KR102643239B1 - 포스포디에스터레이즈 5 억제제를 포함하는, nk-t 세포 림프종 또는 nk 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

포스포디에스터레이즈 5 억제제를 포함하는, nk-t 세포 림프종 또는 nk 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포스포디에스터레이즈 5 억제제를 포함하는, HDAC 억제제에 의한 엡스타인바 바이러스(Epstein barr virus, EBV)의 재활성 억제용인, NK-T 세포 림프종 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 항암 치료 보조용 조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다. 본 발명에 따른 NK-T 세포 림프종 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 이용하면, NK-T 세포 림프종에 대한 항암제로 사용되는 HDAC 억제제에 의한 EBV 재활성을 억제할 수 있어, HDAC 억제제의 부작용을 감소시킬 수 있으며, 항암효과를 현저히 상승시킬수 있다. 따라서, 상기 효과를 바탕으로 의약업계 분야에서 널리 사용될 수 있다.

Description

포스포디에스터레이즈 5 억제제를 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating NK-T cell lymphoma or NK cell leukemia, comprising phosphodiesterase 5 inhibitor}
본 발명은 포스포디에스터레이즈 5 억제제를 포함하는 NK-T(natural killer T cell) 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 항암 치료 보조용 조성물 및 건강기능식품에 관한 것으로써, 특히, HDAC 억제제에 의한 엡스타인바 바이러스(Epstein barr virus, EBV)의 재활성을 억제하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
헤르페스 바이러스(Herpes virus)에 속하는 엡스타인 바 바이러스(Ebstein-Barr virus(EBV))는 90% 이상의 정상인에게 감염되어 대부분의 사람에서 무증상의 잠복 감염을 일으키나, 골수 이식 후 또는 장기이식 등으로 면역체계가 장기적으로 저하된 개인에서 EBV는 림프세포증식성 질환(Lymphoproliferative disease), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 비인두암종(Nasopharyngeal carcinoma(NPC)), 호지킨스 질환(Hodgkin's disease) 등의 종양을 유발하는 원인으로 알려져 있다. EBV와 연관성이 있는 림프세포성질환으로 호지킨 림프종을 포함하여 비형(nasal type) 림프절외 NK-T세포림프종과 이식 후 림프증식성 질환(post-transplant lymphoproliferative disease, PTLD)등이 있다. 림프증식성 질환은 비호지킨스 림프종에 속하며 고형장기 이식 혹은 조혈모세포 이식 후, 공여자의 EBV의 잠복과 지속적인 면역억제제 투여의 결과로 림프구성 혹은 형질세포성 증식이 일어나는 다중 클론 B 림프구 증식 질환 등의 양성질환부터 악성림프종의 악성질환까지 다양한 임상양상을 보이는 질환이며, 장기이식 환자의 1-15%로 발생하는 전신에 발생되는 심각한 합병증이다. 최근에는 일부 위암에 EBV 유전자가 발현하는 것으로 판명되고 있으며 일본과 우리나라에서는 전체 위암의 5~10%로 알려져 있다. 가고시마대학 연구팀은 일본을 비롯한 7개국에서 EBV 양성인 관련 위암의 분포를 조사한 결과, EBV 관련 위암의 빈도(odds ratio)는 일본(1.0)에 비해 러시아(1.9), 콜롬비아(2.5), 칠레(2.7)등의 높은 비율을 보였다.
기존의 치료법으로는 면역억제제의 감량, 항바이러스제의 사용, 항암화학요법, 그리고 Rituximab 항체투여 등이 시행되어 오고 있으나, 치료 반응율의 차이가 있어 아직까지 효과적인 치료법은 정립되지 않은 상황이며 따라서 EBV 연관 종양의 치료 및 완치를 위한 새로운 치료법 개발 노력이 시급한 것으로 사료된다.
EBV 감염에 대한 EBV 항원-특이 T 세포(antigen-specific T cells)를 이용한 입양 면역치료법(adoptive immunotherapy)은 Dr. Brenner 그룹에서 EBV 항원-특이 CTL을 시험관내에서 유도하여 조혈모세포 이식 후 EBV 감염 질환 또는 EBV-연관 림프종, 인후두암 등의 종양을 치료하기 위한 연구가 진행되었으며, 국내에서는 본 발명자들을 포함하는 연구그룹에서 최초로 EBV 양성 림프종환자 및 급성백혈병환자를 대상으로 항원-특이 세포살해 T 세포를 이용한 입양면역치료를 성공한 바 있다. 체외에서 배양된 항원-특이 T 세포를 이용한 입양면역치료법(adoptive immunotherapy)은 항체 치료제의 한계를 극복할 수 있는 장점에도 불구하고, 종양-연관 항원에 대한 면역 관용(immune tolerance) 상태를 극복하고 종양세포를 인식ㆍ제거하는 고-친화성(high avidity) 항원-특이 T 세포의 시험관 내 배양 기술의 축적 및 항원-특이 T 세포 생산의 고비용이 필요한 한계 등으로 인하여 범용적 임상적용 및 산업화에 제한이 되고 있다.
