EA025406B1 - Соединения, ингибирующие металлоферменты - Google Patents

Соединения, ингибирующие металлоферменты Download PDF

Info

Publication number
EA025406B1
EA025406B1 EA201490029A EA201490029A EA025406B1 EA 025406 B1 EA025406 B1 EA 025406B1 EA 201490029 A EA201490029 A EA 201490029A EA 201490029 A EA201490029 A EA 201490029A EA 025406 B1 EA025406 B1 EA 025406B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
difluoro
pyridin
difluorophenyl
tetrazol
propan
Prior art date
Application number
EA201490029A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490029A1 (ru
Inventor
Уиллиам Дж. Хекстра
Кристофер М. Йейтс
Роберт Дж. Шотцингер
Майкл Лосо
Захари А. Бухан
Майкл Салленбергер
Original Assignee
Ваймет Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ваймет Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Ваймет Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201490029A1 publication Critical patent/EA201490029A1/ru
Publication of EA025406B1 publication Critical patent/EA025406B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/713—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении описываются соединения, имеющие активность, модулирующую металлоферменты, и способы лечения заболеваний, нарушений или их симптомов, опосредованных такими металлоферментами.

Description

Уровень техники
Живые организмы развили четко отрегулированные процессы, которые особым образом импортируют металлы, транспортируют их к внутриклеточным местам хранения и, в конечном счете, транспортируют их к местам использования. Одной из наиболее важных функций металлов, таких как цинк и железо, в биологических системах является обеспечение активности металлоферментов. Металлоферменты представляют собой ферменты, которые вводят ионы металлов в активный центр фермента и используют металл как часть каталитического процесса. Более одной трети всех охарактеризованных ферментов являются металлоферментами.
Работа металлоферментов сильно зависит от присутствия иона металла в активном центре фермента. Хорошо известно, что агенты, которые связываются и инактивируют ион металла в активном центре, резко снижают активность фермента. Природа использует ту же самую стратегию для снижения активности определенных металлоферментов в промежутки времени, когда ферментативная активность является нежелательной. Например, белок ΤΙΜΡ (тканевый ингибитор металлопротеиназ) связывается с ионом цинка в активном центре различных матриксных металлопротеиназ и тем самым приостанавливает ферментативную активность. Фармацевтическая промышленность использует такой же подход для разработки лекарственных средств. Например, азольные противогрибковые агенты флуконазол и вориконазол содержат 1-(1,2,4-триазольную) группу, которая связывается с гемовым железом, присутствующим в активном центре фермента-мишени - ланостерол деметилазы, - и тем самым инактивирует фермент. Другой пример включает группу цинксвязывающей гидроксамовой кислоты, которая включена в наиболее известные ингибиторы матриксных металлопротеиназ и деацетилазы гистонов. Другим примером является группа цинксвязывающей карбоновой кислоты, которая включена в наиболее известные ингибиторы ангиотензин-конвертирующих ферментов.
При разработке клинически безопасных и эффективных ингибиторов металлоферментов ключевым является применение наиболее подходящей металлсвязывающей группы для конкретной мишени и показания для лечения. Если используется слабо связывающая металлсвязывающая группа, активность может быть недостаточно оптимальной. С другой стороны, если используется очень сильно связывающая металлсвязывающая группа, селективность по отношению к ферменту-мишени по сравнению с родственными металлоферментами может быть недостаточно оптимальной. Отсутствие оптимальной селективности может послужить причиной клинической токсичности из-за непреднамеренного ингибирования этих нецелевых металлоферментов.
Одним примером такой клинической токсичности является непреднамеренное ингибирование человеческих ферментов, участвующих в метаболизме лекарств, таких как цитохром Р450 2С9 (СУР2С9), СУР2С19 и СУР3Л4, азольными противогрибковыми агентами, которые имеются в продаже в настоящее время, такими как флуконазол и вориконазол. Полагают, что это нецелевое ингибирование вызвано, главным образом, неизбирательным связыванием используемого в настоящее время 1-(1,2,4-триазола) с железом в активном центре СУР2С9, СУР2С19 и СУР3Л4. Другим примером является боль в суставах, которая наблюдалась во многих клинических исследованиях ингибиторов матриксных металлопротеиназ. Предполагается, что эта токсичность связана с ингибированием нецелевых металлоферментов из-за неизбирательного связывания группы гидроксамовой кислоты с цинком в нецелевых активных центрах.
Следовательно, поиск металлсвязывающих групп, которые могут обеспечить более хороший баланс активности и селективности, остается главной задачей и был бы важным в осуществлении лекарственных средств и способов, чтобы восполнить неудовлетворенные в настоящее время потребности в лечении и предотвращении заболеваний, нарушений и их симптомов.
Фунгициды представляют собой соединения, природного происхождения или синтетические, которые действуют для защиты и лечения растений от вреда, вызванного встречающимися в сельском хозяйстве грибками. Как правило, никакой единственный фунгицид не работает во всех случаях. Следовательно, продолжаются исследования, целью которых является получение фунгицидов, которые могут иметь более хорошую эффективность, которые проще в применении и стоят меньше.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы Ι, представленной ниже, и их производным и их применению в качестве фунгицидов. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут предложить защиту от аскомицетов, базидиомицетов, дейтеромицетов и оомицетов.
Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение направлено на соединения (например, любые из изображенных ниже), способы регулирования активности металлоферментов и способы лечения заболеваний, нарушений и их симптомов. Способы могут содержать описываемые здесь соединения.
Одним объектом является соединение формулы I или его соль, где
- 1 025406
МВО представляет собой тетразолил или триазолил;
К! представляет собой галогруппу;
К2 представляет собой галогруппу;
К3 представляет собой независимо Н, цианогруппу, гало-С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, галогруппу, гало-С1-С6-алкоксигруппу, С2-С8-алкенил, циклоалкил, С2-С8-алкинил, -С(О)О-С1-С6-алкил, С(О)Н, СН=М-О-С1-С6-алкил, -СН=М-О-фенил-С1-С6-алкил;
Кд представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К5 представляет собой С1-С6-алкил, гало-С1-С6-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, фенил, гетероарил, фенил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, каждый необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К7 представляет собой Н;
К9 представляет собой независимо Н; и
X представляет собой О или 8.
Другим объектом является соединение любых приведенных здесь формул, в которых
МВО представляет собой тетразолил или триазолил;
К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К1 и К2 представляют собой фтор;
Кд представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми галогруппами;
К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми фторами;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил;
К5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К5 представляет собой фенил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми
К3;
К5 представляет собой гетероарил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К5 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К5 представляет собой пиридил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, имидазолил, триазолил, тетразолил или пиразолил, каждый необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К9 представляет собой Н;
МВО представляет собой 1Н-тетразол-1-ил, 2Н-тетразол-2-ил, 4Н-1,2,4-триазол-4-ил или 1Н-1,2,4триазол-1-ил;
МВО представляет собой 1Н-тетразол-1-ил или 2Н-тетразол-2-ил;
МВО представляет собой 4Н-1,2,4-триазол-4-ил или 1Н-1,2,4-триазол-1-ил; где
Κι представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
Кд представляет собой 2,4-дифторфенил; и
К5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3; где
К1 представляет собой фтор; К2 представляет собой фтор; К4 представляет собой 2,4-дифторфенил; и
К5 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3; где
К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил; и
К5 представляет собой фенил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми
К3;
где
К5 представляет собой бензил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3; где
К5 представляет собой -СН2-гетероарил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
- 2 025406 где
К представляет собой -СН2СР2-арил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3; где
X представляет собой О;
К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор; и
Кд представляет собой 2,4-дифторфенил; где
X представляет собой О;
К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор; и
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил; и
К5 представляет собой гетероарил необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3; где:
X представляет собой О;
К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор; и
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил; и
К5 представляет собой пиридил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, имидазолил, триазолил, тетразолил или пиразолил, каждый необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3.
Соединения приведенных здесь формул включают те, в которых соединение, как установлено, приобретает сродство, по меньшей мере частично, к металлоферменту путем формирования одного или более из следующих типов химических взаимодействий или связей с металлом: сигма-связи, ковалентные связи, координационные-ковалентные связи, ионные связи, пи-связи, дельта-связи или дативные взаимодействия. Соединения могут также приобретать сродство за счет более слабых взаимодействий с металлом, такие как ван-дер-ваальсовые взаимодействия, катион-ρί взаимодействия, анион-ρί взаимодействия, диполь-дипольные взаимодействия, ион-дипольные взаимодействия. В одном аспекте соединение, как установлено, имеет связывающее взаимодействие с металлом через 1-тетразолильный фрагмент; в другом аспекте соединение, как установлено, имеет связывающее взаимодействие с металлом через N2 1тетразолильного фрагмента; в другом аспекте, соединение, как установлено, имеет связывающее взаимодействие с металлом через N3 1-тетразолильного фрагмента; в другом аспекте, соединение, как установлено, имеет связывающее взаимодействие с металлом через N4 1-тетразолильного фрагмента. В одном аспекте соединение, как установлено, имеет связывающее взаимодействие с металлом через 4-триазолильный фрагмент; в другом аспекте соединение, как установлено, имеет связывающее взаимодействие с металлом через N1 4-триазолильного фрагмента; в другом аспекте соединение, как установлено, имеет связывающее взаимодействие с металлом через N2 4-тетразолильного фрагмента.
Способы определения металл-лиганд связывающих взаимодействий известны в уровне техники, что подтверждается ссылками, которые включают, например, Ргтшр1е8 о£ Вютогдатс СЬет1к1гу Ьу Ыррагб аиб Вегд, Итуегкйу 8шеисе Воокк, (1994); МесЬатктк о£ 1иогдатс КеасЬоик Ьу Вако1о аиб Реагкои, 1оЬи Айеу & 8оик 1пс.; 2иб ебйюи (8ер!етЬег 1967); Вю1од1са1 1погдатс СЬетщЬу Ьу Кайо ВегЬт, Наггу Сгау, Εά 8Ье£е1, 1оаи Уа1еиЬие, Итуегкйу 8теисе Воокк (2007); Хие е( а1. №Ииге СЬетка1 Вю1о§у, уо1. 4, ио. 2, 107-109 (2008).
