BR112014013963B1 - Compostos inibidores de metaloenzimas, composições compreendendo os ditos compostos, uso terapêutico dos mesmos e métodos para inibir a atividade de metaloenzimas e para tratar ou prevenir o crescimento de fungos em plantas - Google Patents

Compostos inibidores de metaloenzimas, composições compreendendo os ditos compostos, uso terapêutico dos mesmos e métodos para inibir a atividade de metaloenzimas e para tratar ou prevenir o crescimento de fungos em plantas Download PDF

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Abstract

compostos inibidores de metaloenzimas. a presente invenção descreve compostos dotados de atividade moduladora da metaloenzima, e seus usos nos métodos de tratamento de doenças, distúrbios ou sintomas mediados por tais metaloenzimas.

Description

Antecedentes
[001]Os organismos vivos desenvolveram processos fortemente regulados que importam especificamente metais, transporta estes metais até os sítios de depósito intracelular e finalmente até os sítios de uso. Uma das funções mais importantes dos metais, como o zinco e ferro, nos sistemas biológicos é possibilitar a atividade das metaloenzimas. Metaloenzimas são enzimas que incorporam íons metálicos ao sítio ativo da enzima e utilizam o metal como parte do processo catalítico. Mais de um terço de todas as enzimas caracterizadas são metaloenzimas.
[002]A função das metaloenzimas é dependente em alto grau da presença do íon metálico no sítio ativo da enzima. Os agentes que se ligam ao metal e inativam o íon metal do sítio ativo aumentam substancialmente a atividade da enzima. A natureza aplica esta mesma estratégia com o intuito de reduzir a atividade de algumas metaloenzimas durante os períodos de atividade enzimática indesejável. Por exemplo, o TIMP proteico (tecido inibidor de metaloproteases) se liga ao íon zinco no sítio ativo de várias enzimas da metaloproteinases da matriz e com isso represa a atividade enzimática. A indústria farmacêutica utiliza a mesma estratégia na concepção de agentes terapêuticos. Por exemplo, os agentes antifúngicos azol, fluconazol e voriconazol contêm um grupo 1-(1,2,4-triazol) que se liga ao heme ferro presente no sítio ativo da enzima lanosterol demetilase, inativando a enzima pretendida. Outro exemplo inclui o grupo do ácido hidroxâmico de ligação ao zinco que foi incorporado nos inibidores mais publicados de metaloproteinases da matriz e histona desacetilases. Outro exemplo é o grupo do ácido carboxílico de ligação ao zinco que foi incorporado aos inibidores da enzima de conversão da angiotensina mais publicados.
[003] Na concepção dos inibidores de metaloenzima eficazes e clinicamente seguros, é essencial o uso do grupo mais apropriado de ligação ao metal para a indicação clínica almejada específica. Se utilizado um grupo de ligação ao metal com fraca ação ligante, a potência pode estar abaixo do ideal. Por outro lado, se utilizado um grupo de ligação ao metal com forte ação ligante, a seletividade para a enzima pretendida em relação às metaloenzimas relacionadas pode mostrar-se abaixo do ideal. A falta de seletividade ideal pode ser uma das causas da toxidez clínica devido à inibição involuntária das metaloenzimas não almejadas. Um exemplo de toxidez clínica é a inibição involuntária de enzimas metabolizadoras de fármacos humanos, tais como, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 por agentes antifúngicos do tipo azol correntemente disponibilizados, como o fluconazol e o voriconazol. Acredita-se que esta inibição involuntária seja basicamente causada pela ligação indiscriminada do 1-(1,2,4-triazol) correntemente utilizado ao ferro no sítio ativo de CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Outro exemplo é a dor articular observada em diversos ensaios clínicos de inibidores de metaloproteinases da matriz. Considera-se que esta toxidez esteja relacionada à inibição de metaloenzimas não pretendidas em decorrência da ligação indiscriminada do grupo do ácido hidroxâmico ao zinco nos sítios ativos não pretendidos.
[004] Portanto, a busca por grupos de ligação ao metal que possam atingir um equilíbrio mais satisfatório entre potência e seletividade continua sendo um objetivo importante e seria relevante na produção de agentes e métodos terapêuticos para abordar as atuais lacunas no tratamento e prevenção de doenças, distúrbios e seus sintomas.
Breve Sumário da Invenção
[005]A invenção é dirigida a compostos (por exemplo, qualquer um dos aqui apresentados), métodos de modulação da atividade das metaloenzimas, e métodos para o tratamento de doenças, distúrbios ou seus sintomas. Os métodos podem compreender os compostos aqui indicados.
[006] Entenda-se que as modalidades da invenção discutidas abaixo em referência às seleções variáveis preferenciais podem ser adotadas isoladamente ou em combinação com uma ou mais modalidades ou seleções variáveis preferenciais da invenção, como se cada combinação fosse explicitamente listada.
[007] Um composto da fórmula (I), ou o sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, em que: R5-ORbR2
Figure img0001
R1 é halo; R2 é halo; cada R3 é independentemente ciano, haloalquila, alcoxi, halo, haloalcoxi, hidroxi, amino, -NR6R9, -SR10, -C(O)R10, opcionalmente haloalquila substituída, opcionalmente arilalcoxi substituída, -C(O)NR6R7, -CH(OH)-haloalquila, opcionalmente alquila substituída, hidroxialquila, opcionalmente alcoxialquila substituída, isociano, cicloalquilaminocarbonila, opcionalmente ariloxialquila substituída, opcionalmente arilalquiltio substituída, haloalquiltio, opcionalmente arilalquilsulfonila substituída, opcionalmente arilalquilsulfinila substituída, opcionalmente heteroarilalcoxi substituída, ou haloalquilcarbonila; n é 0, 1, 2 ou 3; R4 é arila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 independente R8; R5 é H, alquila, fosfato, fosfito, alcoxifosfato, ou -C(O)alquila opcionalmente substituída por amino; R6 é independentemente H ou alquila; R7 é independentemente H, opcionalmente alquila substituída, opcionalmente haloalquila substituída, ou opcionalmente substituída arilalquila; cada R8 é independentemente ciano, haloalquila, alcoxi, halo, ou haloalcoxi; cada R9 é independentemente H, alquila, -C(O)alquila, -C(O)H, - C(O)haloalquila, ou opcionalmente haloalquila substituída; cada R10 é independentemente H, opcionalmente alquila substituída,opcionalmente substituída arila, opcionalmente substituída arilalquila;Ar2 é
Figure img0002
R11 é opcionalmente fenila substituída, opcionalmente alquila substituída, opcionalmente tienila substituída, pirrolila, furanila, opcionalmente piridila substituída, -CH(OH)-alquila, -CH(OH)-haloalquila, opcionalmente substituída arilalquila, opcionalmente ariloxialquila substituída, haloalquila, haloalcoxialquila, opcionalmente indolila substituída, opcionalmente benzofuranila substituída, heterocicloalquila, ou
Figure img0003
R12 é R4, -C(O)R4, -C(O)R7, -SO2R4;
[008] MBG é opcionalmente tetrazolila substituída, opcionalmente triazolila substituída, opcionalmente oxazolila substituída, opcionalmente pirimidinila substituída, opcionalmente tiazolila substituída, ou opcionalmente pirazolila substituída.
[009]Outro aspecto é um composto da fórmula (I), ou sal, solvato, hidrato ou
Figure img0004
R1 é halo; R2 é halo; cada R3 é independentemente ciano, haloalquila, alcoxi, halo, haloalcoxi, hidroxi, amino, -NR6R9, -SR10, -C(O)R10, opcionalmente haloalquila substituída, opcionalmente arilalcoxi substituída, -C(O)NR6R7, -CH(OH)-haloalquila, opcionalmente alquila substituída, hidroxialquila, opcionalmente alcoxialquila substituída, isociano, cicloalquilaminocarbonila, opcionalmente ariloxialquila substituída, opcionalmente arilalquiltio substituída, haloalquiltio, opcionalmente arilalquilsulfonila substituída, opcionalmente arilalquilsulfinila substituída, opcionalmente heteroarilalcoxi substituída, opcionalmente ariltioalquila substituída, ou haloalquilcarbonila; n é 0, 1, 2 ou 3; R4 é arila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R8 independente; R5 é H, alquila, fosfato, fosfito, alcoxifosfato, ou -C(O)alquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 amino; R6 é independentemente H ou alquila; R7 é independentemente H, opcionalmente alquila substituída, opcionalmente haloalquila substituída, ou opcionalmente arilalquila substituída; cada R8 é independentemente ciano, haloalquila, alcoxi, halo, ou haloalcoxi; cada R9 é independentemente H, alquila, -C(O)alquila, -C(O)H, - C(O)haloalquila, opcionalmente arilalquila substituída, ou opcionalmente haloalquila substituída; cada R10 é independentemente H, opcionalmente alquila substituída, opcionalmente arila substituída, opcionalmente heterocicloalquila substituída, ou opcionalmente arilalquila substituída; Ar2 é
Figure img0005
R11 é opcionalmente fenila substituída, opcionalmente alquila substituída, opcionalmente tienila substituída, pirrolila, furanila, opcionalmente piridila substituída, -CH(OH)-alquila, -CH(OH)-haloalquila, opcionalmente arilalquila substituída, opcionalmente ariloxialquila substituída, haloalquila, haloalcoxialquila, opcionalmente indolila substituída, opcionalmente benzofuranila substituída, heterocicloalquila, ou
Figure img0006
R12 é R4, -C(O)R4, -C(O)R7, -SO2R4;
[010] MBG é opcionalmente tetrazolila substituída, opcionalmente triazolila substituída, opcionalmente oxazolila substituída, opcionalmente pirimidinila substituída, opcionalmente tiazolila substituída, ou opcionalmente pirazolila substituída.
[011]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que R1 é flúor.
[012]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que R2 é flúor.
[013]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que R1 e R2 representam flúor.
[014]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que R4 é fenila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R8 independente.
[015]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que R4 é fenila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 halo independente.
[016]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que R4 é fenila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 flúor independente.
[017]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que R4 é 2,4- difluorofenila.
[018]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que R5 é H.
[019]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que R5 é amino substituída acila.
[020]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que R5 é - C(O)alquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 amino.
[021]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que R5 é fosfato.
[022]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorofenila; R5 é H;
Figure img0007
Ar2 é MBG é 1-tetrazolila.
[023]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorofenila; R5 é H;
Figure img0008
Ar2 é A MBG é 1-tetrazolila; R11 é fenila, tienila, arilalquila, ariloxialquila, cada uma delas opcionalmente substituída por 0, 1, 2, ou 3 independente R3; cada R3 é independentemente ciano, haloalquila, halo, haloalcoxi, opcionalmente substituída arilalcoxi, haloalquilaminocarbonila, opcionalmente arilalquilaminocarbonila substituída; e n é 1 ou 2.
[024]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorofenila; R5 é H;
Figure img0009
Ar2 é MBG é 1-tetrazolila; R11 é fenila, tienila, arilalquila, ariloxialquila, cada uma delas opcionalmente substituída por 0, 1, 2, ou 3 independente R3; cada R3 é independentemente ciano, haloalquila, halo, haloalcoxi, arilalcoxi opcionalmente substituída por halo, ciano, haloalquila, ou haloalcoxi, haloalquilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonil opcionalmente substituída por halo, ciano, ou haloalquila; e n é 1 ou 2. Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorofenila; R5 é H;
Figure img0010
Ar2 é A MBG é 1-tetrazolila; R11 é fenila, tienila, arilalquila, ariloxialquila, cada uma delas opcionalmente substituída por 0, 1, 2, ou 3 independente R3; cada R3 é independentemente -NR6R9, haloalquilcarbonila, alcoxialquila, hidroxialquila, acila, haloalquiltio, -CH(OH)-haloalquila, alquila, alcoxi, ciano, haloalquila, halo, haloalcoxi, arilalcoxi opcionalmente substituída por halo, ciano, haloalquila, ou haloalcoxi, haloalquilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonil opcionalmente substituída por halo, ciano, haloalcoxi, ou haloalquila; e n é 1 ou 2.
[025]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorofenila; R5 é H;Ar2 é
Figure img0011
MBG é 1-tetrazolila; R11 é fenila, tienila, arilalquila, ariloxialquila, cada uma delas opcionalmente substituída por 0, 1, 2, ou 3 independente R3; cada R3 é independentemente ciano, haloalquila, halo, haloalcoxi, opcionalmente arilalcoxi substituída, haloalquilaminocarbonila, opcionalmente arilalquilaminocarbonila substituída; e n é 1.
[026]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorofenila; R5 é H;
Figure img0012
Ar2 é A MBG é 1-tetrazolila; R11 é fenila opcionalmente substituída por 0, 1, 2, ou 3 independente R3; cada R3 é independentemente ciano, haloalquila, halo; e n é 1 ou 2.
[027]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorofenila; R5 é H;
Figure img0013
Ar2 é MBG é 1-tetrazolila; R11 é fenila opcionalmente substituída por 0, 1, 2, ou 3 independente R3; cada R3 é independentemente -NR6R9, haloalquilcarbonila, alcoxialquila, hidroxialquila, acila, haloalquiltio, -CH(OH)-haloalquila, alquila, alcoxi, ciano, haloalquila, halo, haloalcoxi, arilalcoxi opcionalmente substituída por halo, ciano, haloalquila, ou haloalcoxi, haloalquilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonil opcionalmente substituída por halo, ciano, haloalcoxi, ou haloalquila; e n é 1 ou 2.
[028]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorofenila; R5 é H;
Figure img0014
Ar2 é A MBG é 1-tetrazolila; R11 é tienila opcionalmente substituída por 0, 1, 2, ou 3 independente R3; cada R3 é independentemente haloalquilaminocarbonila, opcionalmente arilalquilaminocarbonila substituída; e n é 1 ou 2.
[029]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorofenila; R5 é H;
Figure img0015
Ar2 é MBG é 1-tetrazolila; R11 é tienila opcionalmente substituída por 0, 1, 2, ou 3 independente R3; cada R3 é independentemente haloalquilaminocarbonila ou arilalquilaminocarbonila opcionalmente substituída por halo, ciano, ou haloalquila; e n é 1 ou 2.
[030]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorofenila; R5 é H;
Figure img0016
Ar2 é A MBG é 1-tetrazolila; R11 é tienila opcionalmente substituída por 0, 1, 2, ou 3 independente R3; cada R3 é independentemente -NR6R9, haloalquilcarbonila, alcoxialquila, hidroxialquila, acila, haloalquiltio, -CH(OH)-haloalquila, alquila, alcoxi, ciano, haloalquila, halo, haloalcoxi, arilalcoxi opcionalmente substituída por halo, ciano, haloalquila, ou haloalcoxi, haloalquilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila opcionalmente substituída por halo, ciano, haloalcoxi, ou haloalquila; e n é 1 ou 2.
[031]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorofenila; e R5 é H.
[032]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada R3 é independentemente ciano, haloalquila, halo, haloalcoxi, opcionalmente arilalcoxi substituída, haloalquilaminocarbonila, opcionalmente arilalquilaminocarbonila substituída; e n é 1 ou 2.
[033]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada R3 é independentemente -NR6R9, haloalquilcarbonila, alcoxialquila, hidroxialquila, acila, haloalquiltio, -CH(OH)-haloalquila, alquila, alcoxi, ciano, haloalquila, halo, haloalcoxi, arilalcoxi opcionalmente substituída por halo, ciano, haloalquila, ou haloalcoxi, haloalquilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila opcionalmente substituída por halo, ciano, haloalcoxi, ou haloalquila; e n é 1 ou 2.
[034]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada R3 é independentemente ciano, haloalquila, halo, haloalcoxi, opcionalmente arilalcoxi substituída, haloalquilaminocarbonila, opcionalmente arilalquilaminocarbonila substituída; e n é 1.
[035]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: i.cada R3 é independentemente ciano, haloalquila, halo, haloalcoxi, opcionalmente arilalcoxi substituída, haloalquilaminocarbonila, opcionalmente arilalquilaminocarbonila substituída; e n é 2.
[036]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada R3 é independentemente hidroxi, amino, -NR6R9, -SR10, -C(O)R10, C(O)NR6R7, -CH(OH)-haloalquila, opcionalmente alquila substituída, hidroxialquila, alcoxialquila, isociano, cicloalquilaminocarbonila, ariloxialquila, arilalquiltio, haloalquiltio, arilalquilsulfonila, arilalquilsulfinila, opcionalmente heteroarilalcoxi substituída, ou haloalquilcarbonila; e n é 1 ou 2.
[037]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada R3 pode ser opcionalmente substituída por halo, ciano, haloalquila, haloalcoxi, alquilaminocarbonila, heteroarila, ou arila.
[038]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada arilalcoxi pode ser opcionalmente substituída por halo, ciano, haloalquila, haloalcoxi, alquilaminocarbonila, heteroarila, ou arila.
[039]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada ariloxialquila pode ser opcionalmente substituída por halo, ciano, haloalquila, haloalcoxi, ou arila.
[040]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada arilalquiltio pode ser opcionalmente substituída por halo, haloalquila, haloalcoxi ou ciano.
[041]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada arilalquilsulfonila pode ser opcionalmente substituída por halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano.
[042]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada arilalquilsulfinila pode ser opcionalmente substituída por halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano.
[043]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada heteroarilalcoxi pode ser opcionalmente substituída por halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano.
[044]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada ariltioalquila pode ser opcionalmente substituída por halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano.
[045]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada tienila pode ser opcionalmente substituída por halo, haloalquila, alquila, haloalquilcarbonila, haloalquilaminocarbonila, haloarilalquilaminocarbonila, cianoarilalquilaminocarbonila, haloalquilarilalquilaminocarbonila, heterocicloalquilcarbonila, metilsulfonil-fenilalquilaminocarbonila, ou ciano.
[046]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada piridila dentro da definição de R11 pode ser opcionalmente substituída por halo, ciano, haloalcoxi, ou haloalquila.
[047]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada indolila pode ser opcionalmente substituída por halo, ciano, haloalcoxi, ou haloalquila.
[048]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada benzofuranila pode ser opcionalmente substituída por halo, ciano, haloalcoxi, ou haloalquila.
[049]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada MBG pode ser opcionalmente substituída por halo, ciano, haloalcoxi, ou haloalquila.
[050]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada R11 pode ser opcionalmente substituída por halo, ciano, alquila, haloalcoxi, ou haloalquila.
[051]Outro aspecto é um composto da presente fórmula, em que: cada R3 é independentemente 4-ciano, 4-trifluorometila, 3-ciano, 4- isopropoxi, 4-fluoro, 3-trifluorometoxi, 4-trifluorometoxi, 3-cloro, 4-cloro, 2-fluoro, 5- fluoro, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi), 4-(3,3,3-trifluoro, 2,2-difluoropropoxi), 4-ciano-3- fluorofenilmetoxi, 4-cianofenilmetoxi,1-hidroxi-2,2,2-trifluoroetila, ou (4- fluorofenilmetil)NHC(O)-, 2,4-di-fluoro, 1-metila, 3,4-di-fluoro, 2-fluoro-4- trifluorometila, 3-fluoro, 4-difluorometila, 2-fluoro-4-metila, 5-cloro, 5-trifluorometila, 3,5-di-fluoro, 2-fluoro-5-metoxi, 2,6-di-fluoro, 5-metila, 4-(1,1,-difluoroetano), 4- difluorometoxi, 4-trifluorometiltio, 3-fluoro-4-cloro, 4-acetila, 4-hidroximetila, 4- metoximetila, 5-bromo, 5-difluorometila, 5-trifluoroacetila, 1-(2,2,2-trifluoroetil), 2- fluoro-4-(metilamino), 4-dimetilamino, 3-fluoro-4-difluorometila, 1-difluorometila, 2,5- difluoro, 4-formilamino, 4-isociano, 2-fluoro-4-ciano, 3-fluoro-4-ciano, 2-fluoro-5- ciano, 5-(2,2,2-trifluoroetila), 4-trifluoroacetilamino, 4-(2,2,2-trifluoroetil)amino, 4- aminocarbonila, 2-fluoro-4-amino, 4-acetilamino, 4-(fluorofenil)metilamino, 4-(2,2,2- trifluoroetil), (2,2,2-trifluoroetil)aminocarbonila, pirrolidinilcarbonila, 4- (fluorofenil)metiloxi, 4-(fluorofenil)carbonila, 1-trifluoroacetila, 3-(2,2,2-trifluoroetil)oxi, 3-(cianofenil)metiloxi, 4-(trifluorometoxifenil)metiloxi, [(2-fluoro-4-ciano)fenil]metiloxi, [(2-fluoro-5-ciano)fenil]metiloxi, 3-(trifluorometoxi)metiloxi, 2,4-(di-fluorofenil)metiloxi, 3,4-(di-fluorofenil)metiloxi, 4-(clorofenil)metiloxi, (2-fluoro-4-clorofenil)metiloxi, [4- (metilaminocarbonil)fenil]metiloxi, (5-ciano-2-piridil)metiloxi, (2-tiazol)metiloxi, (3- ciano-4-fluorofenil)metiloxi, (2,3-di-fluorofenil)metiloxi, 2-fluoro-4-cloro, (3- cianofenil)metilaminocarbonila, (4-cianofenil)metilaminocarbonila, (4- trifluorometilfenil)metilaminocarbonila, (1-morfolino)carbonila, [4- (metanosulfonil)fenil]metilaminocarbonila, (2-fluoro-4-cianofenil)metiloxi, (3-fluoro-5- cianofenil)metiloxi, (4-fluorofenil)sulfonila, 1-hidroxi-(2,2,3,3,3-pentafluoro)propila, (3- cianofenil)metilsulfonila, (2-ciano-5-piridil)metiloxi, (3-fluoro-4-cianofenil)metiloxi, 1- hidroxietila, 2-fluoro-4-metoxi, 4-metilamino, 4-hidroxi, (4-fluorofenil)metilamino, (3- fluorofenil)metilaminocarbonila, (4-fluorofenil)metilaminocarbonila, (2-fluoro-3- cianofenil)metiloxi, (4-cianofenil)metiltio, (3-fluoro-4-clorofenil)metiloxi, (4- bifenil)metiloxi, (4-metilfenil)metiloxi, (4-etilfenil)metiloxi, (4-difluorometilfenil)metiloxi, (4-trifluorometilfenil)metiloxi, 3-ciano-4-fluoro, (4-(1-pirrolil)fenil)metiloxi, 4-fenila, (4- (2-oxazolil)fenil)metiloxi, 4-(5-cianotienil)metiloxi.
[052]Outro aspecto é um composto da fórmula (II), ou sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, em que:
Figure img0017
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 são definidos conforme descrito nas modalidades acima; Ar é arila ou heteroarila; n é 0, 1, 2 ou 3.
[053] Em um aspecto, o composto de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II) é aquele em que o composto inibe (ou é identificado por inibir) a lanosterol demetilase (CYP51).
[054] Em um aspecto, o composto de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II) é aquele em que o composto é identificado como dotado de uma faixa de atividade contra uma enzima pretendida (por exemplo, MIC de C. albicans <1,0 μg/mL e MIC de A. fumigatus <64 μg/mL).
[055]Os presentes compostos incluem aqueles em que o composto é identificado como possuindo afinidade, pelo menos em parte, por uma metaloenzima através da formação de um ou mais dos seguintes tipos de interações ou ligações químicas com um metal: ligações sigma, ligações covalentes, ligações covalentes coordenadas, ligações iônicas, ligações pi, ligações delta, ou interações de retrodoação. Os compostos também podem obter afinidade através de interações mais fracas com o metal, tais como, interações de van der Waals, interações cátion- pi, interações pi-ânion, interações dipolo-dipolo, interações íon-dipolo. Em um aspecto, o composto é identificado como dotado de uma interação de ligação com o metal através da fração 1-tetrazolila; em outro aspecto, o composto é identificado como dotado de uma interação de ligação com o metal através de N2 da fração 1- tetrazolila; em outro aspecto, o composto é identificado como dotado de uma interação de ligação com o metal através de N3 da fração 1-tetrazolila; em outro aspecto, o composto é identificado como dotado de uma interação de ligação com o metal através de N4 da fração 1-tetrazolila. Em um aspecto, o composto é identificado como dotado de uma interação de ligação com o metal através da fração 2-tetrazolila; em outro aspecto, o composto é identificado como dotado de uma interação de ligação com o metal através de N1 da fração 2-tetrazolila; em outro aspecto, o composto é identificado como dotado de uma interação de ligação com o metal através de N3 da fração 2-tetrazolila; em outro aspecto, o composto é identificado como dotado de uma interação de ligação com o metal através de N4 da fração 2-tetrazolila.
