KR20220087788A - 프로테아좀 저해제 및 프로폴리스를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
프로테아좀 저해제 및 프로폴리스를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 프로테아좀 저해제 및 프로폴리스를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것으로, 본 발명의 암 치료용 조성물은, 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도하여 매우 우수한 항암 효과를 나타내므로, 단독으로 항암제를 처리하는 것보다 뛰어난 암 치료 효과를 가지며, 기존의 항암제와 비교하여 저농도의 항암제를 사용함으로써 고농도의 항암제 사용으로 인한 부작용을 근절할 수 있다.
Description
본 발명은 프로테아좀 저해제 및 프로폴리스를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
암은 전 세계의 사망 원인 중 두번째를 차지하며, 향후 첫번째 사망 원인인 심장 질환을 앞지를 것으로 예측된다. 암의 발생과 항암 치료 과정에서 획득되는 아폽토시스(apoptosis)에 대한 내성은 항암 치료에 실패하고 암이 재발하는데 기여한다. 이런 점에서 아폽토시스와는 조절기전이 다른 비-아폽토시스성 세포 사멸(nonapoptotic cell death)을 유도하는 방안이 항암 치료 시의 내성을 극복하기 위한 대안으로 제시될 수 있다.
이 중, 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(ubiquitin proteasome system)은, 세포 내에서 단백질 분해 역할을 하여 세포 내 항상성을 유지하고 세포의 운명을 조절하는 신호기전으로서, 단백질 분해과정에 중요한 역할을 하기 때문에, 프로테아좀 시스템의 조절 오류는 특정 단백질의 분해를 억제하여 종양 발병기전(oncopathogenesis)을 야기하는 것으로 여겨진다.
즉, 프로테아좀 시스템이 세포사멸을 유도하는 세포내 단백질을 분해시켜 세포 사멸의 진행을 억제하므로, 프로테아좀을 저해하는 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor)가 암세포의 세포 사멸을 촉진시켜 다양한 암 종에서 효과적인 항암제로의 역할을 할 수 있음을 시사하며, 현재 프로테아좀의 20S 단백질 가수분해 코어(proteolytic core) 부분을 억제하는 다양한 화합물들이 다발성 골수종(multiple myeloma, MM), 외투세포림프종(mantle-cell lymphoma, MCL) 등에서 항암 치료제로 사용되어지고 있다.
그러나, 프로테아좀 억제제 투여 후 암 재발이 자주 발생하고, 높은 농도의 보르테조밉(bortezomib, Btz)은 혈소판 감소증(thrombocytopenia), 말초신경병증(peripheral neuropathy), 오심, 설사 등의 부작용을 유발하며, 고형암에서는 프로테아좀 억제제의 항암 효능이 떨어진다고 알려져 있다.
이에 따라, 종래 프로테아좀 억제제의 부작용을 감소시키면서, 항암 효능을 증가시킬 수 있는 새로운 제제의 발굴이 필요한 실정이다.
이러한 상황 하에서, 본 발명자들은 암세포 증식을 억제하고 세포사멸을 촉진시킬 수 있는 프로테아좀 저해제를 이용하여 항암 효과를 상승시킬 수 있는 방법을 개발하고자 예의 연구노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 유방암 세포주에 중간 치사 복용량, 즉, LD50(lethal dose for 50% kill)보다 현저히 낮은 저농도의 프로테아좀 저해제(예컨대, MG-132)와 프로폴리스를 병용처리할 경우, 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도하는 것을 발견하였다. 즉, 프로폴리스가 프로테아좀 저해제의 항암 효과를 효과적으로 상승시켜 암세포 사멸을 유도함으로써 매우 우수한 항암효과를 나타내는 것을 규명함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 일 목적은, 프로테아좀 저해제 및 프로폴리스를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은, 프로폴리스를 유효성분으로 포함하며, 프로테아좀 저해제의 항암 활성을 증진시키는 항암 활성 증진용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은, 프로테아좀 저해제 및 프로폴리스를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은, 프로테아좀 저해제 및 프로폴리스를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 데 있다.
