CN1589141A - 治疗病毒性皮肤和肿瘤疾病的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含通式(I)化合物作为药用活性化合物的药物，其中，R1独立地是直链或支链的，饱和的，单元或多元不饱和的，任选取代的C11－C21烷基、亚烷基、或炔基，优选C11－C15烷基、亚烷基、或炔基，特别是C11－C13烷基、亚烷基、或炔基，尤其是C13烷基，R2相互独立地是直链或支链的C1－C8烷基、亚烷基、或炔基，优选C1－C6烷基、亚烷基、或炔基，特别是C2－C4烷基、亚烷基、或炔基，尤其是C3烷基；－[CH2－(CH2) m－O] n－H基团，其中n＝1－10，优选n＝1－5；m＝1－5，优选m＝1－3，－[CH2－[CH－(OH)] p－CH2－(R3)]基团，其中，R3相互独立地是氢或羟基；p＝1－7，优选p＝1－4；戊糖基团或己糖基团，所述化合物可以单独或与一种或多种其他药剂组合作为混合制剂，用于治疗特别是人乳头瘤病毒(HVP)和/或疱疹病毒引起的病毒性皮肤和/或肿瘤疾病，还涉及总体治疗的药物配方和其用途。

Description

治疗病毒性皮肤和肿瘤疾病的药物
本发明涉及具有如下分子式的一种医用化合物：
其中，R1各自独立地是直链或支链的，饱和的，单元或多元不饱和的，任选被取代的C11-C21烷基、亚烷基、或炔基基团，优选C11-C15烷基、亚烷基、或炔基基团，特别是C11-C13烷基、亚烷基、或炔基基团，尤其是C13烷基基团，以及
R2各自独立地是直链或支链的C1-C8烷基、亚烷基、或炔基基团，优选C1-C6烷基、亚烷基、或炔基基团，特别是C2-C4烷基、亚烷基、或炔基基团，尤其是C3烷基基团；-[CH2-(CH2)m-O]n-H基团，其中n＝1-10，优选n＝1-5；m＝1-5，优选m＝1-3，
-CH2-[CH-(OH)]p-CH2-(R3)]基团，其中R3是相互独立的氢或羟基基团；p＝1-7，优选p＝1-4；戊糖基团或己糖基团，
作为治疗活性化合物，或者单独，或者与一种或多种其它药用活性化合物一起作为组合制剂，可用于治疗各种病毒性皮肤和/或肿瘤疾病，特别是人乳头瘤病毒(HPV)和/或疱疹病毒所引起的疾病，以及还有具有局部作用的药用制剂及其使用方法。
乳头瘤病毒(HPv)是一种DNA病毒，可感染各种哺乳动物的上皮细胞，诱发不可控制的细胞增生。乳头瘤病毒的种类十分繁多，可感染人类和不同种动物。就此而论，所有病毒类型都可感染基本的上皮细胞，留在细胞中成为附加游离体，或者将其DNA整合入宿主基因组内。
早就知道乳头瘤病毒可引起男性和女性生殖器疣(尖锐湿疣，Condylomaacuminata)、普通疣或扁平疣、和退行性丘疹病，以及妇女宫颈上皮层内赘生物。
根据所采用的方法，对于乳头瘤病毒的检出率几乎可达到100％。疣或生殖器疣中所见主要是HPV 6和HPV 11病毒。由于HPV 16和HPV 18主要见于恶性、脱屑细胞癌，例如阴茎癌或子宫颈癌，因而通常认为HPV 16和HPV 18与恶性HPV疾病相关。
当前，对人乳头病病毒引起的生殖器疣的治疗，主要采用物理方法。这类方法包括，外科手术摘除、电烙灼术、冷冻手术、以及激光治疗。其他医学治疗采用盾叶鬼臼树脂(podophyllin)、5-氟脲嘧啶、博莱霉素、干扰素、Imiquimod等。
外科治疗的缺点是使患者很不愉快，还可导致进一步感染。迄今为止，所用的局部疗法，由于采用的活性化合物具有细胞毒性作用，或可加强细胞免疫防卫能力，以至导致局部炎症，而有产生副作用的风险。这种情况说明，至今可能采用的治疗方法仍然是不能令人满意的。
此外，还有一个事实是，疣和生殖器疣病例中复发率很高，只有通过持续连贯的治疗方能完全治愈。为此，迫切需要更加可靠和减少患者痛苦的治疗方法。
特别是生殖器疣的治疗和乳头瘤病毒引起的其他疾病的治疗，要求有一种患者容易采用的治疗方法。例如，患者可自行用于患病部位，能够在较短时间内获得良好效果，并且只有很少甚至没有副作用的治疗方法。
单纯疱疹病毒(HSV)是α-疱疹病毒亚科中的一类DNA病毒，可分成两属，即，HSV 1，称为口腔病毒株；和HSV2，称为生殖系病毒株。单纯疱疹病毒可以一种核壳体形式，穿透入神经末梢，并利用神经轴流抵达其归属的神经节。它们可从疱疹病灶通过沾染和液滴方式传播，或成为健康慢性携带者。初次感染后，可因发热、外伤、或辐射作用等刺激，潜伏感染神经元内的病毒可再度活化，出现症状或者无症状。这种再度活化过程具体取决于作为整体的肌体防卫状况。单纯性疱疹病毒可在动物体内和细胞培养物中，使细胞发生赘生性转化。当前正在讨论2型单纯性疱疹病毒与宫颈癌症发生之间的相互作用是否可能涉及16型和18型人乳头瘤病毒。
EP 0 087 161专利中披露了采用一种混合物对疱疹病毒感染进行治疗，这种混合物含有：肉豆蔻酸异丙基酯，以及少量的含有2，6-(二-叔-丁基)-4-羟基甲苯或4-(低级烷基)-2，6-(二-叔-丁基)苯酚的4-{低级烷基}-2，6-(二-叔-丁基)苯酚。
EP 0 842 660专利中描述了用于治疗人乳头瘤病毒引起的生殖器疣的一种药用组合物。所述的这种组合物中含有从茶叶(Camellia sinensis，中国山茶)萃取液提取的儿茶酚，主要有：(-)-五倍子酸表五倍子儿茶酚酯，制成油膏或栓剂型。