В некоторых случаях соединения изобретения выбраны из следующих соединений формулы I (и их фармацевтически приемлемых солей):
-(5-(4-Хлор-2-фторбензилокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (1);
-(5-(2,4-дифторбензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (2);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(3-фторбензилокси)пиридин-2-ил)-3(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (3);
1- (5-(4-Хлорбензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (4);
4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-илокси (бензонитрил (5);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(4-фторфенокси)пиридин-2-ил)-3(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (6);
- 3 025406
-(5-(4-Хлорфенокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-З(1 Н-тетразол-1-ил )пропан-2-ол (7);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-метоксипиридин-2-ил )-3-(1 Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (8);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил) бензонитрил (9);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил) окси)метил)-2-фторбензонитрил (10);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-феноксипиридин-2-ил )-3-(1 Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (11);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (12);
-(4-((2,4-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (13);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5(винилокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (14);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокои-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)тио)метил)-3-фторбензонитрил (15);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)тио)метил)-3-фторбензонитрил (16);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторбензонитрил (17);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((2,2,2трифторэтил)тио)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (18);
2- (2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-((4-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)·
3- (1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (19);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((4-(2,2,2трифторэтокси)бензил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (20);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((4(трифторметокси)бензил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (21);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((4(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (22);
-(5-((2,3-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (23);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-((2-фтор-4(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил )-3-(1 Н-тетразол-1 -ил )пропан-2ол (24);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((3-(2,2,2трифторэтокси)бензил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (25);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((3(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (26);
-(5-((4-Хлор-3-фторбензил )окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (27);
-(5-((3,4-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (28);
- 4 025406
2-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)ацетонитрил (29);
-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (30);
-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(2Нтетразол-2-ил)пропан-2-ол (31);
-(5-(Бут-2-ин-1 -илокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (32);
-(5-(Бут-2-ин-1 -илокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3(2Н-тетразол-2-ил)пропан-2-ол (33);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-((3-метоксибензил)окси)пиридин-2ил)-3-(1 /-/-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (34);
-(5-((3,5-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил )пропан-2-ол (35);
-(5-((3,5-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 дифтор-3-(2/-/-тетразол-2-ил)пропан-2-ол (36);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2ил )-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (37);
2- (2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2ил)-3-(2/-/-тетразол-2-ил)пропан-2-ол (38);
-(5-(Цикпопропилметокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор3- ( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (39);
1- (5-( Циклопропилметокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор3-(2Н-тетразол-2-ил)пропан-2-ол (40);
2- (2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-((4-метокоибензил)окои)пиридин-2ил )-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (41);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-изопропоксипиридин-2-ил )-3-( 1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (42);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-изобутоксипиридин-2-ил )-3-(1 Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (43);
1-(5-((2,3-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пропан-2-ол (44);
1- (5-((2,3-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол (45)
2- (2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-1-(5-((2-фторбензил )окси)пиридин-2-ил )3- (1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (46);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((1,1,1трифторпропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (47);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(2Н-тетразол-2-ил)-1 -(5-((1,1,1трифторпропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (48);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил )-1 -(5-(тиофен-2илметокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (49);
6-(((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)никотинонитрил (50);
- 5 025406
6-(((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)никотинонитрил (51);
3-(((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)бензонитрил (52);
3- (((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)бензонитрил (53);
2- (4-Хлор-2-фторфенил)-1 -(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (54);
4- (((6-(2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 /-/-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)бензонитрил (55);
4-(((6-(2-(4-Хпор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)бензонитрил (56);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-3-фторбензонитрил (57);
4- (((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-3-фторбензонитрил (58);
3- (((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-4-фторбензонитрил (59);
2- (2,4-дифторфенил )-1-(5-((3,5-дифторпиридин-2-ил )метокси)пиридин-2ил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (60);
6-(((6-(2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 /-/-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)никотинонитрил (61);
6-(((6-(2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)никотинонитрил (62);
-(5-(Бут-2-ин-1 -илокси)пиридин-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор·
3- (1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (63);
-(5-(Бут-2-ин-1 -илокси)пиридин-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор·
3-(2Н-тетразол-2-ил)пропан-2-ол (64);
5- (((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (65);
5-(((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (66);
3-(((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (67);
3-(((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (68);
2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-изобутоксипиридин-2-ил)-3-(1 Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (69);
2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-изобутоксипиридин-2-ил)-3-(2Нтетразол-2-ил)пропан-2-ол (70);
2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (71);
2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-3-(2Н-тетразол-2-ил)-1 -(5-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (72);
- 6 025406
5-(((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гмдрокси-3-(1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)тиофен-2-карбонитрил (73);
5-(((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2/7-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)тиофен-2-карбонитрил (74);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-(4(трифторметил)фенокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (75);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-(4(трифторметокси)фенокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (76);
2- (2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-1-(5-(3-фторфенокси)пиридин-2-ил)-3(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (77);
3- ((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 И-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)бензонитрил (78);
4- ((6-(2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)бензонитрил (79);
4-((6-(2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)бензонитрил (80);
4-((6-(2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторбензонитрил (81);
4-((6-(2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)-2-фторбензонитрил (82);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)бензонитрил (83);
-(5-(3-Хпорфенокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (84);
2- (2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-(3-метоксифенокси)пиридин-2-ил)-3(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (85);
-(5-(3,4-дифторфенокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор3- (1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (86);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-(4-метоксифенокси)пиридин-2-ил)-3(1 /-/-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (87);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-(2-фторфенокси)пиридин-2-ил)-3(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (88);
4- ((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)-3-фторбензонитрил (89);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)-3-фторбензонитрил (90);
Метил 2-((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)тио)ацетат (91);
-(5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил )окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (92);
6-((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)никотинонитрил (93);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((5(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (94);
- 7 025406
1- (5-((5-хлорпиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (95);
4- ((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-2-гид рокси-3-(1 Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)пиколинонитрил (96);
2- (2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-(пиримидин-2-илокси)пиридин-2-ил)3- (1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (97);
-(5-((5-хлорпиримидин-2-ил )окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (98);
-(5-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 · дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (99);
5- ((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окои)пиримидин-2-карбонитрил (100);
6- ((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)никотинальдегид (101);
(Е)-6-((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)окои)никотинальдегид О-метил оксим (102);
(Е)-6-((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)никотинальдегид О-бензил оксим (103);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин2-ил )окси)пиридин-2-ил )-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (104);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((5(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (105);
-(5-((5-бромпиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (106);
2-((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)тиазол-5-карбонитрил (107);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-(хинолин-2-илокси)пиридин-2-ил)-3(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (108);
1-(5-((5-хлорбензо[с1]тиазол-2-ил)окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил)1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (109);
1- (5-((6-хлорбензо[с1]тиазол-2-ил)окси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (110);
2- (2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((6(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (111);
5-((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)пиколинонитрил (112);
-(5-((5-хлорпиридин-2-ил )метокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (113);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((5(трифторметил)пиридин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (114);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((6(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (115);
-(5-((6-хлорпиридин-3-ил)метокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (116);
- 8 025406
-(5-((2-хлорпиридин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (117);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-(пиридин-4-илметокси)пиридин-2ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (118);
-(5-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1 дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (119);
1-(5-(2-(4-(дифторметокси)фенил)-2,2-дифторэтокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (120);
1-(5-(2-(4-хлорфенил)-2,2-дифторэтокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (121);
4-(2-((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)-1,1-дифторэтил)бензонитрил (122);
1- (5-(2-(4-(дифторметокси)фенил)-2-фторэтокси)пиридин-2-ил )-2-(2,4дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (123); или
2- (2,4-дифторфенил )-1,1 -дифтор-1 -(5-(2-фтор-2-фенилэтокси)пиридин-2ил)-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (124).
В других аспектах изобретение обеспечивает соединение любой из приведенных здесь формул, причем соединение ингибирует (или установлено, что ингибирует) ланостерол деметилазу (СУР51).
В других аспектах, изобретение обеспечивает соединение любой из приведенных здесь формул, причем соединение, как установлено, имеет диапазон активности по отношению к организму-мишени (например, минимальная подавляющая концентрация (МПК) для С. а1Ысап8 <0,25 микрограмм на миллилитр (мкг/мл)); минимальная подавляющая концентрация (МПК) для 8. Ιτίΐία <0,5 микрограмм на миллилитр (мкг/мл); например, минимальная подавляющая концентрация (МПК) для Р. 1гШста <0,5 микрограмм на миллилитр (мкг/мл).
В другом аспекте, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
В других аспектах изобретение обеспечивает способ модуляции активности металлоферментов в субъекте, включающий контактирование субъекта с соединением любой из приведенных здесь формул (например, формулы I), в таком количестве и в таких условиях, которые являются достаточными, чтобы модулировать активность металлоферментов.
В одном аспекте изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного нарушению или заболеванию, ассоциированному с металлоферментами, включающий введение субъекту эффективного количества соединения любой из приведенных здесь формул (например, формулы I) или его фармацевтической композиции.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного нарушению или заболеванию, ассоциированному с металлоферментами, в котором субъект был признан нуждающимся в лечении нарушения или заболевания, ассоциированного с металлоферментами, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из приведенных здесь формул (например, формулы I), или его фармацевтической композиции, так что указанный субъект лечится от указанного нарушения.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного нарушению или заболеванию, опосредованному металлоферментами, где субъект был признан нуждающимся в лечении нарушения или заболевания, опосредованного металлоферментами, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из приведенных здесь формул (например, формулы I), или его фармацевтической композиции, так что активность металлоферментов в указанном субъекте модулируется (например, снижается, ингибируется).
Описываемые здесь способы включают те, в которых заболевание или нарушение опосредовано любой из 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы, 5-липоксигеназы, аденозин дезаминазы, алкогольдегидрогеназы, аминопептидазы Ν, ангиотензин-конвертирующего фермента, ароматазы (СУР19), кальциневрина, карбамоилфосфат синтетазы, семейства карбоангидраз, катехол-О-метил трансферазы, семейства циклооксигеназ, дигидропиримидин дегидрогеназы-1, ДНК полимеразы, фарнезил-дифосфат синтазы, фарнезил трансферазы, фумарат редуктазы, ГАМК-аминотрансферазы, ГИФ-пролил гидроксилазы, семейства деацетилаз гистонов, интегразы ВИЧ, обратной транскриптазы ВИЧ-1, изолейцин тРНК лигазы, ланостерол деметилазы (СУР51), семейства матриксных металлопротеиназ, метионин аминопептидазы, нейтральной эндопептидазы, семейства синтаз оксида азота, фосфодиэстеразы III, фосфодиэстеразы IV, фосфодиэстеразы V, пируват:ферредоксин-оксидоредуктазы, почечной пептидазы, рибонуклеозиддифосфат-редуктазы, тромбоксан синтазы (СУР5а), тиреоидной пероксидазы, тирозиназы, уреазы или
- 9 025406 ксантиноксидазы.
Описываемые здесь способы включают те, в которых заболевание или нарушение опосредовано любой из 1-дезокси-И-ксилулозо-5-фосфата редуктоизомеразы (ΌΧΚ), 17-альфа гидроксилазы (СУР17), альдостерон синтазы (СУР11В2), аминопептидазы Р, летального фактора сибирской язвы, аргиназы, бета-лактамазы, цитохрома Р450 2А6, И-А1а-И-А1а-лигазы, дофамин-бета-гидроксилазы, эндотелинконвертирующего фермента-1, глутамат карбоксипептидазы II, глутаминил циклазы, глиоксалазы, гемоксигеназы, НРУ/Н§У Е1 хеликазы, индоламин 2,3-диоксигеназы, лейкотриен-А4-гидролазы, метионин аминопептидазы-2, пептид-деформилазы, фосфодиэстеразы VII, релаксазы, гидроксилазы ретиноевой кислоты (СУР26), ФНО-альфа конвертирующего фермента (ТАСЕ), УДФ-(3-О-(К-3-гидроксимиристоил))-Ы-ацетилглюкозамин деацетилазы (ЬрхС), сосудистого адгезивного белка-1 (νΑΡ-1) или гидроксилазы витамина И (СУР24).
Описываемые здесь способы включают те, в которых заболевание или нарушение представляет собой рак, сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание, инфекционное заболевание, метаболическое заболевание, офтальмологическое заболевание, заболевание центральной нервной системы (ЦНС), урологическое заболевание или заболевание желудочно-кишечного тракта.
Описываемые здесь способы включают те, в которых заболевание или нарушение представляет собой рак простаты, рак груди, воспалительное заболевание кишечника, псориаз, системную грибковую инфекцию, грибковую инфекцию структуры кожи, грибковую инфекцию слизистой оболочки или онихомикоз.
Способы, описываемые здесь, включают те, в которых субъект признан нуждающимся в конкретно установленном лечении. Признание субъекта в необходимости такого лечении может быть суждением субъекта или специалиста в области медицины и может быть субъективным (например, мнение) или объективным (например, оценка путем теста или диагностики).
Подробное описание
Определения
Для того чтобы изобретение можно было легче понять, некоторым терминам для удобства сначала даются определения.
Используемый здесь термин лечение заболевания охватывает предотвращение, улучшение, облегчение и/или вылечивание нарушения и/или условий, которые могут вызвать нарушение. Термины лечащий и лечение относятся к способу облегчения или ослабления болезни и/или ее сопутствующих симптомов. В соответствии с настоящим изобретением, термин лечение включает предотвращение, блокирование, ингибирование, смягчение, защиту от, модуляцию, реверсирование эффектов и снижение частоты возникновения, например, пагубных эффектов нарушения.
Используемый здесь термин ингибирование охватывает предотвращение, снижение и остановку прогрессирования. Следует учесть, что термину ингибирование фермента (например, ингибирование металлофермента) дается определение и описание ниже.
Термин модулировать относится к повышениям или снижениям активности фермента в ответ на воздействие соединением по изобретению.
Термины изолированный, очищенный или биологически чистый относятся к материалу, который по существу или преимущественным образом не содержит компоненты, который обычно сопровождают его в его нативном (как он найден в природе) состоянии. Чистота и гомогенность обычно определяется с использованием методик аналитической химии, таких как гель-электрофорез в полиакриламидном геле или высокоэффективная жидкостная хроматография. В частности, в вариантах осуществления соединение является чистым по меньшем мере на 85%, более предпочтительно по меньшей мере на 90%, более предпочтительно по меньшей мере на 95%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 99%.
Термин введение или вводящий включает пути введения соединения(й) субъекту с целью выполнения предназначенной им задачи. Примеры путей введения, которые могут быть использованы, включают инъекцию (подкожную, внутривенную, парентерально, внутрибрюшинно, интратекально), наружное, пероральное, ингаляция, ректальное и трансдермальное.
Термин эффективное количество включает количество, эффективное (при необходимых дозировках и в течение необходимых периодов времени) для достижения требуемого результата. Эффективное количество соединения может варьироваться в зависимости от факторов, таких как состояние болезни, возраст и вес субъекта, и способности соединения вызвать требуемый эффект в субъекте. Режимы дозирования могут быть отрегулированы для обеспечения оптимального терапевтического эффекта. Эффективное количество также представляет собой количество, в котором любые токсические или вредные эффекты (например, побочные эффекты) ингибирующего соединения перевешиваются благоприятными терапевтическими эффектами.