본 명세서에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 프로테아좀 저해제 및 프로폴리스를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 프로테아좀 억제제는, 본 발명의 목적 효과를 달성할 수 있는 한, 임의의 프로테아좀 억제제를 이용할 수 있다.
바람직하게는 MG-132(arbobenzoxyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal), 보르테조밉, 락타시스틴, 디술피람, 에피갈로카트세킨-3-갈레이트, 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, 오프로조밉 (ONX 0912), 델란조밉 (CEP-18770), MLN9708, 에폭소미신, 익사조밉 (MLN2238), PI-1840 및 셀라스트롤로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있고, 가장 바람직하게는 MG-132이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 MG-132는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다:
[화학식 1]
통상적으로 항암제로서 투여되는 경우 MG-132의 양은, 측정 대상에서 치명적인 투여량의 중앙값으로 정의된 LD50 농도를 기준으로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 MG-132는, 프로폴리스에 의해 시너지 효과를 나타내는 바, LD50 값보다 현저히 낮은, 저농도로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 MG-132을 0.01 내지 10000 μM로 포함하고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 μM, 보다 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5 μM, 가장 바람직하게는 0.5 μM이하이다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 프로폴리스를 0.01 내지 10000 ㎍/㎖로 포함하고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 ㎍/㎖, 보다 더욱 바람직하게는 10 내지 50 ㎍/㎖으로 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 암세포 사멸을 촉진시킬 뿐만 아니라, COX-2 및 p53 단백질의 발현 수준을 증가시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 조성물은 단독으로 항암제를 처리하는 것보다 뛰어난 암 치료 효과를 가지며, 기존의 항암제와 비교하여 저농도의 항암제를 사용함으로써 고농도의 항암제 사용으로 인한 부작용을 근절할 수 있다.
본 발명의 조성물은 유효성분인 프로테아좀 저해제 및 프로폴리스와 함께 항암 효과를 갖는 공지의 유효 성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 액제, 연고제, 크림제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 겔제 또는 에어로졸제 등의 피부외용제의 형태로 사용될 수 있다.
또한, 각각의 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경구제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 제형을 가질 수 있다. 예컨대, 해당 부위에 국부적으로 사용되는 피부외용제인 경우에는 통상적인 첨가제, 예를 들어 보존제, 의약 침투를 보조하는 용매, 연고 및 크림의 경우 연화제 등을 포함할 수 있으며, 에탄올 또는 올레일 알코올과 같은 통상적 담체를 함유할 수 있다. 해당 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있다. 상기 약학적 조성물을 제제화나 제형화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 상기 성분들은 유효성분, 즉 포제 독활 추출물 또는 분획물에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명은 약학적 조성물은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양, 즉 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양인 치료상 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자 등에 따라 조절될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 구강, 심장내, 골수내, 경막내, 경피, 장관, 피하, 설하 또는 국소 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 1~10,000㎎/㎏/일의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회에 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 암은 자궁암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 요도암, 전립선암, 여성생식기종양, 난소암, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암, 피부암, 골수종, 백혈병 및 악성림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상이며, 바람직하게는, 자궁암이나, 이에 한정되지 않는다.
상기 자궁암은 자궁에 발생하는 모든 암을 의미하며, 바람직하게는, 자궁경부암, 자궁내막암 및 자궁육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상이나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 프로폴리스를 유효성분으로 포함하며, 프로테아좀 저해제의 항암 활성을 증진시키는 항암 활성 증진용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 유방암 세포주에서 측정된 LD50보다 현저히 낮은 저농도의 프로테아좀 저해제(예컨대, MG-132)와 프로폴리스의 병용처리시, 프로폴리스가 프로테아좀 저해제의 항암 효과를 효과적으로 상승시켜 암세포 사멸을 유도함으로써 매우 우수한 항암효과를 발휘하는 것을 입증하였다.