本发明的一个目标是寻找其它有效的抗病毒物质以及制剂，适用于治疗乳头瘤病毒和/或疱疹病毒引起的各种病毒性皮肤疾病和/或肿瘤疾病。
现已令人惊讶地发现，含本发明分子式(I)的化合物作为活性成分的药物，适合用于治疗病毒性皮肤疾病和/或肿瘤疾病。
本发明涉及的药物含有分子式(I)的化合物作为活性成分，
                         A-B
                         (I)
其中A是如下通式(II)的基团：
其中的B是如下通式(III)的基团：
                       (-O-R2)
                       (III)
以及
其中，R1各自独立地是直链或支链的，饱和的，单元或多元不饱和的，任选取代的C11-C21烷基、亚烷基、或炔基基团，优选C11-C15烷基、亚烷基、或炔基基团，特别是C11-C13烷基、亚烷基、或炔基基团，尤其是C13烷基基团，以及
R2各自独立地是直链或支链的C1-C8烷基、亚烷基、或炔基基团，优选C1-C6烷基、亚烷基、或炔基基团，特别是C2-C4烷基、亚烷基、或炔基基团，尤其是C3烷基基团，-[CH2-(CH2)m-O]n-H基团，其中n＝1-10，优选n＝1-5。m＝1-5，优选m＝1-3，
-CH2-[CH-(OH)]p-CH2-(R3)]基团，其中R3是相互独立的氢或羟基基团，p＝1-7，优选p＝1-4，戊糖基团或己糖基团。
在这方面，基团R1和/或R2各自独立地是被卤素取代，优选氟和/或氯取代的，或直链或支链的C1-C6烷基、亚烷基、或炔基基团，优选C1-C3烷基、亚烷基、或炔基基团，特别是甲基。
在这方面，化合物(I)中的基团A可衍生自，例如己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸(羊脂酸)、十一酸、十二酸(樟酸)、十三酸、十四酸(肉豆蔻酸)、十五酸、十六酸(棕榈酸)、十七酸、十八酸(硬脂酸)、十九酸、二十酸、二十一酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、和/或花生四烯酸；优选衍生自：己酸、辛酸、癸酸、樟酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、和/或花生四烯酸；特别优选衍生自肉豆蔻酸。
化合物(I)中的基团B可衍生自：例如直链或支链的C1-C8烷基醇，特别是乙醇、丙醇、异丙醇、正-丁醇、叔-丁醇；特别优选异丙醇、乙二醇、聚乙二醇、丙三醇、聚丙三醇，一种戊糖，例如，阿拉伯糖醇、侧金盏花醇、和木糖醇；或己糖，例如山梨醇、甘露醇和/或卫矛醇。优选衍生自乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、丙三醇、聚丙三醇、阿拉伯糖醇、侧金盏花醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇和/或卫矛醇。
化合物(I)优选月桂酸异丙基酯、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、硬脂酸异丙基酯、肉豆蔻酸乙基酯、肉豆蔻酸丙基酯、肉豆蔻酸丁基酯、和/或油酸乙基酯；特别是肉豆蔻酸异丙基酯。
在另一项优选的实施例中，化合物(I)是疏水性化合物。根据本发明，疏水性化合物可认为其在水中的溶解度最多约为0.2毫克/毫升，特别是最多约为0.1毫克/毫升。
该药物含有分子式(I)的化合物，例如至少约5-75重量％，优选至少约10-60重量％，特别是至少约25-55重量％，尤其是至少约35-50重量％。
在这一方面，本发明的这种药物还可以含有一种或多种其它药用活性化合物，作为组合制剂，以供同时、分别或交互使用。在本文中，可用作治疗病毒性皮肤疾病和/或肿瘤疾病的其它药用活性化合物优选的有，例如盾叶鬼臼树脂、5-氟脲嘧啶、博莱霉素、干扰素、或imiquimod、和/或其含有至少一种儿茶酚的混合物。
在一项优选的实施例中，其它药用活性化合物是两性分子，或两性活性化合物。这类两性分子，或两性活性化合物可认为是由具有两个官能部分组成，具体是亲水性部分和亲脂性部分。这种性质可能特别有利于使该种物质透过皮肤而获得改进效果。
在这一方面，这种改进效果可以是，例如在所需部位滞留更长时间，或者可减少活性化合物的用量。
在还有一优选实施例中，所述其它药用活性化合物质至少包含式(IV)的一种儿茶酚。
Figure A0282275000091
其中，
R3是-H和-OH，和
R4是-H或如式(V)的一个基团：
Figure A0282275000101
在其中加入的儿茶酚可用合成方法或者从天然来源获得。天然来源可具体提及的是茶树。在这方面，根据树种和品种的不同，该天然成分的浓度可能不同。在这方面，优选采用从中国山茶(Camellia sinensis)、(Camellia asamica)、(Camelliabohea)、中华山茶(Camellia chinensis)、或油山茶(Camellia oleosa)中分离的儿茶酚。茶树的所有部分特别是茶叶都可用于分离儿茶酚。优选采用从茶叶萃取液中分离的儿茶酚。