최근 종양환자에 대해 항체치료제, 치료용 세포성 종양백신 및 입양세포면역치료법의 한계를 극복하는 입양면역치료법으로 유전자-변형 (gene-engineered) T 세포를 이용한 표적-면역치료법(targeted immunotherapy)에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 특히, 종양항원-특이 TCR 유전자를 이용한 전략은 개인 맞춤형 (tailor-made) 치료법의 한계를 극복하는 기성품 (off-the-shelf) 단계의 범용적 표적-면역치료법으로 개발될 것으로 예상된다. 그러나, 항원-특이 TCR 유전자를 확보하기 위한 종양항원-특이 T 세포 클론 확보 및 TCR 유전자 클로닝의 어려움으로 인하여 국내 연구가 미비하고 해외 연구자에 의해 현재까지 제한적으로 임상연구가 진행되고 있다.
한편, 히스톤 단백질은 세포핵 안에서 유전 정보인 DNA 가닥을 감고 있는 단백질로써, DNA를 응축하고 있으며 아세틸화와 메틸화를 통해서 유전자 발현을 증가 또는 조절하는 기능을 한다. 이러한 아세틸화 및 메틸화가 감소하고 조절에 실패하는 경우, 암이 발생할 수 있다. 히스톤 탈아세틸화 효소인 HDAC(Histone deacetylase)는 히스톤의 아세틸화 정도를 조절하며 DNA 발현을 억제하는 기능을 수행하는바, HDAC가 비정상적으로 과발현하면 암이 발생할 수 있다. 이와 같이 HDAC의 과발현에 의해 암이 유발될 수 있는바, 이러한 기전을 억제하기 위해, HDAC 억제제가 항암제로 투여된다. 그러나 림프종 환자에서 HDAC 억제제는 엡스타인바 바이러스 (EBV)의 재활성화(reactivation)를 유발하며 EBV 재활성화가 일어난 후에는 더 이상 치료 방안이 없는 실정이다. 따라서 현재 림프종에서 EBV 재활성화를 막을 치료제 개발이 시급하다.
이에, 본 발명자들은 HDAC 억제제에 의해 유발되는 엡스타인바 바이러스의 재활성을 억제할 수 있는 물질을 연구하던 중, 포스포디에스터레이즈 5 억제제가 HDAC 억제제에 의한 엡스타인바 바이러스의 재활성을 억제하는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 포스포디에스터레이즈 5 억제제(phosphodiesterase 5 inhibitor)를 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 포스포디에스터레이즈 5 억제제(phosphodiesterase 5 inhibitor)를 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병에 대한 항암 치료 보조용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 포스포디에스터레이즈 5 억제제(phosphodiesterase 5 inhibitor)를 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 포스포디에스터레이즈 5 억제제(phosphodiesterase 5 inhibitor)를 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물로, 상기 약학적 조성물은 HDAC(Histone deacetylase) 억제제에 의한 엡스타인바 바이러스(Epstein barr virus, EBV)의 재활성 억제용인, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 포스포디에스터레이즈 5 억제제 및 HDAC 억제제를 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 포스포디에스터레이즈 5 억제제(phosphodiesterase 5 inhibitor)를 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병에 대한 항암 치료 보조용 조성물로, 상기 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병은 엡스타인바 바이러스 양성인, 항암 치료 보조용 조성물을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 포스포디에스터레이즈 5 억제제(phosphodiesterase 5 inhibitor)를 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 개선용 건강기능식품으로, 상기 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병은 엡스타인바 바이러스 양성인, 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 포스포디에스터레이즈 5 억제제 및 HDAC 억제제를 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 개선용 건강기능식품으로, 상기 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병은 엡스타인바 바이러스 양성인, 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 포스포디에스터레이즈 5 억제제를 이용하면, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병에 대한 항암제로 사용되는 HDAC 억제제에 의한 EBV 재활성을 억제할 수 있어, HDAC 억제제의 부작용을 감소시킬 수 있으며, 항암효과를 현저히 상승시킬수 있다. 따라서, 상기 효과를 바탕으로 의약업계 분야에서 널리 사용될 수 있다.
도 1a는 SNK6 세포에 로미뎁신(romidepsin), 실데나필(Sildenafil)을 각각 단독처리하거나 동시처리한 경우에, 처리시간을 달리하여, BZLF1의 발현을 확인한 도이다.
