KR20050078743A - 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체를 유효성분으로 하는항암용 약학 조성물 - Google Patents

로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체를 유효성분으로 하는항암용 약학 조성물 Download PDF

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원종화
허윤경
김성주
박시형
박두홍
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재단법인 목암생명공학연구소
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Abstract

본 발명은 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체를 유효성분으로 하는 항암용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 Lck를 발현하는 T 세포 유래의 백혈병 세포주와 평상시에는 Lck의 발현이 되지 않으나 암화 과정 이후에 Lck의 발현이 일어나는 B 세포 유래의 백혈병 세포주에서 세포사멸 효과가 우수하다. 반면 Lck를 발현하지 않는 정상적인 B 세포 및 단핵구 등의 세포주에서는 세포사멸 효과가 나타나지 않는다.
또한, 본 발명의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 건강한 공여자의 단핵성 림프구(mononuclear lymphocytes)는 사멸시키지 않으나 백혈병 환자의 단핵성 림프구에 대해서는 세포사멸을 유도한다.
또한, 본 발명의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 양 측 페닐기에 있는 하이드록실기를 제거하거나 차단(masking)시키면 급격한 세포사멸의 소실을 유래함으로, 세포사멸 효과에는 양 측 페닐기의 하이드록실기가 매우 중요한 역할을 한다.
따라서, 본 발명의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 정상 세포의 사멸은 유도하지 않고 암세포주에만 세포사멸을 유도함으로써 암의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체를 유효성분으로 하는 항암용 약학 조성물{Pharmaceutical composition comprising hydroxylphenyl derivatives of rosmarinic acid for anticancer}
본 발명은 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체를 유효성분으로 하는 항암용 약학 조성물에 관한 것이다.
전 세계적으로 암은 사람에 있어 남녀를 불문하고 순환기계 질환 다음으로 두번째로 높은 사망의 원인이다. 일반적으로 암 즉 악성종양(malignant tumor)은 여러가지 원인들에 의하여 세포가 비정상적으로 증식 및 성장을 거듭함으로써 발생하는 것으로 알려져 있다. 이러한 원인들에는 화학적 발암물질에의 노출, 발암 바이러스의 감염에 의한 유전자의 변형 및 선천적인 유전자 이상 등이 포함된다.
정상적인 세포는 암유전자(oncogene), 암억제유전자(tumor suppressor gene) 및 아폽토시스 조절유전자(apoptosis-regulating gene)들의 기능이 상호 보완적으로 조절되어 조화롭게 성장하고 유지된다. 암유전자는 정상적으로는 세포의 성장과 분화에 필수적인 유전자로서 단백질 합성 촉진 및 세포 내 신호전달 등의 역할을 수행하여 세포의 증식 및 성장에 기여하고 있으나 돌연변이가 일어나면 과다한 세포증식을 유발하여 암을 유발하는데 기여하는 것으로 알려져 있다. 반면에 암억제 유전자의 경우는 세포주기를 조절함으로써 과다한 세포성장을 억제하고, 유전자 결함을 보수하는 등, 암유전자와 상반된 기능을 수행함으로써 전반적인 조화를 이루고 있으나, 돌연변이와 같은 구조적 불활성화가 발생하거나, 돌연변이는 없더라도 암억제유전자 산물의 기능을 억제하는 단백질과의 결합을 통한 기능적 불활성화를 통하여 암 발생이 유발된다. 암유전자나 암억제유전자들의 유전적 이상 및 각 유전자 산물들의 기능적 이상이 발생하여도 이러한 세포는 아폽토시스를 통한 사멸기전을 통하여 제거됨으로써 과다한 세포 성장이 억제되는데, 이 역할을 담당하는 것이 아폽토시스 조절 유전자들이다. 암유전자, 암억제유전자 및 아폽토시스 조절유전자들 이외에도 세포 내에는 유전자 보수기능, 신호전달기능 등의 보호기구들이 존재하여 세포의 건전한 기능을 지켜주고 있다. 이러한 이중, 삼중의 보호벽이 세포를 정상적으로 유지함에도 불구하고 암유발물질에 과다하게 또한 지속적으로 노출되거나 상기한 보호벽 기능을 담당하는 여러 유전자들 중 어디에선가 유전적 결함이 나타나면 암이 발생할 수 있다.
이에 따라 암을 정복하고자 하는 다양한 기법 및 물질들이 개발되어 왔으며, 암 치료법으로는 일반적으로 수술, 방사선요법, 항암화학요법, 면역요법 및 유전자치료법 등이 포함된다.
이 중 항암화학요법은 융모막암(choriocarcinoma)에 메토트렉세이트 (methotrexate)를 사용하여 완치효과를 얻은 이후부터 본격적으로 발전되기 시작하였으며, 오늘날 약 50여종의 항암화학요법제가 사용되고 있다. 특히 융모막암, 백혈병, 윌름종양, 유잉육종(Ewing's sarcoma), 횡문근종(rhabdomyoma), 망막모세포종, 림프종 및 고환암 등은 항암화학요법제 투여로 좋은 치료효과를 기대할 수 있는 암들이다.