本发明所采用的儿茶酚是优选自：表儿茶酚、五倍子酸表儿茶酚酯、表五倍子儿茶酚、五倍子酸表五倍子儿茶酚酯、五倍子儿茶酚和五倍子酸五倍子儿茶酚酯，特别是，(-)-表儿茶酚、(-)-五倍子酸表儿茶酚酯、(-)-表五倍子儿茶酚、(-)-五倍子酸表五倍子儿茶酚酯、(+)-五倍子儿茶酚以及(-)-五倍子酸五倍子儿茶酚酯。
儿茶酚可以单独使用，也可以是含有不同组分的混合物形成。儿茶酚混合物中，(-)-表儿茶酚的含量大约占2-20重量％，优选4-15重量％，特别优选10-11重量％；(-)-五倍子酸表儿茶酚含量约占2-20重量％，优选5-15重量％，特别优选5-7重量％；(-)-表五倍子儿茶酚酯含量约占1-25重量％，优选3-15重量％，特别优选5-7重量％；(-)-五倍子酸表五倍子儿茶酚含量约占40-75重量％，优选57-67重量％，特别优选61-66重量％；(+)-五倍子儿茶酚含量约占0.05-5重量％，优选0.1-1重量％，特别优选0.1-0.6重量％；和/或(-)-五倍子酸五倍子儿茶酚酯含量约占0.5-20重量％，优选1-10重量％，特别优选1-5重量％。
在一项优选实施例中，儿茶酚混合物组成是，(-)-表儿茶酚含量约占5.9重量％，(-)-五倍子酸表儿茶酚酯含量约占12.6重量％，(-)-表五倍子儿茶酚含量约占17.6重量％，(-)-五倍子酸表五倍子儿茶酚酯含量约占53.9重量％，和/或(-)-五倍子儿茶酚含量占1.4％。已知这类组合物的商品名称是Polyphenon100。
在一特别优选的实施例中，儿茶酚混合物组成是，(-)-表儿茶酚含量约占10.8重量％，(-)-五倍子酸表儿茶酚酯含量约占6.5重量％，(-)-表五倍子儿茶酚约占9.2重量％，和/或(-)-五倍子酸五倍子儿茶酚酯约占4.0％。已知这类组合物的商品名称是PolyphenonE。
本发明的药物含有，例如约1-30重量％，优选约2-20重量％，特别优选约15-18重量％的儿茶酚，和至少约5-90重量％，优选至少约10-70重量％，特别优选至少约25-60重量％，尤其是至少约35-50重量％的化合物(I)。
常规采用制药技术熟悉的方法来制造含有一种或多种本发明化合物的药物，并按本发明所述用途使用这些药物。为此，须将该活性化合物，与适宜的药学上可接受的辅助性物质和运载体物质一起，制成适用于不同指症和给药部位的药剂类型。此时，制备的药物可达到各病例所需的释放速度，例如，快速蓄积，和/或延时释放或贮存效果。
常用的乳剂、凝胶、油膏、混合型乳霜、或两性乳剂系统(油包水和水包油混合相)，以及脂质体和转移小体(transfersomes)或硬膏；优选油膏和乳霜；最优选油膏；常规用于皮肤或粘膜。该活性化合物优选局部用于发生病变或患病的皮肤或粘膜的区域。
除了已知可用于皮肤和/或粘膜外，以下特制的药用制剂可局部和区域内施用：乳剂、乳霜、油膏、泡腾片剂，或者可用于生殖道、阴道、或直肠等部位的栓剂，特别是生殖道和阴道。还可以明胶或其它运载体物质为基础制备直肠用胶囊。适用的栓剂基质量硬化脂肪，例如，Witepsol、Massa Estarium、Novata、可可脂、甘油/明胶糊、甘油/肥皂凝胶、和聚乙二醇。
适用的辅助性和/或运载体物质的例子有：褐藻酸钠，可作为胶凝剂，用于制备适用的基质或纤维素衍生物，例如胍尔豆胶、黄原树胶；无机胶凝剂如氢氧化铝、或火山灰粘土(斑脱土)(术语是thixotropic凝胶前体)；聚丙烯酸衍生物，例如Cafbopol、聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素和羧甲基纤维素。低分子量和高分子量两性化合物，还有磷脂也适用。凝胶可以是水基水凝胶，或者疏水性有机凝胶，例如以低分子量和高分子量石蜡烃和凡士林混合物作为基础。例如，可以高分子量聚乙二醇作为基础，来制备亲水性有机凝胶。这类凝胶类型都是可进行洗涤处理的。不过，有机凝胶优选疏水性凝胶。特别优选疏水辅助性物质和添加剂，例如凡士林油、蜡、油基醇、一硬脂酸丙二醇酯、以及一棕榈硬脂酸丙二醇酯。当然，同样可添加本领域技术人员已知的皮肤镇静剂和/或炎症抑制剂，例如，合成制备的活性化合物和/或从药用植物中提取的萃取物和/或活性化合物，特别是bisobolol和泛酰醇。还可添加染料，例如氧化铁黄和/或氧化铁红，和/或二氧化钛，其目的是进行配色。
制备各种油包水型和/或水包油型乳剂的乳化剂可采用，阴离子、阳离子或中性表面活性剂，例如，碱金属型皂、金属型皂类、胺型皂类、磺基化化合物、转化型皂、高级脂肪醇、山梨聚糖的部分脂肪酸酯以及聚氧乙烯山梨聚糖，例如lanette类，羊毛蜡、羊毛脂，或其他合成制品。
制备油膏、乳霜、或乳剂可采用凡士林、天然或合成蜡、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯，例如单甘油酯、二甘油酯、三甘油酯、石蜡油或植物油、氢化蓖麻油或椰子油、猪脂，合成脂肪，例如以辛酸、羊脂酸、月桂酸、或硬脂酸为基础的合成脂肪，例如，Softisan，或三甘油酯混合物，例如，Mygliol，都可用作脂质，以脂肪和/或油性和/或蜡质组合。
