KR101818882B1 - 헤르페스바이러스 감염증 예방 및 치료에 적합한 국소 투여용 약제학적 조성물 - Google Patents

헤르페스바이러스 감염증 예방 및 치료에 적합한 국소 투여용 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 더 상세하게는 생체이용률을 향상시킨 바이러스성 포진의 치료용 약제학적 조성물에 에 관한 것이다. 본 발명에 따른 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물은 조성물 성분 간의 상호작용이 없으며 상 안정성, 함량 균일성 및 안정성이 뛰어나고 저자극성이며 피부 발림성도 뛰어나 높은 환자순응도가 예상되며 피부 투과도가 높은 놀라운 효과를 제공한다.

Description

헤르페스바이러스 감염증 예방 및 치료에 적합한 국소 투여용 약제학적 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTION OR TREATMENT OF INFECTIONS CAUSED BY HERPES VIRUS}
본 발명은 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 더 상세하게는 생체이용률을 향상시킨 바이러스성 포진의 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
헤르페스 바이러스 감염은 다른 사람의 헤르페스 바이러스에 의해 유발될 수 있는데, 그 중 가장 흔한 것은 단순 헤르페스 바이러스 및 대상포진 바이러스이다. 동물 헤르페스 바이러스 역시 감염이 많이 되고 있다.
단순 헤르페스 바이러스 및 대상포진 바이러스에 의한 일차 감염에 뒤이어, 바이러스는 환자의 남은 일생 동안 지각 신경 세포에 잠복하고 있으며 후속적으로 반복 재활성화 될 수 있다. 신경 세포에서 재활성화 된 다음에는 바이러스는 신경을 따라 피부로 이동되고 뒤이어 병변이 발현한다. 헤르페스 바이러스 감염의 한 특징은 바이러스 복제의 발발 직후 뒤따르는 염증이다. 염증은 발적, 부어오름, 가려움 및 통증을 포함하여 헤르페스 바이러스 재발에 수반되는 모든 증상, 그리고 병변에 일조한다.
헤르페스 바이러스는 수백만 년간 진화해왔으며 실제로 널리 분포되어 있다. 헤르페스 바이러스는 외피(envelope)를 갖는 이중가닥 DNA 바이러스로서, 그 표면 상에 헤르페스 바이러스 유입 매개체 이외에 헤파린 술페이트 및 또는 글리코사미 노글리칸과 같은 음으로 하전 된 구조를 갖는 세포를 감염시키는 바이러스이다.
이러한 바이러스의 독특한 특징은 일차 감염 후에 생존을 위해 그 숙주에서 잠복기 상태로 남아 있다가 다양한 내부 및 외부 자극 시 잠복기 상태의 감염된 세포의 풀(pool)로부터 다소 자주 다시 활성화되는 능력을 갖는다는 것이다. 단순포진 바이러스(HSV)는 정상적인 면역력을 갖는 숙주에서는 그 자체에 한정되는 질환을 나타내지만, 면역이 손상된 환자 및 신생아에서는 생명을 위협하는 심각한 감염을 유발할 수 있다. HSV는 서양에서는 치료를 하지 않을 경우 치사율이 70%를 초과하는 돌발적인 급성 뇌염의 주된 원인이다. 신생아 HSV 감염은 항바이러스제 치료에도 불구하고 좋지 않은 예후를 남긴다. 출산 시 헤르페스에 걸린 유아의 25%는 파종성 헤르페스에 감염될 것이며 항바이러스제 치료에도 불구하고 40%의 치사율을 나타낼 것이다. 따라서, 생명을 위협하는 HSV 질환은 치료하는 새로운 방법이 절실히 필요하다. 정상적인 면역력을 갖는 사람조차도, HSV는 영구적인 흉터형성, 시력 손실 및 실명을 유발하는 각막 손상을 유발할 수 있다. 상피 각막염은 HSV에 의한 눈 감염에 의해 가장 흔하게 나타나는 질환이다.
헤르페스 바이러스에 대한 치료제인 항바이러스제는 여러 가지가 시판되고 있다. 바이러스의 유전물질인 DNA 생성에 필수적인 효소인 바이러스 DNA 중합효소를 차단하여 DNA 복제에 이상을 초래하여 바이러스 증식을 차단하는 화합물이 있다. 그 예에는 아시클로버, 팜시클로버, 발라시클로버, 간시클로버 등이 있다.
그러나 이러한 항바이러스제를 사용한다고 해서 헤르페스 바이러스 감염증이 완치되는 것은 아니다. 세포 내에서 증식하지 않고 잠복해 있는 바이러스에는 항바이러스제가 작용할 수 없어 잠복 감염을 치료할 수 없는 단점이 있어 재발 가능성이 다분하다. 항바이러스제는 피부나 점막의 병적인 증상에 대해 그 정도와 지속기간을 줄여주며, 합병증 발생 감소에 초점을 둔다.
따라서 헤르페스 바이러스 감염의 재발을 방지하기 위해 유효한 약물 및 치료방법이 필요하다. 항바이러스제와 항염증성 글루코코르티코이드의 조합물은 이러한 효과를 기대할 수 있다.
