JP2960867B2 - 眼科用ビヒクルとして有用な水中油型ナノエマルジョンおよびその調製法 - Google Patents
眼科用ビヒクルとして有用な水中油型ナノエマルジョンおよびその調製法Info
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Description
ンによる特に眼科に用いるための医薬放出分野に関す
る。本発明は組成物中に含まれる活性物質の角膜浸透を
増加するビヒクルを提供する。
一般的に使用されてきたビヒクルは水溶液である。しか
し、目に適用する水溶液はデラクリメーション(del
acrimation)およびまばたきの機械的作用に
より速やかに希釈され排除され、大部分は鼻涙管を通し
て失われる。このように、投与された医薬の大部分は角
膜や強膜へ浸透する前に排除され医薬の目への生体適用
性を低下している。他方、目に適用することのできる医
薬の多くは親油性タイプであるため、極めて水に溶け難
く、したがってこれらはサスペンジョンまたは軟膏の形
で適用しなければならず、いくつかの場合には適用後刺
激性や不快感を生じる。しかも、現実には医薬は目の表
面から排除される前に吸収されるように溶解されている
必要があるため、サスペンジョンの場合には、生体適用
性が低下する。
に、他のタイプのビヒクルが開発されてきた。これらの
中、粘度を上げることにより生体適用性を改善したビヒ
クルはヒドロゲルまたは眼科用軟膏のようなものであ
る。ヒドロゲルの場合には医薬の生体適用性の満足な向
上は得られていない。一部の眼科用軟膏は適用が非常に
厄介でありまた適用後目がかすむため、その使用は夜間
が好ましい。同様に、リポソーム、ナノ粒子等の非常に
多くの新規ビヒクルが開発されてきたが、生体適用性に
関してはかなり成功しているものの、それらの大部分は
その安定性、許容性、工業化の困難性に問題がある。
医薬放出用のビヒクルとして提案されてきた。これらの
中で、欧州特許出願第0 521 799 Al号には疎
水性、両性および親油性医薬の放出用の水中油型エマル
ジョンが記載されている。その組成物には油、リン脂質
および両性界面活性剤が含まれている。リン脂質の役割
はこの発明のエマルジョンの安定性にとって不可欠であ
るが、ホスファチジルコリンおよび基本的にはその誘導
体であるリゾホスファチジルが白内障(catarac
togenic)を引き起こし得ることが別の著者によ
って記載されてきている〔(1)「エフェクツ・オブ・
リゾホスファチジルコリン・アンド・ホスホリパーゼA
・オン・ザ・レンズ(Effects of lysop
hosphatidyl choline and ph
ospholipase A on the len
s)」、コトリアー・イー(Cotlier, E. )、
バスキン・エム(Baskin, M.)およびクレスカ
・エル(Kresca, L)著、インベスティゲイティ
ブ・オフタルモロジー(Investigative
Ophthalmology)、第14巻、第9号:第
697〜701頁(1975年)。(2)「ホスホリピ
ド・エフェクツ・オン・ザ・ラット・レンズ・トランス
ポート・システムズ(Phospholipid ef
fects on the rat lens trans
port systems)」;ケイダー、ピー・エフ
(Kador, P.F.)およびキノシタ、ジェイ・エイ
チ(Kinoshita, J.H.)著、イクスペリメン
タル・アイ・リサーチ(Exp. Eye Res.)第2
6巻、第657〜665頁(1978年)〕。
に防腐剤の使用を必要としている。この特許はチメロサ
ール(thimerosal)−クロロブタノールを、
別々に使用したのでは効果がないのでそれそれ0.01
〜0.2%(重量/体積)の濃度で、および塩化ベンザ
ルコニウムを、単独で使用するときの0.02%(重量
/体積)濃度で組み合わせて使用することを特許請求し
ている。
質を含まなくとも長期に安定であるナノエマルジョンの
形態で提供している。他方、本発明の対象製剤は塩化ベ
ンザルコニウムを最大0.01%(重量/体積)使用す
る欧州、英国および米国の薬局方の基準を満たしてい
る。
中油型エマルジョンを開示しており、それは乳化剤とし
て大豆油および大豆レシチンを含んでいる。レシチンに
加えて、この型のエマルジョンはまたホスファチジルコ
リンを含んでおり、そのため上記の毒性という同じ問題
を含んでいるかもしれない。同様に、これらはコレステ
ロールまたはホスファチジル酸のような他の安定剤を含
んでいる。このエマルジョンは凍結乾燥されるか、また
は4℃で保たれるようになっている。この組成物は上記
特許と同じ不都合を持っており、フルルビプロフェン
(flurbiprofen;2-フルオロ-α-メチル
〔1,1-ビフェニル〕-4-酢酸)およびそのエステル類
のみを含んでいる。本発明とちがって、それは生体適用
性を改善する作用を特許請求も記載もしておらず、むし
ろうさぎの体液中の医薬の存在を述べるに限定してい
る。他方、われわれは、本発明のナノエマルジョンが目
に於いて医薬の生体適用性を約4倍増加することができ
ることを観察した。
には、エマルジョン型の眼科製品を記載しているもの
の、本発明のものとは実質的に異なる製品を扱ってい
る。上記出願は、油滴寸法が0.005〜0.5μmのマ
イクロエマルジョンに固有の特性である半透明ないし透
明の外観であるテポキサリン(tepoxaline)
のマイクロエマルジョンの調製を特許請求している。こ
の外観はその工業生産性を大きく制限している。用いて
いる非イオン界面活性剤はポリソルベート(polys
orbate)であり防腐剤(類)の濃度は0.02〜
0.7%(重量/体積)である。本発明は、マイクロエ
マルジョンの代わりに、透明でも半透明(520nmで
の透過率が70%未満)でもないナノエマルジョンであ
るから異なる組成物を扱っている。同様に、使用する防
腐剤の量は、この濃度では防腐剤の毒性が問題である前
記の特許で用いられているものよりずっと少ない。
の国の薬局方基準が要求しているが目にかなりの毒性作
用がある防腐剤を低濃度に留め、生体適用性の改善され
た眼科用として有用なビヒクルを提供することにある。
生体適用性の高い水中油型エマルジョンタイプ製剤を提
供する。このエマルジョンは、その組成物中に潜在的刺
激性製品およびレシチンの場合のような白内障(cat
aractogenic processes)の原因
となる製品を含まなくとも貯蔵中安定である。また本発
明の処方によれば、上記の他のタイプの処方では眼科製
品用薬局方基準に適合しないような少量濃度の防腐剤
(塩化ベンザルコニウム)を使用することができる。他
方、本発明のエマルジョンは、通常の乳化機器、例えば
回転式撹拌機または他の加圧式ホモジナイザーを用いて
得ることができる。
(multidose)タイプの眼科製品に防腐剤が含
まれることを必要としているが、実際には使用される防
腐剤はすべて目にかなりの毒性作用がある。したがっ
て、防腐剤を低濃度で使用できる眼科用ビヒクルを持つ
ということは、眼科製剤安全性にとって非常に重要な利
点を意味する。このように、本発明は、0.01〜0.
