WO2010041684A1 - タクロリムス外用剤 - Google Patents

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宏徳 増井
心平 佐藤
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高田製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an external preparation containing tacrolimus as an active ingredient. More particularly, the present invention relates to a tacrolimus-containing external preparation that is less irritating and excellent in stability when applied to a subject.
  • Tacrolimus has the chemical name 17-allyl-1,14-dihydroxy-12- [2- (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) -1 isolated from a culture of Streptomyces tsukubaensis. -Methylvinyl] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.04,9] octacos-18-ene-2, It is a macrolide immunosuppressant of 3,10,16-tetraone. Used as the monohydrate form. It has excellent pharmacological effects such as immunosuppressive and antibacterial effects, and is useful for the treatment and prevention of organ or tissue transplant rejection, graft-versus-host reactions, various autoimmune diseases, and infectious diseases (Patent Document 1).
  • tacrolimus when used as an external preparation, it is useful for skin diseases such as atopic dermatitis (Patent Document 2).
  • Patent Document 2 The number of patients with atopic dermatitis has increased rapidly in recent years, and the skin of patients with atopic dermatitis has less epidermal lipids and keratinous water than normal subjects, and the ability to form sebum membranes is weak. It is known that a decrease in the resistance threshold to stimulation is observed. Moreover, it is thought that the barrier function of the skin is destroyed, and abnormal skin dryness and pruritus occur. Therefore, an external preparation containing tacrolimus is required.
  • tacrolimus is a hardly soluble substance that is hardly soluble in water and oily solvents, it is necessary to use a solubilizing agent capable of dissolving tacrolimus in a preparation containing the tacrolimus.
  • a surfactant is typically used as such a solubilizer, but since the surfactant usually has skin irritation, it is not suitable as a drug for treating skin diseases such as atopic dermatitis.
  • solubilizers that can be used are extremely limited. Some surfactants have skin irritation as well as surfactants, and others make tacrolimus, an active ingredient, chemically unstable. The use of solubilizers having these disadvantageous properties is not preferred.
  • the solubilizer is not miscible with the ointment base and forms a stable droplet dispersion.
  • tacrolimus is an immunosuppressant
  • the drug substance is locally delivered. Systemic administration of tacrolimus results in undesirable side effects, such as decreased renal function, and creates a risk of suffering from a disease that should be prevented by immunity due to unnecessary immune suppression.
  • the drug has sufficient chemical and physical stability.
  • tacrolimus-containing external preparations examples include ointments (Patent Document 3), lotions (Patent Document 4), creams (Patent Document 5), gels (Patent Document 6), and the like.
  • There are problems such as the use of substances with strong skin irritation, or the active ingredient tacrolimus being decomposed by long-term storage. Tacrolimus with less skin irritation and excellent stability Contained external preparations are needed.
  • a tacrolimus ointment using propylene carbonate as a solubilizing agent there is Protopic (registered trademark) ointment, but propylene carbonate is a substance with skin irritation and is not suitable for use in an ointment.
  • an object of the present invention is to provide an external preparation for tacrolimus which has little skin irritation and excellent stability.
  • the present inventors have found that an external preparation using triacetin as a solubilizing agent for tacrolimus has less skin irritation and is excellent in stability, and based on such knowledge, the present inventors have made the present invention. That is, the present invention provides an external preparation containing tacrolimus as an active ingredient and triacetin as a solubilizer.
  • the external preparation of the present invention is an external preparation that not only has low skin irritation and is excellent in stability, but also does not mix the base and tacrolimus-solubilized triacetin and forms a stable droplet dispersion. Such an external preparation can deliver tacrolimus locally to the subject.
  • the present invention provides an external preparation containing tacrolimus, triacetin and a base.
  • tacrolimus is preferably 0.03 to 30% by weight, more preferably 0.2 to 12.5% by weight, and most preferably 0.5 to 3.3% by weight with respect to triacetin. .
  • “Tacrolimus” is the above 23-membered macrolide lactone, also known as FK-506 or Fujimycin in the present invention. Tacrolimus can be in a free form or a pharmaceutically acceptable salt form, or a solvate or analog such as a hydrate thereof. Since tacrolimus salts, solvates or analogs, in particular tacrolimus monohydrate, have the same pharmacological activity as the free form of tacrolimus, the term “tacrolimus” in the present specification and claims refers to any of these. Or everything.
  • the tacrolimus crystal phase, amorphous phase, and semi-crystalline phase are also included in the “tacrolimus” of the present invention.
  • tacrolimus is 0.01 to 1.0% by weight, more preferably 0.02 to 0.5% by weight, and most preferably 0.03 to 0.1% by weight based on the total weight of the external preparation of the present invention. % May be included.
  • triacetin has the following structure: Having the chemical name glycerin triacetate, and its properties are described in, for example, Pharmaceutical Additives Standard 2003 and Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2007 (Pharmaceutical Daily Inc., the contents of which are incorporated herein by reference) Are listed. Triacetin can dissolve free form of tacrolimus at about 12.5 g / 100 g at 25 ° C. Preferably, triacetin is 0.1 to 30% by weight, more preferably 1.0 to 20% by weight, still more preferably 3.0 to 6.0% by weight, most preferably based on the total weight of the external preparation of the present invention May be included in an amount of 4.0 to 5.0% by weight.
  • an “external preparation” is an agent for administration to the skin or mucous membrane of a subject, for example, skin, eyes, nasal cavity, ear, anus, vagina, urethra, intraanal, trachea, lung, sublingual, oral cavity, etc. in the present invention. It means a mold and can typically take the form of an ointment, solution, lotion, liniment, gel, aerosol, plaster, poultice or cream.
  • the topical agent means a skin or eye ointment as defined in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia, General Rules for Preparation (the contents of which are incorporated herein by reference).
  • the ointment of the present invention is an oily ointment.
  • the oleaginous ointment means an ointment excluding an emulsion base, a water-soluble base, and an ointment using a suspension base, and the active ingredient is contained in the oleaginous base. It means an ointment in which the active ingredient is dispersed and / or dissolved in an oily base.
  • the ointment of the present invention may be an ointment in the form of an o / o (oil-in-oil) emulsion in which droplets of triacetin solubilized tacrolimus are dispersed in a base.