도 1b는 NK92MI 세포에 로미뎁신(romidepsin), 실데나필(Sildenafil)을 각각 단독처리하거나 동시처리한 경우에, 처리시간을 달리하여, BZLF1의 발현을 확인한 도이다.
도 2a는 SNK6 세포에 로미뎁신, 실데나필을 각각 단독처리하거나 동시처리한 경우에, 실데나필의 처리농도를 달리하여, BZLF1의 발현을 확인한 도이다.
도 2b는 NK92MI 세포에 로미뎁신, 실데나필을 각각 단독처리하거나 동시처리한 경우에, 실데나필의 처리농도를 달리하여, BZLF1의 발현을 확인한 도이다.
도 3a는 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 세포주 이외의 EBV 양성 세포주(Daudi)에서, 로미뎁신에 의한 EBV 재활성이 나타나는지 여부를, BZLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 3b는 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 세포주 이외의 EBV 양성 세포주(Daudi)에서, 로미뎁신에 의한 EBV 재활성이 나타나는지 여부를, BRLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 3c는 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 세포주 이외의 EBV 양성 세포주(Raji)에서, 로미뎁신에 의한 EBV 재활성이 나타나는지 여부를, BZLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 3d는 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 세포주 이외의 EBV 양성 세포주(Raji)에서, 로미뎁신에 의한 EBV 재활성이 나타나는지 여부를, BRLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 3e는 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 세포주 이외의 EBV 양성 세포주(1A2)에서, 로미뎁신에 의한 EBV 재활성이 나타나는지 여부를, BZLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 3f는 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 세포주 이외의 EBV 양성 세포주(1A2)에서, 로미뎁신에 의한 EBV 재활성이 나타나는지 여부를, BRLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 4a는 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 세포주 이외의 EBV 양성 세포주(Daudi)에서도, 로미뎁신에 의한 EBV 재활성을 실데나필이 억제하는 효과가 나타나는지 여부를 EBV 카피수(EBV copy number)를 통해 확인한 도이다.
도 4b는 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 세포주 이외의 EBV 양성 세포주(Daudi)에서도, 로미뎁신에 의한 EBV 재활성을 실데나필이 억제하는 효과가 나타나는지 여부를 BZLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 4c는 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 세포주 이외의 EBV 양성 세포주(Daudi)에서도, 로미뎁신에 의한 EBV 재활성을 실데나필이 억제하는 효과가 나타나는지 여부를 BRLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 5a는 실데나필이 SNK6 세포에서 HDAC 억제제에 의한 EBV 재활성을 억제하는지 여부를 EBV 카피수(EBV copy number)를 통해 확인한 도이다.
도 5b는 실데나필이 SNK6 세포에서 HDAC 억제제에 의한 EBV 재활성을 억제하는지 여부를 BZLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 5c는 실데나필이 SNK6 세포에서 HDAC 억제제에 의한 EBV 재활성을 억제하는지 여부를 BRLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 5d는 SNK6 세포에서 실데나필에 의한 EBV 재활성 억제에 의해 종양 세포의 생존율이 감소된 것을 확인한 도이다.
도 6a는 실데나필이 NK92MI 세포에서 HDAC 억제제에 의한 EBV 재활성을 억제하는지 여부를 BRLF5의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 6b는 실데나필이 NK92MI 세포에서 HDAC 억제제에 의한 EBV 재활성을 억제하는지 여부를 BZLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 6c는 실데나필이 NK92MI 세포에서 HDAC 억제제에 의한 EBV 재활성을 억제하는지 여부를 BRLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 6d는 SNK6 세포에서 실데나필에 의한 EBV 재활성 억제에 의해 종양 세포의 생존율이 감소된 것을 확인한 도이다.