2%(重量/体積)のクロロブタノールと0.01〜0.
2%(重量/体積)のチメロサールの組み合わせ使用を
特許請求している(界面活性剤と相互作用を起こし得る
ために、または使用する油に吸収されるために塩化ベン
ザルコニウムは0.02%重量/体積では効果がないた
め)欧州特許出願第0 521 799 Al号に記載さ
れているのとは異なり、防腐剤(0.005〜0.01%
重量/体積の塩化ベンザルコニウム)を低濃度で使用す
ることができる眼科用ビヒクルを提供する。
は部分的に油溶性である医薬が目に投与されるべき水中
油型エマルジョン中に含まれ、そうすることにより他の
組成物よりもその生体適用性が高まる。上記ビヒクルは
油と非イオン界面活性剤、および薬局方の基準に適合す
るに十分な防腐剤を含む。エマルジョンの一部を構成す
る油は植物油、動物油、鉱物油、脂肪酸類、中鎖トリグ
リセライド、脂肪族アルコール類または目によく許容性
のある油類および油状物質の任意の組み合わせであって
よい。
より、酸化に対して鈍感であるために、および目に於け
るその優れた許容性により、最も好ましい油は中鎖トリ
グリセライド類である。これらの中で、ココナツ油の分
別されたC8-10脂肪酸トリグリセライド、およびC8-10
中鎖飽和脂肪酸のプロピレングリコールエステルが優れ
ている。ポリエチレングリコールエステル類およびグリ
セライド類も取り上げられるべきである。植物油とし
て、酸価が0.5より小さいオリーブ油、ひまわり種子
油、および胡麻油が取り上げる価値がある。油は本発明
の組成物中では好ましくは0.1〜10%(重量/体
積)である。
レン−ポリオキシプロピレン共重合体であり、好ましく
はポロキサマー188とポロキサマー407である。こ
れらの界面活性剤類は目に投与したとき10%(重量/
体積)濃度でさえ非常に許容性があり、目に刺激もな
く、障害も生じない。これらの界面活性剤を適当な濃度
で使用することにより他の共界面活性剤を使用しなくと
もナノエマルジョンを安定に保つことができる。本発明
の組成物にとっての好ましい非イオン界面活性剤の濃度
は0.1〜10%(重量/体積)である。
薬を含むことができる。抗緑内障医薬の例としては、カ
ルテオロールベース、ベタクソロール、アテノロール、
チモロールベースおよびメタゾルアミドのような炭酸脱
水酵素インヒビターを挙げることができる。抗生物質の
例としてはクロラムフェニコール、抗炎症薬の例として
はインドメタシン、ピロキシカム、ジクロロフェナック
酸、イブプロフェン、デキサメタゾンおよびクロベタゾ
ンを挙げることができる。他のタイプの医薬はサイクロ
スポリンA、アサイクロビール(2-アミノ-1,9-ジヒ
ドロ-9-〔(2-ヒドロキシ-エトキシ)メチル〕-6H-プ
リン-6-オン)および酸クロモグリケートである。本発
明の組成物は油の性質によって、油の酸化を防止するた
めに抗酸化剤を含むことができる。
ール、ソルビトールまたはグルコースのような等滲圧
剤;ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリ
ル酸誘導体またはナトリウムカルボキシメチルセルロー
スのような粘度調整剤;ナトリウムエダテート(sod
ium edatate)およびクエン酸のような安定
剤;リン酸ナトリウムやリン酸カリウム、クエン酸ナト
リウム、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウのような
緩衝剤を含むことができる。ポリアクリル酸ポリマーを
0.1〜0.5%(重量/体積)の間のある濃度で使用す
ることにより本発明の組成物を安定化し、油滴の凝集お
よび相分離してクリーム化することさえ避けることがで
きる。これらの組成物は、ある粘度をもった見かけ白色
ゲル様の外観を有する。
して有用な水中油型ナノエマルジョンを提供し、以下の
ものを含むことを特徴とする: (a)約0.1〜10%(重量/体積)の油 (b)約0.1〜10%(重量/体積)の非イオン界面
活性剤 (c)約0.01%(重量/体積)またはそれ以下の、
防腐剤としての塩化ベンザルコニウム (d)0.01〜5%(重量/体積)の医薬、医薬前駆
体または生物学的に活性な物質 (e)任意成分として一種または数種の次の成分:種々
の量の等滲圧剤;粘度調整剤;安定剤、緩衝剤および/
または抗酸化剤。
した透過率が70%より小さく、pHが5から8の間で
あり、滲透圧が250〜400mOsm/kgである。
これらのエマルジョンの外観は薄いミルク状である。本
発明の組成物は、それができる油滴であれば濾過滅菌し
てもよいし、水相および油相の状態で滅菌してその後外
観の状態によって混合および乳化してもよい。
の組成物に含まれる医薬は、「インビトロ」の実験モデ
ルで水溶液中の同一の医薬よりも6倍まで多く角膜を通
って浸透する。同様に本発明の組成物をうさぎの目に点
滴したとき、水性体液中の「インビボ」レベルの医薬の
量は、同じ医薬の水溶液により得られる場合よりもほぼ
4倍高いものとなる。この生体適用性の増加は多くの場
合に、慢性眼疾患を治療するために使用するこれら医薬
の1日の点滴量または投与量を減少することができるか
ら大きい利点があることを意味する。
よい。ひとつの方法は水相と油相を別々に調製すること
を含む。水相は適当な割合の非イオン界面活性剤、等滲
圧剤、防腐剤およびpH緩衝剤系を含む。油相は活性物
質の全量および一部を油に溶解して含み、抗酸化剤を含
むことができる。エマルジョンを調製するために、油相
を適度の撹拌下で水相に加え、次いで、5μmよりも小
さい平均粒径が得られるまで、ウルトラ−ツラックス
(Ultra turrax)タイプのホモジナイザー
〔ジャンク・アンド・クンケル(Janke and F
unkel)社、シュタオフェン(Staufen)、
ドイツ〕により粒子サイズを小さくする。この寸法の油
滴はまた高圧ホモジナイザーまたは粒子寸法を適当に減
少できる何らかの装置を用いても得ることができる。
り、熱に敏感な活性本体に影響を及ぼし、または処方の
成分の酸化や分解反応に影響を与える45〜85℃の温
度に製品をさらす普通の温度と違って、35℃以下の温