  • Emulsion is also called an emulsion and means a liquid mixture in which fine droplet particles are dispersed and suspended in other liquids that do not mix with them.
  • the emulsion may include a microemulsion in which finer droplets are dispersed.
  • the droplet and liquid are typically either water or oil, but may be oil and oil as long as they do not substantially dissolve each other.
  • an average particle diameter of preferably about 0.01 ⁇ m to 500 ⁇ m, more preferably 0.1 ⁇ m to 50 ⁇ m is obtained.
  • the external preparation of the present invention contains a base in addition to tacrolimus, which is an active ingredient, and triacetin, which is a solubilizing agent for tacrolimus.
  • the base may be any base or mixture of bases that can be used for external preparations, and is a substance that does not exhibit medicinal properties.
  • bases include oily or hydrophobic bases, emulsion-type bases, hydrophilic bases or water-soluble bases, gel bases, or conventional ingredients such as fatty acids or derivatives thereof, Examples include esters of acids and alcohols, higher alcohols, granular inorganic substances, gel formers, water, alcohols, polyhydric alcohols, alkanolamines, propellants and the like.
  • the type of base that can be used in a specific formulation varies depending on the dosage form, but based on known factors such as the target formulation, the potency of the active ingredient, the release rate of the active ingredient, etc. Can be easily selected by a vendor.
  • the base includes, for example, water, animal and vegetable oils (eg olive oil, corn oil, peanut oil, sesame oil, castor oil, etc.), lower alcohols (eg ethanol, propanol, propylene glycol, 1,3- Butylene glycol, phenol, etc.), higher fatty acids and esters thereof, waxes, higher alcohols, polyhydric alcohols, hydrophilic petrolatum, purified lanolin, absorption ointment, hydrous lanolin, hydrophilic ointment, starch, pullulan, gum arabic, tragacanth gum, gelatin, dextran , Cellulose derivatives (eg methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, etc.), synthetic polymers (eg carboxyvinyl polymer, sodium polyacrylate, polyvinyl Call, polyvinyl pyrrolidone), propylene glycol, macrogol (e.g. macrogol 200
  • the bases of ointments include higher fatty acids and their esters (adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, diethyl sebacate, hexyl laurate, Cetyl isooctanoate, lanolin and lanolin derivatives, etc.), waxes (whale wax, beeswax, ceresin, etc.), higher alcohols (cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), hydrocarbons (hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, Liquid paraffin, etc.), animal and vegetable oils, and combinations of two or more thereof.
  • esters adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester
  • the ointment of the present invention may contain paraffin such as liquid paraffin, lanolin, animal and vegetable oils, natural wax, hydrogenated soybean phospholipid (lecithin), and higher alcohol.
  • the ointment base of the present invention is immiscible with triacetin.
  • the base of the plaster agent includes a polymer compound such as an acrylate copolymer, a silicone resin, a polyisobutylene resin, a styrene-isoprene-styrene block copolymer, and a styrene-butadiene-styrene block copolymer.
  • a polymer compound such as an acrylate copolymer, a silicone resin, a polyisobutylene resin, a styrene-isoprene-styrene block copolymer, and a styrene-butadiene-styrene block copolymer.
  • a tackifier such as rosin, rosin ester, petroleum resin, polybutene, olive oil, liquid paraffin, plasticizer such as liquid isoprene, filler such as titanium oxide, zinc oxide and silica. Also good.
  • bases for poultices include glycerin, water, polyacrylic acid, sodium polyacrylate, methyl vinyl ether-maleic anhydride copolymer, carboxy vinyl polymer, gum arabic, alginic acid, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, gelatin and the like.
  • wetting agents such as propylene glycol and sorbitol, fillers such as kaolin, titanium oxide and talc, absorption accelerators such as crotamiton and diisopropyl adipate may be included.
  • cream bases include white petrolatum, wax, liquid paraffin, hydrocarbons such as squalane, higher alcohols such as cetanol, stearyl alcohol, and behenyl alcohol, medium chain fatty acid triglycerides, isopropyl myristate, diisopropyl adipate, etc.
  • examples include fatty acid esters, carboxyvinyl polymers, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polymer compounds such as sodium hyaluronate, polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, and 1,3-butylene glycol.
  • Surfactant such as ethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene glycol fatty acid ester glycol alkyl ether, diisopropanolamine, sodium hydroxide PH stabilizers such as um, stabilizers such as sodium hydrogen phosphate, sodium chloride, sodium sulfite, preservatives such as methylparaben and propylparaben, absorption enhancers such as crotamiton and menthol. .
  • Honey beeswax is a kind of natural wax, including white beeswax.
  • the beeswax is a column-purified beeswax from which impurities such as pigments and peroxides have been removed (for example, beeswax-S (Croda Japan Co., Ltd.)).
  • the beeswax is preferably 1.0 to 10% by weight, more preferably 2 to 9% by weight, further preferably 4 to 8% by weight, and most preferably 5 to 7% by weight, based on the total weight of the ointment of the present invention. May be included.
  • Vaseline is a column-purified petrolatum (for example, Chloratum V (Croda Japan Co., Ltd.)) containing ordinary petrolatum such as white petrolatum and yellow petrolatum, preferably free of impurities such as pigments and peroxides.
  • Vaseline may be included in an amount of preferably 60 to 99% by weight, more preferably 70 to 95% by weight, and most preferably 80 to 90% by weight based on the total weight of the ointment of the present invention.
  • the external preparation of the present invention may be added to commonly used additives such as emulsifiers, wetting agents, stabilizers, stabilizers, dispersants, plasticizers, pH adjusters, absorption enhancers, gelling agents, antiseptics.
  • blend components such as an agent, a filler, a preservative, a preservative, a pigment
  • a trace amount of a surfactant for example, less than 1% by weight based on the total weight of the preparation, such as Tween® 20, 80, etc., can also be added.
  • a surfactant for example, less than 1% by weight based on the total weight of the preparation, such as Tween® 20, 80, etc., can also be added.
  • Suitable humectants include, but are not limited to, glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, sodium hyaluronate, cholesterol, pullulan and the like.
  • Suitable stabilizers or stabilizers include, but are not limited to, for example, edetic acid (EDTA), citric acid, sodium citrate, L-arginine, tocophenol, silicone, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and the like.
