により調べた。

［中和試験］
最終感染価が１０^６、１０^５および１０^４ｐｆｕ／ｍｌになるように調製したＨＳＶ−２（Ｓａｖａｇｅ株）と、最終濃度が３００μｇ／ｍｌになるように調製したベニバナボロギク熱水抽出物を等量混合し、３７℃で１時間処理した。その後、前記混合物を１０倍段階希釈し、各段階の希釈液を試料とした。前記試料を、細胞密度が１×１０^６個／穴（６穴プレート）程度になるように事前に調製したＶｅｒｏ細胞に１ｍｌ／穴で接種し、３７℃で１時間吸着させた。

１ｍｌ／穴の１０％ＦＢＳ加イーグルＭＥＭ（ＥＭＥＭ）培地で３回洗浄後、３ｍｌ／穴のメインテナンス培地（０.５％メチルセルロース、１０％ＦＢＳ加ＥＭＥＭ培地）を加え、３７℃に設定したＣＯ_２インキュベーター中で３日間培養した。培養後に、メタノールを一度入れて捨て、再びメタノールを満たし、５分間、室温にて静置させた。その後、メタノールを捨て、０.２％クリスタルバイオレットを含む５０％メタノール溶液を細胞が浸るくらい満たし、室温に静置させた。５分後に水道水で３回洗浄後、乾燥させてプラークを数えた。

（結果）
上記試験の結果を図６に示す。これらの結果から、ベニバナボロギク熱水抽出物はＨＳＶ−２に対する中和活性を有していることが明らかになった。なお、ＨＳＶ−１（ＨＦ株）に対する中和活性も認めたが、ＨＳＶ−２に比べて弱かった。

［プラーク形成試験］
ベニバナボロギク熱水抽出物のＨＳＶ−２の増殖に対する効果とその作用機序を、６穴プレートを用い、Ｖｅｒｏ細胞に感染させた後のプラーク形成試験で調べた。すなわち、Ｖｅｒｏ細胞を１５０、７５、３７.５および１８.７５μｇ／ｍｌの濃度のベニバナボロギク熱水抽出物で処理し、感染３日後に、前記のプラーク形成試験を行った。ベニバナボロギク熱水抽出物による処理の時期および温度は以下のとおりである。

（１）ウイルス吸着前１時間、３７℃で処理。
（２)ウイルス（１０^２ｐｆｕ／ｍｌのＨＳＶ−２）吸着時に１時間、４℃で処理。
（３）吸着後１時間（ウイルス侵入時）、３７℃で処理。
（４）洗浄後、ＥＭＥＭ培地にて３７℃で培養を開始するが、この時期よりベニバナボ
ギク熱水抽出物を添加し、感染３日後まで培養（ウイルス侵入後）。
（５）ウイルス吸着１時間前より全過程を通してベニバナボロギク熱水抽出物処理。

図７に示すように、全過程、ウイルス吸着時、ウイルス侵入時にベニバナボロギク熱水抽出物をＶｅｒｏ細胞に作用させた時に、濃度依存性にプラーク形成が抑制された。これらの結果から、上記プラーク抑制は、ウイルスの吸着および侵入段階の抑制によるものであることが明らかになった。なお、ＨＳＶ−１（ＨＦ株）に対する増殖抑制活性も認めたが、ＨＳＶ−２に比べて弱かった。ただし、作用機序は同じであった。

実施例４
一酸化窒素（ＮＯ）誘導効果：
参考例１で得たベニバナボロギク熱水抽出物のＮＯ誘導効果をＲａｗ２６４.７細胞を用い、次のようにして調べた。すなわち、１０％ＦＢＳ加ＲＰＭＩ１６４０培地により１×１０^５個／ｍｌに調製したＲａｗ２６４.７細胞を、細胞数が１×１０^５個／穴となるように、２４穴プレートに蒔いた。２４時間後に、最終濃度が５００、２５０、１２５、６２.５、３１.２５、１５.６２５μｇ／ｍｌになるように、ベニバナボロギク熱水抽出物を１ｍｌ／穴添加し、３７℃で２４、４８、７２時間培養した。培養後、上清を回収し、グリース法にてＮＯ濃度を測定した。

（結果）
この結果、ベニバナボロギク熱水抽出物が濃度および時間依存的にＲａｗ２６４.７細胞のＮＯ産生を増強することが示された（図８）。

実施例５
細胞障害性試験：
参考例１で得たベニバナボロギク熱水抽出物の細胞障害性を、ＲＡＷ２６４.７細胞を用い、次のようにして調べた。すなわち、１０％ＦＢＳ加ＲＰＭＩ１６４０培地により２×１０^５個／ｍｌに調製したＲａｗ２６４.７細胞を、細胞数が１×１０^４個／穴となるように、９６穴プレートに蒔いた。２４時間後に、最終濃度が５００、２５０、１２５、６２.５、３１.２５、１５.６２５μｇ／ｍｌになるように、ベニバナボロギク熱水抽出物を５０μｌ／穴添加し、３７℃で２４、４８、７２時間培養した。その後、ＷＳＴ−８を５μｌ／穴添加し、３７℃で４時間培養した。培養後、マイクロプレートリーダーを用い、４５０ｎｍの吸光度を測定し、前記の式により細胞の生存率を求めた。