도 7a는 SNK6 세포에 PDE5 억제제인 바르데나필(vardenafil)을 단독처리하거나 로미뎁신과 동시처리한 경우에, 상기 로미뎁신에 의한 EBV 재활성을 상기 PDE5 억제제가 억제하는 효과가 나타나는지 여부를, BZLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 7b는 SNK6 세포에 PDE5 억제제인 바르데나필(vardenafil)을 단독처리하거나 로미뎁신과 동시처리한 경우에, 상기 로미뎁신에 의한 EBV 재활성을 상기 PDE5 억제제가 억제하는 효과가 나타나는지 여부를, BRLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 7c는 SNK6 세포에 PDE5 억제제인 유데나필(udenafil)을 단독처리하거나 로미뎁신과 동시처리한 경우에, 상기 로미뎁신에 의한 EBV 재활성을 상기 PDE5 억제제가 억제하는 효과가 나타나는지 여부를, BZLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 7d는 SNK6 세포에 PDE5 억제제인 유데나필(udenafil)을 단독처리하거나 로미뎁신과 동시처리한 경우에, 상기 로미뎁신에 의한 EBV 재활성을 상기 PDE5 억제제가 억제하는 효과가 나타나는지 여부를, BRLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 7e는 SNK6 세포에 PDE5 억제제인 타달라필(tadalafil)을 단독처리하거나 로미뎁신과 동시처리한 경우에, 상기 로미뎁신에 의한 EBV 재활성을 상기 PDE5 억제제가 억제하는 효과가 나타나는지 여부를, BZLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
도 7f는 SNK6 세포에 PDE5 억제제인 타달라필(tadalafil)을 단독처리하거나 로미뎁신과 동시처리한 경우에, 상기 로미뎁신에 의한 EBV 재활성을 상기 PDE5 억제제가 억제하는 효과가 나타나는지 여부를, BRLF1의 mRNA 발현을 통해 확인한 도이다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 포스포디에스터레이즈 5 억제제(phosphodiesterase 5 inhibitor)를 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물로, 상기 약학적 조성물은 HDAC(Histone deacetylase) 억제제에 의한 엡스타인바 바이러스(Epstein barr virus, EBV)의 재활성 억제용인, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병은 엡스타인바 바이러스 양성 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병인 것 일 수 있으며, 바람직하게는 HDAC 억제제에 의해 EBV가 재활성화되는 엡스타인바 바이러스 양성 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 포스포디에스터레이즈 5 억제제(phosphodiesterase 5 inhibitor, PDE5 억제제)는 음경의 음핵해면체에 혈액을 공급하는 혈관 평활근 세포에서 cGMP 특이 포스포다이에스터레이스 5형의 분해 작용을 저해하는 약물로 알려져 있다. 따라서 발기부전 치료에 사용되며, PDE5는 동맥 혈관 벽에도 존재하기 때문에 폐동맥 고혈압 치료 효과도 있음이 공지되었다. 하지만 본 발명과 같이 HDAC 억제제의 부작용을 억제할 수 있는 효과에 대해서는 공지된 바 없다.
본 발명에 있어서, 상기 포스포디에스터레이즈 5 억제제는 실데나필(sildenafil), 미로데나필(mirodenafil), 바르데나필(vardenafil), 타달라필(tadalafil), 유데나필(udenafil), 다산타필(dasantafil) 및 아바나필(avanafil)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 실데나필, 바르데나필, 타달라필 또는 유데나필일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 HDAC 억제제는 항암효과가 있는 것일 수 있으나, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 환자에 투여되었을 때, EBV의 재활성화가 유도되어 항암효과가 저해되는 것일 수 있다. 본 발명의 상기 포스포디에스터레이즈 5 억제제는 HDAC 억제제에 의해 유도되는 EBV의 재활성화를 억제하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, HDAC 억제제는 로미뎁신(Romidepsin), 보리노스타트(Vorinostat), 파노비노스타트(Panobinostat), 벨리노스타트(Belinostat), 엔티노스타트(Entinostat), 모세티노스타트(Mocetinostat), 기비노스타트(Givinostat), 프락티노스타트(Pactinostat), 퀴시노스타트(Quisinostat), 아벡시노스타트(Abexinostat), chr-3996, 및 AR-42로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 HDAC 억제제에 의한 엡스타인바 바이러스(Epstein barr virus, EBV)의 재활성을 억제하는 용도로 사용되는 것 일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 엡스타인바 바이러스의 재활성을 억제시키거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 엡스타인바 바이러스(Epstein barr virus, EBV)의 재활성을 억제하여, 상기 바이러스로 인한 질환 예컨대 림프세포증식성 질환(Lymphoproliferative disease), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 비인두암종(Nasopharyngeal carcinoma(NPC)), 호지킨스 질환(Hodgkin's disease) 등이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, 임상적 결과를 포함하는 유용한 결과 또는 바람직한 결과를 얻기 위한 시도를 의미한다. 유용한 또는 바람직한 임상적 결과는 검출 가능하거나 가능하지 않더라도, 하나 이상의 증상 또는 상태의 완화 또는 개선, 질병 범위의 축소, 질병 상태의 안정화, 질병 발생의 억제, 질병 확산의 억제, 질병 진행의 지연 또는 늦춤, 질병 발병의 지연 또는 늦춤, 질병 상태의 개선 또는 경감, 및 감퇴 (부분 또는 전체)를 포함할 수 있으며, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, “치료”는 치료의 부재에서 예측되는 것 이상으로 환자의 생존이 연장되는 것을 의미할 수 있다. 또한, “치료”는 질병 진행의 억제, 일시적으로 질병 진행의 늦춤을 의미할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 질병의 진행을 영원히 정지시키는 것과 관련이 있다. 본 발명에서는 바람직하게는 HDAC 억제제의 부작용을 억제하여 HDAC 억제제에 의한 항암효과를 증진시켜 환자의 생존을 향상시키는 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 추출물 또는 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1㎎/㎏/일 내지 1000㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 유효성분 이외에, 항암 효과의 상승 및 보강을 위하여 이미 안전성이 검증되고 항암 활성을 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 이용하면, HDAC 억제제에 의한 EBV의 재활성이 억제되어, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
또한, 본 발명은 포스포디에스터레이즈 5 억제제 및 HDAC 억제제를 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물을 이용하면, EBV의 재활성이 억제되어, HDAC 억제제에 의한 항암효과가 효과적으로 작용하는 바, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
더불어 본 발명의 약학적 조성물은 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 포스포디에스터레이즈 5 억제제(phosphodiesterase 5 inhibitor)를 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병에 대한 항암 치료 보조용 조성물로, 상기 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병은 엡스타인바 바이러스 양성인, 항암 치료 보조용 조성물을 제공한다.
