BR112014017751B1 - Compostos inibidores de metaloenzima, composições compreendendo os ditos compostos e uso dos ditos compostos - Google Patents

Abstract

compostos inibidores de metaloenzima, métodos de inibir e modular a atividade de metaloenzina, composições contendo os ditos compostos e uso dos ditos compostos. a presente invenção descreve os compostos tendo atividade de modular metaloenzima, e métodos de tratar doenças, transtornos ou sintomas dos mesmos mediados por tais metaloenzimas.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO

[001] Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório U.S. No 61/589.076 depositado em 20 de janeiro de 2012, o conteúdo do qual está aqui incorporado como referência em sua totalidade.

FUNDAMENTOS

[002] Os organismos vivos desenvolveram processos estritamente regulados que especificamente importam metais, os transportam para sítios de armazenamento intracelulares e, finalmente, os transportam para sítios de utilização. Uma das funções mais importantes de metais, tais como zinco e ferro em sistemas biológicos é permitir a atividade de metaloenzimas. As metaloenzimas são enzimas que incorporam íons de metal no sítio ativo da enzima e utilizam o metal como uma parte do processo catalítico. Mais do que um terço de todas as enzimas caracterizadas são metaloenzimas.

[003] A função de metaloenzimas é altamente dependente da presença do íon de metal no sítio ativo da enzima. É bem reconhecido que os agentes que se ligam a e inativam o íon de metal de sítio ativo dramaticamente diminui a atividade da enzima. A natureza emprega esta mesma estratégia para diminuir a atividade de certas metaloenzimas durante períodos em que a atividade enzimática é indesejável. Por exemplo, a proteína TIMP (inibidora de tecido de metaloproteases) se liga ao íon de zinco no sítio ativo de várias enzimas metaloproteases da matriz e, desse modo, interrompe a atividade enzimática. A indústria farmacêutica tem utilizado a mesma estratégia no projeto de agentes terapêuticos. Por exemplo, os agentes antifúngicos de azol fluconazol e voriconazol contêm um grupo 1-(1,2,4-triazol) que se liga ao ferro heme presente no sítio ativo da enzima lanosterol demetilase alvo e, desse modo, inativam a enzima. Um outro exemplo inclui o grupo de ácido hidroxâmico de ligação de zinco que foi incorporado em inibidores mais publicados de metaloprotei- nases da matriz e histona desacetilases. Um outro exemplo é o grupo de ácido car- boxílico de ligação de zinco que foi incorporado em inibidores de enzima conversoras de angiotensina mais publicados.

[004] No projeto de inibidores de metaloenzima clinicamente seguros e eficazes, a utilização do grupo de ligação de metal mais apropriado para a indicação alvo e clínica particular é crítica. Se um grupo de ligação de metal que se liga fracamente é utilizado, a potência pode ser de qualidade inferior. Por outro lado, se um grupo de ligação de metal que se liga muito firmemente é utilizado, a seletividade para a enzima alvo contra metaloenzimas relacionadas pode ser de qualidade inferior. A falta da seletividade ideal pode ser uma causa para a toxicidade clínica devido à inibição não intencional destas metaloenzimas foras do alvo. Um exemplo de tal toxicidade clínica é a inibição não intencional de enzimas que metabolizam o fárma- co humanas, tais como CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 pelos agentes antifúngicos de azol correntemente disponíveis, tais como fluconazol e voriconazol. Acredita-se que esta inibição fora do alvo é causada principalmente pela ligação indiscriminada do 1-(1,2,4-triazol) correntemente utilizado ao ferro no sítio ativo de CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Um outro exemplo é a artralgia que foi observada em diversos ensaios clínicos de inibidores de metaloproteinase da matriz. Esta toxicidade é considerada para ser relacionada à inibição de metaloenzimas foras do alvo devido à ligação indiscriminada do grupo de ácido hidroxâmico ao zinco nos sítios ativos foras de alvo.

[005] Portanto, a procura de grupos de ligação de metal que podem obter um melhor equilíbrio de potência e seletividade permanece um objetivo importante e seria significante na realização de agentes terapêuticos e métodos para endereçar as necessidades correntemente não satisfeitas no tratamento e prevenção de doenças, transtornos e sintomas dos mesmos.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] A invenção é dirigida a compostos (por exemplo, qualquer um daqueles aqui delineados), métodos de modulação da atividade de metaloenzimas, e métodos de tratamento de doenças, transtornos ou sintomas dos mesmos. Os métodos podem compreender os compostos aqui.

[007] Um composto da Fórmula I, ou sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, em que:

MBG é tetrazolila opcionalmente substituída, triazolila opcionalmente substituída, ou pirazolila opcionalmente substituída; R1 é H, halogênio, alquila ou haloalquila; R2 é H, halogênio, alquila ou haloalquila; R3 é independentemente H, alquila, ciano, haloalquila, alcóxi, halogênio, ha- loalcóxi, cicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, ariloxialquila, tioalquila, hidroxila, halotioalquila, tiocianato, S(O)2R7, nitro, C(=O)CF3, C(=O)OR7, C(=O)NR7R8, amino, amino cíclico (tal como morfolino, pirrolidino, piperidino, N-alquil piperidino); R4 é heteroarila ou cicloalquila, opcionalmente substituída com 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes; R5 é H, -P(O)(OH)2, -CH2-O-P(O)(OH)2, ou -C(O)alquila opcionalmente substituída com amino; R6 é H, halogênio, alquila, haloalquila ou haloalcóxi; R7 é alquila ou cicloalquila; R8 é alquila ou haloalquila; e n é 0, 1, 2 ou 3.

[008] Um composto da Fórmula I, ou sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, em que:

MBG é tetrazolila opcionalmente substituída, triazolila opcionalmente substituída, ou pirazolila opcionalmente substituída; R1 é H, halogênio, alquila ou haloalquila; R2 é H, halogênio, alquila ou haloalquila; R3 é independentemente H, alquila, ciano, haloalquila, alcóxi, halogênio, ha- loalcóxi, cicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, ariloxialquila, tioalquila, hidroxila, halotioalquila, tiocianato, S(O)2R7, nitro, C(=O)CF3, C(=O)OR7, C(=O)NR7R8, amino, amino cíclico (tal como morfolino, pirrolidino, piperidino, N-alquil piperidino); R4 é arila, heteroarila ou cicloalquila, opcionalmente substituída com 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes; R5 é H, -P(O)(OH)2, -CH2-O-P(O)(OH)2, ou -C(O)alquila opcionalmente substituída com amino; R6 é H, halogênio, alquila, haloalquila ou haloalcóxi; R7 é alquila ou cicloalquila; R8 é alquila ou haloalquila; e n é 0, 1, 2 ou 3.

[009] Um composto da Fórmula I, ou sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, em que:

MBG é tetrazolila opcionalmente substituída, triazolila opcionalmente substituída, ou pirazolila opcionalmente substituída; R1 é H, halogênio, alquila ou haloalquila; R2 é H, halogênio, alquila ou haloalquila; R3 é independentemente H, alquila, ciano, haloalquila, alcóxi, halogênio, ha- loalcóxi, cicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, ariloxialquila, tioalquila, hidroxila, halotioalquila, tiocianato, S(O)2R7, nitro, C(=O)CF3, C(=O)OR7, C(=O)NR7R8, amino, amino cíclico, NHC(=O)CF3, OCF2C(=O)OR7, (tal como morfolino, pirrolidino, piperi- dino, N-alquil piperidino); R4 é arila, heteroarila ou cicloalquila, opcionalmente substituída com 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes; R5 é H, -P(O)(OH)2, -CH2-O-P(O)(OH)2, ou -C(O)alquila opcionalmente substituída com amino; R6 é H, halogênio, alquila, haloalquila ou haloalcóxi; R7 é alquila ou cicloalquila; R8 é alquila ou haloalquila; e n é 0, 1, 2 ou 3.

[010] Um composto da Fórmula I, ou sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, em que:

MBG é tetrazolila opcionalmente substituída, triazolila opcionalmente substituída, ou pirazolila opcionalmente substituída; R1 é H, halogênio, alquila ou haloalquila; R2 é H, halogênio, alquila ou haloalquila; R3 é independentemente cicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, ariloxi- alquila, tioalquila, hidroxila, halotioalquila, tiocianato, S(O)2R7, nitro, C(=O)CF3, C(=O)OR7, C(=O)NR7R8, amino, amino cíclico (tal como morfolino, pirrolidino, piperi- dino, N-alquil piperidino); R4 é heteroarila ou cicloalquila, opcionalmente substituída com 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes; R5 é H, -P(O)(OH)2, -CH2-O-P(O)(OH)2, ou -C(O)alquila opcionalmente substituída com amino; R6 é H, halogênio, alquila, haloalquila ou haloalcóxi; R7 é alquila ou cicloalquila; R8 é alquila ou haloalquila; e n é 0, 1, 2 ou 3.

[011] Um composto da Fórmula I, ou sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, em que:

MBG é tetrazolila opcionalmente substituída, triazolila opcionalmente substituída, ou pirazolila opcionalmente substituída; R1 é halogênio; preferivelmente R1 é flúor; R2 é halogênio; preferivelmente R2 é flúor; preferivelmente R1 e R2 são flúor; R3 é independentemente H, alquila, ciano, haloalquila, alcóxi, halogênio, ha- loalcóxi, cicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, ariloxialquila, tioalquila, hidroxila, halotioalquila, tiocianato, S(O)2R7, nitro, C(=O)CF3, C(=O)OR7, C(=O)NR7R8, amino, amino cíclico, NHC(=O)CF3 ou OCF2C(=O)OR7; R4 é arila, heteroarila ou cicloalquila, opcionalmente substituída com 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes; R5 é -P(O)(OH)2 ou -CH2-O-P(O)(OH)2; R6 é hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila ou haloalcóxi; R7 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila; R8 é hidrogênio, alquila ou haloalquila; n é 0, 1, 2 ou 3; e preferivelmente n é 1, 2, ou 3.

[012] Um composto da Fórmula I, ou sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, em que:

MBG é tetrazolila opcionalmente substituída, triazolila opcionalmente substituída, ou pirazolila opcionalmente substituída; R1 é halogênio; preferivelmente R1 é flúor; R2 é halogênio; preferivelmente R2 é flúor; preferivelmente R1 e R2 são flúor; R3 é independentemente cicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, ariloxi- alquila, tioalquila, hidroxila, halotioalquila, tiocianato, S(O)2R7, nitro, C(=O)CF3, C(=O)OR7, C(=O)NR7R8, amino, amino cíclico, NHC(=O)CF3 ou OCF2C(=O)OR7; R4 é arila, heteroarila ou cicloalquila, opcionalmente substituída com 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes; R5 é H, -P(O)(OH)2, -CH2-O-P(O)(OH)2 ou -C(O)alquila opcionalmente substituída com amino; preferivelmente R5 é H; R6 é hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila ou haloalcóxi; R7 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila; R8 é hidrogênio, alquila ou haloalquila; n é 0, 1, 2 ou 3; e preferivelmente n é 1, 2, ou 3.

[013] Um composto da Fórmula I, ou sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, em que:

MBG é tetrazolila opcionalmente substituída, triazolila opcionalmente substituída, ou pirazolila opcionalmente substituída; R1 é H, halogênio, alquila ou haloalquila; preferivelmente R1 é alquila; preferivelmente R1 é metila; R2 é H, alquila ou haloalquila; R3 é independentemente H, alquila, ciano, haloalquila, alcóxi, halogênio, ha- loalcóxi, cicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, ariloxialquila, tioalquila, hidroxila, halotioalquila, tiocianato, S(O)2R7, nitro, C(=O)CF3, C(=O)OR7, C(=O)NR7R8, amino, amino cíclico, NHC(=O)CF3 ou OCF2C(=O)OR7; R4 é arila, heteroarila ou cicloalquila, opcionalmente substituída com 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes; R5 é H, -P(O)(OH)2, -CH2-O-P(O)(OH)2 ou -C(O)alquila opcionalmente substituída com amino; preferivelmente R5 é H; preferivelmente R5 é -P(O)(OH)2, -CH2-O-P(O)(OH)2 ou -C(O)alquila opcionalmente substituída com amino; R6 é H, halogênio, alquila, haloalquila ou haloalcóxi; R7 é H, alquila ou cicloalquila; R8 é H, alquila ou haloalquila; n é 0, 1, 2 ou 3; e preferivelmente n é 1, 2, ou 3.

[014] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que o composto não é 4-(6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)fenol (23) ou 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1- (5-(4-((trifluorometil)tio)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (27).

[015] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que o MBG é uma 1H-tetrazol-1-ila opcionalmente substituída, 2H-tetrazol-2-ila opcionalmente substituída, 1H-1,2,4-triazol-1-ila opcionalmente substituída, 1H-1,2,3-triazol-1-ila opcionalmente substituída ou 1H-pirazol-3-ila opcionalmente substituída.

[016] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que o MBG é 1H-tetrazol-1-ila não substituída, 2H-tetrazol-2-ila não substituída, 1H-1,2,4-triazol-1- ila não substituída, 1H-1,2,3-triazol-1-ila não substituída ou 1H-pirazol-3-ila não substituída.

[017] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que R1 é flúor.

[018] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que R2 é flúor.

[019] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que R1 e R2 são flúor.

[020] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que R1 é alquila.

[021] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que R1 é me- tila.

[022] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que R1 é me- tila e R2 é flúor.

[023] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que R3 é in-dependentemente cicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, ariloxialquila, tioalqui- la, tiocianato, S(O)2R7, nitro, C(=O)CF3, C(=O)OR7, C(=O)NR7R8, amino, amino cíclico.

[024] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que R5 é H.

[025] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que R5 é acila substituída por amino.

[026] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que R6 é H.

[027] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que R6 é ha- logênio, alquila, haloalquila ou haloalcóxi.

[028] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que n é 1, 2 ou 3.

[029] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que: R1 é flúor; R2 é flúor; e R5 é H.

[030] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que: R1 é metila; R2 é flúor; e R3 é independentemente H, alquila, ciano, haloalquila, alcóxi, halogênio, ha- loalcóxi, cicloalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, ariloxialquila, tioalquila, hidroxila, halotioalquila, tiocianato, S(O)2R7, nitro, C(=O)CF3, C(=O)OR7, C(=O)NR7R8, amino, amino cíclico (tal como morfolino, pirrolidino, piperidino, N-alquil piperidino).

[031] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que: n é 1 ou 2.

[032] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que: n é 1.

[033] Um outro aspecto é um composto das fórmulas aqui, em que: cada R3 é independentemente 4-ciano, 4-trifluorometila, 3-ciano, 4- isopropóxi, 4-fluoro, 3-trifluorometóxi, 4-trifluorometóxi, 3-cloro, 4-cloro, 2-fluoro, 5- fluoro, 4-(2,2,2-trifluoroetóxi), 4-(3,3,3-trifluoro, 2,2-difluoropropóxi), 2,5-difluoro, 3- fluoro, 4-hidróxi, 3-isopropila, 3,4-difluoro, 3-difluorometóxi, 4-trifluorometiltio, 4-t- butóxi, 4-cloro-3-fluoro, 3-hidróxi, 3-trifluorometila, 4-nitro, 4-trifluorometilcarbonila, H, 4-morfolino, 4-(trifluoroacetamido), 4-(difluorometóxi), 4-(difluorometiltio), 4-(2,2,2- trifluoroetila), 4-(metilamido), 4-(-O-CF2C(O)OEt), 4-(3,3,3-trifluoropropóxi) ou 4- (2,2,2-trifluoroetiltio).

[034] Em um aspecto, o composto da Fórmula I é aquele em que o composto inibe (ou é identificado para inibir) lanosterol demetilase (CYP51).