따라서, 상기 조성물은 항암 치료 보조용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 프로테아좀 저해제 및 프로폴리스를 이용하므로, 중복된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 프로테아좀 저해제 및 프로폴리스를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 건강기능식품, 식품 첨가제 또는 식이보조제로 사용될 수 있다.
본 발명에서,'건강기능식품'이란 질병의 예방 및 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체조절 기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해하여야 한다.
본 발명의 유효성분은 암의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 프로테아좀 저해제 및 프로폴리스를 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 프로테아좀 저해제 및 프로폴리스를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 유효성분은 원료에 대하여 15중량 % 이하, 바람직하게는 10 중량 % 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 프로테아좀 저해제 및 프로폴리스를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
상기 사료는 가축에 급여되는 일반적인 사료로, 용어 "가축"은 집에서 기르는 짐승, 즉 포유류, 가금류 등을 의미하는 것이다. 본 발명에서 상기 포유류는 개, 고양이, 소, 돼지, 염소, 양, 말 등을 예로 들 수 있으며, 가금류로는 닭, 오리, 칠면조 등을 예로 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 사료 조성물은 가축의 종류에 따라 급여되는 일반적인 기초사료들을 포함할 수 있다. 이러한 기초사료들은 가축의 종류에 따라서 그 필요한 성분 및 조성 그리고 적합한 조성 비율이 모두 당업계에 공지되어 있으며, 또한 시판되고 있기 때문에 당업자라면 누구나 매우 용이하게 이를 제조 또는 구입하여 사용할 수 있을 것이다.
구체적으로 기초사료로는 가축의 종류에 따라 적합한 전분함유 물질, 단백질 함유 물질, 지방 함유 물질, 비타민 함유 물질, 무기질 함유 물질, 산화 방지 물질, 항생제 등의 일부 또는 전부를 포함하여 구성될 수 있다.
상기 전분 함유 물질은 그것이 사육동물의 성장을 유지할 수 있는 한 모두 사육동물의 기초사료에 포함될 수 있는데, 이러한 전분 함유 물질은 일반적으로 옥수수, 콩, 밀, 수수, 보리, 귀리 등으로부터 얻어진다. 적합한 전분 함유 물질로서는 옥수수 분쇄물이나 분말, 귀리 분쇄물이나 분말, 콩 분쇄물이나 분말, 밀 분쇄물이나 분말등을 들 수 있다. 바람직한 적합한 전분 함유 물질은 귀리 분말, 옥수수 분쇄물, 밀 분쇄물, 콩 분말 등이다.
이러한 전분 함유 물질은 사육동물의 성장을 효과적으로 유지할 수 있다면, 그 농도는 특별히 제한되지 않는다.
일반적으로 전분 함유 물질은 약 30~80중량%의 범위로 기초사료에 포함될 수 있다.
단백질 함유 물질도 사육동물의 성장을 유지시킬 수 있는 한, 가축의 기초사료에 포함될 수 있다. 경제적인 이유로 어분, 콩 분말 등과 같은 단백질 함유 물질이 사용되고 있는데, 다른 것들로서는 콩 단백질 농축물, 혈분, 혈장 단백질, 탈지유 건체물, 유(乳) 단백질 농축물, 옥수수 글루텐(Gluten) 분말, 밀 글루텐 분말, 이스트, 해바라기씨 분말 등을 들 수 있다. 바람직한 단백질 함유 물질은 어분, 혈분, 혈장 단백질, 콩 분말 등이다. 단백질 함유 물질도 사육동물의 성장을 효과적으로 유지할 수 있는 한, 사육동물의 기초사료에 포함되는 그것의 농도는 중요하지 않다. 일반적으로, 단백질 함유 물질은 약 10~50중량%의 범위로 기초사료에 포함될 수 있다.