（結果）
この結果、２５０μｇ／ｍｌの濃度では、ベニバナボロギク熱水抽出物は実質的に細胞障害性がないことが示された（図９）。

実施例５
大腸前癌病変の抑制効果：
参考例１で得たベニバナボロギク熱水抽出物の大腸前癌病変の抑制効果を、ラット大腸発癌モデルを用いて検討した。すなわち、５週齢雄Ｆ３４４ラットを５群（１ないし３群については、１群９匹、４、５群については１群３匹）とし、それぞれ基礎食（ＣＬＥＡ
ＲｏｄｅｎｔＤｉｅｔＣＥ−２；日本クレア社製）で飼育した群（１群および５群）、基礎食に０.１％ベニバナボロギク抽出物を配合した飼料で飼育した群（２群）、基礎食に０.５％ベニバナボロギク抽出物を配合した飼料で飼育した群（３群および４群）とした。

このうち、第１−３群には、飼育１週目と２週目の計２回、アゾキシメタン（ＡＯＭ）の皮下注射（２０ｍｇ／ｋｇ）行い、大腸前癌病変である大腸陰橘変異巣（ Aberrant crypt foci ；ＡＣＦ）とムチン涸渇巣（mucin depleted foci ；ＭＤＦ）を誘発した。

第１−５群共に飼育開始から５週目にと殺し、大腸を摘出した。その後、大腸をメチレンブルー（ methylene blue ）による染色を行い、ＡＣＦのカウントを行った。同様、大腸をアルシアンブルー（Alcian blue ；ｐＨ２.５）で染色し、ＭＤＦのカウントを行った。この結果を表１に示す。

この結果、ベニバナボロギク熱水抽出物を０.１％および０.５％投与した群（２群および３群）は有意に全ＡＣＦ数と１−３腺窩からなるＡＣＦ数を抑制し、またＭＤＦ数の抑制も認められた。第１−５群間で平均体重、肝重量、腎重量、ラット体重１００ｇに対する肝重量に差を認めず、明らかな有害事象の出現を認めなかった。以上よりベニバナボロキグ熱水抽出物はラット大腸発癌モデルにおいてその前癌病変であるＡＣＦとＭＤＦの発生を抑制することが確認された。

以上の実施例で示すように、ベニバナボロギク抽出物は、ＨＴＬＶ−Ｉ感染Ｔ細胞株、ＡＴＬ細胞等のウイルス関連悪性腫瘍や、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２等のウイルス等に作用し、これらの生存率を濃度依存性に低下させるものであった。また、ＮＯ産生を昂進させ、大腸前癌病変を抑制する効果を有するものであった。

従って、本発明の医薬は、ＡＴＬ治療剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、前大腸癌病変予防剤等として有利に使用することができるものである。

また、本発明のベニバナボロギク抽出物を含有する医薬は、食品添加用剤として種々の食品素材に加え、上記作用をも有する健康食品を得ることができるものである。

更に本発明のベニバナボロギク抽出物は、前記した医薬の原料中間体としても利用可能なものである。

ＨＴＬＶ−１に感染した各種細胞株等についての、添加ベニバナボロギク抽出物濃度と、細胞の生存率の関係を示す図面。各種リンパ球についての、添加ベニバナボロギク抽出物濃度と、細胞の生存率の関係を示す図面。ＭＴ−２株についての、添加ベニバナボロギク抽出物濃度と、細胞のアポトーシス率の関係を示す図面。ＨＴＬＶ−１に感染した各種細胞株等についての、ベニバナボロギク抽出物を添加した場合と添加しない場合のアポトーシス率の関係を示す図面。ベニバナボロギク抽出物が、ＨＴＬＶ−１に感染したＨＵＴ−１０２株移植マウスにおいて、腫瘍容積に与える影響を示した図面。ＨＳＶ−２についての、ベニバナボロギク抽出物添加と、感染プラークの減少の関係を示す図面。ＨＳＶ−２についての、ベニバナボロギク抽出物添加ステージおよび添加濃度と、感染プラークの減少の関係を示す図面。ＲＡＷ２６４.７細胞についての、ベニバナボロギク抽出物添加と、ＮＯ産生量の増加の関係を示す図面。ＲＡＷ２６４.７細胞についての、ベニバナボロギク抽出物添加と、細胞生存率の関係を示す図面。

Claims

ベニバナボロギクの抽出物を有効成分とする成人Ｔ細胞白血病治療剤または前大腸癌病変予防剤から選ばれる医薬。
ベニバナボロギクの抽出物が、ベニバナボロギク全草の抽出物である請求項第１項記載の医薬。
ベニバナボロギクの抽出物が、８０℃以上の熱水抽出物である請求項第１項または第２項記載の医薬。