[035] Em um aspecto, o composto da Fórmula I é aquele em que o composto é identificado como tendo uma gama de atividade contra um organismo ou enzima alvo e uma gama de atividade contra uma enzima fora do alvo (por exemplo, C. albicans MIC < 0,02 μg/mL e IC50 > 16 μM para CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4; C. albicans MIC < 0,10 μg/mL e IC50 > 10 μM para CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4; C. albicans MIC < 0,5 μg/mL e IC50 > 15 μM para CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4).

[036] Os compostos aqui incluem aqueles em que o composto é identificado como atingindo afinidade, pelo menos em parte, por uma metaloenzima por forma- ção de um ou mais dos seguintes tipos de interações ou ligações químicas a um metal: ligações sigma, ligações covalentes, ligações covalentes coordenadas, ligações iônicas, ligações pi, ligações delta ou interações backbonding. Os compostos também podem atingir afinidade através de uma interação mais fraca com o metal tal como interações Van der Waals, interações pi-cátion, interações pi-ânion, interações dipolo-dipolo, interações íon-dipolo. Em um aspecto, o composto é identificado como tendo uma interação de união com o metal por intermédio da porção 1-tetrazolila; em um outro aspecto, o composto é identificado como tendo uma interação de união com o metal por intermédio de N2 da porção 1-tetrazolila; em um outro aspecto, o composto é identificado como tendo uma interação de união com o metal por inter-médio de N3 da porção 1-tetrazolila; em um outro aspecto, o composto é identificado como tendo uma interação de união com o metal por intermédio de N4 da porção 1- tetrazolila.

[037] Os métodos para avaliar as interações de ligação de metal-ligante são conhecidos na técnica como exemplificados nas referências incluindo, por exemplo, “Principles of Bioinorganic Chemistry” por Lippard e Berg, University Science Books, (1994); “Mechanisms of Inorganic Reactions” por Basolo e Pearson John Wiley & Sons Inc; 2a edição (Setembro de 1967); “Biological Inorganic Chemistry” por Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007); Xue et al. “Nature Chemical Biology”, vol. 4, no 2, 107 - 109 (2008).

[038] Em certos casos, os compostos da invenção são selecionados a partir da sequência da Fórmula I (e sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) 1-(5-(4-(terc-Butóxi)fenil)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (28); 1-(5-(4-Cloro-3-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (29); 3-(6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propil)- piridin-3-il)fenol (30); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(3-(trifluorometil)- fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (31); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-nitrofenil)piridin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (32); 1-(4-(6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propil)- piridin-3-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona (33); 2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4- (trifluorometóxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (34); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-fenilpiridin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (35); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-morfolinofenil)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (36); N-(4-(6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propil)- piridin-3-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (37); 1-(5-(4-(Difluorometóxi)fenil)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (38); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4-(2,2,2- trifluoroetóxi)-fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (39); 1-(5-(4-((Difluorometil)tio)fenil)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (40); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4-(2,2,2-trifluoroetil)- fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (41); 4-(6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propil)- piridin-3-il)-N-metilbenzamida (42); 2-(4-(6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propil)- piridin-3-il)fenóxi)-2,2-difluoroacetato de etila (43); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4-(3,3,3- trifluoropropóxi)-fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (44); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4-((2,2,2- trifluoroetil)tio)-fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (45); 2-(2,4-Difluorofenil)-3-fluoro-1-(1H-tetrazol-1-il)-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)- piridin-2-il)butan-2-ol (46 e 47); 2-(2,4-Difluorofenil)-3-fluoro-3-(5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-1-(2H-tetrazol-2-il)- butan-2-ol (48 e 49); 2-(2,4-Difluorofenil)-3-fluoro-3-(5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-1-(1H-tetrazol-1-il)- butan-2-ol (50 e 51); 2-(2,4-Difluorofenil)-3-fluoro-1-(1H-tetrazol-1-il)-3-(5-(4-(trifluorometil)fenil)- piridin-2-il)butan-2-ol (52 e 53); 3-(5-(4-Clorofenil)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-(1H-tetrazol-1-il)- butan-2-ol (54 e 55); 2-(2,4-Difluorofenil)-3-fluoro-1-(1H-tetrazol-1-il)-3-(5-(4-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)-piridin-2-il)butan-2-ol (56 e 57); Di-hidrogenofosfato de 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1- (5-(4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ila (58).

[039] Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto da Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[040] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de modular a atividade de metaloenzima em um sujeito, compreendendo contatar o sujeito com um composto da Fórmula I, em uma quantidade e sob condições suficientes para modular a atividade de metaloenzima.

[041] Em um aspecto, a invenção fornece um método de tratar um sujeito so- frendo de ou suscetível a uma doença ou transtorno relacionado à metaloenzima, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica da Fórmula I.

[042] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar um sujeito sofrendo de ou suscetível a uma doença ou transtorno relacionado à metaloen- zima, em que o sujeito foi identificado como em necessidade de tratamento para uma doença ou transtorno relacionado à metaloenzima, compreendendo administrar ao dito sujeito em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica da Fórmula I, tal que o dito sujeito é tratado para o dito transtorno.

[043] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar um sujeito sofrendo de ou suscetível a uma doença ou transtorno mediado por metaloen- zima, em que o sujeito foi identificado como em necessidade de tratamento para uma doença ou transtorno mediado por metaloenzima, compreendendo administrar ao dito sujeito em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica da Fórmula I, tal que a atividade de metaloenzima no dito sujeito é modulada (por exemplo, regulada para baixo, inibida).

[044] Os métodos aqui incluem aqueles em que a doença ou transtorno é mediado por qualquer um de 4-hidroxifenil piruvato dioxigenase, 5-lipoxigenase, adenosina deaminase, álcool desidrogenase, aminopeptidase N, enzima conversora de angiotensina, aromatase (CYP19), calcineurina, carbamoil fosfato sintetase, família da anidrase carbônica, catechol-O-metil transferase, família da ciclo-oxigenase, di-hidropirimidina desidrogenase-1, DNA polimerase, farnesil difosfato sintase, farne- sil transferase, fumarato redutase, GABA aminotransferase, HIF-prolil hidroxilase, família da histona desacetilase, HIV integrase, transcriptase reversa de HIV-1, iso- leucina tRNA ligase, lanosterol demetilase (CYP51), família da metaloprotease da matriz, metionina aminopeptidase, endopeptidase neutra, família de óxido nítrico sin- tase, fosfodiesterase III, fosfodiesterase IV, fosfodiesterase V, piruvato ferredoxina oxidoredutase, peptidase renal, ribonucleoside difosfato redutase, tromboxano sin- tase (CYP5a), peroxidase da tireóide, tirosinase, urease, ou xantina oxidase.

[045] Os métodos aqui incluem aqueles em que a doença ou transtorno é mediado por qualquer um de 1-desóxi-D-xilulose-5-fosfato redutoisomerase (DXR), 17-alfa hidroxilase (CYP17), aldosterona sintase (CYP11B2), aminopeptidase P, fator letal antraz, arginase, beta-lactamase, citocromo P450 2A6, D-Ala ligase, dopamina beta-hidroxilase, enzima-1 conversora de endotelina, glutamato carboxipeptidase II, glutaminil ciclase, glioxalase, heme oxigenase, HPV/HSV E1 helicase, indoleamina 2,3-dioxigenase, leucotrieno A4 hidrólase, metionina aminopeptidase 2, peptídeo deformilase, fosfodiesterase VII, relaxase, ácido retinóico hidroxilase (CYP26), enzima conversora de TNF-alfa (TACE), UDP-(3-O-(R-3-hidroximiristoil))-N- acetilglucosamina deacetilase (LpxC), proteína-1 de adesão vascular (VAP-1) ou vitamina D hidroxilase (CYP24).

[046] Os métodos aqui incluem aqueles em que a doença ou transtorno é câncer, doença cardiovascular, doença inflamatória, doença infecciosa, doença metabólica, doença oftalmológica, doença do sistema nervoso central (SNC), doença urológica ou doença gastrointestinal.

[047] Os métodos aqui incluem aqueles em que a doença ou transtorno é câncer de próstata, câncer de mama, doença inflamatória intestinal, psoríase, infecção fúngica sistêmica, infecção fúngica da estrutura da pele, infecção fúngica da mucosa ou onicomicose.

[048] Os métodos aqui delineados incluem aqueles em que o sujeito é identificado como em necessidade de um tratamento estabelecido particular. A identificação de um sujeito em necessidade de tal tratamento pode ser no julgamento de um sujeito ou um professional de saúde e pode ser subjetiva (por exemplo, opinião) ou objetiva (por exemplo, mensurável por um método teste ou diagnóstico).

DESCRIÇÃO DETALHADA Definições

[049] A fim de que a invenção possa ser mais facilmente entendida, certos termos são primeiro definidos aqui, por conveniência.

[050] Como aqui utilizado, o termo “tratar” um transtorno abrange prevenir, melhorar, atenuar e/ou controlar o transtorno e/ou condições que podem causar o transtorno. Os termos “tratar” e “tratamento” referem-se a um método de aliviar ou diminuir uma doença e/ou seus sintomas concomitantes. De acordo com a presente invenção “tratar” inclui prevenir, bloquear, inibir, atenuar, proteger contra, modular, reverter os efeitos de e reduzir a ocorrência de, por exemplo, efeitos nocivos de um transtorno.

[051] Como aqui utilizado, “inibir” abrange prevenir, reduzir e parar a progressão. Observe que “inibição da enzima” (por exemplo, metaloinibição da enzima) é distinguida e descrita abaixo.

[052] O termo “modular” refere-se a aumento ou diminuição na atividade de uma enzima em resposta à exposição a um composto da invenção.

[053] O termo “isolado”, “purificado” ou “biologicamente puro” refere-se ao material que é substancial ou essencialmente livre de componentes que normalmente o acompanham como encontrado em seu estado nativo. A pureza e homogeneidade são, tipicamente, determinadas utilizando técnicas de química analítica tais como eletroforese em gel da poliacrilamida ou cromatografia líquida de alto desempenho. Particularmente, em formas de realização, o composto é pelo menos 85% puro, mais preferivelmente pelo menos 90% puro, mais preferivelmente pelo menos 95% puro, e o mais preferivelmente pelo menos 99% puro.

[054] O termo “administração” ou “administrar” inclui vias de introduzir o(s) composto(s) a um sujeito para realizar sua (suas) função intencionada. Os exemplos de vias de administração que podem ser usados incluem injeção (subcutânea, intra- venosa, parenteralmente, intraperitonealmente, intratecal), tópica, oral, inalação, retal e transdérmica.

[055] O termo “quantidade eficaz” inclui uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para obter o resultado desejado. Uma quantidade eficaz de composto pode variar de acordo com fatores tais como o estado da doença, idade e peso do sujeito, e a capacidade do composto evocar uma resposta desejada no sujeito. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica ideal. Uma quantidade eficaz é também aquela em que quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais (por exemplo, efeitos colaterais) do composto inibidor são compensados pelos efeitos terapeuticamente benéficos.

[056] As frases “administração sistêmica”, “administrado sistemicamente”, “administração periférica” e “administrado perifericamente” como aqui utilizado significa que a administração de um composto(s), fármaco ou outro material, de tal modo que ele entra no sistema do paciente e, assim, está sujeito a metabolismo e outros processos semelhantes.

[057] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se àquela quantidade do composto sendo administrado suficiente para prevenir o desenvolvimento de ou aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas da condição ou transtorno sendo tratado.

[058] Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto (isto é, uma dosagem eficaz) pode variar de cerca de 0,005 microgramas por quilograma (μg/kg) a cerca de 200 miligramas por quilograma (mg/kg), preferivelmente cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, mais preferivelmente cerca de 0,015 mg/kg a cerca de 30 mg/kg de peso corpóreo. Em outras formas de realização, a quantidade terapeu- ticamente eficaz pode variar de cerca de 1,0 picomolar (pM) a cerca de 10 micromolar (μM). O técnico habilitado avaliará que certos fatores podem influenciar a dosagem necessária para tratar eficazmente um sujeito, incluindo mas não limitado à se- veridade da doença ou transtorno, tratamentos anteriores, a saúde geral e/ou idade do sujeito, e outras doenças presentes. Além disso, o tratamento de um sujeito com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto pode incluir um único tratamento ou, preferivelmente, pode incluir uma série de tratamentos. Em um exemplo, um sujeito é tratado com um composto na faixa entre cerca de 0,005 μg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso corpóreo, uma vez por dia por entre cerca de 1 a 10 semanas, preferivelmente entre 2 a 8 semanas, mais preferivelmente entre cerca de 3 a 7 semanas, e ainda mais preferivelmente por cerca de 4, 5 ou 6 semanas. Em um outro exemplo, um sujeito pode ser tratado diariamente por vários anos no ajuste de uma condição crônica ou enfermidade. Também será avaliado que a dosagem eficaz de um composto utilizado para o tratamento pode aumentar ou diminuir ao longo de um tratamento particular.

[059] O termo “quiral” refere-se às moléculas que têm a propriedade de não- sobreponibilidade com sua imagem espelhada, enquanto o termo “aquiral” refere-se às moléculas que são sobreponíveis em sua imagem espelhada.

[060] O termo “diastereômeros” refere-se a estereoisômeros com dois ou mais centros de dissimetria e cujas moléculas não são imagens espelhadas uma da outra.

[061] O termo “enantiômeros” refere-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens espelhadas não-sobreponíveis uma da outra. Uma mistura equimolar de dois enantiômeros é chamada de uma “mistura racêmica” ou um “racemato”.

[062] O termo “isômeros” ou “estereoisômeros” refere-se aos compostos que têm constituição química idêntica, mas diferem no que diz respeito ao arranjo dos átomos ou grupos funcionais no espaço.

[063] O termo “pró-fármaco” inclui os compostos com porções que podem ser metabolizados in vivo. Geralmente, os pró-fármacos são metabolizados in vivo por esterases ou por outros mecanismos para ativar os fármacos. Os exemplos de pró-fármacos e seus usos são bem conhecidos na técnica (Veja, por exemplo, Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1 - 19). Os pró-fármacos podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos, ou reagindo separadamente o composto purificado em sua forma de ácido livre ou hidroxila com um agente de esterificação adequado. Os grupos hidroxila podem ser convertidos em ésteres por intermédio de tratamento com um ácido carboxílico. Os exemplos de porções de pró-fármaco incluem porções alquil éster inferiores substituídas e não substituídas, ramificadas ou não ramificadas, (por exemplo, ésteres de ácido propiônico), alquenil ésteres inferiores, alquil ésteres inferiores de di-alquil- amino inferior (por exemplo, dimetilaminoetil éster), alquil ésteres inferiores de aci- lamino (por exemplo, acetiloximetil éster), alquil ésteres inferiores de acilóxi (por exemplo, pivaloiloximetil éster), aril ésteres (fenil éster), aril-alquil ésteres inferiores (por exemplo, benzil éster), substituídos (por exemplo, com substituintes de metila, halogênio, ou metóxi) aril e aril-alquil ésteres inferiores, amidas, alquil amidas inferiores, di-alquil amidas inferiores e hidróxi amidas. As porções de pró-fármaco preferidas são ésteres de ácido propiônico e acil ésteres. Os pró-fármacos que são convertidos às formas ativas através de outros mecanismos in vivo também são incluídos. Em aspectos, os compostos da invenção são pró-fármacos de qualquer uma das fórmulas aqui.

[064] O termo “sujeito” refere-se a animais tais como mamíferos, incluindo, mas não limitados a, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelha, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e semelhantes. Em certas formas de realização, o sujeito é um ser humano.

[065] Os termos “um”, e “o” refere-se a “um ou mais” quando usados neste pedido, incluindo as reivindicações. Assim, por exemplo, a referência a “uma amostra” inclui uma pluralidade de amostras, a menos que o contexto, claramente, seja ao contrário (por exemplo, uma pluralidade de amostras), e assim por diante.

[066] Ao longo deste relatório descritivo e reivindicações, as palavras “com-preendem”, “compreende” e “compreendendo” são usados em um sentido não- exclusivo, salvo disposições em contrário.