대부분의 항암화학요법은 세포 내 유전인자의 본체인 핵산의 합성을 억제하거나 핵산에 직접 결합하여 그 기능을 손상시킴으로 효과를 나타낸다. 그러나 이들 항암화학요법제는 암세포에만 선택적으로 작용하는 것이 아니라 정상세포, 특히 세포분열이 활발한 조직세포에도 손상을 입히기 때문에 골수기능 저하, 위장관 점막손상, 탈모 등 여러 부작용이 나타난다. 항암화학요법제 사용의 가장 큰 문제점은, 다른 약물과 달리 특이성이 없는 것이다. 즉 분열이나 증식이 빠른 세포에 모두 작용하므로 정상적으로 세포분열이 왕성한 골수세포, 위장관 상피세포 및 모낭 등에도 피해를 입혀 정도의 차이는 있으나 골수억제, 위장장애, 탈모 등의 부작용이 거의 모든 환자에게서 발생한다. 다만 정상세포와 암세포에 대한 항암화학요법제의 효과는 질적인 차이라기보다 양적인 차이여서 암세포가 좀 더 예민하게 반응하므로 많이 파괴되고 또한 정상세포의 재생능력이 빠르기 때문에 치료효과를 거둘 수 있다.
최근 항암제 개발에 있어서 활발한 연구중 하나는 정상적으로 세포가 사멸하게 되는 기전인 아폽토시스를 암세포에 유발시키는 항암 후보물질의 발견 및 개량을 통한 항암제의 개발이다. 아폽토시스는 발생, 분화과정과 같은 생리적인 환경 뿐만 아니라 세포손상이나 미생물 감염등의 병리적인 환경 하에서도 일어나는 적극적 세포기전을 통한 일종의 세포사멸 과정이다. 아폽토시스를 유발시키는 외부 자극들은 자외선, 감마 방사선 조사, 열 쇼크, 세라마이드, 항암약물, 반응성 산소종 (reactive oxygen species), 바이러스 감염 및 성장인자의 제거 등이 있으며, 크게 사멸수용체를 경유하는 자극과 그렇지 않은 것으로 나뉜다. 사멸수용체를 통하는 경우에는 주로 외부자극에 의하여 사멸수용체의 발현이 증가됨으로써 일어나는데, 사멸수용체들로는 파스(Fas), 티엔에프 수용체 1(tumor necrotizing factor receptor 1, TNFR1), 트레일(TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL), 트램프(TNF-receptor-related apoptosis-mediated protein, TRAMP) 및 신경성장인자 (nerve growth factor, NGF) 등이 있다. 사멸수용체를 통하지 않는 경우에는 외부 사멸유도 인자에 의한 bcl-2과(bcl-2 family)내 친-아폽토시스 단백질(pro-apoptotic protein)인 bax 등의 과다발현, 카스파제의 활성화, 미토콘드리아 막전위의 붕괴 등에 의하여 세포사멸이 일어나는 것으로 알려져 있다. 최근에는 각 종 암 조직에서 감마 방사선 조사 및 열 쇼크, 항암약물에 의한 세포 사멸기전에 대한 연구가 활발히 진행되고 있고 이러한 연구는 보다 효과적인 암의 치료를 위한 각 종 항암 요법의 배합은 물론 비정상적으로 항암 치료가 잘 듣지 않는 암 조직에 대한 원인 규명에도 유용하게 이용되고 있다. 따라서, 각 종 항암 치료제에 대한 세포사멸 기작 및 세포사멸에 중요한 역할을 하는 단백질의 발견은 항암 치료에 있어 매우 중요한 의미를 갖는다.
대부분의 항암제들의 목표는 암세포의 아폽토시스를 유도하는 것이다. 물론 기존의 항암제들도 아폽토시스를 유발하지만 이는 항암제들의 특정 아폽토시스의 조절인자에 초점이 맞춰진 것은 아니며 이러한 항암제는 아직 시판되지는 않고 있다. 현재 개발 중인 아폽토시스를 목표로 한 항암제의 실례를 들면 미국의 셀 패스웨이사(Cell pathway, Horsham, PA, USA)는 압토신(Aptosyn)을 개발하였는데, 이는 사이클릭 GMP 포스포디에스테라제(cyclic GMP phosphodiesterase)를 저해하여 선택적으로 비정상적인 세포들의 아폽토시스를 촉진한다. 한편, 젠타사(Genta, Lexington, MA, USA)의 G-3139는 아폽토시스를 억제하는 bcl-2 유전자 mRNA의 합성을 저해하여 암세포에서 bcl-2 단백질의 양을 저해시키는 물질로서, 이 G-3139를 도세탁셀(docetaxel), 이리노테칸(irinotecan) 혹은 파클리탁셀(paclitaxel) 등과 같은 다른 항암제와의 병용을 통한 암치료 보조제로서의 가능성을 타진 중이다.
Lck는 정상인의 세포에서는 T 임파구 및 NK 세포에서만 한정되어 발현되며 모든 T-림프종(T-lymphoma)에서 과다 발현된다. 그러나 이 외의 세포에서 유래한 혈액암에서도 Lck가 비정상적으로 발현됨이 보고되었는데 주로 B 임파구에서 유래한 혈액암(B cell neoplasia) 이다. 이들은 B 변형 세포(B-transformed cell line)인 버킷 림프종(Burkitt lymphoma; Cheung RK & Dosch M. 1991, J. Biol. Chem. 266:8667-8670; Jucker M et al. 1991. Leukemia 5:528-530; Knethen AV et al. 1997. Leukemia & Lymphoma 26:551-562), 비호쥐킨 B 림프종(non-Hodgkin B-cell lymphoma; Rouer et al. 1993. Leukemia 7:246-250), B-lymphoblastoid cells, 만성 B-림프구성 백혈병(chronic B-lymphocytic leukemia; Knethen AV et al. 1997. Leukemia & Lymphoma 26:551-562; Majolini MB et al. 1998. Blood 91:3390-3396) 등이다. 이 외에도 다수의 폐암, 대장암 세포주(colon cancer; Veillette et al. 1987. Oncogene Res. 1:357-374), 결장암 조직(colorectal cancer; Nakamura K et al. 1996. Eur. J. Cancer 32A:1401-1407) 및 유방암 조직(breast cancer; Koster A et al. 1991. Anticancer Res. 11:193-201) 등에서 Lck의 비정상적인 발현이 보고된 바 있다.