Используемые здесь фразы системное введение, введенный системно, периферическое введение и введенный периферически означают такое введение соединения(й), лекарственного средства или другого вещества, что оно поступает в систему пациента и, таким образом, подлежит метаболизму и другим подобным процессам.
Термин терапевтически или сельскохозяйственно эффективное количество относится к такому
- 10 025406 количеству вводимого соединения, которое является достаточным для предотвращения развития или облегчения в определенной степени одного или более из симптомов лечимого состояния или нарушения.
Терапевтически эффективное количество соединения (т.е. эффективная доза) может варьироваться от около 0,005 микрограмм на килограмм (мкг/кг) до около 200 миллиграмм на килограмм (мг/кг), предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 200 мг/кг, более предпочтительно от около 0,015 мг/кг до около 30 мг/кг массы тела. В других вариантах осуществления изобретения, терапевтически эффективное количество может варьироваться от около 1,0 пикомолярного (пМ) до около 10 мкМ. Специалист в данной области техники понимает, что определенные факторы могут влиять на дозировку, требуемую для эффективного лечения субъекта, включая, но не ограничиваясь, тяжесть заболевания или расстройства, предыдущие случаи лечения, общее состояние здоровья и/или возраст субъекта и наличие других заболеваний. Более того, лечение субъекта терапевтически эффективным количеством соединения может включать однократное введение или, предпочтительно, может включать серию введений. В одном примере лечение субъекта проводится соединением в диапазоне между около 0,005 мкг/кг до около 200 мг/кг массы тела, один раз в день, в течение между около 1-10 недель, предпочтительно между 2-8 неделями, более предпочтительно между около 3-7 недель и еще более предпочтительно в течение около 4, 5 или 6 недель. В другом примере, лечение субъекта может проводиться ежедневно в течение нескольких лет на фоне хронического состояния или болезни. Следует понимать, что эффективная доза соединения, используемая для лечения, может повышаться или понижаться в течения курса конкретного лечения.
Термин хиральный относится к молекулам, у которых есть свойство не совмещаться в пространстве со своим зеркальным отражением, в то время как термин ахиральный относится к молекулам, которые совмещаются в пространстве с их зеркальным отражением.
Термин диастереоизомеры относится к стереоизомерам с двумя или более центрами асимметрии, чьи молекулы не являются зеркальными отражениями друг друга.
Термин энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые не являются совмещаемыми в пространстве зеркальными отражениями друг друга. Эквимолярная смесь двух энантиомеров называется рацемической смесью или рацематом.
Термин изомеры или стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.
Термин пролекарство включает соединения с фрагментами, которые могут метаболизироваться ίη νίνο. В целом, пролекарства метаболизируются ίη νίνο эстеразами или через другие механизмы до активных лекарств. Примеры пролекарств и их применений хорошо известны в уровне техники (см., например, Вегде с1 а1. (1977) РЬаттасеи11са1 δαίΐκ. 1. РЬагт. δει. 66:1-19). Пролекарства могут быть получены ш δϊΐιι во время финального выделения и очистки соединений, или путем отдельной реакции очищенного соединения в форме свободной кислоты или гидроксильной форме с подходящим эстерифицирующим агентом. Гидроксильные группы могут превращаться в сложные эфиры за счет обработки карбоновой кислотой. Примеры пролекарственных фрагментов включают замещенные и незамещенные, разветвленные или неразветвленные фрагменты, являющиеся низшими алкиловыми сложными эфирами (например, сложные эфиры пропионовой кислоты), низшие алкениловые сложные эфиры, ди-(низший алкил)-амино низшие алкиловые сложные эфиры (например, диметиламиноэтиловый сложный эфир), ациламино низшие алкиловые сложные эфиры (например, ацетилоксиметиловый сложный эфир), ацилокси низшие алкиловые сложные эфиры (например, пивалоилоксиметиловый сложный эфир), ариловые сложные эфиры (фениловый сложный эфир), арил-(низшие алкиловые) сложные эфиры (например, бензиловый сложный эфир), замещенные (например, метильными, галогеновыми или метоксизаместителями) ариловые и ариловые-(низшие алкиловые) сложные эфиры, амиды, низшие алкиловые амиды, ди-(низшие алкиловые) амиды и гидроксиамиды. Предпочтительными пролекарственными фрагментами являются сложные эфиры пропионовой кислоты и сложные ацилэфиры. Пролекарства, которые превращаются в активные формы через другие механизмы ίη νίνο, также включены. В некоторых аспектах, соединения по изобретению представляют собой пролекарства любой из приведенных здесь формул.
Термин субъект относится к животным, таким как млекопитающие, включая, но не ограничиваясь только ими, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п. В некоторых вариантах осуществления изобретения, субъектом является человек.
Термины а, ап и (Не относятся к одному или более при использовании в настоящей заявке, включая формулу изобретения. Таким образом, например, указание образец включает множество образцов, если только контекст явно не указывает обратное (например, множество образцов), и так далее.
Во всем описании и формуле изобретения слова содержат, содержит и содержащий используются в неограничивающем смысле, за исключением случаев, когда контекст свидетельствует о другом.
Под используемым здесь термином около, когда он относится к значению, подразумевается, что он охватывает варьирование в некоторых вариантах осуществления ±20%, в некоторых вариантах осуществления ±10%, в некоторых вариантах осуществления ±5%, в некоторых вариантах осуществления ±1%, в некоторых вариантах осуществления ±0,5%, и в некоторых вариантах осуществления ±0,1% от указанного значения, пока такое варьирование подходит для осуществления раскрытых способов или
- 11 025406 исполнения раскрытых композиций.
Применение слова ингибитор здесь означает молекулу, которая проявляет активность ингибирования металлофермента. Под термином ингибировать здесь подразумевается снижение активности металлофермента по сравнению с активностью металлофермента в отсутствие ингибитора. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин ингибировать означает снижение активности металлофермента по меньшей мере на около 5%, по меньшей мере на около 10%, по меньшей мере на около 20%, по меньшей мере на около 25%, по меньшей мере на около 50%, по меньшей мере на около 60%, по меньшей мере на около 70%, по меньшей мере на около 80%, по меньшей мере на около 90%, или по меньшей мере на около 95%. В других вариантах осуществления изобретения ингибировать означает снижение активности металлофермента от около 5% до около 25%, от около 25% до около 50%, от около 50% до около 75%, или от около 75% до 100%. В некоторых вариантах осуществления изобретения, ингибировать означает снижение активности металлофермента на около 95%-100%, например снижение активности на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%. Такие снижения можно измерить, используя разнообразные методики, которые известны специалисту в данной области техники. Конкретные методы анализов для измерения индивидуальной активности описаны ниже.
Далее, соединения по изобретению включают олефины, имеющие любую геометрию: Ζ относится к конфигурации, которая называется είδ (та же сторона) конфигурация, в то время как Е относится к конфигурации транс (противоположная сторона) конфигурация. Что касается классификации хиральных центров, терминам Ό и Ь (или плюс и минус) конфигурация даны определения в Рекомендациях ИЮПАК. Что же касается применения терминов диастереомер, рацемат, эпимер и энантиомер, они будут использоваться в их обычном контексте для описания стереохимии препаратов.
Используемый во всем описании термин 'К' относится к группе, состоящей из С1-8-алкила, С2-8алкенила или С2-8-алкинила, если не указано иное.
Используемый здесь термин алкил относится к прямоцепочечной или разветвленной углеводородной группе, содержащей 1-12 атомов углерода. Термин низший алкил относится к С1-С6-алкильной цепи. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил и н-пентил. Алкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями.
Термин галоалкил относится к алкильной группе, которая является замещенной одним или более гало-заместителями. Примеры галоалкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, бромметил, хлорметил и 2,2,2-трифторэтил.
Термин алкенил относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей 2-12 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Алкенильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями.
Термин алкинил относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей 2-12 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Алкинильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями.
Углероды в конфигурации δρ2 или δρ алкенильной группы и алкинильной группы, соответственно, могут быть необязательно местом присоединения алкенильных или алкинильных групп.
Термин алкокси относится к -ОК заместителю.
Используемый здесь термин галоген, гал или гало означает -Р, -С1, -Вг или -I.
Термин галоалкокси относится к -ОК заместителю, где К является полностью или частично замещенным атомами С1, Р, I или Вг или любой их комбинацией. Примеры галоалкоксигрупп включают трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси.
Термин циклоалкил относится к углеводородной 3-8-членной моноциклической или 7-14-членной бициклической кольцевой системе, имеющей по меньше мере одно насыщенное кольцо или имеющей по меньшей мере одно неароматическое кольцо, где неароматическое кольцо может иметь некоторую степень ненасыщения. Циклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте осуществления изобретения 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца циклоалкильной группы могут быть замещенными заместителем. Представительные примеры циклоалкильной группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклобутил, циклогептил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил и т.п.
Термин арил относится к углеводородной моноциклической, бициклической или трициклической ароматической кольцевой системе. Арильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте осуществления изобретения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов каждого кольца арильной группы могут быть замещенными заместителем. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и т.п.
Термин гетероарил относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы, или 1-9 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, N или 8, а
- 12 025406 остальные атомы в кольцах являются углеродами (с соответствующим количеством атомов водорода, если не указано иначе). Гетероарильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте осуществления изобретения, 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца гетероарильной группы могут быть замещенными заместителем. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, хинолинил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, изохинолинил, индазолил и т.п.
Термин азотсодержащий гетероарил относится к гетероарильной группе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома азота в случае моноциклической группы, 1-6 кольцевых гетероатома азота - в случае бициклической группы, или 1-9 кольцевых гетероатома азота - в случае трициклической группы.
Термин гетероциклоалкил относится к неароматической 3-8-членной моноциклической, 7-12членной бициклической или 10-14-членной трициклической кольцевой системе, содержащей 1-3 гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы, или 19 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, Ν, 8, В, Р или 8ί, и где неароматическая кольцевая система является полностью насыщенной. Гетероциклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте осуществления изобретения, 0, 1,2,3 или 4 атома каждого кольца гетероциклоалкильной группы могут быть замещенными заместителем. Представительные гетероциклоалкильные группы включают пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,3-диоксолан, тетрагидро фуранил, тетрагидротиенил, тиенил и т.п.
Термин алкиламино относится к аминозаместителю, который дополнительно замещен одной или двумя алкильными группами. Термин аминоалкил относится к алкильному заместителю, который дополнительно замещен одной или более аминогруппами. Термин гидроксиалкил или гидроксилалкил относится к алкильному заместителю, который дополнительно замещен одной или более гидроксильными группами. Алкильная или арильная часть групп алкиламино, аминоалкил, меркаптоалкил, гидроксиалкил, меркаптоалкокси, сульфонилалкил, сульфониларил, алкилкарбонил и алкилкарбонилалкил может быть необязательно замещенной одним или более заместителями.
Кислоты и основания, полезные в способах, соответствующих настоящему изобретению, известны в уровне техники. Кислотные катализаторы являются любыми кислотными химическими веществами, которые могут быть неорганическими (например, соляная, серная, азотная кислоты, трихлорид алюминия) или органическими (например, камфорсульфокислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифлат иттербия) по своей природе. Кислоты используются либо в каталитических, либо в стехиометрических количествах для ускорения химических реакций. Основания представляют собой любое основное химическое вещество, которое может быть неорганическим (например, бикарбонат натрия, гидроксид калия) или органическим (например, триэтиламин, пиридин) по природе. Основания используются либо в каталитических, либо в стехиометрических количествах для ускорения химических реакций.