[056] Métodos de avaliação das interações de ligação metal-ligante são conhecidos na técnica conforme exemplificado nas referências que incluem, por exemplo, “Principles of Bioinorganic Chemistry” de Lippard e Berg, University Science Books, (1994); “Mechanisms of Inorganic Reactions” de Basolo e Pearson John Wiley & Sons Inc; 2- edição (setembro de 1967); “Biological Inorganic Chemistry” de Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007); Xue et al. “Nature Chemical Biology”, vol. 4, n° 2, 107-109 (2008).
[057] Em alguns casos, os compostos da invenção são selecionados entre qualquer uma das seguintes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II) (e sais, solvatos, ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(feniletinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1- il)propano-2-ol (1); 1-(5-((4-Clorofenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (2); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (3); 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(5-((2,4-difluorofenil)etinil)piridina-2-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (4); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4- (trifluorometil)fenil) etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (5); 5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il) etinil)-N-(4-fluorobenzil)tiofeno-2-carboxamida (6); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1-il) propil) piridina-3-il) etinil) fenoxi) metil)-2-fluorobenzonitrila (7); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)benzonitrila (8); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4-(2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil) fenil) etinil) piridina-2-il)propano-2-ol (9); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((1-metil-1H-pirrol-3-il)etinil)piridina-2-il)- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (10); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)tiofeno-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (11); 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(6-((3,4-difluorofenil)etinil)piridazina-3-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (12); 4-(6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)but-3-in-2-ol (13); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((5-(2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil)tiofeno-2-il)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (14); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-((3,4-difluorofenil)etinil)pirazina-2-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (15); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((5-(2,2,2-trifluoro-1- hidroxi etil)furano-2-il)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (16); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(3-(3-fluorofenil)prop-1-in-1-il)piridina-2- il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (17); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(3-(4-fluorofenoxi)prop-1-in-1-il)piridina- 2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (18); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((1-(4-fluorofenil)piperidina-4- il)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (19); Dihidrogênio fosfato de 1-(5-((4-((4-Cianobenzil)oxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2- (2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il) propano-2-il (20); 1-(5-((3-clorofenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (21); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (22); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-(3,3-difluoroprop-1-inil)piridina-2-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (23); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((2-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (24); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((3-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (25); 1-(5-((4-(difluorometil)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (26); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((2-fluoro-4-metilfenil)etinil)piridina-2-il)- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (27); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((3-fluoropiridina-2-il)etinil)piridina-2-il)- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (28); 1-(5-((5-clorotiofeno-2-il)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (29); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((5- (trifluorometil)tiofeno-2-il)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (30); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-((3,5-difluoropiridina-2-il)etinil)piridina-2-il)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (31); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((5-fluoropiridina-2-il)etinil)piridina-2-il)- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (32); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((6-fluoropiridina-3-il)etinil)piridina-2-il)- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (33); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4- (trifluorometoxi)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (34); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((2-fluoro-4-metoxifenil)etinil)piridina-2- il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (35); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-((2,6-difluorofenil)etinil)piridina-2-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (36); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-((3,4-difluorofenil)etinil)piridina-2-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (37); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((5-metiltiofeno-2-il)etinil)piridina-2-il)-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (38); 1-(5-((4-(1,1-difluoroetil)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (39); 1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (40); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4- (trifluorometiltio)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (41); 1-(5-((4-cloro-3-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (42); 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (43); 1,1-difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridina- 2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (44); 2-(2,5-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (45); 2-(3,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (46); 1-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenil)etanona (47); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(6-((4-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (48); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(6-((4-fluorofenil)etinil)piridazina-3-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (49); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-(hidroximetil)fenil)etinil)piridina-2-il)- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (50); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-(metoximetil)fenil)etinil)piridina-2-il)- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (51); 4-(6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)-1,1,1-trifluorobut-3-in-2-ol (52); 1-(5-((5-bromotiofeno-2-il)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (53); 1-(5-((5-(difluorometil)tiofeno-2-il)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (54); 1-(5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)tiofeno-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (55); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirrol-3-il)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (56); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(3-(2,2,2- trifluoroetoxi)prop-1-inil)piridina-2-il)propano-2-ol (57); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(tiofeno-2- iletinil)piridina-2-il)propano-2-ol (58); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((2-fluoro-4- (metilamino)fenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (59); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-(metilamino)fenil)etinil)piridina-2-il)-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (60); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-((3,4-difluorofenil)etinil)tiofeno-2-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (61); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-((4-(dimetilamino)fenil)etinil)piridina-2-il)-1,1-difluoro- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (62); 1-(5-((1H-pirrol-3-il)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (63); 1-(5-((4-(difluorometil)-3-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (64); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(3-(3-fluorofenil)prop-1-inil)piridina-2-il)- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (65); 1-(5-((1-(difluorometil)-1H-pirrol-3-il)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (66); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-((2,5-difluorofenil)etinil)piridina-2-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (67); N-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenil)formamida (68); 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)benzonitrila (69); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-isocianofenil)etinil)piridina-2-il)-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (70); 3-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)benzonitrila (71); 1-(5-((5-bromofurano-2-il)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (72); 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-3-fluorobenzonitrila (73); 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-2-fluorobenzonitrila (74); 3-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-4-fluorobenzonitrila (75); 1-(5-((5-(difluorometil)furano-2-il)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (76); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((5-(2,2,2- trifluoroetil)tiofeno-2-il)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (77); 1-(5-((4-aminofenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (78); N-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (79); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4-(2,2,2- trifluoroetilamino)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (80); 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenol (81); 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)benzamida (82); 1-(5-((4-amino-2-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (83); N-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenil)acetamida (84); 1-(5-(3-(2,4-difluorofenoxi)prop-1-inil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (85); 4-(3-(6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)prop-2-iniloxi)benzonitrila (86); 1-(5-((1H-indol-5-il)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (87); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-(4- fluorobenzilamino)fenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (88); 1-(5-(benzofurano-5-iletinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (89); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4-(2,2,2- trifluoroetil)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (90); 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (91); (4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenil)(pirrolidina-1-il)metanona (92); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-(4-fluorobenziloxi)fenil)etinil)piridina- 2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (93); 5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)tiofeno-2-carboxamida (94); (4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)piperidina-1-il)(4-fluorofenil)metanona (95); 1-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)piperidina-1-il)-2,2,2-trifluoroetanona (96); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((3-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (97); 3-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (98); 1,1-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (99); 3-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)benzonitrila (100); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4-(4- (trifluorometoxi)benziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (101); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-3-fluorobenzonitrila (102); 3-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-4-fluorobenzonitrila (103); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4-(3- (trifluorometoxi)benziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (104); 1-(5-((4-(2,4-difluorobenziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (105); 1-(5-((4-(3,4-difluorobenziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (106); 1-(5-((4-(4-clorobenziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (107); 1-(5-((4-(4-cloro-2-fluorobenziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (108); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-N-metilbenzamida (109); 6-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)nicotinonitrila (110); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4-(tiazol-2- ilmetoxi)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (111); 5-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (112); 1-(5-((4-(2,3-difluorobenziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (113); 1-(5-(3-(4-clorofenoxi)prop-1-inil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (114); 4-(3-(6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)prop-2-iniloxi)-3-fluorobenzonitrila (115); 4-(3-(6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)prop-2-iniloxi)-2-fluorobenzonitrila (116); 1-(5-(3-(4-cloro-2-fluorofenoxi)prop-1-inil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (117); 1-(5-(3-(4-(difluorometil)fenoxi)prop-1-inil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (118); 5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-N-(3-fluorobenzil)tiofeno-2-carboxamida (119); N-(3-cianobenzil)-5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H- tetrazol-1-il)propil)piridina-3-il)etinil)tiofeno-2-carboxamida (120); N-(4-cianobenzil)-5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H- tetrazol-1-il)propil)piridina-3-il)etinil)tiofeno-2-carboxamida (121); 5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)benzil)tiofeno-2-carboxamida (122); (5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)tiofeno-2-il)(morfolino)metanona (123); (5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)tiofeno-2-il)(pirrolidina-1-il)metanona (124); 5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-N-(4-(metilsulfonil)benzil)tiofeno-2-carboxamida (125); 3-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (126); 3-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-5-fluorobenzonitrila (127); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(piperidina-4-iletinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (128); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((1-(4-fluorofenilsulfonil)piperidina-4- il)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (129); 1-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenil)-2,2,3,3,3-pentafluoropropano-1-ol (130); 4-((4-((6-(2-(2,5-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (131); 4-((4-((6-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (132); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)feniltio)metil)-2-fluorobenzonitrila (133); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenilsulfinil)metil)-2-fluorobenzonitrila (134); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenilsulfonil)metil)-2-fluorobenzonitrila (135); 4-((4-((6-(2-(2,5-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)benzonitrila (136); 4-((4-((6-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)benzonitrila (137); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)feniltio)metil)benzonitrila (138); 5-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)picolinonitrila (139); Dihidrogênio fosfato de 1-(5-((4-(4-cianobenziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2- (2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-il (140); 5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridina-3-il)etinil)-N-(4-fluorobenzil)tiofeno-2-carboxamida (141); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)benzonitrila (142); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (143); Cloridrato de 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4- fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-il 2-aminoacetato (144); Dicloridrato de (2S)-2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4- fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-il 2,6-diaminohexanoato (145); 1-(5-((4-(4-cloro-3-fluorobenziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (146); 1-(5-((4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (147); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-(4-metilbenziloxi)fenil)etinil)piridina- 2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (148); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-((4-(4-etilbenziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (149); 1-(5-((4-(4-(difluorometil)benziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (150); (+)-1-(5-((4-(4-(difluorometil)benziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4- difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol ((+)-150); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4-(4- (trifluorometil)benziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (151); 4-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)benziloxi)-3-fluorobenzonitrila (152); 5-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)benziloxi)-2-fluorobenzonitrila (153); 1-(5-((4-(4-(1H-pirazol-1-il)benziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4- difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (154); 4-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)benziloxi)benzonitrila (155); 1-(5-((4-((4-clorofenoxi)metil)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (156); 1-(5-((4-((bifenil-4-iloxi)metil)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (157); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-(4-(oxazol-2- il)benziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (158); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-((4- fluorofenoxi)metil)fenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (159); 1-(5-((4-((3,4-difluorofenoxi)metil)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (160); 1-(5-((4-((4-(difluorometil)fenoxi)metil)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4- difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (161); 4-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)benziltio)benzonitrila (162); 5-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)tiofeno-2-carbonitrila (163); 4-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)benziloxi)-2-fluorobenzonitrila (164); 1-(5-((4-((4-cloro-3-fluorofenoxi)metil)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4- difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (165); 4-((3-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)benzonitrila (166).
[058] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II) e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[059] Em outros aspectos, a invenção fornece um método para modular a atividade da metaloenzima em um indivíduo, que compreende colocar em contato o indivíduo com um composto de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II), em quantidade e condições suficientes para modular a atividade da metaloenzima.
[060] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar um indivíduo portador de ou suscetível a um distúrbio ou doença, em que o indivíduo foi identificado como necessitando de tratamento para o distúrbio ou doença, o qual compreende administrar ao dito indivíduo necessitado, uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II), de modo que o dito indivíduo é tratado para o dito distúrbio.
[061] Em outro aspecto, o indivíduo é um animal que não o homem.
[062]Os presentes métodos incluem aqueles em que o distúrbio ou doença está associado a um ou mais dos fungos patogênicos a seguir: Absidia corymbifera, Ajellornyces dermatitidis, Arthroderma benhamiae, Arthroderma fulvum, Arthroderma gypseum, Arthroderma incurvaturn, Arthroderma otae, Arthroderma vanbreuseghemii, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida pelliculosa, Cladophialophora carrionii, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Cunninghamella sp., Epidermophyton floccosum, Exophiala dermatitidis, Filobasidiella neoformans, Fonsecaea pedrosoi, Fusarium solani, Geotrichum candidum, Histoplasma capsulaturn, Hortaea werneckii, Issatschenkia orientalis, Madurella grisae, Malassezia fur fur, Malassezia globosa, Malassezia obtusa, Malassezia pachidermatis, Malassezia restricta, Malassezia slooffiae, Malassezia sympodialis, Microsporum canis, Microsporum fulvum, Microsporum gypseum, Mucor circinelloides, Nectria haematococca, Paecilomyces variotii, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Pichia anomala, Pichia guilliermondii, Pneumocystis carinii, Pseudallescheria boydii, Rhizopus oryzae, Rhodotorula rubra, Scedosporium apiospernium, Schizophyllum commune, Sporothrix schenckii, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichosporon asahii, Trichosporon cutaneum, Trichosporon inkin, Trichosporon mucoides.
[063]Os presentes métodos incluem aqueles em que o distúrbio ou doença é a aspergilose, blastomicose, candidíase, cromomicose, coccidioidomicose, criptococcose, dermatofitoses, histoplasmose, ceratomicose, Lobomicose, infecção por Malassezia, mucormicose, paracoccidioidomicose, infecção por Penicillium marneffei, feohifomicose, pneumonia por Pneumocyctis, ou rinosporidiose.
[064]Os presentes métodos incluem aquele em que o distúrbio ou doença é a doença de Chagas (Gênero Trypanosoma), tripanossomíase africana (Gênero Trypanosoma), leishmaniose (Gênero Leishmania), tuberculose (Gênero Mycobacterium), leprose (Gênero Mycobacterium), malária (Gênero Plasmodium), ou tínea (capitis, corporis, pedis, tonsurans, versicolor).
[065] Em um aspecto, a invenção fornece um método para tratar um indivíduo portador de ou suscetível a um distúrbio ou doença correlacionado à metaloenzima, o qual compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II).
[066] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar um indivíduo portador de ou suscetível a um distúrbio ou doença correlacionado à metaloenzima, em que o indivíduo foi identificado como necessitando de tratamento para um distúrbio ou doença correlacionado à metaloenzima, o qual compreende administrar ao dito indivíduo necessitado, uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II), de modo que o dito indivíduo é tratado para o dito distúrbio.
[067] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar um indivíduo portador de ou suscetível a um distúrbio ou doença mediado pela metaloenzima, em que o indivíduo foi identificado como necessitando de tratamento para um distúrbio ou doença mediado pela metaloenzima, o qual compreende administrar ao dito indivíduo necessitado, uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II), de maneira a modular a atividade da metaloenzima no dito indivíduo (por exemplo, regulada descendentemente, inibida).
[068]Os presentes métodos incluem aqueles em que a doença ou distúrbio é mediado por qualquer um dos seguintes: 4-hidroxifenil piruvato dioxigenase, 5- lipoxigenase, adenosina desaminase, álcool desidrogenase, aminopeptidase N, enzima de conversão da angiotensina, aromatase (CYP19), calcineurina, carbamoil fosfato sintetase, família da anidrase carbônica, catecol o-metil transferase, família da ciclo-oxigenase, dihidropirimidina desidrogenase-1, DNA polimerase, farnesil difosfato sintase, farnesil transferase, fumarato redutase, GABA aminotransferase, HIF-prolil hidroxilase, família da histona desacetilase, HIV integrase, transcriptase reversa do HIV-1, isoleucina tRNA ligase, lanosterol demetilase (CYP51), família das metaloproteinases da matriz, metionina aminopeptidase, endopeptidase neutra, família da sintase do óxido nítrico, fosfodiesterase III, fosfodiesterase IV, fosfodiesterase V, piruvato ferredoxina oxidoredutase, peptidase renal, ribonucleosídeo difosfato redutase, tromboxano sintase (CYP5a), tiróide peroxidase, tirosinase, ureiase, ou xantina oxidase.
[069]Os presentes métodos incluem aqueles em que a doença ou distúrbio é mediado por qualquer um dos seguintes: 1-deoxi-d-xilulose-5-fosfato redutoisomerase (DXR), 17-alfa hidroxilase (CYP17), aldosterona sintase (CYP11B2), aminopeptidase P, fator letal do antrax, arginase, beta-lactamase, citocromo P450 2A6, d-ala d-ala ligase, dopamina beta-hidroxilase, enzima de conversão da endotelina-1, glutamato carboxipeptidase II, glutaminil ciclase, glioxalase, heme oxigenase, HPV/HSV E1 helicase, indolamina 2,3-dioxigenase, leucotrieno A4 hidrolase, metionina aminopeptidase 2, peptídeo deformilase, fosfodiesterase VII, relaxase, hidroxilase do ácido retinóico (CYP26), enzima de conversão de TNF-alfa (TACE), UDP-(3-O-(R-3-hidroximiristoil))-N-acetilglucosamina desacetilase (LpxC), proteína de adesão vascular-1 (VAP-1), ou hidroxilase da vitamina D (CYP24).
[070]Os presentes métodos incluem aqueles em que a doença ou distúrbio é representado pelo câncer, doença cardiovascular, doença inflamatória, doença infecciosa, doença metabólica, doença oftalmológica, doença do sistema nervoso central (CNS), doença urológica, ou doença gastrointestinal.
[071]Os presentes métodos incluem aqueles em que a doença ou distúrbio é representado pelo câncer de próstata, câncer de mama, doença inflamatória intestinal, psoríase, infecção fúngica sistêmica, infecção fúngica da estrutura dérmica, infecção fúngica da mucosa, ou onicomicose.
[072]Os métodos aqui apresentados incluem aqueles em que o indivíduo é identificado como necessitado de um tratamento particular informado. A identificação do indivíduo necessitado do tratamento estaria sujeita ao julgamento de um indivíduo ou profissional da saúde, podendo ser subjetiva (por exemplo, laudo) ou objetiva (por exemplo, medida por um teste ou método de diagnóstico).
[073]Outro aspecto da invenção é uma composição que compreende um composto de uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula (I) ou fórmula (II)) e um carreador aceitável para uso agrícola.
[074]Outro aspecto da invenção é um método para tratar ou prevenir um distúrbio ou doença mediado pela metaloenzima em uma planta que compreende colocar em contato um destes compostos com a planta.
[075]Outro aspecto da invenção é um método de inibição da atividade da metaloenzima na ou em uma planta que compreende colocar em contato um composto aqui descrito com a planta. Descrição Detalhada Definições a.Para que a invenção possa ser compreendida mais rapidamente, primeiramente são definidos alguns termos a título de conveniência. b.Como aqui utilizado, o termo "tratar" um distúrbio engloba prevenir, melhorar, suavizar e/ou controlar o distúrbio e/ou as condições que causariam o distúrbio. Os termos "tratar" e "tratamento" se referem a um método de suavizar ou reduzir uma doença e/ou os sintomas que os acompanham. De acordo com a presente invenção "tratar" inclui prevenir, bloquear, inibir, atenuar, proteger contra, modular, reverter os efeitos de e reduzir a ocorrência, por exemplo, dos efeitos nocivos de um distúrbio. c.Como aqui utilizado, "inibir" engloba prevenir, reduzir e sustar a evolução. Note que “inibição da enzima” (por exemplo, inibição da metaloenzima) é distinguida e descrita adiante. d.O termo "modular" se refere a aumentos ou reduções na atividade de uma enzima em resposta à exposição a um composto da invenção. e.Os termos "isolado”, "purificado”, ou "biologicamente puro" se referem ao material livre substancialmente ou essencialmente de componentes que normalmente os acompanham como encontrados em seu estado nativo. A pureza e a homogeneidade são tipicamente determinados pelo uso de técnicas de química analítica, tais como, eletroforese em gel de poliacrilamida ou cromatografia líquida de alto desempenho. Particularmente, nas modalidades, o composto tem pureza mínima de 85%, mais preferencialmente pureza mínima de 90%, mais preferencialmente pureza mínima de 95%, e com máxima preferência pureza mínima de 99%. f.O termo "administração" ou “administrar” inclui as vias de introdução do(s) composto(s) em um indivíduo para realizar a função pretendida. Exemplos de vias de administração passiveis de uso incluem injeção (subcutânea, intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intratecal), tópica, oral, inalação, retal e transdérmica. g.O termo “quantidade eficaz” inclui uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para alcançar o resultado desejado. A quantidade eficaz do composto dependeria de fatores como, estágio da doença, idade e peso do indivíduo, e da capacidade do composto de obter a resposta desejada no indivíduo. Regimes de dosagem podem ser ajustados para proporcionar a resposta terapêutica ideal. Uma quantidade eficaz também é aquela em que quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais (por exemplo, efeitos colaterais) do composto inibidor são superados pelos efeitos benéficos sob o prisma farmacêutico. h.As expressões "administração sistêmica”, "administrado sistemicamente", "administração periférica" e "administrado perifericamente" como aqui utilizadas significam a administração de um composto(s), fármaco ou outro material de maneira a penetrar no sistema do paciente e, portanto, submetido ao metabolismo e a outros processos semelhantes.
[076]O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade suficiente do composto que é administrado para prevenir o desenvolvimento ou atenuar em certo grau um ou mais dos sintomas da condição ou distúrbio a ser tratado. a.A quantidade terapeuticamente eficaz do composto (isto é, a dosagem efetiva) pode variar de cerca de 0,005 μg/kg a cerca de 200 mg/kg, preferencialmente cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, mais preferencialmente cerca de 0,015 mg/kg a cerca de 30 mg/kg de peso corporal. Em outras modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz pode variar de cerca de 1,0 pM a cerca de 10 μM. O profissional versado considerará interessante que alguns fatores possam influenciar a dosagem requerida para tratar efetivamente um indivíduo, inclusive, sem limitar-se a tanto, a gravidade da doença ou distúrbio, tratamentos anteriores, saúde em geral e/ou idade do indivíduo, e outro doenças presente. Além disso, o tratamento de um indivíduo usando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto pode incluir um único tratamento ou, preferencialmente, uma série de tratamentos. Em um exemplo, o indivíduo é tratado com um composto na faixa mantida entre cerca de 0,005 μg/kg a cerca de 200 mg/kg do peso corporal, uma vez ao dia por cerca de 1 a 10 semanas, preferencialmente entre 2 a 8 semanas, mais preferencialmente entre cerca de 3 a 7 semanas, e ainda mais preferencialmente por cerca de 4, 5, ou 6 semanas. Em outro exemplo, o indivíduo pode ser tratado diariamente por vários anos quando a enfermidade ou condição é crônica. Seria interessante ainda que a dosagem efetiva de um composto utilizado no tratamento pudesse ser aumentada ou reduzida ao longo do curso de um tratamento particular.
[077]O termo "quiral" se refere à propriedade de certas moléculas de não serem sobreponíveis à sua imagem especular, enquanto o termo "aquiral" se refere a moléculas sobreponíveis à sua imagem especular.
