KR102172871B1 - 세팔로탁신 유래 에스터 알카로이드를 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 억제용 약학 조성물 - Google Patents
세팔로탁신 유래 에스터 알카로이드를 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 억제용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 세팔로탁신 유래 에스터 알카로이드를 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 억제용 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 세팔로탁신 유래 에스터 알카로이드인 해링토닌 및 호모해링토닌은 세포독성을 갖지 않는 농도 범위에서 수두-대상포진 바이러스의 복제를 억제하고, 인간 거대세포 바이러스의 복제를 억제하므로, 상기 화합물들, 이들의 광학 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 수두-대상포진 바이러스 및 인간 거대세포 바이러스를 포함하는 헤르페스 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 세팔로탁신 유래 에스터 알카로이드를 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 억제용 약학 조성물에 관한 것이다.
헤르페스 바이러스(Herpesviruses, Herpesviridae)는 사람을 포함한 동물에서 감염 및 특정 질병을 유발하는 DNA 바이러스 집단으로, 물집, 피부 박리, 뇌염, 통증, 감각이상 및 신경계 손상 등 각종 증세를 일으킨다. 인간에 감염되어 질병을 유발하는 헤르페스 바이러스는 알파(alpha, α), 베타(beta, β) 및 감마(gamma, γ)의 아과로 분류되며, 단순 헤르페스 바이러스(Herpes Simplex Virus, HSV), 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus, VZV) 및 거대세포 바이러스(Cytomegalovirus, CMV) 등이 포함된다.
대표적인 헤르페스 바이러스인 HSV는 알파-헤르페스과에 속하며, 약 175 mm의 크기를 가지는 비교적 큰 바이러스이다. HSV는 초기 감염 후에 피부나 점막 표피세포에서 복제를 시작하여 신경조직을 따라 이동한 후, 전 생애에 걸쳐 척추 신경절에 잠복하고 있다가 면역기능이 저하될 경우 재활성화 되어 감염부위로부터 여러가지 질환을 발생시키는 것으로 알려져 있다. HSV에 의한 감염 질환에 대한 치료제로는 뉴클레오사이드(nucleoside) 유도체인 아시클로버(acyclovir, ACV)가 초기 감염에 매우 효과적인 것으로 알려져 있으나, 고용량을 투여하여야 하며 다양한 부작용이 존재하는 이유로 면역이 저하된 환자에게 적용이 제한되며 아시클로버에 대한 내성을 가지는 바이러스가 발생하는 등의 문제가 존재한다.
VZV는 인간 병원성 바이러스로 전염성이 매우 높으며 주로 겨울과 봄에 2 내지 8세 소아에서 많이 발병된다. VZV는 감염시 IE(Immediate early) 유전자, E(Early) 유전자, L(Late) 유전자의 순차적 발현을 통해 바이러스의 DNA를 복제한다. ORF(open reading frame) 62에 의해 암호화되는 IE62 단백질은 용해(lytic) 작용 관련 유전자의 활성화에 필수적인 단백질로, 전사인자들과 결합해 E 유전자들의 발현을 유도한다. E 유전자들은 수두-대상포진 바이러스 복제에 결정적인 역할을 하며, L 유전자들의 발현을 유도해 비리온(virion)을 구성하는 구성요소들의 전사를 촉진한다.
현재 수두-대상포진 바이러스 치료제로는 아시클로버, 팜시클로버(famciclovir), 발라시클로비르(valacyclovir) 및 포스카르넷(foscarnet)을 포함해 DNA 중합효소(DNA polymerase)에 작용하는 약물들이 이용된다. 그러나, 상기 항바이러스제는 면역력이 약화된 만성감염 환자들에게 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 이들에 대해 내성을 갖는 바이러스들이 나타나고 있어 이같은 부작용을 해소한 새로운 치료제의 개발이 요구된다.