Алкилирующие агенты представляют собой любой реактив, который способен влиять на алкилирование рассматриваемой функциональной группы (например, атом кислорода спирта, атом азота аминогруппы). Алкилирующие агенты известны из уровня техники, включая приводимые здесь ссылки, и включают алкилгалогениды (например, метилиодид, бензилбромид или хлорид), алкилсульфаты (например, метилсульфат), или другие комбинации алкильная группа-замещаемая группа, известные из уровня техники. Замещаемые группы представляют собой любые стабильные группы, которые могут отсоединиться от молекулы в ходе реакции (например, в ходе реакции отщепления, реакции замещения) и известны из уровня техники, в том числе из приводимых здесь ссылок, и включают галогениды (например, I-, С1-, Вг-, Р-), гидрокси, алкокси (например, -ОМе, -Θ-ΐ-Ви), ацилокси анионы (например, -ОАс, -ОС(О)СРз), сульфонаты (например, мезил, тозил), ацетамиды (например, -ΝΗί’(ϋ)Μι;). карбаматы (например, ЖМс)С(О)О1-Ви). фосфонаты (например, ΟΡ(Ο)(ΟΕΐ)2), воду или спирты (протонная среда), и т.п.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, заместители на любой группе (как, например, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, гетероциклоалкил) могут быть на любом атоме этой группы, где любая группа, которая может быть замещенной (как, например, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, гетероциклоалкил), может быть необязательно замещенной одним или более заместителями (которые могут быть одними и теми же или разными), при этом каждый замещает атом водорода. Примеры подходящих заместителей включают, но не ограничиваются только ими, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, галоген, галоалкил, циано, нитро, алкокси, галоалкокси, арилокси, гидроксил, гидроксилалкил, оксо (т.е. карбонил), карбоксил, формил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, арилоксикарбонил, гетероарилокси, гетероарилоксикарбонил, тио, меркапто, меркаптоалкил, арилсульфонил, амино, аминоалкил, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, алкоксикарбониламино, алкиламино, ариламино, диариламино, алкилкарбонил, или ариламинозамещенный арил; арилалкиламино, аралкиламинокарбонил, амидо, алки- 13 025406 ламиносульфонил, ариламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, имино, карбамидо, карбамил, тиоуреидо, тиоцианато, сульфоамидо, сульфонилалкил, сульфониларил, меркаптоалкокси, Ν-гидроксиамидинил, или Ν'-арил, Ν''-гидроксиамидинил.
Соединения по изобретению могут быть получены путем известного из уровня техники органического синтеза. Способы оптимизации условий реакций, при необходимости минимизация конкурирующих побочных продуктов, известны в уровне техники. Для оптимизации реакции и увеличения масштаба предпочтительно могут использоваться оборудование для высокоскоростного параллельного синтеза и управляемые компьютером микрореакторы (например, ЭсБдп и ΟρΙίιηίζαΙίοη ίη Огдатс 8уп1Ье515, 2'1 ΕΠίЬоп, Саг15оп К, ΕΠ, 2005; ΕΙδβνίβΓ 8с1епсе ЫП.; 1аЬш5сЬ, К. е1 а1., Лпдете. СЬет. Ιηΐ. ΕΠ. Епд1. 2004, 43, 406; и ссылки в этой публикации). Дополнительные схемы реакций и условия могут быть определены специалистом в данной области техники с помощью коммерчески доступного программного обеспечения базы данных, ищущей по структуре, например 8с1РшПег® (Химическая реферативная служба (СА8 подразделение) Американского химического общества) и Сго55Рпе ВеП51еш® (Ε1δеν^е^ МОЬ), или через поиск по ключевому слову, используя поисковую службу Интернет, такую как Ооод1е®, или базы данных с ключевым словами, такую как И8 Ра1еп1 апП ТгаПетагк ОГПсе 1е\1 Па1аЬа5е.
Описываемые здесь соединения также могут содержать связи (например, углерод-углеродные связи), где вращение вокруг связи ограничено вокруг этой конкретной связи, например ограничение, вызванное присутствием кольца или двойной связи. Соответственно, все цис/транс и Ε/Ζ изомеры явным образом включены в настоящее изобретение. Описываемые здесь соединения также могут быть представлены в множественных таутомерных формах, в таких случаях изобретение явным образом включает все таутомерные формы описанных здесь соединений, даже если только единственная таутомерная форма может быть представлена. Все такие изомерные формы таких описываемых здесь соединений явным образом включены в настоящее изобретение. Все кристаллические формы и полиморфы описываемых здесь соединений явным образом включены в настоящее изобретение. Также включены экстракты и фракции, содержащие соединения по изобретению. Термин изомеры предназначен включать диастереоизомеры, энантиомеры, региоизомеры, структурные изомеры, вращательные изомеры, таутомеры и т.п. Для соединений, которые содержат один или более стереогенный центр, например для хиральных соединений, способы по изобретению могут осуществляться с энантиомерно обогащенным соединением, рацематом или смесью диастереомеров.
Предпочтительные энантиомерно обогащенные соединения имеют энантиомерный избыток, равный 50% или более, более предпочтительно соединение имеет энантиомерный избыток, равный 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% или 99% или больше. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения только один энантиомер или диастереомер хирального соединения по изобретению вводится в клетки или субъекту.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ синтеза соединения формулы Ι (или любой из приведенных здесь формул), описанной здесь. Другим вариантом осуществления является способ получения соединения любой из приведенных здесь формул, используя любую одну или комбинацию реакций, описанных здесь. Способ может включать применение одного или более интермедиатов или химических реагентов, описанных здесь.
Способы лечения
В одном аспекте изобретение обеспечивает способ модуляции активности металлоферментов клетки в субъекте, включающий контактирование субъекта с соединением, описанным здесь (например, любой из приведенных здесь формул), в таком количестве и в таких условиях, которые являются достаточными, чтобы модулировать активность металлоферментов.
В одном варианте осуществления модуляция является ингибированием.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного нарушению или заболеванию, опосредованному металлоферментами, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании (например, любой из приведенных здесь формул), или его фармацевтической или сельскохозяйственной композиции.
В других аспектах изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного нарушению или заболеванию, опосредованному металлоферментами, где субъект был признан нуждающимся в лечении нарушения или заболевания, опосредованного металлоферментами, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, описанного здесь (например, любой из приведенных здесь формул), или его фармацевтической или сельскохозяйственной композиции, так что указанный субъект лечится от указанного нарушения.
В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, нарушения или их симптома, где нарушение представляет собой рак, сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание или инфекционное заболевание. В других вариантах осуществления изобретения заболевание, нарушение или их симптом представляет собой метаболическое заболевание, офтальмологическое заболевание, заболевание центральной нервной системы (ЦНС), урологическое заболевание или заболевание желудочно-кишечного тракта. В некоторых вариантах осуществления изобре- 14 025406 тения заболевание представляет собой рак простаты, рак груди, воспалительное заболевание кишечника, псориаз, системную грибковую инфекцию, грибковую инфекцию структуры кожи, грибковую инфекцию слизистой оболочки и онихомикоз.
В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является млекопитающее, предпочтительно примат или человек.
В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает способ, описанный выше, в котором эффективное количество соединения, описанного в настоящем описании (например, любой из приведенных здесь формул), является таким, как описано выше.
В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает способ, описанный выше, в котором соединение, описанное в настоящем описании (например, любой из приведенных здесь формул), вводится внутривенно, внутримышечно, подкожно, интрацеребровентрикулярно, перорально или наружно.
В других вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ, описанный выше, в котором соединение, описанное в настоящем описании (например, любой из приведенных здесь формул), вводится отдельно или в комбинации с одним или более другими терапевтическими средствами. В другом варианте осуществления изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой противоопухолевый агент, противогрибковый агент, сердечно-сосудистый агент, противовоспалительный агент, химиотерапевтический агент, антиангиогенный агент, цитотоксический агент, антипролиферативный агент, агент для лечения метаболических заболеваний, агент для лечения офтальмологических заболеваний, агент для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), агент для лечения урологических заболеваний или агент для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Другим объектом настоящего изобретения является применение описанного здесь соединения (например, любой из приведенных здесь формул), в производстве лекарственного средства для применения в лечении нарушения или заболевания, опосредованного металлоферментами. Другим объектом настоящего изобретения является применение описанного здесь соединения (например, любой из приведенных здесь формул) для применения в лечении нарушения или заболевания, опосредованного металлоферментами. Другим объектом настоящего изобретения является применение описанного здесь соединения (например, любой из приведенных здесь формул) в производстве сельскохозяйственной композиции для применения в лечении или предотвращении нарушения или заболевания, опосредованного металлоферментами, в сельскохозяйственных или аграрных областях применения.
Фармацевтические композиции
В одном аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую описанное здесь соединение (например, любой из приведенных здесь формул) и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, дополнительно содержащую дополнительный терапевтический агент. В другом варианте осуществления изобретения, дополнительным терапевтическим агентом является противоопухолевый агент, противогрибковый агент, сердечно-сосудистый агент, противовоспалительный агент, химиотерапевтический агент, антиангиогенный агент, цитотоксический агент, антипролиферативный агент, агент для лечения метаболических заболеваний, агент для лечения офтальмологических заболеваний, агент для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), агент для лечения урологических заболеваний или агент для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Под термином фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемый носитель подразумевается, что он включает соли активных соединений, которые получены с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся на описанных здесь соединениях. Когда соединения, соответствующие настоящему изобретению, содержат относительные кислотные функциональные группы, соли присоединения основания могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством необходимого основания, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения основания включают натриевую, калиевую, кальциевую, аммониевую, органическую аминную или магниевую соль, или подобную соль. Когда соединения, соответствующие настоящему изобретению, содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислоты могут быть получены путем контактирования нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством необходимой кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, образованные из неорганических кислот, подобно соляной, бромисто-водородной, азотной, угольной, ортофосфорной, серной, йодисто-водородной или фосфористой кислот, а также гидрокарбонаты, гидрофосфаты, дигидрофосфаты или гидросульфаты и т.п., а также соли, образованные из относительно нетоксичных органических кислот, подобно уксусной, пропионовой, изомасляной, малеиновой, малоновой, бензойной, янтарной, пробковой, фумаровой, молочной, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, п-толилсульфоновой, лимонной, винной, метансульфоновой и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, подобно глюкуроновой или галактуроновой кислот и т.п. (см., например, Вегде с1 а1., 1оигиа1 о£ РЬагтасеийса1 8шеисе 66:1-19 (1977)). Некоторые
- 15 025406 конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют соединениям превращаться либо в соли присоединения основания, либо в соли присоединения кислоты. Для настоящего изобретения подходят другие фармацевтически приемлемые носители, известные специалистам в данной области техники.
Нейтральные формы соединений могут быть восстановлены путем контактирования соли с основанием или кислотой и выделения исходной формы соединения общеизвестным образом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, а в остальном соли эквивалентны исходной форме соединения при применении в целях настоящего изобретения.
Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения, описываемого в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления изобретения соединение вводится субъекту, используя фармацевтически приемлемый состав, например фармацевтически приемлемый состав, который обеспечивает замедленную доставку соединения субъекту в течение по меньшей мере 12, 24, 36, 48 ч, одной недели, двух недель, трех недель или четырех недель после введения фармацевтически приемлемого состава субъекту.
Фактические дозы и режим введения активных компонентов фармацевтических композиций, соответствующих настоящему изобретению, могут варьироваться, чтобы получить количество активного компонента, которое является эффективным для достижения требуемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и режима введения, и при этом не является токсичным (или неприемлемо токсичным) для пациента.
При применении по меньшей мере одно соединение, соответствующее настоящему изобретению, вводится в фармацевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, в фармацевтическом носителе путем внутривенной, внутримышечной, подкожной или интрацеребровентрикулярной инъекции, либо путем перорального введения или наружного применения. В соответствии с настоящим изобретением, соединение, соответствующее изобретению, может вводиться одно или в сочетании со вторым, другим терапевтическим агентом. Под выражением в сочетании с подразумевается вместе, по существу, одновременно или последовательно. В одном варианте осуществления изобретения, соединение, соответствующее настоящему изобретению, вводится кратковременно. Соединение, соответствующее настоящему изобретению, может поэтому вводиться в течение короткого курса лечения, такого как от около 1 дня до около 1 недели. В другом варианте осуществления изобретения, соединение, соответствующее настоящему изобретению, может вводиться в течение более длительного периода времени, чтобы улучшить состояние хронических болезней, такого как, например, от около одной недели до нескольких месяцев, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению.
Под используемым здесь термином фармацевтически эффективное количество подразумевается количество соединения, соответствующего настоящему изобретению, которое является достаточно большим, чтобы значительно модифицировать в положительную сторону состояние, подвергаемое лечению, но при этом достаточное маленьким, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении полезный эффект/риск), по результатам тщательной медицинской оценки. Фармацевтически эффективное количество соединения, соответствующего настоящему изобретению, будет варьироваться в зависимости от конкретной поставленной задачи, возраста и физического состояния пациента, подвергаемого лечению, тяжести первопричинного заболевания, длительности лечения, природы конкурентной терапии и конкретного используемого соединения. Например, терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего настоящему изобретению, введенного ребенку или новорожденному, будет снижено пропорционально в соответствии с тщательной медицинской оценкой. Эффективное количество соединения по изобретению будет, таким образом, представлять собой минимальное количество, которое обеспечивает требуемый эффект.