为提高稳定性，可采用，例如具有渗透活性的酸和碱溶液，例如，盐酸、柠檬酸、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠、以及缓冲系统，例如柠檬酸盐、磷酸盐、tris缓冲液或三乙醇胺以供调整pH。还可加入防腐剂，例如苯甲酸甲酯，或苯甲酸丙酯(parabens)或山梨酸。
可提及的糊剂、粉剂和溶液，都可作为附加性材料在局部应用。由于连续施用，糊剂常含有疏水性和亲水性辅助物质，不过，优选疏水性辅助物质含有高比例的固体成分。为了增加分散性、流动性和柔滑性，和防止结成团块，粉剂或局部施用的粉剂可以含有淀粉类，例如小麦或大米淀粉；火焰-分散的二氧化硅或硅土，这种成分也可作为稀释剂。
依照技术人员已知的制药准则和方法，根据药理学-生理学原理可制造出适合病例的药物剂型。
本发明的药物，优选含有约35重量％的肉豆蔻酸异丙酯、约15重量％的至少一种儿茶酚、约24.5重量％的凡士林油、约20重量％的蜡质、约5重量％的一硬脂酸丙二醇酯或一棕榈硬脂酸丙二醇酯，以及约0.5重量％油剂醇。
本发明的药物和/或药物代谢产物可用于治疗病毒性皮肤和/或肿瘤疾病。
术语药物代谢产物可理解为在使用过程中由于药物的生物代谢所产生的一种或多种化合物。这些代谢产物可以是中间代谢过程产生的中间代谢产物，或者是代谢的终末产物。这类代谢产物优选皮肤和/或粘膜上应用所产生的代谢产物，特别是具有分子式(I)的化合物的水解性产物。可想象的水解产物可能衍生自基团A或基团B。
病毒性皮肤疾病可视为由病毒和/或伴有病毒感染所引起的良性皮肤疾病。包括，例如由乳头瘤病毒引起的疣、生殖器疣、皮肤和或粘膜的良性肿瘤。例如足底疣、寻常疣、青年扁平疣、疣状表皮发育不良、尖锐湿疣、扁平疣、间变性丘疹病、喉部和口腔粘膜乳头瘤、灶性上皮增生、口唇部疱疹、皮肤多发性出血性肉瘤(卡波齐肉瘤)、水痘和带状疱疹。
这些病毒性皮肤和/或肿瘤疾病可由至少一种乳头瘤病毒或多种病毒所引起，特别是人乳头瘤病毒，例如，HPV1、2、3、4、5、6、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19-29、31、32、34、36-38、46-50、56、58；由至少一种疱疹病毒或各种疱疹病毒所引起，例如，单纯疱疹病毒1、单纯疱疹病毒2、水痘带状疱疹病毒或人疱疹病毒，例如1、2、3、4、7或8。
附图和下列实施例目的在于阐明本发明，而不是限制本发明。本领域技术人员在通常的能力之内，可对于本发明进行相应的修改，但不背离本发明的保护范围。
实施例
比较含有肉豆蔻异丙基酯的油膏剂和乳霜剂的临床研究
93例患者(分成男性和女性相的组)参加了多中心临床研究，在德国和俄国总共30个不同中心进行。按随机双盲法进行研究。该研究检验了肉豆蔻异丙基酯两种不同制剂(一种油膏剂和一种乳霜剂)治疗外生殖器疣的临床效果。
所测试的两种制剂的组的组分如下表所示；
乳霜1：
材料成分 数量(以％重量计)
白蜂蜡 6.996
Monomuls 2.798
Lamform TGI 5.598
Cetiol V 6.996
肉豆蔻酸异丙基酯 13.992
生育酚 0.699
Controx KS 0.066
丙三醇 6.996
乙二胺四乙酸钠 0.001
硫酸镁 1.399
右旋-泛酰醇 0.699
纯水 53.678
铁氧红* 0.025
铁氧黄* 0.054
注：*加入这类染料是进行色调匹配。
油膏1：
材料成分 数量(以％重量计)
白石油，美国药典 34.023
白蜡，NF 25.000
肉豆蔻异丙基酯，NF 35.000
油基醇，NF 0.500
一硬脂酸丙二醇酯，NF 5.000
铁氧红* 0.022
铁氧黄* 0.055
二氧化钛，美国药典* 0.400
注：*加入这类染料是进行色调匹配。
患者每天3次局部施用该研究药物，或者直至生殖器疣完全治愈，或者最多12周。
研究过程收集的数据如下：
完全治愈(以％计)
  患者性别    乳霜1    油膏1
    男     39.1     42.1
    女     35.0     33.3
部分治愈(以％计)；这相当于治愈面积占生殖器疣总面积的至少75％。
    患者性别     乳霜1     油膏1
    男     43.5     63.2
    女     50.0     52.4
此项研究结果表明，完全治愈或部分治愈程度之高令人惊讶，与采用不同制剂进行类似研究所获得的安慰剂数值相比较，生殖器疣自发性消退率，妇女病例约为20％，男性病例约为5％(AldaraTM(Imiquimod)乳霜，5％产品专著，由加利福尼亚州喏思里奇的3M制药公司销售，Beutner KR等(1998)J.Am.Acad.Dermatol.38，230-9；Edwards L等(1998)Arch.Dermatd.134(1)；25-30)。
这种治疗效果归因于肉豆蔻酸异丙基酯的作用，从而首次证实了其抗病毒效应。
比较含有肉豆蔻酸异丙基酯和PolyphenonE的油膏和乳霜的临床研究