여러 가지 암 중에서도 백혈병은 골수와 혈액에서 발생하는 악성 종양으로 혈구세포가 비정상적으로 증식하여 일어난다. 이러한 백혈병은 크게 4가지로 분류하는데 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 등으로 나눈다. 골수성 백혈병은 골수에서 유래되는 백혈구나 적혈구, 거핵구 등의 이상에 기인한 백혈병을 말하며, 림프구성 백혈병은 T 세포나 B 세포 같은 림프구성 세포의 이상에 기인한 백혈병을 말한다.
백혈병의 치료법으로는 방사선 치료, 조혈모세포 이식, 화학요법 등이 있다. 이 중 조혈모 세포 이식이 근본적인 치료법이긴 하나 공여자를 찾기가 어려운 관계로 화학요법이 일차적 백혈병 치료법으로 시행되고 있다. 이러한 백혈병의 화학요법에는 두 개 이상의 항암제가 복합적으로 사용되는데, 현재 약 40 여종의 항암제가 단독 혹은 병용투여로 사용되고 있다. 그러나, 일반적으로 암의 화학요법에 사용되는 대부분의 치료제들은 특정한 치료 대상이 있는 치료제가 아니라 다른 일반적인 암의 화학요법에 사용되는 유전자 합성 제해제나 세포성장 억제제이기 때문에 부작용을 가지고 있다. 또한, 이러한 다양한 치료에도 불구하고 모든 백혈병 환자는 완치되지 않으며, 일부의 환자는 다양한 치료에도 불구하고 그 생존 기간이 매우 짧다.
한편, 로즈마린산(rosmarinic acid)은 생체 내에서 다양한 활성을 가지는 것으로 알려져 있는데, 특히, 항바이러스 활성, 종양괴사인자의 합성에 대한 저해 활성, 5-리폭시게나아제 활성, 항생식선자극호르몬 활성을 가지며, 그밖에 항산화 활성, 항세균 활성, 함염증 효과 또는 보체의 활성화 등 면역반응에도 관여하는 것으로 보고되어 왔다.
이에 본 발명자들은 정상세포에는 영향을 미치지 않으면서, 암세포만을 사멸시킬 수 있는 물질에 대하여 연구하던 중, 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체가 암세포에만 아폽토시스를 유도하는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체를 유효성분으로 하는 항암용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체를 유효성분으로 하는 항암용 약학 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적이고, 이 중 적어도 하나 이상이 하이드록시기이며, 나머지는 수소; 할로겐 원자; C1~C3의 알콕시기; 알데히드기; 카르복실기; 아미노기; 트리플루오르메틸기; 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R6, R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적이고, 이 중 적어도 하나 이상이 하이드록시기이며, 나머지는 수소; 할로겐 원자; C1~C3의 알콕시기; 알데히드기; 카르복실기; 아미노기; 트리플루오르메틸기; 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되고;
X1은 O; S; -NH-; -N(CH3)-; -N(CH2CH3)-; 또는 -NHNH- 이고;
X2는 -CH2-; -C(=O)-; -C(=S)-; 또는 -C(=O)-NH- 이고;
X3는 ; ; 및 -(CH2)m-으로 이루어진 그룹에서 선택되고; 이때, A1은 수소; C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄상의 알킬기; 티올기; 페닐기; 시아노기; 또는 C1∼C3의 알콕시카보닐기이고, A2는 수소; 또는 C1∼C 4의 직쇄 또는 측쇄상의 알킬기이고, n은 0, 1 또는 2 이고, m은 0, 1 또는 2 이다;
Y1은 수소; -CH2-; -C(=O)-; -C(=S)-; C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄상의 알킬기 또는 아릴기로 치환된 아민; ; 및으로 이루어진 그룹에서 선택되며;
Y2는 존재하지 않거나, -NZ11Z12; -O-Z2; 또는 -S-Z2이고;
상기 Z11 또는 Z12은 서로 독립적이고, 수소; t-부톡시카보닐기로 치환된 또는 치환되지 않은 아민; C1∼C12의 직쇄 또는 측쇄상의 알킬기; 아릴기; 사이클로알킬기; 또는 헤테로알킬기이고;
Z2는 수소; C1∼C12의 직쇄 또는 측쇄상의 알킬기; 아릴기; 사이클로알킬기; 또는 헤테로알킬기이고;
B는 수소 또는 알킬기이고;
*는 비대칭 탄소를 나타낸다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물은 R 또는 S의 광학 이성질체이며, 본 발명에서는 이들 광학 이성질체와 라세믹 혼합물을 모두 포함한다.