상기 지방 함유 물질로는 라드(Lard), 우지, 콩기름, 레시틴, 코코넛유 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 지방 함유 물질 또한 사육동물의 성장을 유지할 수 있는 한 그 농도는 제한되지 않으며, 일반적으로 약 2~20중량의 범위로 기초사료에 포함될 수 있다.
또한 기초사료에는 수용성, 지용성 비타민과 미량의 무기물이 포함될 수 있다. 상기 비타민으로는 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 리보플라빈, 판토텐산(Pantothenic Acid), 나이아신, 비타민 B12, 엽산, 비오틴, 비타민 C 등이 사용될 수 있다. 미량의 무기물로서는 구리, 아연, 요오드, 셀렌, 망간, 철, 코발트 등이 사용될 수 있다. 여기서 "미량"이 의미하는 바는 가축의 기초사료에 사용된 이들 성분들의 양이 다른 성분들의 양보다 실질적으로 적은 것을 의미한다. 일반적으로, 비타민이나 무기질이 미량으로 기초사료에 포함될 경우에 조성물 총 중량에 약 0.0001~5중량%로 포함될 수 있다.
또한 기초사료에는 BHT(Butylated Hydroxytoluene), BHA(Butylated Hydroxyanisole), 비타민 E, 아스코르브산 등의 산화방지물질이 포함될 수 있으며, 이들 산화방지물질은 약 0.0001~1중량%의 극소량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 저농도의 프로테아좀 저해제 및 프로폴리스를 유효성분으로 하는 암 치료용 조성물은, 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도하여 매우 우수한 항암효과를 나타내므로, 단독으로 항암제를 처리하는 것보다 뛰어난 암 치료 효과를 가지며, 기존의 항암제와 비교하여 저농도의 항암제를 사용함으로써 고농도의 항암제 사용으로 인한 부작용을 근절할 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 자궁경부암 세포주(HeLa)에서 MG-132의 세포 독성 결과를 보여준다.
도 2a 및 도 2b는 자궁경부암 세포주(HeLa)에서 프로폴리스의 세포 독성 결과를 보여준다.
도 3은 자궁경부암 세포주(HeLa)에서 본 발명의 유효성분인 MG-132 및 프로폴리스의 병용처리에 의한 세포 사멸 단백질 마커들(Ubiquitination, PARP, PARP Fragment 및 Bax)의 발현 수준 변화를 보여준다.
도 4는 자궁경부암 세포주(HeLa)에서 본 발명의 유효성분인 MG-132 및 프로폴리스의 병용처리에 의한 세포 분열 단백질 마커들(JAK, STAT3 및 ERK1/2)의 발현 수준 변화를 보여준다.
도 5는 자궁경부암 세포주(HeLa)에서 본 발명의 유효성분인 MG-132 및 프로폴리스의 병용처리에 의한 기능성 단백질 마커들(COX-2, p53 및 Cytochrome C)의 발현 수준 변화를 보여준다.
도 6은 자궁경부암 세포주(HeLa)에서 본 발명의 유효성분인 MG-132 및 프로폴리스의 병용처리에 의한 세포 생존율 수준 변화를 보여준다.
도 2a 및 도 2b는 자궁경부암 세포주(HeLa)에서 프로폴리스의 세포 독성 결과를 보여준다.
도 3은 자궁경부암 세포주(HeLa)에서 본 발명의 유효성분인 MG-132 및 프로폴리스의 병용처리에 의한 세포 사멸 단백질 마커들(Ubiquitination, PARP, PARP Fragment 및 Bax)의 발현 수준 변화를 보여준다.
도 4는 자궁경부암 세포주(HeLa)에서 본 발명의 유효성분인 MG-132 및 프로폴리스의 병용처리에 의한 세포 분열 단백질 마커들(JAK, STAT3 및 ERK1/2)의 발현 수준 변화를 보여준다.