[067] Tal como aqui utilizado, o termo “cerca de”, quando se refere a um valor pretende englobar variações de, em algumas formas de realização ± 20%, em algumas formas de realização ± 10%, em algumas formas de realização ± 5%, em algumas formas de realização ± 1%, em algumas formas de realização ± 0,5%, e em algumas formas de realização ± 0,1% a partir da quantidade especificada, uma vez que tais variações são apropriadas para realizar os métodos divulgados ou utilizar as composições divulgadas.

[068] A utilização da palavra “inibidor” entende-se aqui uma molécula que exibe atividade para inibir uma metaloenzima. Por “inibição” entende-se aqui uma diminuição da atividade de uma metaloenzima, em comparação à atividade de meta- loenzima na ausência do inibidor. Em algumas formas de realização, o termo “inibir” significa uma diminuição da atividade de metaloenzima de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 95%. Em outras formas de realização, inibir significa uma diminuição da atividade de me- taloenzima de cerca de 5% a cerca de 25%, cerca de 25% a cerca de 50%, cerca de 50% a cerca de 75% ou cerca de 75% a 100%. Em algumas formas de realização, inibir significa uma diminuição da atividade de metaloenzima de cerca de 95% a 100%, por exemplo, uma diminuição da atividade de 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100%. Tais diminuições podem ser medidas utilizando uma variedade de técnicas que seriam reconhecidas por um especialista na técnica. Os ensaios particulares para a medição da atividade individual são descritos abaixo.

[069] Além disso, os compostos da invenção incluem olefinas com qualquer geometria: “Z” refere-se ao que é referido como uma configuração de “cis” (mesmo lado), ao passo que “E” refere-se ao que é referido como uma configuração de “trans” (lado oposto). Com respeito à nomenclatura de um centro quiral, os termos configuração de “d” e “l” são como definidos pelas Recomendações da IUPAC. Como para o uso dos termos, diastereômero, racemato, epímero e enantiômero, estes serão utilizados em seu contexto normal para descrever a estereoquímica de preparações.

[070] Como utilizado ao longo deste relatório descritivo, o termo ‘R’ refere-se ao grupo que consiste de alquila C1-8, alquenila C3-8 ou alquinila C3-8, a menos que estabelecido de outro modo.

[071] Como aqui utilizado, o termo “alquila” refere-se a um grupo hidrocarbo- neto de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono. O termo “alquila inferior” refere-se a uma cadeia de alquila C1-C6. Os exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, terc-butila, e n-pentila. Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.

[072] O termo “alquenila” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto insatu- rada que pode ser uma cadeia reta ou cadeia ramificada, contendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Os grupos alquenila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.

[073] O termo “alquinila” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto insatura- do que pode ser uma cadeia reta ou cadeia ramificada, contendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Os grupos alquinila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.

[074] Os carbonos sp2 ou sp de um grupo alquenila e de um grupo alquinila, respectivamente, podem opcionalmente ser o ponto de fixação dos grupos alquenila ou alquinila.

[075] O termo “alcóxi” refere-se a um substituinte de -OR onde R é alquila C1-8, alquenila C3-8 ou alquinila C3-8, a menos que estabelecido de outro modo.

[076] Como aqui utilizado, o termo “halogênio”, “hal” ou “halo” significa -F, - Cl, -Br ou -I.

[077] O termo “haloalcóxi” refere-se a um substituinte de -OR onde R é com-pletamente ou parcialmente substituído com Cl, F, I ou Br ou qualquer combinação dos mesmos. Os exemplos de grupos haloalcóxi incluem trifluorometóxi e 2,2,2- trifluoroetóxi.

[078] O termo “cicloalquila” refere-se a um sistema de anel de hidrocarbone- to monocíclico de 3 a 8 membros ou bicíclico de 7 a 14 membros tendo pelo menos um anel saturado ou tendo pelo menos um anel não-aromático, em que o anel não- aromático pode ter algum grau de insaturação. Os grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Em uma forma de realização, 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de cada anel de um grupo cicloalquila podem ser substituídos por um substituinte. Os exemplos representativos de um grupo cicloalquila incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclobutila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila e semelhantes.

[079] O termo “arila” refere-se a um sistema de anel aromático de hidrocar- boneto monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Os grupos arila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Em uma forma de realização, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de cada anel de um grupo arila podem ser substituídos por um substituinte. Os exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila, antracenila, fluoreni- la, indenila, azulenila e semelhantes.

[080] O termo “heteroarila” refere-se a um sistema de anel aromático mono- cíclico de 5 a 8 membros, bicíclico de 8 a 12 membros ou tricíclico de 11 a 14 membros tendo 1 a 4 heteroátomos no anel se monocíclico, 1 a 6 heteroátomos se bicí- clico ou 1 a 9 heteroátomos se tricíclico, os ditos heteroátomos selecionados de O, N ou S, e os átomos no anel restantes sendo carbono (com átomos de hidrogênio apropriados a menos que de outro modo indicado). Os grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Em uma forma de realização, 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de cada anel de um grupo heteroarila podem ser substituídos por um substituinte. Os exemplos de grupos heteroarila incluem piridila, fura- nila, tienila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, imidazolila, tiazolila, isoxazolila, quinolini- la, pirazolila, isotiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, isoquinolinila, indazolila e semelhantes.

[081] O termo “heteroarila contendo nitrogênio” refere-se a um grupo hetero- arila tendo 1 a 4 heteroátomos de nitrogênio no anel se monocíclico, 1 a 6 heteroá- tomos de nitrogênio no anel se bicíclico ou 1 a 9 heteroátomos de nitrogênio no anel se tricíclico.

[082] O termo “heterocicloalquila” refere-se a um sistema de anel não aromático monocíclico de 3 a 8 membros, bicíclico de 7 a 12 membros ou tricíclico de 10 a 14 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos se monocíclico, 1 a 6 heteroáto- mos se bicíclico ou 1 a 9 heteroátomos se tricíclico, os ditos heteroátomos selecionados de O, N, S, B, P ou Si, em que o sistema de anel não aromático é completamente saturado. Os grupos heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Em uma forma de realização, 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos de cada anel de um grupo heterocicloalquila podem ser substituídos por um substi- tuinte. Os grupos heterocicloalquila representativos incluem piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,3-dioxolano, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotienila, ti-irenila e semelhantes.

[083] O termo “alquilamino” refere-se a um substituinte de amino que é ainda substituído com um ou dois grupos alquila. O termo “aminoalquila” refere-se a um substituinte de alquila que é ainda substituído com um ou mais grupos amino. O termo “hidroxialquila” ou “hidroxilalquila” refere-se a um substituinte de alquila que é ainda substituído com um ou mais grupos hidroxila. A porção alquila ou arila de al- quilamino, aminoalquila, mercaptoalquila, hidroxialquila, mercaptoalcóxi, sulfonilal- quila, sulfonilarila, alquilcarbonila e alquilcarbonilalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes.

[084] Os ácidos e bases úteis nos métodos aqui são conhecidos na técnica. Os catalisadores ácidos são qualquer substância química ácida, que pode ser inorgânica (por exemplo, ácido clorídrico, sulfúrico, nítrico, tricloreto de alumínio) ou orgânica (por exemplo, ácido canforsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, triflato de itérbio) na natureza. Os ácidos são úteis em quantidades catalíticas ou estequiométricas para facilitar as reações químicas. As bases são qualquer substância química básica, que pode ser inorgânica (por exemplo, bicarbonato de sódio, hidróxido de potássio) ou orgânica (por exemplo, trietilamina, piridina) na natureza. As bases são úteis em quantidades catalíticas ou estequiométricas para facilitar as reações químicas.

[085] Os agentes alquilantes são qualquer reagente que é capaz de efetuar a alquilação do grupo funcional em questão (por exemplo, átomo de oxigênio de um álcool, átomo de nitrogênio de um grupo amino). Os agentes alquilantes são conhecidos na técnica, incluindo nas referências aqui citadas, e incluem haletos de alquila (por exemplo, iodeto de metila, brometo ou cloreto de benzila), sulfatos de alquila (por exemplo, sulfato de metila), ou outras combinações de grupo alquila-grupo de partida conhecidas na técnica. Os grupos de partida são qualquer espécie estável que pode se separar de uma molécula durante uma reação (por exemplo, reação de eliminação, reação de substituição) e são conhecidos na técnica, incluindo nas referências aqui citadas, e incluem haletos (por exemplo, I-, Cl-, Br-, F-), hidróxi, alcóxi (por exemplo, -OMe, -O-t-Bu), ânions acilóxi (por exemplo, -OAc, -OC(O)CF3), sulfonatos (por exemplo, mesila, tosila), acetamidas (por exemplo, -NHC(O)Me), carba- matos (por exemplo, N(Me)C(O)Ot-Bu), fosfonatos (por exemplo, -OP(O)(OEt)2), água ou álcoois (condições próticas) e semelhantes.

[086] Em certas formas de realização, os substituintes em qualquer grupo (tal como, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, hete- roaralquila, cicloalquila, heterocicloalquila) pode ser em qualquer átomo daquele grupo, em que qualquer grupo que pode ser substituído (tal como, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloalquila) pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes (que podem ser os mesmos ou diferentes), cada substituindo um átomo de hidrogênio. Os exemplos de substituintes adequados incluem, mas não são limitados a, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroaralquila, arila, heteroarila, halogênio, haloalquila, ciano, nitro, alcóxi, arilóxi, hidroxila, hidroxi- lalquila, oxo (isto é, carbonila), carboxila, formila, alquilcarbonila, alquilcarbonilalqui- la, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, ariloxicarbonila, heteroarilóxi, heteroariloxicar- bonila, tio, mercapto, mercaptoalquila, arilsulfonila, amino, aminoalquila, dialquilami- no, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonila, alcoxicarbonilamino, alquilamino, ari- lamino, diarilamino, alquilcarbonila ou arila substituída por arilamino; arilalquilamino, aralquilaminocarbonila, amido, alquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, dialquilami- nossulfonila, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, imino, carbamido, carbamila, tiou- reido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquila, sulfonilarila, mercaptoalcóxi, N- hidroxiamidinila ou N’-arila, N’’-hidroxiamidinila.

[087] Os compostos da invenção podem ser feitos por meios conhecidos na técnica de síntese orgânica. Os métodos para otimizar as condições de reação, se necessário, minimizando os sub-produtos de competição, são conhecidos na técnica. A optimização e aumento de reação pode, vantajosamente, utilizar equipamento de síntese paralela de alta velocidade e microrreatores controlados por computador (por exemplo, Design And Optimization in Organic Synthesis, 2a Edição, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 406; e as referências a este respeito). Os esquemas e protocolos de reação adicionais podem ser determinados pelo técnico habilitado através da utilização de software de banco de dados pesquisável por estrutura comercialmente disponível, por exemplo, SciFinder® (divisão de CAS da American Chemical Society) e CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL), ou pesquisando a palavra-chave apropriada utilizando um motor de busca de internet, tal como Google® ou banco de dados de palavras-chave, tal como a banco de dados de texto de Escritório de Patentes e Marcas US.

[088] Os compostos aqui também podem conter ligações (por exemplo, ligações carbono-carbono) em que a rotação de ligação é restringida sobre essa ligação particular, por exemplo, restrição resultante da presença de um anel ou ligação dupla. Consequentemente, todos cis/trans e isômeros E/Z são expressamente incluídos na presente invenção. Os compostos aqui também podem ser representados em formas tautoméricas múltiplas; em tais casos, a invenção, expressamente, inclui todas as formas tautoméricas dos compostos aqui descritos, ainda que apenas uma única forma tautomérica possa ser representada. Todas essas formas isoméricas de tais compostos aqui são expressamente incluídas na presente invenção. Todas as formas de cristal e polimorfos dos compostos aqui descritos são, expressamente, incluídas na presente invenção. Também incluídos são extratos e frações compreendendo os compostos da invenção. O termo “isômeros” destina-se a incluir diaste- reoisômeros, enantiômeros, regioisômeros, isômeros estruturais, isômeros rotacio- nais, tautômeros e semelhantes. Para os compostos que contêm um ou mais centros estereogênicos, por exemplo, compostos quirais, os métodos da invenção podem ser realizados com um composto enantiomericamente enriquecido, um racemato ou uma mistura de diastereômeros.

[089] Os compostos enantiomericamente enriquecidos preferidos têm um excesso enantiomérico de 50% ou mais, mais preferivelmente, o composto tem um excesso enantiomérico de 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% ou 99% ou mais. Em formas de realização preferidas, apenas um enantiômero ou diastereômero de um composto quiral da invenção é administrado às células ou a um sujeito. Métodos de Tratamento

[090] Em um aspecto, a invenção fornece um método de modular a atividade de metaloenzima de uma célula em um sujeito, compreendendo contatar o sujeito com um composto da Fórmula I, em uma quantidade e sob condições suficientes para modular a atividade de metaloenzima.

[091] Em uma forma de realização, a modulação é inibição.

[092] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar um sujeito sofrendo de ou suscetível a uma doença ou transtorno mediado por metaloen- zima, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica da Fórmula I.

[093] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de tratar um sujeito sofrendo de ou suscetível a uma doença ou transtorno mediado por metaloenzi- ma, em que o sujeito foi identificado como em necessidade de tratamento para uma doença ou transtorno mediado por metaloenzima, compreendendo administrar ao dito sujeito em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica da Fórmula I, tal que o dito sujeito é tratado para o dito transtorno.

[094] Em certas formas de realização, a invenção fornece um método de tratar uma doença, transtorno ou sintoma do mesmo, em que o transtorno é câncer, doença cardiovascular, doença inflamatória ou doença infecciosa. Em outras formas de realização, a doença, transtorno ou sintoma do mesmo é doença metabólica, doença oftalmológica, doença do sistema nervoso central (SNC), doença urológica ou doença gastrointestinal. Em certas formas de realização, a doença é câncer de próstata, câncer de mama, doença inflamatória intestinal, psoríase, infecção fúngica sis- têmica, infecção fúngica da estrutura da pele, infecção fúngica da mucosa e onico- micose.

[095] Em um outro aspecto, os compostos e composições aqui são úteis para tratar uma doença, transtorno ou sintoma do mesmo, que está associado com um ou mais dos fungos patogênicos seguintes: Absidia corymbifera, Ajellornyces derma- titidis, Arthroderma benhamiae, Arthroderma fulvum, Arthroderma gypseum, Arthro- derma incurvaturn, Arthroderma otae, Arthroderma vanbreuseghemii, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida krusei, Candida parapsi- losis, Candida tropicalis, Candida pelliculosa, Cladophialophora carrionii, Coccidioi- des immitis, Cryptococcus neoformans, Cunninghamella sp., Epidermophyton flocco- sum, Exophiala dermatitidis, Filobasidiella neoformans, Fonsecaea pedrosoi, Fusarium solani, Geotrichum candidum, Histoplasma capsulaturn, Hortaea werneckii, Is- satschenkia orientalis, Madurella grisae, Malassezia fur, Malassezia globosa, Malas- sezia obtusa, Malassezia pachydermatis, Malassezia restricta, Malassezia slooffiae, Malassezia sympodialis, Microsporum canis, Microsporum fulvum, Microsporum gypseum, Mucor circinelloides, Nectria haematococca, Paecilomyces variotii, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Pichia anomala, Pichia guilliermondii, Pneumocystis carinii, Pseudallescheria boydii, Rhizopus oryzae, Rhodotorula rubra, Scedosporium apiospernium, Schizophyllum commune, Sporothrix schenckii, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichosporon asahii, Trichosporon cutaneum, Trichosporon inkin, Trichosporon mucoides.

[096] Em um outro aspecto, os compostos e composições aqui são úteis para tratar uma doença, transtorno ou sintoma do mesmo, que está associado com uma das condições seguintes: Aspergilose, Blastomicose, Candidíase, Cromomico- se, Coccidioidomicose, Criptococcose, Dermatofitoses, Histoplasmose, Ceratomico- se, Lobomicose, infecção por Malassezia, Mucormicose, Paracoccidioidomicose, infecção por Penicillium marneffei, Feo-hifomicose, pneumonia por Pneumocystis, Rinosporidiose.