Несомненное практическое преимущество настоящего изобретения заключается в том, что соединение может вводиться любым удобным образом, таким как внутривенный, внутримышечный, подкожный, пероральный или интрацеребровентрикулярный пути введения или наружное применение, такое как в форме кремов или гелей. В зависимости от пути введения, может понадобиться, чтобы активные компоненты, которые содержат соединение по изобретению, были покрыты веществом, чтобы защитить соединение от действия ферментов, кислот и других природных условий, которые могут инактивировать соединение. Для того чтобы ввести соединение по изобретению путем введения, отличным от парентерального, соединение может быть покрыто или введено с веществом для предотвращения инактивации.
Соединение может быть введено парентерально или интраперитонеально. Дисперсии также могут быть приготовлены, например, в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях, а также в маслах.
Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтических носителей, представляют собой сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетаты целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; стеариновые кислоты; стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовые масла, хлопчатниковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и какао-масло; полио- 16 025406 лы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбитол, маннитол и полиэтиленгликоль; агар; альгиновые кислоты; апирогенную воду; изотонический раствор; и фосфатно-солевой буфер; сухое обезжиренное молоко; также как другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах, такие как, например, Витамин С, эстроген и эхинацея. Также могут присутствовать смачивающие вещества и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия, а также красители, ароматизаторы, наполнители, средства для таблетирования, стабилизаторы, антиоксиданты и консерванты. Солюбилизаторы, включая, например, кремофор и бета-циклодекстрины, также могут использоваться в описываемых здесь фармацевтических композициях.
Фармацевтические композиции, содержащие активные соединения, соответствующие настоящему изобретению, (или их пролекарства), могут быть изготовлены посредством процессов обычного смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, включения или лиофилизации. Композиции могут быть составлены обычным образом, используя один или более физиологически приемлемых носителей, разбавителей, наполнителей или вспомогательных средств, которые облегчают обработку активных соединений в препараты, которые могут применяться фармацевтически.
Фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут принимать форму, подходящую для практически любого режима введения, включая, например, наружный, окулярный, пероральный, буккальный, системный, назальный, инъекционный, трансдермальный, ректальный, вагинальный и т.п., или форму, подходящую для введения путем ингаляции или инсуффляции.
Для наружного применения, активное(ые) соединение(я) или пролекарство(а) могут быть введены в растворы, гели, мази, кремы, суспензии и т.п.
Составы для системного введения включают составы, разработанные для введения путем инъекции, например подкожной, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или внутрибрюшинной инъекции, а также составы, разработанные для трансдермального, трансмукозального, перорального или легочного введения.
Пригодные инъецируемые препараты включают стерильные суспензии, растворы или эмульсии активного соединения(й) в водных или масляных средах. Композиции также могут содержать рецептурные добавки, такие как суспендирующий, стабилизирующий и/или диспергирующий агент. Составы для инъекции могут быть представлены в единичной лекарственной форме (например, в ампулах или в многодозовых контейнерах) и могут содержать добавленные консерванты.
В альтернативном случае, инъецируемый состав может быть представлен в порошкообразной форме для разведения до применения подходящей средой, включая, но не ограничиваясь только ими, стерильную апирогенную воду, буфер, раствор декстрозы и т.п. С этой целью активное(ые) соединение(я) может быть высушено с помощью любой известной в уровне техники методики, такой как лиофилизация, и восстановлен до применения.
Для трансмукозального введения в составе используются пенетранты, соответствующие барьеру, который необходимо преодолеть. Такие пенетранты известны в уровне техники.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму, например, пастилок для рассасывания, таблеток или капсул, получаемых традиционным образом с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как связывающие вещества (например, прежелатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидроортофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или крахмалгликолят натрия); или смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты с помощью хорошо известных в уровне техники методов, например, сахарными или кишечнорастворимыми покрытиями.
Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, эликсиров, растворов, сиропов или суспензий, либо они могут быть представлены в форме сухого продукта для разведения водой или другой подходящей средой до применения. Такие жидкие препараты могут быть получены традиционным образом с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сорбитовый сироп, производные целлюлозы или гидрированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или аравийская камедь); неводные среды (например, миндальное масло, сложноэфирные масла, этиловый спирт или фракционированные растительные масла); и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Препараты также могут содержать буферные соли, консерванты, ароматизаторы, красители и подсластители в случае необходимости.
Препараты для перорального введения могут быть составлены подходящим образом, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение активного соединения или пролекарства, как хорошо известно.
Для буккального введения композиции могут принимать форму таблеток или пастилок для рассасывания, составленных традиционным образом.
Для ректального и вагинального пути введения активное(ые) соединение(я) может быть введено в форму растворов (для удерживающих клизм), суппозиториев или мазей, содержащих традиционные ос- 17 025406 новы для суппозиториев, такие как какао-масло или другие глицериды.
Для назального введения или введения путем ингаляции или инсуффляции активное(ые) соединение(я) или пролекарство(а) может быть удачно доставлено в форме спрея-аэрозоля из находящихся под давлением упаковок или небулайзера с применением подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, фторуглеродов, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением, единицу дозирования можно задать путем установки клапана для доставки дозируемого количества. Капсулы и картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе (например, капсулы и картриджи, состоящие из желатина) могут быть приготовлены с содержанием порошкообразной смеси соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Конкретный пример состава в форме водной суспензии, который подходит для назального введения с использованием коммерчески доступных устройств назальных спреев, включает следующие ингредиенты: активное соединение или пролекарство (0,5-20 мг/мл); бензалкония хлорид (0,1-0,2 мг/мл); полисорбат 80 (Τ^ΕΕΝ® 80; 0,5-5 мг/мл); карбоксиметилцеллюлозу натрия или микрокристаллическую целлюлозу (1-15 мг/мл); фенилэтанол (1-4 мг/мл); и декстрозу (20-50 мг/мл). Показатель рН готовой суспензии можно довести до диапазона от около рН 5 до рН 7, при этом типичным является показатель рН, равный около рН 5,5.
Для окулярного введения, активное(ые) соединение(я) или пролекарство(а) может быть введено в форму раствора, эмульсии, суспензии и т.п., пригодных для введения в глаз. В уровне техники известны разнообразные среды, подходящие для введения соединений в глаз. Конкретные неограничивающие примеры описаны в американских патентах И8 6261547; И8 6197934; И8 6056950; И8 5800807; И8 5776445; И8 5698219; И8 5521222; И8 5403841; И8 5077033; И8 4882150 и И8 4738851, каждый из которых включен сюда путем ссылки во всей полноте.
Для пролонгированной доставки активное(ые) соединение(я) или пролекарство(а) может быть введено в форму депо-препарата для введения путем имплантации или внутримышечной инъекции. Активный компонент может быть объединен с подходящим полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или может быть представлен в форме труднорастворимых производных, например в форме труднорастворимой соли. В альтернативном случае, могут использоваться трансдермальные системы доставки, изготовленные в виде лейкопластыря или пластырной повязки, которая медленно высвобождает активное(ые) соединение(я) для впитывания через кожу. С этой целью могут применяться усилители проникновения для облегчения трансдермального проникновения активного(ых) соединения(й). Подходящие трансдермальные повязки описаны, например, в американских патентах И8 5407713; И8 5352456; И8 5332213; И8 5336168; И8 5290561; И8 5254346; И8 5164189; И8 5163899; И8 5088977; И8 5087240; И8 5008110 и И8 4921475, каждый из которых включен сюда путем ссылки во всей полноте.
В альтернативном случае, другие фармацевтические системы доставки могут использоваться. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами носителей, которые могут использоваться для доставки активного(ых) соединения(й) или пролекарства (пролекарств). Некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), также могут применяться.
Фармацевтические композиции, при желании, могут быть представлены в упаковке или устройстве с дозатором, которые могут содержать одну или более лекарственных форм с однократной дозировкой, содержащих активное(ые) соединение(я). Упаковка может, например, содержать металлическую или пластиковую фольгу, как, например, блистерная упаковка. Упаковка или устройство с дозатором могут сопровождаться инструкциями для введения.
Активное(ые) соединение(я) или пролекарство(а), соответствующие настоящему изобретению, или их композиции, в основном, будут применяться в количестве, эффективно для достижения намеченного результата, например в количестве, эффективном для лечения или предотвращения конкретной болезни, которая подвергается лечению.
Соединение(я) может вводиться терапевтически для достижения терапевтической пользы или профилактически для достижения профилактической пользы. Под терапевтической пользой подразумевается уничтожение или улучшение первопричинного заболевания, подвергаемого лечению, и/или уничтожение или улучшение одного или более симптомов, ассоциированных с первопричинным заболеванием, так что пациент свидетельствует об улучшении самочувствия или состояния, несмотря на то, что пациент все еще может быть болен обсуждаемым заболеванием. Например, введение соединения пациенту, страдающему от аллергии, обеспечивает терапевтическую пользу не только когда первопричинный аллергический ответ уничтожен или улучшен, но также когда пациент свидетельствует о снижении тяжести или длительности симптомов, ассоциированных с аллергией в результате воздействия аллергена. В качестве другого примера, терапевтическая польза в контексте астмы включает улучшение дыхания после возникновения астматического приступа, или снижение частоты или тяжести астматических приступов. Терапевтическая польза также включает остановку или замедления прогрессирования заболевания, вне зависимости от того, наступило ли улучшение.
Для профилактического введения соединение может вводиться пациенту при риске развития одной
- 18 025406 из ранее описанных болезней. Пациентом, у которого есть риск развития болезни, может быть пациент, имеющий показатели, относящие пациента в специальную выделенную группу риска, что определяется соответствующим медицинским работником или группой работников. Пациентом, у которого есть риск развития болезни, также может быть пациент, который обычно или повседневно находится в условиях, в которых может произойти развитие первопричинного заболевания, которое может лечиться путем введения ингибитора металлоферментов в соответствии с настоящим изобретением. Другими словами, пациент с риском развития заболевания - это пациент, который обычно или повседневно подвергается условиям, вызывающим заболевание или нарушение, или может быть однократно подвержен в течение ограниченного периода времени. В альтернативном случае, можно осуществить профилактическое введение, чтобы избежать возникновения симптомов у пациента с установленным диагнозом наличия первопричинного заболевания.
Количество введенного соединения будет зависеть от множества факторов, включая, например, конкретное показание для лечения, режим введения, независимо от того является ли желаемая польза профилактической или терапевтической, тяжесть показания для лечения, а также возраст и вес пациента, биодоступность конкретного активного соединения и т.п. Определение эффективной дозы находится в компетенции специалиста в данной области техники.
Эффективные дозы можно первично оценить из анализов ίη νίίτο. Например, начальная доза для применения на животных может быть установлена такой, чтобы достигнуть концентрации активного соединения в циркулирующей крови или сыворотке, которая равна или выше 1С50 конкретного соединения, что измеряется в анализе ίη νίίτο, таком как анализ ίη νίίτο для определения МПК для подавления роста грибов или минимальная фунгицидная концентрация (МФК), и других анализах ίη νίίτο, описанных в разделе примеры. Вычисление доз для достижения таких концентраций в циркулирующей крови или сыворотке, учитывая биодоступность конкретного соединения, находится в компетенции специалистов в области техники. Для получения обзорной информации смотри публикацию авторов Ρίη§1 & ΧνοοάόιίΓγ. Сспспй Ргшс1р1е8, в: Οοοάтаη аий СПтаЮ ТЬе РЬагтасеиЬса1 Ва818 ο£ ТЬегареиЬск, СНар1ег 1, рр. 1-46, 1а1е5( ебНю!! Радатοηοη Рте88, и приведенные в ней ссылки, которые включены сюда путем ссылки.
Начальные дозы можно оценить из данных, полученных ίη νίνο, как, например, на животных моделях. Животные модели, пригодные для исследования эффективности соединений для лечения или предотвращения различных заболеваний, хорошо известны в уровне техники.
Размеры дозы обычно будут в диапазоне от около 0,0001, или 0,001, или 0,01 мг/кг/день до около 100 мг/кг/день, но могут быть выше или ниже, в зависимости от, среди прочих факторов, активности соединения, его биодоступности, режима введения и различных факторов, которые обсуждались выше. Размер дозы и интервал введения могут быть подобраны индивидуально для создания уровней содержания соединения(й) в плазме, которые являются достаточными для поддержания терапевтического или профилактического эффекта. В случаях местного введения или селективного поглощения, как, например, местное наружное применение, эффективная местная концентрация активного(ых) соединения(й) может не быть связана с концентрацией в плазме. Специалисты в области техники смогут оптимизировать эффективные дозы для местного введения без необходимости проведения неоправданного экспериментирования.
Соединение(я) может вводиться один раз в сути, немного или несколько раз в день, или даже много раз в день, в зависимости от, среди прочих факторов, показания для лечения и мнения лечащего врача.