도 5는 자궁경부암 세포주(HeLa)에서 본 발명의 유효성분인 MG-132 및 프로폴리스의 병용처리에 의한 기능성 단백질 마커들(COX-2, p53 및 Cytochrome C)의 발현 수준 변화를 보여준다.
도 6은 자궁경부암 세포주(HeLa)에서 본 발명의 유효성분인 MG-132 및 프로폴리스의 병용처리에 의한 세포 생존율 수준 변화를 보여준다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 프로테아좀 억제제 및 프로폴리스의 세포 독성 확인
본 발명자들은 본 발명의 유효성분인 프로폴리스 및 항종양 약제(프로테아좀 억제제인 MG-132)의 세포 독성을 확인하기 위해, 자궁경부암 세포주(HeLa)에서의 MG-132 및 프로폴리스 각각의 세포생존율을 측정하였다.
자궁경부암 세포주(HeLa)는 사람 유래 종양 세포주로, 한국세포주은행(Korean Cell Line Bank, Korea)에서 분양받았다. 이들 세포주는 배양 및 유지를 위해 10% FBS(fetal bovine serum), L-글루타민(2 mM), 페니실린(100 i.u./㎖) 및 스트렙토마이신(10 ㎎/㎖)이 포함되어 있는 DMEM 배지를 사용하였으며, 37℃, 5% CO2 배양기 내에서 배양하였다.
또한, 세포생존율 측정 분석은 자궁경부암 세포주(HeLa)를 96 웰 플레이트에 웰 당 세포수가 1X104 cells/well이 되도록 접종하고, 다양한 농도의 MG-132(0.1, 0.5, 1, 5, 10, 25 및 50 μM) 및 프로폴리스(0.1, 0.5, 1, 5, 10, 25 및 50 ㎍/㎖)을 각각 단독으로 처리한 후, 현미경을 이용하여 세포의 형태를 관찰하고, MTT 어세이를 이용하여 세포 생존율을 측정하였다.
그 결과, MG-132의 경우, 도 1a 및 1b에 나타낸 바와 같이, 세포의 형태는 정상적인 형태가 아닌 MG-132의 독성으로 인해 비정상적인 샤프한 형태로 바뀌었다가, 세포의 부착력을 상실하면서 바닥에서 떨어져 사멸하였고, 5 μM에서 LD50의 항종양 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
또한, 프로폴리스의 경우, 도 2a 및 2b에 나타낸 바와 같이, 세포의 형태는 50 ㎍/㎖의 농도에서부터 세포의 사멸이 나타나기 시작했으나 이 농도까지는 LD50 이하의 값을 나타냈고, 프로폴리스의 세포 사멸은 100 ㎍/㎖의 농도에서 확실하게 나타났다. 세포 역시 50 ㎍/㎖의 농도에서는 50% 이상 생존했으나, 100 ㎍/㎖의 농도에서는 90% 이상의 세포의 사멸이 나타났고, 25 ㎍/㎖ 이상에서 항종양 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
이에, 본 발명자들은, 본 발명의 암 치료용 조성물이 기존 항암제와 비교하여 저농도의 항암제를 사용함으로써 고농도의 항암제 사용으로 인한 부작용을 최소화하고 항암제를 단독 처리할 때보다 뛰어난 암 치료 효과를 달성할 수 있음을 입증하기 위하여, 하기 실시예에서는, 상기 LD50 값으로 확인된 5 μM보다 훨씬 저농도인 0.5 μM의 농도를 적용하여 프로폴리스와의 시너지 효과를 확인하였다.
실시예 2. 프로테아좀 억제제 및 프로폴리스의 병용투여에 따른 분자생물학적 특성 확인
본 발명자들은 본 발명의 유효성분인 프로폴리스 및 항종양 약제(프로테아좀 억제제인 MG-132)의 약리 상승 효과를 확인하기 위해, 자궁경부암 세포주(HeLa)에서 세포 내 분자생물학적 특성을 평가하였다.