[097] Em um outro aspecto, os compostos e composições aqui são úteis para tratar uma doença, transtorno ou sintoma do mesmo, que é doença de Chagas (Genus Trypanosoma), tripanossomíase africana (Genus Trypanosoma), leishmaniose (Genus Leishmania), tuberculose (Genus Mycobacterium), hanseníase (Genus Mycobacterium), malária (Genus Plasmodium), tinha (capitis, corporis, pedis, tonsurans, versicolor).

[098] Em certas formas de realização, o sujeito é um mamífero, preferivelmente um primata ou ser humano.

[099] Em uma outra forma de realização, a invenção fornece um método como descrito acima, em que a quantidade eficaz do composto da Fórmula I é como descrito acima.

[0100] Em uma outra forma de realização, a invenção fornece um método como descrito acima, em que o composto da Fórmula I é administrado intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, intracerebroventricularmente, oralmente ou topicamente.

[0101] Em uma outra forma de realização, a invenção fornece um método como aqui descrito, em que o composto da Fórmula I demonstra seletividade para uma gama de atividade contra um organismo ou enzima alvo e uma gama de atividade contra uma enzima fora do alvo (por exemplo, C. albicans MIC < 0,02 μg/mL e IC50 > 16 μM para CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4; C. albicans MIC < 0,10 μg/mL e IC50 > 10 μM para CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4; C. albicans MIC < 0,5 μg/mL e IC50 > 15 μM para CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4).

[0102] Em outras formas de realização, a invenção fornece um método como descrito acima, em que o composto da Fórmula I é administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros terapêuticos. Em uma outra forma de realização, o agente terapêutico adicional é um agente anticâncer, agente antifúngico, agente cardiovascular, agente anti-inflamatório, agente quimioterapêutico, um agente anti-angiogênese, agente citotóxico, um agente anti-proliferação, agente para doença metabólica, agente para doença oftalmológica, agente para doença do sistema nervoso central (SNC), agente para doença urológica ou agente para doença gastrointestinal.

[0103] Um outro objetivo da presente invenção é a utilização de um composto como aqui descrito (por exemplo, de quaisquer fórmulas aqui) na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por metaloenzima. Um outro objetivo da presente invenção é o uso de um composto como aqui descrito (por exemplo, de quaisquer fórmulas aqui) para o uso no tratamento de uma doença ou transtorno mediado por metaloenzima. Composições Farmacêuticas

[0104] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto da Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0105] Em uma outra forma de realização, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo ainda um agente terapêutico adicional. Em uma outra forma de realização, o agente terapêutico adicional é um agente anticâncer, agente antifúngico, agente cardiovascular, agente anti-inflamatório, agente quimiote- rapêutico, um agente anti-angiogênese, agente citotóxico, um agente anti- proliferação, agente para doença metabólica, agente para doença oftalmológica, agente para doença do sistema nervoso central (SNC), agente para doença urológi- ca ou agente para doença gastrointestinal.

[0106] Em um aspecto, a invenção fornece um kit compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I, na forma de dosagem unitária, junto com instruções para administrar o composto a um sujeito sofrendo de ou suscetí- vel a uma doença ou transtorno mediado por metaloenzima, incluindo câncer, tumor sólido, doença cardiovascular, doença inflamatória, doença infecciosa. Em outras formas de realização, a doença, transtorno ou sintoma do mesmo é doença metabólica, doença oftalmológica, doença do sistema nervoso central (SNC), doença uroló- gica ou doença gastrointestinal.

[0107] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” ou “veículo farmaceuti- camente aceitável” pretende incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adição de base podem ser obtidos contatando a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, pura ou em um solvente inerte adequado. Os exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico, ou sal de magnésio, ou um sal similar. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos contatando a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, pura ou em um solvente inerte adequado. Os exemplos de sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogencarbônico, fosfórico, mono- hidrogenfosfórico, di-hidrogenfosfórico, sulfúrico, mono-hidrogenossulfúrico, hidroió- dico ou ácidos fosfororos e semelhantes, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, maleico, malônico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benze- nossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e semelhantes. Também incluídos são os sais de amino ácidos, tais como arginato e semelhantes, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glucurônicos ou galactunóricos e semelhantes (Veja, por exemplo, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66: 1 - 19 (1977)). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e ácidas que permite os compostos serem convertidos em sais de adição de base ou ácido. Outros veículos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos àqueles de habilidade na técnica são adequados para a presente invenção.

[0108] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas contatando o sal com uma base ou ácido e isolando o composto precursor na maneira convencional. A forma precursora do composto difere de várias formas de sal em certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares, mas de outro modo, os sais são equivalentes à forma precursora do composto para os propósitos da presente invenção.

[0109] Além das formas de sal, a presente invenção fornece compostos que são em uma forma de pró-fármaco. Os pró-fármacos dos compostos aqui descritos são aqueles compostos que facilmente passam por alterações químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Adicionalmente, os pró-fármacos podem ser convertidos aos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os pró- fármacos podem ser lentamente convertidos aos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima adequada ou reagente químico.

[0110] Certos compostos da presente invenção podem existir nas formas não solvatadas, assim como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e destinam- se a serem abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em formas cristalinas ou amorfas múltiplas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para a utilização considerada pela presente invenção e destinam-se a estarem dentro do escopo da presente invenção.

[0111] A invenção também fornece uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito e um veículo farma- ceuticamente aceitável. Em uma forma de realização, o composto é administrado ao sujeito utilizando uma formulação farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma formulação farmaceuticamente aceitável que fornece liberação sustentada do composto a um sujeito por pelo menos 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, uma semana, duas semanas, três semanas, ou quatro semanas após a formulação farma- ceuticamente aceitável ser administrada ao sujeito.

[0112] Os níveis de dosagem reais e tempo de curso de administração dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados assim como para obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz de obter a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composição, e modo de administração, sem ser tóxicos (ou inaceitavelmente tóxicos) ao paciente.

[0113] Em utilização, pelo menos um composto, de acordo com a presente invenção, é administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz a um sujeito em necessidade do mesmo em um veículo farmacêutico por injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intracerebroventricular ou por administração oral ou aplicação tópica. De acordo com a presente invenção, um composto da invenção pode ser administrado sozinho ou em conjunto com um segundo terapêutico diferente. Por “em conjunto com” entende-se que em conjunto, simultânea ou sequencialmente de maneira substancial. Em uma forma de realização, um composto da invenção é administrado intensamente. O composto da invenção pode, portanto, ser administrado por um curso curto de tratamento, tal como por cerca de 1 dia a cerca de 1 semana. Em uma outra forma de realização, o composto da invenção pode ser administrado durante um período de tempo mais longo para melhorar os transtornos crônicos, tal como, por exemplo, por cerca de uma semana a vários meses dependendo da condição a ser tratada.

[0114] Por “quantidade farmaceuticamente eficaz”, como aqui utilizado, entende-se que uma quantidade de um composto da invenção, suficientemente alta para positivamente de maneira significante modificar a condição a ser tratada, mas suficientemente baixa para evitar sérios efeitos colaterais (em uma razão benefí- cio/risco razoável), dentro do escopo de julgamento médico. Uma quantidade farma- ceuticamente eficaz de um composto da invenção irá variar com o objetivo particular a ser obtido, a idade e condição física do paciente sendo tratado, a severidade da doença subjacente, a duração do tratamento, a natureza da terapia concorrente e o composto específico utilizado. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção administrada a uma criança ou um neonato será reduzida proporcionalmente de acordo com o julgamento médico. A quantidade eficaz de um composto da invenção irá, assim, ser a quantidade mínima que irá fornecer o efeito desejado.

[0115] Uma vantagem prática decidida da presente invenção é que o composto pode ser administrado em uma maneira conveniente, tal como por vias de injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea, oral ou intracerebroventricular ou por aplicação tópica, tal como em cremes ou géis. Dependendo da via de administração, os ingredientes ativos que compreendem um composto da invenção podem ser necessários ser revestidos em um material para proteger o composto a partir da ação de enzimas, ácidos e outras condições naturais que podem inativar o composto. De modo a administrar um composto da invenção por outra que não administração parenteral, o composto pode ser revestido por, ou administrado com, um material para prevenir a inativação.

[0116] O composto pode ser administrado parenteralmente ou intraperitone- almente. As dispersões também podem ser preparadas, por exemplo, em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, e misturas dos mesmos, e em óleos.

[0117] Alguns exemplos de substâncias que podem servir como veículos farmacêuticos são açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboxi- metilcelulose de sódio, etilcelulose e acetatos de celulose; tragacanto empoado; malte; gelatina; talco; ácidos esteáricos; estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais, tais como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de teobroma; polióis tais como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; agar; ácidos algínicos; água apirogêni- ca; solução salina isotônica; e solução tampão fosfato; leite em pó desnatado; assim como outras substâncias compatíveis não tóxicas utilizadas em formulações farma-cêuticas, tais como Vitamina C, estrogênio e Echinacea, por exemplo. Agentes umectantes e lubrificantes tais como lauril sulfato de sódio, assim como agentes co-rantes, agentes flavorizantes, lubrificantes, excipientes, agentes de compressão, es-tabilizadores, antioxidantes e preservantes, também podem estar presentes. Agentes solubilizantes, incluindo por exemplo, cremaphore e beta-ciclodextrinas também podem ser utilizado nas composições farmacêuticas aqui.

[0118] As composições farmacêuticas compreendendo os compostos ativos da matéria objeto presentemente divulgada (ou pró-fármacos dos mesmos) podem ser fabricadas por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, drageamento, levigação, emulsificação, encapsulamento, aprisionamento ou liofilização. As composições podem ser formuladas em maneira convencional utilizando um ou mais veículos, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis que facilitam a processagem dos compostos ativos em preparações que podem ser farmaceuticamente utilizadas.

[0119] As composições farmacêuticas da matéria objeto presentemente divulgada pode tomar uma forma adequado para praticamente qualquer modo de administração, incluindo, por exemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistêmica, nasal, por injeção, transdérmica, retal, vaginal e semelhantes, ou uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.

[0120] Para administração tópica, o(s) composto(s) ativo(s) ou pró-fármaco(s) podem ser formulados como soluções, géis, unguentos, cremes, suspensões e semelhantes.

[0121] As formulações sistêmicas incluem aquelas designadas para administração por injeção, por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, in- tratecal ou intraperitoneal, assim como aquelas designadas para administração transdérmica, transmucosa, oral ou pulmonar.

[0122] As preparações injetáveis úteis incluem suspensões, soluções ou emulsões estéreis do(s) composto(s) ativo(s) em veículos aquosos ou oleosos. As composições também podem conter agentes de formulação, tais como agente de suspensão, estabilizante e/ou dispersante. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária (por exemplo, em ampolas ou em recipientes de dose múltipla) e podem conter preservantes adicionados.

[0123] Alternativamente, a formulação injetável pode ser fornecida na forma de pó para a reconstituição com um veículo adequado, incluindo mas não limitado a água apirógena estéril, tampão, solução dextrose, e semelhantes, antes do uso. Para este fim, o(s) composto(s) ativo(s) podem ser secos por qualquer técnica conhecida no ramo, tal como liofilização, e reconstituídos antes do uso.

[0124] Para administração transmucosa, os penetrantes apropriados à barreira a ser permeada são usados na formulação, tais penetrantes são conhecidos na técnica.

[0125] Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, pastilhas expectorantes, tabletes ou cápsulas preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); enchedores (por exemplo, lactose, celulose microcris- talina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de mag- nésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou amido glico- lato de sódio); ou agentes umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os tabletes podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica com, por exemplo, açúcares ou revestimentos entéricos.

[0126] As preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, elixires, soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsificadores (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados); e preservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metila ou propila ou ácido sórbico). As preparações também podem conter sais tampão, preservantes, flavorizantes, agente de coloração e adoçantes como apropriado.

[0127] As preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para fornecer liberação controlada do composto ativo ou pró-fármaco, como é bem conhecido.

[0128] Para administração bucal, as composições podem tomar a forma de tabletes ou pastilhas expectorantes formuladas em uma maneira convencional.

[0129] Para via retal e vaginal de administração, o(s) composto(s) ativo(s) podem ser formulados como soluções (para enemas de retenção), supositórios, ou unguentos contendo bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou outras glicerídeos.

[0130] Para administração nasal ou administração por inalação ou insuflação, o(s) composto(s) ativo(s) ou pró-fármaco(s) podem ser convenientemente liberados na forma de uma pulverização por aerossol de embalagens pressurizadas ou um nebuliza- dor com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, tricloro- fluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para liberar uma quantidade calibrada. As cápsulas e cartuchos para o uso em um inalador ou insuflador (por exemplo cápsulas e cartuchos compreendidos de gelatina) podem ser formulados contendo uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido.

[0131] Um exemplo específico de uma formulação de suspensão aquosa adequada para administração nasal utilizando dispositivos de pulverização nasal comercialmente disponíveis inclui os ingredientes seguintes: composto ativo ou pró-fármaco (0,5 a 20 mg/mL); benzalcônio cloreto (0,1 a 0,2 mg/mL); polissorbato 80 (TWEEN® 80; 0,5 a 5 mg/mL); carboximetilcelulose de sódio ou celulose microcristalina (1 a 15 mg/mL); fenile- tanol (1 a 4 mg/mL); e dextrose (20 a 50 mg/mL). O pH da suspensão final pode ser ajustado a faixa de cerca de pH 5 a pH 7, com um pH de cerca de pH 5,5 sendo típico.

[0132] Para administração ocular, o(s) composto(s) ativo(s) ou pró-fármaco(s) podem ser formulados como uma solução, emulsão, suspensão, e semelhantes, adequados para administração ao olho. Uma variedade de veículos adequados para administrar os compostos ao olho é conhecida na técnica. Os exemplos não limitantes específicos são descritos na Patente U.S. No 6.261.547; Patente U.S. No 6.197.934; Patente U.S. No 6.056.950; Patente U.S. No 5.800.807; Patente U.S. No 5.776.445; Patente U.S. No 5.698.219; Patente U.S. No 5.521.222; Patente U.S. No 5.403.841; Patente U.S. No 5.077.033; Patente U.S. No 4.882.150; e Patente U.S. No 4.738.851, cada uma da qual está aqui incorporada como referência em sua totalidade.

[0133] Para liberação prolongada, o(s) composto(s) ativo(s) ou pró- fármaco(s) podem ser formulados como uma preparação de depósito para administração por injeção de implantação ou intramuscular. O ingrediente ativo pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca de íon, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel. Alter-nativamente, os sistemas de liberação transdérmicos fabricados como um disco adesivo ou emplastro que libera lentamente o(s) composto(s) ativo(s) para absorção percutânea podem ser utilizados. Para este fim, os potenciadores de permeação podem ser utilizados para facilitar penetração transdérmica de o(s) composto(s) ati- vo(s). Os emplastros transdérmicos adequados são descritos, por exemplo, na Patente U.S. No 5.407.713; Patente U.S. No 5.352.456; Patente U.S. No 5.332.213; Patente U.S. No 5.336.168; Patente U.S. No 5.290.561; Patente U.S. No 5.254.346; Patente U.S. No 5.164.189; Patente U.S. No 5.163.899; Patente U.S. No 5.088.977; Pa tente U.S. No 5.087.240; Patente U.S. No 5.008.110; e Patente U.S. No 4.921.475, cada uma da qual está aqui incorporada como referência em sua totalidade.

[0134] Alternativamente, outros sistemas de liberação farmacêuticos podem ser utilizados. Os lipossomas e emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos de liberação que podem ser utilizados para liberar o(s) composto(s) ativo(s) ou pró- fármaco(s). Certos solventes orgânicos, tais como dimetilsulfóxido (DMSO) também podem ser utilizados.