항바이러스제의 외용제로서의 적용에 있어 가장 강력하고 효과적인 약물로 아시클로버가 고려될 수 있다. 글루코코르티코이드계열 중 하나인 히드로코르티손은 항알러지 및 항염증 작용이 있어 피부질환 외용제로 많이 이용되고 있다.
항바이러스제 및 히드로코르티손 모두를 포함하는 외용제 조성물의 제조시 문제점은 두 물질이 난용성이므로 물을 다량 함유한 외용제를 제조할 때 그 물성으로 인해 물에 녹지 않고 침전이 발생하여 함량 불균형이 발생할 수 있다는 점이다.
이로 인해 안정성 및 약효에 문제가 일으키는 경우가 있고, 사용 시 흔들어 써야 하는 불편이 있어 환자의 복약순응도가 떨어지게 된다. 향상된 치료효과를 위해서는 이 같은 단점을 극복하는 것이 필수적이다.
이에 항바이러스제와 히드로코르티손의 조합물을 사용하여 헤르페스 바이러스 감염에 대해 치료적 효과를 가질 뿐만 아니라 재발 위험을 방지하여 더 안전하고 효과적이면서도 안정한 외용제에 대한 지속적인 요구가 있었다.
본 발명의 발명자들은 이와 같은 항바이러스제 및 히드로코르티손이 모두 포함된 외용제 조성물을 개발하던 중 안전성, 피부 투과성 및 흡수성, 균일성이 현저하게 향상된 본 발명의 조성물을 완성하였다.
대한민국 공개특허 제2001-0075720호
본 발명의 목적은 항바이러스제 및 하이드로코티손을 포함하는 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 항바이러스제 및 하이드로코티손을 포함하는 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
항바이러스제, 하이드로코티손(hydrocortisone), 오일, 지방산, 지방산 알코올 또는 글리콜류에서 선택되는 1종 이상의 화합물, 지방산 에스테르 및 계면활성제를 포함하는 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은
i. 정제수 및 글리콜류를 혼합 및 용해 시켜 제1 혼합물을 얻는 단계;
ii. 오일, 지방산, 지방산 알코올, 지방산에스테르 및 계면활성제로 이루어진 부형제 그룹에서 선택된 1종 이상과 항바이러스제 및 히드로코르티손으로 이루어진 유효성분 그룹을 혼합 및 분산하여 제2 혼합물을 얻는 단계;
iii. 상기 제2 혼합물을 제1 혼합물에 첨가하는 단계;
로 이루어진, 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물은 조성물 성분 간의 상호작용이 없으며 상 안정성, 함량 균일성 및 안정성이 뛰어나고 저자극성이며 피부 발림성도 뛰어나 높은 환자순응도가 예상되며 피부 투과도가 높은 놀라운 효과를 제공한다.
도 1은 본 발명의 실시예 및 비교예에서 제조된 제제의 상 안정성을 비교한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 실시예 및 비교예에서 제조된 제제의 아시클로버 피부투과량을 비교한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 실시예 및 비교예에서 제조된 제제의 히드로코르티손 피부투과량을 비교한 결과를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 상세하게 서술한다.
본 발명은 항바이러스제, 하이드로코티손(hydrocortisone), 오일, 지방산, 지방산 알코올 또는 글리콜류에서 선택되는 1종 이상의 화합물, 지방산 에스테르 및 계면활성제를 포함하는 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
헤르페스 바이러스에 대한 치료제인 항바이러스제는 여러 가지가 시판되고 있다. 바이러스의 유전물질인 DNA 생성에 필수적인 효소인 바이러스 DNA 중합효소를 차단하여 DNA 복제에 이상을 초래하여 바이러스 증식을 차단하는 화합물이 있다. 본 발명의 항바이러스제는 아시클로버, 팜시클로버, 발라시클로버 및 간시클로버로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상이 포함될 수 있다. 본 발명의 항바이러스제로서 가장 바람직하게는 아시클로버가 사용될 수 있다.
하이드로코티손은 코르티코스테로이드(corticosteroid)계 약물로서 항알러지 및 항염증 작용이 있어 피부질환 외용제로 많이 이용되고 있으며, 부신피질 호르몬제 중에서는 부작용이 적고 약물의 강도(potency)가 다소 약한 약물로 알려져 있다. 하이드로코티손은 항바이러스제와 함께 사용시 바이러스성 포진의 예방 및 치료에 효과적일 수 있다.
항바이러스제 및 히드로코르티손 모두를 포함하는 외용제 조성물의 제조시 문제점은, 두 물질이 난용성이므로 물을 다량 함유한 외용제를 제조할 때 그 물성으로 인해 물에 녹지 않고 침전이 발생하여 함량 불균형이 발생할 수 있다는 점이다.
또한, 대한민국 공개특허 제2001-0075720호에 개시된 바와 같이, 외용제 제형으로 제조하기 위하여 가하는 다른 부형제와 상호작용이 있을 가능성이 존재한다.