구체적으로, 상기 실시예 1에서와 같이 배양한 자궁경부암 세포주(HeLa)가 각각 1X107 cell/dish이 되도록 접종하고, MG132(0.5μM) 및 프로폴리스(10 및 25 ㎍/㎖)을 각각 단독으로 또는 병용하여 24 시간 동안 처리하였다.
그 다음, 웨스턴 블롯팅을 실시하여 세포 사멸 단백질(Ubiquitination, PARP, PARP Fragment 및 Bax), 세포 분열 단백질(JAK, STAT3 및 ERK1/2) 및 기능성 단백질(COX-2, p53 및 Cytochrome C)의 발현 수준을 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 세포 사멸에 작용하는 단백질의 양상이 다르게 나타났다. MG-132를 단독으로 처리했을 때와 프로폴리스를 혼합하여 처리했을 때 ubiquitination이 더 증가한 것을 볼 수 있는데, 이는 세포 단백질 분해의 활성화를 높여서 세포 사멸이 크게 일어나는 작용을 하고 있는 것이다. PARP의 경우 세포의 사멸을 일으키는 주요 단백질인데, 세포 사멸이 일어날 경우 약 70 kDa의 단백질 절편을 생산한다. 프로폴리스를 처리했을 경우와 MG-132를 함께 처리했을 때 이 단백질 절편이 더욱 많이 생성되는 것을 볼 수 있다.
따라서 MG-132와 프로폴리스의 혼합 처리가 세포 사멸을 일으키는 단백질 체계를 각각 움직여서 암세포의 사멸을 촉진시킬 수 있게 된다.
또한, 도 4에 나타낸 바와 같이, 세포 분열을 촉진하는 단백질 중 외부 신호가 들어왔을 때 초기에 반응하는 Jak 단백질의 발현을 확인했다. Jak의 발현 양상에 따라 하위에 위치한 단백질이 변화되어 최종적으로는 세포 사멸 현상을 일으키는 것이다. 데이터에서 MG-132와 프로폴리스의 혼합물을 처리하였을 때 Jak의 단백질 단편화가 많이 발생하고 있는데, 이는 두 혼합물이 Jak 단백질을 절단하여 본래의 기능을 하지 못하도록 하는 것이다. 이 결과로 하부에 위치한 세포 분열 촉진 단백질에도 영향을 끼치게 되어 분열과 관련된 기능을 수행하지 못하게 된 것이다.
위의 결과와 종합하여 볼 때 MG-132와 프로폴리스 혼합물은 세포 사멸 단백질의 활동은 촉진시키고, 세포 분열 촉진 단백질은 기능을 하지 못하도록 하여 암세포의 사멸을 촉진하는 것이다.
또한, 도 5에 나타낸 바와 같이, 암세포주의 기능성에 관련된 단백질의 발현을 확인해 본 결과, COX-2의 경우 MG-132와 프로폴리스의 동시 처리 부분에서 발현이 나타났는데, 프로폴리스의 면역 조절 기능에 MG-132가 동반 효과를 더하면서 발현이 증가된 것으로 볼 수 있다. p53의 경우 단백질의 돌연변이가 세포의 암화에 직접 요인이 된다는 것이 기존 논문에서 밝혀졌는데, 본래의 정상적인 p53 단백질의 기능은 세포의 암화를 억제하는 작용이다. MG-132와 프로폴리스의 동반 처리로 인해 p53의 발현이 증가된 것은 세포의 암화를 억제하기 위한 방어기전으로 볼 수 있다. Cytochrome C는 세포 내의 전자 전달에 관여하는 단백질인데, 대조군과 비교해보았을 때 유의미한 차이를 나타내지는 않은 것으로 보인다.
즉, 자궁경부암 세포주(HeLa)에서 LD50 농도 미만의 저농도의 MG132와 프로폴리스를 각각 단독으로 처리한 경우 현저한 암세포 사멸을 유도하지 않았으나, 저농도의 MG132와 프로폴리스를 병용처리한 경우에는 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도함을 확인하였다.