  • Suitable refreshing agents include, but are not limited to camphor, menthol, plant extract flavors and the like.
  • Suitable thickeners include, but are not limited to, gum arabic, guar gum, carrageenan, carboxyvinyl polymer, cellulose, polyacrylate, and the like.
  • the present invention relates to a method for producing an external preparation containing tacrolimus, the method comprising a step of solubilizing tacrolimus in triacetin.
  • a method for producing an external preparation containing tacrolimus (1) solubilizing tacrolimus in triacetin, (2)
  • a step of mixing a triacetin solution of tacrolimus with a base is included.
  • the additives are each independently or in the form of a mixture of additives, before or during step (1), or before, during or after step (2), the base, triacetin, tacrolimus triacetin solution or It can be added to the mixture of solution and base.
  • the above step (1) is preferably carried out at 60 ° C. to 80 ° C., and a magnetic stirrer (Yazawa Kagaku: KF-800), a homogenizer (IKA Japan: T-25), a vacuum, for example, using a conventional stirring device and test machine.
  • a magnetic stirrer Yamamoto Kogaku: KF-800
  • a homogenizer IKA Japan: T-25
  • a vacuum for example, using a conventional stirring device and test machine.
  • An emulsification stirring device Mizuho Kogyo: PVQ-1 to 5
  • a vacuum emulsification device Priormics: TK Ajiho mixer 2M-03 to 5 type
  • the dispersion is preferably carried out at 60 to 80 ° C., for example, about 70 ° C. for an appropriate time using the above-mentioned conventional stirring apparatus, and gradually cooled with stirring, and 20 to 40 ° C., for example 30
  • the stirring can be completed at ⁇ 40 ° C., preferably about 35 ° C.
  • the ointment of the present invention can be produced by a conventional method for producing an ointment, for example, by the method described in Examples. For example, after heating and melting and mixing the oil-based base, half-cooling, dissolve tacrolimus in a small amount of triacetin, disperse in the melted base, and stir until an evenly dispersed state is obtained.
  • the ointment of the present invention can be produced by kneading together (melting method).
  • the external preparation of the present invention thus obtained has little irritation to the skin or mucous membrane and is excellent in stability.
  • Skin or mucosal irritation can be determined, for example, by known animal experiments or skin or mucosal model experiments, such as the skin irritation test described in the Examples.
  • Stability can be determined, for example, by known stability tests, such as the stability tests described in the examples.
  • the external preparation of the present invention is used for skin diseases such as inflammatory or autoimmune skin diseases, particularly contact dermatitis, atopic dermatitis, drug-related eczema dermatitis, photoeczema rash, primary irritation dermatitis.
  • skin diseases such as inflammatory or autoimmune skin diseases, particularly contact dermatitis, atopic dermatitis, drug-related eczema dermatitis, photoeczema rash, primary irritation dermatitis.
  • Subjects that can be treated with the external preparation of the present invention include, but are not limited to, warm-blooded animals including humans, such as dogs, cats, cows, pigs, horses, sheep, goats, monkeys, rabbits, rats, or mice. Not.
  • the administration frequency and dosage of the external preparation of the present invention can be appropriately selected depending on the symptoms to be treated, dosage form, administration route, age and weight of the patient, sex or general health condition, base, etc.
  • the amount of tacrolimus per day is 0.1 to 500 mg, preferably 1 to 100 mg, more preferably 5 to 10 mg once a day or more, for example 1 to 6 Dosage in a single dose.
  • Formulation Example 1 0.1 g of tacrolimus was dissolved in 4.0 g of triacetin by heating at 60 to 80 ° C. (solution I). The above solution I was added to a melt-mixed mixture of 1.0 g of beeswax and 94.9 g of petrolatum, and stirred using a magnetic stirrer (Yazawa Kagaku: KF-800) and a homogenizer (IKA Japan: T-25). Stirring was continued under the same conditions until the content reached 40 ° C. to prepare a tacrolimus 0.1% ointment (Example). Also, an ointment using propylene carbonate instead of triacetin was prepared (Comparative Example).
  • the results of the stability test are shown in the table below.
  • the ointment of the present invention using triacetin is more stable in tacrolimus than the comparative example using propylene carbonate.
  • the score of erythema / scab formation and edema formation at the application site at 24 and 72 hours after application was divided by 4 to obtain an individual irritation index. Furthermore, an average value was calculated and used as a primary irritation index (PI).
  • PI primary irritation index
  • Formulation Example 2 1.02 g of tacrolimus hydrate is dissolved in 5 g of triacetin by heating, and then Macrogol 400: 83.98 g and Macrogol 4000: 10 g are added thereto, further heated and mixed, and cooled to produce a non-aqueous gel preparation. (% Means% by weight; the same applies hereinafter)
  • Formulation Example 3 Heat and dissolve 1.02 g of tacrolimus hydrate in 5 g of triacetin, and add 5 g of glyceryl tri-2-ethylhexanoate. This liquid is added to 83.98 g of liquid paraffin and dispersed using a stirrer. Furthermore, 5 g of dextrin palmitate is added and gelled while stirring to produce an emulsion lyogel preparation.
  • Methylparaben 0.15 g and propylparaben 0.1 g are dissolved by heating in purified water, cooled to 40 ° C. or lower, and 10 g of concentrated glycerin, 0.5 g of citric acid and carbopol 980: 0.5 g are dissolved.
  • 1.02 g of tacrolimus hydrate is dissolved in 20 g of triacetin with heating and cooled, and the mixture is dispersed using a stirrer. Further, while stirring, an aqueous sodium hydroxide solution is added dropwise to adjust the pH to 4 to 7 to cause gelation, and finally the total amount is adjusted to 100 g with purified water to produce an aqueous gel.
  • the carbopol 980 is 0.1 g to 0.2 g, a lotion agent can be obtained.
  • Formulation Example 5 20 g of triacetin, 3 g of cetanol, 3 g of stearyl alcohol, and tween 80: 0.5 g are melt-mixed at 70 ° C., and 1.02 g of tacrolimus hydrate is added thereto and dissolved by heating. A solution obtained by heating and dissolving 0.15 g of methylparaben and 0.1 g of propylparaben in 52.23 g of purified water is added thereto and stirred using a stirrer. Cool with stirring to make a cream.