바람직하게는, R1, R4 및 R5는 수소; R2 및 R3는 하이드록시기; R6, R7 및 R10은 수소; R8 및 R9는 하이드록시기; X1은 O, S, -NH- 또는 -N(CH 3)-; X2는 -CH2-, -C(=O)- 또는 -C(=S)-; X3는 -CH=CH-; Y1은 O 이거나 아니며; Y2는 C1 ∼C4의 알콕시기, -NH2 또는 하이드록시기; B는 O 이다.
본 발명에 사용되는 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체 중 바람직한 화합물은 다음과 같다.
1) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
2) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산;
3) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르;
4) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 프로필 에스테르;
5) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르;
6) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
7) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온아마이드;
8) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
9) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산;
10) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르;
11) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 프로필 에스테르;
12) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르;
13) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
14) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온아마이드;
15) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
16) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산;
17) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르;
18) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 프로필 에스테르;
19) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르;
20) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
21) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온아마이드;
22) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
23) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산;
24) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르;
25) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 프로필 에스테르;
26) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르;
27) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
28) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온아마이드;
29) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
30) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산;
31) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르;
32) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 프로필 에스테르;
33) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르;
34) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
35) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노]-프로피온아마이드;
36) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
37) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산;
38) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르;
39) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 프로필 에스테르;
40) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르;
41) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
42) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노]-프로피온아마이드;
43) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-N-[2-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-에틸] -아크릴아마이드;
44)3-(3,4-디하이드록시-페닐)-N-[2-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-아크릴아마이드;
45) (R)-2-[트랜스-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
46) (R)-2-[트랜스-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산;
47) (S)-2-[트랜스-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
48) (S)-2-[트랜스-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산;
49) (S)-2-[3-(3,4-디하이드록시-벤질)-유레이도]-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
50) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-2-[2-(3,4-디하이드록시-페닐)-아세틸아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
51) 2-(3,4-디하이드록시-벤조일아미노)-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
52) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-2-[3-(3,4-디하이드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
53) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-2-[3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아릴아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
54) (R)-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴릭산-2-(3,4-디하이드록시-페닐)-1-메톡시카르보닐 에틸 에스테르;
55) (R)-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴릭산-2-(3,4-디하이드록시-페닐)-1-프로폭시카르보닐 에틸 에스테르;
56) (R)-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴릭산-2-(3,4-디하이드록시-페닐)-1-t-부톡시카르보닐 에틸 에스테르;
57) (R)-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴릭산-2-(3,4-디하이드록시-페닐)-1-카바모일 에틸 에스테르; 및
58) (R)-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴릭산-2-(3,4-디하이드록시-페닐)-1-이소프로필카바모일 에틸 에스테르.
본 발명에 사용되는 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 국제공개 WO 03/089405호에 기재된 방법에 의하여 제조하여 사용한다.
본 발명의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 각종 백혈병 세포주의 세포사멸을 유도한다. 즉, Lck를 발현하는 T 세포 유래의 백혈병 세포주인 Jurkat, LBRM-33과, 평상시에는 Lck의 발현이 되지 않으나 암화(tumorigenesis) 과정 이후에 Lck의 발현이 일어나는 B 세포주인 BCL-1 등에서 세포사멸 효과가 우수하다. 반면 Lck를 발현하지 않는 J.CaM1.6, Raji, 단핵구성(THP-1, U937) 등의 세포주에서는 세멸사멸 효과가 나타나지 않는다. 그러나, 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 50 μM 이상의 농도에서는 Lck를 발현하지 않는 암세포주에 대해서도 세포사멸 효과를 나타내므로, 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체의 세포사멸 효과는 Lck를 발현하는 암세포주에만 국한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 양 측 페닐기에 있는 하이드록실기를 제거하거나 차단(masking)시키면 급격한 세포사멸의 소실을 유래함으로, 세포사멸 효과에는 양 측 페닐기의 하이드록실기가 매우 중요한 역할을 함을 알 수 있다.
또한, 본 발명의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 건강한 공여자의 단핵성 림프구는 사멸시키지 않았으나 백혈병 환자의 단핵성 림프구, 상세하게는 백혈병 환자의 단핵성 림프구의 80%를 차지하는 백혈병성 B 림프구(B-cell leukemia cell)에 대해서 세포사멸을 유도한다.
따라서, 본 발명의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 정상 세포의 사멸은 유도하지 않고 암세포주에만 세포사멸을 유도함으로써 암의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 일일 투여량은 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체가 근육주사제로 투여될 경우 약 0.05~500 ㎎/㎏ 이고, 경구 투여일 경우 1~5g/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체를 마우스에 경구 투여하여 독성 실험을 수행한 결과, 경구 투여 독성시험에 의한 50% 치사량(LD50)은 적어도 1g/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단된다.