즉, 최적 조건으로 프로폴리스가 항암제와 동시에 작용하여 암세포의 사멸을 촉진시키는 상승 효과를 나타내는 것이다.
이로써, 저농도 MG132 및 프로폴리스의 병용 투여가, ubiquitination을 활성화시킬 뿐만 아니라, 세포사멸 분자의 활동을 촉진시키고, 세포 분열 단백질의 활동을 억제하여 암세포의 사멸을 촉진시킴으로써, 고형암 세포의 MG132에 대한 저항성을 극복하여 향상된 항암 효과를 나타냄을 입증하였다.
실시예 3. 프로테아좀 억제제 및 프로폴리스의 병용투여에 따른 항암 효과 확인
본 발명자들은 본 발명의 유효성분인 프로폴리스 및 항종양 약제(프로테아좀 억제제인 MG-132)의 병용 투여에 따른 항암 효과를 확인하고자, MTT 어세이를 실시하여 세포 이미지를 획득하고 세포 생존율을 계산하였다.
그 결과, 도 6A(세포 생존율) 및 6B(세포 이미지)에 나타낸 바와 같이, MG-132와 프로폴리스의 동시 처리로 인해 세포 사멸이 촉진되는 것을 확인할 수 있다.
즉, 동시 처리했을 경우(도 6A; MG+Pro, 도 6B; 0.5μM MG-132+25ug/ml Propolis), 암세포의 생존률이 탁월하게 감소하였으며(도 6A), 거의 대부분의 세포가 사멸한 것을 볼 수 있다(도 6B). 도 6A에서 생존률이 크게 차이가 나지 않는 것처럼 보이는 것은 완전히 사멸되지 않은 세포에서 측정된 값이 더해지면서 나타난 것이다.
상기의 본 발명은 바람직한 실시예 및 실험예를 중심으로 살펴보았으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 본질적 기술 범위 내에서 상기 본 발명의 상세한 설명과 다른 형태의 실시예들을 구현할 수 있을 것이다. 여기서 본 발명의 본질적 기술범위는 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (12)
- 프로테아좀 저해제 및 프로폴리스를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 프로테아좀 억제제는 MG-132(arbobenzoxyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal), 보르테조밉, 락타시스틴, 디술피람, 에피갈로카트세킨-3-갈레이트, 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, 오프로조밉 (ONX 0912), 델란조밉 (CEP-18770), MLN9708, 에폭소미신, 익사조밉 (MLN2238), PI-1840 및 셀라스트롤로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는,
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 MG-132는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는,
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 제2항에 있어서,
상기 MG-132는 LD50 값 미만의 저농도로 포함되는 것을 특징으로 하는,
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 프로폴리스는 0.01 내지 10000 ㎍/㎖의 농도인 것을 특징으로 하는,
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 암세포 사멸을 촉진시키는 것을 특징으로 하는,
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 COX-2 및 p53 단백질의 발현 수준을 증가시키는 것을 특징으로 하는,
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 암은 자궁암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 요도암, 전립선암, 여성생식기종양, 난소암, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암, 피부암, 골수종, 백혈병 및 악성림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는,
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 자궁암은 자궁경부암, 자궁내막암 및 자궁육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는,
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 프로폴리스를 유효성분으로 포함하며, 프로테아좀 저해제의 항암 활성을 증진시키는 항암 활성 증진용 약학적 조성물.
- 프로테아좀 저해제 및 프로폴리스를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 프로테아좀 저해제 및 프로폴리스를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
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| 김성국 등, Synergistic effects and molecular mechanism of MG-132 and proplis extracts for apoptosis of human ovarian cancer cell line HeLa, 한국양봉학회 2020년 하계학회 포스터(5 양봉산물 분야), 2020년 9월 16일 공개* * |
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