度で平均油滴寸法が200nmの水中油型のエマルジョ
ンを得ることができる。
製することおよび油に完全にまたは部分的に溶解する活
性物質と油とを含む有機相を調製することとを含み、両
者をアセトン、エタノールまたはテトラヒドロフランの
ような水に易溶性で15より大きい誘電定数をもつ有機
溶媒に溶解する。上記有機相は適度の撹拌下で水相に加
え、有機溶媒と水の一部を減圧下で適用な蒸発系で35
℃未満の温度で除去し、非常に細かくて且つ均一なエマ
ルジョンを得る。
るが、これはクレームの範囲を制限するものではない。
実施例の記載に当たって製品の商品名を使用している。
その製品は他社から市販されている同じ特性の製品であ
れば何であってもよいと考えるべきである。製品は次の
ものである: 「ミグリオール(Miglyol)812」〔登録商
標;ダイナミット・ノーベル(Dynamit Nob
el)社、スウェーデン〕:ココナツ油から分別したC
8〜C10脂肪酸のトリグリセライド類。 「エデノール(Edenor)SbO5」〔登録商標;
ヘンケル(Henkel)社、デュッセルドルフ〕:主
構成成分がオレイン酸(67%)である飽和および不飽
和脂肪酸の混合物。 「ルトロール(Lutrol)F68」〔登録商標;B
ASF、ドイツ〕:ポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレン共重合体であるポロキサマー(poloxam
er)188。 下記の処方中のすべてにおいて、2相は別々に滅菌して
エマルジョンを無菌状態で調製するか、または最終製品
を0.22μmのフィルターで滅菌濾過する。
標)のナノエマルジョン(エマルジョ ンA) 非イオン界面活性剤(ルトロールF68(登録商標))
10gを500mlの脱イオン水に加える。この溶液に
油(ミグリオール812(登録商標))15mlを加え
る。それからウルトラ−ツラックスホモジナイザー(ジ
ャンク・アンド・クンケル社、シュタオフェン、ドイ
ツ)に10,000rpmで20分間通して、それを乳
化させ、0.5μmより小さい粒径を持ったナノエマル
ジョンを得る。0.25gの二ナトリウムエデテート
(安定剤)、27.4gのソルビトール粉(等滲圧剤)
および0.05gの塩化ベンザルコニウム(防腐剤)を
このエマルジョンに加える。
ザー(Zetasizer)3〔マルバーンインスツル
メンツ(Malvern Instruments)
社、英国〕で測定した結果、油滴の平均粒径は230n
mで多分散性は0.220であった。
標)のナノエマルジョン(エマルジョ ンB) ルトロールF68を10g加える代わりに20g加える
以外は、実施例1に記載の方法にしたがって行った。結
果の濃度は次のとおりである: ルトロール F68(登録商標): 4.00%(重量/体積) ミグリオール 812(登録商標): 3.00%(体積/体積) 二ナトリウムエデテート: 0.05%(重量/体積) ソルビトール粉: 5.48%(重量/体積) 塩化ベンザルコニウム: 0.01%(重量/体積) 脱イオン水を加えて全量100mlとする。ゼータサイ
ザー3で測定した結果、油滴の平均粒径は237nmで
多分散性は0.241であった。
%のナノエマルジョン(エマルジョン C) ルトロールF68(登録商標)の8gを190mlの脱
イオン水に加え、この全溶液を0.22μmで濾過する
(水相)。別に0.44gのカルテオロールベースを計
量し、これに0.2gのエデノールSbO5と2.0gの
ミグリオール812(登録商標)を加える。カルテオロ
ールベースの溶液が得られるまで穏やかに加熱する(油
相)。磁性撹拌機で撹拌しながら水相へ油相を加え、次
いでそれを、0.5μmより小さい粒径のナノエマルジ
ョンが得られるまで、10,000rpmで10分間ウ
ルトラ−ツラックスホモジナイザーを通す。こうして得
られるこのナノエマルジョンは塩基性のpHであり、
0.1N塩酸溶液でpH=7.4まで中和する。このエマ
ルジョンを等滲圧化するために、これに10.14gの
アピロゲニック(apyrogenic)マニトールを
加え、次いで1%(重量/体積)塩化ベンザルコニウム
溶液2mlを加える。最後に、脱イオン水を加えて20
0mlにして仕上げる。
ザー3で測定した結果、油滴の平均粒径は272nmで
多分散性は0.273であった。
ノエマルジョン(エマルジョンD) ルトロールF68(登録商標)の1.66gを0.22μ
mを通して濾過した190mlの脱イオン水に溶解する
(水相)。インドメタシン0.05gとミグリオール8
12(登録商標)の0.5gをアセトン50mlに溶解
する(有機相)。磁性撹拌機で500rpmで撹拌しな
がら有機相を水相へ加える。得られる分散体を、アセト
ンのすべてと一部の水が除かれ、最終体積が40mlと
なるまで、減圧下且つ35℃以下の温度で回転蒸発装置
により蒸発する。これを等滲圧化するために2.53g
のアプロゲニックマニトールを加え、防腐剤として1%
(重量/体積)の塩化ベンザルコニウム0.50mlを
加える。そこへそのまま0.0025gの結晶化リン酸
モノカリウムと0.1128gの結晶化リン酸二ナトリ
ウム12水塩を加え、溶解して緩衝剤を調製し、最終p
Hを7に調整する。また安定剤として0.0275gの
二ナトリウムエデテートを加え、脱イオン水を加えて5
0mlに仕上げる。
ザー3で測定した結果、油滴の平均粒径は280nmで
多分散性は0.250であった。
標)のナノエマルジョンのゲル(エマ ルジョンE) 15mlの脱イオン水に0.10gのルトロールF68
(登録商標)を加え、この全溶液を0.22μmを通し
て濾過する。磁性撹拌機で撹拌しながらこの溶液に0.
20mlのミグリオール812(登録商標)を加える。
次に得られる分散体を10,000rpmで15分間ウ
ルトラ−ツラックスホモジナイザーにかけて乳化し、粒
径が0.5μmより小さいナノエマルジョンを得る。こ
のエマルジョンに1.014gのアプロゲニックマニト
ールと塩化ベンザルコニウムの1%(重量/体積)溶液
0.2mlとを加える。処方を仕上げるため、先に調製
しておいたカーボポール(Carbol)940の0.