인간 거대세포 바이러스(human cytomegalovirus, HCMV)는 전 세계적으로 신생아의 약 1%에서 감염이 발생되는 가장 흔한 선천성 감염 중 하나이며, 세계 인구의 40%가 HCMV에 감염되어 있다. 선천성 HCMV 감염 중 증상이 있는 경우는 약 10 내지 15%이며, 이 중 50 내지 90%에서 정신지체나 감각신경성 난청 등의 합병증이 발생한다. HCMV는 건강한 사람들에게 감염되었을 때는 증상이 없으나, 면역력이 상대적으로 약한 유아나 면역 결핍 환자들에게 감염되었을 때는 심각한 증상을 유발할 수 있으며, 특히 뇌종양, 대장암, 유방암 등과 같은 악성 종양을 더 악화시키는 원인으로 알려져 있다.
현재 HCMV 감염 질환에 대한 치료제로는 포미비르센(Fomivirsen), 간시클로버(Ganciclovir), 포스카르넷(Foscarnet) 및 시도포비르(Cidofovir) 등이 있으나, 이들 약물은 백혈구 감소증 및 저혈소판증을 포함하는 독성 합병증이 종종 발생하거나 상당한 신장 독성을 나타내는 등 부작용이 있어 부작용이 적은 새로운 치료제 개발이 요구된다.
개비자나무속(Cephalotaxus)은 개비자나무과의 속으로 11개 종으로 이루어져 있으며, 개비자나무속에 속하는 식물들은 세팔로탁신(cephalotaxine, CET), 해링토닌(harringtonine, HT), 호모해링토닌(homoharringtonine, HHT), 이소해링토닌(isoharringtonine) 및 데옥시해링토닌(deoxyharringtonine) 등의 다양한 알카로이드 성분을 생산한다. 이 중 CET는 벤자제핀 유래 오각고리형 알카로이드(benzazepine-bearing pentacyclic alkaloid)로 HT 및 HHT를 포함하는 C3-에스터(ester) 화합물의 모구조(parent structure)이다(표 1).
| CET | HT | HHT |
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본 발명의 목적은 해링토닌 또는 호모해링토닌, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
본 발명의 세팔로탁신 유래 에스터 알카로이드인 해링토닌 및 호모해링토닌은 세포독성을 갖지 않는 농도 범위에서 수두-대상포진 바이러스의 복제를 억제하고, 인간 거대세포 바이러스의 복제를 억제하므로, 상기 화합물들, 이들의 광학 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 수두-대상포진 바이러스 및 인간 거대세포 바이러스를 포함하는 헤르페스 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 해링토닌(HT, A), 호모해링토닌(HHT, B) 및 세팔로탁신(CET, C)의 VZV-pOka 루시퍼라아제(luciferase) 활성 억제 효과를 측정한 결과 그래프이다.
도 2는 해링토닌(HT, A), 호모해링토닌(HHT, B) 및 세팔로탁신(CET, C)의 HFF(primary human foreskin fibroblast) 세포에 대한 독성을 측정한 결과 그래프이다(RLU: relative luminescence unit).
도 3은 아시클로버(ACV), 해링토닌(HT), 호모해링토닌(HHT) 및 세팔로탁신(CET)의 ORF63(A), ORF28(B) 및 gB(C)의 상대적인 mRNA 발현 억제 효과를 정량적 역전사 중합효소 연쇄반응(quantitative reverse transcription polymerase chain reaction, qRT-PCR)으로 측정한 결과 그래프이다.
도 4는 아시클로버(ACV), 해링토닌(HT), 호모해링토닌(HHT) 및 세팔로탁신(CET)의 IE62 단백질 발현 억제 효과를 확인한 웨스턴 블롯(western blot) 분석으로 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 아시클로버(ACV), 해링토닌(HT), 호모해링토닌(HHT) 및 세팔로탁신(CET)의 VZV 임상주 복제 억제 효과를 정량적 PCR(quantitative PCR, qPCR)로 측정한 결과 그래프이다.
도 6은 아시클로버(ACV), 해링토닌(HT), 호모해링토닌(HHT) 및 세팔로탁신(CET)의 HCMV 복제 억제 효과를 qPCR로 측정한 결과 그래프이다(A: HCMV를 0.1 MOI로 접종한 세포에서의 결과; 및 B: HCMV를 1 MOI로 접종한 세포에서의 결과).