[0135] As composições farmacêuticas, se desejado, podem ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que podem conter uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo o(s) composto(s) ativo(s). A embalagem, por exemplo, pode compreender uma folha metálica ou plástica, tal como um pacote de ampola (blister). A embalagem ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado por instruções para administração.

[0136] O(s) composto(s) ativo(s) ou pró-fármaco(s) da matéria objeto presentemente divulgada, ou composições dos mesmos, geralmente, irá ser utilizados em uma quantidade eficaz para obter o resultado intencionado, por exemplo em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir a doença particular sendo tratada. O(s) composto(s) podem ser terapeuticamente administrados para obter benefício terapêutico ou profilaticamente para obter benefício profilático. O benefício terapêutico entende-se erradicação ou melhoria do transtorno subjacente sendo tratado e/ou erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas associados com o transtorno subjacente tal que o paciente informe uma melhoria na sensação ou condição, apesar de que o paciente pode ainda ser afligido com o transtorno subjacente. Por exemplo, a administração de um composto a um paciente sofrendo de uma alergia fornece benefício terapêutico não apenas quando a resposta alérgica subjacente é erradicada ou melhorada, mas também quando o paciente informa uma diminuição na severidade ou duração dos sintomas associados com a alergia após a exposição ao alérgeno. Como um outro exemplo, o benefício terapêutico no contexto de asma inclui uma melhoria na respiração após o começo de um ataque asmático, ou uma redução na frequência ou severidade de episódios asmáticos. O benefício terapêutico também inclui parar ou desacelerar a progressão da doença, independentemente de se a melhoria fosse realizada.

[0137] Para administração profilática, o composto pode ser administrado a um paciente em risco de desenvolver uma das doenças previamente descritas. Um paciente em risco de desenvolver uma doença pode ser um paciente tendo características que colocam o paciente em um grupo designado de pacientes em risco, como definido por um professional ou grupo médico apropriado. Um paciente em risco também pode ser um paciente que está comumente ou rotineiramente em um ajuste, onde o desenvolvimento da doença subjacente que pode ser tratada por administração de um inibidor de metaloenzima, de acordo com a invenção, pode ocorrer. Em outras palavras, o paciente em risco é aquele que está comumente ou rotineiramente exposto à doença ou condições que causam enfermidade ou pode ser intensamente exposto por um tempo limitado. Alternativamente, a administração profilática pode ser aplicada para evitar o aparecimento de sintomas em um paciente diagnos- ticado com o transtorno subjacente.

[0138] A quantidade de composto administrado irá depender de uma variedade de fatores, incluindo, por exemplo, a indicação particular sendo tratada, o modo de administração, se o benefício desejado é profilático ou terapêutico, a severidade da indicação sendo tratada e a idade e peso do paciente, a biodisponibilidade do composto ativo particular, e semelhantes. A determinação de uma dosagem eficaz está bem dentro das capacidades dos habilitados na técnica.

[0139] As dosagens eficazes podem ser estimadas inicialmente de ensaios in vitro. Por exemplo, uma dosagem inicial para o uso em animais pode ser formulada para obter uma circulação sanguínea ou concentração sérica de composto ativo que está em ou acima de uma IC50 do composto particular como medido em um ensaio in vitro, tal como a MIC ou MFC fúngica in vitro e outros ensaios in vitro descritos na seção de Exemplos. Calculando as dosagens para obter tal circulação sanguínea ou concentrações séricas levando em conta a biodisponibilidade do composto particular está bem dentro das capacidades dos técnicos habilitados. Para orientação, veja Fingl & Woodbury, “General Principles”, Em: Goodman e Gilman’s The Farmacêutico Basis of Therapeutics, Capítulo 1, páginas 1 - 46, última edição, Pa- gamonon Press, e as referências citadas, que estão aqui incorporados como referência.

[0140] As dosagens iniciais também podem ser estimadas de dados in vivo, tais como modelos de animal. Os modelos de animal úteis para testar a eficácia de compostos para tratar ou prevenir as várias doenças descritas acima são bem conhecidos na técnica.

[0141] As quantidades de dosagem, tipicamente, estarão na faixa de cerca de 0,0001 ou 0,001 ou 0,01 miligramas por quilograma por dia (mg/kg/dia) a cerca de 100 mg/kg/dia, mas podem ser maiores ou menores, dependendo, entre outros fatores, da atividade do composto, sua biodisponibilidade, o modo de administração, e vários fatores debatidos acima. A quantidade e intervalo de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis plasmáticos do(s) composto(s) que são suficiente para manter o efeito terapêutico ou profilático. Em casos de administração local ou absorção seletiva, tal como administração tópica local, a concentração local eficaz de composto(s) ativo(s) não pode estar relacionada à concentração plasmática. Os técnicos habilitados serão capazes de otimizar as dosagens locais eficazes sem experimentação indevida.

[0142] O(s) composto(s) podem ser administrados uma vez por dia, poucas ou várias vezes por dia, ou onze vezes múltiplas por dia, dependendo, entre outros coisas, da indicação sendo tratada e do julgamento do médico prescritor.

[0143] Preferivelmente, o(s) composto(s) fornecerão benefício terapêutico ou profilático sem causar toxicidade substancial. A toxicidade do(s) composto(s) pode ser determinada utilizando procedimentos farmacêuticos padrão. O efeito da razão de dose entre tóxica e terapêutica (ou profilática) é o índice terapêutico. O(s) com- postos(s) que exibiram índices terapêuticos altos são preferidos.

[0144] A recitação de uma listagem de grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições daquela variável como qualquer grupo único ou combinação de grupos listados. A recitação de uma forma de realização para uma variável aqui inclui a forma de realização como qualquer forma de realização única ou em combinação com qualquer outras formas de realização ou porções das mesmas. A recitação de uma forma de realização aqui inclui que a forma de realização como qualquer forma de realização única ou em combinação com quaisquer outras formas de realização ou porções das mesmas. Exemplos

[0145] A presente invenção será agora demonstrada utilizando exemplos específicos que não devem ser interpretados como limitantes. Procedimentos Experimentais Gerais

[0146] As definições de variáveis nas estruturas em esquemas aqui são proporcionadas com as das posições correspondentes nas fórmulas aqui delineadas. Síntese de Antifúngicos

[0147] As sínteses de alvos de azol (I) podem ser realizadas utilizando a síntese de exemplo que é mostrada abaixo (Esquema 1). Uma ampla gama de arenos e heterociclos, além do exemplo de 2-piridina abaixo, podem ser preparados partindo de materiais de partida halo-aromáticos funcionalizados (por exemplo, 1). Para o propósito deste exemplo, R4 é uma porção benzeno halogenada. Uma síntese de exemplo de alvos (I) começa com a condensação de A com α-bromo-difluoroacetato de etila ativado com cobre seguido por condensação do produto de éster etílico incipiente com bromodifluorobenzeno litiado para fornecer cetona B (Esquema 1). A ce- tona é epoxidada com diazometano para se obter C. O intermediário de bromo- piridina C pode ser tratado com ácidos aril-borônicos para introduzir a porção R3-Ph de D. O produto D é obtido, em seguida, abrindo o epóxido com azol na presença de uma base, tal como carbonato de potássio. Esquema 1

Síntese de 2-(5-Bromopiridin-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2-difluoroetanona (B)

[0148] A uma suspensão de pó de cobre (2,68 gramas (g), 42,2 milimols (mmol)) em dimetilsulfóxido (DMSO; 35 mililitros (mL)) foi adicionado bromodifluoro- acetato de etila (2,70 mL, 21,10 mmols), e a mistura foi agitada por 1 hora (h) na temperatura ambiente (RT). 2,5-Dibromopiridina (2,50 g, 10,55 mmols) depois foi adicionada e agitação foi continuada por 15 h na RT. A reação foi resfriada rapidamente com cloreto de amônio aquoso (NH4Cl) e foi extraída com diclorometano (CH2Cl2; 3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro (Na2SO4), e concentradas sob pressão reduzida para se obter mistura de produto bruto que, após a purifi-cação em coluna utilizando acetato de etila (EtOAc)/hexano proporcionou o intermediário de éster etílico (2,40 g, 8,57 mmols, 81%) como um óleo amarelo claro. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,71 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,35 (m, 2H), 1,39 - 1,31 (m, 3H).

[0149] A uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (1,65 g, 8,57 mmols) em éter dietílico (10 mL) foi adicionado n-butil-lítio (n-BuLi; 3,70 mL, 8,57 mmols) a -70 °C seguido por adição do éster etílico a partir do acima (2,40 g, 8,57 mmols) em éter dietílico (5 mL) depois de 15 minutos (min). A mistura de reação foi agitada por 1 h a -70 °C e foi aquecida até a temperatura ambiente altura em que a mistura foi agitada por mais 2 h. A reação foi resfriada rapidamente com solução aquosa de NH4Cl e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para se obter cetona B (1,30 g, 3,73 mmols, 43%) como um líquido amarelo. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,62 (s, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 2H), 7,74 - 7,70 (m, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 6,88 - 6,78 (m, 1H). MS (ESI): m/z 347, 349 [(M+ + 1) + 2]. 5-Bromo-2-((2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2-il)difluorometil)piridina (C)

[0150] A uma solução agitada de cetona B (1,30 g, 3,73 mmols) em éter die- tílico (300 mL) foi adicionado diazometano recém preparado a 0 °C seguido por aquecimento até a RT. A mistura de reação foi agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter uma mistura de produto bruto que após a cromatografia em coluna utilizando EtOAc/hexano como o eluente proporcionou oxi- rano C (800 mg, 2,20 mmols, 59%) como sólido amarelo claro. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,72 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 6,86 - 6,83 (m, 1H), 6,77 - 6,74 (m, 1H), 3,44 (s, 1H), 2,98 (s, 1H). MS (ESI): m/z 362, 364 [(M+ + 1) + 2]. EXEMPLO 1

4-(6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propil)- piridin-3-il)benzonitrila (1)

[0151] A uma solução agitada de epóxido C (0,3 g, 0,82 mmol) e ácido 4- ciano-benzeno borônico (0,14 g, 0,99 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (K2CO3; 0,17 g, 1,24 mmol) na RT sob uma atmosfera inerte. Após a purga com argônio por um período de 30 min, 1,1‘- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (Pd(dppf)2Cl2; 30 mg, 0,041 mmol) foi adicionado à mistura de reação sob atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada por 8 h a 75 °C. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada delgada (TLC). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida; o resíduo obtido foi dissolvido em água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna para se obter produto acoplado (0,15 g, 0,39 mmol, 47%) como um sólido. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,87 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 2H), 7,71 - 7,68 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (app q, 1H), 6,87 - 6,83 (m, 1H), 6,77 - 6,73 (m, 1H), 3,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,00 (app s, 1H). MS (ESI): m/z 385 [M+ + 1].

[0152] A uma solução agitada do produto acoplado (150 mg, 0,39 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF; 3 mL) foram adicionados 1H-tetrazol (33 mg, 0,46 mmol) seguido por K2CO3 (27 mg, 0,19 mmol) na RT sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada por 16 h a 70 °C. A mistura de reação foi esfriada até a RT, diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. Depois de filtrar fora do sólido, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para se obter o Composto 1 (50 mg, 0,11 mmol, 28%) como um sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,81 - 6,77 (m, 1H), 6,72 - 6,68 (m, 1H), 5,53 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 99,6%. MS (ESI): m/z 455 [M+ + 1].

2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4-(trifluorometil)- fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (2)

[0153] A uma solução agitada de bromo-epóxido C (0,25 g, 0,69 mmol) em tetra-hidrofurano (THF; 20 mL) e água (7 mL) foram adicionados ácido 4- (trifluorometil)fenilborônico (0,10 g, 0,55 mmol), carbonato de sódio (Na2CO3; 0,16 g, 1,55 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (0,14 g, 0,17 mmol) na RT sob uma atmosfera inerte. Depois de purga com argônio por um período de 30 min, a mistura de reação foi aquecida a 75 °C e agitação foi continuada por 4 h. A progresso da reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi esfriada até a RT e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido em EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca sobre Na2SO4 anidro, e foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para se obter produto acoplado (0,21 g, 0,49 mmol, 71%) como um sólido. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,90 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 6,85 (t ap, 1H), 6,75 (t ap, 1H), 3,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,00 (app s, 1H). MS(ESI): m/z 428 [M+ + 1].

[0154] A uma solução agitada de produto acoplado (0,42 g, 0,98 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (67 mg, 0,49 mmol) seguido por 1H-tetrazol (68 mg, 0,98 mmol) na RT sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada por 5 h a 80 °C. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca sobre Na2SO4 anidro, e foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para se obter 2 (0,14 g, 0,28 mmol, 29%) como sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 - 7,67 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 6,81 - 6,76 (m, 1H), 6,71 - 6,65 (m, 1H), 5,57 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 14,0 Hz, 1H). HPLC: 97,3%. MS(ESI): m/z 498 [M+ + 1]. Cromatografia Líquida de Alto Desempenho Preparativa Quiral (HPLC) de Enantiômeros:

[0155] Os enantiômeros de 2 (150 mg, 0,3 mmol) foram separados por cro- matografia líquida de alto desempenho preparativa em fase normal (Chiralpak IC, 250 x 21,2 mm, 5 μ; utilizando (A) n-hexano - (B) álcool isopropílico (IPA) (A:B 60:40) como uma fase móvel; taxa de fluxo: 11 mL/min) para obter 2(+) (40 mg) e 2(-) (40 mg). Dados analíticos para 2 (+): HPLC: 100%. HPLC quiral: Rt = 22,7 min (Chiralpak IC, 250 x 4,6 mm, 5 μ; fase móvel (A) n-Hexano - (B) IPA A:B 60:40; taxa de fluxo: 1,00 mL/min) Rotação óptica [α]D25: + 18° (C = 0,1% em álcool metílico (MeOH)). EXEMPLO 3

3-(6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propil)- piridin-3-il)benzonitrila (3)

[0156] O Composto 3 foi preparado utilizando as condições utilizadas para 1. 0,020 g de 3 foi isolada como um sólido marrom-claro. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 6,81 - 6,76 (m, 1H), 6,72 - 6,68 (m, 1H), 5,54 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 93,95%. MS (ESI): m/z 455 [M+ + 1]. EXEMPLO 4

2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-isopropoxifenil)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (4)

[0157] O Composto 4 foi preparado utilizando as condições utilizadas para 1: 0,029 g de 4 foi isolada como um sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,47 (m, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,01 - 6,98 (m, 2H), 6,79 - 6,74 (m, 1H), 6,68 - 6,64 (m, 1H), 5,61 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,64 - 4,59 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 6H). HPLC: 99,1%. MS (ESI): m/z 488 [M+ + 1]. EXEMPLO 5

2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (5)

[0158] O Composto 5 foi preparado utilizando as condições utilizadas para 1: 0,033 g de 5 foi isolada como um sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 - 7,52 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,22 - 7,19 (m, 2H), 6,80 - 6,75 (m, 1H), 6,70 - 6,66 (m, 1H), 5,58 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 99,7%. MS (ESI): m/z 448 [M+ + 1]. EXEMPLO 6

2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(3-(trifluorometóxi)- fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (6)

[0159] O Composto 6 foi preparado utilizando as condições utilizadas para 1: 0,028 g de 6 foi isolada como um sólido amarelo. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 3H), 7,41 - 7,33 (m, 3H), 6,80 - 6,75 (m, 1H), 6,70 - 6,66 (m, 1H), 5,59 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 97,2%. MS (ESI): m/z 514 [M+ + 1].