6%ゲル5gを加える。所望の粘度のゲルが得られるま
でガラス棒で撹拌する。
ザー3で測定した結果、油滴の平均粒径は278nmで
多分散性は0.259であった。
標)のナノエマルジョン(エマルジョンF) 190mlの脱イオン水に4.00gのルトロールF6
8(登録商標)を加え、この全溶液を0.22μmを通
して濾過する。溶解すれば、得られる水相を70℃の水
槽に入れる。その温度になれば6.00mlのミグリオ
ール812(登録商標)を加える。得られる分散体を粒
径0.5μmより小さいエマルジョンが得られるまで1
0,000rpmで15分間ウルトラ−ツラックスホモ
ジナイザーにかける。次いで10.96gのソルビトー
ル粉、0.10gの二ナトリウムエデテートおよび1%
(重量/体積)濃度の塩化ベンザルコニウム1mlを加
える。最後に脱イオン水で体積を200mlに仕上げ
る。
ザー3で測定した結果、油滴の平均粒径は224.3n
mで多分散性は0.175であった。
標)のナノエマルジョン(エマルジョ ンG) 90mlの脱イオン水に0.5gのルトロールF68
(登録商標)を加え、この全溶液を0.22μmを通し
て濾過する。溶解すれば、得られる水相を70℃の水槽
に入れる。その温度になれば1.00mlのミグリオー
ル812(登録商標)を加える。得られる分散体を粒径
0.5μmより小さいエマルジョンが得られるまで10,
000rpmで10分間ウルトラ−ツラックスホモジナ
イザーにかける。次いで5.48gのソルビトール粉と
1%(重量/体積)濃度の塩化ベンザルコニウム1ml
を加える。次に脱イオン水で体積を10mlに仕上げ
る。
Bの安定性を追跡した。対照物は異なる時間の間行い、
油滴の平均粒径の結果は図1および2に示し、多分散性
の結果は図3および4に示す。pHの結果は図5および
6に示す。評価を行った全期間を通して3つのいずれの
パラメータも重大な変化は観察されていない。カルテオ
ロールベースを含むナノエマルジョンCでは、上記のパ
ラメータの他に活性物質含量も確認した。平均粒径の結
果は図7に、多分散性の結果は図8に、そしてpHの結
果は図9に示してある。活性物質含量の結果は図10に
示してある。物理−化学的パラメータに重大な変化は観
察されていない。図10に見られるように、冷凍温度、
室温35℃および5〜45℃(温度交番)のいずれの温
度での保存中にもカルテオロールベース濃度の変化はな
い。
よびエマルジョンDを6時間毎に20分間50μlを繰
り返し点滴して、これらのエマルジョンの急性眼許容濃
度を塩溶液を対照として用いて評価した。目に対する許
容濃度は、適用が終了し、24時間が経過した後、虹彩
と角膜に於けるまばたき、発赤、水腫、浸出物および障
害によって評価した。結果はエマルジョンBおよびDは
正常な目刺激指数を有していることを示している。
まれているインドメタシンの角膜透過浸透を評価し、そ
れを水溶液中0.1%(重量/体積)濃度で含まれてい
るインドメタシンの浸透と比較した。この目的で、うさ
ぎの角膜をディース・ノゲラ(Ziez-Noguer
a)等による「角膜透過浸透チャンバー(Transc
orneal Penetration Chambe
r) LC−100」〔(3)ディース・ノゲラ・エイ
(Dies-Noguera A.)、イグアル・エイ
(Igual A.)およびグズマン・エル(Guzma
nL.)著、「デザイン・オブ・アン・“インビトロ”
・システム・フォア・ファーマコキネティック・スタデ
ィーズ(Design of an “in vitro”
system for pharmacokineti
c studies)」、ラボラトリーズ・キュシ、エ
ス・エー(Labs. CUSI, S.A.)、エル・マ
スノス(El Masnous)、バルセロナ(Bar
celona)、カタロニア(Catalonia)、
スペイン、第7版、インターナショナル・コングレ・オ
ブ・アイ・リサーチ(International C
ongress of Eye Research)、名
古屋、日本(1986年)〕(図11)中に置いた。角
膜の皮膜表面を試験製品に3時間暴露した。人工体液の
アリコート(AAH)の200μlを、15、30、6
0、120、150および180分後にチャンバーの後
部から抜き出した。ウィッチ(Wach)試料を直ちに
等量のAAHで置き換えた。
HPLCにより、そして250nmで測定し、得られた
値は浸透係数(P、cm/sで)を計算するのに用い
た。 INDO:0.1%(重量/体積)インドメタシン溶液 NAND:ナノエマルジョンD 結果は図12にグラフとして表した。
式〔(4)グラス・ジー・エム(Grass G.M.)
およびロビンソン・ジェー・アール(Robinson
J.R.)著、ジャーナル・オブ・ファーマシューティ
カル・サイエンシズ(Journal of Pherm
aceutical Sciences)、第77巻、
第1号、第3〜14頁(1988年)〕
して得た。図12から分かるように、ナノエマルジョン
中のインドメタシンは溶液中にある時よりも早期に且つ
よりたくさん浸透する。
〔フーベル・ドゥ・ブルゴンジュ(Fauver de
Bourgonge)〕にナノエマルジョンDと0.1
%(重量/体積)のインドメタシン水溶液をそれぞれ2
5μlずつ1回点滴した。前面チャンバーから水性体液
約200μlを点滴後15分、30分、および1、2、
4、6、8時間の時点で採取した。水性体液試料を0.
45μmフィルターで濾過し、採取後すぐにHPLCに
より且つ250nmのところで解析した。得られた結果
を表1に示した。
3から分かるように、実験データは水溶液に較べてナノ
エマルジョンDのインドメタシンがかなり浸透増加する
ことを示している。同様に、体液中のインドメタシンの
発現も、ナノエマルジョンDの場合は水溶液の場合に較
べて、検出限界を越えて2時間も長くなった。
8時間培養した。カンディダ アルビカンスおよびアル
ペルギルス ニゲルをサブロー培養媒体中で、22℃の
炉中で、48時間および7日間それぞれ培養した。培養
媒体から約1×108ufc/mlの懸濁液を調製し
た。各ナノエマルジョン(A、FおよびG)の20ml
を含むチューブに各微生物懸濁液200μlを加えた。
0、6、24時間および7、14および28日のナノエ
マルジョン1ml中に含まれる微生物のufcをカウン
トした。更に、接種対照物として生理食塩水中の微生物
のカウントを行い、未接種媒体の滅菌対照物のカウント
を行った。各ナノエマルジョンの1mlにつき、および
各試験時間につき、防腐剤を中和するために加えた0.