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Abstract

　本発明は、皮膚刺激が少なく、安定性に優れたタクロリムス軟膏剤を提供することを目的とする。本発明は、タクロリムスの可溶化剤としてトリアセチンを用いた軟膏剤がタクロリムスを十分に可溶化し、かつ皮膚刺激が少なく、安定性に優れていることを見出した。好ましくは、本発明の軟膏剤は、タクロリムスを可溶化したトリアセチンの液滴が軟膏基剤、好ましくはミツロウとワセリンの混合物中に分散している、ｏ／ｏ型（油中油型）軟膏剤を提供する。

Description

タクロリムス外用剤
　本発明は、有効成分としてタクロリムスを含む外用剤に関する。より詳しくは、本発明は、対象に適用したときに刺激が少なく、安定性に優れたタクロリムス含有外用剤に関する。
　タクロリムスは、ストレプトミセス・ツクバエンシス（Streptomyces tsukubaensis）の培養物から単離された、化学名１７－アリル－１，１４－ジヒドロキシ－１２－〔２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシシクロヘキシル）－１－メチルビニル〕－２３，２５－ジメトキシ－１３，１９，２１，２７－テトラメチル－１１，２８－ジオキサ－４－アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス－１８－エン－２，３，１０，１６－テトラオンのマクロライド系免疫抑制剤であり、医薬としては通常一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で示される１水和物形態として使用される。これは、優れた免疫抑制作用および抗菌作用等の薬理作用を有し、臓器または組織の移植に対する拒絶反応、移植片対宿主反応、種々の自己免疫疾患、および感染症等の処置および予防に有用であることが知られている（特許文献１）。
　また、タクロリムスを外用剤として用いた場合、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患に有用であることも知られている（特許文献２）。アトピー性皮膚炎の患者数は近年急激に増加しており、アトピー性皮膚炎患者の皮膚は、健常者と比較して表皮脂質量および角質水分量が少なく、皮脂膜形成能が弱く、外的刺激に対する抵抗閾値の低下が認められることが知られている。また、皮膚のバリアー機能が破壊され、皮膚の異常乾燥や掻痒が生じると考えられている。したがって、タクロリムスを含む外用剤が必要とされている。
　さらに、タクロリムスは水にも油性溶媒にも溶け難い難溶性物質であるため、これを含む製剤にはタクロリムスを溶解することができる可溶化剤を用いる必要がある。かかる可溶化剤として典型的には界面活性剤が用いられるが、界面活性剤は通常皮膚刺激を有しているので、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患を処置するための薬剤には適さない。また、界面活性剤以外では、使用できる可溶化剤が極めて限られており、界面活性剤と同様に皮膚刺激を有するものや、有効成分であるタクロリムスを化学的に不安定にするものも存在しており、それらの不都合な特性を有する可溶化剤の使用は好ましくない。また、タクロリムス軟膏剤の皮膚刺激をより減少させるためには、可溶化剤が軟膏基剤と混和せず、安定な液滴分散を形成するものが好ましい。また、タクロリムスは免疫抑制剤であるから、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の処置に用いる場合、局所的に薬剤物質が送達されることが好ましい。全身的にタクロリムスが投与されると、望ましくない副作用、例えば腎機能低下が生じ、また不必要な免疫抑制のために、免疫によって本来防がれるべき疾患に罹患する危険が生じる。さらにまた、医薬品として十分な化学的および物理的安定性を有していることが望ましい。
　タクロリムス含有外用剤として例えば、軟膏剤（特許文献３）、ローション剤（特許文献４）、クリーム剤（特許文献５）およびゲル剤（特許文献６）等が存在する。それらには皮膚刺激の強い物質が使用されている、あるいは有効成分であるタクロリムスが長期保存によって分解してしまう等の課題が存在しており、依然としてより皮膚刺激が少なく、安定性に優れたタクロリムス含有外用剤が必要とされている。例えば可溶化剤として炭酸プロピレンを用いたタクロリムス軟膏剤として、プロトピック（登録商標）軟膏があるが、炭酸プロピレンは皮膚刺激のある物質であり、軟膏剤に用いるには適さない。
特開昭６１－１４８１８１号公報 特開平１－１５７９１３号公報 特開平５－１７４８１号公報 特再ＷＯ９４／０２８８８９４号公報 特表２０００－５１３７３９号公報 特再ＷＯ９９／０５５３３２号公報
　したがって本発明は、皮膚刺激が少なく、安定性に優れたタクロリムス外用剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、タクロリムスの可溶化剤としてトリアセチンを用いた外用剤が、より皮膚刺激が少なく、安定性に優れていることを見出し、かかる知見に基づき本発明とした。すなわち本発明は、有効成分としてタクロリムスと、その可溶化剤としてトリアセチンを含む外用剤を提供する。
　本発明の外用剤は、皮膚刺激が少なく、安定性に優れているのみならず、基剤とタクロリムス可溶化トリアセチンが混和せず、安定な液滴分散を形成する外用剤である。かかる外用剤は、対象に局所的にタクロリムスを送達し得る。
　第１の態様において本発明は、タクロリムス、トリアセチンおよび基剤を含む外用剤を提供する。該外用剤中、トリアセチンに対してタクロリムスは、好ましくは０．０３～３０重量％、より好ましくは０．２～１２．５重量％、最も好ましくは０．５～３．３重量％であり得る。
　「タクロリムス」は、本発明において、ＦＫ－５０６またはFujimycinとしても公知である、上記２３員マクロライド系ラクトンである。タクロリムスは、遊離形または薬学的に許容される塩形、あるいはそれらの水和物等の溶媒和物またはアナログであり得る。タクロリムスの塩、溶媒和物またはアナログ、特にタクロリムス・１水和物は、遊離形のタクロリムスと同程度の薬理活性を有するため、本明細書および特許請求の範囲において単にタクロリムスという場合、これらのいずれかまたは全てを意味している。また、タクロリムスの結晶相、非晶質相、半結晶相も本発明の「タクロリムス」に含まれる。好ましくは、タクロリムスは本発明の外用剤の総重量に対して０．０１～１．０重量％、より好ましくは０．０２～０．５重量％、最も好ましくは０．０３～０．１重量％含まれ得る。
　「トリアセチン」は、本発明において、下記構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 を有する、化学名グリセリントリアセテートの化合物であり、その性質は例えば、医薬品添加物規格２００３および医薬品添加物事典２００７（薬事日報社、それらの内容を引用して本明細書の一部とする）に記載されている。トリアセチンは、遊離形のタクロリムスを２５℃において、約１２．５ｇ／１００ｇで溶解することができる。好ましくは、トリアセチンは本発明の外用剤の総重量に対して０．１～３０重量％、より好ましくは１．０～２０重量％、さらに好ましくは３．０～６．０重量％、最も好ましくは４．０～５．０重量％含まれ得る。
　「外用剤」は、本発明において、対象の皮膚または粘膜、例えば皮膚、眼、鼻腔、耳、肛門、膣、尿道、肛門内、気管、肺、舌下、口腔内等に投与するための剤型を意味し、典型的には軟膏剤、液剤、ローション剤、リニメント剤、ゲル剤、エアロゾール剤、プラスター剤、パップ剤またはクリーム剤の形態を取り得る。本発明の特に好ましい態様において、外用剤は第１５改正日本薬局方、製剤総則（その内容を、参照により本明細書の一部とする）に定義の皮膚または眼軟膏剤を意味する。