상기 엡스타인바 바이러스 양성 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병은 HDAC 억제제에 의해 EBV가 재활성화되는 것일 수 있으며, 상기 포스포디에스터레이즈 5 억제제는 상기 EBV의 재활성화를 억제하여 HDAC 억제제의 항암 치료 효과를 증진시키는 것을 특징으로 한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "항암 치료 보조용 조성물"은 항암제에 의한 치료와 병행하여 적용 시 상기 항암제에 의한 부작용을 방지하여 항암 치료의 효과를 상승적으로 증가시키는 조성물을 의미한다.
따라서 상기 항암 치료 보조용 조성물은 HDAC 억제제 또는 다른 항암제를 이용한 암 치료에 보조적으로 사용될 수 있으며, 항암 보조제로 항암제와 함께, 동시에 또는 순차적으로 투여 가능하다.
더불어 본 발명은 포스포디에스터레이즈 5 억제제(phosphodiesterase 5 inhibitor)를 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 개선용 건강기능식품으로, 상기 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병은 엡스타인바 바이러스 양성인, 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 포스포디에스터레이즈 5 억제제 및 HDAC 억제제를 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 개선용 건강기능식품으로, 상기 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병은 엡스타인바 바이러스 양성인, 건강기능식품을 제공한다.
상기 엡스타인바 바이러스 양성 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병은 HDAC 억제제에 의해 EBV가 재활성화되는 것일 수 있으며, 상기 포스포디에스터레이즈 5 억제제는 상기 EBV의 재활성화를 억제하여 상기 바이러스로 인한 질환 예컨대 림프세포증식성 질환(Lymphoproliferative disease), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 비인두암종(Nasopharyngeal carcinoma(NPC)), 호지킨스 질환(Hodgkin's disease) 등의 질환의 발병을 예방하거나 상태를 개선하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 건강기능식품은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 건강기능식품은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 건강기능식품 자체를 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취하거나 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 할 수 있다. 또한, 본 발명의 건강기능식품을 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병에 대해 개선 또는 치료 효과가 있다고 알려진 공지의 물질 또는 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다. 특히 상기 공지의 물질은 엡스타인바 바이러스의 재활성을 야기하는 물질일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마멀레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면,스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 건강기능식품을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품의 바람직한 함유량으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들어 최종적으로 제조된 식품 중 0.01 내지 80 중량%일 수 있으며, 바람직하게는 최종적으로 제조된 식품 중 0.01 내지 50 중량%일 수 있다.
또한, 본 발명의 건강기능식품을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
중복되는 내용은 본 명세서의 복잡성을 고려하여 생략하며, 본 명세서에서 달리 정의되지 않은 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 실데나필의 HDAC 억제제에 의한 EBV 재활성화 억제 효과 확인
NK-T 세포 림포마 세포주인 SNK6(출처; 서울대학교)와 NK 세포 백혈병 세포주인 NK92MI(출처; 서울대학교) 세포주에 HDAC 억제제인 로미뎁신 10nM 과 PDE5 저해제인 실데나필 100nM을 24, 48, 72시간 동안 처리한 후, 각 시간마다 세포를 수거하였다. 그 후, TRIzol reagent(Ambion, Life technologies)를 이용하여 RNA를 추출하고, Omniscript RT kit(Qiagen)를 이용하여 cDNA 합성 과정을 거쳐서 real time PCR을 통해 EBV 재활성 과정에서 발현하는 mRNA인 BZLF1의 발현을 확인하였다, DMSO만을 처리한 군을 대조군으로 하였고, SNK6 세포에 대한 결과는 도 1a에 나타내었고, NK92MI 세포에 대한 결과는 도 1b에 나타내었으며, real time PCR에서 사용한 프라이머 서열을 표 1에 나타내었다.