도 2는 해링토닌(HT, A), 호모해링토닌(HHT, B) 및 세팔로탁신(CET, C)의 HFF(primary human foreskin fibroblast) 세포에 대한 독성을 측정한 결과 그래프이다(RLU: relative luminescence unit).
도 3은 아시클로버(ACV), 해링토닌(HT), 호모해링토닌(HHT) 및 세팔로탁신(CET)의 ORF63(A), ORF28(B) 및 gB(C)의 상대적인 mRNA 발현 억제 효과를 정량적 역전사 중합효소 연쇄반응(quantitative reverse transcription polymerase chain reaction, qRT-PCR)으로 측정한 결과 그래프이다.
도 4는 아시클로버(ACV), 해링토닌(HT), 호모해링토닌(HHT) 및 세팔로탁신(CET)의 IE62 단백질 발현 억제 효과를 확인한 웨스턴 블롯(western blot) 분석으로 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 아시클로버(ACV), 해링토닌(HT), 호모해링토닌(HHT) 및 세팔로탁신(CET)의 VZV 임상주 복제 억제 효과를 정량적 PCR(quantitative PCR, qPCR)로 측정한 결과 그래프이다.
도 6은 아시클로버(ACV), 해링토닌(HT), 호모해링토닌(HHT) 및 세팔로탁신(CET)의 HCMV 복제 억제 효과를 qPCR로 측정한 결과 그래프이다(A: HCMV를 0.1 MOI로 접종한 세포에서의 결과; 및 B: HCMV를 1 MOI로 접종한 세포에서의 결과).
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 헤르페스 바이러스는 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus, VZV), 인간 거대세포 바이러스(human cytomegalovirus, HCMV), 단순 헤르페스 바이러스(Herpes simplex virus), 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus) 또는 카포시 육종 유발 바이러스(Kaposi's sarcoma associated virus)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 개비자나무속(Cephalotaxus) 유래인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 수두-대상포진 바이러스의 숙주 내 복제를 억제할 수 있다.
상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 수두-대상포진 바이러스의 ORF(open reading frame)63, ORF28 또는 gB(glycoprotein B) 유전자의 발현을 억제할 수 있고, IE(immediate early)62 단백질의 발현을 억제할 수 있다.
상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 인간 거대세포 바이러스의 복제를 억제할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 세팔로탁신 유래 에스터 알카로이드인 해링토닌(HT) 및 호모해링토닌(HHT)이 재조합 VZV-pOka 감염 HFF(human foreskin fibroblast) 세포에서 VZV 복제에 관여하는 ORF63, ORF28 및 gB 유전자 발현을 억제하고, IE62 단백질 발현을 억제함으로써 VZV 복제를 유의하게 억제하였으며, 이는 현재 VZV 치료제로 사용되는 약물인 아시클로버보다 현저히 우수한 효과였다(도 1 내지 4 참조).
또한, 본 발명자들은 HT 및 HHT가 VZV 임상주 감염 HFF 세포에서도 VZV 복제를 억제하는 효과를 나타내며, 이 또한 아시클로버보다 현저히 우수한 효과임을 확인하였다(도 5 참조).
또한, 본 발명자들은 HT 및 HHT가 HFF 세포에서 HCMV 복제를 억제하는 효과를 나타냄을 확인하였다(도 6 참조).
따라서, 본 발명의 해링토닌 및 호모해링토닌은 수두-대상포진 바이러스 및 인간 거대세포 바이러스를 포함하는 헤르페스 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 조성물 전체 중량에 대하여 유효성분인 해링토닌 또는 호모해링토닌을 10 내지 95 중량%로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 조성물을 생체 내에 전달하는데 적합한 것이면 모두 사용할 수 있다. 구체적으로, 상기 담체는 Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc.에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 덱스트로스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 또는 이의 혼합물일 수 있다. 또한, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등과 같은 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
상기 조성물을 제제화하는 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구용 제제 또는 비경구용 제제로 제형화될 수 있다. 경구용 제제로는 고형 제제 및 액상 제제가 포함될 수 있다. 상기 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 또는 트로키제일 수 있고, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제를 첨가하여 조제할 수 있다. 상기 부형제는 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 또는 이의 혼합물일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 윤활제를 포함할 수 있고, 그 예로는 마그네슘 스티레이트, 탈크등이 있다. 한편, 상기 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제일 수 있다. 이때, 상기 액상 제제에는 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등과 같은 부형제가 포함될 수 있다.