　さらに好ましくは、本発明の軟膏剤は油脂性軟膏剤である。ここで油脂性軟膏剤とは、軟膏剤の中でも乳剤性基剤、水溶性基剤、懸濁性基剤を用いた軟膏剤を除いたものを意味し、有効成分を油脂性基剤中に分散および／または溶解した軟膏剤、または有効成分を溶解した溶液を油脂性基剤中に分散した軟膏剤を意味する。より好ましい態様において、本発明の軟膏剤は、タクロリムスを可溶化したトリアセチンの液滴が基剤中に分散している、ｏ／ｏ型（油中油型）エマルジョン形態の軟膏剤であり得る。
　エマルジョンはエマルションとも呼ばれ、微細な液滴粒子がこれと混じり合わない他の液体中に分散、浮遊している液体混合物を意味する。本発明において、エマルジョンはより微細な液滴が分散しているマイクロエマルジョンを含んでいてもよい。液滴と液体は典型的には水と油の何れかであるが、相互に実質的に溶解しなければ油と油であってもよい。典型的には、例えばレーザー回折法でエマルジョン液滴粒子の体積平均粒子径を測定すると、好ましくは約０．０１μｍ～５００μｍ、より好ましくは０．１μｍ～５０μｍの平均粒子径が得られる。
　本発明の外用剤は、有効成分であるタクロリムス、タクロリムスの可溶化剤であるトリアセチンに加えて、基剤を含む。基剤は、外用剤に用いることができるあらゆる基剤または基剤の混合物であってよく、それ自体薬効を示さない物質である。基剤の例には、例えば油性基剤または疎水性基剤、乳剤型基剤、親水性基剤または水溶性基剤、ゲル基剤、あるいは慣用の成分、例えば脂肪酸またはその誘導体、多価カルボン酸とアルコールとのエステル、高級アルコール、粉粒状無機物質、ゲル生成剤、水、アルコール、多価アルコール、アルカノールアミン、噴射剤等が含まれる。具体的な製剤においてどのような基剤を用いることができるかは剤型によって変化するが、目的とする製剤、有効成分の力価、有効成分の放出速度等の既知の要因に基づいて、当業者によって容易に選択され得る。
　より具体的な態様において、基剤には、例えば水、動植物油（例えばオリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油等）、低級アルコール類（例えばエタノール、プロパノール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、フェノール等）、高級脂肪酸およびそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、親水ワセリン、精製ラノリン、吸収軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体（例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、合成高分子（例えばカルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）、プロピレングリコール、マクロゴール（例えばマクロゴール２００～６００等）、およびそれらの２種以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
　特に軟膏剤の基剤には、高級脂肪酸及びそのエステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル、ラノリンおよびラノリン誘導体等）、ロウ類（鯨ロウ、ミツロウ、セレシン等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、動植物油およびそれらの２種以上の組合せが含まれる。特に好ましいものはミツロウとワセリンの混合物である。また所望により、上記軟膏基剤に加えて、本発明の軟膏剤は流動パラフィン等のパラフィン、ラノリン、動植物油、天然ワックス、水素添加大豆リン脂質（レシチン）、高級アルコールを含んでいてもよい。好ましくは、本発明の軟膏基剤は、トリアセチンと非混和性である。
　例えばプラスター剤の基剤には、アクリル酸エステル共重合体、シリコーン樹脂、ポリイソブチレン樹脂、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体のような高分子化合物が含まれ、さらに例えばロジン、ロジンエステル、石油樹脂のような粘着賦与剤、ポリブテン、オリーブ油、流動パラフィン、液状イソプレンのような可塑剤、酸化チタン、酸化亜鉛、シリカのような充填剤等を含んでいてもよい。
　例えばパップ剤の基剤には、グリセリン、水、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、メチルビニルエーテル－無水マレイン酸共重合体、カルボキシビニルポリマー、アラビアゴム、アルギン酸、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等が含まれ、さらに例えば、プロピレングリコール、ソルビトールのような湿潤剤、カオリン、酸化チタン、タルクのような充填剤、クロタミトン、アジピン酸ジイソプロピルのような吸収促進剤を含んでいてもよい。
　例えばクリーム剤の基剤には、白色ワセリン、ワックス、流動パラフィン、スクワランのような炭化水素、セタノール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールのような高級アルコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸ナトリウムのような高分子化合物、グリセリン、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコールのような多価アルコールが含まれ、さらに例えば、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステルグリコールアルキルエーテルのような界面活性剤、ジイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウムのようなｐＨ調節剤、リン酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウムのような安定化剤、メチルパラベン、プロピルパラベンのような防腐剤、クロタミトン、メントールのような吸収促進剤を含んでいてもよい。
　ミツロウは、天然ロウの一種であり、サラシミツロウも含まれる。好ましくはミツロウは、色素、過酸化物等の不純物を除去したカラム精製ミツロウ（例えば、ビーズワックス－Ｓ（クローダジャパン（株）））である。ミツロウは本発明の軟膏剤の総重量に対して、好ましくは１．０～１０重量％、より好ましくは２～９重量％、さらに好ましくは４～８重量％、最も好ましくは５～７重量％含まれ得る。
　ワセリンは、白色ワセリンや黄色ワセリン等の通常のワセリンを含み、好ましくは色素、過酸化物等の不純物を除去したカラム精製ワセリン（例えば、クロラータムＶ（クローダジャパン（株）））である。ワセリンは本発明の軟膏剤の総重量に対して、好ましくは６０～９９重量％、より好ましくは７０～９５重量％、最も好ましくは８０～９０重量％含まれ得る。
　所望により本発明の外用剤には、一般的に用いられる添加剤、例えば乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、ｐＨ調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、保存剤、防腐剤、色素、香料、清涼剤、増粘剤、酸化防止剤、美白剤、紫外線吸収剤などの成分を配合してもよい。あるいは微量、例えば製剤の総重量に対して１重量％未満の界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）２０、８０などを加えることもできる。上記添加剤として製剤中にどのような具体的な化合物を含有せしめることができるか、そして具体的な化合物がどのような性質で製剤中で用いられるかは当業者であれば容易に理解することができ、ある化合物が複数種類にわたる性質を発揮することも許容される。