프라이머 명칭 서열(5' -> 3')
BZLF1-Forward primer AAT GCC GGG CCA AGT TTA AGC AAC
BZLF1-reverse primer TTG GGC ACA TCT GCT TCA ACA GGA
BRLF1-Forward primer TGG CTT GGA AGA CTT TCT GAG GCT
BRLF1-reverse primer AAT CTC CAC ACT CCC GGC TGT AAA
GAPDH-Forward primer GGC ATG GAC TGT GGT CAT GAG
GAPDH-reverse primer TGC ACC ACC AAC TGC TTA GC
도 1a 및 도 1b에 나타낸 바와 같이, 로미뎁신 단독 처리시, 대조군과 비교하여 SNK6 세포와 NK92MI세포에서 BZLF1의 발현이 증가하는 경향을 확인하여, EBV(epstein-Barr virus)가 재활성화됨을 확인하였다. 반면 로미뎁신과 실데나필을 72시간 함께 처리시, 로미뎁신 단독 처리군과 비교하여 BZLF1의 발현이 현저히 감소한 것을 확인하여, 실데나필이 로미뎁신에 의해 증가한 EBV의 재활성화를 억제하는 것을 확인하였다.
실시예 2. 실데나필 농도별 HDAC 억제제에 의한 EBV 재활성화 억제 효과 확인
SNK6과 NK92MI 세포에 실데나필의 농도를 10, 100 또는 1000nM로 하여 실데나필을 단일 처리한 군과 로미뎁신 10nM을 동시 처리한 군을 실험군으로하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 BZLF1 mRNA의 발현을 측정하였다. 처리 시간은 72 시간으로 하였으며, SNK 세포에 대한 결과는 도 2a에 나타내었고, NK92MI 세포에 대한 결과는 도 2b에 나타내었다.
도 2a 및 도 2b에 나타낸 바와 같이, 실데나필을 병용 처리한 경우에, 로미뎁신에 의한 EBV의 재활성화를 억제하는 효과가 나타나는 것을 확인하였다.
실시예 3. 실데나필의 HDAC 억제제에 의한 EBV 재활성화 억제 효과의 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 특이성 검증
3.1 로미뎁신에 의해 EBV 재활성이 나타나는 비-NK-T 세포 림프종 및 비-NK 세포 백혈병 세포주의 선별
SNK6과 NK92MI 이외의 EBV 양성 세포주를 수집하여 로미뎁신에 의한 EBV 재활성과 실데나필의 효과를 확인하였다. EBV 양성 세포주로 버킷 림프종(Burkitt’lymphoma) 세포인 Daudi 세포주(ATCC, CCL-213)와 Raji 세포주(ATCC, CCL-86), 림프종 세포인 1A2 세포주(ATCC, CRL-8119)에 로미뎁신 1 또는 10 nM을 72 시간동안 처리하여, EBV 재활성에서 발현이 증가되는 유전자인 BZLF1 과 BRLF1의 mRNA 발현을 확인하였다. 상기 Daudi 세포주의 BZLF1 mRNA 발현에 대한 결과는 도 3a에 나타내었고, BRLF1의 mRNA 발현에 대한 결과는 도 3b에 나타내었다. 또한, 상기 Raji 세포주의 BZLF1 mRNA 발현에 대한 결과는 도 3c에 나타내었고, BRLF1의 mRNA 발현에 대한 결과는 도 3d에 나타내었다. 더불어 상기 1A2 세포주의 BZLF1 mRNA 발현에 대한 결과는 도 3e에 나타내었고, BRLF1의 mRNA 발현에 대한 결과는 도 3f에 나타내었다.
도 3a 내지 도 3f에 나타낸 바와 같이, Daudi 세포주에서 로미뎁신 처리에 의해 BZLF1과 BRLF1의 발현이 증가하는 것이 확인되었다. Raji 세포주의 경우 BZLF1과 BRLF1의 발현이 증가되지 않았으며, 1A2 세포주의 경우 BRLF1의 발현만 증가된 것을 확인하였다. 따라서, 로미뎁신에 의한 EBV 재활성은 Daudi 세포주에서만 나타나는 것을 확인하였다.