이로 인해 안정성 및 약효에 문제가 일으키는 경우가 있고, 사용 시 흔들어 써야 하는 불편이 있어 환자의 복약순응도가 떨어지게 된다.
또한, 외용제로 사용시 발림성이 좋지 않거나 잔여감이 남아 있는 경우 환자의 복약순응도는 현저하게 감소한다.
본 발명의 실시예에서는 본 발명에 따른 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물이 비교예에 비하여 부형제와의 비상호작용성, 상안정성, 저자극성, 함량균일성, 가속 안정성, 발림성 및 잔여감, 피부투과성 면에서 현저하게 우수한 결과를 나타냈다(실험예 1 내지 7 참조).
본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 오일은 천연 또는 가공 오일일 수 있으며, 바람직하게는 액상 파라핀, 파라핀 왁스 및 스쿠알란으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 오일은 본 발명의 조성물 총 중량의 0.2 내지 40 중량%인 것이 바람직하다. 만일 상기 오일이 그 함량을 미달하거나 초과하는 경우 수용성 매질에 상응하는 비례적인 오일상의 양에 해당이 되지 못하여 에멀젼 제형이 만들어지지 못하거나 제형이 만들어진다고 하더라도 안정성에 문제가 생길 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 지방산은 바람직하게는 스테아르산 또는 라우르산인 것이 좋으며, 더 바람직하게는 스테아르산인 것이 좋다.
상기 지방산은 본 발명의 조성물 총 중량의 0.1 내지 40 중량%인 것이 바람직하다. 만일 상기 지방산이 그 함량을 미달하거나 초과하는 경우 수용성 매질에 상응하는 비례적인 오일상의 양에 해당이 되지 못하여 에멀젼 제형이 만들어지지 못하거나 제형이 만들어진다고 하더라도 안정성에 문제가 생길 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 지방산 알코올은 바람직하게는 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 및 라우릴 알코올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상인 것이 좋고, 더 바람직하게는 세틸 알코올인 것이 좋다.
상기 지방산 알코올은 본 발명의 조성물 총 중량의 0.1 내지 20 중량%인 것이 바람직하다. 만일 상기 지방산 알코올이 그 함량을 미달하거나 초과하는 경우 수용성 매질에 상응하는 비례적인 오일상의 양에 해당이 되지 못하여 에멀젼 제형이 만들어지지 못하거나 제형이 만들어진다고 하더라도 안정성에 문제가 생길 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 글리콜류는 알킬렌글리콜을 포함하며, 바람직하게는 부틸렌 글리콜이 사용될 수 있다.
안전한 성분을 대안으로 제시하는 미국의 비영리 단체인 Environmental Working Group(EWG)에서는 0~10까지 성분 안전도 등급을 설정하고 있다. 부틸렌글리콜의 경우 안전도가 1등급인데 반하여 프로필렌글리콜은 3등급, 폴리에틸렌글리콜은 4등급을 마크하여 여타의 글리콜보다 부틸렌글리콜이 더 안전도가 높음을 알 수 있다. 또한 FDA에 승인을 받아 식품에 사용할 정도로 몸에 축적되지 않고 환경 독성을 가지지 않는 안전한 화합물인바, 음부나 입술 등 자극에 민감한 부위에도 적용할 수 있는 장점이 있다.
상기 글리콜류는 본 발명의 조성물 총 중량의 0.1 내지 20 중량%인 것이 바람직하다. 만일 상기 글리콜이 그 함량을 미달하거나 초과하는 경우 수용성 매질에 상응하는 비례적인 오일상의 양에 해당이 되지 못하여 에멀젼 제형이 만들어지지 못하거나 제형이 만들어진다고 하더라도 안정성에 문제가 생길 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 지방산에스테르는 바람직하게는 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르 및 소르비탄지방산에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상인 것이 좋고, 더 바람직하게는 폴리옥시에틸렌지방산에스테르 또는 글리세린지방산에스테르인 것이 좋다.
상기 지방산에스테르는 본 발명의 조성물 총 중량의 0.1 내지 20 중량%인 것이 바람직하다. 만일 상기 지방산 에스테르가 그 함량을 미달하거나 초과하는 경우 수용성 매질에 상응하는 비례적인 오일상의 양에 해당이 되지 못하여 에멀젼 제형이 만들어지지 못하거나 제형이 만들어진다고 하더라도 안정성에 문제가 생길 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 계면활성제라고 함은 통상의 기술자가 사용하는 계면활성제 및 보조계면활성제를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 보조계면활성제라고 함은 계면활성제로서 단독으로 작용할 수 도 있지만 계면활성제(surfactant)와 함께 사용하여 계면활성작용을 증가시키거나 조절할 수 있는 화합물을 지칭한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 계면활성제는 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 폴리옥시에칠렌소르비탄지방산에스테르 및 소르비탄지방산에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상인 것이 좋다.