　好適な保湿剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コレステロール、プルラン等を含むが、これらに限定されない。
　好適な安定剤または安定化剤は、例えばエデト酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、クエン酸ナトリウム、Ｌ－アルギニン、トコフェノール、シリコーン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等を含むが、これらに限定されない。
　好適な清涼剤は、カンフル、メントール、植物抽出フレーバー等を含むが、これらに限定されない。
　好適な増粘剤は、例えばアラビアゴム、グアガム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、セルロース、ポリアクリル酸塩等を含むが、これらに限定されない。
　別の態様において、本発明は、タクロリムスを含む外用剤の製造方法であって、トリアセチンにタクロリムスを可溶化する工程を含むことを特徴とする製造方法に関する。より具体的な態様において、タクロリムスを含む外用剤の製造方法は、
（１）トリアセチンにタクロリムスを可溶化し、
（２）タクロリムスのトリアセチン溶液を基剤と混合する
工程を含む。添加剤は各々独立して、または添加剤の混合物の形態で、工程（１）の前もしくは途中、または工程（２）の前、途中もしくは後で、基剤、トリアセチン、タクロリムスのトリアセチン溶液または該溶液と基剤の混合物に加えることができる。
　上記工程（１）は、好ましくは６０℃～８０℃で行い、常套の撹拌装置、試験用機で例えるとマグネティックスターラー（矢沢科学：ＫＦ－８００）、ホモジナイザー（ＩＫＡ　ジャパン：Ｔ－２５）、真空乳化撹拌装置（みずほ工業：ＰＶＱ－１～５）、真空乳化装置（プライミクス：Ｔ．Ｋ．アヂホミキサー２Ｍ－０３～５型）等を用いて行うことができる。６０℃未満ではトリアセチンにタクロリムスを速やかに可溶化させることができない場合があり、また８０℃を超えると、タクロリムスが分解したり、あるいはトリアセチンが気化するおそれがあるため好ましくない。上記工程（２）は、好ましくは、６０～８０℃、例えば約７０℃で適当な時間、上記常套の撹拌装置を用いて分散させ、撹拌しながら徐々に冷却し、２０～４０℃、例えば３０～４０℃、好ましくは約３５℃で撹拌終了とすることができる。
　例えば本発明の軟膏剤は、常套の軟膏剤の製造法によって、例えば実施例に記載の方法によって製造することができる。例えば、油脂性基剤を加温して融解、混和し、半ば冷却した後、タクロリムスを少量のトリアセチンに溶かし、前記の融解した基剤中に分散させ、全質均等な分散状態になるまでかき混ぜて練り合わせることによって（溶融法）、本発明の軟膏剤を製造することができる。
　かくして得られた本発明の外用剤は、皮膚または粘膜刺激が少なく、安定性に優れている。皮膚または粘膜刺激は、例えば既知の動物実験または皮膚もしくは粘膜モデル実験、例えば実施例に記載の皮膚刺激性試験によって判定することができる。安定性は、例えば既知の安定性試験、例えば実施例に記載の安定性試験によって判定することができる。
　本発明の外用剤は、皮膚疾患、例えば炎症性または自己免疫性皮膚疾患、特に接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬剤関連湿疹性皮膚炎、光線湿疹性発疹、原発性刺激性皮膚炎のような湿疹性皮膚炎、蕁麻疹、紅斑、乾癬、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、湿疹状皮膚炎、特にアトピー性皮膚炎の処置に有用である。本発明の外用剤によって処置し得る対象には、ヒトを含む温血動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、サル、ウサギ、ラットまたはマウスが含まれるが、これらに限定されない。
　本発明の外用剤の投与回数および投与量は処置する症状、剤型、投与経路、患者の年齢体重、性別もしくは一般的な健康状態、および基剤等によって適宜選択することができるが、適量、例えば体重約７０ｋｇの温血動物に適用するとき１日当たりタクロリムスの量で０．１～５００ｍｇ、好ましくは１～１００ｍｇ、より好ましくは５～１０ｍｇを１日１回またはそれ以上、例えば、１～６回で投与すればよい。
製剤例１
　トリアセチン４．０ｇにタクロリムス０．１ｇを６０℃から８０℃で加温溶解させた（Ｉ液）。ミツロウ１．０ｇおよびワセリン９４．９ｇを融解混合したものに前記Ｉ液を加え、マグネティックスターラー（矢沢科学：ＫＦ－８００）およびホモジナイザー（ＩＫＡジャパン：Ｔ－２５）を用いて攪拌し、水冷下で内容物が４０℃になるまで同条件で攪拌を続けて、タクロリムス０．１％軟膏剤を調製した（実施例）。
　また、トリアセチンに代えて炭酸プロピレンを用いた軟膏剤を調製した（比較例）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
安定性試験
　上記実施例および比較例の軟膏剤を、３℃または３０℃で１週間保存した。保存後の各軟膏剤１０ｇ（タクロリムスとして１０ｍｇ）を、アセトニトリル５ｍＬおよびヘキサン２０ｍＬに加え、攪拌混合した。溶媒を分離し、アセトニトリル層にさらにヘキサン２０ｍＬを加え、攪拌混合した。アセトニトリル層を分取し、これを試料溶液として下記条件で高速液体クロマトグラフィーに付し、タクロリムス分解産物であるTautomerおよびその他の類縁物質の量を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　安定性試験の結果を下記表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 　トリアセチンを用いた本発明の軟膏剤は、炭酸プロピレンを用いた比較例と比較してタクロリムスがより安定である。
皮膚刺激性試験
ウサギ皮膚一次刺激性試験
　適用前日にウサギ（日本白色種、雄、体重２．０ｋｇ以上）の背部を電気バリカンで除毛し、製剤例に記載の実施例１及び実施例１から活性成分を除いた基剤のみの製剤のそれぞれ０．５ｇを、パラフィルムにて裏打ちして動物用パッチテスト用絆創膏（鳥居薬品（株））に貼付したリント布（２．５×２．５ｃｍ）に塗布して貼付した。絆創膏の剥離防止のため、ネックレスを２４時間装着させた。なお、１群は５匹とした。
　適用後２４時間経過時にネックレス及び絆創膏をはずし、適用局所を脱脂綿で清拭した。適用後２４、４８及び７２時間経過時に、Ｄｒａｉｚｅ法の皮膚反応の評価基準に従って、紅斑及び痂皮形成又は浮腫形成の程度を評点化した：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　適用後２４及び７２時間経過時における適用局所の紅斑／痂皮形成及び浮腫形成の評点を合計して４で除し、個体別の刺激性指数とした。さらに平均値を算出して、一次刺激性指数（Ｐ．Ｉ．Ｉ．：Primary Irritation Index）とした。Ｐ．Ｉ．Ｉ．よりＤｒａｉｚｅの刺激区分に従って、刺激の程度を区分し、ウサギの皮膚に対する刺激性を評価した：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 　いずれも、全ての観察時点において紅斑／痂皮形成及び浮腫形成は認められず、Ｐ．Ｉ．Ｉ．はともに０であり、「無刺激物」に区分された。
製剤例２