[078]O termo "diastereômeros" se refere a estereoisômeros com dois ou mais centros de dissimetria e cujas moléculas não são imagens especulares uma da outra. a.O termo "enantiômeros" se refere a dois estereoisômeros de um composto que são imagens especulares não sobreponíveis uma da outra. Uma mistura equimolar de dois enantiômeros é chamada de "mistura racêmica" ou "racemato”. b.Os termos "isômeros" ou "estereoisômeros" se referem a compostos de constituição química idêntica, porém distintos quanto à organização dos átomos ou grupos no espaço. c.O termo “pró-fármaco” inclui compostos com frações que podem ser metabolizadas in vivo. De maneira geral, os pró-fármacos são metabolizados in vivo pelas esterases ou por outros mecanismos formando fármacos ativos. Exemplos de pró-fármacos e seu uso são consagrados na técnica (Vide, por exemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). Os pró-fármacos podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos, ou reagindo em separado o composto purificado na forma de seu ácido livre ou hidroxila com um agente esterificante adequado. Grupos hidroxila podem ser convertidos em ésteres através do tratamento com ácido carboxílico. Exemplos de frações de pró- fármaco incluem frações de éster de alquila inferior substituída e não substituída, ramificada ou não ramificada (por exemplo, ésteres do ácido propiônico), ésteres de alquenila inferior, dialquila inferior amino ésteres de alquila inferior (por exemplo, éster de dimetilaminoetila), acilamino ésteres de alquila inferior (por exemplo, éster de acetiloximetila), aciloxi ésteres de alquila inferior (por exemplo, éster de pivaloiloximetila), ésteres de arila (éster de fenila), aril ésteres de alquila inferior (por exemplo, éster benzílico), arila substituída (por exemplo, pelos substituintes metila, halo, ou metoxi) e aril ésteres de alquila inferior, amidas, amidas de alquila inferior, amidas de dialquil inferior, e hidroxiamidas. Frações preferenciais de pró-fármaco são ésteres do ácido propiônico e ésteres de acila. Pró-fármacos que são convertidos em formas ativas com o uso de outros mecanismos in vivo também estão incluídos. Em alguns aspectos, os compostos da invenção são pró-fármacos de qualquer uma das presentes fórmulas.
[079]O termo "indivíduo" se refere a animais como os mamíferos, incluindo, entre outros, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e outros animais semelhantes. Em algumas modalidades, o indivíduo é o homem.
[080]Os termos “um”, “uma”, “o” e “a” se referem a “um ou mais” quando utilizados neste pedido, inclusive nas reivindicações. Sendo assim, por exemplo, a referência a “uma mostra” inclui uma pluralidade de amostras, a menos que o contexto expresse claramente o contrário (por exemplo, uma pluralidade de amostras), e assim por diante.
[081] Em todo este relatório descritivo e nas reivindicações, as palavras “compreendem”, “compreende”, e “que compreende” são utilizados no sentido não excludente, exceto quando o contexto implicar o contrário.
[082]Como aqui utilizado, o termo “cerca de” em referência a um valor engloba variações, em algumas modalidades de ± 20%, em algumas modalidades ± 10%, em algumas modalidades ± 5%, em algumas modalidades ± 1%, em algumas modalidades ± 0,5%, e em algumas modalidades ± 0,1% em relação à quantidade especificada, conforme adequadas as variações para a consecução dos métodos revelados ou para empregar as composições reveladas.
[083]O uso da palavra “inibidor” neste documento significa uma molécula que iniba a atividade de inibição de uma metaloenzima. Por “inibir” entenda-se a redução da atividade da metaloenzima em relação à atividade da metaloenzima na ausência do inibidor. Em algumas modalidades, o termo “inibir” significa a redução da atividade da metaloenzima no mínimo em cerca de 5%, no mínimo em cerca de 10%, no mínimo em cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, no mínimo em cerca de 50%, no mínimo em cerca de 60%, no mínimo em cerca de 70%, no mínimo em cerca de 80%, no mínimo em cerca de 90%, ou no mínimo em cerca de 95%. Em outras modalidades, inibir significa a redução da atividade da metaloenzima de cerca de 5% a cerca de 25%, cerca de 25% a cerca de 50%, cerca de 50% a cerca de 75%, ou cerca de 75% to 100%. Em algumas modalidades, inibir significa uma redução da atividade da metaloenzima de cerca de 95% to 100%, por exemplo, uma redução da atividade de 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100%. Tais reduções podem ser medidas utilizando múltiplas técnicas que seriam reconhecidas pelo indivíduo versado na técnica. Ensaios particulares para medição da atividade individual são descritas a seguir.
[084]Ademais, os compostos da invenção incluem olefinas dotadas de uma das geometrias: “Z” se refere à chamada configuração “cis” (no mesmo lado) enquanto “E” se refere à chamada configuração “trans” (lado oposto). A respeito da nomenclatura de um centro quiral, os termos configuração "d" e "l" são os definidos pelas Recomendações do IUPAC. Quanto ao uso dos termos, diastereômero, racemato, epímero e enantiômero, estes serão utilizados em seu contexto normal para descrever a estereoquímica das preparações.
[085]Como aqui utilizado, o termo “alquila” se refere a um grupo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono. O termo “alquila inferior” se refere a uma cadeia de alquila C1-C6. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, tert-butila, e n-pentila. Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.
[086]O termo “haloalquila” se refere a um grupo alquila que é substituído por um ou mais substituintes halo. Exemplos de grupos haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, bromometila, clorometila, e 2,2,2-trifluoroetila.
[087]O termo “alquenila” se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos insaturados, podendo ser uma cadeia reta ou ramificada, contendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Os grupos alquenila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.
[088]O termo “arilalquenila” se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos insaturados, podendo ser uma cadeia reta ou ramificada, contendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono em que um ou mais dos carbonos hibridizados sp2 da unidade alquenila se fixa a uma fração arila. Os grupos alquenila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.
[089]O termo “alquinila” se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos insaturados, podendo ser uma cadeia reta ou ramificada, contendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Os grupos alquinila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.
[090]O termo “arilalquinila” se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos insaturados, podendo ser uma cadeia reta ou ramificada, contendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono em que um ou mais carbonos hibridizados sp da unidade alquinila se liga a uma fração arila. Os grupos alquinila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.
[091]Os carbonos sp2 ou sp de um grupo alquenila e um grupo alquinila, respectivamente, podem ser opcionalmente o ponto de fixação dos grupos alquenila ou alquinila.
[092]O termo “alcoxi” se refere a um substituinte -O-alquila.
[093]Como aqui utilizado, o termo "halogênio", "hal" ou “halo” significa -F, - Cl, -Br ou -I.
[094]O termo “alquiltio” se refere a um substituinte -S-alquila.
[095]O termo “alcoxialquila” se refere a um substituinte -alquil-O-alquila.
[096]O termo “haloalcoxi” se refere a uma -O-alquila que é substituída por um ou mais substituintes halo. Exemplos de grupos haloalcoxi incluem trifluorometoxi, e 2,2,2-trifluoroetoxi.
[097]O termo “haloalcoxialquila” se refere a uma -alquil-O-alquila’ onde a alquila’ é substituída por um ou mais substituintes halo.
[098]O termo “haloalquilaminocarbonila” se refere a um -C(O)-amino-alquila onde a alquila é substituída por um ou mais substituintes halo.
[099]O termo “haloalquiltio” se refere a um -S-alquila que é substituída por um ou mais substituintes halo. Exemplos de grupos haloalquiltio incluem trifluorometiltio, e 2,2,2-trifluoroetiltio.
[0100]O termo “haloalquilcarbonila” se refere a uma -C(O)-alquila que é substituída por um ou mais substituintes halo. Um exemplo de um grupo haloalquilcarbonila inclui trifluoroacetila.
[0101]O termo “cicloalquila” se refere a um sistema de anel monocíclico com 3-8 membros ou bicíclico com 7-14 membros de hidrocarboneto dotado de pelo menos um anel saturado ou de pelo menos um anel não aromático, em que o anel não aromático pode exibir algum grau de insaturação. Os grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos de cada anel de um grupo cicloalquila pode ser substituído por um substituinte. Exemplos representativos do grupo cicloalquila incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, ciclobutila, cicloheptila, ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclohexenila, ciclohexadienila, e congêneres.
[0102]O termo “cicloalcoxi” se refere a um substituinte -O-cicloalquila.
[0103]O termo “cicloalcoxialquila” se refere a um - substituinte alquil-O- cicloalquila.
[0104]O termo “cicloalquilalcoxi” se refere a um substituinte -O-alquil- cicloalquila.
[0105]O termo “cicloalquilaminocarbonila” se refere a um substituinte -C(O)- NH-cicloalquila.
[0106]O termo “arila” se refere a um sistema de anel aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico de hidrocarbonetos. Os grupos arila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de cada anel de um grupo arila pode ser substituído por um substituinte. Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila, antracenila, fluorenila, indenila, azulenila, e congêneres.
[0107]O termo “ariloxi” se refere a substituinte um -O-arila.
[0108]O termo “arilalcoxi” se refere a um substituinte -O-alquil-arila.
[0109]O termo “arilalquiltio” se refere a um substituinte -S-alquil-arila.
[0110]O termo “ariltioalquila” se refere a um substituinte -alquil-S -arila.
[0111]O termo “arilalquilaminocarbonila” se refere a um substituinte -C(O)- amino-alquil-arila.
[0112]O termo “arilalquilsulfonila” se refere a um substituinte -S(O)2-alquil- arila.
[0113]O termo “arilalquilsulfinila” se refere a um substituinte -S(O)-alquil- arila.
[0114]O termo “ariloxialquila” se refere a um substituinte -alquil-O-arila.
[0115]O termo “alquilarila” se refere a um substituinte -aril-alquila.
[0116]O termo “arilalquila” se refere a um substituinte -alquil-arila.
[0117]O termo “heteroarila” se refere a um sistema de anel aromático monocíclico com 5-8 membros, bicíclico com 8-12 membros, ou tricíclico com 11-14 membros dotado de 1-4 anel heteroátomos, se monocíclico, 1-6 heteroátomos, se bicíclico, ou 1-9 heteroátomos, se tricíclico, os ditos heteroátomos selecionados entre O, N, ou S, e o restante dos átomos do anel sendo carbono (com átomos de hidrogênio apropriados, salvo indicação de outra forma). Os grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos de cada anel de um grupo heteroarila podem ser substituídos por um substituinte. Exemplos de grupos heteroarila incluem piridila, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, imidazolil tiazolila, isoxazolila, quinolinila, pirazolila, isotiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, isoquinolinila, indazolila, e congêneres.
[0118]O termo “heteroariloxi” se refere a um substituinte -O-heteroarila.
[0119]O termo “heteroarilalcoxi” se refere a um substituinte -O-alquil- heteroarila.
[0120]O termo “heteroariloxialquila” se refere a um substituinte -alquil-O- heteroarila.
[0121]O termo “heteroarila contendo nitrogênio” se refere a um grupo heteroarila dotado de 1-4 heteroátomos de nitrogênio no anel se monocíclico, 1-6 heteroátomos de nitrogênio no anel, se bicíclico, ou 1-9 heteroátomos de nitrogênio no anel, se tricíclico.
[0122]O termo "heterocicloalquila” se refere a um sistema de anel não aromático monocíclico com 3-8 membros, bicíclico com 7-12 membros, ou tricíclico com 10-14 membros que compreende 1-3 heteroátomos, se monocíclico, 1-6 heteroátomos, se bicíclico, ou 1-9 heteroátomos, se tricíclico, os ditos heteroátomos selecionados entre O, N, S, B, P ou Si, em que sistema de anel não aromático é completamente saturado. Os grupos heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos de cada anel de um grupo heterocicloalquila pode ser substituído por um substituinte. Grupos heterocicloalquila representativos incluem piperidinila, piperazinila, tetrahidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,3-dioxolano, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, tiirenila, e congêneres.
[0123]O termo “alquilamino” se refere a um amino substituinte que é ainda substituído por um ou dois grupos alquila. O termo “aminoalquila” se refere a um substituinte alquila que é ainda substituído por um ou mais grupos amino. O termo “hidroxialquila” ou “hidroxilalquila” se refere a um substituinte alquila que é ainda substituída por um ou mais grupos hidroxila. A porção alquila ou arila de alquilamino, aminoalquila, mercaptoalquila, hidroxialquila, mercaptoalcoxi, sulfonilalquila, sulfonilarila, alquilcarbonila, e alquilcarbonilalquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes.
[0124]Ácidos e bases uteis nestes métodos são conhecidos na técnica. Catalisadores ácidos são qualquer substância química ácida, podendo ser de natureza inorgânica (por exemplo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, nítrico, tricloreto de alumínio) ou orgânica (por exemplo, o ácido canforsulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido acético, triflato de itérbio). Os ácidos são úteis em volumes catalíticos ou estequiométricos para facilitar as reações químicas. Bases são qualquer substância química básica, podendo ser de natureza inorgânica (por exemplo, bicarbonato de sódio, hidróxido de potássio) ou orgânica (por exemplo, trietilamina, piridina). As bases são úteis em volumes catalíticos ou estequiométricos para facilitar as reações químicas.
[0125]Agentes alquilantes são qualquer reagente capaz de efetuar a alquilação do grupo funcional em questão (por exemplo, átomo de oxigênio de um álcool, átomo de nitrogênio de um grupo amino). Agentes alquilantes são conhecidos na técnica, inclusive nas referências citadas neste relatório descritivo, e incluem haletos de alquila (por exemplo, iodeto de metila, cloreto ou brometo de benzila), sulfatos de alquila (por exemplo, sulfato de metila), ou outras combinações do grupo alquila-grupo lábil conhecidas na técnica. Grupos lábeis são espécies estáveis capazes de se destacarem de uma molécula durante a reação (por exemplo, reação de eliminação, reação de substituição) e são conhecidos na técnica, inclusive nas referências citadas neste relatório descritivo, e incluem haletos (por exemplo, I-, Cl-, Br-, F-), hidroxi, alcoxi (por exemplo, -OMe, -O-t-Bu), ânions aciloxi (por exemplo, - OAc, -OC(O)CF3), sulfonatos (por exemplo, mesila, tosila), acetamidas (por exemplo, -NHC(O)Me), carbamatos (por exemplo, N(Me)C(O)Ot-Bu), fosfonatos (por exemplo, -OP(O)(OEt)2), água ou alcoóis (condições próticas), e outros semelhantes.
[0126]Em algumas modalidades, os substituintes em qualquer grupo (como, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloalquila) podem estar em qualquer átomo daquela grupo, sendo que qualquer grupo que pode ser substituído (tais como, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloalquila) pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (que pode ser igual ou diferente), cada um deles substituindo um átomo de hidrogênio. Exemplos de substituintes adequados incluem, entre outros, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroaralquila, arila, heteroarila, halogênio, haloalquila, ciano, nitro, alcoxi, ariloxi, hidroxila, hidroxilalquila, oxo (isto é, carbonila), carboxila, formila, alquilcarbonila, alquilcarbonilalquila, alcoxicarbonila, alquilcarboniloxi, ariloxicarbonila, heteroariloxi, heteroariloxicarbonila, tio, mercapto, mercaptoalquila, arilsulfonila, amino, aminoalquila, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonila, alcoxicarbonilamino, alquilamino, arilamino, diarilamino, alquilcarbonila, ou arilamino- arila substituída; arilalquilamino, aralquilaminocarbonila, amido, alquilaminossulfonila, arilaminosulfonila, dialquilaminossulfonila, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, imino, carboxamido, carbamido, carbamila, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquila, sulfonilarila, mercaptoalcoxi, N-hidroxiamidinila, ou N’- arila, N’’-hidroxiamidinila.
[0127]Os compostos da invenção podem ser produzindo usando meios conhecidos na técnica de síntese orgânica. Os métodos para otimizar as condições da reação, se necessário minimizando subprodutos competidores, são conhecidos na técnica. A extrapolação e a otimização da reação pode utilizar vantajosamente equipamentos de síntese paralela de alta velocidade e microrreatores controlados por computador (por exemplo, Design and Optimization in Organic Synthesis, 2- edição, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jãhnisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406; e referências contidas naqueles documentos). Esquemas e protocolos de reação adicionais podem ser determinados pelo profissional experiente pelo uso de software de banco de dados de consulta de estrutura comercialmente disponível, por exemplo, SciFinder® (divisão CAS da Ameripode Chemical Society) e CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL), ou pela pesquisa correta da palavra-chave utilizando um mecanismo de pesquisa na internet, a saber, Google® ou bancos de dados de palavra-chave, como, o banco de dados em texto do Gabinete de Marcas e Patentes dos Estados Unidos.
[0128]Como apreciará o profissional versado, os métodos de síntese dos compostos das presentes fórmulas serão reconhecidos pelo indivíduo versado na técnica básica, inclusive nos esquemas e exemplos aqui indicados. Adicionalmente, as várias etapas sintéticas podem ser executadas em ordem ou em sequência alternada para produzir os compostos desejados. Além disso, os solventes, temperaturas, durações da reação, etc. aqui apresentados são meramente ilustrativos e o indivíduo versado na técnica básica reconhecerá que a variação das condições de reação pode produzir os compostos desejados da presente invenção.
[0129]Os presentes compostos também podem conter ligações (por exemplo, ligações carbono-carbono) em que a rotação da ligação está restrita ao redor daquela ligação particular, por exemplo, a restrição resultante da presença de um anel ou ligação dupla. Consequentemente, todos os isômeros cis/trans e E/Z estão expressamente incluídos na presente invenção. Os presentes compostos também podem estar representados em múltiplas formas tautoméricas, nesses casos, a invenção inclui expressamente todas as formas tautoméricas dos compostos aqui descritos, embora somente uma única forma tautomérica possa ser representada. Todas estas formas isoméricas dos presentes compostos estão expressamente incluídas na presente invenção. Todos os polimorfos e formas cristalinas dos compostos aqui descritos estão expressamente incluídos na presente invenção. São ainda incorporados extratos e frações que compreendem os compostos da invenção. O termo isômeros inclui diastereoisômeros, enantiômeros, regioisômeros, isômeros estruturais, isômeros rotativos, tautômeros, e outros semelhantes. Para os compostos que contêm um ou mais centros estereogênicos, por exemplo, compostos quirais, os métodos da invenção podem ser executados com um composto enriquecido sob o aspecto do enantiômero, de um racemato, ou uma mistura de diastereômeros.
[0130]Compostos enriquecidos preferenciais sob o aspecto enantiomérico possuem excedente enantiomérico igual ou acima de 50%, mais preferencialmente o composto possui excedente enantiomérico igual ou acima de 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, ou 99%. Nas modalidades preferenciais, somente um enantiômero ou diastereômero de um composto quiral da invenção é administrado às células ou a um indivíduo.
Métodos de T ratamento
[0131]Em um aspecto, a invenção fornece um método para tratar um indivíduo portador de ou suscetível a um distúrbio ou doença, o qual compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II).
[0132]Em outros aspectos, a invenção fornece um método para tratar um indivíduo portador de ou suscetível a um distúrbio ou doença, sendo que o indivíduo foi identificado como necessitando de tratamento para um distúrbio ou doença mediado pela metaloenzima, que compreende administrar ao dito indivíduo necessitado, uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II), de modo que o dito indivíduo é tratado para o dito distúrbio.
[0133]Em um aspecto, a invenção fornece um método de modulação da atividade da metaloenzima de uma célula em um indivíduo, que compreende colocar em contato o indivíduo com um composto de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II), em quantidade e condições suficientes para modular a atividade da metaloenzima.
[0134]Em uma modalidade, a modulação consiste na inibição.
[0135]Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar um indivíduo portador de ou suscetível a um distúrbio ou doença mediado pela metaloenzima, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II).
[0136]Em outros aspectos, a invenção fornece um método para tratar um indivíduo portador de ou suscetível a um distúrbio ou doença mediado pela metaloenzima, sendo que o indivíduo foi identificado como necessitando de tratamento para um distúrbio ou doença mediado pela metaloenzima, que compreende administrar ao dito indivíduo necessitado, uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II), de modo que o dito indivíduo é tratado para o dito distúrbio.
[0137]Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou sintoma desta doença, no qual o distúrbio é o câncer, doença cardiovascular, doença inflamatória ou doença infecciosa. Em outras modalidades a doença, distúrbio ou sintoma da doença é uma doença metabólica, doença oftalmológica, doença do sistema nervoso central (CNS), doença urológica, ou doença gastrointestinal. Em algumas modalidades, a doença é o câncer de próstata, câncer de mama, doença inflamatória intestinal, psoríase, infecção fúngica sistêmica, infecção fúngica da estrutura dérmica, infecção fúngica da mucosa, e onicomicose.
[0138]Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero, preferencialmente um primata ou ser humano.
[0139]Em outra modalidade, a invenção fornece um método como descrito acima, no qual a quantidade eficaz do composto de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II) está descrita acima.
[0140]Em outra modalidade, a invenção fornece um método como descrito acima, no qual o composto de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II) é administrado via intravenosa, intramuscular, subcutânea, intracerebroventricular, oral ou tópica.
[0141]Em outra modalidade, a invenção fornece um método como aqui descrito em que o composto de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II) demonstra seletividade para uma faixa de atividade contra uma enzima pretendida (por exemplo, MIC de C. albicans <1,0 μg/mL e MIC de A. fumigatus <64 μg/mL).
[0142]Em outras modalidades, a invenção fornece um método como descrito acima, em que o composto de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II) é administrado isoladamente ou em combinação com uma ou mais outras substâncias terapêuticas. Em uma modalidade adicional, o agente terapêutico adicional é um agente anticancerígeno, agente antifúngico, agente cardiovascular, agente anti-inflamatório, agente quimioterapêutico, um agente antiangiogênese, agente citotóxico, um agente antiproliferativo, agente de doença metabólica, agente de doença oftalmológica, agente de doença do sistema nervoso central (CNS), agente de doença urológica, ou agente de doença gastrointestinal.
[0143]Outro objetivo da presente invenção é o uso de um composto como aqui descrito (por exemplo, de qualquer uma das fórmulas aqui descritas) na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um distúrbio ou doença mediado pela metaloenzima. Outro objetivo da presente invenção é o uso de um composto como aqui descrito (por exemplo, de qualquer uma das fórmulas aqui descritas) para uso no tratamento de um distúrbio ou doença mediado pela metaloenzima. Outro objetivo da presente invenção é o uso de um composto como aqui descrito (por exemplo, de qualquer uma das fórmulas aqui descritas) na fabricação de uma composição agrícola para uso no tratamento ou prevenção de um distúrbio ou doença mediado pela metaloenzima em contextos agrícolas ou agrários.
Composições farmacêuticas
[0144]Em um aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II) e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0145]Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende adicionalmente um agente terapêutico adicional. Em uma modalidade adicional, o agente terapêutico adicional é um agente anticancerígeno, agente antifúngico, agente cardiovascular, agente anti-inflamatório, agente quimioterapêutico, agente antiangiogênese, agente citotóxico, agente antiproliferativo, agente de doença metabólica, agente de doença oftalmológica, agente de doença do sistema nervoso central (CNS), agente de doença urológica, ou agente de doença gastrointestinal.
[0146]Em um aspecto, a invenção fornece um kit que compreende uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II), sob a forma de dosagem unitária, juntamente com instruções para administrar o composto a um indivíduo portador ou suscetível a um distúrbio ou doença mediado pela metaloenzima, incluindo câncer, tumor sólido, doença cardiovascular, doença inflamatória, doença infecciosa. Em outras modalidades a doença, distúrbio ou sintoma da doença é uma doença metabólica, doença oftalmológica, doença do sistema nervoso central (CNS), doença urológica, ou doença gastrointestinal.
[0147]O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "carreador farmaceuticamente aceitável" inclui os sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes específicos encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição de base podem ser obtidos colocando em contato a forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, puro ou em solvente inerte adequado. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis de adição de base incluem sais de sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico, ou magnésio, ou sal similar. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácido podem ser obtidos colocando em contato a forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, a saber, ácidos clorídrico, hidrobrômico, nítricos, carbônico, monohidrogênio-carbônico, fosfórico, monohidrogênio-fosfórico, dihidrogênio- fosfórico, sulfúrico, monohidrogênio-sulfúrico, hidroiódico, ou fosforoso e outros semelhantes, bem como sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos, como ácidos acético, propiônico, isobutírico, maleico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p- tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, e outros semelhantes. São ainda incluídos sais de aminoácidos, tais como, arginato e outros do gênero, e sais de ácidos orgânicos, como ácidos glucurônico ou galactunônico e outros similares (vide , por exemplo, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)).
[0148]Alguns compostos específicos da presente invenção contêm ambas as funcionalidades, básica e ácida, o que possibilita converter os compostos em sais de adição de base ou ácido. Outro carreadores farmaceuticamente aceitável familiar aos indivíduos versados na técnica são adequados para a presente invenção.