상기 계면활성제는 본 발명의 조성물 총 중량의 0.1 내지 10 중량%인 것이 바람직하다. 만일 상기 계면활성제가 그 함량을 미달하거나 초과하는 경우 수용성 매질에 상응하는 비례적인 오일상의 양에 해당이 되지 못하여 에멀젼 제형이 만들어지지 못하거나 제형이 만들어진다고 하더라도 안정성에 문제가 생길 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 pH 조절제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 히드로코르티손은 pH가 5인 경우 보다 pH 7인 경우 피부흡수율이 상승된다. 본 발명의 발명자들은 외용제에 다량으로 사용되는 정제수의 pH는 약 5~6으로 유지되며 히드로코르티손을 첨가하였을 경우 pH가 낮아짐을 확인하였다.
본 발명의 일 실시예에서는 pH의 적당 범위내의 조절이 히드로코르티손의 흡수율에 영향을 미치며 pH 조절제를 통해 약 7~8의 pH를 유지함으로 히드로코르티손의 흡수율을 증가시킬 수 있고, 이를 통해 약효가 증가하게 된다는 것을 확인하였다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 pH 조절제는 L-아르기닌, 수산화나트륨 및 트리에탄올 아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상인 것이 좋다.
본 발명에 따른 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물은
정제수 및 글리콜류를 혼합 및 용해 시켜 제1 혼합물을 얻는 단계; 오일, 지방산, 지방산 알코올, 지방산에스테르 및 계면활성제로 이루어진 부형제 그룹에서 선택된 1종 이상과 항바이러스제 및 히드로코르티손으로 이루어진 유효성분 그룹을 혼합 및 분산하여 제2 혼합물을 얻는 단계; 제2 혼합물을 제1 혼합물에 첨가하는 단계를 통해 제조할 수 있다.
이와 같은 제조방법을 통해 분산성 및 안정성이 뛰어나고 발림성이 좋은 외용제 조성물을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
비교예 1~4 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 프로필렌글리콜 , 미리스트산 이소프로필을 포함하는 크림제
정제수, 프로필렌글리콜, 소디움라우릴설페이트, 폴록사머 188을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 세토스테아릴 알콜, 바셀린, 유동파라핀, 미리스트산 이소프로필을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 1에 용액 2를 첨가한 후 32 내지 25℃로 냉각한다. 여기에 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하고 교반한다. 혼합물을 균질화시키고 탈포하여 튜브에 포장한다.
원료명(g) 비교예
1		 비교예
2		 비교예
3		 비교예
4
아시클로버 50 50 50 50
히드로코르티손 10 10 10 10
프로필렌글리콜 200 400 200 200
소디움라우릴설페이트 8 8 8 8
폴록사머 188 10 10 10 10
세토스테아릴 알콜 67.5 67.5 67.5 35.5
바셀린 100 100 100 100
유동파라핀 56.5 56.5 56.5 56.5
미리스트산 이소프로필 150 150 300 150
정제수 348 148 198 380
합계 1,000 1,000 1,000 1,000
비교예 5 : 아시클로버 , 히드로코르티손 및 에탄올을 포함하는 크림제
정제수, 프로필렌글리콜, 소디움라우릴설페이트, 폴록사머 188을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 세토스테아릴 알콜, 바셀린, 유동파라핀, 미리스트산 이소프로필을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 에탄올에 히드로코르티손을 혼합 및 용해시킨다(용액 3). 용액 3에 아시클로버를 첨가하고 혼합한다(용액 4). 용액 1에 용액 2를 첨가한 후 충분히 교반시켜 주고 용액 4를 첨가하여 30분 동안 혼합하여 균질화시킨다. 이 혼합물을 32 내지 25℃로 냉각하고 탈포하여 튜브에 포장한다.