3.2 실데나필의 HDAC 억제제에 의한 EBV 재활성화 억제 효과의 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 세포 특이성 검증
실시예 3.1에서 확인한 로미뎁신에 의한 EBV 재활성이 나타나는 세포주인 Daudi 세포주에서 실데나필과 로미뎁신을 동시에 처리하는 경우, 로미뎁신에 의한 EBV 재활성이 억제되는지 여부를 확인하는 실험을 수행하였다. Daudi 세포주에서 로미뎁신 10nM, 실데나필 100nM을 72시간 동안 각각 단일 처리한 군과 동시에 처리한 군을 실험군으로 하였으며, DMSO만을 처리한 군을 대조군으로 하였다. EBV 재활성에 의해 세포 밖으로 분비되는 EBV 카피 수(EBV copy number)를 측정하기 위해, 배지에서 DNA을 추출하여 real time PCR로 Ct 값을 측정하여 기준이 되는 EBV 수와 비교하는 방법으로, EBV 카피 수를 측정하여 도 4a에 나타내었고, 실시예 3.1과 동일한 방법으로 BZLF1 mRNA 발현을 측정하여 도 4b에 나타내었으며, BRLF1 mRNA를 측정하여 도 4c에 나타내었다.
도 4a 내지 도 4c에 나타낸 바와 같이, Daudi 세포주에서 로미뎁신을 단독 처리한 군과 로미뎁신과 실데나필을 동시에 처리한 군 사이에 유의한 차이가 확인되지 않았다. 따라서, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 세포가 아닌 경우, 실데나필에 의한 EBV 재활성 억제효과가 나타나지 않는 것을 확인하였다.
실시예 4. 실데나필에 의한 EBV 억제 효과 확인
SNK6과 NK92MI 세포주에 10nM의 로미뎁신을 72시간 처리하여 나타나는 EBV 재활성이 실데나필 (100nM, 72시간)에 의해 억제되는 것을 EBV 카피수, BALF5, BZLF1 및 BRLF1 발현을 통해 측정하였다. 또한, trypan blue 염색을 통해 살아있는 세포를 계수하여 세포 성장을 측정하였다. BALF5는 EBV 재활성을 통해 생산되는 바이러스 DNA 생성하는 기능을 가진 유전자로 배지에서 QIAamp DNA mini kit(Qiagen)를 이용하여 DNA을 추출하고 real time quantitative PCR을 실시하여, BALF5의 mRNA를 측정하였다. Real time PCR에서 사용한 BALF5 프라이머 서열을 표 2에 나타내었다. 상기와 같이 확인한 SNK6 세포에서 EBV 카피 수를 측정한 결과는 도 5a에 나타내었고, BZLF1 mRNA의 발현은 도 5b에 나타내었으며, BRLF1 mRNA의 발현은 도 5c에 나타내었고, 종양 세포의 생존율은 도 5d에 나타내었다. 또한 NK92MI 세포에서 BRLF5 mRNA의 발현은 도 6a에 나타내었고, BZLF1 mRNA의 발현은 도 6b에 나타내었으며, BRLF1 mRNA의 발현은 도 6c에 나타내었고, 종양 세포의 생존율은 도 6d에 나타내었다.
프라이머 명칭 프라이머 서열(5' -> 3')
BALF5-Forward primer CGT CTC ATT CCC AAG TGT TTC
BALF5-Reverse primer GCC CTT TCC ATC CTC GTC
도 5a 내지 도 5d에 나타낸 바와 같이, SNK6 세포주에서 로미뎁신 단독 투여군과 로미뎁신 및 실데나필 투여군을 비교하였을 때, EBV 카피수, BZLF1, BRLF1이 로미뎁신 및 실데나필 투여군에서 발현이 감소한 것을 확인하여, EBV의 재활성화가 억제된 것을 확인하였으며, NK-T 세포 림포마 세포주인 SNK6 세포주의 생존능이 로미뎁신 및 실데나필 투여군에서 감소한 것을 확인하였다.
또한 도 6a 내지 도 6d에 나타낸 바와 같이, NK92MI 세포주에서 로미뎁신 단독 투여군과 로미뎁신 및 실데나필 투여군을 비교하였을 때, BALF5, BZLF1 및 BRLF1이 로미뎁신 및 실데나필 투여군에서 발현이 감소한 것을 확인하여, EBV의 재활성화가 억제된 것을 확인하였으며, NK-T 세포 림포마 세포주인 NK92MI 세포주의 생존능이 트리판 블루 염색 결과, 로미뎁신 및 실데나필 투여군에서 감소한 것을 확인하였다.
상기 결과로부터 실데나필이 종양 유발 바이러스인 EBV를 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다.
실시예 5. 실데나필 외 PDE5 억제제에 의한 EBV 억제 효과 확인
더불어 실데나필 외 다른 PDE5 억제제의 EBV 억제 효과를 확인하였다.