2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4-(trifluorometóxi)- fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (7)

[0160] A uma solução agitada de epóxido de bromo C (0,5 g, 1,38 mmol) em THF (30 mL) e água (14 mL) foram adicionados ácido (4- (trifluorometóxi)fenil)borônico (0,22 g, 1,1 mmol), Na2CO3 (0,32 g, 3,1 mmols) e Pd(dppf)2Cl2 (0,28 g, 0,34 mmol) na RT sob uma atmosfera inerte. Depois de purga com argônio por um período de 30 min, a mistura de reação foi aquecida a 75 °C e agitação foi continuada por 4 h. A progresso da reação foi monitorada por TLC. A mistura de reação foi esfriada até a RT e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida; o resíduo obtido foi dissolvido em EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca sobre Na2SO4 anidro, e foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purifi- cado por cromatografia em coluna para se obter o produto acoplado (0,45 g, 1,0 mmol, 73%) como um sólido. RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): δ 8,87 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,54 (m, 3H), 7,49 - 7,34 (m, 3H), 6,90 - 6,70 (m, 2H), 3,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,02 - 2,95 (m, 1H). MS(ESI): m/z 444 [M+ + 1].

[0161] A uma solução agitada do produto acoplado (0,45 g, 1,0 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (70 mg, 0,5 mmol) seguido por 1H-tetrazol (70 mg, 1,0 mmol) na RT sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada por 4 h a 80 °C. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido em água (15 mL) e foi extraído com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para se obter 7 (0,19 g, 0,37 mmol, 36%) como sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 3H), 7,43 - 7,36 (m, 3H), 6,80 - 6,76 (m, 1H), 6,70 - 6,67 (m, 1H), 5,57 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 98,3%. MS(ESI): m/z 513,9 [M+ + 1]. HPLC preparativa quiral de enantiômeros:

[0162] Os enantiômeros de 7 (17,8 g, 34,6 mmols) foram separados por HPLC preparativa em fase normal (Chiralpak AD-H, 250 x 21,2 mm, 5 μ; utilizando (A) n-hexano - (B) IPA (A:B 70:30) como uma fase móvel; taxa de fluxo: 15 mL/min) para obter 7(+) (6,0 g) e 7(-) (5,8 g). Dados analíticos para 7 (+): HPLC: 99,8%. HPLC quiral: Rt = 9,88 min (Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 μ; fase móvel (A) n-Hexano - (B) IPA A:B 70:30; taxa de fluxo: 1,00 mL/min) Rotação óptica [α]D25: + 19° (C = 0,1% em MeOH). EXEMPLO 8

1-(5-(3-Clorofenil)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (8)

[0163] O Composto 8 foi preparado utilizando as condições utilizadas para 1: 0,028 g de 8 foi isolada como um sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,54 (m, 2H), 7,46 - 7,43 (m, 3H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 6,80 - 6,75 (m, 1H), 6,70 - 6,66 (m, 1H), 5,59 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 98,79%. MS (ESI): m/z 463,9 [M+].

1-(5-(4-Clorofenil)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (9)

[0164] O Composto 9 foi preparado utilizando as condições utilizadas para 1: 0,027 g de 9 foi isolada como um sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (s, 4H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 6,79 - 6,76 (m, 1H), 6,70 - 6,67 (m, 1H), 5,58 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 99,07%. MS (ESI): m/z 463,9 [M+]. HPLC preparativa quiral de enantiômeros:

[0165] Os enantiômeros de 9 (200 mg, 0,4 mmol) foram separados por HPLC preparativa em fase normal (Chiralpak IC, 250 x 21,1 mm, 5 μ; utilizando (A) n-hexano - (B) álcool etílico (A:B 75:25) como uma fase móvel; taxa de fluxo: 15 mL/min) para obter 9(+) (62 mg) e 9(-) (55 mg). Dados analíticos para 9 (+): HPLC: 100% HPLC quiral: Rt = 15,3 min (Chiralpak IC, 250 x 4,6 mm, 5 μ; fase móvel (A) n-Hexano - (B) álcool etílico A:B 75:25; taxa de fluxo: 1,00 mL/min) Rotação óptica [α]D25: + 26,5° (C = 0,1% em MeOH). EXEMPLO 10

2-(2,4-Difluorofenil)-1-(5-(2,5-difluorofenil)piridin-2-il)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (10)

[0166] O Composto 10 foi preparado utilizando as condições utilizadas para 1: 0,022 g de 10 foi isolada como um sólido amarelo. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,20 - 7,11 (m, 3H), 6,79 - 6,75 (m, 1H), 6,70 - 6,67 (m, 1H), 5,60 (d, J =14,5 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 14,5 Hz, 1H). HPLC: 98,68%. MS (ESI): m/z 466 [M+]. EXEMPLO 11

2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (11)

[0167] O Composto 11 foi preparado utilizando as condições utilizadas para 1: 0,33 g de 11 foi isolada como um sólido. O 1-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzeno precursor foi preparado como descrito abaixo em uma etapa.

[0168] RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,79 - 6,75 (m, 1H), 6,69 - 6,66 (m, 1H), 5,58 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,44 - 4,39 (m, 2H). HPLC: 99,1%. MS (ESI): m/z 528 [M+ + 1]. HPLC preparativa quiral de enantiômeros:

[0169] Os enantiômeros de 11 (330 mg, 0,626 mmol) foram separados por HPLC preparativa em fase normal (Chiralpak IC, 250 x 21,1 mm, 5 μ; utilizando (A) n-hexano - (B) IPA (A:B 65:35) como uma fase móvel; Taxa de fluxo: 15 mL/min) para obter 11(+) (126,3 mg) e 11(-) (112,7 mg). Dados analíticos para 11 (+): HPLC: 99,8% HPLC quiral: Rt = 13,40 min (Chiralpak IA, 250 x 4,6 mm, 5 μ; fase móvel (A) n-Hexano - (B) IPA A:B 65:35; taxa de fluxo: 1,00 mL/min) Rotação óptica [α]D: + 24° (C = 0,1% em MeOH). Rotação óptica [α]D: + 24° (C = 0,1% em MeOH). 1-Bromo-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzeno

[0170] A uma solução agitada de tosilato de trifluoroetila (1,5 g, 5,8 mmols) em DMF (20 mL) foi adicionado K2CO3 (4 g, 29,4 mmols) seguido por p-bromo fenol (1,1 g, 6,46 mmols) na RT sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada a 120 °C por 6 h. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida; o resíduo foi diluído com água (5 mL) e extraído com EtOAc (3 x 30 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca sobre Na2SO4 anidro, foi filtrada e concentrada a vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com EtOAc 5%/hexano para se obter o produto desejado (0,8 g, 3,13 mmols, 53,3%) como semi-sólido. RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,44 - 7,38 (m, 2H), 6,86 - 6,80 (m, 2H), 4,38 - 4,25 (m, 2H). EXEMPLO 12

2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi)fenil)- piridin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (12)

[0171] A uma solução agitada de trifluoretanol (10 g, 0,06 mol (mol)) em CH2Cl2 seco (100 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA; 29 mL, 0,16 mol) na RT, e a mistura de reação foi esfriada a -78 °C. Anidrido tríflico (13,5 mL, 0,07 mol) foi adicionado, às gotas, à mistura de reação a -78 °C. Após ser agitada por 30 min, a mistura de reação foi aquecida a -30 °C e agitação foi continuada por mais 30 min. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com água (200 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico 1 N (HCl) e água, secas sobre Na2SO4 anidro, e filtradas. A uma solução agitada de 4-bromofenol (4 g, 0,02 mol) e carbonato de césio (Cs2CO3; 15 g, 0,04 mol) em DMF (100 mL) foi adicionada a camada de CH2Cl2 a partir do acima (H) na RT. A mistura foi agitada por 16 h. O progresso da reação foi monitora- da por TLC. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com CH2Cl2 (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, malha de 60 a 120) para se obter o Composto F (3,5 g, 11,5 mmols, 50%) como um líquido. RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,46 - 7,38 (m, 2H), 6,87 - 6,79 (m, 2H), 4,45 - 4,32 (m, 2H).

[0172] A uma solução agitada de n-BuLi (21 mL, 33,13 mmols, 1,5 M em hexano) em éter seco (250 mL) foi adicionada uma solução de Composto C (8 g, 22,09 mmols) em éter (50 mL) a -78 oC. Após ser agitado por 30 min, borato de trimetila (5 mL, 44,19 mmols) foi adicionado à mistura de reação a -78 °C e a agitação foi continuada por mais 10 min. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 30 min. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com ácido acético (40 mL), foi diluída com água (120 mL) e foi agitada por 1 h na RT. A mistura de reação foi levada ao pH~12 pela adição de hidróxido de sódio 2 N (NaOH), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi levada ao pH~6 utilizando HCl 1 N. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para se obter o Composto E (7 g, 21,4 mmols, 97%) como um sólido marrom claro. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD): δ 8,81 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36 - 7,35 (m, 1H), 6,93 - 6,87 (m, 2H), 3,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,99 - 2,98 (m, 1H). MS (ESI): m/z 328,1 [M+ + 1].

[0173] Uma mistura de ácido borônico E (3,5 g, 10,7 mmols), Composto F (3,3 g, 10,7 mols) e K2CO3 (4,5 g, 32,1 mmols) em THF/H2O (175 mL, 4:1) foi desgaseifica- da por 30 min. Pd (dppf)2 Cl2 (0,7 g, 1,07 mmol) foi adicionado à mistura de reação sob uma atmosfera inerte, e a mistura resultante foi agitada a 70 °C por 2 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, malha de 60 a 120; eluente: EtOAc 15 a 55%/hexanos) para se obter o Composto G (2,3 g, 4,53 mmols, 43%) como um sólido branco amarelado. RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): δ 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,2,8,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 3H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 6,89 - 6,70 (m, 2H), 4,48 (q, J = 12,4 Hz, 2H), 3,45 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,01 - 2,98 (m, 1H).

[0174] A uma solução agitada de Composto G (10,5 g, 20,7 mmols) em DMF (150 mL) foi adicionado K2CO3 (3,4 g, 20,7 mmols) seguido por 1H-tetrazol (2,6 g, 37,1 mmols) na RT. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e diluída com água (300 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 300 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, malha de 60 a 120; eluente: EtOAc 15 a 55%/hexanos) para se obter 12 (6 g, 10,38 mmols, 50,4%) como um sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,79 - 6,75 (m, 1H), 6,69 - 6,66 (m, 1H), 5,58 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 12,0 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 578,1 [M+ + 1]. HPLC preparativa quiral de enantiômeros:

[0175] Os enantiômeros de 12 (6 g, 10,3 mmols) foram separados por HPLC preparativa em fase normal (Chiralpak IA, 250 x 21,2 mm, 5 μ; utilizando (A) n- hexano - (B) álcool etílico (A:B 80:20) como uma fase móvel; taxa de fluxo: 12 mL/min) para obter 12(+) (2,1 g) e 12(-) (2,0 g). Dados analíticos para 12 (+): RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,79 - 6,75 (m, 1H), 6,69 - 6,66 (m, 1H), 5,58 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 12,0 Hz, 2H). HPLC: 98,1%. MS (ESI): m/z 578,1 [M+ + 1]. HPLC quiral: Rt= 14,12 min (Chiralpak IA, 250 x 4,6 mm, 5 μ; fase móvel (A) n-Hexano - (B) álcool etílico A:B 80:20); taxa de fluxo: 1,00 mL/min). Rotação óptica [α]D25: + 22,3° (C = 0,1% p/v em MeOH). EXEMPLO 13

Cloridreto de 3-aminopropanoato de 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)-1-(5-(4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ila (13)

[0176] A uma mistura de Boc-β-alanina (N-Boc-β-Ala-OH; 1 g, 5,29 mmols) e N-hidroxissuccinimida (0,9 g, 7,82 mmols) em DMF (10 mL) foram adicionados 1- hidroxibenzotriazol hidratado (HOBbxH2O; 0,7 g, 5,25 mmols) e cloridreto de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDChHCl; 1 g, 5,23 mmols) a 5 °C. A mistura de reação foi aquecida até a RT e agitada por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A reação foi resfriada rapidamente com água e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 100 mL) e salmoura (150 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi triturado com éter (2 x 25 mL) para se obter N-Boc-β-Ala-OSu (1,1 g, bruto) como um sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 5,10 (br s, 1H), 3,52 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,85 - 2,82 (m, 6H), 1,31 (s, 9H).

[0177] A uma suspensão de 11-(+) (0,2 g, 0,38 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (NaH; 0,02 g, 1,17 mmol) a 0 °C, e a mistura foi agitada por 30 min na RT. N-Boc-β-Ala-OSu (0,21 g, 0,70 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a agitação foi continuada por mais 16 h na RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi resfriada rapidamente com água gelada e foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para se obter o produto bruto, que após a separação por TLC preparativa (SiO2, malha de 60 a 120; eluente: EtOAc 15 a 55%/hexanos) proporcionou o Composto I (38 mg, 0,06 mmol, 15%). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 9,27 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,14 - 7,13 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,71 - 6,66 (m, 1H), 6,09 (dd, J = 2,5, 15,0 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 2,5, 15,0 Hz, 1H), 5,23 (br s, 1H), 4,45 - 4,40 (m, 2H), 3,46 (br s, 2H), 2,82 - 2,69 (m, 2H), 1,28 (s, 9H). MS (ESI): m/z 699,3 [M+ + 1].

[0178] A uma solução agitada de Composto I (0,03 g, 0,05 mmol) em 1, 4- dioxano (2 mL) foi adicionado solução de HCl 4 M em 1, 4-dioxano (1 mL) a 5 °C, e a mistura foi agitada por 4 h na RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O bruto obtido foi triturado com éter dietílico (2 x 25 mL) para se obter 13 (0,018 g, 0,02 mmol, 55%) como um sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,67 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 - 7,36 (m, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,87 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 3,06 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 2H). HPLC: 93,64%. MS (ESI): m/z 599,4 [M+ + 1].

Cloridreto de 2-aminoacetato de 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)-1-(5-(4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ila (14)

[0179] A uma suspensão de 11-(+) (0,1 g, 0,18 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado NaH (0,01 g, 0,41 mmol) a 5 °C e a mistura foi agitada por 40 min na RT. Boc-Glicina N-hidroxissuccinimida éster (N-Boc-Gly-OSu; 0,1 g, 0,37 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e a agitação foi continuada por mais 16 h na RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A reação foi resfriada rapidamente com água gelada e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para se obter o produto bruto, que após a separação por TLC preparativa (SiO2, malha de 60 a 120; eluente: 15 - 55% EtOAc/hexanos) proporcionou o Composto J (29 mg, 0,04 mmol, 24%). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,34 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,44 - 7,42 (m, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 3H), 6,94 - 6,91 (m, 1H), 6,64 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 2,5, 15,0 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 3,5, 15,0 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 4,21 - 4,16 (m, 1H), 3,95 (dd, J = 5,0, 18,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H). MS (ESI): m/z 685,3 [M+ + 1].

[0180] A uma solução agitada de Composto J (0,02 g, 0,04 mmol) em 1,4- dioxano (2 mL) foi adicionada uma solução de HCl 4 M em 1, 4-dioxano (1 mL), às gotas, a 5 °C. A mistura foi agitada por 4 h na RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi triturado com éter dietílico (3 x 25 mL) para se obter 14 (14 mg, 0,02 mmol, 60%) como um sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,68 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,45 - 8,43 (m, 2H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,45 - 7,44 (m, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,24 - 7,23 (m, 3H), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 6,18 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,57(d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,87 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 18,5 Hz, 1H). HPLC: 93,54%. MS (ESI): m/z 585 [M+ + 1]. EXEMPLO 15

2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-pirazol-3-il)-1-(5-(4-(trifluorometóxi)- fenil)-piridin-2-il)propan-2-ol (15)

[0181] A uma suspensão de pó de cobre (27 g, 0,42 mol) em DMSO (300 mL) foi adicionado α-bromo-difluoroacetato de etila (27 mL, 0,21 mol) e a mistura foi agitada por 1 h na RT. 2,5-Dibromopiridina (25 g, 0,10 mol) depois foi adicionada e agitação foi continuada por mais 15 h na RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A reação foi resfriada rapidamente com solução saturada de NH4Cl (200 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para se obter o produto bruto, que após a destilação sob pressão reduzida proporcionou o Composto K (19 g, 67,8 mmols, 64%) como um óleo amarelo claro. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,71 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,35 (m, 2H),1,39 - 1,31 (m, 3H).