상기 비경구용 제제는 주사제, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 파우더 및 크림 등을 포함할 수 있다. 상기 주사제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제 등을 포함할 수 있다. 이때, 비수성용제 또는 현탁용제로서는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름이나, 에틸올레이트와 같이 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 복강내, 직장내, 피하, 정맥, 근육내 또는 흉부내 주사 방식을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 이는 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 환자의 민감도, 투여 시간, 투여 경로, 치료기간, 동시에 사용되는 약물 등에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 유효성분의 양은 0.0001 내지 100 ㎎/㎏, 구체적으로 0.001 내지 10 ㎎/㎏일 수 있다. 상기 투여는 하루에 1회 내지 수회일 수 있다.
본 발명의 조성물은 단독 또는 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 투여 시, 투여는 순차적 또는 동시일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 헤르페스 바이러스는 수두-대상포진 바이러스, 인간 거대세포 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 엡스타인-바 바이러스 또는 카포시 육종 유발 바이러스일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 개비자나무속(Cephalotaxus) 유래인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 수두-대상포진 바이러스의 숙주 내 복제를 억제할 수 있다.
상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 수두-대상포진 바이러스의 ORF63, ORF28 또는 gB 유전자의 발현을 억제할 수 있고, IE62 단백질의 발현을 억제할 수 있다.
상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 인간 거대세포 바이러스의 복제를 억제할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 세팔로탁신 유래 에스터 알카로이드인 해링토닌(HT) 및 호모해링토닌(HHT)이 재조합 VZV-pOka 감염 HFF 세포에서 VZV 복제에 관여하는 ORF63, ORF28 및 gB 유전자 발현을 억제하고, IE62 단백질 발현을 억제함으로써 VZV 복제를 유의하게 억제하였으며, 이는 현재 VZV 치료제로 사용되는 약물인 아시클로버보다 현저히 우수한 효과였다(도 1 내지 4 참조).
또한, 본 발명자들은 HT 및 HHT가 VZV 임상주 감염 HFF 세포에서도 VZV 복제를 억제하는 효과를 나타내며, 이 또한 아시클로버보다 현저히 우수한 효과임을 확인하였다(도 5 참조).
또한, 본 발명자들은 HT 및 HHT가 HFF 세포에서 HCMV 복제를 억제하는 효과를 나타냄을 확인하였다(도 6 참조).
따라서, 본 발명의 해링토닌 및 호모해링토닌은 수두-대상포진 바이러스 및 인간 거대세포 바이러스를 포함하는 헤르페스 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
본 명세서의 "건강기능식품"이란 일상 식사에서 결핍되기 쉬운 영양소나 인체에 유용한 기능을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조한 식품으로, 인체의 건강을 유지하는데 도움을 주는 식품을 의미하나 이에 한정되지 않으며 통상적인 의미의 건강식품을 모두 포함하는 의미로 사용한다.
건강기능식품의 형태 및 종류는 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로, 상기 건강기능식품은 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환의 형태일 수 있다. 상기 건강기능식품은 추가성분으로서 여러 가지 향미제, 감미제 또는 천연 탄수화물을 포함할 수 있다. 상기 감미제는 천연 또는 합성 감미제일 수 있고, 천연 감미제의 예로는 타우마틴, 스테비아 추출물 등이 있다. 한편, 합성 감미제의 예로는 사카린, 아스파르탐 등이 있다. 또한, 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 올리고당 및 당알코올 등일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 상기 서술한 추가성분 외에, 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙스탄 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 상기 첨가제의 비율은 본 발명의 조성물의 100 중량부당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택될 수 있다.
본 발명의 해링토닌 또는 호모해링토닌은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있다. 이때, 첨가되는 유효성분의 함량은 목적에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 함량은 전체 식품 중량의 0.01 내지 90 중량부일 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없다면 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. HT 및 HHT의 VZV에 대한 항바이러스 효과 확인
1-1. HT 및 HHT의 VZV에 대한 항바이러스 효과 확인
VZV 실험실 주에 대한 HT 및 HHT의 항바이러스 효과를 루시퍼라아제(luciferase) 활성을 측정하여 확인하였다.