在德国和俄国总共30个不同中心对272例患者(各种病例男性和女性相等分组)进行了多中心研究。该研究采取随机和双盲形式，检验了肉豆蔻酸异丙基酯和PolyphenonE的两种不同制剂(油膏和乳霜)的临床效果。并与实例1中含有肉豆蔻酸异丙基酯的制剂在外生殖器疣治疗对比。
测试的含有PolyphenonE的制剂的组分如下：
乳霜2：
材料成分 数量(以％重量计)
PolyphenonE  10.000
白蜂蜡  5.263
Monomuls  2.105
Lamform TGI  4.211
Cetiol V  5.263
肉豆蔻酸异丙基酯  10.526
生育酚  0.526
Controx KS  0.050
丙三醇  5.263
乙二胺四乙酸钠  0.001
硫酸镁  1.053
右旋-泛酰醇  0.526
纯水  55.213
油膏2：
材料成分 数量(以％重量计)
PolyphenonE  15.000
白石油，美国药典  24.500
白蜡，NF  20.000
肉豆蔻酸异丙基酯，NF  35.000
油基醇，NF  0.500
一硬脂酸丙二醇酯，NF  5.000
患者每天3次局部应用该研究药物，或者直至生殖器疣完全治愈，或者最长12周。
研究中收集的数据如下：
完全治愈(以％计)
患者性别   乳霜1   乳霜2   油膏1   油膏2
  男性   39.1   53.9   42.1   61.0
  女性   35.0   39.5   33.3   56.8
部分治愈(以％计，≥75％)
  患者性别    乳霜1    乳霜2    油膏1    油膏2
    男     43.5     64.2     63.2     80.5
    女     50.0     47.4     53.4     81.1
此项研究的分析表明，当一方面比较油膏1和乳霜1，另一方面比较油膏2和乳霜2时，肉豆蔻酸异丙基酯与PolyphenonE组合导致此药物的疗效令人惊奇地提高。
如果将油膏2与乳霜2进行比较，证明油膏2的效果显著高于乳霜2。这种情况提示，该疏水性油膏中的PolyphenonE和肉豆蔻酸异丙基酯具有协同效应。
由于这种协同性作用，为达到相同效果，该制剂中各活性化合物用量较相应的各化合物大大减少。因而，利用此协同性制剂不仅在效果上，而且在其制造成本，上都具有优点，从而，对于患者的治疗成本可起着积极作用。

Claims (22)

1.一种含有通式(I)的化合物作为药用活性化合物的药物，
                            A-B
                            (I)
其特征在于，其中的A是下式(II)的基团：
Figure A028227500002C1
其中的B是下式(III)的基团：
                          (-O-R2)
                           (III)
以及
其中，R1相互独立地是直链或支链的，饱和的，单元或多元不饱和的，任选是取代的C11-C21烷基、亚烷基、或炔基，优选C11-C15烷基、亚烷基、或炔基，特别是C11-C13烷基、亚烷基、或炔基，尤其是C13烷基，以及
R2相互独立地是直链或支链的C1-C8烷基、亚烷基、或炔基，优选C1-C6烷基、亚烷基、或炔基，特别是C2-C4烷基、亚烷基、或炔基，尤其是C3烷基；-[CH2-(CH2)m-O]n-H基团，其中n＝1-10，优选n＝1-5；m＝1-5，优选m＝1-3，
-CH2-[CH-(OH)]p-CH2-(R3)]基团，其中，R3相互独立地是氢或羟基；p＝1-7，优选p＝1-4；戊糖基团或己糖基团。
2.如权利要求1所述的药物，其特征在于，基团R1和/或R2相互独立地被卤素取代，优选被氟和/或氯取代，或是直链或支链的C1-C6烷基、亚烷基、或炔基，优选C1-C3烷基、亚烷基、或炔基，特别优选甲基。
3.如权利要求1或2所述的药物，其特征在于，基团A衍生自：己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚油酸和/或花生四烯酸。
4.如权利要求1或2所述的药物，其特征在于，基团B衍生自：乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、甘油、聚丙三醇、阿拉伯糖醇、侧金盏花醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇和/或卫矛醇。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物，其特征在于，化合物(I)是月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸丙酯、肉豆蔻酸丁酯、和/或油酸乙酯。
6.如权利要求1-5中任一项所述的药物，其特征在于，该药物含有至少5-75重量％，优选至少10-60重量％，特别优选至少25-55重量％，尤其优选至少35-50重量％的通式(I)化合物。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药物，其特征在于，该药物还包含一种或多种其它药用活性化合物，作为组合制剂，以供同时、分别或交互使用。