[0182] A uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (7,6 mL, 67,8 mmols) em éter dietílico (100 mL) foi adicionado n-BuLi (42 mL, 67,85 mmols, 1,6 M em hexano) a -78 °C. Após ser agitada por 45 min a -78 °C, uma solução de éster K (19 g, 67,8 mmols) em éter dietílico (100 mL) foi adicionada à mistura de reação e a agitação foi continuada por mais 1 h a -78 °C sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida até a RT e foi agitada por mais 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A reação foi resfriada rapidamente com solução saturada de NH4Cl (200 mL) e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, malha de 100 a 200) eluindo com EtOAc 2%/hexano para se obter cetona L (13 g, 37,3 mmols, 55%) como líquido amarelo. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,62 (s, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 6,88 - 6,78 (m, 1H). MS (ESI): m/z 347 [M+ + 1], 349 [(M+ + 2].

[0183] A uma solução agitada de cetona L (1,0 g, 2,87 mmols) em THF (30 mL) e água (10 mL) foram adicionados ácido (4-(trifluorometóxi)fenilborônico (591 mg, 2,87 mmols), bicarbonato de sódio (NaHCO3; 782 mg, 7,18 mmols) e Pd(dppf)2Cl2 (586 mg, 0,718 mmol) na RT sob uma atmosfera inerte. Depois de purga com argônio por um período de 30 min, a mistura de reação foi aquecida a 65 °C e agitação foi continuada por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi esfriada até a RT e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido em EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre anidro Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, malha de 100 a 200; eluente: EtOAc 15 a 55%/hexanos) para se obter M (980 mg, 2,28 mmols, 79%) como sólido pegajoso amarelo claro. RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): δ 8,77 (s, 1H), 8,12 - 8,03 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,05 - 6,96 (m, 1H), 6,83 - 6,79 (m, 1H). MS(ESI): m/z 430 [M+ + 1].

[0184] A uma mistura de magnésio (Mg; 50 mg, 2,08 mmols) e cloreto de mercúrio (HgCl2; 47 mg, 0,17 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionado brometo de propargila (0,05 mL, 0,34 mmol) na RT sob uma atmosfera inerte, e a mistura foi agitada por 20 min. A mistura de reação depois foi esfriada a -20 °C, e cetona M (150 mg, 0,348 mmol) e a porção remanescente de brometo de propargila (0,05 mL, 0,34 mmol) em THF (5 mL) foram adicionadas. Agitação foi continuada agitação por 2 h a -20 °C. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A reação foi resfriada rapidamente com uma solução saturada de NH4Cl e a mistura de reação foi extraída com CH2Cl2 (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, malha de 100 a 200; eluente: EtOAc 15 a 55%/hexanos) para se obter N (110 mg, 0,23 mmol, 67%) como um sólido. RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): δ 8,86 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,88 - 6,73 (m, 2H), 6,36 (brs, 1H), 3,46 (dd, J = 16,8, 2,2 Hz, 1H), 2,98 (dt, J = 16,8, 2,6 Hz, 1H), 1,85 (t, J = 2,6 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 470 [M+ + 1].

[0185] Uma solução de N (110 mg, 0,23 mmol) em TMSCHN2 (1 mL, 1,15 mmol) foi agitada a 120 °C por 15 h. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o material bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, malha de 100 a 200; eluente: EtOAc 15 a 55%/hexanos) para se obter 15 (35 mg, 0,06 mmol, 29%) como um sólido quase branco. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,80 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 3H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 3H), 6,83 (br s, 1H), 6,70 - 6,65 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,02 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 15,0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 512 [M+ + 1]. HPLC: 95,6%. EXEMPLO 16

2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-3-(1H-1,2,4- triazol-1-il)propan-2-ol (16)

[0186] A uma solução agitada de 5-bromo-2-((2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2- il)difluorometil)piridina (C; 1,0 g, 2,7 mmols) em THF:H2O (20 mL, mistura 4:1) foi adicionado ácido (4-fluorofenil)borônico (378 mg, 2,7 mmols) seguido por K2CO3 (1,1 g, 8,1 mmols) na RT, e a mistura foi desgaseificada purgando com gás inerte por 45 min. À mistura de reação resultante foi adicionado Pd(dppf)2Cl2 (197 mg, 0,27 mmol), e a mistura de reação foi ainda desgaseificada por 20 min na RT. A mistura de reação depois foi aquecida a 60 °C e agitada por 4 h. Após o consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi esfriada até a RT, diluída com água e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: EtOAc 20%/hexano) para se obter O (0,9 g, 2,38 mmols, 86%) como semi-sólido incolor. RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): δ 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,36 (m, 4H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 6,90 - 6,70 (m, 2H), 3,48 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,02 - 2,98 (m, 1H).

[0187] A uma solução agitada de Composto O (0,3 g, 0,79 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado K2CO3 (109 mg, 0,79 mmol) seguido por 1,2,4-triazol (81 mg, 1,18 mmol) na RT sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação depois foi aquecida a 60 °C e agitada por 16 h. Após o consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x 15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: EtOAc 40%/hexano) para se obter 16 (250 mg, 0,56 mmol, 72,6%) como um sólido branco amarelado. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,72 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 3H), 7,22 - 7,18 (m, 2H), 6,77 - 6,71 (m, 3H), 5,38 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 14,0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 447 [M+ + 1]. HPLC: 98,36%. EXEMPLO 17

2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-(5-(4-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (17)

[0188] A uma solução agitada de brometo de epóxi C (190 mg, 0,52 mmol) em THF:H2O (40 mL, mistura 4:1) foi adicionado ácido (4-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)borônico (174 mg, 0,57 mmol) seguido por K2CO3 (215 mg, 1,56 mmol) na RT, e a mistura foi desgaseificada purgando com gás inerte por 30 min. À mistura de reação resultante foi adicionado Pd(dppf)2Cl2 (20 mg, 0,027 mmol), e a mistura foi ainda desgaseificada por 20 min na RT. A mistura de reação depois foi aquecida a 70 °C e agitada por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi esfriada até a RT, diluída com EtOAc (20 mL) e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado coletado foi lavado com água (2 x 50 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por croma- tografia em coluna de gel de sílica (eluente: EtOAc 15%/hexano) para se obter P (0,2 g, 0,43 mmol, 84%) como um sólido branco amarelado. RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): δ 8,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 3H), 7,48 - 7,36 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 2H), 6,89 - 6,70 (m, 2H), 4,42 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,01 - 2,98 (m, 1H). MS (ESI): m/z 458 [M+ + 1].

[0189] A uma solução agitada de Composto P (0,2 g, 0,43 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado K2CO3 (91 mg, 0,65 mmol) seguido por 1,2,4-triazol (61 mg, 0,87 mmol) na RT sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação depois foi aquecida a 75 °C e agitada por 7 h. Após o consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi esfriada até a RT, diluída com água e extraída com EtOAc (3 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: EtOAc 40%/Hexano) para se obter 17 (160 mg, 0,303 mmol, 70%) como um sólido branco amarelado. HPLC preparativa quiral de enantiômeros

[0190] Os enantiômeros de 17 (100 mg, 0,18 mmol) foram separados por HPLC preparativa em fase normal (Chiralpak IC, 250 x 19 mm, 5 μ; utilizando (A) n- hexano - (B) IPA (A:B 60:40) como uma fase móvel; taxa de fluxo: 15 mL/min, À = 265 nm) para se obter 17-(+) (28 mg) (Fração-II) e 17-(-) (28 mg) (Fração-I) desejados. Dados analíticos para 17(+): RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 8,72 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,77 - 6,70 (m, 3H), 5,38 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 8,0 Hz, 2H). HPLC: 99,86%. MS (ESI): m/z 527 [M+ + 1]. HPLC quiral: 99,9% ee (Rt= 13,9 min) (Chiralpak IC, 250 x 4,6 mm, 5 μ; fase móvel (A) n-Hexano - (B) IPA A:B 60:40; taxa de fluxo: 1 mL/min, WL 265 nm). Rotação óptica [α]D24'5: +13,96 ° (C = 0,1% p/v em MeOH). EXEMPLO 18

2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-(5-(4- (trifluorometóxi)fenil)piridin-2-il) propan-2-ol (18)

[0191] A uma solução agitada de brometo de epóxi (C) (0,7 g, 1,93 mmol) em THF:H2O (24 mL, mistura 7:5) foi adicionado ácido (4- (trifluorometóxi)fenil)borônico (398 mg, 1,93 mmol) seguido por Pd(dppf)2Cl2 (394 mg, 0,48 mmol) e Na2CO3 (526 mg, 4,83 mmols) na RT. A mistura foi desgaseificada com argônio por 45 min e, então, foi agitada por 3 h na temperatura de refluxo. Após o consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi esfriada até a RT, diluída com EtOAc (20 mL) e filtrada através de um leito de celite. O filtrado coletado foi lavado com água e salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: EtOAc 5%/hexano) para se obter o Composto Q (0,65 g, 1,46 mmol, 76%) como um sólido branco amarelado. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,86 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,86 - 6,83 (m, 1H), 6,77 - 6,73 (m, 1H), 3,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 444 [M+ + 1].

[0192] A uma solução agitada de Composto Q (0,2 g, 0,45 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (62 mg, 0,45 mmol) seguido por 1,2,4-triazol (46 mg, 0,67 mmol) na RT sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação depois foi aquecida a 70 °C e agitada por 3 h. Após o consumo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc (20 mL), e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: EtOAc 30%/hexano) para se obter 18 (0,15 g, 0,29 mmol, 64,9%) como um sólido branco amarelado. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,74 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,77 - 6,70 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,39 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 14,5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 513 [M+ + 1]. HPLC: 98,86%.

2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-(5-(4- (trifluorometóxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (19)

[0193] A uma solução agitada de Composto Q (0,2 g, 0,45 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (62 mg, 0,45 mmol) seguido por 1,2,3-triazol (46 mg, 0,67 mmol) na RT sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação depois foi aquecida a 70 °C e agitada por 3 h. Após o consumo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc (20 mL), e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: EtOAc 30%/Hexano) para se obter 19 (0,1 g, 0,19 mmol, 43%) como um sólido branco amarelado. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,71 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,67 (d, J = 6,0 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,77 - 6,69 (m, 3H), 5,55 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 14,5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 513 [M+ + 1]. HPLC: 98,99%.

2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(2H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (20)

[0194] O Composto 20 foi preparado utilizando as mesmas condições como o Composto 1 de P e tetrazol (0,020 g). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,74 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,84 - 6,69 (m, 2H), 5,83 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 8,5 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 528 [M++ 1]. HPLC: 94,47%. EXEMPLO 21

2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(3-(fluorofenil)piridin-2-il)-3-(2H-tetrazol- 2-il)propan-2-ol (21)

[0195] O Composto 21 foi preparado utilizando as mesmas condições como o Composto 1 (0,017 g). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 4,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,28 (m, 1H), 7,18 - 7,15 (m, 1H), 6,84 - 6,79 (m, 2H), 6,73 - 6,69 (m, 1H), 5,84 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 14,0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 448,1 [M+ + 1]. HPLC: 98,60%. EXEMPLO 22

2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(2H-tetrazol-2-il)-1-(5-(4-(trifluorometilfenil) piridin-2-il)propan-2-ol (22)

[0196] O Composto 22 foi preparado utilizando as mesmas condições como o Composto 1 (0,020 g). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,78 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 - 7,68 (m, 3H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 6,84 - 6,79 (m, 1H), 6,73 - 6,71 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,85 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 14,0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 498,0 [M+ + 1]. HPLC: 97,72%. EXEMPLO 23

4-(6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)fenol (23)

[0197] O Composto 23 foi preparado utilizando as mesmas condições como o Composto 1 (0,0109 g). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,79 - 6,75 (m, 1H), 6,69 - 6,65 (m, 1H), 5,60 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,17 (br s, 1H), 5,13 (d, J = 14,0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 445,9 [M+ + 1]. HPLC: 98,55%. EXEMPLO 24

2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-(3-isopropilfenil)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (24)

[0198] O Composto 24 foi preparado utilizando as mesmas condições como o Composto 1 (0,020 g). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 5H), 6,79 - 6,75 (m, 1H), 6,68 - 6,65 (m, 1H), 5,62 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,02 - 2,96 (m, 1H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 472,1 [M+ + 1]. HPLC: 99,50%. EXEMPLO 25

2-(2,4-Difluorofenil)-1-(5-(3,4-difluorofenil)piridin-2-il)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (25)

[0199] O Composto 25 foi preparado utilizando as mesmas condições como o Composto 1 (0,029 g). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 6,80 - 6,76 (m, 1H), 6,71 - 6,67 (m, 1H), 5,56 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 14,5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 466,0 [M+ + 1]. HPLC: 98,94%. EXEMPLO 26

1-(5-(3-(Difluorometóxi)fenil)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (26)

[0200] O Composto 26 foi preparado utilizando as mesmas condições como o Composto 1 (0,022 g). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,79 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 6,79 - 6,74 (m, 1H), 6,69 - 6,62 (m, 1H), 6,59 (t, J = 74,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 14,0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 496,0 [M+ + 1]. HPLC: 92,30%.

2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4-((trifluorometil)tio)- fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (27)

[0201] O Composto 27 foi preparado utilizando as mesmas condições como o Composto 1 (0,031 g). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (br s, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 6,80 - 6,76 (m, 1H), 6,70 - 6,67 (m, 1H), 5,56 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 14,5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 530,0 [M+ + 1]. HPLC: 96,42%.

[0202] Os Compostos 28 a 36 na Tabela 1 foram preparados utilizando as mesmas condições como o Composto 1 de Intermediário C e ácidos borônicos e azóis comercialmente disponíveis.

[0203] Os Compostos 37 a 42 na Tabela 1 foram preparados utilizando as mesmas condições como o Composto 12 de Intermediário E e brometos de arila e azóis comercialmente disponíveis.

[0204] Os Compostos 43 a 45 na Tabela 1 foram preparados utilizando as mesmas condições como o Composto 12 de Intermediário E e brometos de arila que foram sintetizados por intermédio de alquilação como o Intermediário F e azóis comercialmente disponíveis. EXEMPLO 46 e 47

2-(2,4-Difluorofenil)-3-fluoro-1-(1H-tetrazol-1-il)-3-(5-(4-(trifluorometóxi)fenil)- piridin-2-il)butan-2-ol (46 e 47)

[0205] A uma solução agitada de 2,5-dibromopiridina (A; 30 g, 126,5 mmols) em tolueno (1,5 L) foi adicionado n-BuLi (79 mL, 126 mmols; solução 1,6 M), às gotas, a -78 °C sob uma atmosfera inerte. Após ser agitada por 40 min a -78 °C, oxala- to de dietila (20,6 mL, 126,5 mmols) foi adicionado à mistura de reação a -78 °C e agitação foi continuada por mais 20 min. Após a conclusão da reação (por TLC), a mistura de reação foi resfriada rapidamente com solução saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc (2 x 1,0 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: EtOAc 15 a 55%/hexanos) para se obter R (13 g, 50,37 mmols, 38%). RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): δ 8,81 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,17 - 7,98 (m, 2H), 4,48 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 259 [M + 1] +.