SNK6 세포주에 10nM의 로미뎁신을 처리하여 나타나는 EBV 재활성이, PDE5 억제제인 바르데나필, 유데나필 또는 타달라필에 의해 억제되는 것을 실시예 3.1과 동일한 방법으로 BZLF1 및 BRLF1 mRNA 발현을 qPCR로 확인하여 측정하였다. 이때 바르데나필은 100nM으로 72시간 처리하였고, 유데나필은 100nM으로 48시간 처리하였으며, 타달라필은 1000nM으로 24시간 처리하였다. 바르데나필 투여 실험군의 BZLF1 mRNA의 발현은 도 7a에 나타내었고, BRLF1 mRNA의 발현은 도 7b에 나타내었다. 또한 유데나필 투여 실험군의 BZLF1 mRNA의 발현은 도 7c에 나타내었고, BRLF1 mRNA의 발현은 도 7d에 나타내었다. 더불어 타달라필 투여 실험군의 BZLF1 mRNA의 발현은 도 7e에 나타내었고, BRLF1 mRNA의 발현은 도 7f에 나타내었다.
그 결과 상기 실시예의 로미뎁신 및 실데나필을 동시에 처리한 실험군과 마찬가지로, 바르데나필, 유데나필 또는 타달라필과 로미뎁신을 동시처리한 실험군 또한 BZLF1 및 BRLF1 mRNA 발현이 감소한 것을 확인하여, EBV의 재활성화가 억제된 것을 확인하였다.
종합하면 NK-T 세포 림포마 세포주와 NK 세포 백혈병 세포주에 HDAC 억제제와 포스포디에스터레이즈 5 억제제를 동시 처리할 시, HDAC 억제제에 의해 야기되는 엡스타인바 바이러스(Epstein barr virus, EBV)의 재활성이 억제되므로, 이를 통하여 HDAC 억제제의 부작용을 감소시킬 수 있으며, 항암 효과를 현저히 상승시킬수 있음을 확인하였다.
이하, 본 발명의 포스포디에스터레이즈 5 억제제를 포함하는 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아니고 단지 이를 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
본 발명의 포스포디에스터레이즈 5 억제제 10 ㎎
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제제예 2. 정제의 제조
본 발명의 포스포디에스터레이즈 5 억제제 10 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예 3. 캡슐제의 제조
본 발명의 포스포디에스터레이즈 5 억제제 10 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제제예 4. 환의 제조
본 발명의 포스포디에스터레이즈 5 억제제 10 ㎎
유 당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
제제예 5. 과립의 제조
본 발명의 포스포디에스터레이즈 5 억제제 10 ㎎
대두추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60 ℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
이상, 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.

Claims (13)

  1. 포스포디에스터레이즈 5 억제제(phosphodiesterase 5 inhibitor)를 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물로,
    상기 약학적 조성물은 HDAC(Histone deacetylase) 억제제인 로미뎁신에 의한 엡스타인바 바이러스(Epstein barr virus, EBV)의 재활성을 억제하며;
    상기 포스포디에스터레이즈 5 억제제는 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil), 타달라필(tadalafil) 또는 유데나필(udenafil)인 것인,
    NK-T(natural killer T cell) 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병은 엡스타인바 바이러스 양성 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병인, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병은 HDAC 억제제에 의해 엡스타인바 바이러스가 재활성되는 것인, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 포스포디에스터레이즈 5 억제제 및 HDAC 억제제인 로미뎁신을 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 포스포디에스터레이즈 5 억제제는 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil), 타달라필(tadalafil) 또는 유데나필(udenafil)인 것인,
    NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병은 엡스타인바 바이러스 양성인, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병은 HDAC 억제제에 의해 엡스타인바 바이러스가 재활성되는 것인, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 포스포디에스터레이즈 5 억제제(phosphodiesterase 5 inhibitor)를 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병에 대한 항암 치료 보조용 조성물로서,
    상기 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병은 엡스타인바 바이러스 양성이고;
    상기 포스포디에스터레이즈 5 억제제는 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil), 타달라필(tadalafil) 또는 유데나필(udenafil)인 것인,
    NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병에 대한 항암 치료 보조용 조성물.
  12. 포스포디에스터레이즈 5 억제제(phosphodiesterase 5 inhibitor)를 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 개선용 건강기능식품으로서,
    상기 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병은 엡스타인바 바이러스 양성이고;
    상기 포스포디에스터레이즈 5 억제제는 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil), 타달라필(tadalafil) 또는 유데나필(udenafil)인 것인,
    NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  13. 포스포디에스터레이즈 5 억제제 및 HDAC 억제제인 로미뎁신을 포함하는, NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 개선용 건강기능식품으로서,
    상기 NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병은 엡스타인바 바이러스 양성이고;
    상기 포스포디에스터레이즈 5 억제제는 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil), 타달라필(tadalafil) 또는 유데나필(udenafil)인 것인,
    NK-T 세포 림프종 또는 NK 세포 백혈병 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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