5%(重量/体積)のツウィーン(Tween)80を
含むリーサン(Leethan)のブイヨンで希釈した
一連の希釈物(1/19)を調製した。各希釈物1ml
を、45℃で溶融し、0.5%(重量/体積)のツウィ
ーン80を添加したトリプトース寒天大豆の20ml中
で3組培養した。
ファーマコペイア 1993年(Euroean Pha
rmacopoeia 1993)(基準B)およびブ
リティッシュ・ファーマコペイア 1993年(Bri
tish Pharmacopoeia 1993)(基
準B);ファーマコペー・フランセーゼ 1989年
(Farmacopee Francaise 198
9)およびユ・エス・ピー(U.S.P)第22巻、19
90年の規定に適合する。界面活性剤がより少ないナノ
エマルジョンGもユアロピアン・ファーマコペイア 1
993年(基準A)およびブリティッシュ・ファーマコ
ペイア 1993年(基準A)に適合する。したがって
本発明のナノエマルジョンは他の水中油型エマルジョン
中で使用されているよりもずっと少ない防腐剤濃度であ
り、大部分の重要な薬局方の基準に適合する。後者の他
の水中油型エマルジョンは、本発明の処方で用いている
防腐剤濃度を用いた場合は防腐効果の面で薬局方の基準
に適合しない。結果を表2、3および4に示す。
ンAの安定性の時間変化を表すグラフ。
ンBの安定性の時間変化を表すグラフ。
グラフ。
グラフ。
フ。
フ。
ンCの安定性の時間変化を表すグラフ。
グラフ。
フ。
ルジョンC中の活性物質の放出量の時間変化を表すグラ
フ。
装置(モデルLC-100)の図。
角膜透過浸透を表すグラフであり、時間に対するインド
メタシンの濃度を示す。
での薬物動力学を表すグラフであり、時間に対するうさ
ぎの着色水性体液中のインドメタシンの濃度を示す。
Claims (17)
- 【請求項1】 水相中に油相のエマルジョンを調製する
ことにより得られる、油滴を含んでなる、眼科用ビヒク
ルとして有用な水中油型のナノエマルジョンであって、 ・0.1〜10%(重量/体積)の油; ・0.1〜10%(重量/体積)の非イオン界面活性
剤; ・0.01%(重量/体積)以下の防腐剤としてのベン
ザルコニウムクロライド; ・0.01〜5%(重量/体積)の医薬、医薬前駆体ま
たは生物学的に活性な物質; ・任意成分として、更に種々の割合の等浸圧剤類、粘度
調整剤類、安定剤類、緩衝剤類および抗酸化剤類から選
ばれる少なくともひとつの成分; を含み、 pHが5〜8であり、浸透圧が250〜400mOsm
/kgであり; 界面活性剤が水相由来のもので水と混和性があり;その
520nmでの透過率が70%より低く;医薬、医薬前
駆体または生物学的に活性な物質が油滴中に含まれるこ
とを特徴とするナノエマルジョン。 - 【請求項2】 油がココナツ油の分別脂肪酸トリグリセ
ライド、脂肪酸類混合物または飽和植物脂肪酸類のプロ
ピレングリコールエステルである請求項1記載のナノエ
マルジョン。 - 【請求項3】 非イオン界面活性剤がポリオキシエチレ
ン−ポリオキシプロピレン共重合体である請求項1記載
のナノエマルジョン。 - 【請求項4】 非イオン界面活性剤がポロキサマー(p
oloxamer)である請求項3記載のナノエマルジ
ョン。 - 【請求項5】 抗緑内障薬、抗生物質、抗生物アレルギ
ー薬、抗ウイルス薬および抗炎症薬の中から選ばれる医
薬を含む請求項1記載のナノエマルジョン。 - 【請求項6】 抗緑内障薬がカルテオロールベース(c
arteololbase)、ベタキソロール(bet
axolol)、アテノロール(atenolol)お
よびチモロールベース(thymolol)の中から選
ばれる請求項5記載のナノエマルジョン。 - 【請求項7】 抗炎症薬がインドメタシン(indom
ethacin)、ピロキシカム(pyroxyca
m)、ジクロロフェナック酸(dichlofenac
acid)、イブプロフェン(ibuprofe
n)、デキサメタゾン(dexamethasone)
およびクロベタゾン(chlobetasone)の中
から選ばれる請求項5記載のナノエマルジョン。 - 【請求項8】 医薬がサイクロスポリン(cyclos
porin)Aである請求項5記載のナノエマルジョ
ン。 - 【請求項9】 医薬がアサイクロヴィール(acycl
ovir;2-アミノ-1,9-ジヒドロ-9-〔(2-ヒドロ
キシ-エトキシ)メチル〕-6H-プリン-6-オン)である
請求項5記載のナノエマルジョン。 - 【請求項10】 医薬が酸クロモグリゲート(acid
chromoglygate)である請求項5記載の
ナノエマルジョン。 - 【請求項11】 等滲圧剤がマニトール、グリセロー
ル、ソルビトールおよびグルコースの中から選ばれる請
求項1記載のナノエマルジョン。 - 【請求項12】 粘度調整剤がヒドロキシオプロピルメ
チルセルロース、ポリアクリル酸誘導体およびナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースの中から選ばれる請求項
1記載のナノエマルジョン。 - 【請求項13】 安定剤がエチレンジアミン4酢酸ナト
リウムおよびクエン酸の中から選ばれる請求項1記載の
ナノエマルジョン。 - 【請求項14】 緩衝剤がリン酸ナトリウム、リン酸カ
リウム、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび重
炭酸ナトリウムの中から選ばれる請求項1記載のナノエ
マルジョン。 - 【請求項15】 医薬、医薬前駆体または生物学的活性
物質が部分的にまたは全量が油に溶解されていることを
特徴とする請求項1または請求項5から10のいずれか
ひとつに記載のナノエマルジョン。 - 【請求項16】 塩化ベンザルコニウムが0.005%
(重量/体積)に等しいかそれ以上の濃度で見いだされ
る請求項1記載のナノエマルジョン。 - 【請求項17】 水溶性非イオン界面活性剤、および任
意成分として更に等滲圧剤、防腐剤、緩衝剤および粘度
調整剤から選ばれる成分を含有する水相を調製するこ
と; 油、および医薬類、医薬前駆体類および生物学的に活性
な物質の群から選ばれ油中に部分的または全量溶解する
有効成分またはこれら有効成分の混合物、更に任意成分
として抗酸化剤とを含む油相を調製すること; 水に易混和性で15より大きい誘電定数を有する有機溶
媒中に上記油相を溶解して有機相を調製すること; 上記有機相を穏やかな撹拌下で上記水相に添加するこ
と; 減圧下、35℃以下の温度で有機溶媒および一部の水を
除去し、平均粒径が500nm未満の油滴を含む極めて
微細で均一なエマルジョンを得ること; の工程を含む請求項1に記載のナノエマルジョンの製造
方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11090356B2 (en) | 2015-01-15 | 2021-08-17 | Newport Research, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
US11324800B2 (en) | 2015-01-15 | 2022-05-10 | Wellspring Ophthalmics, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
Families Citing this family (132)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA966579B (en) * | 1995-08-04 | 1998-02-02 | Wakamoto Pharma Co Ltd | O/W emulsion composition for eye drops. |
ES2118033B1 (es) * | 1996-02-16 | 1999-07-01 | Bial Ind Farmaceutica S A | Formulacion farmaceutica antiinflamatoria. |
TR200001393T2 (tr) | 1997-11-19 | 2000-10-23 | Schering Aktiengesellschaft | Azelain asitli terkip. |
DE19810655A1 (de) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Univ Eberhard Karls | Arzneimittel mit einem Gehalt an Ciclosporin |
ES2341510T3 (es) * | 1998-08-13 | 2010-06-21 | Cima Labs Inc. | Microemulsiones como formas farmaceuticas solidas para la administracion oral. |
WO2000015763A1 (de) * | 1998-09-14 | 2000-03-23 | Vesifact Ag | Verwendung von nanocells in kulturmedien-endprodukten |
GB9823246D0 (en) * | 1998-10-24 | 1998-12-16 | Danbiosyst Uk | A nasal drug delivery composition |
FR2787027B1 (fr) * | 1998-12-14 | 2001-01-12 | Oreal | Nanoemulsion a base d'esters gras de sucre ou d'ethers gras de sucre et ses utilisations dans les domaines cosmetique, dermatologique et/ou ophtalmologique |
FR2787325B1 (fr) * | 1998-12-17 | 2001-01-26 | Oreal | Nanoemulsion a base d'esters gras de sorbitan oxyethylenes ou non oxyethylenes, et ses utilisations dans les domaines cosmetique, dermatologique et/ou ophtalmologique |
FR2787326B1 (fr) † | 1998-12-17 | 2001-01-26 | Oreal | Nanoemulsion a base d'esters gras de glycerol, et ses utilisations dans les domaines cosmetique, dermatologique et/ou ophtalmologique |
FR2788007B1 (fr) * | 1999-01-05 | 2001-02-09 | Oreal | Nanoemulsion a base de copolymeres blocs d'oxyde d'ethylene et d'oxyde de propylene, et ses utilisations dans les domaines cosmetique, dermatologique et/ou ophtalmologique |
US7767216B2 (en) * | 1999-04-28 | 2010-08-03 | The Regents Of The University Of Michigan | Antimicrobial compositions and methods of use |
US7655252B2 (en) * | 1999-04-28 | 2010-02-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Antimicrobial nanoemulsion compositions and methods |
US8232320B2 (en) * | 1999-04-28 | 2012-07-31 | The Regents Of The University Of Michigan | Antimicrobial nanoemulsion compositions and methods |
AU4808000A (en) | 1999-04-28 | 2000-11-10 | Situs Corporation | Drug delivery system |
FR2811564B1 (fr) | 2000-07-13 | 2002-12-27 | Oreal | Nanoemulsion contenant des polymeres non ioniques, et ses utilisations notamment dans les domaines cosmetique, dermatologique, pharmaceutique et/ou ophtalmologique |