[0206] A uma solução agitada de R (13 g, 50,3 mmols) em THF (150 mL) foi adicionado cloreto de metil magnésio (CH3MgCl; 15 mL, 50,3 mmols; solução 3 M em THF) a -5 °C sob uma atmosfera inerte. Agitação foi continuada por mais 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação depois foi resfriada rapidamente com solução saturada de NH4CI e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: EtOAc 15 a 55%/hexanos) para se obter S (2,8 g, 10,76 mmols, 21%). RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): δ 8,61 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,92 (br s, 1H), 4,20 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[0207] A uma solução agitada de S (2,8 g, 10,7 mmols) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado trifluoreto de dietilaminossulfúrico (DAST; 3,5 mL, 26,5 mmols) a 0 °C sob uma atmosfera inerte, e a mistura de reação foi agitada por 16 h na RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação depois foi resfriada rapidamente com gelado água e extraída com CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por croma- tografia em coluna de gel de sílica (eluente: EtOAc 15 a 55%/hexanos) para se obter T (2,1 g, 7,6 mmols, 75%). RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): δ 8,62 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,95 (d, J F,H = 24,0 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 276 [M] +

[0208] A uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (0,9 mL, 8,01 mmols) em éter dietílico (50 mL) foi adicionado, às gotas, n-BuLi (5 mL , 8,01 mmols; solução 1,6 M) a -78 °C sob uma atmosfera inerte. Após ser agitada por 40 min a -78 °C, uma solução de T (2,1 g, 8,01 mmols) em éter dietílico (50 mL) foi adicionada, às gotas, à mistura de reação a -78 °C. Agitação foi continuada por mais 20 min. Após a conclusão da reação (por TLC), a mistura de reação foi resfriada rapidamente com solução saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: EtOAc 15 a 55%/hexanos) para se obter cetona U (2,15 g, 6,24 mmols, 77,9%). RMN de 1H (200 MHz, CDCl3): δ 8,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 - 6,67 (m, 2H), 1,98 (d, J F,H = 24,0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 343,9 [M + 1] +.

[0209] A uma solução agitada de cetona U (2,1 g, 6,10 mmols) em acetonitri- la (CH3CN; 30 mL) foram adicionados iodotrimetilsilano (TMS-I; 1,47 g, 6,71 mmols) e hidróxido de potássio (KOH; 683 mg, 12,20 mmols) na RT sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação resultante foi aquecida a 70 °C e agitada por 1,5 h; o progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação depois foi diluída com EtOAc, agitada por 5 min e filtrada; o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: EtOAc 15 a 55%/hexanos) para se obter epóxido V (1,92 g, 5,36 mmols, 88%) como uma mistura de diastereômeros. O produto foi confirmado por análise espectral RMN de 1H e foi levado à próxima etapa sem qualquer purificação.

[0210] A uma solução agitada de epóxido V (1,0 g, 2,79 mmols) em THF (15 mL) e água (5 mL) foram adicionados ácido (4-(trifluorometóxi)fenil)borônico (575 mg, 2,79 mmols), K2CO3 (770 mg, 5,58 mmols) e Pd(dppf)2Cl2 (102 mg, 0,139 mmol) na RT sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi desgaseificada por 30 min purgando com argônio. A mistura de reação depois foi aquecida a 65 °C e agitada por 2 h; o progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação depois foi esfriada até a RT, diluída com água e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter W (0,9 g, 2,05 mmols, 79%) como uma mistura de diastereômeros. O produto foi confirmado por análises de RMN de 1H e MS e foi levado à próxima etapa sem qualquer purificação. MS (ESI): m/z 440 [M + 1] +.

[0211] A uma solução agitada de W (900 mg, 2,05 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionado 1H-tetrazol (215 mg, 3,07 mmols) seguido por K2CO3 (283 mg, 2,05 mmols) na RT sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação resultante foi aquecida a 65 °C e agitada por 48 h; o progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação depois foi esfriada até a RT, diluída com água e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para se obter os diastereômeros 46 (110 mg, 0,21 mmol, 11%) e 47 (120 mg, 0,23 mmol, 11,5%) desejados, 46: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,68 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 - 7,78 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,90 - 6,87 (m, 1H), 6,85 - 6,81 (m, 1H), 5,47 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 1,50 (d, J F,H = 23,5 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 510 [M + 1]+. HPLC: 99,73%. 47: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,40 (br s,1H), 7,33 - 7,25 (m, 3H), 6,89 - 6,85 (m, 1H), 6,64 - 6,60 (m, 1H), 6,41 - 6,38 (m, 1H), 5,76 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 1,98 (d, J F-H = 22,5 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 510 [M + H]+. HPLC: 99,48%.

[0212] Os Compostos 48 a 57 na Tabela 1 foram preparados utilizando as mesmas condições como o Composto 46 de Intermediário V e ácidos borônicos e azóis comercialmente disponíveis. EXEMPLO 58

Di-hidrogenofosfato de 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-il)-1- (5-(4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ila (58)

[0213] A uma suspensão de 11(+) (200 mg, 0,38 mmol) e 1H-tetrazol (106 mg, 1,51 mmol) em CH2Cl2 anidro (15 mL) foi adicionada uma solução de dibenzil- N,N-di-isopropilfosforamidita (0,38 mL, 1,14 mmol) em CH2Cl2 (5 mL). Após 48 h, a mistura de reação foi esfriada a -5 °C, e uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA; 195 mg, 1,14 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi lentamente adicionada. Após 1 h, a mistura foi diluída com CH2Cl2 (30 mL), lavada com Na2S2O5 aquoso a 5% (2 x 30 mL), NaHCO3 aquoso a 10% (2 x 30 mL) e salmoura (30 mL) e, então, seca sobre Na2SO4 anidro. O solvente orgânico foi evaporado a vácuo, e o material bruto obtido foi purificado por HPLC preparativa para se obter o Composto X (125 mg, 0,16 mmol, 42%) como semi-sólido incolor. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 9,12 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (m, 5H), 7,31 - 7,18 (m, 7H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,70 - 6,58 (m, 2H), 6,24 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,25 - 5,18 (m, 2H), 4,97 - 4,84 (m, 2H), 4,42 (q, J = 8,5 Hz, 2H). RMN de 31P (500 MHz, CDCl3): δ -14,29 (s); HPLC: 99%. MS(ESI): m/z 788 [M + H]+.

[0214] Uma mistura de Composto X (250 mg, 0,32 mmol) e Pd 10%/C (50 mg) em EtOH (10 mL) foi agitada sob hidrogênio (1 atm) por 3 h. O catalisador foi removido por filtração sobre uma almofada de Celite®, e a torta do filtro foi lavada com EtOH (5 mL) e EtOAc (5 mL). Os filtrados combinados foram evaporados a vácuo, e o resíduo foi triturado com n-pentano para fornecer 58 (140 mg, 0,23 mmol, 72%) como um sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 3H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 6,18 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,85 (q, J = 9,0 Hz, 2H). RMN de 31P (500 MHz, DMSO-d6): δ - 6,57 (s). HPLC: 99%. MS(ESI): m/z 608 [M + H]+. Especificações de Método A de HPLC

[0215] Coluna: Aquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7 μ)

[0216] Fase Móvel: A) Acetonitrila; B) ácido trifluoroacético (TFA) aquoso (aq) a 0,025%

[0217] Taxa de Fluxo: 0,50 mL/min

[0218] Tempo (min)/%B: 0,01/90, 0,5/90, 3/10, 6/10 Especificações de Método O de HPLC:

[0219] Coluna: Zorbax Fenil Hexil (50 x 4,6 mm, 1,8 μ)

[0220] Fase Móvel: A) Acetonitrila; B) 0,1% como TFA

[0221] Taxa de Fluxo: 1,00 mL/min

[0222] Tempo (min)/%B: 0,01/50, 1/50, 4/10, 10/10 Tabela 1. Estruturas para os Compostos do Exemplo

Tabela 2. Dados Analíticos para os Compostos do Exemplo na Tabela 1

Exemplo 59: Atividade de Metaloenzima A. Concentração Inibitória Mínima (MIC)

[0223] Os Compostos foram avaliados quanto à sua capacidade para inibir o crescimento de cepas comuns de fungo, C. albicans utilizando um procedimento padronizado (CLSI M27-A2).

[0224] As soluções estoque dos compostos e padrões de teste foram preparadas em DMSO a 1,600 μg/mL (C. albicans). Onze diluições e meia, em série, dos compostos foram preparadas em placas de 96 poços em RPMI + MOPS. As faixas de concentração de ensaio foram de 8 a 0,001 μg/mL (C. albicans). As suspensões de células de C. albicans foram preparadas e adicionadas a cada poço em concentrações de aproximadamente 3,7 x 103 de unidades formadoras de colônias por mililitro (cfu/mL). Todos os testes foram em duplicata. As placas inoculadas foram incubadas por aproximadamente 48 h a 35 ± 1 °C. Após a conclusão da incubação os poços de cada placa foram avaliados visualmente quanto a presença de crescimento fúngico.

[0225] Para o fluconazol e os compostos de teste, a MIC foi a concentração à qual o crescimento foi significantemente reduzido (cerca de 50% de redução). Para o voriconazol, a MIC foi a concentração que reduziu o crescimento de C. albicans por 50% (por CLSI, M27-A2). Para os propósitos de QC, C. krusei isolou ATCC 6258 (4,0 X 103 cfu/mL) foi incluída no ensaio VOR. Este isolado não exibiu crescimento arrastando contra voriconazol, por conseguinte, a MIC foi a concentração à qual o crescimento foi completamente inibido. Exemplo 60: Seletividade de metaloenzima A. Inibição de Enzimas P450 do Citocromo do Fígado

[0226] As soluções de cada composto de teste foram separadamente preparadas em concentrações de 20000, 6000, 2000, 600, 200, e 60 μM por diluição em série com DMSO:MeCN (50:50 v/v). As soluções de composto de teste individuais foram, então, diluídas 20 vezes com DMSO:MeCN:água deionizada (5:5:180 v/v/v) para concentrações de 1000, 300, 100, 30, 10, e 3 μM. As misturas de inibidores de isozima (sulfafenazol, tranilcipromina e cetoconazol como inibidores específicos de isozimas 2C9, 2C19 e 3A4, respectivamente) foram preparadas contendo cada inibidor em concentrações de 6000, 2000, 600, 200, 60, 20, 6, e 2 μM por diluição em série com DMSO:ACN (50:50 v/v). As soluções de inibidor mistas foram, então, diluídas 20 vezes com DMSO:MeCN:água deionizada (5:5:180 v/v/v) para concentrações de 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, e 0,1 μM. A porcentagem de solvente orgânico atribuível ao composto de teste ou mistura de inibidor na mistura de reação final foi de 2% v/v

[0227] A suspensão de microssoma de fígado humano combinada (20 mg/mL) foi diluída com tampão fosfato para obter uma suspensão de 5 mg/mL. Uma solução de NADPH foi preparada em tampão fosfato em uma concentração de 5 mM. As soluções de estoque separadas de cada substrato foram preparadas em DMSO:MeCN (50:50 v/v), misturadas, e diluídas em tampão fosfato para obter uma única solução contendo cada substrato em cinco vezes a sua concentração de Km experimentalmente determinada. A porcentagem de solvente orgânico atribuível à mistura de substrato na mistura de reação final foi de 1% v/v.

[0228] A solução de substrato e suspensão de microssoma foram combinadas em uma razão de volume de 1:1, misturadas, e distribuídas aos poços de reação de uma placa de PCR. O composto de teste individual ou soluções inibidoras combinadas em cada concentração foram adicionados aos poços e misturados por ciclos de aspirar-dispensar repetitivos. Para controles ativos, a solução tampão de fosfato branca foi adicionada no lugar da solução de composto de teste. As misturas de reação foram deixadas equilibrar a 37 °C por aproximadamente dois minutos antes de adicionar solução de NADPH para iniciar a reação, seguido por mistura de pipeta de mistura de reação. Dez minutos após a adição de NADPH, as misturas de reação foram resfriadas rapidamente com acetonitrila fria. As amostras foram misturadas por agitação orbital por aproximadamente um minuto e centrifugadas a 2900 RCF por dez minutos. Uma porção do sobrenadante foi analisada por HPLC em fase reversa de gradiente com detecção por espectrometria de massas triplo quadripolo com ionização electrospray no modo de íon positivo.

[0229] Os dados foram ajustados às curvas de dose-resposta sigmoides e a potência inibitória de cada composto de teste foi determinada como o valor de IC50. Resultados

* Valores de MIC (concentração inibitória média) de Candida Albicans ex- pressados em ug/mL; CYP IC50s são em uM.

[0230] Os exemplos de composto 3 a 28 exibiram MICs de Cândida na faixa como indicado abaixo. Em cada caso da Tabela 3, a escala de classificação é como segue:

Tabe a 3. Dados de MIC para os Compostos na Tabela 1

Incorporação como Referência

[0231] Os conteúdos de todas as referências (incluindo referências da literatura, patentes concedidas, pedidos de patente publicados, e pedidos de patente co- pendentes) citados ao longo deste pedido estão aqui expressamente incorporados na sua totalidade como referência. Equivalentes

[0232] Os habilitados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar utilizando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes das formas de realização específicas da invenção aqui descritas. Tais equivalentes destinam-se a ser abrangidos pelas reivindicações seguintes.

Claims (8)

1. Composto de Fórmula I, ou sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula:

em que: MBG é tetrazolila; R1 é flúor; R2 é flúor; R3 é OCF3 ou OCH2CF3; R4 é 2,4-difluorofenila; R5 é -P(O)(OH)2; R6 é H; e n é 1.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é di-hidrogenofosfato de 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-3-(1H- tetrazol-1-il)-1-(5-(4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ila (58) ou sal do mesmo.

3. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um agente terapêutico adicional.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um agente terapêutico adicional que é um agente anticâncer, agente antifúngico, agente cardiovascular, agente anti-inflamatório, agente quimioterapêutico, um agente anti-angiogênese, agente citotóxico, um agente anti-proliferação, agente para doença metabólica, agente para doença oftalmológica, agente para doença do sistema nervoso central (SNC), agente para doença urológica ou agente para doença gastrointestinal.

6. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar um indivíduo que sofre de, ou é suscetível a, uma doença ou transtorno relacionado à metaloen- zima, em que a doença ou transtorno é infecção fúngica sistêmica ou onicomicose.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou transtorno está associado com um ou mais dos fungos patogênicos seguintes: Absidia corymbifera, Ajellornyces dermatitidis, Arthroderma benhamiae, Arthroderma fulvum, Arthroderma gypseum, Arthroderma incurvaturn, Arthroderma otae, Arthroderma vanbreuseghemii, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida pelliculosa, Cladophialophora carrionii, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Cunninghamella sp., Epidermophyton floccosum, Exophiala dermatitidis, Filobasidiella neoformans, Fonsecaea pedrosoi, Fusarium solani, Geotrichum candi- dum, Histoplasma capsulaturn, Hortaea werneckii, Issatschenkia orientalis, Madurel- la grisae, Malassezia fur fur, Malassezia globosa, Malassezia obtusa, Malassezia pachydermatis, Malassezia restricta, Malassezia slooffiae, Malassezia sympodialis, Microsporum canis, Microsporum fulvum, Microsporum gypseum, Mucor circinelloi- des, Nectria haematococca, Paecilomyces variotii, Paracoccidioides brasiliensis, Pe- nicillium marneffei, Pichia anomala, Pichia guilliermondii, Pneumocystis carinii, Pseudallescheria boydii, Rhizopus oryzae, Rhodotorula rubra, Scedosporium apios- pernium, Schizophyllum commune, Sporothrix schenckii, Trichophyton men- tagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton verrucosum, Trichophyton viola- ceum, Trichosporon asahii, Trichosporon cutaneum, Trichosporon inkin, Trichospo- ron mucoides.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou transtorno é Aspergilose, Blastomicose, Candidíase, Cromomicose, Coccidioidomicose, Criptococcose, Dermatofitoses, Histoplasmose, Ceratomicose, Lobomicose, infecção por Malassezia, Mucormicose, Paracoccidioidomicose, infecção por Penicillium marneffei, Feo-hifomicose, pneumonia por Pneumocyctis ou Ri- nosporidiose.