본 발명의 조성물은 암의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물과 조합하여 사용할 수 있는 항암제로는 세포성장억제 계열의 지노스타틴(zinostatin), 피라루비신(pirarubicin), 이다루비신(idarubicin), 엘립티늄 아세테이트(elliptinium acetate), 스트렙토조신(streptozocin), 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer) 등이 있고, 항체 계열의 렌티난 (lentinan), 프로코다졸(procodazol), 세라시스(TheraCys), 온코백-CL(OncoVAX-CL), 우크라인(ukrain), BCG 백신(BCG vaccine), 시졸필란(sizofilan) 등이 있다. 또한, 호르몬 계열의 아미노글루테시미드(aminoglutethimide), 파드로졸 (fadrozole), 포르메스탄(formestane), 트릴로스탄(trilostane) 등이 있고, 그 외 계열로 라족산(razoxane), 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate), 빈데신 (vindesine), 니트라크린(nitracrine), 트레티뇬(tretinoin), 암사크린 (amsacrine), 비노렐빈(vinorelbine), 소부족산(sobuzoxane) 등이 있다. 그 외에도 사이타라빈, 독소루비신, 다우노루비신, 마이톡산트론, 사이오구아닌, 머캅토퓨린, 프리드니손, 에토포사이드, 아스파라지나제, 빈크리스틴, 다우노루비신, 프리드니손, 사이클로포스파마이드, 5-FU, 패클리탁솔 등과 병용하여 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체의 각 종 백혈병 세포주에 대한 세포사멸 효과
본 발명의 로즈마린산 하이드록실페닐 유도체의 각 종 백혈병 세포주에 대한 세포사멸 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
대상 세포주는 T 임파구와 B 임파구 그리고 단핵구서 유래된 세포주들로 Jurkat(인간 급성 T 세포 백혈병 세포주), J.CaM1.6(Lck를 발현하지 않는 인간 급성 T 세포 백혈병 세포주), LBRM-33(마우스 T 세포 림프종 세포주), BCL-1(마우스 B 세포 백혈병 세포주), Raji(인간 버킷트 림프종 세포주), THP-1(인간 단핵구 세포주), U937(인간 단핵구 세포주) 등이며, 미국 세포주 수집단체(American Type Culture Collection; ATCC)에서 구입하였다.
각각의 세포주들은 10% 우태아 혈청, 2mM L-글루타민, 100U/㎖ 페니실린, 100㎍/㎖ 스트렙토마이신이 함유된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다.
각각의 세포주를 1×105 cells/㎖로 배양하면서, 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체[3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 메틸 에스테르]가 10μM이 되도록 첨가하여 16~40 시간 배양한 후, 아넥신 V-FITC로 염색하여 FACS로 세포사멸 효과를 측정하였다.
결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체[3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 메틸 에스테르]는 Lck를 발현하는 T 세포 유래의 백혈병 세포주인 Jurkat, LBRM-33과 B 세포주인 BCL-1 등에서 16시간에 40~50%, 40시간에 약 100%의 세포사멸 효과를 나타내어 시간에 비례함을 알 수 있다. 반면 Lck를 발현하지 않는 T 임파구 유래의 J.CaM1.6, B 세포 유래의 Raji, 단핵구 세포주인 THP-1, U937 등의 세포주에서는 40시간이 지나도 세포사멸 효과가 나타나지 않았다.
또한, 로즈마린산의 다른 하이드록실페닐 유도체의 세포사멸 효과를 알아보기 위하여, Lck가 과다 발현되는 BCL-1에 대한 세포사멸 효과를 관찰하였다.
BCL-1을 1×105 cells/㎖로 배양하면서 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체 (화합물 1~58)가 100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.125 μM이 되도록 첨가하여 40시간 배양한 후, 아넥신 V-FITC로 염색하여 FACS로 세포사멸 효과를 측정하였다.
결과는 표 1에 나타내었다.
유도체 아폽토틱 활성([ED50(μM)] 유도체 아폽토틱 활성([ED50(μM)]
1 12 30 30.8
2 30 31 14
3 15.8 32 12.5
4 12.4 33 12.6
5 11.8 34 12.6
6 12 35 13.1
7 12.8 36 11.9
8 12.1 37 31
9 25 38 12.8
10 15.1 39 11.2
11 12.5 40 11.9
12 11.9 41 11.9
13 12.5 42 12.5
14 13 43 50
15 7.3 44 52
16 20 45 47.1
17 10.5 46 52.1
18 6.9 47 49.5
19 7.5 48 64.2
20 7.9 49 40
21 8.1 50 50
22 6.9 51 51.2
23 21 52 75.1
24 9.5 53 44.7
25 6.8 54 13.1
26 7.7 55 11
27 8.1 56 12.8
28 8.0 57 16
29 12.1 58 11.9
표 1에 나타난 바와 같이, 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 기본 탄소 골격의 길이가 감소하지 않는 한 X1, X2의 변화에 상관 없이 5~20 μM에서 ED50 의 세포사멸 효과를 나타내었다. 즉, X1이 -NH-, -O-, -NCH3- 이고; X2가 -C(=O)- 또는 -C(=S)- 일 때 모두 세포사멸 효과를 나타내었다. 세포 사멸 효과는 X3가 일 때 높았으며 이중탄소 결합을 단일탄소 결합으로 치환하거나 2개의 탄소를 2개 미만으로 감소시켰을 때 급격한 세포사멸의 감소 또는 소실을 보였다.
한편 X1을 중심으로 화합물을 2개의 화합물로 분해시킬 경우 효능이 급격히 떨어지므로 세포사멸능력을 효율적으로 하기 위해서는 전체 분자 구조가 유지되어야 한다.
한편 Y1과 Y2가 에스테르 또는 아마이드를 형성할 경우 세포사멸 효과가 관찰되었으나 Y1과 Y2가 소실될 경우 급격한 효능 소실을 보였다. 또한 Y2가 -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2 , -OC(CH3)3 등과 같이 소수성(hydrophobic)기일 경우 세포사멸 효과가 크게 향상되었다. 그러나 본 발명에서는 Y2의 소수성기를 상기 열거한 것 만으로 제한하지 않는다.