Предпочтительно соединение(я) будет обеспечивать терапевтическую или профилактическую пользу, не вызывая значительного токсического воздействия. Токсичность соединения(й) может быть определена, используя стандартные фармацевтические приемы. Соотношение доз, обеспечивающих токсический и терапевтический (или профилактический) эффект, представляет собой терапевтический индекс. Соединение(я), которые имеют высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными.
Описание перечня химических групп, когда дается любое определение переменной в настоящей заявке, включает значения этой переменной, представляющие собой любую одну группу или комбинацию перечисленных групп. Описание варианта выполнения переменной, даваемое в настоящей заявке, включает этот вариант выполнения как любой один вариант выполнения или в комбинации с любыми другими вариантами выполнения или их фрагментами. Описание варианта осуществления, даваемое в настоящей заявке, включает этот вариант осуществления как любой один вариант осуществления или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления или их фрагментами.
Примеры
Настоящее изобретение далее будет продемонстрировано на конкретных примерах, которые не следует рассматривать как ограничивающие.
Общие методики проведения экспериментов
Определения переменных в структурах на приводимых здесь схемах соответствуют определениям соответствующих положений в формулах, изображенных здесь.
- 19 025406
Синтез азольных мишеней
Синтезы азольных мишеней (формула I) могут осуществляться, используя приводимый в качестве примера синтез, который показан ниже (схема 1). Широкий диапазон ароматических углеводородов и гетероциклов, дополнительно к 2-пиридиновому примеру, приведенному ниже (Ό), может быть получен, начиная с функционализированных гало-ароматических исходных веществ (например, А). Для этого примера К4 в формуле I представляет собой галогенированный бензольный фрагмент.
Приводимый в качестве примера синтез мишеней формулы I начинается с конденсации соединения А с активированным медью этил α-бром-ацетатом, за которой следует конденсация зарождающегося этил-сложноэфирного продукта с литированным бромдифторбезолом, образуя кетон В (схема 1). Кетон эпоксидируется с диазометаном, получая соединение С. Спиртовой продукт Ό получается в результате открытия эпоксида С при помощи н-бутиллитий/триметилбората, получая при водной обработке соответствующую бороновую кислоту; это промежуточное вещество превращается в спирт путем окисления оксоном. Спиртовой интермедиат Ό может превращаться в соответствующие эфиры (X = О) путем алкилирования, используя нужные бензилбромиды (К5-Вг; замещенные бензиловые эфиры) или сочетания арил-бороновая кислота (замещенные фениловые эфиры). Эпоксид затем открывается при помощи азола с получением конечных продуктов формулы I.
Схема 1
Синтез 2-(5-бромпиридин-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-2,2-дифторэтанон (В)
К суспензии порошка меди (2,68 грамма (г), 42,2 миллимоль (ммоль)) в диметилсульфоксиде (ДМСО; 35 миллилитров (мл)) добавили этил 2-бром-2,2-дифторацетат (2,70 мл, 21,10 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа (ч) при комнатной температуре (КТ). Затем добавляли 2,5-дибромпиридин (2,50 г, 10,55 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 15 ч при КТ. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением водного (ад) хлорида аммония (ΝΗ40) и экстрагировали дихлорметаном (СН2С12; 3 х 25 мл). Объединенные органические слои промывали водой (Н2О), промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенную смесь продукта. В результате очистки посредством колоночной хроматографии (элюирование смесью этилацетат (ЕЮЛс)/гексан) получали этил-сложноэфирный интермедиат (2,40 г, 8,57 ммоль, 81%) в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.71 (с, 1Н), 8.00 (д, 1= 9.0 Гц, 1Н), 7.64 (д, I = 9.0 Гц, 1Н), 4.42-4.35 (м, 2Н), 1.39-1.31 (м, 3Н).
К перемешиваемому раствору 1-бром-2,4-дифторбензола (1,65 г, 8,57 ммоль) в диэтиловом эфире (Е12О; 10 мл) добавляли последовательно н-бутиллитий (п-ВиЫ, 2,3 молярный (М) в гексане; 3,70 мл, 8,57 ммоль) при -70°С и вышеуказанный сложный эфир (2,40 г, 8,57 ммоль) в Е!2О (5 мл) через 15 минут (мин). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -70°С, подогревали до КТ и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением водного раствора ΝΗ.·|ί'.'1 и экстрагировали посредством ЕЮЛс (3х20 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О, промывали рассолом, сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали посредством колоночной хроматографии (элюирование смесью ЕЮЛс/гексан), получая кетон В (1,30 г, 3,73 ммоль, 43%) в виде желтой жидкости. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.62 (с, 1Н), 8.08-8.04 (м, 2Н), 7.74-7.70 (м, 1Н), 7.05-6.95 (м, 1Н), 6.88-6.78 (м, 1Н). Массспектр (ИЭР): т/ζ 347, 349 [(М++1)+2].
5-Бром-2-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридин (С)
К перемешиваемому раствору кетона В (1,30 г, 3,73 ммоль) в ЕьО (300 мл) добавили свежеприго- 20 025406 товленный диазометан при 0°С, и смесь подогревали до КТ. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая неочищенную смесь продукта. В результате проведения колоночной хроматографии (элюирование смесью ЕЮАс/гексан) получали оксиран С (800 мг, 2,20 ммоль, 59%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.72 (с, 1Н), 7.89 (д, 1 = 9.0 Гц, 1Н), 7.39-7.35 (м, 2Н), 6.86-6.83 (м, 1Н), 6.77-6.74 (м, 1Н), 3.44 (с, 1Н), 2.98 (с, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 362, 364 [(М++1)+2].
6-((2-(2,4-Дифторфенил)оксиран-2-ил) дифторметил)пиридин-3-ол (Ό)
К перемешиваемому раствору п-ВиП (1,5 М в гексане; 21 мл, 33,13 ммоль) в сухом ЕьО (250 мл) добавили раствор соединения С (8 г, 22,09 ммоль) в ЕьО (50 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 30 мин, триметилборат (5 мл, 44,19 ммоль) добавили к реакционной смеси при -78°С, и перемешивание продолжали в течение дополнительных 10 мин. Реакционной смеси давали согреться до КТ и перемешивали в течение 30 мин. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением уксусной кислоты (НОАс; 40 мл), разбавляли Н2О (120 мл) и перемешивали в течение 1 ч при КТ. В реакционной смеси создавали основную среду (рН~12) путем добавления 2 нормального (Ν) гидроксида натрия (ЫаОН), органический слой отделяли и водный слой подкисляли (рН ~ 6) посредством 1Ν соляной кислоты (НС1). Водный слой экстрагировали с помощью СН2С12 (2 х 500 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая соответствующую бороновую кислоту (7 г, 21,4 ммоль, 97%) в виде бурого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 8.81 (с, 1Н), 8.15 (д, 1 = 7.5 Гц, 1Н), 7.47 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 7.36-7.35 (м, 1Н), 6.93-6.87 (м, 2Н), 3.42 (д, 1 = 5.5 Гц, 1Н), 2.99-2.98 (м, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 328.1 [М++1].
К перемешиваемому раствору бороновой кислоты (0,6 г, 1,83 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавили раствор персульфата калия (К282О8; 1,12 г, 1,83 ммоль) в Н2О (5 мл) при КТ, и смесь перемешивали в течение 16 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем тонкослойной хроматографии (ТСХ)), летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и остаток экстрагировали посредством СН2С12 (2 х 30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным Έιΐύ) раствором бикарбоната натрия ^аНСО3) (5 мл) и рассолом (5 мл), сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии (8Ю2, 100-200 меш; элюирование смесью 10% ЕЮАс/гексан) получали спирт Ό (0,3 г, 1,0 ммоль, 54,6%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.81 (с, 1Н), 7.36-7.35 (м, 2Н), 7.25 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 6.84 (т, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 6.73 (т, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 3.39 (д, 1 = 5.5 Гц, 1Н), 2.99 (д, 1=
4.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 299 [М++1].
Пример 1
-(5-(4-Хлор-2-фторбензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (1)
Получали 1-(бромметил)-4-хлор-2-фторбензол, используя следующую двухстадийную методику. К перемешиваемому раствору 4-хлор-2-фторбензальдегида (1,0 г, 6,31 ммоль) в метиловом спирте (СН3ОН; 15 мл) добавляли борогидрид натрия (№-1ВН4; 0,47 г, 12,6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением кубиков льда и летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли Н2О (25 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №-ь8О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (8Ю2, 100-200 меш), получая соответствующий спирт (0,8 г, 5,0 ммоль, 78,7%) в виде полутвердого вещества. !Н ЯМР (200 МГц, СПС13): δ 7.41 (кв, 1 = 8.0, 15.6 Гц, 1Н), 7.17-7.05 (м, 2Н), 4.73 (д, 1 = 6.2 Гц, 2Н), 1.83 (т, 1 = 6.2 Гц, 1Н).
- 21 025406
К перемешиваемому раствору спирта (0,8 г, 5,0 моль) в сухом ЕьО (10 мл) добавляли трибромид фосфора (РВг3; 0,33 мл, 3,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением кубиков льда и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3, сушили над безводным №-128О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(бромметил)-4-хлор-2фторбензол (0,6 г, 2,7 ммоль, 54%) в виде светло-желтой жидкости. 1Н ЯМР (200 МГц, СИСЬ): δ 7.41 (кв, 1= 14.5, 16.6 Гц, 1Н), 7.15-7.07 (м, 2Н), 4.46 (с, 2Н).
К перемешиваемому раствору спирта Ό (0,2 г, 0,66 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА; 3 мл) добавляли 1-(бромметил)-4-хлор-2-фторбензол (0,14 г, 0,66 ммоль) и карбонат калия (К2СО3; 0,09 г, 0,66 ммоль) при КТ. Реакционную смесь постепенно нагревали до 70°С и перемешивали в течение 2 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (8Ю2, 100-200 меш; элюирование смесью ЕЮАс/гексаны), получая соединение Е (0,25 г, 0,56 ммоль, 85%) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (200 МГц, СИС13): δ 8.39 (д, 1 = 2.8 Гц, 1Н), 7.46-7.27 (м, 4Н), 7.25-7.17 (м, 2Н), 6.88-6.68 (м, 2Н), 5.14 (с, 2Н), 3.43 (д, 1 = 5.2 Гц, 1Н), 2.96 (д, 1 = 5.2 Гц, 1Н).
К перемешиваемому раствору соединения Е (0,25 г, 0,56 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли 1Нтетразол (0,05 г, 0,85 ммоль), затем добавляли К2СО3 (0,07 г, 0,56 ммоль) при КТ в инертной атмосфере. Реакционную смесь постепенно нагревали до 65°С и перемешивали в течение 24 ч. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением Н2О и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (8Ю2, 100-200 меш; элюирование смесью ЕЮАс/гексаны), получая соединение 1 (0,07 г, 0,15 ммоль, 26%) в виде не совсем белого твердого вещества. Ή ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.25 (д, 1 = 2.0 Гц, 1Н), 7.52 (д, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.49 (с, 1Н), 7.41-7.30 (м, 3Н), 7.20-7.16 (м, 2Н), 6.77-6.73 (м, 1Н), 6.67 (т, 1 = 3.4 Гц, 1Н), 5.56 (д, 1= 14 Гц, 1Н), 5.14 (с, 2Н), 5.08 (д, 1= 14 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 512.1 [М++1]. ВЭЖХ: 98,07%.
Соединения 19-74, 83 и 113-118 в табл. 1 получали с использованием тех же условий, что и в случае соединения 1 (пример 1), из интермедиата И и коммерчески доступных или приготовленных бензил- или алкилгалидов (см. табл. 1 исходное вещество) и коммерчески доступных азолов.
Пример 2
-(5-(2,4-Дифторбензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (2)
К перемешиваемому раствору спирта И (0,3 г, 1,0 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли К2СО3 (0,27 г, 2,0 ммоль) и 1-(бромметил)-2,4-дифторбензол (1-1, полученный в примере 13; 0,2 г, 1,0 ммоль) при КТ. Реакционную смесь постепенно нагревали до 70°С и перемешивали в течение 5 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли Н2О (5 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №-128О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (8Ю2, 100-200 меш), элюируя посредством 7%-й смеси ЕЮАс/гексан, получая эфирный продукт (0,25 г, 0,59 ммоль, 58,6%) в виде полутвердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.38 (д, 1 = 2.5 Гц, 1Н), 7.48-7.35 (м, 3Н), 7.27 (д, 1 = 2.5 Гц, 1Н), 6.93-6.81 (м, 3Н), 6.75 (т, 1 = 2.0 Гц, 1Н), 5.14 (с, 2Н), 3.42 (д, 1 = 5.5 Гц, 1Н), 2.96 (д, 1 =
5.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 425 [М++1].