[0149]As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas colocando em contato o sal com uma base ou ácido e isolando o composto original da maneira convencional. A forma original do composto difere das várias formas salinas em algumas propriedades físicas, tais como, solubilidade em solventes polares, do contrário, os sais são equivalente à forma original do composto para os propósitos da presente invenção.
[0150]Além das formas salinas, a presente invenção fornece compostos que estão sob a forma de pró-fármaco. Pró-fármacos dos compostos aqui descritos são compostos que se submetem prontamente a alterações químicas em condições fisiológicas para proporcionar os compostos da presente invenção. Adicionalmente, pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção usando métodos químicos ou bioquímicos em ambiente ex vivo. Por exemplo, pró-fármacos podem ser convertidos lentamente nos compostos da presente invenção quando colocados em reservatório de adesivo transdérmico junto com um reagente químico ou enzima adequada.
[0151] Alguns compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas e não solvatadas, inclusive formas hidratadas. De modo geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e estão inseridas no escopo da presente invenção. Alguns compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas amorfas ou cristalinas. De maneira geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e estão inseridas no escopo da presente invenção.
[0152]A invenção fornece ainda uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o composto é administrado ao indivíduo utilizando uma formulação farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma formulação farmaceuticamente aceitável que forneça a entrega prolongada do composto a um indivíduo por pelo menos 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, uma semana, duas semanas, três semanas, ou quatro semanas após a formulação farmaceuticamente aceitável ser administrada ao indivíduo.
[0153]Níveis de dosagem efetivos e o tempo de administração dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem sofrer variações visando a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente, composição e modo de administração específicos, sem exibir toxidez (ou toxidez inaceitável) ao paciente.
[0154] Em uso, pelo menos um composto de acordo com a presente invenção é administrado em quantidade farmaceuticamente eficaz a um indivíduo necessitado em um carreador farmacêutico com injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea, ou intracerebroventricular ou administração oral ou aplicação tópica. De acordo com a presente invenção, um composto da invenção pode ser administrado isoladamente ou junto com um segundo agente terapêutico distinto. Por "junto com" entende-se de maneira substancialmente simultânea ou sequencial. Em uma modalidade, um composto da invenção é administrado de forma aguda. O composto da invenção, portanto, pode ser administrado por um período curto de tratamento, por exemplo, por cerca de 1 dia até cerca de 1 semana. Em outra modalidade, o composto da invenção pode ser administrado por período mais longo para aliviar distúrbios crônicos, por exemplo, de aproximadamente uma semana até diversos meses, dependendo da condição a ser tratada.
[0155]Por "quantidade farmaceuticamente eficaz" como aqui utilizado entende-se uma quantidade de um composto da invenção, alta o suficiente para modificar positiva e significativamente a condição a ser tratada, no entanto, baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais sérios (em uma relação razoável de benefício/risco), no escopo do discernimento do médico. Haverá variações na quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da invenção de acordo com o objetivo particular a ser alcançado, a idade e a condição física do paciente a ser tratado, gravidade da doença subjacente, duração de tratamento, natureza da terapia coincidente e do composto específico empregado. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção administrada a uma criança ou recém-nascido será reduzida proporcionalmente de acordo com discernimento do médico. A quantidade eficaz de um composto da invenção, então, será a quantidade mínima que proporcionará o efeito desejado.
[0156] A vantagem prática inegável da presente invenção é que o composto pode ser administrado da maneira conveniente, a saber, por vias de injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea, oral ou intracerebroventricular ou por aplicação tópica, tais como, em creme ou gel. Dependendo na via de administração, os ingredientes ativos que compreendem um composto da invenção podem demandar revestimento com um material que proteja o composto da ação de enzimas, ácidos e outras condições naturais que possam inativar o composto. Para administrar um composto da invenção por outra via, que não a administração parenteral, o composto pode ser revestido ou administrado junto com um material para impedir a inativação.
[0157]O composto pode ser administrado via parenteral ou intraperitoneal. Dispersões também podem ser preparadas, por exemplo, em glicerol, polietileno glicol líquido, e suas misturas, e em óleos.
[0158]Alguns exemplos de substâncias que podem agir como carreadores farmacêuticos são açúcares, tais como, lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como, amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como, sódio carboximeticelulose, etilcelulose e celulose acetatos; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; ácidos esteáricos; estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais, tais como, óleos de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho, óleo de cacau; polióis, tais como, propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol, e polietileno glicol; ágar; ácidos algínicos; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; e solução de tampão fosfato; leite em pó desnatado; bem como outras substâncias compatíveis não tóxicas utilizadas em formulações farmacêuticas, tais como, Vitamina C, estrogênio e equinácea, por exemplo. Agentes umectantes e lubrificantes, tais como, lauril sulfato de sódio, bem como agentes colorantes, agentes flavorizantes, lubrificantes, excipientes, agentes de comprimido, estabilizantes, antioxidantes e conservantes, também podem estar presentes. Agentes solubilizantes, incluindo-se, por exemplo, cremaphore e beta- ciclodextrinas também são utilizados nestas composições farmacêuticas.
[0159]As composições farmacêuticas que compreendem os compostos ativos do objeto presentemente revelado (ou seus pró-fármacos) podem ser fabricadas por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, polimento para fabricação de drágea, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. As composições podem ser formuladas de maneira convencional utilizando um ou mais carreadores, diluentes, excipientes ou adjuvantes fisiologicamente aceitáveis que facilitem o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente.
[0160]As composições farmacêuticas da matéria presentemente revelada podem assumir uma forma adequada para praticamente qualquer modo de administração, inclusive, por exemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistêmica, nasal, injeção, transdérmica, retal, vaginal, e outras do tipo, ou uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
[0161]Para a administração tópica, o(s) composto(s) ou pró-fármaco(s) ativo(s) pode ser formulado como soluções, gel, unguentos, cremes, suspensões, e seus congêneres.
[0162]Formulações sistêmicas incluem aquelas planejadas para administração via injeção, por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, bem como aquelas planejadas para administração transdérmica, transmucosa, oral, ou pulmonar.
[0163]Preparações injetáveis vantajosas incluem suspensões, soluções ou emulsões estéreis do(s) composto(s) ativo(s) em veículos aquosos ou oleosos. As composições também podem conter agentes de formulação, como agente de suspensão, estabilizante e/ou dispersante. As formulações para injeção podem ser apresentadas sob a forma de dosagem unitária (por exemplo, em ampolas ou em recipientes com múltiplas doses) e podem agregar conservantes.
[0164]Em alternativa, a formulação injetável pode ser fornecida na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, incluindo, entre outros, água estéril livre de pirogênio, tampão, solução de dextrose, e outros similares, antes do uso. Para isso, o(s) composto(s) ativo(s) podem secar usando qualquer procedimento conhecido na técnica, como a liofilização, e reconstituído antes do uso.
[0165]Para administração transmucosa, penetrantes adequados à barreira a ser permeada são utilizados na formulação. Penetrantes são conhecidos na técnica.
[0166]Para administração oral, as composições farmacêuticas podem assumir a forma de, por exemplo, pastilhas, comprimidos ou cápsulas preparadas usando meios convencionais junto com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); cargas (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogênio fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegradores (por exemplo, amido de batata ou glicolato de sódio amido); ou agentes umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos perfeitamente conhecidos na técnica junto com açúcares ou revestimentos entéricos, por exemplo.
[0167]Preparações líquidas para administração oral podem assumir a forma, por exemplo, de elixires, soluções, xaropes ou suspensões, ou apresentados como produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Essas preparações líquidas podem ser preparadas usando meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como, agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol xarope, celulose derivados ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres de oleíla, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, metil ou propil p- hidroxibenzoatos ou ácido sórbico). As preparações também podem conter agentes de sais de tampão, conservantes, flavorizante, colorante e adoçante conforme a necessidade.
[0168]Preparações para administração oral pode ser formuladas corretamente para produzir a liberação controlada do composto ativo ou pró- fármaco, como já determinado.
[0169]Para a administração bucal, as composições podem assumir a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de maneira convencional.
[0170]Para as vias de administração retal e vaginal, o(s) composto(s) ativo(s) pode ser formulados como soluções (para enemas de retenção), supositórios, ou unguentos contendo bases de supositório convencionais, tais como, manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[0171]Para administração nasal ou administração por inalação ou insuflação, o(s) composto(s) ou pró-fármaco(s) ativo(s) podem ser entregues convenientemente sob a forma de aspersor em aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou nebulizador com o uso do propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada por uma válvula que entregaria a quantidade medida. Cápsulas e cartuchos para uso em inalador ou insuflador (por exemplo, cápsulas e cartuchos formados por gelatina) podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada, como a lactose ou o amido.
[0172]Um exemplo específico de formulação em suspensão aquosa adequada para administração nasal utilizando dispositivos de aspersão nasal comercialmente disponíveis inclui os seguintes ingredientes: composto ativo ou pró- fármaco (0,5-20 mg/ml); cloreto de benzalquônio (0,1-0,2 mg/mL); polissorbato 80 (TWEEN® 80; 0,5-5 mg/ml); carboximetilcelulose sódio ou celulose microcristalina (1-15 mg/ml); feniletanol (1-4 mg/ml); e dextrose (20-50 mg/ml). O pH da suspensão final pode ser ajustado para variar aproximadamente entre o pH5 e o pH7, sendo típico o pH aproximado de 5,5.
[0173]Para administração ocular, o(s) composto(s) ou pró-fármaco(s) ativo(s) podem ser formulados como uma solução, emulsão, suspensão, e outros similares, adequados para administração aos olhos. Uma variedade de veículos adequados para a administração dos compostos oculares são conhecidos na técnica. Exemplos específicos não limitantes são descritos na Patente dos Estados Unidos N° 6.261.547; Patente dos Estados Unidos N° 6.197.934; Patente dos Estados Unidos N° 6.056.950; Patente dos Estados Unidos N° 5.800.807; Patente dos Estados Unidos N° 5.776.445; Patente dos Estados Unidos N° 5.698.219; Patente dos Estados Unidos N° 5.521.222; Patente dos Estados Unidos N° 5.403.841; Patente dos Estados Unidos N° 5.077.033; Patente dos Estados Unidos N° 4.882.150; e Patente dos Estados Unidos N° 4.738.851, sendo que cada uma deles é aqui incorporado por meio desta referência em sua totalidade.
[0174]Para a entrega prolongada, o(s) composto(s) ou pró-fármaco(s) ativo(s) podem ser formulados como preparação de depósito para a administração por implantação ou injeção intramuscular. O ingrediente ativo pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados parcialmente solúveis, por exemplo, como um sal parcialmente solúvel. Em alternativa, sistemas de entrega transdérmica fabricados como um adesivo ou disco adesivo que liberam lentamente o(s) composto(s) ativo(s) para absorção percutânea podem ser utilizados. Para este propósito, pode-se utilizar intensificadores da permeação para facilitar a penetração transdérmica do(s) composto(s) ativo(s). Adesivos transdérmicos adequados estão descritos, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos N° 5.407.713; Patente dos Estados Unidos N° 5.352.456; Patente dos Estados Unidos N° 5.332.213; Patente dos Estados Unidos N° 5.336.168; Patente dos Estados Unidos N° 5.290.561; Patente dos Estados Unidos N° 5.254.346; Patente dos Estados Unidos N° 5.164.189; Patente dos Estados Unidos N° 5.163.899; Patente dos Estados Unidos N° 5.088.977; Patente dos Estados Unidos N° 5.087.240; Patente dos Estados Unidos N° 5.008.110; e Patente dos Estados Unidos N° 4.921.475, sendo que cada uma deles é aqui incorporado por meio desta referência em sua totalidade.
[0175]Em alternativa, outros sistemas de entrega farmacêutica podem ser empregados. Lipossomas e emulsões são exemplos consagrados de veículos de entrega passiveis de uso na entrega do(s) composto(s) ou pró-fármaco(s) ativo(s). Alguns solventes orgânicos, tais como, dimetilsulfóxido (DMSO) também podem ser empregados.
[0176]Se desejado, as composições farmacêuticas podem ser apresentadas em embalagem ou dispositivo dispensador que conteria uma ou mais formas de dosagem unitária contendo o(s) composto(s) ativo(s). A embalagem, por exemplo, pode compreender uma lâmina metálica ou plástica, como, uma embalagem em cartela. A embalagem ou dispositivo dispensador pode conter instruções para administração.
[0177]O(s) composto(s) ou pró-fármaco(s) ativo(s) da matéria presentemente revelada, ou suas composições, geralmente será utilizado em quantidade eficaz para alcançar o resultado pretendido, por exemplo, em quantidade eficaz para tratar ou prevenir a doença específica que é tratada. O(s) composto(s) pode ser administrado terapeuticamente para alcançar o benefício terapêutico ou profilaticamente para alcançar o benefício profilático. Por benefício terapêutico entende-se a erradicação ou melhora do distúrbio subjacente que está sendo tratado e/ou a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas associados ao distúrbio subjacente de maneira que o paciente relata a melhora da sensação ou condição, não obstante que o paciente possa ainda sentir-se afetado pelo distúrbio subjacente. Por exemplo, a administração de um composto a um paciente sofrendo de alergia confere o benefício terapêutico não somente quando a resposta alérgica subjacente é erradicada ou aliviada, mas também quando o paciente relata a redução da gravidade ou da duração dos sintomas associados à alergia após exposição ao alérgeno. Como exemplo adicional, o benefício terapêutico no contexto da asma inclui a melhora da respiração após o início de um ataque de asma, ou a redução na frequência ou gravidade dos episódios asmáticos. O benefício terapêutico inclui ainda sustar ou diminuir a evolução da doença, não importando se ocorreu melhora.
[0178]Para a administração profilática, o composto pode ser administrado a um paciente em risco de desenvolver uma das doenças antes descritas. Um paciente em risco de desenvolver uma doença pode ser um paciente com características que o inclua em um grupo designado de pacientes em risco, conforme definido por uma equipe médica ou médico profissional adequado. O paciente em risco também pode ser um paciente em um estado frequente ou normal que ensejaria o desenvolvimento da doença subjacente sujeita a tratamento pela administração de um inibidor da metaloenzima de acordo com a invenção. Em outras palavras, o paciente em risco é aquele normalmente ou frequentemente exposto a condições causadoras da doença ou enfermidade ou pode permanecer exposto agudamente por um período de tempo limitado. Em alternativa, a administração profilática pode ser aplicada para evitar o desencadeamento dos sintomas em paciente diagnosticada com o distúrbio subjacente.
[0179]A quantidade de composto administrada dependerá de diversos fatores, inclusive, por exemplo, a indicação particular que é tratada, o modo de administração, seja profilático ou terapêutico o benéfico desejado, a gravidade da indicação a ser tratada e a idade e o peso do paciente, a biodisponibilidade do composto ativo específico, e outros fatores do tipo. A determinação de uma dosagem efetiva está perfeitamente inserida nas aptidões dos indivíduos versados na técnica.
[0180]Dosagens efetivas podem ser inicialmente estimadas com ensaios in vitro. Por exemplo, uma dosagem inicial para uso em animais pode ser formulada para alcançar uma concentração no soro ou no sangue em circulação do composto ativo que está na ou acima da IC50 do composto particular conforme medido no ensaio in vitro, por exemplo, o MFC ou MIC do fungo in vitro e outros ensaios in vitro descritos na seção de Exemplos. O cálculo das dosagens para alcançar essas concentrações no soro ou no sangue em circulação levando em conta a biodisponibilidade do composto particular está perfeitamente inserido nas aptidões dos profissionais versados. Para orientação, consulte Fingl & Woodbury, “General Principles”, Em: Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Capítulo 1, pp. 1-46, última edição, Pagamonon Press, e as referências citadas nesta literatura, que são aqui incorporadas por meio desta citação.
[0181]Dosagens iniciais também podem ser estimadas dos dados in vivo, por exemplo, de modelos em animal. Modelos em animais úteis para testar a eficácia de compostos para tratar ou preveniras as várias doenças descritas acima são perfeitamente conhecidos na técnica.
[0182]A quantidade da dosagem tipicamente estará na faixa de cerca de 0,0001 ou 0,001 ou 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, podendo ser mais alta ou mais baixa, dependendo, entre outros fatores, da atividade do composto, de sua biodisponibilidade, do modo de administração, e dos vários fatores já discutidos. A quantidade e o intervalo da dosagem podem ser ajustados individualmente para proporcionar níveis plasmáticos do(s) composto(s) que sejam suficientes para manter o efeito terapêutico ou profilático. Nos casos de administração local ou absorção seletiva, tais como, administração tópica local, a concentração local eficaz de composto(s) ativo(s) não pode estar relacionada à concentração plasmática. Os profissionais versados terão capacidade para melhorar as dosagens locais eficazes sem a experimentação indevida.
[0183]O(s) composto(s) pode ser administrado uma vez ao dia, algumas ou várias vezes ao dia, ou até mesmo múltiplas vezes ao dia, dependendo, entre outras coisas, da indicação que é tratada e do discernimento do médico.
[0184]Preferencialmente, o(s) composto(s) proporcionará o benefício terapêutico ou profilático sem causar toxidez substancial. Toxidez do(s) composto(s) pode ser determinada utilizando procedimentos farmacêuticos convencionais. A proporção da dose entre o efeito tóxico e terapêutico (ou profilático) é o índice terapêutico. Compostos(s) com altos índices terapêuticos são preferenciais. a.A recitação de uma lista de grupos químicos em qualquer definição de uma variável inclui definições daquela variável como qualquer grupo único ou a combinação dos grupos listados. A recitação de uma modalidade para uma variável inclui aquela modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou partes destas. A recitação de uma modalidade inclui aquela modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou partes destas.
Aplicações na Agricultura
[0185]Os compostos e composições descritos podem ser utilizados nos métodos de modulação da atividade da metaloenzima em um microrganismo em uma planta, os quais compreendem colocar em contato um composto com a planta (por exemplo, semente, muda, grama, erva, grão). Os presentes compostos e composições podem ser utilizados para tratar uma planta, campo ou outra área agrícola (por exemplo, como herbicidas, pesticidas, reguladores de crescimento, etc.) administrando o composto ou composição (por exemplo, colocar em contato, aplicar, aspergir, atomizar, polvilhar, etc.) à planta, campo ou outra área agrícola pertinente. A administração pode ser pré ou pós-emergência. A administração pode consistir em tratamento ou prevenção.
[0186] Um aspecto é um método para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio de natureza fúngica na ou em uma planta que compreende colocar em contato um composto de qualquer uma das presentes fórmulas com a planta. Outro aspecto é um método para tratar ou prevenir o crescimento fúngico na ou em uma planta que compreende colocar em contato um composto de qualquer uma das presentes fórmulas com a planta. Outro aspecto é um método de inibição de microrganismos na ou em uma planta que compreende colocar em contato um composto de qualquer uma das presentes fórmulas com a planta.
[0187]As composições que compreendem estes compostos podem ser empregadas, por exemplo, na forma de soluções aquosas diretamente aspersíveis, pós, suspensões, suspensões ou dispersões aquosas, oleosas ou outras altamente concentradas, emulsões, dispersões oleosas, pastas, polvilhos, materiais pra espalhamento ou grânulos, através de aspersão, atomização, polvilhamento, espalhamento ou despejamento.
[0188] Formas de uso aquosas podem ser preparadas a partir de concentrados de emulsão, suspensões, pastas, pós molháveis ou grânulos dispersíveis em água pela adição de água. Para o preparo de emulsões, pastas ou dispersões oleosas, as substâncias, no estado ou dissolvidas em óleo ou solvente, podem ser homogeneizadas em água com um agente de molhamento, agente de pegajosidade, dispersante ou emulsificante. No entanto, também é possível preparar concentrados constituídos por substância ativa, agente de molhamento, agente de pegajosidade, dispersante ou emulsificante e, se adequado, solvente ou óleo, e estes concentrados são convenientes para diluição com água.
[0189]Grânulos, por exemplo, grânulos revestidos, grânulos impregnados e grânulos homogêneos, podem ser preparados pela ligação dos ingredientes ativos (por exemplo, os compostos descritos) a carreadores sólidos. Carreadores sólidos são terras minerais como sílicas, sílica gel, silicatos, talco, caulim, calcário, cal, giz, argila do tipo bole, loess, argila, dolomita, terra diatomácea, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio, óxido de magnésio, material sintético do solo, fertilizantes, tais como, sulfato de amônia, fosfato de amônia, nitrato de amônia, ureias e produtos de origem vegetal, quais sejam, farelo de cereal, farelo de casca de árvore, farelo de madeira e farelo de casca, pós de celulose ou outros carreadores sólidos.
[0190]Os compostos aqui descritos podem ser formulados como comprimidos, cápsulas, sólidos, líquidos, emulsões, pastas semilíquidas, óleos, grânulos ou pós finos comuns, os quais se prestam à administração às plantas, campos ou outras áreas agrícolas. Nas modalidades preferenciais, a preparação inclui entre 1 e 95% (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 25%, 75%, 80%, 90%, 95%) do composto em um carreador ou diluente. As composições aqui apresentadas incluem os compostos das fórmulas apresentadas, bem como agentes adicionais para agricultura se presentes, em quantidades eficazes para controlar (por exemplo, modular, inibir) um distúrbio ou doença mediado pela metaloenzima.
[0191]Em uma abordagem, o composto é fornecido em formulação encapsulada (líquido ou pó). Materiais específicos adequados para uso nos materiais da cápsula incluem, entre outros, substratos ou particulados porosos, tais como, sílica, perlita, talco, argila, pirofilita, terra diatomácea, gelatina e gel, polímeros (por exemplo, poliureia, poliuretano, poliamida, poliéster, etc.), partículas poliméricas, ou celulose. Estes incluem, por exemplo, fibras ocas, tubos ocos ou tubos que liberam um composto aqui especificado através das paredes, tubos capilares que liberam o composto através de uma abertura nos tubos, blocos poliméricos de diferentes formas, por exemplo, tiras, blocos, comprimidos, discos, que liberam o composto através da matriz polimérica, sistemas de membrana que contêm o composto em um recipiente impermeável e o liberam através de uma membrana permeável medida, e combinações dos citados. Exemplos dessas composições dispensadoras são laminados de polímero, péletes de cloreto de polivinila, e microcapilares.
[0192]Processos de encapsulação são tipicamente classificados como químicos ou mecânicos. Exemplos de processos químicos para encapsulação incluem, entre outros, coacervação complexa, incompatibilidade polímero-polímero, polimerização interfacial em meio líquido, polimerização in situ, secagem em líquido, gelificação térmica e iônica em meio líquido, dessolvatação em meio líquido, processos químicos baseados em amido, aprisionamento em ciclodextrinas, e formação de lipossomas. Exemplos de processos mecânicos para encapsulação incluem, entre outros, secagem por aspersão, congelamento por aspersão, leito fluidizado, deposição eletrostática, extrusão centrífuga, separação por suspensão rotativa ou disco de rotação, encapsulação por jato anular, polimerização na interface líquido-gás ou sólido-gás, evaporação do solvente, extrusão por pressão ou aspersão em banho em aspersão por solvente.
[0193]Microcápsulas também são convenientes para a liberação prolongada do composto ativo. Microcápsulas são partículas pequenas que contêm um material nuclear ou ingrediente ativo cercado por um revestimento ou casca. O tamanho da microcápsula tipicamente varia de 1 a 1000 micra com cápsulas menores que 1 mícron classificadas como nanocápsulas e cápsulas maiores que 1000 micra como macrocápsulas. A carga do núcleo normalmente varia de 0,1 a 98 peso por cento. Microcápsulas podem exibir diversas estruturas (núcleo/casca contínuo, multinuclear, ou monolítica) e assumir formas irregulares ou geométricas.
[0194]Em outra abordagem, o composto é fornecido em um sistema de entrega à base de óleo. Os substratos de liberação de óleo incluem óleos vegetais e/ou minerais. Em uma modalidade, o substrato contém ainda um agente ativo na superfície que torna a composição prontamente dispersível em água; esses agentes incluem agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes, e outros similares.