또한, 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 양 측 페닐기에 있는 하이드록실기를 제거하거나 차단(masking)시키면 급격한 효능의 소실을 유래함으로, 세포사멸 효과에는 양 측 페닐기의 하이드록실기가 매우 중요한 역할을 함을 알 수 있다.
따라서, 화학식 1로 표시되는 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체에서 R1~R5는 서로 독립적이고, 이 중 적어도 하나 이상이 하이드록실기 이어야 한다. 또한 R6~R10은 서로 독립적이고 이 중 적어도 하나 이상이 하이드록실기 이어야 한다. 단, 본 발명에서는 R1~R10을 하이드록실기로 제한하지 않으며 유사한 성격을 가지는 기능기로의 치환이 가능하다.
실시예 2 : 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체의 백혈병 세포주들에 대한 세포사멸 효과
본 발명의 로즈마린산 하이드록실페닐 유도체의 각 종 백혈병 세포주에 대한 세포사멸 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
대상 세포주는 Lck를 발현하는 백혈병 세포주인 Jurkat(인간 급성 T 세포 백혈병 세포주), H9(인간 T 세포 백혈병 세포주), CCRF-CEM(인간 급성 T 세포 백혈병 세포주), BCL-1(마우스 B 세포 백혈병 세포주, B 세포 기원이면서 Lck를 발현하는 세포주) 등과 Lck를 발현하지 않는 백혈병 세포주인 J.CaM1.6(인간 급성 T 세포 백혈병 세포주), EL4(마우스 T 세포 백혈병 세포주), WEHI-3(마우스 백혈병 세포주), K-562(마우스 골수성 백혈병 세포주) 등이며, ATCC에서 구입하였다.
각각의 세포주를 ATCC에서 제시한 조성의 배지로 배양하였고, 1×105 cells/㎖의 조건으로 배양하면서 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체가 5, 10, 20, 30, 50 μM이 되도록 첨가하여 24~48시간 배양한 후, 아넥신 V-FITC로 염색하여 FACS로 세포사멸 효과를 측정하였다.
결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 T 세포 백혈병 세포주(Jurkat, H9, CCRF-CEM)와 비정상적으로 Lck를 발현하는 B 세포 백혈병 세포주인 BCL-1에서 세포사멸 효과를 나타내었으며, 약 12 μM에서 ED50를 보였다.
또한, 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 Lck를 발현하지 않는 다른 백혈병 세포주들(J.CaM1.6, EL-4, WEHI, K-562 등)도 세포사멸로 이끌었지만, 25~40 μM에서 ED50를 보이는 등, 그 효과는 비교적 낮았다.
또한, 본 발명의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 50 μM 이상의 농도에서는 Lck를 발현하지 않는 암세포주에 대해서도 세포사멸 효과를 나타내므로, 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 Lck를 발현하는 암세포주에만 국한되지는 않는다.
따라서, 본 발명의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 Lck의 비정상적인 발현이 보고된 B 임파구에서 유래한 혈액암, 폐암, 대장암, 결장암, 유방암 세포주에서도 세포사멸을 유도할 것으로 사료된다.
실시예 3 : 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체의 건강한 공여자의 단핵성 림프구에 대한 세포 사멸 효과
본 발명의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체의 건강한 공여자의 단핵성 림프구에 대한 세포사멸 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
건강한 공여자로부터 혈액을 채취하여 Ficoll-paque를 이용한 순수분리법으로 말초 혈액 단핵성 림프구(Human Peripheral Blood Mononuclear Cells; hPBMC)를 분리하였다. 분리한 단핵성 림프구는 10% 우태아 혈청, 2mM L-글루타민, 100U/㎖ 페니실린, 100㎍/㎖ 스트렙토마이신이 함유된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다.
단핵성 림프구(1×106 cells/㎖)를 비활성 상태에서 다양한 농도(12.5 ~ 50μM)의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체로 처리하여 24~48시간 배양하였다. 그 후 아넥신 V-FITC로 염색하여 FACS로 세포사멸 효과를 분석하였다.
결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 건강한 공여자의 단핵성 림프구에 대하여 세포사멸을 유도하지 않았다.
따라서, 본 발명의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 암세포 만을 사멸시키며 휴식기(resting)에 있는 건강한 공여자의 단핵성 림프구는 사멸시키지 않음을 알 수 있다.
실시예 4 : 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체의 B 세포 만성 림프구성 백혈병(B cell chronic lymphocytic leukemia) 환자의 단핵성 림프구에 대한 세포사멸 효과
본 발명의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체의 단핵성 림프구에 대한 세포사멸 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
B 세포 만성 림프구성 백혈병으로 진단 받은 환자로부터 혈액을 채취한 후 Ficoll-paque를 이용한 순수분리법으로 단핵성 림프구를 분리하였다. 분리한 단핵성 림프구는 10% 우태아 혈청, 2mM L-글루타민, 100U/㎖ 페니실린, 100㎍/㎖ 스트렙토마이신이 함유된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다.
분리된 단핵성 림프구의 분포를 분석하기 위하여, 항 CD3-Cy-chrome과 항 CD19-PE를 이용하여 분리된 림프구를 염색한 후 FACS를 이용하여 분석하였다. 분석 결과, B 세포 만성 림프구성 백혈병 환자의 단핵성 림프구는 80% 이상이 CD19 양성 림프구임을 알 수 있었고, 이는 정상의 경우(5% 내외)에 비해 현저히 증가된 것이었다.