구체적으로, 감염되지 않은 HFF(human foreskin fibroblast) 세포에 VZV-pOka-루시퍼라아제로 감염된 HFF 세포를 0.1 MOI(multiplicigy of infection)로 접종하였고, 상기 2종 HFF 세포는 UMDNJ(The University of Medicine and Dentistry of New Jersey)의 Hua Zhu 박사로부터 수득하였다. 이후, DMSO(dimethylsulfoxide), 1.13 ㎍/㎖(5 μM)의 아시클로버(acyclovir)(Calbiochem, 미국), 5, 10 또는 50 ng/㎖의 HT(Santa Cruz Biotechnology, 미국), HHT(Sigma-Aldrich, 미국) 또는 CET(Glentham Life Sciences, 영국)를 세포에 처리하였다. 바이러스 접종 후 72시간 뒤에 키트(luciferase assay system, Promega, 미국)를 이용하여 제조사의 설명서에 따라 루시퍼라아제 활성을 측정하여 VZV 복제 정도를 확인하였다.
그 결과, 양성 대조군인 아시클로버는 VZV 복제를 82%까지 억제하였고, CET는 VZV 복제를 유의하게 억제하지 못한 반면, HT 및 HHT는 10 ng/㎖ 농도에서 각각 76.1% 및 91.3%까지 VZV 복제를 억제하여 아시클로버보다 현저히 우수한 효과를 보였으며, HT 및 HHT의 VZV 복제에 대한 IC50 값은 각각 4.654 ± 1.134 ng/㎖ 및 9.574 ± 3.474 ng/㎖였다(도 1).
1-2. HT 및 HHT의 세포 독성 여부 확인
HT 및 HHT의 HFF 세포에 대한 독성 여부를 측정하여 상기 실험예 1-1에서 확인한 HT 및 HHT의 VZV에 대한 항바이러스 효과가 세포 독성에 의한 것인지 여부를 확인하였다.
구체적으로, 상기 실험예 1-1에 기재된 것과 동일한 감염되지 않은 HFF 세포에 0, 1, 5, 10 또는 50 ng/㎖의 HT, HHT 또는 CET를 처리한 후, 72시간 뒤에 키트(CellTiter-Glo luminescent cell viability assay, Promega)를 이용하여 제조사의 설명서에 따라 세포 ATP 양을 측정함으로써 세포 생존율을 확인하였다.
그 결과, CET는 모든 농도에서 유의한 세포 독성을 나타내지 않았고, HT 및 HHT는 50 ng/㎖ 농도에서 각각 세포 생존율을 65.3% 및 40.4%까지 감소시켰으며, 세포 생존율을 50%까지 억제하는 농도인 IC50 값은 각각 45.82 ± 12.72 ng/㎖ 및 74.71 ± 15.76 ng/㎖였다(도 2). 이는 HT 및 HHT가 10 ng/㎖ 농도까지는 세포 독성 없이 VZV에 대한 항바이러스 효과를 나타냄을 제시한다.
실험예 2. HT 및 HHT의 VZV 용해 유전자(lytic gene) 발현 억제 효과 확인
VZV 감염의 용해 사이클(lytic cycle) 동안에 IE(immediate early), E(early) 및 L(late) 유전자로 구성되는 연속적인 캐스케이드(cascade)에 따라 VZV 용해 유전자가 발현된다. 따라서, HT 및 HHT가 VZV 용해 유전자 발현을 억제시킬 수 있는지 여부를 정량적 역전사 중합효소 연쇄반응(quantitative reverse transcription polymerase chain reaction, qRT-PCR)으로 확인하였다.