[0195]Os compostos da invenção também podem ser fornecidos como emulsões. Formulações de emulsão podem ser encontradas como água em óleo (w/o) ou óleo em água (o/w). O tamanho da gota pode variar desde a escala nanométrica (dispersão coloidal) até diversas centenas de micra. Uma variedade de tensoativos e espessantes são normalmente incorporados na formulação para modificar o tamanho das gotículas, estabilizar a emulsão, e modificar a liberação.
[0196]Em alternativa, os compostos da invenção também podem ser formulados em um comprimido sólido e compreendem (e preferencialmente consistem essencialmente de) um óleo, um material de proteína/carboidrato (preferencialmente de origem vegetal), um adoçante e um ingrediente ativo útil na prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença ligada à agricultura mediado pela metaloenzima. Em uma modalidade, a invenção fornece um comprimido sólido e compreende (e preferencialmente consiste essencialmente de) um óleo, um material de proteína/carboidrato (preferencialmente de origem vegetal), um adoçante e um ingrediente ativo (por exemplo, o composto aqui descrito ou suas combinações ou derivados) úteis na prevenção ou tratamento de um distúrbio ou doença ligada à agricultura mediado pela metaloenzima. Comprimidos tipicamente contêm cerca de 4-40% (por exemplo, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%) por peso de um óleo (por exemplo, óleo vegetal como óleos de milho, girassol, amendoim, oliva, semente de uva, tung, nabo, feijão-soja, semente de algodão, nogueira, palma, rícino, junça, avelã, abacate, gergelim, Croton tiglium, cacau, linhaça, colza, e canola e seus derivados hidrogenados; óleos derivados do petróleo (por exemplo, parafinas e geleia de petróleo), e outros hidrocarbonetos imiscíveis em água (por exemplo, parafinas). Os comprimidos contêm adicionalmente de cerca de 5-40% (por exemplo, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%) por peso de um material de proteína/carboidrato de origem vegetal. O material contém uma fração de carboidrato (por exemplo, derivados de grãos de cereais, tais como, trigo, centeio, cevada, aveia, milho, arroz, milheto, sorgo, alpiste, trigo sarraceno, alfafa, mielga, farelo de milho, farelo de feijão-soja, farinha de grãos, sêmola de trigo, farelo de trigo, farelo de glúten de milho, farelo de alga, levedura seca, feijões, arroz) e uma fração de proteína.
[0197]Opcionalmente, vários excipientes e aglutinantes podem ser utilizados para auxiliar na entrega do ingrediente ativo ou para fornecer a estrutura adequada ao comprimido. Excipientes e aglutinantes preferenciais incluem lactose anidra, celulose microcristalina, amido de milho, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, carboximetilcelulose sódica, etil celulose, hidroxipropil metil celulose, e suas misturas.
[0198]A invenção fornece kits para o tratamento ou prevenção de doença ou distúrbios vegetais ou no setor agrícola. Em uma modalidade, o kit inclui uma composição contendo uma quantidade eficaz do composto descrito em uma forma adequada para entrega à planta. Em algumas modalidades, o kit compreende um recipiente que contém um composto qualquer das presentes fórmulas (por exemplo, fórmula I ou fórmula II); esses recipientes podem ser caixas, ampolas, garrafas, frascos, tubos, bolsas, saquinhos, embalagens em cartela, ou outras formas adequadas de recipiente conhecidas na técnica. Tais recipientes podem ser confeccionados em plástico, vidro, papel laminado, folha metálica, ou outros materiais adequados à contenção de compostos.
[0199]Se desejado, o composto(s) da invenção é fornecido junto com instruções para sua administração a uma planta, campo, ou outra área agrícola. As instruções em geral incluirão informações sobre o uso da composição para o tratamento ou prevenção de um distúrbio ou doença ligada à agricultura mediado pela metaloenzima. Em outras modalidades, as instruções incluem pelo menos uma das seguintes: descrição do composto; agenda de dosagem e administração para tratamento ou prevenção de um distúrbio ou doença ligado à agricultura mediado pela metaloenzima; precauções; avisos; descrição de estudos de pesquisa; e/ou referências. As instruções podem ser impressas diretamente no recipiente (quando presente), ou como rótulo aplicado ao recipiente, ou como folha, panfleto, cartão, ou pasta em separado fornecidos no ou junto com o recipiente.
Exemplos
[0200]A presente invenção será então demonstrada utilizando exemplos específicos que não devem ser interpretados como limitantes.
[0201]Descrição Geral dos Procedimentos Experimentais i.As definições de variáveis nas estruturas nos esquemas indicados são compatíveis com as das posições correspondentes nas fórmulas aqui apresentadas. Síntese de Azóis
Figure img0018
(I)
[0202]As sínteses de alvos alcino (I) podem ser realizadas utilizando a síntese exemplificativa abaixo (Esquema 1). Uma ampla gama de arenos e heterocíclicos (R11 = arila ou heteroarila) pode ser preparada, iniciando com os materiais de partida brometos de arila (por exemplo, 1). Para fins deste exemplo, R4 é uma fração benzeno halogenado. Um exemplo de síntese dos alvos (I) começa com a condensação de 2,5-dibromo-piridina com acetato de etil α-bromo ativado com cobre seguida pela condensação do produto éster etílico incipiente com bromodifluorobenzeno tratado com lítio para produzir cetona B (Esquema 1). A cetona é epoxidada com diazometano para proporcionar C. O produto 1-tetrazol D (e o isômero 2-tetrazol) é obtido abrindo o epóxido C com tetrazol na presença de carbonato de potássio. O brometo de piridila resultante D é tratado com fenil- acetilenos para produzir os produtos acoplados (por exemplo, 1). Esquema 1
Figure img0019
[0203]Nas modalidades, a invenção fornece os compostos intermediários das fórmulas aqui apresentadas e métodos de conversão de tais compostos em compostos das presentes fórmulas (por exemplo, no Esquema 1, A em B; B em D; C em 1; ou D em 1) que compreende reagir um composto com um ou mais reagentes em uma ou mais transformações químicas (inclusive aquelas aqui fornecidas) para produzir o composto de qualquer uma das presentes fórmulas ou um composto intermediário.
[0204]Os métodos sintéticos aqui descritos podem ainda incluir etapas, antes ou depois de qualquer uma das etapas descritas em qualquer esquema, para adicionar ou remover grupos protetores adequados para finalmente permitir a síntese do composto das fórmulas aqui descritas. Os métodos aqui apresentadas contemplam a conversão dos compostos de uma fórmula em compostos de outra fórmula (por exemplo, no Esquema 1, A em B; B em D; C em 1; ou D em 1). O processo de conversão se refere a uma ou mais transformações químicas, que podem ser realizadas in situ, ou com o isolamento de compostos intermediários. As transformações podem incluir reagir os compostos de partida ou intermediários com reagentes adicionais utilizando técnicas e protocolos conhecidos na técnica, inclusive os citados nas referências deste documento. Intermediários podem ser utilizados com ou sem purificação (por exemplo, filtragem, destilação, sublimação, cristalização, trituração, extração de fase sólida, e cromatografia). EXEMPLO 1 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(feniletinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1- il)propano-2-ol (1)
[0205]A uma suspensão de pó de cobre (2,68 g, 42,2 mmol) em DMSO (35 mL) adicionou-se acetato de etil bromodifluoro (2,70 mL, 21,10 mmol), e a mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. 2,5-Dibromopiridina (2,50 g, 10,55 mmol) foi então adicionada e continuou em agitação por 15 h à temperatura ambiente. A reação foi resfriada com NH4Cl aquoso e extraída com DCM (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro, e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar a mistura do produto bruto, e essa, em purificação de coluna utilizando EtOAc/hexano proporcionou o etil éster intermediário (2,40 g, 8,57 mmol, 81%) como óleo amarelo pálido, 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,71 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,42-4,35 (m, 2 H), 1,39-1,31 (m, 3 H).
[0206]A uma solução agitada de 2,4-difluoro-bromobenzeno (1,65 g, 8,57 mmol) em éter dietílico (10 mL) adicionou-se n-BuLi (3,70 mL, 8,57 mmol) a -70 oC seguindo-se adição de éster (2,40 g, 8,57 mmol) em éter dietílico (5 mL) após 15 minutos. Agitou-se a mistura da reação por 1 hora a -70 oC e aqueceu-se à temperatura ambiente e nesse ponto agitou-se por mais 2 horas. A reação foi resfriada com solução aquosa de NH4Cl e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar cetona B (1,30 g, 3,73 mmol, 43%) na forma de um líquido amarelo. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,62 (s, 1 H), 8,08-8,04 (m, 2 H), 7,74-7,70 (m, 1 H), 7,05-6,95 (m, 1 H), 6,88-6,78 (m, 1 H), MS (ESI): 347, 349 [(M++1)+2].
[0207]A uma solução agitada de cetona B (1,30 g, 3,73 mmol) em éter dietílico (300 mL) adicionou-se diazometano recém-preparado a 0°C seguindo-se aquecimento até a temperatura ambiente. Agitou-se a mistura da reação por 2 h. As substâncias voláteis foram removidas sob pressão reduzida para proporcionar uma mistura do produto bruto que, com cromatografia de coluna utilizando EtOAc/hexano como eluente, proporcionou oxirano C (800 mg, 2.20 mmol, 59%) na forma sólido amarelo claro. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,72 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,39-7,35 (m, 2 H), 6,86-6,83 (m, 1 H), 6,77-6,74 (m, 1 H), 3,44 (s, 1 H), 2,98 (s, 1 H). MS (ESI): 362, 364 [(M++1)+2].
[0208]A uma solução agitada de epóxido C (5 g, 13,8 mmol) em DMF (15 mL) adicionou-se K2CO3 (1,9 g, 13,87 mmol) seguido de 1H-tetrazol (1,55 g, 20,72 mmol) à temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi aquecida a 70 oC e misturada por 16 h. A evolução da reação foi monitorada por TLC. A reação foi resfriada com água fria (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (30 mL), salmoura (30 mL) e seca em Na2SO4 anidro para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel em eluição com 40% EtOAc/hexano para proporcionar o produto D 1-tetrazol (2,7 g, 6,24 mmol, 45,3 %) na forma sólido branco. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 2,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,70-6,66 (m, 1H), 5,60 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 14.5 Hz, 1H).
[0209]Massa: m/z 433.3 [M++2]
[0210]A uma solução agitada de composto D (100 mg, 0.23 mmol) em DMF (2 mL) adicionou-se fenil acetileno (35 mg, 0,34 mmol) seguido de TPP (6 mg, 0,023 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (16 mg, 0,023 mmol), CuI (4 mg,0,023 mmol) e Et3N (5 mL) à temperatura ambiente e purgada com argônio por um período de 30 min, mantendo- se a misturação por 16 h à temperatura ambiente. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água (50 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (15 mL), salmoura (15 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel em eluição com gradientes de EtOAc/hexano para proporcionar 1 (30 mg, 0,06 mmol, 28 %) na forma sólido esbranquiçado. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,88 (dd, J =2,0 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,55-7,53 (m, 3H), 7,41-7,37 (m, 3H), 7,31-7,26 (m, 2H), 6,766,75 (m, 1H), 6,66-6,64 (m, 1H), 5,61 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 14,0 Hz, 1H). HPLC: 96,4%. MS (ESI): m/z 453 [M++1].
Figure img0020
1-(5-((4-Clorofenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (2)
[0211]A uma solução agitada de composto D (100 mg, 0,231 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se 4-cloro fenil acetileno (47 mg, 0,345 mmol) seguido de Pd(PPh3)2Cl2 (16 mg, 0,023 mmol), CuI (4,4 mg, 0,023 mmol) e diisopropil etilamina (0,08 mL, 0,462 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura da reação resultante foi misturada por 16 h à temperatura de refluxo sob atmosfera de argônio. A evolução da reação foi monitorada por TLC e LC-MS. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água (15 mL) e extraído com acetato de etila (4 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (10 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC prep. (fase móvel: CH3CN:0,1% TFA em H2O, gradiente; taxa de vazão: 15,0 mL/min) para proporcionar 2 (14 mg, 0,028 mmol, 12,5 %) na forma sólido amarelo pálido. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,68-6,65 (m, 1H), 5,60 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 99,5%. MS (ESI): m/z 488 [M++1]. EXEMPLO 3
Figure img0021
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (3)
[0212]A uma solução agitada do composto D (250 mg, 0,578 mmol) em DMF (5 mL) adicionou-se 4-fluoro fenil acetileno (104 mg, 0,868 mmol) seguido de TPP (15 mg, 0,0578 mmol), CuI (11 mg, 0,0578 mmol) e Et3N (16 mL) à temperatura ambiente e purgada com argônio por um período de 20 min. A uma mistura da reação resultante adicionou-se Pd(PPh3)2Cl2 (40 mg, 0,0578 mmol), novamente purgada com argônio por 20 min e agitada à temperatura ambiente. Após 16 h, observou-se apenas 0,87% de conversão por LC-MS; a mistura da reação foi então lentamente aquecida até 60 °C e misturada por 6 h. Após 6 h, a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água (50 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 40 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 15 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel em eluição com 35% EtOAc/hexano para proporcionar 3 (25 mg, 0,053 mmol, 9,2%) na forma sólido esbranquiçado. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,68-6,65 (m, 1H), 5,61 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 92,97%. MS (ESI): m/z 472,4 [M++1]. EXEMPLO 4
Figure img0022
2-(2,4-Difluorofenil)-1-(5-((2,4-difluorofenil)etinil)piridina-2-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (4)
[0213]A uma solução agitada de composto D (100 mg, 0,231 mmol) em DMF (3 mL) adicionou-se 2,4-difluoro fenil acetileno (47,9 mg, 0,347 mmol) seguido de TPP (6 mg, 0,023 mmol), CuI (4,39 mg, 0,023 mmol) à temperatura ambiente e purgada com argônio por um período de 20 min. A uma mistura da reação resultante adicionou-se Pd(PPh3)2Cl2 (16,24 mg, 0,023 mmol), novamente purgada com argônio por 15 min e misturada por 16 h à temperatura ambiente. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água (20 mL) e extraído com acetato de etila (4 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 10 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC prep (fase móvel: (A) CH3CN (B) TFA 0,1% em H2O, isocrático: A:B =70:30; taxa de vazão: 15,0 mL/min) para proporcionar 4 (18 mg, 0,036 mmol, 15,9%) na forma sólido esbranquiçado. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 1,5 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,94-6,88 (m, 2H), 6,78-6,74 (m,1H), 6,69-6,65 (m,1H), 5,61 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 14,0 Hz, 1H). HPLC: 99,7%. MS (ESI): m/z 490 [M++1]. EXEMPLO 5
Figure img0023
2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4- (trifluorometil)fenil) etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (5)
[0214]A uma solução agitada de composto D (300 mg, 0,69 mmol) em DMF (5 mL) adicionou-se 4-(trifluorometil) fenil acetileno (177 mg, 1,0 mmol) seguido de TPP (18 mg, 0,069 mmol), CuI (13 mg, 0,069 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (48 mg, 0,069 mmol) e Et3N (10 mL) à temperatura ambiente e purgada com argônio por um período de 30 min. A mistura da reação resultante foi misturada por 16 h à temperatura ambiente. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com água (50 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 40 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC prep (fase móvel: CH3CN:0,1% TFA rm H2O, gradiente; taxa de vazão: 15,0 mL/min) para proporcionar 5 (18 mg, 0,034 mmol, 5%) na forma sólido amarelo pálido. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 3H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,69-6,66 (m, 1H), 5,61 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 99,3%. MS (ESI): m/z 522.3 [M++1]. Esquema 2
Figure img0024
Preparação do intermediário G Tributiltina
[0215]A uma solução agitada do composto C (20,0 g, 55,24 mmol) em THF (300 mL) adicionou-se TMS-acetileno (10,3 mL, 82,87 mmol) seguido de CuI (525 mg, 2,76 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1,93 g, 2,76 mmol) e Et3N (20 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte e misturada por 16 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com EtOAc (3 x 100 mL). O filtrado foi lavado com água (150 mL), salmoura (150 mL), seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 7% EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto E (18,0 g, 47,5 mmol, 85%) na forma sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,69 (s, 1H), 7,78 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 3,45 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 0,26 (s, 9H).
[0216]A uma solução agitada de E (18,0 g, 47,5 mmol) em THF (200 mL) adicionou-se TBAF (52,2 mL, 52,25 mmol; solução 1M em THF) a 0°C sob atmosfera inerte e misturada por 1 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. As substâncias voláteis foram então evaporadas sob pressão reduzida; o resíduo obtido foi diluído com EtOAc (500 mL), lavado com água (250 mL), salmoura (250 mL), seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 8-10% EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto F (9,0 g, 29,31 mmol, 61,7%) na forma sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 3,44 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 2,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
[0217]A uma solução agitada do composto F (9,0 g, 29,31 mmol) em Et2O (200 mL) adicionou-se n-BuLi (22,0 mL, 35,18 mmol; 1,6M em hexano) a -78°C sob atmosfera inerte. Depois de agitação a -78°C por 30 min, adicionou-se n-Bu3SnCl (11,9 mL, 43,97 mmol). A mistura da reação alcançou a temperatura ambiente e foi agitada por 16 h. A evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi resfriada com solução de NH4Cl saturada, extraída com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (150 mL), salmoura (150 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto-G (20,0 g). O produto bruto foi utilizado para a reação seguinte sem purificação adicional. Esquema 3
Figure img0025
EXEMPLO 6 5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il) etinil)-N-(4-fluorobenzil)tiofeno-2-carboxamida (6)
[0218]A uma solução agitada do ácido-H (1,50 g, 7,24 mmol) em DMF (20 mL) adicionou-se 4-fluoro benzil amina (1,35 g, 10,84 mmol) seguido de HOBt (1,08 g, 7,95 mmol) e DIPEA (3 mL, 18.07 mmol) sob atmosfera inerte à temperatura ambiente e misturada por 5 min. Em seguida, adicionou-se EDCI (1,52 g, 7,96 mmol) a uma mistura da reação e a misturação continuou por 16 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi então diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com HCl 0,1N (100 mL). A camada orgânica separada foi lavada com solução de NaHCO3 saturada (100 mL), salmoura (100 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 20% EtOAc/hexano) para proporcionar a amida-I (1,5 g, 4,77 mmol, 66%) como óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,31-7,28 (m, 2H), 7,23 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 3H), 6,21 (bs, 1H), 4,55 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
[0219]A uma solução agitada de composto G (4,0 g, bruto) em 1,4-dioxano (20 mL) adicionou-se o composto I (600 mg, 1,91 mmol) seguido de purga com argônio por 20 min. Pd(PPh3)4 (434 mg, 0,37 mmol) foi então adicionado a uma mistura à temperatura ambiente e purgada com argônio por mais 20 min. A mistura da reação foi aquecida gradualmente até 80 oC e misturada por 3 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação resfriou até a temperatura ambiente e as substâncias voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar o composto J (1,0 g, bruto). O composto bruto foi utilizado para a reação seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0, Hz, 1H), 7,40-7,31 (m, 4H), 7,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 1H), 6,77-6,71 (m, 1H), 6,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z 540.0 [M]+ a 4,28 RT (pureza de 86%).
[0220]A uma solução agitada de epóxido J (1,0 g, bruto) em DMF seco (10 mL) adicionou-se 1H-tetrazol (194 mg, 2,77 mmol) seguido de K2CO3 (255 mg, 1,85 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura da reação resultante foi aquecida gradualmente até 65 °C e misturada por 16 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi diluída com água fria (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluído com 45-50% EtOAc/hexanos) para proporcionar 6 (500 mg, 0,82 mmol) na forma sólido amarelo pálido. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,74 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 4H), 7,14 (bs, OH), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79-6,73 (m, 1H), 6,69-6,64 (m, 1H), 6,22 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H). Método HPLC preparativo quiral para a separação de 6-enantiômeros:
[0221]O racemato-6 (303 mg, 0,49 mmol) foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (QUIRALPAK IA, 250 x 20 mm, 5μ; utilizando (A) n-Hexano, (B) EtOH (A:B, 75:25) como fase móvel; Taxa de vazão: 15 mL/min) para obter 6-(+) (100 mg) na forma sólido esbranquiçado. Dados analíticos para 6-(+):
[0222]Pureza de HPLC Quiral: 98,5% ee Rt= 20,22 min (QUIRALPAK IA, 250 x 4,6mm, 5μ; fase móvel (A) n-Hexano, (B) EtOH (A:B :: 75:25); taxa de vazão: 1,00 mL/min). Rotação óptica [α]D20: + 19,76° (c = 0,1 % em MeOH). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,74 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 4H), 7,14 (bs, OH), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79-6,73 (m, 1H), 6,69-6,64 (m, 1H), 6,22 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H). Massa: m/z 611 [M+H]+. HPLC: 98,5%. Esquema 4
Figure img0026
EXEMPLO 7 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1-il) propil) piridina-3-il) etinil) fenoxi) metil)-2-fluorobenzonitrila (7)
[0223]A uma solução agitada de 4-bromofenol (K) (1,0 g, 5,78 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se K2CO3 (1,6 g, 11,56 mmol) seguido de brometo de 4- ciano-3-fluoro benzílico (1,36 g, 6,36 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura da reação resultante foi aquecida gradualmente até 70 °C e misturada por 3 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água fria (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (100 mL), secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 15% EtOAc/Hexanos) para proporcionar L (1,2 g, 3,93 mmol, 68%) na forma sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,66-7,62 (m, 1H), 7,41 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,32-7,29 (m, 2H), 6,82 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H). LC-MS: m/z 304.7 [M-H]-a 4,80 RT (pureza de 75,9%).
[0224]A uma solução agitada do composto G (3,0 g, bruto) em 1,4-dioxano (15 mL) adicionou-se L (1,2 g, 3,93 mmol) e purgou-se com gás inerte por 15 min. A uma mistura da reação resultante adicionou-se Pd(PPh3)4 (291 mg, 0,25 mmol) e foi purgada por mais10 min. A mistura da reação foi então aquecida gradualmente até 90 °C e agitada por 3 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi então resfriada até a temperatura ambiente; as substâncias voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 18% EtOAc/hexanos) para proporcionar M (0,7 g, bruto) na forma sólido amarelo.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,77 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41-7,33 (m, 3H), 6,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,77-6,71 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H). LCMS: m/z 533,9 [M+H]+ a 5,29 RT (pureza de 89,0%).
[0225]A uma solução agitada de M (0,7 g, bruto) em DMF (7 mL) adicionou- se 1H-tetrazol (138 mg, 1,97 mmol) seguido de K2CO3 (181 mg, 1,31 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura da reação resultante foi aquecida gradualmente até 65 °C e misturada por 7 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente; diluída com água fria (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 40% EtOAc/hexanos) para proporcionar 7 (350 mg, 0,58 mmol) na forma sólido amarelo. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H),8,62 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,34-7,32 (m, 4H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,77-6,75 (m, 1H), 6,67-6,65 (m, 1H), 5,59 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,12 (d, J = 14,0 Hz, 1H). Método HPLC preparativo quiral para a separação dos enantiômeros de 7:
[0226]Os enantiômeros de 7 (35 mg) foram separados por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa de fase normal (QUIRALPAK IC, 250 x 20 mm, 5μ; utilizando (A) TEA 0,1% em n-hexano, (B) Etanol (A:B :: 70:30) como fase móvel; Taxa de vazão: 15 mL/min) para obter 7-(+) (15 mg) na forma sólido esbranquiçado. Dados analíticos para 7-(+): HPLC Quiral: 100% ee Rt = 27,72 min (Quiralpak IC, 250 x 4,6mm, 5μ; fase móvel (A) TEA 0,1% em n-Hexano, (B) Etanol (A: B :: 70:30); taxa de vazão: 1,00 mL/min) Rotação óptica [α]D20: + 29,80° (c = 0,1 % em MeOH). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,347,32 (m, 4H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,77-6,75 (m, 1H), 6,67-6,65 (m, 1H), 5,59 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,12 (d, J = 14,0 Hz, 1H). MS (ESI): 603 [M+H]+. HPLC: 99,0%. Esquema 5
Figure img0027
EXEMPLO 8 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)benzonitrila (8)
[0227]A uma solução agitada de 4-bromofenol (K) (2,9 g, 14,45 mmol) em DMF (20 mL) adicionou-se K2CO3 (4,0 g, 28,90 mmol) seguido de brometo 4-ciano benzílico (3,4 g, 17,34 mmol) sob atmosfera inerte à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida gradualmente até 80 oC e misturada por 1 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, resfriada com água fria (100 mL), extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (100 mL), secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 5% EtOAc/hexano) para proporcionar o composto N (2,9 g, 10,06 mmol, 71%) na forma de um líquido incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H).