80% 이상이 CD19 양성 림프구인 B 세포 만성 림프구성 백혈병 환자의 단핵성 림프구에 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체[3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 메틸 에스테르]를 100, 50, 25, 12.5 μM씩 처리하고 2일간 배양한 후 아넥신 V-FITC를 이용하여 세포사멸을 측정하였다.
결과는 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 약 12.5 μM 농도에서 B 세포 만성 림프구성 백혈병 환자의 단핵성 림프구를 50% 이상 세포사멸시키는 것으로 나타났다. 백혈병 환자의 단핵성세포군 중 백혈병성 B 림프구는 약 전체 단핵성세포군의 80% 이상을 상회하여 백혈병 환자의 단핵성 세포군은 거의 B 림프구와 동질성을 갖는다.
따라서, 로즈마린산 하이드록실페닐 유도체는 만성 림프구성 백혈병 환자의 혈액 내 단핵성 림프구, 더 상세하게는 백혈병성 B 임파구의 세포사멸을 유도함을 알 수 있다.
실험예 : 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
본 발명의 로즈마린산 하이드록실페닐 유도체의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
실험동물로 6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 4마리씩의 동물에 본 발명의 로즈마린산 하이드록실페닐 유도체를 각각 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 1g/㎏/15㎖의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 시험물질 투여 후 동물의 폐사 여부, 임상증상 및 체중변화 등을 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다. 시험 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 동물도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
이상의 결과 실험된 화합물은 모두 랫트에서 500㎎/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며, 경구 투여 최소치사량(LD50)은 1g/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 1 : 주사액제의 제조
유효성분 10㎎을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖을 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체 1 g
염화나트륨 0.6 g
아스코르브산 0.1 g
증류수 정량
제제예 2 : 시럽제의 제조
로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체를 유효성분 2%(중량/부피)로 함유하는 시럽은 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체, 사카린, 당을 온수 80g에 용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 에탄올, 소르브산 및 증류수로 이루어진 용액을 제조하여 혼합하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100㎖가 되게 하였다.
상기 시럽제의 구성성분은 다음과 같다.
로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체 2 g
사카린 0.8 g
당 25.4 g
글리세린 8.0 g
향미료 0.04 g
에탄올 4.0 g
소르브산 0.4 g
증류수 정량
제제예 3 : 정제의 제조
유효성분 15㎎이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체 250g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체 250 g
락토오스 175.9 g
감자전분 180 g
콜로이드성 규산 32 g
10% 젤라틴 용액
감자전분 160 g
활석 50 g
스테아르산 마그네슘 5 g
본 발명의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 Lck를 발현하는 T 세포 유래의 백혈병 세포주와 평상시에는 Lck의 발현이 되지 않으나 암화 과정 이후에 Lck의 발현이 일어나는 B 세포 유래의 백혈병 세포주에서 세포사멸 효과가 우수하다. 반면 Lck를 발현하지 않는 정상적인 B 세포 및 단핵구 등의 세포주에서는 세포사멸 효과가 나타나지 않는다.
또한, 본 발명의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 건강한 공여자의 단핵성 림프구(mononuclear lymphocytes)는 사멸시키지 않으나 백혈병 환자의 단핵성 림프구에 대해서는 세포사멸을 유도한다.
따라서, 본 발명의 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는 정상 세포의 사멸은 유도하지 않고 암세포주에만 세포사멸을 유도함으로써 암의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체의 각 종 백혈병 세포주에 대한 세포사멸 효과를 나타낸 도이다.
도 2는 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체의 농도에 따른 각 종 백혈병 세포주에 대한 세포사멸 효과를 나타낸 도이다.
도 3은 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체의 건강한 공여자의 단핵성 림프구에 대한 세포사멸 효과를 나타낸 도이다.
도 4는 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체의 B 세포 만성 림프구성 백혈병 환자의 단핵성 림프구에 대한 세포사멸 효과를 나타낸 도이다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체를 유효성분으로 하는 항암용 약학 조성물.
    <화학식 1>
    (R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적이고, 이 중 적어도 하나 이상이 하이드록시기이며, 나머지는 수소; 할로겐 원자; C1~C3의 알콕시기; 알데히드기; 카르복실기; 아미노기; 트리플루오르메틸기; 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    R6, R7, R8, R9 및 R10은 서로 독립적이고, 이 중 적어도 하나 이상이 하이드록시기이며, 나머지는 수소; 할로겐 원자; C1~C3의 알콕시기; 알데히드기; 카르복실기; 아미노기; 트리플루오르메틸기; 및 니트로기로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    X1은 O; S; -NH-; -N(CH3)-; -N(CH2CH3)-; 또는 -NHNH- 이고;
    X2는 -CH2-; -C(=O)-; -C(=S)-; 또는 -C(=O)-NH- 이고;
    X3는 ; ; 및 -(CH2)m-으로 이루어진 그룹에서 선택되고; 이때, A1은 수소; C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄상의 알킬기; 티올기; 페닐기; 시아노기; 또는 C1∼C3의 알콕시카보닐기이고, A2는 수소; 또는 C1∼C 4의 직쇄 또는 측쇄상의 알킬기이고, n은 0, 1 또는 2 이고, m은 0, 1 또는 2 이다;
    Y1은 수소; -CH2-; -C(=O)-; -C(=S)-; C1∼C4의 직쇄 또는 측쇄상의 알킬기 또는 아릴기로 치환된 아민; ; 및으로 이루어진 그룹에서 선택되며;
    Y2는 존재하지 않거나, -NZ11Z12; -O-Z2; 또는 -S-Z2이고;
    상기 Z11 또는 Z12은 서로 독립적이고, 수소; t-부톡시카보닐기로 치환된 또는 치환되지 않은 아민; C1∼C12의 직쇄 또는 측쇄상의 알킬기; 아릴기; 사이클로알킬기; 또는 헤테로알킬기이고;
    Z2는 수소; C1∼C12의 직쇄 또는 측쇄상의 알킬기; 아릴기; 사이클로알킬기; 또는 헤테로알킬기이고;
    B는 수소 또는 알킬기이고;
    *는 비대칭 탄소를 나타낸다.)