구체적으로, 감염되지 않은 HFF 세포에 VZV-pOka-루시퍼라아제로 감염된 HFF 세포를 0.1 MOI로 접종하고, DMSO, 1.13 ㎍/㎖(5 μM)의 아시클로버, 10 ng/㎖의 HT, HHT 또는 CET를 처리하였다. 바이러스 접종 후 24, 48 또는 72시간 뒤에 각 세포의 총 RNA를 키트(HiGeneTM Total RNA Prep kit, BIOFACT, 대한민국)를 이용하여 분리하고, 역전사 키트(QuantiTECT reverse transcription, Qiagen, 독일)를 이용하여 상보적 DNA(complementary DNA, cDNA)를 합성하였다. qPCR 믹스(HOT FIREPol EvaGreen qPCR mix Plus, Solis BioDyne, 에스토니아) 및 PCR 시스템(StepOnePlus Real-Time PCR system, Applied Biosystems, 미국)을 이용하여 cDNA들을 증폭시키고, 정량하였다. 하기 표 2에 기재된 프라이머들을 이용하여 qRT-PCR 분석을 수행하였고, IE63(IE)을 암호화하는 ORF63, 바이러스 DNA 중합효소(viral DNA polymerase; E)의 서브유닛(subunit)을 암호화하는 ORF28 및 글리코프로테인 B(glycoprotein B, gB; L)의 mRNA 발현량을 GAPDH의 mRNA 발현량에 대한 상대적인 발현량으로 나타낸 후, 각 처리군 별로 바이러스 접종 후 0시간일 때의 상대적인 mRNA 발현량을 기준으로 결과값을 정리하였다.
| 프라이머명 | 서열(5'→3') | 서열번호 |
| VZV ORF63 forward | ATTGAGGCGCCGAATGTTC | 1 |
| VZV ORF63 reverse | CTTCACCACCATCAGATACG | 2 |
| VZV ORF28 forward | CGAACACGTTCCCCATCAA | 3 |
| VZV ORF28 reverse | CCCGGCTTTGTTAGTTTTGG | 4 |
| VZV gB forward | GATGGTGCATACAGAGAACATTCC | 5 |
| VZV gB reverse | CCGTTAAATGAGGCGTGACTAA | 6 |
| GAPDH forward | CATGAGAAGTATGACAACAGCCT | 7 |
| GAPDH reverse | AGTCCTTCCACGATACCAAAGT | 8 |
그 결과, DMSO만을 처리한 대조군은 바이러스 접종 시간이 지남에 따라 ORF63, ORF28 및 gB의 상대적인 mRNA 발현량이 증가하였고, CET는 이를 유의하게 감소시키지 못한 반면, 양성 대조군인 아시클로버는 이를 유의하게 감소시켰다. 또한, HT는 바이러스 접종 후 72시간 뒤에 ORF63, ORF28 및 gB의 상대적인 mRNA 발현량을 85.5, 92.6 및 81.2%까지 감소시켰고, HHT는 99.2, 99.8 및 96.4%까지 감소시켰다(도 3). 이는 처리 농도를 고려할 때 HT 및 HHT가 양성 대조군인 아시클로버에 비하여 현저히 우수한 효과를 가짐을 제시한다.
실험예 3. HT 및 HHT의 IE62 단백질 발현 억제 효과 확인
HT 및 HHT의 VZV IE62 단백질 발현 억제 효과를 확인하고자 웨스턴 블롯(western blot) 분석을 수행하였다.
구체적으로, 감염되지 않은 HFF 세포에 VZV-pOka-루시퍼라아제로 감염된 HFF 세포를 0.1 MOI로 접종하고, DMSO, 1.13 ㎍/㎖(5 μM)의 아시클로버, 10 ng/㎖의 HT, HHT 또는 CET를 처리하였다. 바이러스 접종 후 72시간 뒤에 세포를 회수하여 용해 버퍼(20 mM Tris-HCl(pH 7.5), 100 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 1% NP-40, phosphatase inhibitor cocktail(EMB Millipore, 미국) 및 protease inhibitor cocktail(Roche, 스위스))로 용해시켰다. 세포 용해물을 SDS-PAGE(sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis) 젤에서 전기영동하고, 분리된 단백질을 NC(nitrocellulose) 멤브레인에 전기적으로 이동시켰다. 멤브레인을 1차 항체인 항-VZV IE62 항체(Abcam, 영국) 또는 항-튜블린(tublin) 항체(Sigma-Aldrich)와 반응시킨 후, HRP(horseradish peroxidase)가 결합된 2차 항체(Amersham Biosciences, 미국)와 반응시켰다. 이후, ECL(enhanced chemiluminescence) 버퍼(Pierce, 미국)로 HRP 접합체를 검출하여 블롯 이미지를 분석하였다.