[0228]A uma solução agitada de composto G (3,5 g, bruto) em 1,4-dioxano (20 mL) adicionou-se o composto N (2,7 g, 9,39 mmol) e foi purgada com argônio por 20 min. Adicionou-se Pd(PPh3)4 (678 mg, 0,58 mmol) a uma mistura à temperatura ambiente e foi purgado com argônio por mais 20 min. A mistura da reação foi aquecida gradualmente até 80 oC e misturada por 3 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação resfriou até a temperatura ambiente e as substâncias voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar o composto O (800 mg, bruto). O produto bruto foi utilizado para a reação seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,74 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H). Massa (ESI): m/z 515 [M+H]+.
[0229]A uma solução agitada de epóxido O (800 mg, bruto) em DMF seco (10 mL) adicionou-se 1H-tetrazol (163 mg, 2,33 mmol) seguido de K2CO3 (215 mg, 1,55 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura da reação resultante foi aquecida gradualmente até 65 °C e misturada por 16 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi diluída com água fria (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluído com EtOAc/hexanos 40-45%) para proporcionar 8 (360 mg, 0,61 mmol, 39,5%) na forma sólido amarelo. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69-7,51 (m, 3H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,33-7,27 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,78-6,73 (m, 1H), 6,69-6,64 (m, 1H), 5,60 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,12 (d, J = 14,0 Hz, 1H). Método HPLC preparativo quiral para a separação dos enantiômeros 8 (preparação de 8 (+)):
[0230]Os enantiômeros de 8 (300 mg, 0,51 mmol) foram separados por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (QUIRALPAK IC®, 250 x 20 mm, 5μ; utilizando (A) DEA 0,1% em n-Hexano, (B) EtOH (A:B :: 60:40) como fase móvel; Taxa de vazão: 15 mL/min) para obter 8-(+) (115 mg) na forma sólido esbranquiçado. Dados analíticos para 8- (+): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69-7,51 (m, 3H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,33-7,27 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,78-6,73 (m, 1H), 6,69-6,64 (m, 1H), 5,60 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,12 (d, J = 14,0 Hz, 1H). Pureza de HPLC Quiral: 99,74% ee Rt= 18,11 min (QUIRALPAK IC®, 250 x 4,6mm, 5μ; fase móvel (A) DEA 0,1% em n-Hexano, (B) EtOH (A:B :: 60:40); taxa de vazão: 1,00 mL/min). Rotação óptica [α]D20: + 27,00° (c = 0,1 % em MeOH). Massa: m/z 585 [M+H]+. HPLC: 98,7%. Esquema 6
Figure img0028
EXEMPLO 9 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4-(2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil) fenil) etinil) piridina-2-il)propano-2-ol (9)
[0231]A uma solução agitada de 4-bromobenzaldeído (P) (2,0 g, 10,81 mmol) em DME (20 mL) adicionou-se CF3TMS (1,4 mL, 16,2 mmol) e CsF (1,64 g, 10,81 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura da reação resultante foi misturada por 16 h à temperatura ambiente; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi então resfriada com HCl aq. 1N (8 mL) e manteve-se a misturação por mais 1 h à temperatura ambiente. As substâncias voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida; o resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 5-6% EtOAc/hexanos) para proporcionar Q (0,65 g, 2,54 mmol, 23,5%) na forma de xarope amarelo. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,01-4,98 (m, 1H), 2,87 (bs, OH).
[0232]A uma solução agitada de Q (0,45 g, 1,76 mmol) em Et3N (5 mL) adicionou-se TMS-acetileno (0,33 mL, 2,65 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (41 mg, 0,035 mmol) e CuI (11 mg, 0,053 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura da reação resultante foi aquecida gradualmente até 75 °C e misturada por 16 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi então resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (50 mL) e extraída com Et2O (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 5% EtOAc/hexano) para proporcionar R (0,4 g, 1,47 mmol, 83%) na forma de xarope marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,04-5,01 (m, 1H), 2,68 (bs, OH), 0,26 (s, 9H).
[0233]A uma solução agitada do composto R (0,4 g, 1,47 mmol) em THF (3 mL) adicionou-se TBAF (1,5 mL, 1,47 mmol, 1M em THF) gota a gota a 0°C e misturou-se por 1 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. As substâncias voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 5% EtOAc/Hexano) para proporcionar S (0,25 g, 1,25 mmol, 85%) na forma de xarope marrom. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,04-5,02 (m, 1H), 3,11 (s, 1H), 2,62 (bs, OH).
[0234]A uma solução agitada de S (0,1 g, 0,5 mmol) em Et2O (6 mL) adicionou-se n-BuLi (0,7 mL, 1,1 mmol; 1,6 M em hexano) a -78°C sob atmosfera inerte. Após ser misturada por 45 min, adicionou-se n-Bu3SnCl (0,27 mL, 1,0 mmol) gota a gota e misturou-se por mais 10 min a -78 °C. A mistura da reação resultante alcançou a temperatura ambiente e a misturação continuou por mais 2 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A reação foi então resfriada com NH4Cl aquoso (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), salmoura (20 mL), secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar T (0,3 g, bruto) na forma de xarope amarelo. Isso foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[0235]A uma solução agitada de composto C (10,0 g, 27,62 mmol) em DMF (20 mL) adicionou-se 1H-tetrazol (2,85 g, 41,43 mmol) seguido de K2CO3 (3,81 g, 27,62 mmol) à temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi aquecida gradualmente até 65 °C e misturada por 16 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A reação foi diluída com água fria (250 mL) e extraída com EtOAc (2 x 250 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (200 mL), salmoura (200 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter um produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 40% EtOAc/hexanos) para proporcionar U (5,20 g, 12,03 mmol, 43,5%) na forma sólido amarelo pálido. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,86 (s, OH), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,70-6,66 (m, 1H), 5,60 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 14,5 Hz, 1H). Método HPLC preparativo quiral para separação dos enantiômeros de U (preparação de U (-)):
[0236]Os enantiômeros de U (5,20 g, 12,03 mmol) foram separados por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa de fase normal (QUIRALPAK IA, 250 x 20 mm, 5μ; utilizando (A) n -Hexano, (B) EtOH (A:B :: 90:10) como fase móvel; Taxa de vazão: 15 mL/min) para obter U-(-) (2,5 g) na forma sólido esbranquiçado. Dados analíticos para U-(-): HPLC Quiral: 99,46% ee Rt= 20,05 min (Quiralpak IA, 250 x 4,6mm, 5μ; fase móvel (A) n-hexano- (B) Etanol (A: B : 90:10); taxa de vazão: 1,00 mL/min). Rotação óptica [α]D25: - 16,48° (c = 0,1% em MeOH). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,86 (s, OH), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,70-6,66 (m, 1H), 5,60 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 14,5 Hz, 1H). Massa: m/z 430 [M-2]-. HPLC: 99,7%.
[0237]A uma solução agitada de T (0.43 g, bruto) em 1,4-dioxano (5 mL) adicionou-se U-(-) (0,18 g, 0,42 mmol) à temperatura ambiente e purgou-se com argônio por 5 min. A uma mistura da reação resultante adicionou-se Pd(PPh3)4 (24 mg, 0,03 mmol) e purgada com argônio por mais 10 min à temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi aquecida gradualmente até 90°C e misturada por 2 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi então resfriada até a temperatura ambiente; as substâncias voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 40% EtOAc/hexano) para proporcionar 9 (90 mg, bruto) na forma sólido marrom. Método HPLC preparativo quiral para a separação dos enantiômeros de U (preparação de 9 (-)):
[0238]Os enantiômeros de 9 (35 mg) foram separados por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa de fase normal (QUIRALPAK IA, 250 x 20 mm, 5μ; utilizando (A) DEA 0,1% em n-Hexano, (B) EtOH:MeOH (80:20) (A:B : 80:20) como fase móvel; Taxa de vazão: 15 mL/min) para obter 9 (-) (15 mg) na forma sólido esbranquiçado. Dados analíticos para 9-(-): HPLC Quiral: 100% ee Rt = 19,56 min (Quiralpak IA, 250 x 4,6mm, 5μ; fase móvel (A) DEA 0,1% em n-Hexano- (B) EtOH: MeOH (80:20) (A: B :: 80:20); taxa de vazão: 1,00 mL/min) Rotação óptica [α]D20: + 2,16° (c = 0,1 % em MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60-7,51 (m, 5H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,79-6,73 (m, 1H), 6,67-6,65 (m, 1H), 5,61 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 5,09-5,06 (m, 1H), 2,98 (bs, OH). Massa: m/z 552.1 [M+H]+. HPLC: 99,5%. Esquema 7
Figure img0029
EXEMPLO 10 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((1-metil-1H-pirrol-3-il)etinil)piridina-2-il)- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (10)
[0239]A uma solução agitada de 1H-pirrol (V) (3,0 g, 44.7 mmol) em THF (100 mL) adicionou-se n-BuLi (30,7 mL, 49,1 mmol; solução 1,6M em hexano) a - 78°C e que foi mantida por 30 min à mesma temperatura sob atmosfera de argônio. A uma mistura da reação adicionou-se cloreto de triisopropilsilila (9,56 mL, 44,7 mmol) a -78°C e a mistura da reação resultante alcançou a temperatura ambiente que foi então misturada por mais 30 min. Depois de integralmente consumido o material de partida (monitorado por TLC), a mistura da reação foi resfriada com solução aquosa sat. de NH4CI e então extraída com EtOAc (2x100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter W (6,5 g, 29,14 mmol, 65%) como um xarope incolor. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6,79 (s, 2H), 6,31 (s, 2H), 1,52-1,42 (m, 3H), 1,09 (d, J = 7,5 Hz, 18H).
[0240]A uma solução agitada de composto W (3,0 g, 13,45 mmol) e Hg(OAc)2 (4,7 g, 14,84 mmol) em DCM (200 mL) adicionou-se uma solução de iodo (3,41 g, 13,45 mmol) em DCM (300 mL) gota a gota por um período de 45 min a -25 oC e que foi então mantida por 5 h à mesma temperatura sob atmosfera de argônio. Depois de integralmente consumido o material de partida (monitorado por TLC), a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter bruto X. O material bruto foi triturado com hexano (15 mL) e o material obtido (2,1 g) foi diretamente levado à reação seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6,64 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 1,53-1,25 (m, 3H), 1,09 (d, J = 7,5 Hz, 18H).
[0241]A uma solução agitada do composto estanho epoxidado G (1,0 g, bruto) em 1,4-dioxano (20 mL) adicionou-se o composto X (936 mg, bruto) seguido de Pd(PPh3)4 (193 mg, 0,167 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A solução resultante foi purgada com gás argônio por 15 min. A mistura da reação foi aquecida lentamente até 90°C e então mantida por 3 h. Depois de integralmente consumido o material de partida (monitorado por TLC), a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 5% EtOAc/hexano) para proporcionar Y (90 mg) na forma de um semissólido incolor. Este composto continha certo volume de impurezas de estanho, que foram conduzidas diretamente à etapa seguinte sem purificação adicional. LC- MS(ESI): m/z 529 [M+H]+ a RT 6,06 min com pureza de 67,2%.
[0242]A uma solução agitada de composto Y (600 mg, mistura) em THF (20 mL) adicionou-se TBAF (1,1 mL, 1,13 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura da reação alcançou a temperatura ambiente e foi mantida por 30 min. Depois de integralmente consumido o material de partida (monitorado por TLC), a mistura da reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2x30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (40 mL), salmoura (40 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (15-20% EtOAc em gradiente de hexano) para proporcionar o composto Z (200 mg, 0,53 mmol) na forma sólido amarelo pálido. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,72 (s, 1H), 8,38 (s, NH), 7,78 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,84-6,71 (m, 3H), 6,43 (s, 1H), 3,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H). MS (EI): m/z 373 [M+H]+.
[0243]A uma solução agitada de composto Z (100 mg, 0,26 mmol) em ACN (10 mL) adicionou-se K2CO3 (111 mg, 0,80 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. Após ser misturada por 30 min, iodometano (0,1 mL, 1,3 mmol) foi adicionado lentamente a uma mistura da reação à temperatura ambiente e a mistura da reação resultante foi aquecida até 80oC e então misturada por 6 h. Depois de integralmente consumido o material de partida (monitorado por TLC), a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em EtOAc (25 mL), lavado com água (20 mL), salmoura (20 mL), seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (10-15% EtOAc em gradiente de hexano) para proporcionar o composto AA (50 mg, 0,12 mmol, 48%) como um xarope marrom. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,70 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,367,33 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
[0244]A uma solução agitada do composto AA (100 mg, 0,25 mmol) em DMF (5 mL) adicionou-se K2CO3 (35 mg, 0,25 mmol) seguido de 1H-tetrazol (27 mg, 0,38 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura da reação foi então aquecida até 65 °C e em seguida misturada por 16 h. Depois de integralmente consumido o material de partida (monitorado por TLC), a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em EtOAc (30 mL), lavado com água (20 mL), salmoura (20 mL), seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 30-35% EtOAc em gradiente de hexano) para proporcionar 10 (23 mg, 0,05 mmol, 20%) na forma sólido incolor. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (s, OH), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 6,66-6,63 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,63 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H). MS (EI): m/z 457 [M+H]+. HPLC: 97,17%. Esquema 8
Figure img0030
EXEMPLO 11 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)tiofeno-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (11)
[0245]A uma suspensão agitada de pó de cobre (2,07 g, 33,0 mmol) em DMSO (5 mL) adicionou-se acetato de etil bromodifluoro (2,0 mL, 16,52 mmol) à temperatura ambiente e então a misturação foi mantida por 1 h sob atmosfera inerte. Misturou-se então o composto AB (2,0 g, 8,26 mmol) a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 h. Depois de concluída a reação (monitorada por TLC), a reação foi resfriada com solução aquosa saturada de NH4Cl (30 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0-2% EtOAc em gradiente de hexano) para proporcionar o composto AC (0,56 g, 1,96 mmol, 23,7%) como um xarope marrom. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,17 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[0246]A uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno AC (0,25 ml, 1,96 mmol) em Et2O (10 mL) adicionou-se n-BuLi (1,3 mL, 1,96 mmol;1.6M em hexano) a -78°C e que foi misturada por 30 min sob atmosfera inerte. Uma solução de éster AC (560 mg, 1,96 mmol) em Et2O (2 mL) foi adicionada a uma mistura da reação a -78 °C e a misturação foi mantida por mais 2 h. Depois de concluída a reação (monitorado por TLC), a mistura da reação foi resfriada com solução de NH4Cl saturada (15 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 mL), salmoura (30 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (15-20% EtOAc em gradiente de hexano) para proporcionar a cetona AD (400 mg, 1,13 mmol, 57,6%) como um xarope marrom. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,86-7,81 (m, 1H), 7,10 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,91-6,84 (m, 1H). MS(EI): m/z 354 [M+H]+.
[0247]A uma solução agitada de cetona AD (430 mg, 1,218 mmol) em Et2O (10 mL) adicionou-se diazometano recém-preparado [preparado através da dissolução de NMU (627 mg, 6,09 mmol) na mistura 1:1 de solução aquosa de KOH a 10% (40 mL) e Et2O (40 mL) a 0°C seguindo-se a separação e a secagem da camada orgânica utilizando péletes de KOH] a -5°C e misturando por 2 h. A mistura da reação resultante alcançou a temperatura ambiente e foi agitada por mais 3 h. A evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (20-25% EtOAc em gradiente de hexano) para proporcionar o epóxido AE (320 mg, 0,87 mmol, 71,5%) como um xarope marrom. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,36-7,29 (m, 1H), 6,98 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,876,76 (m, 2H), 3,36 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H). MS(EI): m/z 368 [M]+.
[0248]A uma solução agitada de epóxido AE (320 mg, 0,87 mmol) em DMF (5 mL) adicionou-se 1H-tetrazol (92 mg, 1,3 mmol) seguido de K2CO3 (120 mg, 0,87 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura da reação foi aquecida gradualmente até 65 °C e mantida por 8 h. A evolução da reação foi monitorada por TLC. Depois de concluído o consumo do material de partida, a mistura da reação foi diluída com água fria (20 mL) e então extraída com EtOAc (3x30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 mL), salmoura (30 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (40-45% EtOAc em gradiente de hexano) para proporcionar AF (120 mg, 0,27 mmol, 31.5%) na forma sólido marrom. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,61 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 6,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,79-6,75 (m, 2H), 5,60 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,39 (s, OH). MS(EI): m/z 435 [M-H]- . HPLC: 91,2%. 1-Etinil-4-fluorobenzeno (22 mg, 0,18 mmol), CuI (2 mg, 0,01mmol), PPh3 (3 mg, 0,01 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução agitada de AF (50 mg, 0,114 mmol) em Et3N-DMF (2:1; 6 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura resultante foi desgaseificada por purgação com argônio por 15 min. Adicionou-se então Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,01 mmol) e a mistura foi novamente purgada com argônio por 15 min. A mistura resultante foi então aquecida até 90oC e mantida por 16 h à mesma temperatura. Depois de concluído o consumo do material de partida (monitorado por TLC), a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 mL), salmoura (30 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (40-45% EtOAc em gradiente de hexano) para proporcionar 11 (35 mg) com pureza de 79% em HPLC.
[0249]Nota: A reação acima foi conduzida em dois lotes (50 mg x 2) e purificada em seguida. O produto obtido (70 mg) como uma mistura foi novamente purificado por HPLC preparativa para proporcionar 11 (35 mg, 0,073 mmol, 32%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,64 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,097,03 (m, 3H), 6,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,80-6,74 (m, 2H), 5,63 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,41 (s, OH). MS(EI): m/z 475 [M-H]-. HPLC: 98,43%. Esquema 9
Figure img0031
EXEMPLO 12 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(6-((3,4-difluorofenil)etinil)piridazina-3-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (12)
[0250]A uma solução agitada de composto AG (6,0 g, 31,08 mmol) em THF (20 mL), adicionou-se trimetilsilil acetileno (6 mL, 42,4 mmol), Et3N (6,0 mL, 43,2 mmol) seguido de CuI (344 mg, 1,81 mmol) à temperatura ambiente e purgada com argônio por 10 min. A esta mistura, adicionou-se Pd(PPh3)2Cl2 (1,3 g, 1,85 mmol) à temperatura ambiente e a misturação foi mantida por 16 h sob atmosfera inerte. Depois de integralmente consumido o material de partida (monitorado por TLC), a mistura da reação foi filtrada através de um bloco de celite e a torta de celite foi lavada com EtOAc (3 x 75 mL). O filtrado foi lavado com água (75 mL), salmoura (75 mL), seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexanos) para proporcionar o composto AH (5,8 g, 27,61 mmol, 88,8%) na forma de um líquido marrom escuro. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,28-7,20 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 7,107,05 (m, 1H), 0,22 (s, 9 H)
[0251]A uma solução agitada de composto AH (5,8 g, 27,61 mmol) em THF (50 mL) adicionou-se TBAF (27 mL, 27,61 mmol; solução 1M em THF) a 0°C sob atmosfera inerte e que foi agitada à mesma temperatura por 1 h. Depois de integralmente consumido o material de partida (por TLC), as substâncias voláteis foram concentradas sob pressão reduzida; o resíduo obtido foi diluído com Et2O (100 mL), lavada com água (100 mL), salmoura (100 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto AI (3,4 g) na forma de um líquido marrom. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,31-7,21 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 1H), 3,06 (s, 1H)
[0252]A uma solução agitada do composto AJ (3,0 g, 12,61 mmol) em THF (30 mL) adicionou-se o composto AI (2,78 g, bruto) seguido de CuI (0,12 g, 0,63 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,44 g, 0,63 mmol) e Et3N (3 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte e misturada por 16 h. Depois de integralmente consumido o material de partida (por TLC), a mistura da reação foi filtrada através de um bloco de celite e a torta de celite foi lavada com EtOAc (3 x 75 mL). O filtrado foi lavado com água (75 mL), salmoura (75 mL), seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 5% EtOAc/Hexanos) para proporcionar o composto AK (1,3 g, 4,40 mmol, 35%) na forma sólido marrom. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,467,42 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H).
[0253]A uma suspensão agitada de cobre-bronze (3,23 g, 17,62 mmol) em DMSO (20 mL) adicionou-se acetato de etil bromodifluoro (1,13 mL, 8,81 mmol) à temperatura ambiente e que foi misturada por 1 h sob atmosfera inerte. Uma solução de composto AK (1,3 g, 4,40 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionada a uma mistura da reação e a misturação foi mantida por mais 16 h à temperatura ambiente. Depois de consumido o material de partida (monitorado por TLC), a reação foi diluída com solução aquosa de NH4Cl (20 mL), filtrada através de um bloco de celite e a torta de celite lavada com DCM (3 x 55 mL). O filtrado coletado foi lavado com água (30 mL), salmoura (30 mL), seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado em cromatografia de coluna (eluente: 20% EtOAc/Hexanos) para proporcionar o éster AL (550 mg, 1,62 mmol, 37%) na forma sólido marrom. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 4,43 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
[0254]A uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (0,19 mL, 1,62 mmol) em Et2O (20 mL) adicionou-se n-BuLi (1,6 mL, 2,43 mmol; 1,6M em hexano) gota a gota a -78°C e que foi misturada por 30 min. Uma solução de composto AL (550 mg, 1,62 mmol) em Et2O (10 mL) foi adicionada a uma mistura da reação a - 78°C e a misturação foi mantida por mais 5 min. Depois de consumido o material de partida (monitorado por TLC), a mistura da reação foi resfriada com solução aquosa saturada de NH4Cl (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: 10% EtOAc/Hexanos) para proporcionar cetona AM (420 mg, 1,03 mmol, 64%) na forma sólido esbranquiçado. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,18-8,14 (m, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H).
[0255]A uma solução agitada do composto AM (420 mg, 1.03 mmol) em Et2O (10 mL) adicionou-se diazometano recém-preparado [preparado através da dissolução de NMU (527 mg, 5,17 mmol) em solução aquosa de KOH a 10% (100 mL) e Et2O (100 mL) a 0°C seguido de separação e secagem da camada orgânica utilizando péletes de KOH] a 0°C e a misturação foi mantida por 30 min a 0°C. A mistura da reação resultante alcançou a temperatura ambiente e foi misturada por 16 h. A evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 20% EtOAc/Hexanos) para proporcionar o composto AN (350 mg) na forma sólido esbranquiçado. 1H-NMR apresentou todos os picos característicos juntamente com outras impurezas irrelevantes. Este material foi diretamente conduzido à reação seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,88-6,85 (m, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 3,51 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
[0256]A uma solução agitada de composto um (300 mg, mistura) em DMF (5 mL) adicionou-se 1H-tetrazol (75 mg, 1.07 mmol) seguido de K2CO3 (99 mg, 0,71 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura da reação resultante foi aquecida gradualmente até 65 °C e misturada por 16 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente; diluída com água fria (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O composto bruto foi purificado por HPLC prep para proporcionar 12 (25 mg, 0,05 mmol) na forma sólido marrom. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,98 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,76-6,73 (m, 1H), 5,82 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 14,5 Hz, 1H). MS (ESI): 491 [M+H] +. HPLC: 97,19% Esquema 10
Figure img0032
EXEMPLO 13 4-(6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)but-3-in-2-ol (13)
[0257]A uma solução agitada de alquino F (800 mg, 2,6 mmol) em Et2O (50 mL) adicionou-se n-BuLi (1,63 mL, 2,6 mmol; solução 1,6M em hexano) a -78°C e mantida por 30 min à mesma temperatura. A uma mistura da reação resultante, adicionou-se acetaldeído recém-destilado (0,14 mL, 3,1 mmol) a -78°C. Após ser misturada por 2 h a -78°C, a mistura da reação alcançou a temperatura ambiente e foi misturada por mais 2 h. A evolução da reação foi monitorada por TLC. Depois de integralmente consumido o material de partida, a mistura da reação foi resfriada com solução de NH4CI saturado (10 mL) e então extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (10-15% EtOAc em gradiente de hexano) para proporcionar o composto AO (600 mg, 1,7 mmol, 65%) na forma de um semissólido incolor. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,68 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 4,81-4,76 (m, 1H), 3,45 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,04 (s, OH), 1,58 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS(EI): m/z 353 [M+2]+ .