  2. 제 1항에 있어서, R1, R4 및 R5는 수소; R2 및 R3는 하이드록시기; R6, R7 및 R10은 수소; R8 및 R9는 하이드록시기; X1은 O, S, -NH- 또는 -N(CH3)-; X2는 -CH2-, -C(=O)- 또는 -C(=S)-; X3는 -CH=CH-; Y1은 O 이거나 아니며; Y2는 C1 ∼C4의 알콕시기, -NH2 또는 하이드록시기; B는 O 인 것을 특징으로 하는 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체를 유효성분으로 하는 항암용 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체는
    1) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
    2) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산;
    3) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르;
    4) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 프로필 에스테르;
    5) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르;
    6) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
    7) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온아마이드;
    8) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
    9) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산;
    10) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르;
    11) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 프로필 에스테르;
    12) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르;
    13) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
    14) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-프로피온아마이드;
    15) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
    16) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산;
    17) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르;
    18) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 프로필 에스테르;
    19) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르;
    20) 3-(3,4-디하드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
    21) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온아마이드;
    22) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
    23) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산;
    24) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 에틸 에스테르;
    25) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 프로필 에스테르;
    26) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르;
    27) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
    28) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-티오아크릴로일아미노]-프로피온아마이드;
    29) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
    30) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산;
    31) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르;
    32) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 프로필 에스테르;
    33) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르;
    34) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
    35) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(R)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노]-프로피온아마이드;
    36) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 메틸 에스테르;
    37) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산;
    38) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르;
    39) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 프로필 에스테르;
    40) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르;
    41) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-{[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르;
    42) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-(S)-2-[3-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일]-메틸-아미노]-프로피온아마이드;
    43) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-N-[2-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-에틸] -아크릴아마이드;
    44)3-(3,4-디하이드록시-페닐)-N-[2-트랜스-(3,4-디하이드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-아크릴아마이드;
    45) (R)-2-[트랜스-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
    46) (R)-2-[트랜스-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산;
    47) (S)-2-[트랜스-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
    48) (S)-2-[트랜스-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴로일아미노]-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산;
    49) (S)-2-[3-(3,4-디하이드록시-벤질)-유레이도]-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
    50) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-2-[2-(3,4-디하이드록시-페닐)-아세틸아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
    51) 2-(3,4-디하이드록시-벤조일아미노)-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르;
    52) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-2-[3-(3,4-디하이드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
    53) 3-(3,4-디하이드록시-페닐)-2-[3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아릴아미노]-프로피온산 메틸 에스테르;
    54) (R)-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴릭산-2-(3,4-디하이드록시-페닐)-1-메톡시카르보닐 에틸 에스테르;
    55) (R)-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴릭산-2-(3,4-디하이드록시-페닐)-1-프로폭시카르보닐 에틸 에스테르;
    56) (R)-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴릭산-2-(3,4-디하이드록시-페닐)-1-t-부톡시카르보닐 에틸 에스테르;
    57) (R)-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴릭산-2-(3,4-디하이드록시-페닐)-1-카바모일 에틸 에스테르; 및
    58) (R)-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-아크릴릭산-2-(3,4-디하이드록시-페닐)-1-이소프로필카바모일 에틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 항암용 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 암은 혈액암, 폐암, 대장암, 결장암, 유방암인 것을 특징으로 하는 항암용 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체에 세포성장억제 계열의 지노스타틴(zinostatin), 피라루비신(pirarubicin), 이다루비신 (idarubicin), 엘립티늄 아세테이트(elliptinium acetate), 스트렙토조신 (streptozocin), 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer); 항체 계열의 렌티난(lentinan), 프로코다졸 (procodazol), 세라시스(TheraCys), 온코백-CL (OncoVAX-CL), 우크라인(ukrain), BCG 백신(BCG vaccine), 시졸필란(sizofilan); 호르몬 계열의 아미노글루테시미드 (aminoglutethimide), 파드로졸(fadrozole), 포르메스탄(formestane), 트릴로스탄 (trilostane); 그 외에 라족산(razoxane), 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate), 빈데신(vindesine), 니트라크린 (nitracrine), 트레티뇬(tretinoin), 암사크린(amsacrine), 비노렐빈 (vinorelbine), 소부족산(sobuzoxane)으로 이루어진 군으로부터 선택된 항암물질을 조합하는 것을 특징으로 하는 항암용 약학 조성물.
KR1020040006548A 2004-02-02 2004-02-02 로즈마린산의 하이드록실페닐 유도체를 유효성분으로 하는항암용 약학 조성물 KR20050078743A (ko)

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