JP6615912B2 - パナキサジオール類ジンセノサイド化合物を含む抗がん補助剤 - Google Patents
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Description
本発明の他の目的は、前記抗がん補助剤及びミトコンドリア媒介性抗がん活性を示す抗がん剤を含むがん疾患治療用薬学的組成物を提供することにある。
本発明の用語、「PPD(protopanaxadiol)」とは、C30H52O3の化学式で表され、約460Daの分子量を有し、高麗人参から分離された下記化学式(1)の構造を有する化合物を意味する。
一例として、それ自体は抗がん活性を示さないが、抗がん剤と共に用いられる場合、前記抗がん剤の抗がん効果を改善、向上または増大させることができる製剤を抗がん補助剤として用いることができる。
前述したように、本発明で提供する抗がん補助剤の有効成分であるPPDまたはコンパウンド-Kはがん細胞内ミトコンドリアを損傷させて、ミトコンドリアからシトクロム-Cの放出を促進させうる役割を行うことにより、前記抗がん補助剤をミトコンドリア媒介性抗がん活性を示す抗がん剤と共に使用する場合、前記抗がん剤の抗がん活性を改善、向上または増大させる効果を示すことができるため、より効果的に抗がん治療を遂行することができる。また、前記抗がん補助剤は前記抗がん剤の抗がん活性を改善、向上または増大させることができるため、前記抗がん補助剤を抗がん剤と共に使用する場合、同様な抗がん活性を示すために使用される抗がん剤の投与量を減少させてもよく、このように抗がん剤の投与量を減少させると抗がん剤の投与により誘発されうる副作用の発生確率及び水準を減少させることができるため、より安全に抗がん治療を遂行することができる。
一方、前記薬学的組成物により治療または改善されうるがん疾患は前述した通りである。
本発明の用語、「個体」とは、がん疾患が発病される可能性があるか、または発病されたラット、家畜、人間などを含む哺乳動物、養殖魚類などを制限なく含むことができる。
前記抗がんサプリメントの有効成分であるPPDまたはC-Kは薬用天然物である高麗人参などの従来から漢方薬として使用され、その安全性が立証された天然物に由来されたものなので、前記PPDまたはC-Kは常食できながらも、がん疾患の改善を図ることができる食品の形態で製造されて摂取することができる。すなわち、前記抗がん補助剤を常食する場合、ドキソルビシンを低用量で投与してもドキソルビシンの抗がん効果を増幅させることができるという点で、前記抗がん補助剤はがん疾患改善用食品組成物に含めることができる。
具体的な例として、前記食品組成物を用いて、がん疾患を改善することができる加工食品を製造しうるが、例えば、菓子、飲料、酒類、発酵食品、缶詰、乳加工食品、食肉加工食品または麺加工食品の形態である健康機能性食品として製造することができる。この時、菓子はビスケット、パイ、ケーキ、パン、キャンディー、ゼリー、ガム、シリアル(穀物フレークなどの食事代用品類を含む)などを含む。飲料は飲用水、炭酸飲料、機能性イオン飲料、ジュース(例えば、リンゴ、ナシ、ブドウ、アロエ、柑橘、桃、ニンジン、トマトジュースなど)、甘酒などを含む。酒類は清酒、ウイスキー、焼酎、ビール、洋酒、果実酒などを含む。発酵食品は、醤油、味噌、コチュジャンなどを含む。缶詰は水産物缶詰(例えば、マグロ、サバ、サンマ、サザエの缶詰など)、畜産物缶詰(牛肉、豚肉、鶏肉、七面鳥缶詰など)、農産物缶詰(トウモロコシ、桃、パイナップル缶詰など)を含む。乳加工食品はチーズ、バター、ヨーグルトなどを含む。食肉加工食品はとんかつ、ビーフカツ、チキンカツ、ソーセージ、酢豚、ナゲット類、ノビアニなどを含む。密封包装生麺などの麺を含む。この他にも、前記組成物は、レトルト食品、スープ類などに使用することができる。
以下、本発明を実施例を通じてより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明を例示的に説明するためのもので、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。
がん細胞に対してPPD(protopanaxadiol)類ジンセノサイド化合物が細胞毒性を示すかどうかを確認しようとした。
実施例2: ドキソルビシンの抗がん活性に及ぼすPPDの影響
ミトコンドリア媒介性抗がん活性を示すと知られている抗がん剤の一種であるドキソルビシンの抗がん活性に及ぼすPPD類ジンセノサイド化合物の効果を研究した。
ヒト乳がん細胞株MCF−7細胞、前記実施例1で優秀な抗がん活性を示すと確認されたC−KまたはPPD、ホルモン受容体の拮抗剤として作用してホルモン媒介性がんの成長を阻害する抗がん活性を示すタモキシフェン、及びミトコンドリア媒介性抗がん活性を示すと知られている抗がん剤の一種であるドキソルビシンを使用して、抗がん剤に対するがん細胞の感受性に及ぼすPPD類ジンセノサイド化合物の効果を確認しようとした。