8.如权利要求7所述的药物，其特征在于，所述其它药用活性化合物是两性化合物。
9.如权利要求7或8所述的药物，其特征在于，所述药用活性化合物至少含有一种下式(IV)的儿茶酚，：
其中，
R3是-H或-OH，和
R4是-H或下式(V)的一个基团。
Figure A028227500003C2
10.如权利要求9所述的药物，其特征在于，所述儿茶酚选自：表儿茶酚、五倍子酸表儿茶酚酯、表五倍子儿茶酚、五倍子酸表五倍子儿茶酚酯、五倍子儿茶酚和五倍子酸儿茶酚酯，特别是，(-)-表儿茶酚、(-)-五倍子酸表儿茶酚酯、(-)-表五倍子儿茶酚、(-)-五倍子酸表五倍子儿茶酚酯、(+)-五倍子儿茶酚以及(-)-五倍子酸五倍子儿茶酚酯。
11.如权利要求9或10所述的药物，其特征在于，儿茶酚以混合物形式存在，该混合物中表儿茶酚含量占2-20重量％，优选占4-15重量％，特别优选占10-11重量％；(-)-五倍子酸表儿茶酚含量占2-20重量％，优选占5-15重量％，特别优选占5-7重量％；(-)-表五倍子儿茶酚酯含量占1-25重量％，优选占3-15重量％，特别优选占5-7重量％；(-)-五倍子酸表五倍子儿茶酚含量占40-75重量％，优选占57-67重量％，特别优选占61-66重量％；(+)-五倍子儿茶酚含量占0.05-5重量％，优选占0.1-1重量％，特别优选占0.1-0.6重量％；和/或(-)-五倍子酸五倍子儿茶酚酯含量占0.5-20重量％，优选占1-10重量％，特别优选占1-5重量％。
12.如权利要求9-11中任一项所述的药物，其特征在于，所述儿茶酚以混合物形式存在，该混合物优选含(-)-表儿茶酚10.8重量％，(-)-五倍子酸表儿茶酚酯6.5重量％，(-)-表五倍子儿茶酚9.2重量％，(-)-五倍子酸表五倍子儿茶酚酯54.8重量％，和/或(-)-五倍子酸五倍子儿茶酚酯4.0重量％。
13.如权利要求9-12至少之一所述的药物，其特征在于，其中所述儿茶酚从茶叶的萃取液中分离得到。
14.如权利要求7-13中任一项所述的药物，其特征在于，该制剂含有1-30重量％，优选2-20重量％，特别优选15-18重量％的儿茶酚，和至少5-90重量％，优选至少10-70重量％，特别优选至少25-60重量％，尤其优选至少35-50重量％的化合物(I)。
15.如权利要求1-14中任一项所述的药物，其特征在于，所述药用活性化合物是疏水性化合物。
16.如权利要求1-15中任一项所述的药物，该药物还含有添加剂和/或辅助性物质。
17.如权利要求16所述的药物，其特征在于，所述添加剂和/或辅助性物质是疏水性的，优选选自，凡士林油、蜡、油基醇、一硬脂酸丙二醇酯和一棕榈硬脂酸丙二醇酯。
18.一种药物，含有35重量％肉豆蔻酸异丙酯、15重量％的至少一种儿茶酚、24.5重量％的凡士林油、20重量％的蜡、5重量％的一硬脂酸丙二醇酯、或一棕榈硬脂酸丙二醇酯、以及0.5重量％的油基醇。
19.如权利要求1-18中任一项所述的药物，和/或其药物代谢产物，用于治疗病毒性皮肤和/肿瘤疾病的用途。
20.如权利要求19所述的药物用途，其特征在于，该药物可用于治疗由乳头瘤病毒所引起病毒性皮肤和/或肿瘤疾病，特别是人乳头瘤病毒，例如HPV1、2、3、4、5、6、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19-29、31、32、34、36-38、46-50、56、58；和疱疹病毒，例如单纯疱疹病毒1、单纯疱疹病毒2、水痘带状疱疹病毒或人疱疹病毒，例如，1、2、3、4、7或8所引起的皮肤和肿瘤疾病。
21.如权利要求19或20所述的药物，其特征在于，该药物可用于治疗由乳头瘤病毒引起的皮肤疾病如疣、生殖器疣、皮肤和/或粘膜良性肿瘤，例如，足底疣、寻常疣、青年扁平疣、疣状表皮发育不良、尖锐湿疣、扁平疣、间变性丘疹病、喉部和口腔粘膜的乳头瘤、灶状上皮增生、口唇疱疹、皮肤多发性出血性肉瘤(卡波齐肉瘤)、水痘和带状疱疹。
22.如权利要求1-16至少之一所述的药物，其特征在于，该药物是供局部应用的，尤其是生殖道或阴道局部应用。
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WO (1) WO2003043628A1 (zh)
ZA (1) ZA200403287B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102949387A (zh) * 2011-08-19 2013-03-06 格鲁吉亚健康科学大学研究所公司 用于治疗单纯疱疹病毒的组合物和方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2319626T3 (es) 2001-11-19 2009-05-11 Medigene Ag Farmaco para el tratamiento de enfermedades tumorales y de la piel virales.