원료명(g) 비교예
5
아시클로버 50
히드로코르티손 10
프로필렌글리콜 100
미리스트산 이소프로필 100
소디움라우릴설페이트 8
폴록사머 188 10
세토스테아릴 알콜 67.5
바셀린 100
유동파라핀 56.5
에탄올 100
정제수 398
비교예 6 : V사의 XERESE 제품( 크림제 )
실시예 1 ~ 8 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , L-아르기닌, 유동파라핀, 스쿠알란 , 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 , 글리세린모노스테아레이트 , 세틸알코올, 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, L-아르기닌, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 세틸알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
원료명(g) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
아시클로버 50 50 50 50 50 50 50 50
히드로코르티손 10 10 10 10 10 10 10 10
부틸렌글리콜 100 50 100 100 100 100 100 100
L-아르기닌 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
벤질알코올 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
세틸알코올 70 70 70 70 70 70 70 70
폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 30 30 10 50 30 30 30 30
글리세린
모노스테아레이트		 15 15 15 15 10 30 15 15
스테아르산 15 15 15 15 15 15 10 30
유동파라핀 50 50 50 50 50 50 50 50
스쿠알란 30 30 30 30 30 30 30 30
정제수 628.2 678.2 648.2 608.2 633.2 613.2 633.2 613.2
합계 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000
실시예 9 ~ 10 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , L-아르기닌, 유동파라핀, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 , 글리세린 모노스테아레이트 , 세틸알코올, 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, L-아르기닌, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 세틸알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
실시예 11 ~ 12 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , L-아르기닌, 스쿠알란, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 , 글리세린 모노스테아레이트 , 세틸알코올, 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, L-아르기닌, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 스쿠알란, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 세틸알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
원료명(g) 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
아시클로버 50 50 50 50
히드로코르티손 10 10 10 10
부틸렌글리콜 140 100 140 100
L-아르기닌 0.3 0.3 0.3 0.3
벤질알코올 1.5 1.5 1.5 1.5
세틸알코올 70 70 70 70
폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 30 30 30 30
글리세린
모노스테아레이트		 15 15 15 15
스테아르산 15 15 15 15
유동파라핀 10 100 - -
스쿠알란 - - 10 100
정제수 658.2 608.2 658.2 608.2
합계 1,000 1,000 1,000 1,000
실시예 13 ~ 14 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , L-아르기닌, 유동파라핀, 스쿠알란 , 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 , 세틸알코올, 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, L-아르기닌, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트, 세틸알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
실시예 15 ~ 16 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , L-아르기닌, 유동파라핀, 스쿠알란 , 글리세린 모노스테아레이트 , 세틸알코올, 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, L-아르기닌, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 글리세린 모노스테아레이트, 세틸알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
원료명(g) 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16
아시클로버 50 50 50 50
히드로코르티손 10 10 10 10
부틸렌글리콜 100 100 100 100
L-아르기닌 0.3 0.3 0.3 0.3
벤질알코올 1.5 1.5 1.5 1.5
세틸알코올 70 70 70 70
폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 5 50 - -
글리세린
모노스테아레이트		 - - 5 50
스테아르산 15 15 15 15
유동파라핀 50 50 50 50
스쿠알란 30 30 30 30
정제수 668.2 623.2 668.2 623.2
합계 1,000 1,000 1,000 1,000
실시예 17 ~ 18 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , L-아르기닌, 유동파라핀, 스쿠알란 , 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 , 글리세린 모노 스테아레이트 , 스테아릴알코올, 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, L-아르기닌, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 스테아릴알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
실시예 19 ~ 20 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , L-아르기닌, 유동파라핀, 스쿠알란 , 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 , 글리세린 모노 스테아레이트 , 라우릴알코올, 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, L-아르기닌, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 라우릴알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
실시예 21 ~ 22 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , L-아르기닌, 유동파라핀, 스쿠알란 , 폴리옥시에틸렌 글리세릴 모노스테아레이트 , 글리세린 모노 스테아레이트 , 세틸알코올, 라우르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, L-아르기닌, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 세틸알코올, 라우르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
원료명(g) 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20 실시예 21 실시예 22
아시클로버 50 50 50 50 50 50
히드로코르티손 10 10 10 10 10 10
부틸렌글리콜 100 100 100 100 100 100
L-아르기닌 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
벤질알코올 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
세틸알코올 - - - - 100 20
스테아릴알코올 20 100 - - - -
라우릴알코올 - - 20 100 - -
폴리옥시에틸렌글리시릴 모노스테아레이트 30 30 30 30 30 30
글리세린
모노스테아레이트		 15 15 15 15 15 15
스테아르산 50 5 50 5 - -
라우르산 - - - - 5 50
유동파라핀 50 50 50 50 50 50
스쿠알란 30 30 30 30 30 30
정제수 643.2 608.2 643.2 608.2 608.2 643.2
합계 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000
실시예 23 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , L-아르기닌, 유동파라핀, 스쿠알란 , 폴리소르베이트 60, 세틸알코올, 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, L-아르기닌, 폴리소르베이트60, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 세틸알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
실시예 24 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , L-아르기닌, 유동파라핀, 스쿠알란 , 소르비탄 모노스테아레이트 , 세틸알코올, 스테아르산을 포함하 는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, L-아르기닌, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 소르비탄 모노스테아레이트, 세틸알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
실시예 25 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , L-아르기닌, 유동파라핀, 스쿠알란 , 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 , 폴리소르베이트 60, 세틸알코올, 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, L-아르기닌, 폴리소르베이트 60, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 세틸알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