JP2002154989A (ja) * | 2000-11-14 | 2002-05-28 | Lion Corp | 眼科用組成物、及び生体粘膜への薬物の滞留性向上組成物 |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
EP2316459B1 (en) | 2002-07-29 | 2013-11-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in methods of treating or preventing autoimmune diseases |
AU2003900887A0 (en) * | 2003-02-27 | 2003-03-13 | Novasel Australia Pty Ltd | Poloxamer emulsion preparations |
US8802116B2 (en) * | 2003-02-27 | 2014-08-12 | Novasel Australia Pty. Ltd. | Poloxamer emulsion preparations |
DK1663242T3 (da) | 2003-08-07 | 2011-08-01 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-Pyrimidindiamin-forbindelser og anvendelse som antiproliferative midler |
EP1688169A4 (en) * | 2003-11-28 | 2008-10-01 | Mitsubishi Chem Corp | METHOD FOR PRODUCING FINE PARTICLES OF AN ORGANIC COMPOUND |
AU2005279704B2 (en) * | 2004-08-31 | 2010-05-13 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Microemulsion and sub-micron emulsion process and compositions |
US8449867B2 (en) | 2004-08-31 | 2013-05-28 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Microemulsion and sub-micron emulsion process and compositions |
DE602004017477D1 (de) | 2004-11-09 | 2008-12-11 | Novagali Pharma Sa | Öl-in-Wasser-Emulsion mit niedriger Konzentration des kationischen Mittels und positivem Zetapotential |
CA2586074C (en) | 2004-11-09 | 2013-07-23 | Novagali Pharma Sa | Ophthalmic oil-in-water type emulsion with stable positive zeta potential |
WO2006062875A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic nanoparticulate formulation of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor |
EP1908511A1 (en) * | 2005-06-29 | 2008-04-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | Granule dispersion composition, process for producing the same, and granular material and medicine |
WO2008051186A2 (en) * | 2005-08-09 | 2008-05-02 | Nanobio Corporation | Nanoemulsion containing compositions having ant i -inflammatory activity |
US9486408B2 (en) | 2005-12-01 | 2016-11-08 | University Of Massachusetts Lowell | Botulinum nanoemulsions |
ES2622493T3 (es) | 2006-02-24 | 2017-07-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK |
US11311477B2 (en) | 2006-03-07 | 2022-04-26 | Sgn Nanopharma Inc. | Ophthalmic preparations |
WO2007103294A2 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Novavax, Inc. | Nanoemulsions of poorly soluble pharmaceutical active ingredients and methods of making the same |
US10137083B2 (en) * | 2006-03-07 | 2018-11-27 | SGN Nanopharma Inc | Ophthalmic preparations |
PL2319517T3 (pl) | 2006-06-01 | 2014-01-31 | Santen Sas | Wykorzystanie proleku do podawania doocznego, śródszklistkowego |
WO2008035246A2 (en) | 2006-07-28 | 2008-03-27 | Novagali Pharma Sa | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
US8163902B2 (en) | 2006-11-21 | 2012-04-24 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
US20100150994A1 (en) | 2006-12-01 | 2010-06-17 | Anterios, Inc. | Amphiphilic entity nanoparticles |
JP5850602B2 (ja) * | 2006-12-21 | 2016-02-03 | サンテン・エス・エー・エス | 眼科用水中油型乳剤を製造する方法 |
US20080201330A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Microsoft Corporation | Software repositories |
US8145673B2 (en) * | 2007-02-16 | 2012-03-27 | Microsoft Corporation | Easily queriable software repositories |
EP1985298A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-10-29 | Azad Pharma AG | Ophtalmic oil-in-water emulsions containing prostaglandins |
WO2008137747A1 (en) | 2007-05-02 | 2008-11-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
US8512687B2 (en) | 2007-07-09 | 2013-08-20 | Novagali Pharma Sa | Oil in water emulsion comprising NSAIDs and quaternary ammonium halides |
EP2016936B1 (en) * | 2007-07-09 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Oil in water emulsion comprising NSAIDs and quaternary ammonium halides |
CA2730221C (en) * | 2007-07-09 | 2016-02-02 | Novagali Pharma Sa | Oil in water emulsion comprising nsaids and quaternary ammonium halides |
JP5668476B2 (ja) | 2007-10-08 | 2015-02-12 | オーリニア・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドAurinia Pharmaceuticals Inc. | カルシニューリン阻害剤またはmTOR阻害剤を含む眼科用組成物 |
CA2706517C (en) * | 2007-11-28 | 2015-11-17 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Nanoemulsion as delivery vehicles for active components |
WO2009071594A1 (en) * | 2007-12-04 | 2009-06-11 | Novagali Pharma Sa | Compositions comprising corticosteroid prodrug such as dexamethasone palmitate for the treatment of eye disorders |
EP2234608A2 (en) | 2007-12-11 | 2010-10-06 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
US20110206739A1 (en) * | 2008-03-28 | 2011-08-25 | University Of Massachusetts | Compositions and methods for the preparation of nanoemulsions |
BRPI0912302A2 (pt) * | 2008-05-28 | 2015-10-20 | Alcon Res Ltd | emulsões autopreservados |
WO2010057197A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
EP2382210B1 (en) | 2008-12-30 | 2017-03-01 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidinediamine kinase inhibitors |
DK2389372T3 (en) | 2009-01-23 | 2015-12-14 | Rigel Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITION OF JAK pathway |
CN104523661A (zh) | 2009-02-06 | 2015-04-22 | 南加利福尼亚大学 | 含有单萜的治疗组合物 |
EP2393470B1 (en) | 2009-02-06 | 2017-04-05 | The Regents of The University of California | Calcium-binding agents induce hair growth and/or nail growth |
EP2228058A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof |
ES2537385T3 (es) | 2009-06-09 | 2015-06-08 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Sistemas de suministro tópico para uso oftálmico |
CA2768543C (en) | 2009-07-28 | 2017-06-20 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
EP2389939A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Novagali Pharma S.A. | Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions |
EP2394636B1 (en) * | 2010-05-28 | 2014-03-19 | Novagali Pharma S.A. | Method for treating retinal conditions using an intraocular tamponade |
WO2011103514A1 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Martek Biosciences Corporation | Dha triglyceride emulsions |
WO2011103512A1 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Martek Biosciences Corporation | Dha free fatty acid emulsions |
US20110200644A1 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-18 | Martek Biosciences Corporation | DHA Ester Emulsions |
BR112012022209A2 (pt) | 2010-03-03 | 2017-06-06 | Neonc Tech Inc | composições farmacêuticas compreendendo monoterpenos |
ES2563319T3 (es) | 2010-04-24 | 2016-03-14 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos inhibidores de metaloenzimas |
BR112013001632B1 (pt) | 2010-07-28 | 2021-05-25 | Rigel Pharmaceuticals | composto, composição farmacêutica, e, método de fabricar um composto |
US20160038600A1 (en) | 2012-08-03 | 2016-02-11 | Neonc Technologies Inc. | Pharmaceutical compositions comprising poh derivatives |
EP2898883B1 (en) | 2010-08-27 | 2016-11-23 | Neonc Technologies Inc. | Pharmaceutical compositions comprising perillyl alcohol carbamates |
US9056855B2 (en) | 2010-10-28 | 2015-06-16 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
ES2703498T3 (es) | 2010-11-13 | 2019-03-11 | Innocrin Pharmaceuticals Inc | 1-(6,7-Bis(difluorometoxi)naftalen-2-il)-2-metil-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-1-ol como inhibidor de CYP17 para el tratamiento de enfermedades dependientes de andrógenos como el cáncer de próstata |
WO2012075534A1 (en) * | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Ns Technologies Pty Ltd | Methods for forming miniemulsions and use thereof for delivering bioactive agents |
WO2012082746A2 (en) | 2010-12-13 | 2012-06-21 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
US9211269B2 (en) | 2010-12-17 | 2015-12-15 | Neonc Technologies Inc. | Methods and devices for using isoperillyl alcohol |
CN103649028B (zh) | 2011-02-25 | 2015-10-14 | 美国政府健康及人类服务部 | 抑制FtsZ蛋白的克利斯汀类似物 |
WO2012149416A2 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | University Of Southern California | Human myeloid derived suppressor cell cancer markers |
BR122020013521B1 (pt) | 2011-06-19 | 2021-05-25 | Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc | compostos inibidores de metaloenzima |
AU2012273166A1 (en) | 2011-06-19 | 2014-01-23 | Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
US8883797B2 (en) | 2011-06-23 | 2014-11-11 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
EP2567689A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-13 | Visiotact Pharma | Ophthtalmic compositions comprising prostaglandin F2 alpha derivatives and hyaluronic acid |
BR112014013963B1 (pt) | 2011-12-11 | 2021-06-22 | Nqp 1598, Ltd | Compostos inibidores de metaloenzimas, composições compreendendo os ditos compostos, uso terapêutico dos mesmos e métodos para inibir a atividade de metaloenzimas e para tratar ou prevenir o crescimento de fungos em plantas |
JP6339940B2 (ja) | 2011-12-20 | 2018-06-06 | ビョーメ バイオサイエンシズ ピーブイティー.リミテッド | 真菌感染症の治療用の局所用オイル組成物 |
IN2014DN06792A (ja) | 2012-01-20 | 2015-05-22 | Viamet Pharmaceuticals Inc | |
US9278132B2 (en) * | 2012-02-13 | 2016-03-08 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic pharmaceutical compositions and methods of making and using same |
DK2827711T3 (da) | 2012-03-19 | 2019-09-23 | Buck Inst Res Aging | App-specifikke bace-inhibitorer (asbi'er) og anvendelse deraf |
JP6231548B2 (ja) | 2012-03-23 | 2017-11-15 | マテオン セラピューティクス, インコーポレイテッド | カテプシンの阻害のための組成物および方法 |
WO2013173506A2 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating muscular degradation |
WO2014127042A1 (en) | 2013-02-12 | 2014-08-21 | Buck Institute For Research On Aging | Hydantoins that modulate bace-mediated app processing |
KR101862448B1 (ko) * | 2013-04-12 | 2018-05-29 | 바이옴 바이오사이언스 피브이티. 엘티디. | 항균제의 조성물과 제제, 그 공정, 및 세균 감염을 치료하는 방법 |
JP2014028865A (ja) * | 2013-11-11 | 2014-02-13 | Santen Sas | 眼科用水中油型乳剤を製造する方法 |
KR102407735B1 (ko) * | 2014-02-14 | 2022-06-10 | 징준 후앙 | 나노에멀젼 전달 시스템의 조성물 |
WO2015186040A1 (en) * | 2014-06-02 | 2015-12-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable nanoemulsion composition |
CN107613768B (zh) | 2015-02-12 | 2020-10-20 | NeOnc技术股份有限公司 | 包含紫苏醇衍生物的药物组合物 |
EP3719016A1 (en) | 2015-08-04 | 2020-10-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Benzazole compounds and methods for making and using the compounds |
CN108779094B (zh) | 2015-12-30 | 2021-11-16 | Nqp 1598公司 | 金属酶抑制剂化合物 |
ES2940911T3 (es) | 2016-06-27 | 2023-05-12 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compuestos de 2,4-diamino-pirimidina y su uso como inhibidores de IRAK4 |
US11903986B2 (en) * | 2016-08-19 | 2024-02-20 | Akrivista Llc | Methods of diagnosing and treating dry eye syndrome and compositions for treating a human eye |
CN115531387A (zh) | 2016-10-26 | 2022-12-30 | 里格尔药品股份有限公司 | 用作irak抑制剂的吡唑酰胺化合物 |
CA3041587A1 (en) | 2016-10-26 | 2018-05-17 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Oxazole derivatives for use as irak inhibitors and method for their preparation |
BR112019010131A2 (pt) | 2016-11-21 | 2019-10-08 | Eirion Therapeutics Inc | entrega transdérmica de agentes grandes |
WO2018102412A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-06-07 | Neonc Technologies, Inc. | A perillyl alcohol-3 bromopyruvate conjugate and methods of treating cancer |
CA3055292A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
EP3562306A4 (en) | 2016-12-29 | 2020-06-24 | Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. | METALLOENZYME INHIBITOR COMPOUNDS |
JP7183164B2 (ja) | 2017-01-05 | 2022-12-05 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Pac1受容体作動薬(maxcap)及びその用途 |