К перемешиваемому раствору эфирного продукта (0,25 г, 0,58 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 1Н-тетразол (0,06 г, 0,88 ммоль), затем добавляли К2СО3 (0,08 г, 0,58 ммоль) при КТ в инертной атмосфере. Реакционную смесь постепенно нагревали до 65°С и перемешивали в течение 7 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении; остаток разбавляли Н2О (5 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушили над №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (8Ю2, 100-200 меш), элюируя смесью 20% ЕЮАс/гексан, получая соединение 2 (0,11 г, 0,22 ммоль, 38%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.25 (д, 1 = 3.0 Гц, 1Н), 7.52 (д, 1 = 11.0 Гц, 2Н), 7.45-7.41 (м, 1Н), 7.36-7.31 (м, 2Н), 6.95-6.90 (м, 1Н), 6.90-6.86 (м, 1Н),
- 22 025406
6.77-6.73 (м, 1Н), 6.88-6.85 (м, 1Н), 5.57 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н), 5.12 (с, 2Н), 5.08 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н). Массспектр (ИЭР): т/ζ 495 [М++1]. ВЭЖХ: 98,89%.
Пример 3
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(3 -фторбензилокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (3)
Соединение 3 получали схожим образом, что и соединение 1, из 1-(бромметил)-3-фторбензола, получая сироп (0,02 г, 0,04 ммоль, 15,5%). Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.25 (д, 1 = 2.5 Гц, 1Н), 7.52 (т, 1 = 3.5 Гц, 2Н), 7.40-7.26 (м, 3Н), 7.17 (д, 1 = 9.5 Гц, 1Н), 7.12-7.04 (м, 2Н), 6.77-7.6.75 (м, 1Н), 6.66 (т, 1 = 9.0 Гц, 1Н), 5.56 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 5.12 (с, 2Н), 5.06 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 478.2 [М++1]. ВЭЖХ: 99,49%.
Пример4
1-(5-(4-Хлорбензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (4)
Соединение 4 получали схожим образом, что и соединение 1, из 1-(бромметил)-4-хлорбензола, получая сироп (0,04 г, 0,08 ммоль, 28,7%). Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.23 (д, 1 = 2.0 Гц, 1Н), 7.51 (д, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.40 (д, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.34-7.29 (м, 2Н), 7.28 (дд, 1 = 9.0, 3.0 Гц, 1Н), 6.77-6.73 (м, 1Н), 6.67 (т, 1 = 7.0 Гц, 1Н), 5.55 (д, 1 = 14 Гц, 1Н), 5.09 (с, 2Н), 5.08 (д, 1 = 14.5 Гц, 2Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 494.1 [М++1]. ВЭЖХ: 99,43%.
Пример 5
4-(6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-илокси)бензонитрил (5)
К перемешиваемой суспензии молекулярных сит (0,5 г, 4А) в СН2С12 (10 мл) добавляли последовательно 4-(цианофенил)бороновую кислоту (0,24 г, 1,6 ммоль), спирт Ό (0,5 г, 1,6 ммоль), ацетат меди (II) (Си(ОАс)2; 0,31 г, 1,6 ммоль) и пиридин (0,65 мл, 8,0 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакционную смесь фильтровали через подушку Сс1Пс®, и промывали Сс14с® подушку с помощью СН2С12 (10 мл). Фильтрат промывали насыщенным раствором сульфата меди (II) (Си8О4) (25 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (3 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Ыа28О4. После фильтрации и выпаривания неочищенное вещество подвергали колоночной хроматографии (§Ю2, 100200 меш; элюирование смесью ЕЮАс/гексаны), получая Р (0,1 г, 0,25 ммоль, 15%) в виде жидкости. 1Н ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 8.47 (д, I = 6.5 Гц, 1Н), 7.72 (д, I = 6.5 Гц, 2Н), 7.55-7.36 (м, 3Н), 7.14-7.04 (м, 2Н), 6.91-6.70 (м, 3Н), 3.46 (д, I = 13.0 Гц, 1Н), 3.01 (д, I = 5.0 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 401.5 [М++1].
К перемешиваемому раствору соединения Р (0,12 г, 0,3 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли 1Нтетразол (0,03 г, 0,45 ммоль), затем добавляли К2СО3 (0,04 г, 0,3 ммоль) при КТ в инертной атмосфере.
- 23 025406
Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐΟΑс (2 х 30 мл). Объединенные органические слои сушили над №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (§Ю2, 100-200 меш; элюирование смесью ΕΐΟΑс/гексаны), получая соединение 5 (0,03 г, 0,06 ммоль, 21%) в виде желтоватой жидкости. ’Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.25 (д, 1 = 2.5 Гц, 1Н), 7.73 (д, 1 = 9.0 Гц, 2Н), 7.64 (д, 1 = 9.0 Гц, 1Н), 7.49-7.42 (м, 2Н), 7.18 (с, 1Н), 7.13 (д, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 6.83-6.74 (м, 2Н), 5.40 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 5.27 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 471.1 [М++1]. ВЭЖХ: 99,33%.
Соединения 75-82 в табл. 1 получали с использованием тех же условий, что и в случае соединения 5 (пример 5), из промежуточного вещества Ό и коммерчески доступных бороновых кислот (см. табл. 1 исходное вещество) и коммерчески доступных азолов.
Пример 6
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(4-фторфенокси)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан2-ол (6)
Соединение 6 получали аналогичным образом, что и соединение 5, из (4-фторфенил)бороновой кислоты, получая твердое вещество 6 (0,1 г, 0,22 ммоль, 42,4%). ’Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.73 (с, 1Н),
8.20 (д, 1 = 2.5 Гц, 1Н), 7.53 (д, 1 = 9.0 Гц, 1Н), 7.43-7.38 (м, 2Н), 7.27 (д, 1 = 2.5 Гц, 1Н), 7.26-7.03 (м, 4Н), 6.79-6.70 (м, 2Н), 5.49 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н), 5.15 (д, 1= 14.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 494.1 [М++1]. ВЭЖХ: 99,43%.
Пример 7
1-(5-(4-Хлорфенокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан2-ол (7)
Соединение 7 получали аналогичным образом, что и соединение 5, из (4-хлорфенил)бороновой кислоты, получая твердое вещество (50 мг, 0,1 ммоль, 35,7%). ’Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.22 (д, 1 = 2.5 Гц, 1Н), 7.54 (д, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.46-7.37 (м, 3Н), 7.30 (дд, 1 = 3.0, 9.0 Гц, 1Н), 7.04-7.00 (м, 2Н), 6.80-6.77 (м, 1Н), 6.76-6.71 (м, 1Н), 5.49 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н), 5.16 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н). Масс-спектр
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-метоксипиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (8) Соединение 8 получали аналогичным образом, что и соединение 1, из 2-бром-5-метоксипиридина, получая рыжеватое твердое вещество (28 мг, 10%). ’Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.19 (с, 1Н), 7.63 (шс, 1Н), 7.51 (д, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.34-7.33 (м, 1Н), 7.24-7.23 (м, 1Н), 6.75-6.74 (м, 1Н), 6.67-6.66 (м, 1Н), 5.58 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 5.07 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 3.88 (с, 3Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 382 [М+-1]. ВЭЖХ: 92,37%.
Пример 9
4-(((6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 - 24 025406 ил)окси)метил)бензонитрил (9)
Соединение 9 получали аналогичным образом, что и соединение 1, из 4-(бромметил)бензонитрила, получая белое твердое вещество (80 мг, 33%). 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.24 (с, 1Н), 7.72 (д, I = 7.5 Гц, 2Н), 7.75-7.52 (м, 3Н), 7.43 (шс, 1Н), 7.39-7.35 (м, 1Н), 7.31-7.29 (м, 1Н), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.70-6.67 (м, 1Н), 5.51 (д, I = 14.0 Гц, 1Н), 5.18 (с, 2Н), 5.13 (д, 1= 14.0 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 485 [М++1]. ВЭЖХ: 97,12%.
Соединение 83 в табл. 1 получали с использованием тех же условий, что и в случае соединения 9 (пример 9), из интермедиата И.
Пример 10
4-(((6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (10)
Соединение 10 получали аналогичным образом, что и соединение 1, из 4-(бромметил)-2-фторбензонитрила, получая белое твердое вещество (90 мг, 36%). 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.23 (с, 1Н), 7.70-7.67 (м, 1Н), 7.56 (д, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.38-7.36 (м, 2Н), 7.32-7.29 (м, 3Н), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.71-6.68 (м, 1Н), 5.50 (д, 1= 14.5 Гц, 1Н), 5.17 (с, 2Н), 5.15 (д, 1= 14.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 503 [М++1]. ВЭЖХ: 95,84%.
Пример 11
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-феноксипиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (11) Соединение 11 получали аналогичным образом, что и соединение 5, из фенилбороновой кислоты, получая твердое вещество (30 мг, 8,7%). !Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.25 (с, 1Н), 7.52 (д, I =
8.5 Гц, 1Н), 7.49 (шс, 1Н), 7.45-7.35 (м, 3Н), 7.30-7.29 (м, 1Н), 7.28-7.27 (м, 1Н), 7.06 (д, I = 7.5 Гц, 2Н), 6.79-6.74 (м, 1Н), 6.72-6.69 (м, 1Н), 5.54 (д, I = 14.0 Гц, 1Н), 5.12 (д, I = 14.0 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 446.8 [М++1]. ВЭЖХ: 99,5%.
Пример 12
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2ил)пропан-2-ол (12)
Соединение 12 получали аналогичным образом, что и соединение 1, из 1,1,1-трифтор-2-иодоэтана, получая светло-желтое твердое вещество (23,0 мг, 50%). 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.27 (с, 1Н), 7.56 (д, I = 9.0 Гц, 1Н), 7.35-7.30 (м, 2Н), 7.21 (шс, 1Н), 6.78-6.73 (м, 1Н), 6.69-6.66 (м, 1Н), 5.55 (д, 1=
14.5 Гц, 1Н), 5.12 (д, I = 14.5 Гц, 1Н), 4.43 (кв, I = 8.0 Гц, 2Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 452.1 [М++1]. ВЭЖХ: 98,05%.
Пример 13
Получение интермедиатов
(1 -(Бромметил)-2,4-дифторбензол) (1-1)
К перемешиваемому раствору 2,4-дифторбензальдегида (500 мг, 3,52 ммоль) в СН3ОН (8 мл) добавляли частями ΝαΒΗ4 (266 мг, 7.04 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции (отслеживали путем ТСХ), СН3ОН удаляли при пониженном давлении, разбавляли ледяной Н2О (40 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (40 мл) и рассолом (40 мл), сушили над безводным №28О4 и концен- 25 025406 трировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 10% ЕЮАс/гексаны получали спирт О (450 мг, 3,12 ммоль, 88%) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (200 МГц, СИС13): δ 7.45-7.33 (м, 1Н), 6.83-6.75 (м, 2Н), 4.72 (с, 2Н), 1.79 (шс, ОН).
К раствору соединения О (450 мг, 3,12 ммоль) в Е!2О (10 мл) добавляли РВг3 (0,2 мл, 2,18 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. После завершения реакции (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением ледяной Н2О (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью Н2О (40 мл) и рассола (40 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 5% ЕЮАс/гексаны получали бромид Σ-1 (420 мг, 2,02 ммоль, 65%) в виде бесцветной жидкости. Ή ЯМР (200 МГц, СПС13): δ 7.43-7.31 (т, 1Н), 6.92-6.77 (м, 2Н), 4.48 (с, 2Н).
-Фтор-4-(меркаптометил)бензонитрил Ц-2)
Смесь 4-(бромметил)-3-фторбензонитрила (0,8 г, 3,7 ммоль) и тиомочевины (0,57 г, 7,4 ммоль) в этиловом спирте (ЕЮН; 20 мл) нагревали до температуры флегмы в течение 1 ч. За ходом реакции следили при помощи ТСХ; реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали посредством ЕЮАс (50 мл), обрабатывали 1,6 N №ЮН и перемешивали в течение 20 ч при КТ. Реакционную смесь доводили до рН~4 концентрированной НС1 и разбавляли с помощью ЕьО (50 мл). Органический слой промывали Н2О (25 мл) и рассолом (25 мл), сушили над безводным №-ьЗО.-| и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение Б2 (300 мг). Неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7.45 (дд, I = 9.5 Гц, 1.5 Гц, 1Н), 7.40-7.37 (м, 2Н), 3.76 (с, 2Н).