ITMI20030210A1 (it) * 2003-02-07 2004-08-08 Res & Innovation Soc Coop A R L Composti endocannabinoido-simili e loro impiego
US20050058673A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions and methods
US20050079235A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-14 Eggert Stockfleth Use of a polyphenol for the treatment of actinic keratosis
NZ546323A (en) * 2003-10-09 2009-04-30 Medigene Ag The use of a polyphenol for the treatment of a cancerous or pre-cancerous lesion of the skin
KR100665315B1 (ko) 2004-03-25 2007-01-09 한국원자력연구소 신규한 갈릭산-콘쥬게이티드 리놀레산 지방 에스테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 조성물
CA2599667C (en) 2005-03-10 2014-12-16 3M Innovative Properties Company Antimicrobial compositions comprising esters of hydroxy carboxylic acids
EP1858506A2 (en) 2005-03-10 2007-11-28 3M Innovative Properties Company Methods of treating ear infections
CA2599653A1 (en) 2005-03-10 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Methods of reducing microbial contamination
EP2179722A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-28 Heinrich-Pette-Institut für experimentelle Virologie und Immunologie Topical formation for preventing sexual transmission of viral infection
JP5796006B2 (ja) * 2011-12-14 2015-10-21 有限会社 ワーコム農業研究所 抗菌剤
RU2600033C2 (ru) * 2014-10-16 2016-10-20 Юрий Николаевич Родионов Способ получения вещества для разрушения микроциркуляторного русла удаляемого кожного образования
US9750716B2 (en) 2015-03-19 2017-09-05 Wendy Anne Epstein Compounds and forms of treatment for female sexual disorders
CN107349197A (zh) * 2017-07-13 2017-11-17 黄冈师范学院 一种儿茶素在制备治疗皮肤乳头状瘤的药物上的应用
KR20230149132A (ko) 2022-04-19 2023-10-26 고려대학교 산학협력단 카테콜 화합물 또는 이의 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 엡스타인-바 바이러스에 대한 항바이러스용 조성물

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002775A (en) * 1973-07-09 1977-01-11 Kabara Jon J Fatty acids and derivatives of antimicrobial agents
JPS55105677A (en) * 1979-02-07 1980-08-13 Norin Suisansyo Chiyagiyou Shikenjo Production of catechins
EP0087161A3 (en) * 1982-02-24 1984-04-04 Key Pharmaceuticals, Inc. Isopropylmyristate 4-alkyl-2,6-(bis-tert-butyl)-phenol medicament
JPS59219384A (ja) * 1983-05-30 1984-12-10 Mitsui Norin Kk 天然抗酸化剤の製造方法
JPS6013780A (ja) * 1983-07-05 1985-01-24 Mitsui Norin Kk 茶カテキン類の製造方法
JPS61238728A (ja) * 1985-04-16 1986-10-24 Mitsui Norin Kk 茶葉抽出物と活性水酸化アルミニウムとの抗潰瘍性複合体
SE462894B (sv) * 1985-10-28 1990-09-17 Biogram Ab Mikrokapslar, foerfarande foer framstaellning daerav samt anvaendning
US4863970A (en) * 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
US5204089A (en) * 1989-08-30 1993-04-20 Mitsui Norin Co., Ltd. Method of preventing the formation or aggrevation of dental plaque and method for reducing cariogenesis
JP2727471B2 (ja) * 1989-09-14 1998-03-11 三井農林株式会社 インフルエンザウィルス感染予防剤
JP2888554B2 (ja) * 1989-09-20 1999-05-10 三井農林株式会社 マイコプラズマ感染予防剤
US5318986A (en) * 1989-10-19 1994-06-07 Mitsui Norin Co., Ltd. Method of inhibiting the activity of α-amylase
US5358713A (en) * 1990-02-23 1994-10-25 Mitsui Norin Co., Ltd. Method of preventing the transmission of infection caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus
JP3019996B2 (ja) * 1990-03-01 2000-03-15 三井農林株式会社 白癬治療剤
JPH04253918A (ja) 1991-02-05 1992-09-09 Mitsui Norin Kk 血糖上昇抑制剤
DK0644766T3 (da) * 1992-06-08 1999-10-11 Pitmy Int Nv Dinitrogenoxid-holdigt dermatologisk præparat
US5306486A (en) * 1993-03-01 1994-04-26 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic sunscreen composition containing green tea and a sunscreen
JP3333584B2 (ja) * 1993-04-19 2002-10-15 三井農林株式会社 歯質の耐酸性強化組成物
JPH07196466A (ja) * 1993-12-29 1995-08-01 Sunstar Inc 茶の粉末を配合した化粧料組成物
US5670154A (en) * 1994-01-10 1997-09-23 Mitsui Norin Co., Ltd. Reducing tyrosinase activity
FR2718022B1 (fr) * 1994-04-01 1996-04-26 Roussel Uclaf Compositions cosmétiques ou dermatologiques et leur préparation.