US20190224275A1 (en) | 2017-05-12 | 2019-07-25 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Protocol for treatment of lupus nephritis |
EP3645525A1 (en) | 2017-06-29 | 2020-05-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitors and methods for making and using |
BR112020003276A2 (pt) | 2017-08-18 | 2020-09-01 | Akrivista, LLC | métodos de diagnóstico e tratamento da síndrome do olho seco e composições para tratamento de um olho humano |
US11414450B1 (en) | 2017-08-28 | 2022-08-16 | Revagenix, Inc. | Aminoglycosides and uses thereof |
US20210292410A1 (en) | 2017-12-07 | 2021-09-23 | Morphosys Ag | Treatment paradigm for an anti-cd19 antibody and venetoclax combination treatment |
JP7325425B2 (ja) | 2018-02-08 | 2023-08-14 | ネオンク テクノロジーズ インク. | 血液脳関門を透過性にする方法 |
US11673907B2 (en) | 2018-04-03 | 2023-06-13 | Revagenix, Inc. | Modular synthesis of aminoglycosides |
JP2021523226A (ja) | 2018-05-03 | 2021-09-02 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Rip1阻害剤化合物並びにそれを製造及び使用するための方法 |
ES2947446T3 (es) | 2018-05-03 | 2023-08-09 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compuestos inhibidores de RIP1 y métodos para fabricar y usar los mismos |
CA3115664A1 (en) * | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Ocugen, Inc. | Ophthalmic compositions and methods of use |
US20220000880A1 (en) | 2018-11-01 | 2022-01-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition embodiments for treating acute myeloid leukemia |
EP3914245A4 (en) | 2019-01-22 | 2022-08-24 | Aeovian Pharmaceuticals, Inc. | MTORC MODULATORS AND THEIR USES |
WO2020243612A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of preventing and treating thrombosis |
GB201909358D0 (en) * | 2019-06-28 | 2019-08-14 | Smoukov Stoyan K | Oil-in-water emulsion of nano-sized self-emulsified particulates |
MX2022001596A (es) | 2019-08-08 | 2022-03-11 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compuestos y metodos para tratar sindrome de liberacion de citocinas. |
EP4013420B1 (en) | 2019-08-14 | 2023-11-01 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of blocking or ameliorating cytokine release syndrome |
BR112022003564A2 (pt) | 2019-08-30 | 2022-05-17 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Composto, composição, composição seca por pulverização, método de preparação de uma composição seca por pulverização e método |
AU2020341681B2 (en) | 2019-09-06 | 2024-02-15 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same |
CR20220075A (es) | 2019-09-06 | 2022-07-14 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compuestos inhibidores de rip1 y métodos para prepararlos y usarlos |
US11578078B2 (en) | 2019-11-07 | 2023-02-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic RIP1 inhibitory compounds |
WO2022187303A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | A method for treating a disease or condition using a pyrazole compound or formulation thereof |
TW202300490A (zh) | 2021-03-11 | 2023-01-01 | 美商雷傑製藥公司 | 雜環rip1激酶抑制劑 |
PL438501A1 (pl) * | 2021-07-16 | 2023-01-23 | Uniwersytet Medyczny Im.Piastów Śląskich We Wrocławiu | Kompozycja w postaci nanoemulsji na bazie oleju roślinnego, kompozycja wielofazowa oraz sposób wytwarzania tych kompozycji |
WO2023166488A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Revagenix, Inc. | Broad spectrum aminoglycosides and uses thereof |
US20230303555A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimid-2-yl-pyrazole compounds as irak inhibitors |
US20230312568A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic irak inhibitors |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2832721A (en) * | 1956-07-23 | 1958-04-29 | Merck & Co Inc | Vitamin emulsions |
JPH0647533B2 (ja) * | 1984-08-10 | 1994-06-22 | 裕 水島 | 4−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤 |
JPS62270521A (ja) * | 1986-05-16 | 1987-11-24 | Green Cross Corp:The | フルルビプロフエン眼投与製剤 |
US5171566A (en) | 1986-05-16 | 1992-12-15 | The Green Cross Corporation | Flurbiprofen derivative ophthalmic preparation |
IE873504L (en) * | 1987-01-28 | 1988-07-28 | Harvard College | Stabilized ophthalmic compositions |
US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
JPH06511419A (ja) * | 1990-06-08 | 1994-12-22 | アフィニティー バイオテック,インコーポレイテッド | ミクロエマルジョンを製造する方法 |
CA2052950A1 (en) * | 1990-10-10 | 1992-04-11 | David P. Evitts | Aqueous ophthalmic microemulsions of tepoxalin |
IL98747A0 (en) | 1991-07-05 | 1992-07-15 | Yissum Res Dev Co | Ophthalmic compositions |
IL101007A (en) * | 1992-02-18 | 1997-08-14 | Pharmos Ltd | Dry stable compositions prepared by lyophilization |
EP0656779B1 (en) * | 1992-08-28 | 2000-04-12 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions as ocular drug delivery vehicles |
-
1994
- 1994-08-08 ES ES09401784A patent/ES2094688B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-26 EP EP95202053A patent/EP0696452B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-26 DE DE69531179T patent/DE69531179T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-26 AT AT95202053T patent/ATE243995T1/de active
- 1995-07-31 US US08/509,746 patent/US5698219A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-07 JP JP7200760A patent/JP2960867B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11090356B2 (en) | 2015-01-15 | 2021-08-17 | Newport Research, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
US11324800B2 (en) | 2015-01-15 | 2022-05-10 | Wellspring Ophthalmics, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2094688A1 (es) | 1997-01-16 |
EP0696452A1 (en) | 1996-02-14 |
EP0696452B1 (en) | 2003-07-02 |
JPH0899867A (ja) | 1996-04-16 |
DE69531179T2 (de) | 2004-04-15 |
ATE243995T1 (de) | 2003-07-15 |
US5698219A (en) | 1997-12-16 |
DE69531179D1 (de) | 2003-08-07 |
ES2094688B1 (es) | 1997-08-01 |
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