　タクロリムス水和物１．０２ｇをトリアセチン５ｇに加熱溶解させ、そこにマクロゴール４００：８３．９８ｇ及びマクロゴール４０００：１０ｇを加えてさらに加熱混合し、冷却して、非水性ゲル製剤を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
 （％は重量％を意味する。以下同じ）
製剤例３
　タクロリムス水和物１．０２ｇをトリアセチン５ｇに加熱溶解させ、トリ２－エチルヘキサン酸グリセリル５ｇを加える。この液を流動パラフィン８３．９８ｇに加え、スターラーを用いて分散させる。さらに、撹拌しながらパルミチン酸デキストリン５ｇをくわえてゲル化させて、乳剤性リオゲル製剤を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
製剤例４
　メチルパラベン０．１５ｇ、プロピルパラベン０．１ｇを精製水に加熱溶解させ、４０℃以下に冷却後、濃グリセリン１０ｇ、クエン酸０．５ｇ及びカーボポール９８０：０．５ｇを溶解させる。この液に、タクロリムス水和物１．０２ｇをトリアセチン２０ｇに加熱溶解させ冷却した液を加え、スターラーを用いて分散させる。さらに、撹拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨ４～７に調節してゲル化させ、最後に全量を１００ｇに精製水で補正して、水性ゲル剤を製造する。なお、カーボポール９８０を０．１ｇ～０．２ｇとすると、ローション剤を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
製剤例５
　トリアセチン２０ｇ、セタノール３ｇ、ステアリルアルコール３ｇ及びｔｗｅｅｎ８０：０．５ｇを７０℃で融解混合させ、これにタクロリムス水和物１．０２ｇを加えて加熱溶解させる。これに、メチルパラベン０．１５ｇ、プロピルパラベン０．１ｇを精製水５２．２３ｇに加熱溶解させたものを投入して、スターラーを用いて撹拌させる。撹拌しながら冷却し、クリームとする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011

Claims (8)

  1. 　タクロリムス、トリアセチンおよび基剤を含む外用剤。
  2. 　トリアセチンに対してタクロリムスが０．０３～３０重量％である、請求項１の外用剤。
  3. 　軟膏剤の形態である、請求項１または２に記載の外用剤。
  4. 　軟膏基剤としてミツロウとワセリンの混合物を含む、請求項３の外用剤。
  5. 　ミツロウがカラム精製ミツロウである、請求項４の外用剤。
  6. 　ワセリンがカラム精製ワセリンである、請求項４の外用剤。
  7. 　タクロリムスを可溶化したトリアセチンの液滴が基剤中に分散した形態である、請求項３～６の何れかに記載の軟膏剤。
  8. 　タクロリムスを含む外用剤の製造方法であって、トリアセチンにタクロリムスを可溶化する工程を含むことを特徴とする、製造方法。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010132607A (ja) * 2008-12-05 2010-06-17 Taisho Pharm Ind Ltd アトピー性皮膚炎治療用軟膏剤
JP2010202546A (ja) * 2009-03-02 2010-09-16 Taisho Pharm Ind Ltd アトピー性皮膚炎の治療用軟膏製剤
CN104127369A (zh) * 2014-07-02 2014-11-05 人福医药集团股份公司 他克莫司软膏及其制备方法
JPWO2017069230A1 (ja) * 2015-10-21 2018-08-09 マルホ株式会社 皮膚用の医薬組成物
CN110403902A (zh) * 2019-09-05 2019-11-05 四川明欣药业有限责任公司 一种他克莫司软膏的制备方法
CN112022798A (zh) * 2020-08-11 2020-12-04 四川大学华西医院 一种速效他克莫司软膏、制备方法及应用

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2345414B1 (en) * 2008-10-08 2014-06-25 Takata Seiyaku Co., Ltd. Tacrolimus preparation for external applications
DE102012207989A1 (de) * 2012-05-14 2013-11-14 Beiersdorf Ag Aromatisierte Lippenbutter
CN102885761B (zh) * 2012-09-24 2015-08-05 浙江万晟药业有限公司 一种制备他克莫司软膏的方法
CN103271826B (zh) * 2013-05-15 2014-08-06 广东恒健制药有限公司 一种他克莫司软膏的工业化生产方法
CN103239391B (zh) * 2013-05-16 2015-03-18 江苏知原药业有限公司 一种他克莫司软膏
CN104612504B (zh) * 2015-01-23 2017-04-26 王宗超 一种推拉式门窗扇定位器
TWI726027B (zh) * 2015-12-28 2021-05-01 日商大塚製藥股份有限公司 軟膏
CN107753419B (zh) * 2017-10-18 2020-11-03 江苏知原药业有限公司 他克莫司外用制剂
JP2021534161A (ja) * 2018-08-16 2021-12-09 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 局所用油性組成物
EP3930713A4 (en) * 2018-12-04 2022-11-16 Ilko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi STABLE TACROLIMUS OINTMENT FORMULATION FOR TOPICAL TREATMENT OF SKIN DISEASES
CN113712900A (zh) * 2020-05-25 2021-11-30 南京帝昌医药科技有限公司 一种枸橼酸托法替布软膏组合物及其制备方法
CN114159380A (zh) * 2021-12-27 2022-03-11 卓和药业集团股份有限公司 一种他克莫司乳膏及其制备方法
CN114428133B (zh) * 2021-12-28 2023-06-09 江苏知原药业股份有限公司 一种用反相色谱法检测他克莫司软膏中杂质xv含量的方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61148181A (ja) 1984-12-03 1986-07-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Ｆｒ―９００５０６物質およびその製造法
JPH01157913A (ja) 1987-11-09 1989-06-21 Sandoz Ag アザトリシクロオクタコセン誘導体の新規用途
JPH0517481A (ja) 1990-09-04 1993-01-26 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 軟膏剤
WO1994028894A1 (en) 1993-06-08 1994-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Lotion
WO1999055332A1 (fr) 1998-04-27 1999-11-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions medicinales
JP2000513739A (ja) 1997-02-20 2000-10-17 藤沢薬品工業株式会社 医薬組成物