그 결과, VZV 감염에 의해 IE62 단백질 발현이 강하게 나타났고, CET는 이를 약하게 감소시켰으나, 아시클로버, HT 및 HHT는 IE62 단백질 발현을 현저히 감소시켰다(도 4).
실험예 4. HT 및 HHT의 VZV 임상주에 대한 항바이러스 효과 확인
HT 및 HHT의 VZV 임상주에 대한 항바이러스 효과를 정량적 PCR(qPCR) 분석으로 확인하였다.
구체적으로, 감염되지 않은 HFF 세포에 임상 환자로부터 얻은 VZV 임상주(GenBank Accession No. KJ767491)로 감염된 HFF 세포를 0.1 MOI로 접종하고, DMSO, 1.13 ㎍/㎖(5 μM)의 아시클로버, 10 ng/㎖의 HT, HHT 또는 CET를 처리하였다. 바이러스 접종 후 24, 48 또는 72시간 뒤에 각 세포를 회수하여 키트(AccuPrep Genomic DNA Extraction kit, Bioneer, 대한민국)를 이용하여 총 DNA를 추출하고, qPCR 마스터 믹스(HOT FIREPol EvaGreen qPCR master mix Plus, Solis BioDyne), PCR 시스템(StepOnePlus Real-Time PCR system, Applied Biosystems) 및 하기 표 3의 프라이머들을 이용하여 증폭시키고, 정량하였다. ORF62의 DNA 양을 GAPDH의 DNA 양에 대한 상대적인 양으로 나타낸 후, 각 처리군 별로 바이러스 접종 후 0시간일 때의 상대적인 DNA 양을 기준으로 결과값을 정리하여 VZV 복제 정도를 평가하였다.
| 프라이머명 | 서열(5'→3') | 서열번호 |
| ORF62 forward | TCTTGTCGAGGAGGCTTCTG | 9 |
| ORF62 reverse | TGTGTGTCCACCGGATGAT | 10 |
| GAPDH forward | CATGAGAAGTATGACAACAGCCT | 7 |
| GAPDH reverse | AGTCCTTCCACGATACCAAAGT | 8 |
그 결과, VZV-YC01 임상주 접종 후 72시간 뒤에 VZV 복제가 약 11,000 배 증가하였고, 재조합 VZV-pOka-루시퍼라아제를 감염시킨 HFF 세포에서와 유사하게 아시클로버, HT 및 HHT는 VZV 복제를 감소시켰으나, CET는 유의적인 감소 효과가 없었다(도 5).
실험예 5. HT 및 HHT의 HCMV에 대한 항 바이러스 효과 확인
HT 및 HHT의 항바이러스 효과를 VZV 외의 또다른 헤르페스 바이러스인 HCMV에서 qPCR 분석으로 확인하였다.
구체적으로, 배양 용기에 가득 찬 HFF 세포에 HCMV-Towne 바이러스를 세럼-프리 배지(serum-free media)에 희석하여 0.1 또는 1 MOI로 접종한 뒤, 15분 마다 흔들어주면서 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 1시간 동안 배양하였다. 이후, DMSO, 10 ng/㎖의 HT, HHT 또는 CET가 포함된 완전 배지(complete media; 10% FBS 및 1% penicillin/streptomycin이 포함된 DMEM)로 갈아준 후, 더 배양하였다. 감염 3일 후 다시 한 번 더 상기 DMSO 또는 시험약물이 포함된 배지로 갈아준 후, 감염 1주일 째에 세포를 회수하여 게놈 DNA(genomic DNA)를 분리하였다. 하기 표 4의 프라이머를 사용한 것을 제외하고는 상기 실험예 4에 기재된 것과 동일한 방법으로 qPCR을 수행하여 상대적인 HCMV UL123의 DNA 양을 분석함으로써 HCMV 복제 정도를 평가하였다.