MCF−7細胞に10μg/mlのC−KまたはPPDを含む培地を加えて12時間培養した後、10μg/mlの C−KまたはPPDと0または5μg/mlのドキソルビシンとを含む培地に交替して24時間培養した。培養が終了された細胞を破砕して、これを対象にリン酸化JNKに対する抗体、PARPに対する抗体、切断されたPARPに対する抗体、カスパーゼ−9に対する抗体または切断されたカスパーゼ−9に対する抗体を使用したウェスタンブロット分析を行った(図3a)。この時、陰性対照群としてはジンセノサイドを処理しない実験群を使用し、陽性対照群としてはドキソルビシンに対して特別な効果を示さないことが確認されたPPD類ジンセノサイド化合物であるF2を処理した実験群を使用した。
前記実施例2の結果から、PPD類ジンセノサイド化合物に属するC−KまたはPPDがミトコンドリア媒介性抗がん活性を示すと知られている抗がん剤の一種であるドキソルビシンの抗がん活性を促進されることを確認したため、前記C−KまたはPPDがミトコンドリアに影響を及ぼすかどうかを確認しようとした。
MCF−7細胞に10μg/mlのC−KまたはPPDを含む培地を加えて24時間培養した後、5μg/mlのドキソルビシンを含む培地に交替して0または4時間培養した 。培養が終了した細胞に4%パラホルムアルデヒドを加えて固定し、0.5%Triton X−100溶液を加えて穿孔した後、シトクロム-Cに対する抗体を使用して30分間免疫染色した。染色が終了した後、前記細胞をPBSで洗浄し、蛍光ラベルされた2次抗体を30分間加えて反応させて、PBSで洗浄した後、共焦点顕微鏡で撮影し、発色された蛍光水準を測定した(図4a)。この時、陰性対照群としてはジンセノサイドを処理しない実験群を使用し、陽性対照群としてはドキソルビシンに対して特別な効果を示さないことが確認されたPPD類ジンセノサイド化合物であるF2を処理した実験群を使用した。
実施例3−2:ミトコンドリアの損傷誘導に及ぼす効果
前記実施例3−1の結果からC−KまたはPPDがドキソルビシンによりミトコンドリアでシトクロム-Cの放出を促進させることを確認したため、前記C−KまたはPPDがミトコンドリアを損傷させることができるかどうかを確認しようとした。
前記実施例3−2の結果からC−KまたはPPDはミトコンドリアの損傷を誘発させることを確認したので、ミトコンドリア融合に関与するタンパク質(Mfn1またはMfn2)の発現を抑制させて、ミトコンドリアの分裂を誘発し、これにドキソルビシンを処理してミトコンドリアの分裂とドキソルビシンの抗がん活性の関連性を分析しようとした。
対照群:5'-CCUACGCCAAUUUCGU-3'-dTdT(配列番号1)
Mfn1: 5'-GUGUAGAUUCUGGUAAUGA-3'-dTdT(配列番号2)
Mfn2: 5'-CGAUGCAACUCUAUCGUCA-3'-dTdT(配列番号3)
前記合成された各siRNAをMCF−7細胞に導入し、12時間培養して、前記細胞をsiRNAが含まれない正常培地で48時間再び培養した後、これらの細胞で発現されるミトコンドリア融合に関与するタンパク質(Mfn1またはMfn2)の発現水準をウエスタンブロット分析によって確認した(図6a)。
Claims (9)
- PPD(protopanaxadiol)、コンパウンド-K(compound-K, C-K)またはその組み合わせを有効成分として含む、ドキソルビシンの抗がん活性を改善、向上または増大させるための抗がん補助剤。
- 前記PPDが、下記化学式(1)の構造を有する化合物である、請求項1に記載の抗がん補助剤。
- 前記コンパウンド-Kが、下記化学式(2)の構造を有する化合物である、請求項1に記載の抗がん補助剤。
- 前記抗がん補助剤は、がん細胞に対して細胞毒性を示さない濃度でがん細胞に処理する場合、ドキソルビシンの抗がん活性を改善、向上または増大させるものである、請求項1に記載の抗がん補助剤。
- 前記がん細胞に対して細胞毒性を示さない濃度が、0.1〜10μg/mlである、請求項4に記載の抗がん補助剤。
- 前記がん細胞が、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肝臓がん、甲状腺がん、胆嚢がん、胆道がん、膵臓がん、前立腺がん、食道がん、子宮頸がん、結腸がん、膀胱がん、中枢神経腫瘍及び脳腫瘍から構成された群から選択されるがん疾患が誘発された細胞である、請求項4に記載の抗がん補助剤。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗がん補助剤及びドキソルビシンを含む、がん疾患治療用薬学的組成物。
- 薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤をさらに含むものである、請求項7に記載の組成物。
- PPD(protopanaxadiol)、コンパウンド-K(compound-K, C-K)またはその組み合わせを有効成分として含む、ドキソルビシンの抗がん活性を改善、向上または増大させるための食品組成物。
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