실시예 26 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , L-아르기닌, 유동파라핀, 스쿠알란 , 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 , 소르비탄 모노스테아레이트 , 세틸알코올, 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, L-아르기닌, 폴리소르베이트 60, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 세틸알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
실시예 27 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , L-아르기닌, 유동파라핀, 스쿠알란 , 글리세린 모노스테아레이트 , 폴리소르베이트 60, 세틸알코올, 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, L-아르기닌, 폴리소르베이트 60, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 세틸알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
실시예 28 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , L-아르기닌, 유동파라핀, 스쿠알란 , 글리세린 모노스테아레이트 , 소르비탄 모노스테아레이트 , 세틸 알코올, 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, L-아르기닌, 폴리소르베이트 60, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 세틸알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
실시예 29 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , L-아르기닌, 유동파라핀, 스쿠알란 , 폴리소르베이트 60, 소르비탄 모노스테아레이트 . 세틸알코올, 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, L-아르기닌, 폴리소르베이트 60, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 세틸알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
원료명(g) 실시예 23 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29
아시클로버 50 50 50 50 50 50 50
히드로코르티손 10 10 10 10 10 10 10
부틸렌글리콜 100 100 100 100 100 100 100
L-아르기닌 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
벤질알코올 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
세틸알코올 70 70 70 70 70 70 70
폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 - - 30 30 - - -
글리세린
모노스테아레이트		 - - - - 15 15 -
폴르소르베이트 60 50 - 2 - 10 - 10
소르비탄
모노스테아레이트		 - 50 - 2 - 15 15
스테아르산 15 15 15 15 15 15 15
유동파라핀 50 50 50 50 50 50 50
스쿠알란 30 30 30 30 30 30 30
정제수 623.2 623.2 641.2 641.2 648.2 643.2 648.2
합계 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000
실시예 30 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , 수산화나트륨, 유동파라핀, 스쿠알란 , 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 , 글리세린 모노스테아레이트 , 세틸알코올, 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, 수산화나트륨, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 세틸알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
실시예 31 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , 수산화나트륨, 유동파라핀, 스쿠알란 , 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 , 글리세린 모노스테아레이트 , 스테아릴알코올 , 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, 수산화나트륨, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 스테아릴알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
실시예 32 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , 수산화나트륨, 유동파라핀, 스쿠알란 , 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 , 글리세린 모노스테아레이트 , 라우릴알코올 , 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, 수산화나트륨, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 라우릴알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
실시예 33 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , 수산화나트륨, 유동파라핀, 스쿠알란 , 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 , 글리세린 모노스테아레이트 , 세틸알코올, 라우르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, 수산화나트륨, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 스테아릴알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
실시예 34 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , 트릴에탄올 아민 , 유동파라핀, 스쿠알란 , 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 , 글리세린 모노 스테아레이트 , 세틸알코올, 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, 트릴에탄올 아민, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 세틸알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
실시예 35 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , 트릴에탄올 아민 , 유동파라핀, 스쿠알란 , 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 , 글리세린 모노 스테아레이트 , 스테아릴알코올 , 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, 트릴에탄올 아민, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 스테아릴알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
실시예 36 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , 트릴에탄올 아민 , 유동파라핀, 스쿠알란 , 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 , 글리세린 모노 스테아레이트 , 라우릴알코올 , 스테아르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, 트릴에탄올 아민, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 라우릴알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
실시예 37 : 아시클로버 , 히드로코르티손, 부틸렌글리콜 , 트릴에탄올 아민 , 유동파라핀, 스쿠알란 , 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트 , 글리세린 모노스테아레이트 , 세틸알코올, 라우르산을 포함하는 크림제
정제수, 부틸렌글리콜, 트릴에탄올 아민, 벤질알코올을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 1). 유동파라핀, 스쿠알란, 폴리옥시에틸렌글리세릴 모노스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 스테아릴알코올, 스테아르산, 부틸히드록시톨루엔을 70℃에서 혼합 및 용해시켰다(용액 2). 용액 2에 유효성분인 아시클로버와 히드로코르티손을 첨가하여 70℃에서 30분간 분산시켰다(용액 3). 용액 1에 용액 3을 교반하며 첨가하여 유화시킨 후 30℃ 이하로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 탈포하고 균질화하여 튜브에 포장하였다.
원료명(g) 실시예 30 실시예 31 실시예 32 실시예 33 실시예
34		 실시예 35 실시예 36 실시예 37
아시클로버 50 50 50 50 50 50 50 50
히드로코르티손 10 10 10 10 10 10 10 10
부틸렌글리콜 100 100 100 100 100 100 100 100
수산화나트륨 0.1 0.2 0.2 0.4 - - - -
트릴에탄올 아민 - - - - 3 6 6 9
벤질알코올 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
세틸알코올 70 - - 70 70 - - 70
스테아릴알코올 - 70 - - - 70 - -
라우릴알코올 - - 70 - - - 70 -
폴리옥시에틸렌글리시릴 모노스테아레이트 30 30 30 30 - 30 30 30
글리세린
모노스테아레이트		 15 15 15 15 30 15 15 15
스테아르산 15 15 15 - 15 15 15 -
라우르산 - - - 15 - - - 15
유동파라핀 50 50 50 50 50 50 50 50
스쿠알란 30 30 30 30 30 30 30 30
정제수 628.4 628.3 628.3 628.1 640.5 622.5 622.5 619.5
합계 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000
실험예 1 : 제제 Interaction 시험
주성분인 아시클로버, 히드로코르티손과 제제에 사용 된 여러 가지 부형제들의 비친화성을 확인하기 위하여, 상호작용(interaction)시험을 실시하였다. 각각의 부형제들과 주성분들을 혼합 후, 적외선 흡광스펙트럼을 분석하여 확인하였다.