IL115156A (en) * 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
JP2718653B2 (ja) * 1995-01-31 1998-02-25 日本配合飼料株式会社 新規卵および卵質改良方法
IT1275905B1 (it) * 1995-03-14 1997-10-24 Indena Spa Frazioni polifenoliche di te', loro uso e formulazioni che le contengono
GB2300578B (en) * 1995-05-11 1998-01-14 Matsushita Seiko Kk Gargling cup,antiviral mask,antiviral filter,antifungal,antibacterial,and antiviral filter air cleaner and air-cleaner-humidifier
US5888527A (en) * 1995-05-11 1999-03-30 Matsushita Seiko Co., Ltd. Gargling cup, antiviral mask, antiviral filter, antifungal, antibacterial, and antiviral filter air cleaner and air-cleaner humidifier
JPH09132532A (ja) * 1995-09-06 1997-05-20 Mitsui Norin Kk 抗生物質の抗菌力増強方法
US6197806B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-06 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Eliminating agent for activated oxygen and free radicals
US6127393A (en) * 1995-12-29 2000-10-03 Novactyl, Inc. Antiproliferative, antiinfective, antiinflammatory, autologous immunization agent and method
US5804567A (en) * 1996-07-18 1998-09-08 Cancer Institute (Hospital), Chinese Academy Of Medical Sciences Method of increasing the effectiveness of anti-metabolites
US6337320B1 (en) 1996-10-11 2002-01-08 Thione International, Inc. Reparatives for ultraviolet radiation skin damage
WO1998020872A1 (en) * 1996-11-14 1998-05-22 Halldor Thormar Topical formulations containing as a therapeutic active agent fatty acids or fatty alcohols or monoglyceride derivatives thereof for treating of mucosa infections
US6197808B1 (en) 1996-11-18 2001-03-06 Cancer Instititute (Hospital), Chinese Academy Of Medical Sciences Methods for treating hyperplasia
JP3213557B2 (ja) * 1996-11-18 2001-10-02 三井農林株式会社 茶カテキンを有効成分として含有する尖圭コンジローマ治療剤
US5968973A (en) * 1996-11-18 1999-10-19 Cancer Institute (Hospital), Chinese Academy Of Medical Sciences Method for treating hyperplasia
AU6436998A (en) * 1997-02-20 1998-09-09 Yale University Therapeutic uses for antioxidants
JP3202938B2 (ja) * 1997-03-18 2001-08-27 三井農林株式会社 チューインガム及びその製造法
US5910308A (en) * 1997-03-19 1999-06-08 Sante International Inc. Herbal extract composition containing gynostemma pentaphyllum, crataegus pinnatifida and camellia sinensis
US6372234B1 (en) 1997-05-27 2002-04-16 Sembiosys Genetics Inc. Products for topical applications comprising oil bodies
KR100269520B1 (ko) * 1997-07-29 2000-10-16 구본준 박막트랜지스터, 액정표시장치와 그 제조방법
US6696484B2 (en) * 1997-10-31 2004-02-24 University Of Chicago Office Of Technology And Intellectual Property Method and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity
JP4738592B2 (ja) * 1997-10-31 2011-08-03 アーチ・デヴェロップメント・コーポレイション ５α−還元酵素活性を調節するための方法及び組成物
KR100417703B1 (ko) 1998-04-21 2004-02-11 미쓰이 노린 가부시키가이샤 항클라미디아제
US20020006447A1 (en) * 1998-04-21 2002-01-17 Mitsui Norin Co., Ltd. Anti-chlamydia agent
DE19827624A1 (de) * 1998-06-20 1999-12-23 Beiersdorf Ag Verwendung von einem mit einem Gehalt an Catecinen oder einem Gehalt an Extrakt von grünem Tee in kosmetischen Zubereitungen zur Bräunung der Haut
SE9803929D0 (sv) * 1998-11-18 1998-11-18 Medivir Ab Antiviral formulation
KR100319973B1 (ko) * 1998-12-05 2002-04-22 이인수 녹차카테킨을 유효성분으로 하는 자궁경부 상피내종양 예방 또는 치료제 조성물
US6210679B1 (en) * 1999-01-07 2001-04-03 Hauser, Inc. Method for isolation of caffeine-free catechins from green tea
DE19958159A1 (de) * 1999-12-02 2001-06-07 Degussa Neue für das glk-Gen codierende Nukleotidsequenzen
DE19962369A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Catechinen oder einem Gehalt an Extrakt von grünem Tee und einem weiteren Gehalt an Ascorbinsäure
US6248341B1 (en) 2000-01-14 2001-06-19 Color Access, Inc. Method of treating topical angiogenesis-related disorders
US20020031535A1 (en) * 2000-09-11 2002-03-14 Sheffield Felix H. Topical formulation to treat skin disorders
US6713506B2 (en) * 2000-10-11 2004-03-30 University Of South Florida Tea polyphenol esters and analogs thereof for cancer prevention and treatment
ES2319626T3 (es) 2001-11-19 2009-05-11 Medigene Ag Farmaco para el tratamiento de enfermedades tumorales y de la piel virales.
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
US20030166583A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Oliver Yoa-Pu Hu Dermal cytochrome P450 1A inhibitors and enhancers
US6723750B2 (en) * 2002-03-15 2004-04-20 Allergan, Inc. Photodynamic therapy for pre-melanomas
BRPI0204130B8 (pt) 2002-09-18 2021-05-25 Fund De Amparo A Pesquisa Do Estado De Sao Paulo Fapesp composição gel à base de extrato de pothomorphe umbellata, seus usos e método cosmético não-terapêutico.
US20040191842A1 (en) * 2002-12-10 2004-09-30 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Chemopreventive and therapeutic aspects of polyphenolic compositions and assays
CA2518082C (en) * 2003-03-13 2013-02-12 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
US20050079235A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-14 Eggert Stockfleth Use of a polyphenol for the treatment of actinic keratosis
NZ546323A (en) * 2003-10-09 2009-04-30 Medigene Ag The use of a polyphenol for the treatment of a cancerous or pre-cancerous lesion of the skin

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102949387A (zh) * 2011-08-19 2013-03-06 格鲁吉亚健康科学大学研究所公司 用于治疗单纯疱疹病毒的组合物和方法
CN102949387B (zh) * 2011-08-19 2017-03-01 奥古斯塔大学研究所公司 用于治疗单纯疱疹病毒的组合物和方法

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