[0258]A uma solução agitada do composto AO (500 mg, 1,4 mmol) em DMF (25 mL) adicionou-se K2CO3 (196 mg, 1,4 mmol) seguido de 1H-tetrazol (150 mg, 2,1 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura da reação foi então aquecida até 65°C e misturada por 16 h. Depois de integralmente consumido o material de partida (monitorado por TLC), a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em EtOAc (40 mL), lavado com água (20 mL), salmoura (20 mL), seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (30-35% EtOAc em gradiente de hexano) para proporcionar 13 (250 mg, 0,59 mmol, 41%) na forma sólido branco. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,74 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,22 (s, OH), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,67-6,64 (m, 1H), 5,58 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,794,76 (m, 1H), 1,93 (s, OH), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS(EI): m/z 421 [M]+. HPLC: 98,02%. Esquema 11
Figure img0033
EXEMPLO 14 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((5-(2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil)tiofeno-2-il)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (14)
[0259]A uma solução agitada de 5-bromotiofeno-2-carboxaldeído AP (5,0 g, 26,1 mmol) em DME (30 mL) adicionou-se CsF (3.9 g, 26.1 mmol) a 0°C mantida em agitação por 10 min sob atmosfera inerte. Adicionou-se CF3TMS (6.2 mL, 39 mmol) a uma mistura da reação a 0°C e a misturação foi mantida por mais 18 h à temperatura ambiente. A evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi resfriada com solução HCl 1N (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL), salmoura (100 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 4-5% EtOAc/Hexanos) para proporcionar o composto AQ (5,0 g, 19,15 mmol, 73,3%) como óleo marrom. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6,99 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,21-5,16 (m, 1H), 3,16 (d, J = 4,5 Hz, OH)
[0260]A uma solução agitada do composto G (1,5g, bruto) em 1,4-dioxano (10 mL) adicionou-se o composto AQ (985 mg, 3,77 mmol) à temperatura ambiente e purgada com argônio por 20 min. A uma mistura da reação resultante adicionou-se Pd(PPh3)4 (288 mg, 0,25 mmol) e adicionalmente desgaseificada por 15 min à temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi aquecida gradualmente até 90 °C e misturada por 5 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de celite e a torta de celite foi lavada com EtOAc (3 x 30 mL); o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 12% EtOAc/Hexanos) para proporcionar o composto AR (800 mg) na forma de um líquido incolor. Este composto continha certo volume de impurezas de estanho, que foram conduzidas diretamente à etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,74 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,27 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,76-6,73 (m, 1H), 5,28 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,91 (s, OH).
[0261]A uma solução agitada de composto AR (800 mg, bruto) em DMF (8 mL) adicionou-se K2CO3 (224 mg, 1,63 mmol) seguido de 1H-tetrazol (172 mg, 2,45 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura da reação foi então aquecida até 65°C e então misturada por 16 h. Depois de integralmente consumido o material de partida (monitorado por TLC), a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em EtOAc (50 mL), lavado com água (50 mL), salmoura (50 mL), seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 35% EtOAc/Hexanos) para proporcionar 14 (280 mg, 0,50 mmol) na forma sólido amarelo pálido. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,21 (s, OH), 7,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,68-6,65 (m, 1H), 5,61 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,30-5,28 (m, 1H), 5,13 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,08 (s, OH). MS(EI): m/z 558 [M+H]+ . HPLC: 97,43%. Esquema 12
Figure img0034
EXEMPLO 15 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-((3,4-difluorofenil)etinil)pirazina-2-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (15)
[0262]A uma suspensão agitada de pó de cobre (1,48 g, 23,30 mmol) em DMSO (20 mL) adicionou-se acetato de etil bromodifluoro (1,6 mL, 11,65 mmol) à temperatura ambiente e que agitada à temperatura ambiente for 1 h sob atmosfera inerte. Uma solução de 2-bromo-5-cloropirazina AS (1,5 g, 7,77 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionada a uma mistura da reação e a misturação foi mantida por mais 16 h à temperatura ambiente. Depois de integralmente consumido o material de partida (por TLC), a reação foi diluída com solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL), filtrada através de um bloco de celite e a torta de celite foi lavada com DCM (3 x 75 mL). O filtrado coletado foi lavado com água (100 mL), salmoura (50 mL), seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 5% EtOAc/Hexano) para proporcionar o éster AT (1,0 g, 4,23 mmol, 54,5%) na forma de xarope amarelo pálido. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,78 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 4,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[0263]A uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (0,816 g, 4,23 mmol) em Et2O (20 mL) adicionou-se n-BuLi (2,64 mL, 4,23 mmol; 1,6M em hexano) gota a gota a -78°C e foi misturada por 30 min. Uma solução de composto AT (1,0 g, 4,23 mmol) em Et2O (10 mL) foi adicionado a uma mistura da reação a -78°C e a misturação foi mantida por mais 2 h. Depois de integralmente consumido o material de partida (por TLC), a mistura da reação foi resfriada com solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 5% EtOAc/Hexanos) para proporcionar cetona AU (1,0 g, 3,28 mmol, 77,6%) na forma de xarope amarelo pálido. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,86 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,06-8,02 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H).
[0264]A uma solução agitada de composto AU (1,0 g, 3,28 mmol) em Et2O (10 mL) adicionou-se diazometano recém-preparado [preparado através da dissolução de NMU (1,7 g, 16,49 mmol) em solução aquosa de KOH a 10% (30 mL) e Et2O (30 mL) a 0°C seguindo-se a separação e a secagem da camada orgânica utilizando péletes de KOH] a 0°C e a misturação foi mantida por 30 min à mesma temperatura. A mistura da reação resultante alcançou a temperatura ambiente e misturada por 16 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 5% EtOAc/Hexanos) para proporcionar o epóxido AV (0,8 g, 2,51 mmol, 76,5%) na forma sólido marrom. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,62 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,427,37 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 3,43 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
[0265]A uma solução agitada de composto AI (400 mg, 1,25 mmol), o composto AV (277 mg, 2,0 mmol), Et3N (0,4 mL, 3,12 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se CuI (12 mg, 0,08 mmol) à temperatura ambiente e então purgada com argônio por 10 min. Adicionou-se a isto Pd(PPh3)2Cl2 (44 mg, 0,08 mmol) e a mistura resultante foi aquecida gradualmente até 80 °C e misturada por 4 h. Depois de integralmente consumido o material de partida (monitorado por TLC); a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente; filtrada através de um bloco de celite e a torta de celite foi lavada com EtOAc (4 x 50 mL). O filtrado foi lavado com água (50 mL), salmoura (50 mL), seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 10% EtOAc/Hexanos) para proporcionar o composto AW (180 mg, 0,42 mmol, 34%) na forma sólido marrom. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,74 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 3H), 7,23-7,18 (m, 1H) 6,89-6,86 (m, 1H), 6,79-6,74 (m, 1H), 3,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H). MS (EI): m/z 421 [M+H]+.
[0266]A uma solução agitada de composto AW (180 mg, 0,42 mmol) em DMF (5 mL) adicionou-se K2CO3 (59 mg, 0,42 mmol) seguido de 1H-tetrazol (45 mg, 0,64 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura da reação foi aquecida gradualmente até 65 oC e então mantida por 16 h. A evolução da reação foi monitorada por TLC. Depois de completamente consumido o material de partida, a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água fria (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 35% EtOAc/hexanos) para proporcionar 15 (25 mg, 0,05 mmol, 12%) na forma sólido marrom. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,387,18 (m, 2H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,74-6,71 (m, 1H), 5,64 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,56 (s, OH), 5,17 (d, J = 15,0 Hz, 1H). MS (EI): 491[M+H]+. HPLC: 92,9%. Esquema 13
Figure img0035
EXEMPLO 16 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((5-(2,2,2-trifluoro-1- hidroxi etil)furano-2-il)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (16)
[0267]A uma solução agitada de 5-bromofurano-2-carbaldeído AX (250 mg, 1,43 mmol) em DME (10 mL) adicionou-se CsF (108 mg, 0,71 mmol) a 0°C e que foi misturada por 10 min sob atmosfera inerte. CF3TMS (0.27 mL, 1.71 mmol) foi adicionado a uma mistura da reação a 0°C e a misturação foi mantida a 0oC-TA por 18 h. A evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi resfriada com HCl 1N (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto AY (200 mg), que foi diretamente conduzido à reação seguinte sem ser purificado. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6,51 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,03-4,99 (m, 1H), 2,78 (bs, OH).
[0268]A uma solução agitada de composto G (500 mg, bruto) em 1,4- dioxano (20 mL) adicionou-se o composto AY (309 mg, bruto) à temperatura ambiente e purgada com argônio por 15 min. Adicionou-se a isto Pd(PPh3)4 (97 mg, 0,08 mmol) que foi adicionalmente desgaseificada por 15 min. A mistura da reação resultante foi aquecida gradualmente até 80 °C e misturada por 3 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de celite e a torta de celite foi lavada com EtOAc (2 x 50 mL) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 10-12% EtOAc/Hexanos) para proporcionar o epóxido AZ (200 mg, mistura) como óleo incolor. 1H-NMR mostrou todos os picos característicos juntamente com poucos picos de impureza de estanho. O produto foi diretamente conduzido à reação seguinte sem purificação adicional. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,77 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 6,79-6,75 (m, 3H), 6,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,90-5,10 (m, 1H), 3,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 7,0 Hz, OH).
[0269]A uma solução agitada de epóxido AZ (200 mg, bruto) em DMF (10 mL) adicionou-se 1H-tetrazol (44,5 mg, 0,63 mmol) seguido de K2CO3 (58,6 mg, 0,42 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura da reação resultante foi aquecida gradualmente até 65 °C e misturada por 16 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi diluída com água fria (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 40% EtOAc/hexanos) para proporcionar 16 (20 mg, 0,037 mmol) na forma sólido esbranquiçado. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,10 (s, OH), 6,78-6,65 (m, 3H), 6,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,10-5,07 (m, 1H), 2,78 (d, J = 7,0 Hz, OH) Massa: m/z 542 [M+H]+. HPLC: 95,59%. Esquema 14
Figure img0036
EXEMPLO 17 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(3-(3-fluorofenil)prop-1-in-1-il)piridina-2- il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (17)
[0270]A uma solução agitada de trimetilsililacetileno (1,49 mL, 10,47 mmol) em THF (20 mL) adicionou-se n-BuLi (6 mL, 9,67 mmol, 1,6M em Hexano) a 0°C sob atmosfera inerte. Após ser misturada por 1 h, adicionou-se 3-fluorobenzaldeído BA (1,0 g, 8,06 mmol) a 0°C e a misturação prosseguiu por mais 2 h. A evolução da reação foi monitorada por TLC. A reação foi resfriada com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com DCM (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (5-10% EtOAc em gradiente de hexano) para proporcionar o composto BB (1,1 g, 4.95 mmol, 61,5%) na forma de xarope amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,37-7,28 (m, 3H), 7,04-6,99 (m, 1H), 5,44 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,21 (s, 9H).
[0271]A uma solução agitada de composto BB (1,1 g, 4,95 mmol) em MeOH (12 mL) adicionou-se K2CO3 (1,02 g, 7,43 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte. Após ser misturada por 1 h, a evolução da reação foi monitorada por TLC. A reação foi resfriada com água (10 mL) e extraída com Et2O (2x50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto BC (600 mg). O material bruto foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,38-7,26 (m, 3H), 7,05-7,02 (m, 1H), 5,47 (dd, J = 4,5, 2,0 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,33 (d, J = 4,5 Hz, 1H).
[0272]A uma solução agitada do composto U (250 mg, 0,578 mmol) em DMF (5 mL) adicionou-se o composto BC (140 mg, 1,5 eq), purgada com gás argônio por 20 min. Adicionou-se, CuI (11 mg, 0,05 mmol), Pd(PPh3)4 (34 mg, 0,03 mmol) seguido de Et3N (0,1 mL, 0,69 mmol) à temperatura ambiente e então purgou-se novamente com gás argônio por 15 min. A mistura resultante foi aquecida gradualmente até 90 oC e mantida por 5 h. Depois de integralmente consumido o material de partida (monitorado por TLC), a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (40-45% EtOAc em gradiente de hexano) para proporcionar o composto BD (180 mg, 0,35 mmol, 62%) na forma de xarope amarelo pálido. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,74 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,54-7,28 (m, 4H) 7,16 (s, OH), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,78-6,72 (m, 1H), 6,68-6,63 (m, 1H), 5,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 5,2 Hz, 1H). MS(EI): m/z 502 [M+H]+.
[0273]A uma solução agitada de composto BD (110 mg, 0,22 mmol) em ACN (10 mL) adicionou-se Et3SiH (0,052 mL, 0,33 mmol) seguido de BF3.Et2O (0,04 mL, 0,33 mmol) a 0°C sob atmosfera inerte e mantida por 5 h à mesma temperatura. A evolução da reação foi monitorada por TLC. A reação foi resfriada com água fria (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (40 mL), salmoura (40 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente com EtOAc/hexanos 40-45% 25-30% EtOAc em gradiente de hexano) para proporcionar 17 (8,0 mg) na forma sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38-7,24 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,02-6,92 (m, 2H), 6,78-6,72 (m, 1H), 6,67-6,62 (m, 1H), 6,41 (s, OH), 5,60 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H). HPLC: 79,36%. LC- MS (ESI): m/z 488 à RT 4,01 min com 88% de pureza. Esquema 15
Figure img0037
EXEMPLO 18 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(3-(4-fluorofenoxi)prop-1-in-1-il)piridina- 2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (18)
[0274]A uma solução agitada de 4-fluorofenol (1,0 g, 8,9 mmol) em DMF (25 mL) adicionou-se K2CO3 (1,84 g, 13,3 mmol) seguida da adição gota a gota de brometo de propargila (1,1 mL, 9,8 mmol; 80% em peso de tolueno) a 00C sob atmosfera inerte. A mistura da reação resultante alcançou a temperatura ambiente e foi então misturada por 8 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi resfriada com água fria (40 mL) e extraída com EtOAc (2x40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (40 mL), salmoura (40 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0-5% EtOAc em gradiente de hexano) para proporcionar o composto BE (0,6 g, 4,0 mmol, 45%) como um xarope incolor. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,00-6,91 (m, 4H), 4,65 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 2,5 Hz, 1H). MS(EI): m/z 151 [M+H]+.
[0275]Uma mistura em agitação do composto U (50 mg, 0,11 mmol), composto BE (28 mg, 0,18 mmol), complexo Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (8,1 mg, 0,011 mmol), trifenilfosfina (3,0 mg, 0,011 mmol) e CuI (2,2 mg, 0,011 mmol) em Et3N-DMF (2:1; 6 mL) foi desgaseificada através da purgação com argônio por 15 min. A mistura da reação resultante foi aquecida lentamente até 900C e a misturação foi mantida por 8 h. Depois de integralmente consumido o material de partida (por TLC), a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de celite e a torta de celite foi lavada com EtOAc (3 x 20 mL). O filtrado foi diluído com água (40 mL) e extraído com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 mL), salmoura (30 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (25-30% EtOAc em gradiente de hexano) para proporcionar 18 (25 mg, 0,049 mmol, 45%) na forma de um semissólido marrom. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,14 (s, OH), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 2H), 6,76-6,73 (m, 1H), 6,67-6,64 (m, 1H), 5,58 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H). MS(EI): m/z 502 [M+H]+. HPLC: 97,55%. Esquema 16
Figure img0038
EXEMPLO 19 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((1-(4-fluorofenil)piperidina-4- il)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (19)
[0276]A uma suspensão de piperidina-4-ilmetanol (750 mg, 6,51 mmol) em DCM (20 mL) adicionou-se o ácido 4-fluorofenilborônico BF (794 mg, 6,51 mmol), Cu(OAc)2 (1,18 g, 6,51 mmol), piridina (2,6 mL, 32,55 mmol), peneiras moleculares de 4Á em pó e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h sob atmosfera de oxigênio. Depois de consumido o material de partida (monitorado por TLC), a mistura da reação foi filtrada através de um bloco de celite e a torta de celite foi lavada com DCM (2 x 100 mL). O filtrado foi lavado com água (50 mL), salmoura (50 mL), seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 40% EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto BG (500 mg, mistura) na forma de xarope espesso incolor. Este material foi conduzido à reação seguinte sem purificação adicional.
[0277]A uma solução agitada de cloreto de oxalila (0,42 mL, 4,78 mmol) em DCM (50 mL) foi resfriada até -78°C, adicionando-se DMSO (0,74 mL, 9,47 mmol) gota a gota em atmosfera de nitrogênio. Após misturação por 15 min, uma solução do composto BG (500 mg, bruto) em DCM (10 mL) foi lentamente adicionada a - 78°C e então mantida à mesma temperatura por 15 min. Adicionou-se então Et3N (1,25 mL, 9,47 mmol) e a misturação foi mantida a -78oC por mais 30 min. A mistura resultante alcançou a temperatura ambiente; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com DCM (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de Na2CO3 (50 mL), água (50 mL), salmoura (30 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto BH (500 mg). O material bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,71 (s, 1H), 6,98-6,91 (m, 4H), 3,50-3,45 (m, 2H), 2,842,78 (m, 2H), 2,39-2,36 (m, 1H), 2,07-2,04 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H).
[0278]A uma solução agitada de composto BH (500 mg, bruto) em MeOH (15 mL) adicionou-se K2CO3 (833 mg, 6,03 mmol) seguido do reagente Bestmann (695 mg, 3,62 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. Agitou-se a mistura da reação à temperatura ambiente por 30 min. Depois de concluída a reação (por TLC), as substâncias voláteis foram removidas sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 10% EtOAc/Hexanos) para proporcionar o composto BI (320 mg, 1,58 mmol) na forma de um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,94-6,87 (m, 4H), 3,38-3,33 (m, 2H), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,10 (s, 1H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,85-1,79 (m, 2H). MS (EI): m/z 204 [M+H]+
[0279]A uma solução agitada de composto BJ (300 mg, bruto) em DCM (20 mL) adicionou-se Et3N (0,28 ml, 1,20 mmol) seguido de Tf2O (0,24 ml, 1,46 mmol) a 0°C e misturada por 20 min; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi resfriada com água fria (20 mL) e extraída com DCM (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto BK (360 mg, bruto). O material bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0280]A uma solução agitada do composto BK (150 mg, bruto), composto BI (84,3 mg, 0,417 mmol), Et3N (0,15 mL, 0,62 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se CuI (3,3 mg, 0,017 mmol), e Pd(PPh3)2Cl2 (24,4 mg, 0,034 mmol) sob atmosfera inerte. A mistura da reação foi aquecida gradualmente até 120 °C em microondas por 20 min. Depois de integralmente consumido o material de partida (por TLC), a mistura da reação resfriou até a temperatura ambiente; foi filtrada através de bloco de celite e a torta de celite foi lavada com EtOAc (4 x 25 mL). O filtrado foi lavado com água (40 mL), seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 10% EtOAc/Hexanos) para proporcionar o composto BL (200 mg, bruto) na forma de um sólido amarelo pálido.
[0281]A uma solução agitada de composto BL (200 mg, bruto) em DMF (10 mL) adicionou-se 1H-tetrazol (43,4 mg, 0,619 mmol) seguido de K2CO3 (57 mg, 0,413 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura da reação resultante foi aquecida gradualmente até 65°C e misturada por 16 h. A evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi diluída com água fria (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (40 mL), salmoura (40 mL), secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 40% EtOAc/hexanos) para proporcionar 19 (60 mg, 0,108 mmol) na forma de um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (s, OH), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,99-6,85 (m, 4H), 6,816,72 (m, 1H), 6,70-6,60 (m, 1H), 5,59 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,423,36 (m, 2H), 2,97-2,91 (m, 2H), 2,81-2,76 (m, 1H), 2,06-2,04 (m, 2H), 1,93-1,87 (m, 2H). MS (ESI): m/z 555 [M+H]+. HPLC: 97,52%. Esquema 17
Figure img0039
EXEMPLO 20 Dihidrogênio fosfato de 1-(5-((4-((4-Cianobenzil)oxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2- (2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il) propano-2-il (20)
[0282]A uma suspensão agitada de 8(+) (400 mg, 0,686 mmol) e 1H-tetrazol (236 mg, 3,43 mmol) em DCM (25 mL) adicionou-se uma solução de diallil-N, N- dispositivo-isopropilfosforamidita (0,72 mL, 2,74 mmol) em DCM (5 mL) à temperatura ambiente e misturada por 2 h. Uma solução de mCPBA (472 mg, 2,74 mmol) em DCM (5 mL) foi lentamente adicionada a -5°C e misturada por 1h. Depois de integralmente consumido o material de partida, a mistura da reação foi diluída com DCM (50 mL), lavada com Na2S2O5 aquoso a 5% (2 x 40 mL), NaHCO3 aquoso a 10% (2 x 40 mL), salmoura (50 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa baseada na massa para proporcionar o composto BM (250 mg, 0,336 mmol, 49%) na forma de um semissólido incolor. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9,10 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56-7,50 (m, 4H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 6,66-6,62 (m, 1H), 6,19 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,02-5,97 (m, 1H), 5,91 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,85-5,79 (m, 1H), 5,44 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,33-5,22 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 4,74 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,49-4,39 (m, 2H). HPLC: 98,46%.
[0283]A uma solução agitada de composto BM (220 mg, 0,295 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se TPP (58 mg, 0,221 mmol) seguido de Pd(PPh3)4 (27 mg, 0,023 mmol), Et3N (0,08 mL, 0,59 mmol) e solução de ácido acético 1M (1,47 mL, 1,47 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h; a evolução da reação foi monitorada por TLC. A mistura da reação foi filtrada através de um bloco de celite e a torta de celite foi lavada com DCM (3 x 30 mL) e EtOH (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa baseada na massa para proporcionar 20 (70 mg, 0,105 mmol, 35,60%) na forma de um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,33 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95-6,89 (m, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 6,21 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,21(s, 2H). 31P NMR (500 MHz, CD3OD): δ -6,98 (s). MS (ESI): m/z 665 [M]+. HPLC: 97,83%. Esquema 18
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EXEMPLO 144 Cloridrato de 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4- fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-il 2-aminoacetato (144)
[0284]A uma solução agitada de 3 (+) (25 mg, 0,053 mmol) em THF seco (3 mL) adicionou-se NaH (5 mg, 0,21 mmol) a 0°C que foi agitada a 0°C por 2 h sob atmosfera inerte. Uma solução de N-Boc-Gly-OSu (28,8 mg, 0,10 mmol) em THF seco (2 mL) foi adicionada a uma mistura da reação a 0°C e a misturação foi mantida à mesma temperatura por mais 10 h. A evolução da reação foi monitorada por TLC. A reação foi resfriada com água fria (10 mL) e então extraída com EtOAc (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), salmoura (10 mL), secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto bruto.