시료명 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
결 과 - - - - - - - - - -
시료명 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20
결 과 - - - - - - - - - -
시료명 실시예 21 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30
결 과 - - - - - - - - - -
시료명 실시예 31 실시예 32 실시예 33 실시예 34 실시예 35 실시예 36 실시예 37
결 과 - - - - - - -
시료명 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
결 과 + + + + + -
- : IR상 interaction 없음
+ : IR상 interaction 있음
실험예 2 : 상 안정성 비교
실시예 및 비교예에서 제조된 제제를 용기에 넣고, 40℃, 70 %RH 조건에서 1주일간 보관하여 제제의 상분리 여부를 육안으로 관찰하였으며, 그 결과를 하기 표 10 및 도 1 에 나타내었다.
시료명 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
결 과 - - - - - - - - - -
시료명 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20
결 과 - - - - - - - - - -
시료명 실시예 21 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30
결 과 - - - - - - - - - -
시료명 실시예 31 실시예 32 실시예 33 실시예 34 실시예 35 실시예 36 실시예 37 실시예 38 실시예 39 실시예 40
결 과 - - - - - - - - - -
시료명 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
결 과 - + + + + -
+ : 상분리 있음
- : 상분리 없음
표 10 과 도 1에서 보는 바와 같이, 비교예 2 ~ 5의 제제에서 상분리 현상이 나타남을 볼 수 있었고, 실시예의 제제는 이러한 상분리 없이 경시적으로 안정함을 알 수 있었다.
실험예 3 : pH 측정
실시예 및 비교예에서 제조된 제제를 용기에 넣고 pH를 측정하여 하기 표 11 에 나타내었다.
시료명 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
pH 6.96 6.94 7.02 6.99 7.05 6.87 6.91 7.00 6.97 6.98
시료명 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20
pH 7.01 6.96 6.99 7.03 6.93 6.95 6.95 6.99 7.02 7.04
시료명 실시예 21 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30
pH 7.05 6.98 6.99 7.01 6.96 6.94 6.96 7.01 6.99 6.54
시료명 실시예 31 실시예 32 실시예 33 실시예 34 실시예 35 실시예 36 실시예 37 비교예 1 비교예 5 비교예
6
pH 6.98 7.04 7.35 6.44 7.02 7.03 7.41 4.24 4.15 4.45
실험예 4 : 함량균일성
실시예 및 비교예에서 제조된 제제를 용기에 넣고, 25℃, 60 %RH 조건에서 2주일간 보관하여 주성분의 침강 유무를 관찰하기 위해 상중하 3 부분의 함량시험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 12(아시클로버 2주일 후 함량) 및 표 13(히드로코르티손 2주일 후 함량) 에 나타내었다.
Figure 112017035901257-pat00001
Figure 112017035901257-pat00002
표 12 및 표 13 에서 보는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 적합한 제조공정을 설정하여 아시클로버와 히드로코르티손의 침강을 막아 함량균일성을 기대할 수 있다.
실험예 5 : 가속 안정성 평가
상기 크림제의 물리화학적 안정성을 평가하기 위해, 하기와 같은 가속 함량 안정성 시험을 실시하였다. 가속 함량 안정성 시험은 실시예 및 비교예의 조성물을 용기에 넣어 가속 안정성시험 시에 넣은 후, 40℃, 75%RH 조건에서 3개월 경과 후의 함량 변화를 측정하였다. 이때 1 개의 내용물 전량을 20 ~ 40 mL 용량의 적당한 용기에 넣고 잘 휘저어 섞어 시료로 하였다. 아시클로버를 제제로부터 0.1M 수산화나트륨 용액으로 추출하고 히드로코르티손을 제제로부터 메탄올로 추출하여 HPLC로 정량하였으며, 그 결과를 하기 표 14(아시클로버 함량) 및 표 15(히드로코르티손 함량) 에 나타내었다.
Figure 112017035901257-pat00003
Figure 112017035901257-pat00004
상기 표 14 및 표 15 에서 보는 바와 같이, 본 발명의 제제는 아시클로버와 히드로코르티손 및 다른 조성물 간의 상호 반응에 의한 함량 저하를 막아, 유효성분의 충분한 약효를 기대할 수 있다.
실험예 6 : 스코어링 테스트
실시예 및 비교예에서 제조된 제제를 가지고 건강한 성인남녀 40명을 무작위로 선출하여 각 실시예 및 비교예에 대해 1(매우 나쁨) 내지 5(매우 좋음)으로 평가하도록 한 후 그 평균값으로 발림성 및 잔여감 등의 선호도 조사를 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 16(발림성 평가), 17(잔여감 평가)에 나타내었다.