JP2007517859A (ja) * 2004-01-06 2007-07-05 フリードマン、ドロン 不溶性生物活性物質の経口投与用無水組成物

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5254562A (en) * 1984-12-03 1993-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5266692A (en) * 1984-12-03 1993-11-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPH0676327B2 (ja) * 1987-04-14 1994-09-28 株式会社大塚製薬工場 ステロイド軟膏製剤
US5366971A (en) * 1987-11-09 1994-11-22 Sandoz Ltd. Use of 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9 ]octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH06256182A (ja) * 1993-03-05 1994-09-13 L T T Kenkyusho:Kk 外用製剤
JP3506474B2 (ja) * 1994-01-07 2004-03-15 帝人株式会社 安定性の向上した乾癬治療剤
JP3839502B2 (ja) * 1994-03-03 2006-11-01 帝人株式会社 湿疹・皮膚炎群治療剤
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
WO2004071510A1 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Cipla Ltd Pharmaceutical composition comprising immunosuppressants for the treatment of dermatophytosis
EP1594484A2 (en) * 2003-02-17 2005-11-16 Cipla Ltd. Pharmaceutical patch
JP2007531694A (ja) * 2003-07-11 2007-11-08 マクロケム・コーポレーション 局所適用医薬組成物
CA2559351A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-22 Panacea Biotec Ltd. Novel compositions for topical delivery
US8741333B2 (en) * 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis
KR100678829B1 (ko) * 2004-12-06 2007-02-05 한미약품 주식회사 타크로리무스의 경구용 마이크로에멀젼 조성물
AU2006339350A1 (en) 2005-12-14 2007-09-07 Zars Pharma, Inc. Compositions and methods for dermal delivery of drugs
EP2345414B1 (en) * 2008-10-08 2014-06-25 Takata Seiyaku Co., Ltd. Tacrolimus preparation for external applications
JP2010132607A (ja) * 2008-12-05 2010-06-17 Taisho Pharm Ind Ltd アトピー性皮膚炎治療用軟膏剤
JP2010202546A (ja) * 2009-03-02 2010-09-16 Taisho Pharm Ind Ltd アトピー性皮膚炎の治療用軟膏製剤

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61148181A (ja) 1984-12-03 1986-07-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Ｆｒ―９００５０６物質およびその製造法
JPH01157913A (ja) 1987-11-09 1989-06-21 Sandoz Ag アザトリシクロオクタコセン誘導体の新規用途
JPH0517481A (ja) 1990-09-04 1993-01-26 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 軟膏剤
WO1994028894A1 (en) 1993-06-08 1994-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Lotion
JP2000513739A (ja) 1997-02-20 2000-10-17 藤沢薬品工業株式会社 医薬組成物
WO1999055332A1 (fr) 1998-04-27 1999-11-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions medicinales
JP2007517859A (ja) * 2004-01-06 2007-07-05 フリードマン、ドロン 不溶性生物活性物質の経口投与用無水組成物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Japanese Pharmacopoeia"
CHAKKAPAN, S. ET AL.: "Studies in transdermal drug delivery systems for Estradiol", INDIAN J PHARM SCI, vol. 56, no. 4, 1994, pages 121 - 125, XP002087777 *
FIUME, M.Z.: "Final report on the safety assessment of triacetin", INT J TOXICOL, vol. 22, no. SUP.2, 2003, pages 1 - 10, XP008146469 *
See also references of EP2345414A4 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010132607A (ja) * 2008-12-05 2010-06-17 Taisho Pharm Ind Ltd アトピー性皮膚炎治療用軟膏剤
JP2010202546A (ja) * 2009-03-02 2010-09-16 Taisho Pharm Ind Ltd アトピー性皮膚炎の治療用軟膏製剤
CN104127369A (zh) * 2014-07-02 2014-11-05 人福医药集团股份公司 他克莫司软膏及其制备方法
JPWO2017069230A1 (ja) * 2015-10-21 2018-08-09 マルホ株式会社 皮膚用の医薬組成物
CN110403902A (zh) * 2019-09-05 2019-11-05 四川明欣药业有限责任公司 一种他克莫司软膏的制备方法
CN112022798A (zh) * 2020-08-11 2020-12-04 四川大学华西医院 一种速效他克莫司软膏、制备方法及应用
CN112022798B (zh) * 2020-08-11 2022-04-29 四川大学华西医院 一种速效他克莫司软膏、制备方法及应用

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