[0285]Nota: A reação foi conduzida em 2 x lotes de 25 mg e o produto bruto obtido foi combinado e purificado por TLC preparativa para proporcionar BN (12 mg, 0,019 mmol, 18%) na forma de um semissólido amarelo pálido. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9,27 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,407,39 (m, 1H), 7,11-7,08 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,676,63 (m, 1H), 6,05 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,09 (bs, 1H), 4,194,14 (m, 1H), 3,97-3,93 (m, 1H), 1,45 (s, 9H). MS (ESI): m/z 629 [M+H] +.
[0286]A uma solução agitada de composto BN (18 mg, 0,028 mmol) em 1,4- dioxano (1 mL) adicionou-se gota a gota uma solução de HCl 4M em 1,4-dioxano (0,5 mL) à temperatura ambiente que foi mantida por 2 h. A evolução da reação foi monitorada por TLC. As substâncias voláteis foram evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi triturado com éter dietílico (3 x 3 mL) para proporcionar 144 (10 mg, 0,017 mmol, 62%) na forma de um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,66 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,59 (bs, 3H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69-7,67 (m, 2H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 4H), 7,12-7,10 (m, 1H), 6,15 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 17,6 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 529 [(M-HCl)+H] +. HPLC: 97,9%. Esquema 19
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EXEMPLO 145 Dicloridrato de (2S)-2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4 de (2S)-2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4- fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-il 2,6-diaminohexanoato (145) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,69 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,73 (bs, 3H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (bs, 3H), 7,71-7,69 (m, 3H), 7,33-7,21 (m, 4H), 7,187,12 (m, 1H), 6,15 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 2,76-2,72 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,61-1,22 (m, 4H). MS (ESI): m/z 600 [(M- 2HCl)+H] +. HPLC: 96,5%.
[0287]Os Exemplos 21-166 foram preparados essencialmente de acordo com os procedimentos sintetizados adiante. O quadro a seguir contém informações do composto e os dados analíticos para os exemplos 1-166.
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Fase Móvel B: IPA 30% Fase Móvel C: hexanos 55% Taxa de vazão: 1,0 mL/min Exemplo 167: Atividade da metaloenzima Concentração Inibidora Mínima (MIC)
[0288]Os compostos foram avaliados por sua capacidade de inibição do crescimento de cepas comuns de fungos, C. albicans utilizando um procedimento convencional (M27-A2 CLSI).
[0289]As soluções estoques dos padrões e compostos de teste foram preparadas em DMSO a 1600 μg/mL (C. albicans). Onze diluições à metade em série dos compostos foram preparados em placas de 96 cavidades em RPMI + MOPS. As faixas de concentração do ensaio foram 1 - 0,001 μg/mL (C. albicans). Suspensões de células de C. albicans foram preparadas e adicionadas a cada cavidade em concentrações de aproximadamente 3,7 X 103 unidades formadoras de colônia por mililitro (cfu/mL). Todos os testes ocorreram em duplicatas. As placas inoculadas foram incubadas por aproximadamente 48 h a 35±1 °C. Ao final da incubação, as cavidades de cada placa foram avaliadas visualmente para a presença do crescimento fúngico.
[0290]Para o fluconazol e os compostos de teste, a MIC foi a concentração houve redução significativa do crescimento (redução de cerca de 50%). Para o voriconazol, a MIC foi a concentração que reduziu o crescimento do C. albicans em 50% (por CLSI, M27-A2). Para fins do QC o isolado de C. krusei ATCC 6258 (4,0 X 103 cfu/mL) foi incluído no ensaio de VOR. Este isolado não exibiu crescimento de monitoração contra o voriconazol, portanto a MIC foi a concentração em que o crescimento foi inibido completamente.
[0291]MICs de A. fumigatus foram determinados na inibição de crescimento de 50% e 100% obedecendo às diretrizes do CLSI em uma faixa de concentração de 64 - 0,062 μg/mL (CLSI M38-A2). Resultados: Atividade Antifúngica Exemplo. MIC de Candida * MIC do Aspergillus 2 0,004 8 5 0,016 8 9 <0,001 0,5 101 0,25 2 108 0,062 4 Voriconazol 0,016 0,25 •Valores MIC50 de Candida albicans (concentração inibidora mediana) expressos em μg/mL; valores MIC50 de Aspergillus fumigatus expressos em ug/mL.
[0292]Os compostos da presente invenção inibem o crescimento de A. fumigatus em um modelo padrão de camundongo de 4 dias. Por exemplo, a administração oral do Composto (-)-9 a 20 mg/kg a cada de 4 dias reduziu em 84% a carga renal do fungo em camundongo em relação ao controle.
[0293]Os compostos da presente invenção inibem o crescimento de Septoria e Puccinia para proteger as plantas contra a infecção fúngica (in vitro e in planta). Por exemplo, os Compostos 2, 3, e 21 exibem uma faixa de MIC = 0,25-1,0 ug/mL em um ensaio padrão de MIC em Septoria tritici (ATCC 26517, protocolo CLSI). Os compostos da presente invenção, por exemplo, o Composto 2, conferem proteção contra o crescimento fúngico quando aplicados a 50 ppm in planta contra os patógenos Septoria e Puccinia. Incorporação por meio de Citação
[0294]Os conteúdos de todas as referências (inclusive referências na literatura, patentes emitidas, pedidos de patente publicados, e pedidos de patente copendentes) citadas em todo este relatório descritivo são expressamente incorporados a este documento em sua íntegra por meio de citação.
Equivalentes
[0295]Os indivíduos versados na técnica reconhecerão, ou poderão certificar utilizando tão somente a experimentação de rotina, muitos equivalentes das modalidades específicas da invenção aqui descritas. Tais equivalentes são englobados pelas reivindicações a seguir.

Claims (29)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (I): em que:
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R1 é halo; R2 é halo; cada R3 é independentemente ciano, haloalquila, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, amino, -NR6R9, -SR10, -C(O)Rio, haloalquila, arilalcoxi substituído, -C(O)NR6R7, - CH(OH)-haloalquila, alquila substituída, hidroxialquila, alcoxialquila, isociano, cicloalquilaminocarbonila, ariloxialquila substituída, arilalquiltio substituído, haloalquiltio, arilalquilsulfonila substituída, arilalquilsulfinila substituída, heteroarilalcoxi substituído, ariltioalquila substituída, ou haloalquilcarbonila; n é 0, 1, 2 ou 3; R4 é arila substituída com 0, 1, 2 ou 3 R8 independentes; R5 é H, alquila, fosfato, fosfito, alcoxifosfato ou -C(O)alquila substituída por 1 ou 2 amino; R6 é independentemente H ou alquila; R7 é independentemente H, alquila, haloalquila, ou arilalquila; cada R8 é independentemente ciano, haloalquila, alcoxi, halo ou haloalcoxi; cada R9 é independentemente H, alquila, -C(O)alquila, -C(O)H, - C(O)haloalquila, arilalquila ou haloalquila; cada R10 é independentemente H, alquila, arila, heterocicloalquila, ou arilalquila; Ar2 é
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R11 é fenila, alquila, tienila, pirrolila, furanila, piridila, -CH(OH)-alquila, - CH(OH)-haloalquila, arilalquila, ariloxialquila, haloalquila, haloalcoxialquila, indolila, |—\ N-R12 benzofuranila, heterocicloalquila, ou
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; R12 é R4, -C(O)R4, -C(O)R7, -SO2R4; MBG é tetrazolila, em que “substituído(a)” em todas as ocorrências se refere a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroaralquila, arila, heteroarila, halogênio, haloalquila, ciano, nitro, alcoxi, ariloxi, hidroxila, hidroxilalquila, oxo (isto é, carbonila), carboxila, formila, alquilcarbonila, alquilcarbonilalquila, alcoxicarbonila, alquilcarboniloxi, ariloxicarbonila, heteroariloxi, heteroariloxicarbonila, tio, mercapto, mercaptoalquila, arilsulfonila, amino, aminoalquila, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonila, alcoxicarbonilamino, alquilamino, arilamino, diarilamino, alquilcarbonila, ou arila substituída com arilamino; arilalquilamino, aralquilaminocarbonila, amido, alquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, imino, carboxamido, carbamido, carbamila, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquila, sulfonilarila, mercaptoalcoxi, N-hidroxiamidinila, ou N’- arila, N’’-hidroxiamidinila; “alquila” em todas as ocorrências se refere a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono; “alquenila” em todas as ocorrências se refere a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada que pode ser uma cadeia linear ou ramificada contendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono; “alquinila” em todas as ocorrências se refere a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada que pode ser uma cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono; “arila” em todas as ocorrências se refere a um sistema de anel aromático de hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou tricíclico; “alcóxi” em todas as ocorrências se refere a um substituinte -O-alquila; “cicloalquila” em todas as ocorrências se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico de 3 a 8 membros ou bicíclico de 7 a 14 membros tendo pelo menos um anel saturado ou tendo pelo menos um anel não aromático, em que o anel não aromático pode ter algum grau de insaturação; “heteroarila” em todas as ocorrências se refere a um sistema de anel aromático monocíclico de 5 a 8 membros, bicíclico de 8 a 12 membros ou tricíclico de 11 a 14 membros tendo 1 a 4 heteroátomos no anel se monocíclico, 1 a 6 heteroátomos se bicíclico ou 1 a 9 heteroátomos se tricíclico, sendo os referidos heteroátomos selecionados a partir de O, N ou S, e os átomos restantes do anel sendo carbono; e “heterocicloalquila” em todas as ocorrências se refere a um sistema de anel não aromático monocíclico de 3 a 8 membros, bicíclico de 7 a 12 membros ou tricíclico de 10 a 14 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos se monocíclico, 1 a 6 heteroátomos se bicíclico, ou 1 a 9 heteroátomos se tricíclico, os referidos heteroátomos são selecionados de O, N, S, B, P ou Si, em que o sistema de anel não aromático está completamente saturado.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é flúor.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é flúor.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 são flúor.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é fenila substituída com 0, 1, 2 ou 3 R8 independentes.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é fenila substituída com 0, 1, 2 ou 3 halo independentes.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é fenila substituída com 0, 1, 2 ou 3 flúores independentes.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é 2,4-difluorfenila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é H.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é acila com amino.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é fosfato.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorfenila; R5 é H;Ar2 é
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MBG é 1-tetrazolila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que: R11 é fenila, tienila, arilalquila, ariloxialquila, cada uma substituída com R3 independente; cada R3 é independentemente ciano, haloalquila, haloalcoxi, arilalcoxi substituído, haloalquilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila substituída; e n é 1 ou 2.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que: R11 é fenila, tienila, arilalquila, ariloxialquila, cada uma substituída com R3 independente; cada R3 é independentemente ciano, haloalquila, haloalcoxi, arilalcoxi substituído, haloalquilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila substituído; e n é 1.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que: R11 é fenila substituída com R3 independente; cada R3 é independentemente ciano ou haloalquila; e n é 1 ou 2.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que: R11 é tienila substituída com R3 independente; cada R3 é independentemente haloalquilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila substituída; e n é 1 ou 2.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é um dentre os seguintes compostos: 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(feniletinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1- il)propano-2-ol (1); 1-(5-((4-Clorofenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (2); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (3); 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(5-((2,4-difluorofenil)etinil)piridina-2-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (4); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4- (trifluorometil)fenil) etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (5); 5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il) etinil)-N-(4-fluorobenzil)tiofeno-2-carboxamida (6); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1-il) propil) piridina-3-il) etinil) fenoxi) metil)-2-fluorobenzonitrila (7); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)benzonitrila (8); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4-(2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil) fenil) etinil) piridina-2-il)propano-2-ol (9); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((1-metil-1H-pirrol-3-il)etinil)piridina-2-il)- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (10); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)tiofeno-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (11); 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(6-((3,4-difluorofenil)etinil)piridazin-3-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (12); 4-(6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)but-3-in-2-ol (13); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((5-(2,2,2-trifluoro-1- hidroxietil)tiofeno-2-il)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (14); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-((3,4-difluorofenil)etinil)pirazina-2-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (15); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((5-(2,2,2-trifluoro-1- hidroxi etil)furano-2-il)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (16); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(3-(3-fluorofenil)prop-1-in-1-il)piridina-2- il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (17); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(3-(4-fluorofenoxi)prop-1-in-1-il)piridina- 2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (18); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((1-(4-fluorofenil)piperidina-4- il)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (19); dihidrogênio fosfato de 1-(5-((4-((4-Cianobenzil)oxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2- (2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il) propano-2-ila (20); 1-(5-((3-clorofenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (21); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (22); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-(3,3-difluoroprop-1-inil)piridina-2-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (23); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((2-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (24); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((3-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (25); 1-(5-((4-(difluorometil)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (26); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((2-fluoro-4-metilfenil)etinil)piridina-2-il)- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (27); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((3-fluoropiridina-2-il)etinil)piridina-2-il)- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (28); 1-(5-((5-clorotiofeno-2-il)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (29); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((5- (trifluorometil)tiofeno-2-il)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (30); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-((3,5-difluoropiridina-2-il)etinil)piridina-2-il)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (31); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((5-fluoropiridina-2-il)etinil)piridina-2-il)- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (32); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((6-fluoropiridina-3-il)etinil)piridina-2-il)- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (33); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4- (trifluorometoxi)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (34); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((2-fluoro-4-metoxifenil)etinil)piridina-2- il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (35); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-((2,6-difluorofenil)etinil)piridina-2-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (36); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-((3,4-difluorofenil)etinil)piridina-2-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (37); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((5-metiltiofeno-2-il)etinil)piridina-2-il)-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (38); 1-(5-((4-(1,1-difluoroetil)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (39); 1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (40); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4- (trifluorometiltio)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (41); 1-(5-((4-cloro-3-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (42); 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (43); 1,1-difluoro-2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridina- 2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (44); 2-(2,5-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (45); 2-(3,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (46); 1-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenil)etanona (47); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(6-((4-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (48); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(6-((4-fluorofenil)etinil)piridazin-3-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (49); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-(hidroximetil)fenil)etinil)piridina-2-il)- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (50); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-(metoximetil)fenil)etinil)piridina-2-il)- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (51); 4-(6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)-1,1,1-trifluorobut-3-in-2-ol (52); 1-(5-((5-bromotiofeno-2-il)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (53); 1-(5-((5-(difluorometil)tiofeno-2-il)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (54); 1-(5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)tiofeno-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (55); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirrol-3-il)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (56); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(3-(2,2,2- trifluoroetoxi)prop-1-inil)piridina-2-il)propano-2-ol (57); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(tiofeno-2- iletinil)piridina-2-il)propano-2-ol (58); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((2-fluoro-4- (metilamino)fenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (59); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-(metilamino)fenil)etinil)piridina-2-il)-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (60); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-((3,4-difluorofenil)etinil)tiofeno-2-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (61); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-((4-(dimetilamino)fenil)etinil)piridina-2-il)-1,1-difluoro- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (62); 1-(5-((1H-pirrol-3-il)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (63); 1-(5-((4-(difluorometil)-3-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (64); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(3-(3-fluorofenil)prop-1-inil)piridina-2-il)- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (65); 1-(5-((1-(difluorometil)-1H-pirrol-3-il)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (66); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-((2,5-difluorofenil)etinil)piridina-2-il)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (67); N-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenil)formamida (68); 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)benzonitrila (69); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-isocianofenil)etinil)piridina-2-il)-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (70); 3-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)benzonitrila (71); 1-(5-((5-bromofurano-2-il)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (72); 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-3-fluorobenzonitrila (73); 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-2-fluorobenzonitrila (74); 3-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-4-fluorobenzonitrila (75); 1-(5-((5-(difluorometil)furano-2-il)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (76); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((5-(2,2,2- trifluoroetil)tiofeno-2-il)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (77); 1-(5-((4-aminofenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (78); N-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (79); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4-(2,2,2- trifluoroetilamino)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (80); 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenol (81); 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)benzamida (82); 1-(5-((4-amino-2-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (83); N-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenil)acetamida (84); 1-(5-(3-(2,4-difluorofenoxi)prop-1-inil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (85); 4-(3-(6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)prop-2-iniloxi)benzonitrila (86); 1-(5-((1H-indol-5-il)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (87); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-(4- fluorobenzilamino)fenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (88); 1-(5-(benzofurano-5-iletinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (89); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4-(2,2,2- trifluoroetil)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (90); 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (91); (4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenil)(pirrolidina-1-il)metanona (92); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-(4-fluorobenziloxi)fenil)etinil)piridina- 2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (93); 5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)tiofeno-2-carboxamida (94); (4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)piperidina-1-il)(4-fluorofenil)metanona (95); 1-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)piperidina-1-il)-2,2,2-trifluoroetanona (96); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((3-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (97); 3-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (98); 1,1-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (99); 3-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)benzonitrila (100); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4-(4- (trifluorometoxi)benziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (101); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-3-fluorobenzonitrila (102); 3-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-4-fluorobenzonitrila (103); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4-(3- (trifluorometoxi)benziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (104); 1-(5-((4-(2,4-difluorobenziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (105); 1-(5-((4-(3,4-difluorobenziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (106); 1-(5-((4-(4-clorobenziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (107); 1-(5-((4-(4-cloro-2-fluorobenziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (108); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-N-metilbenzamida (109); 6-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)nicotinonitrila (110); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4-(tiazol-2- ilmetoxi)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (111); 5-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (112); 1-(5-((4-(2,3-difluorobenziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (113); 1-(5-(3-(4-clorofenoxi)prop-1-inil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro- 3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (114); 4-(3-(6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)prop-2-iniloxi)-3-fluorobenzonitrila (115); 4-(3-(6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)prop-2-iniloxi)-2-fluorobenzonitrila (116); 1-(5-(3-(4-cloro-2-fluorofenoxi)prop-1-inil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (117); 1-(5-(3-(4-(difluorometil)fenoxi)prop-1-inil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (118); 5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-N-(3-fluorobenzil)tiofeno-2-carboxamida (119); N-(3-cianobenzil)-5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H- tetrazol-1-il)propil)piridina-3-il)etinil)tiofeno-2-carboxamida (120); N-(4-cianobenzil)-5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H- tetrazol-1-il)propil)piridina-3-il)etinil)tiofeno-2-carboxamida (121); 5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)benzil)tiofeno-2-carboxamida (122); (5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)tiofeno-2-il)(morpholino)metanona (123); (5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)tiofeno-2-il)(pirrolidina-1-il)metanona (124); 5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)-N-(4-(metilsulfonil)benzil)tiofeno-2-carboxamida (125); 3-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (126); 3-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-5-fluorobenzonitrila (127); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(piperidina-4-iletinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-ol (128); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((1-(4-fluorofenilsulfonil)piperidina-4- il)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (129); 1-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenil)-2,2,3,3,3-pentafluoropropano-1-ol (130); 4-((4-((6-(2-(2,5-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (131); 4-((4-((6-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (132); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)feniltio)metil)-2-fluorobenzonitrila (133); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenilsulfinil)metil)-2-fluorobenzonitrila (134); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenilsulfonil)metil)-2-fluorobenzonitrila (135); 4-((4-((6-(2-(2,5-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)benzonitrila (136); 4-((4-((6-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)benzonitrila (137); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)feniltio)metil)benzonitrila (138); 5-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)picolinonitrila (139); 1-(5-((4-(4-cianobenziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-il dihidrogênio fosfato (140); 5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridina-3-il)etinil)-N-(4-fluorobenzil)tiofeno-2-carboxamida (141); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)benzonitrila (142); 4-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (143); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propano-2-il 2-aminoacetato cloridrato (144); (2S)-2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridina-2-il)-3- (1H-tetrazol-1-il)propano-2-il 2,6-diaminohexanoato dicloridrato (145); 1-(5-((4-(4-cloro-3-fluorobenziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (146); 1-(5-((4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (147); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-(4-metilbenziloxi)fenil)etinil)piridina- 2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (148); 2-(2,4-difluorofenil)-1-(5-((4-(4-etilbenziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (149); 1-(5-((4-(4-(difluorometil)benziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (150); (+)-1-(5-((4-(4-(difluorometil)benziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4- difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol ((+)-150); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4-(4- (trifluorometil)benziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)propano-2-ol (151); 4-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)benziloxi)-3-fluorobenzonitrila (152); 5-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)benziloxi)-2-fluorobenzonitrila (153); 1-(5-((4-(4-(1H-pirazol-1-il)benziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4- difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (154); 4-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)benziloxi)benzonitrila (155); 1-(5-((4-((4-clorofenoxi)metil)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (156); 1-(5-((4-((bifenil-4-iloxi)metil)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (157); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-(4-(oxazol-2- il)benziloxi)fenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (158); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-((4-((4- fluorofenoxi)metil)fenil)etinil)piridina-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (159); 1-(5-((4-((3,4-difluorofenoxi)metil)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (160); 1-(5-((4-((4-(difluorometil)fenoxi)metil)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4- difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (161); 4-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)benziltio)benzonitrila (162); 5-((4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)tiofeno-2-carbonitrila (163); 4-(4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)benziloxi)-2-fluorobenzonitrila (164); 1-(5-((4-((4-cloro-3-fluorofenoxi)metil)fenil)etinil)piridina-2-il)-2-(2,4- difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)propano-2-ol (165); 4-((3-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridina-3-il)etinil)fenoxi)metil)benzonitrila (166).
18. Método in vitro de inibição da atividade da metaloenzima, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende colocar em contato um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, com uma metaloenzima.
19. Método para tratar ou prevenir crescimento fúngico na ou em uma planta CARACTERIZADO pelo fato de que compreende colocar em contato um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, com a planta ou sementes.
20. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, e um veículo agricolamente aceitável.
21. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
22. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar um indivíduo portador de ou suscetível a um distúrbio ou doença relacionado a metaloenzima.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato que a doença ou distúrbio é câncer, doença cardiovascular, doença endocrinológica, doença inflamatória, doença infecciosa, doença ginecológica, doença metabólica, doença oftalmológica, doença do sistema nervoso central (CNS), doença urológica, ou doença gastrointestinal.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma infecção fúngica sistêmica ou onicomicose.
25. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar um indivíduo portador de ou suscetível a um distúrbio ou doença.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio ou doença está associado a um ou mais dos seguintes fungos patogênicos: Absidia corymbifera, Ajellornyces dermatitidis, Arthroderma benhamiae, Arthroderma fulvum, Arthroderma gypseum, Arthroderma incurvaturn, Arthroderma otae, Arthroderma vanbreuseghemii, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida pelliculosa, Cladophialophora carrionii, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Cunninghamella sp., Epidermophyton floccosum, Exophiala dermatitidis, Filobasidiella neoformans, Fonsecaea pedrosoi, Fusarium solani, Geotrichum candidum, Histoplasma capsulaturn, Hortaea werneckii, Issatschenkia orientalis, Madurella grisae, Malassezia fur fur, Malassezia globosa, Malassezia obtusa, Malassezia pachydermatis, Malassezia restricta, Malassezia slooffiae, Malassezia sympodialis, Microsporum canis, Microsporum fulvum, Microsporum gypseum, Mucor circinelloides, Nectria haematococca, Paecilomyces variotii, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Pichia anomala, Pichia guilliermondii, Pneumocystis carinii, Pseudallescheria boydii, Rhizopus oryzae, Rhodotorula rubra, Scedosporium apiospernium, Schizophyllum commune, Sporothrix schenckii, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichosporon asahii, Trichosporon cutaneum, Trichosporon inkin, Trichosporon mucoides.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio ou doença é Aspergilose, Blastomicose, Candidíase, Cromomicose, Coccidioidomicose, Criptococose, Dermatofitoses, Histoplasmose, Ceratomicose, Lobomicose, infecção por Malassezia, Mucormicose, Paracoccidioidomicose, infecção por Penicillium marneffei, Feohifomicose, pneumonia por Pneumocyctis, ou Rinosporidiose.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio ou doença é doença de Chagas (Gênero Trypanosoma), tripanossomíase africana (Gênero Trypanosoma), leishmaniose (Gênero Leishmania), tuberculose (Gênero Mycobacterium), lepra (Gênero Mycobacterium), malária (Gênero Plasmodium), ou tinea (capitis, corporis, pedis, tonsurans, versicolor).
29. Uso, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um animal que não seja um humano.
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