시료명 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10
4.825 4.65 4.55 4.775 4.525 4.75 4.80 4.675 4.65 4.725
시료명 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14 실시예15 실시예16 실시예17 실시예18 실시예19 실시예20
상분리 4.775 4.55 4.60 4.65 4.70 4.70 4.775 4.725 4.70 4.65
시료명 실시예21 실시예22 실시예23 실시예24 실시예25 실시예26 실시예27 실시예28 실시예29 실시예30
상분리 4.725 4.80 4.675 4.80 4.725 4.75 4.80 4.65 4.775 4.75
시료명 실시예31 실시예32 실시예33 실시예34 실시예35 실시예36 실시예37
상분리 4.675 4.60 4.70 4.80 4.75 4.775 4.70
시료명 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6
상분리 3.70 3.55 3.275 3.50 3.325 3.875
5점: 발림성이 좋음
1점: 발림성이 나쁨
시료명 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10
4.875 4.80 4.775 4.825 4.725 4.775 4.80 4.75 4.65 4.725
시료명 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14 실시예15 실시예16 실시예17 실시예18 실시예19 실시예20
상분리 4.625 4.80 4.70 4.75 4.65 4.85 4.75 4.70 4.775 4.775
시료명 실시예21 실시예22 실시예23 실시예24 실시예25 실시예26 실시예27 실시예28 실시예29 실시예30
상분리 4.75 4.775 4.875 4.85 4.725 4.725 4.775 4.70 4.75 4.80
시료명 실시예31 실시예32 실시예33 실시예34 실시예35 실시예36 실시예37
상분리 4.70 4.775 4.70 4.70 4.575 4.825 4.75
시료명 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6
상분리 3.10 3.225 2.75 2.95 3.05 3.125
5점: 잔여감이 없음
1점: 잔여감이 있음
실험예 7 : 피부투과시험 비교
비교예와 실시예의 조성물에 대하여 아래의 시험조건으로 약물 피부투과시험을 실시하여 얼마나 약물이 투과가 되었는지 HPLC로 확인하였다. 그 조건은 아래와 같고, 결과는 도 2 및 도 3 에 나타내었다.
실험방법
<피부투과시험 조건>
- Franz diffusion cell과 미니피그 피부를 이용함
- Recipient phase : pH 7.4 인산염 완충액
- Recipient volume : 12 mL
- Temperature : 32℃
- 교반속도: 300rpm
- 4mL 샘플(sampling), 2mL 필터(filter)
- Sampling time: 1시간, 2 시간, 3시간, 6 시간
<아시클로버 분석조건>
- Detector : 자외부흡광광도계 254nm
- 칼럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 15 cm인 스테인레스강관에 5um의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴실리카겔을 충전한 칼럼을 사용함
- 이동상 : 0.01% 아세트산 용액
- 유량 : 1.5mL/분
- 주입량 : 10uL
<히드로코르티손 분석조건>
- Detector : 자외부흡광광도계 254nm
- 칼럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 15 cm인 스테인레스강관에 5um의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴실리카겔을 충전한 칼럼을 사용함
- 이동상 : 25% 아세트니트릴 용액
- 유량 : 1.0mL/분
- 주입량 : 10uL

Claims (20)

  1. 항바이러스제, 하이드로코티손(Hydrocortisone)을 활성성분으로 하고, 오일, 지방산, 지방산 알코올 또는 글리콜류에서 선택되는 1종 이상의 화합물 및 지방산 에스테르를 포함하는 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물에 있어서,
    상기 항바이러스제는 아시클로버이고,
    상기 오일은 액상파라핀, 파라핀왁스, 식물성 오일 또는 스쿠알란에서 선택되는 1종 이상인 것이고,
    상기 지방산은 C10-C24의 지방산에서 선택되는 1종 이상인 것이며,
    상기 지방산 알코올은 C10-C24의 지방산알코올로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상인 것이고,
    상기 지방산 에스테르는 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르 또는 소르비탄지방산에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 오일이 조성물 총 중량의 0.2 내지 40 중량%인 것을 특징으로 하는, 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 지방산이 스테아르산 또는 라우르산인 것을 특징으로 하는, 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 지방산이 스테아르산인 것을 특징으로 하는, 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 지방산이 조성물 총 중량의 0.1 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 지방산 알코올이 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 및 라우릴 알코올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 지방산 알코올이 세틸 알코올인 것을 특징으로 하는 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 지방산 알코올이 조성물 총 중량의 0.1 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 글리콜류가 에틸렌글리콜, 부틸렌글리콜 및 펜틸렌글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 글리콜이 조성물 총 중량의 0.1 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서,
    상기 지방산에스테르가 조성물 총 중량의 0.1 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제1항에 있어,
    pH 조절제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어,
    상기 pH 조절제가 L-아르기닌, 수산화나트륨 및 트리에탄올 아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  20. i. 정제수 및 글리콜류를 혼합 및 용해 시켜 제1 혼합물을 얻는 단계;
    ii. 오일, 지방산, 지방산 알코올 및 지방산에스테르로 이루어진 부형제 그룹에서 선택된 1종 이상과 항바이러스제 및 히드로코르티손으로 이루어진 유효성분 그룹을 혼합 및 분산하여 제2 혼합물을 얻는 단계;
    iii. 상기 제2 혼합물을 제1 혼합물에 첨가하는 단계;
    로 이루어진, 제1항에 따른 바이러스성 포진의 예방 및 치료용 약제학적 조성물의 제조방법.
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