| 프라이머명 | 서열(5'→3') | 서열번호 |
| HCMV UL123 forward | CTGCAAACATCCTCCCATCA | 11 |
| HCMV UL123 reverse | AATATACCCAGACGGAAGAGAAATTC | 12 |
| GAPDH forward | CATGAGAAGTATGACAACAGCCT | 7 |
| GAPDH reverse | AGTCCTTCCACGATACCAAAGT | 8 |
그 결과, HCMV를 0.1 또는 1 MOI로 접종한 HFF 세포에서 HCMV 복제가 현저히 증가하였고, 이는 CET 처리에 의해 유의하게 감소하지 않은 반면, HT 또는 HHT 처리에 의해 0.1 MOI로 접종한 세포에서 각각 74.25 및 84.62%, 1 MOI로 접종한 세포에서 각각 68.83 및 75.17%까지 감소하였다(도 6). 이는 HT 및 HHT가 VZV 뿐 아니라 또다른 헤르페스 바이러스인 HCMV에서도 유사한 항바이러스 효과를 나타내는 바, 대부분의 헤르페스 바이러스에 대해 항바이러스 효과를 나타낼 가능성이 있음을 제시한다.
<110> Gachon University of Industry-Academic cooperation Foundation
<120> Pharmaceutical composition for inhibiting herpesviruses
comprising ester alkaloids derived from cephalotaxine
<130> 2018P-10-015
<160> 12
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VZV ORF63 forward
<400> 1
attgaggcgc cgaatgttc 19
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VZV ORF63 reverse
<400> 2
cttcaccacc atcagatacg 20
<210> 3
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VZV ORF28 forward
<400> 3
cgaacacgtt ccccatcaa 19
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VZV ORF28 reverse
<400> 4
cccggctttg ttagttttgg 20
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VZV gB forward
<400> 5
gatggtgcat acagagaaca ttcc 24
<210> 6
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VZV gB reverse
<400> 6
ccgttaaatg aggcgtgact aa 22
<210> 7
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH forward
<400> 7
catgagaagt atgacaacag cct 23
<210> 8
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH reverse
<400> 8
agtccttcca cgataccaaa gt 22
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ORF62 forward
<400> 9
tcttgtcgag gaggcttctg 20
<210> 10
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ORF62 reverse
<400> 10
tgtgtgtcca ccggatgat 19
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HCMV UL123 forward
<400> 11
ctgcaaacat cctcccatca 20
<210> 12
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HCMV UL123 reverse
<400> 12
aatataccca gacggaagag aaattc 26
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus, VZV) 또는 인간 거대세포 바이러스(human cytomegalovirus, HCMV)의 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 개비자나무속(Cephalotaxus) 유래인 것을 특징으로 하는, 수두-대상포진 바이러스 또는 인간 거대세포 바이러스의 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus, VZV)의 숙주 내 복제를 억제하는 것을 특징으로 하는, 수두-대상포진 바이러스 또는 인간 거대세포 바이러스의 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 수두-대상포진 바이러스의 ORF(open reading frame)3, ORF28 또는 gB(glycoprotein B) 유전자의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는, 수두-대상포진 바이러스 또는 인간 거대세포 바이러스의 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 수두-대상포진 바이러스의 IE(immediate early)62 단백질의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는, 수두-대상포진 바이러스 또는 인간 거대세포 바이러스의 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 인간 거대세포 바이러스(human cytomegalovirus, HCMV)의 복제를 억제하는 것을 특징으로 하는, 수두-대상포진 바이러스 또는 인간 거대세포 바이러스의 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus, VZV) 또는 인간 거대세포 바이러스(human cytomegalovirus, HCMV)의 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품:
[화학식 1]
.
- 제7항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus, VZV)의 숙주 내 복제를 억제하는 것을 특징으로 하는, 수두-대상포진 바이러스 또는 인간 거대세포 바이러스의 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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-
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| KR101856613B1 (ko) | 2018-04-12 | 2018-05-14 | 가천대학교 산학협력단 | 담팔수 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 수두-대상포진 바이러스 억제용 약학적 조성물 |
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| Hui-Jun Dong et al., Viruses, 2018, vol. 10, no. 601, pp. 1-18(published: 2018. 11. 01.)* |
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