1-(Бромметил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензол Ц-3)
К перемешиваемому раствору 2,2,2-трифторэтанола (10,0 г, 100 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавляли триэтиламин (Е!^; 27,8 мл, 200 ммоль), п-толуолсульфонил хлорид (19,1 г, 100 ммоль) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина (ДМАП; 10 мг) при 0°С в инертной атмосфере. Реакционной смеси давали согреться до КТ, и перемешивание продолжали в течение дополнительных 5 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (3 х200 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение Н (25,0 г, 98,42 ммоль; неочищенный) в виде полутвердого вещества. Ή ЯМР (200 МГц, СПС13): δ 7.81 (д, 1= 8.0 Гц, 2Н), 7.38 (д, I = 8.0 Гц, 2Н), 4.35 (кв, I = 8.0 Гц, 2Н), 2.47 (с, 3Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 256 [М+2]+.
К перемешиваемой суспензии 4-гидроксибензальдегида (0,24 г, 1,97 ммоль) и К2СО3 (1,36 г, 9,84 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли соединение Н (0,5 г, 1,97 ммоль) при КТ в инертной атмосфере. Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 18 ч. После завершения реакции (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением ледяной Н2О (25 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (4 х 25 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (25 мл) и рассолом (25 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 10% ЕЮАс/гексан получали соединение I (0,4 г, 1,8 ммоль, 93%) в виде светло-желтого масла. !Н ЯМР (200 МГц, СПС13): δ 9.93 (с, 1Н), 7.90 (д, I = 9.0 Гц, 2Н), 7.06 (д, I = 9.0 Гц, 2Н), 4.44 (кв, I = 8.0 Гц, 2Н).
К перемешиваемому раствору I (0,4 г, 1,8 ммоль) в СН3ОН (10 мл) добавляли №-1ВН4 (0,14 г, 3,6 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакции (отслеживали путем ТСХ) летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь затем разбавляли ледя- 26 025406 ной Н2О (40 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐΟΑс (2 х 40 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (40 мл) и рассолом (40 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 20% ΕΐΟΑс/гексаны) получали 1 (0,3 г, 1,35 ммоль, 75%) в виде бесцветной жидкости. ’Н ЯМР (200 МГц, СИС13): δ 7,33 (д, 1 = 9.0 Гц, 2Н), 6.93 (д, 1 = 9.0 Гц, 2Н), 4.64 (д, 1 = 6.0 Гц, 2Н), 4.35 (кв, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 1.58(т, 1 = 6.0 Гц, ОН).
К перемешиваемому раствору соединения 1 (0,3 г, 1,35 ммоль) в Εΐ^ (10 мл) добавляли РВг3 (0.25 г, 0.95 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением ледяной Н2О (30 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐΟΑс (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 10% ΕΐΟΑс/гексаны получали соединение Ι-3 (0,25 г, 0,87 ммоль, 65%) в виде бесцветной жидкости. ’Н ЯМР (200 МГц, СИС13), δ 7.36 (д, 1 = 9.0 Гц, 2Н), 6.91 (д, 1 = 9.0 Гц, 2Н), 4.49 (с, 2Н), 4.35 (кв, 1 = 8.0 Гц, 2Н).
6-(Бромметил)никотинонитрил (Ι-4)
К перемешиваемому раствору 6-метилникотинонитрила (1,0 г, 8,47 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (БСИ; 1,52 г, 8,54 ммоль) и затем добавляли 2,2'-азобис(изобутиронитрил) (АИБН; 0,14 г, 0,85 ммоль) при КТ. Реакционную смесь затем нагревали до 80°С и перемешивали в течение 14 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ) реакционную смесь охлаждали до КТ и летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 10% ΕΐΟΑс/гексан получали соединение Ι-4 (0,6 г, 3,05 ммоль, 36%) в виде бесцветной жидкости. ’Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 7.67-7.62 (м, 2Н), 7.21 (дд, 1 = 9.0, 2.0 Гц, 1Н), 4.44 (с, 2Н).
(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфонат (Ι-5)
К раствору (3,5-дифторпиридин-2-ил)метанола (0,25 г, 0,7 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ; 10 мл) добавляли гидроксид калия (КОН; 0,14 г, 2,55 ммоль) при КТ и смесь перемешивали в течение 15 мин. пТолуолсульфонил хлорид (0,42 г, 2,21 ммоль) добавляли медленно при КТ, и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 18 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ) реакционную смесь разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐΟΑс (2 х 25 мл). Объединенные органические экстракты разбавляли Н2О (25 мл) и рассолом (25 мл), сушили над безводным №-ь8О.-| и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 15% ΕΐΟΑс/гексан получали соединение Ι-5 (0,18 г, 0,25 ммоль, 35%) в виде бесцветной жидкости. ’Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.29 (с, 1Н), 7.82 (д, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.34 (д, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.20-7.16 (м, 1Н), 5.20 (с, 2Н), 2.45 (с, 3Н).
3-(Бромметил)-2-фторбензонитрил (Ι-6)
К перемешиваемому раствору 2-фтор-3-метилбензонитрила (200 мг, 1,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) добавляли БСИ (266 мг, 1,49 ммоль) и АИБН (29 мг, 0,15 ммоль) при КТ. Реакционную смесь затем нагревали до 80°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ) реакционную смесь охлаждали до КТ. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 2-3% ΕΐΟΑс/гексан получали соединение Ι-6 (250 мг, 1,15 ммоль, 78%) в виде бесцветной жидкости. ’Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7.69-7.65 (м, 1Н), 7.62-7.58 (м, 1Н), 7.28-7.25 (м, 1Н), 4.50 (с, 2Н).
- 27 025406
Пример 14
1-(4-((2,4-Дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (13)
К перемешиваемому раствору 2-бромпиридин-4-ола (84 мг, 0,48 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли последовательно К2СО3 (133 мг, 0,96 ммоль) и соединение Ы (100 мг, 0,48 ммоль) при КТ. Смесь постепенно нагревали до 70°С и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением ледяной Н2О (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (2 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 15% ЕЮЛс/гексан получали соединение К (70 мг, 0,23 ммоль, 48%) в виде желтого твердого вещества. Ή ЯМР (200 МГц, СПС13): δ 8.20 (д, 1 = 5.6 Гц, 1Н), 7.44-7.36 (м, 1Н), 7.09 (д, 1 = 2.2 Гц, 1Н), 6.98-6.82 (м, 3Н), 5.10 (с, 2Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 302 [М+2]+.
К суспензии порошка меди (60 мг, 0,93 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли этил 2-бром-2,2дифторацетат (0,06 мл, 0,46 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ в инертной атмосфере. К полученному раствору добавляли соединение К (70 мг, 0,23 ммоль), перемешивание продолжали в течение 10 ч при КТ. После завершения реакции (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ΝΗ40 (30 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 10% ЕЮЛс/гексан получали сложный эфир Ь (30 мг, 0,09 ммоль, 37%) в виде полутвердого вещества. 1Н ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 8.48 (д, 1 = 5.8 Гц, 1Н), 7.51-7.39 (м, 1Н), 7.30 (д, 1 = 2.2 Гц, 1Н), 6.98-6.83 (м, 3Н), 5.16 (с, 2Н), 4.37 (кв, 1 = 7.2 Гц, 2Н), 1.33 (т, 1 = 7.2 Гц, 3Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 344 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору 1-бром-2,4-дифторбензола (0,01 мл, 0,09 ммоль) в ЕьО (3 мл) добавляли п-ВиЫ (1,6 М в гексане; 0,06 мл, 0,09 ммоль) при -78°С, и смесь перемешивали в течение 30 мин в инертной атмосфере. Раствор сложного эфира Ь (30 мг, 0,09 ммоль) в ЕьО (2 мл) добавляли к реакционной смеси при -78°С и перемешивание продолжали в течение дополнительных 2 ч. После завершения реакции (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением насыщенного раствора ΝΗ0 (15 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (2х 15 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 20% ЕЮЛс/гексан получали кетон М (10 мг, 0,02 ммоль, 27%) в виде бесцветного полутвердого вещества. 1Н ЯМР (200 МГц, СЭСЕ): δ 8.38 (д, 1 = 5.8 Гц, 1Н), 8.10-8.02 (м, 1Н), 7.50-7.42 (м, 2Н), 7.00-6.83 (м, 5Н), 5.18 (с, 2Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 412 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору кетона М (350 мг, 0,85 ммоль) в Е12О (10 мл) добавляли свежеприготовленный диазометан [полученный путем растворения НМУ (439 мг, 4,26 ммоль) в 1:1 смеси 10% раствора КОН (20 мл) и ЕрО (20 мл) при 0°С с последующим разделением и сушкой органического слоя, используя гранулы КОН] при -5°С, и смесь перемешивали в течение 2 ч. Полученной реакционной смеси
- 28 025406 давали согреться до КТ и перемешивание продолжали в течение дополнительных 16 ч. За ходом реакции следили посредством ТСХ. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 25% ЕЮАс/гексан получали эпоксид N (120 мг, 0,28 ммоль, 33%) в виде полутвердого вещества. 'II ЯМР (200 МГц, СИС13): δ 8.50 (д, 1 = 5.6 Гц, 1Н), 7.47-7.32 (т, 2Н), 7.10-7.07 (м, 1Н), 6.97-6.69 (м, 5Н), 5.10 (с, 2Н), 3.46 (д, 1 = 5.2 Гц, 1Н), 2.98-2.95 (м, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 426 [М+Н]+.
К перемешиваемому раствору эпоксида N (120 мг, 0,28 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) добавляли последовательно 1Н-тетразол (30 мг, 0,42 ммоль) и К2СО3 (39 мг, 0,28 ммоль) при КТ в инертной атмосфере. Полученную смесь постепенно нагревали до 65°С и перемешивали в течение 8 ч. За ходом реакции следили посредством ТСХ. Реакционную смесь разбавляли ледяной Н2О (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 45% ЕЮАс/гексан получали соединение 13 (35 мг, 0,07 ммоль, 25%) в виде светло-желтого полутвердого вещества. 'II ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.78 (с, 1Н), 8.32 (с, 1Н) 8.06 (с, 1Н) 7.41-7.32 (м, 2Н), 7.18 (с, 1Н), 6.94-6.80 (м, 3Н), 6.76-6.72 (м, 1Н), 6.68-6.60 (м, 1Н), 5.58 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н), 5.14 (с, 2Н). 5.10 (д, 1 = 14.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 496 [М+Н]+. ВЭЖХ: 96%.
Пример 15
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(винилокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (14)
Раствор соединения О (10,0 г, 30,5 ммоль) в смеси ацетон-Н2О (1:1; 300 мл) добавляли частями оксон (93,9 г, 153 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), летучие вещества концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли Н2О (150 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х 150 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (150 мл) и рассолом (150 мл), сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 30% ЕЮАс/гексаны получали соединение И (5,5 г, 18,4 ммоль, 60%) в виде не совсем белого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.28 (с, 1Н), 7.40-7.38 (м, 2Н), 7.19 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 6.83-6.81 (м, 1Н), 6.76-6.74 (м, 1Н), 5.91 (шс, ОН), 3.42 (д, 1 = 5.0 Гц, 1Н), 2.99 (д, 1 = 5.0 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 300 [М+Н]+.
Смесь соединения И (100 мг, 0,33 ммоль), 1,2-дибромэтана (310 мг, 1,67 ммоль) и К2СО3 (460 мг, 3,34 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ) реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 30% ЕЮАс/гексан получали соединение Р (30 мг, 0,07 ммоль, 22%) в виде не совсем белого твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.35 (д, 1 = 2.5 Гц, 1Н),
- 29 025406
7.43-7.35 (м, 2Н), 7.21 (дд, I = 9.0, 2.5 Гц, 1Н), 6.85-6.82 (м, 1Н), 6.76-6.72 (м, 1Н), 4.36 (т, I = 6.0 Гц, 2Н),
3.67 (т, I = 6.0 Гц, 2Н), 3.43 (д, I = 5.0 Гц, 1Н), 2.95 (д, I = 5.0 Гц, 1Н).
К перемешиваемому раствору соединения Р (30 мг, 0,07 ммоль) в т-бутиловом спирте (ΐ-ВиОН; 10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (КОВи; 28 мг, 0,25 ммоль), и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч.
После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ) летучие вещества выпаривали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 20% ЕЮАс/гексан получали соединение О (15 мг, 0,05 ммоль, 62%) в виде не совсем белого твердого вещества. Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ,): δ 8.41 (д, I = 3.0 Гц, 1Н), 7.44 (д, I = 9.0 Гц, 1Н), 7.38-7.34 (м, 1Н), 7.33 (дд, I = 9.0 Гц, 3.0 Гц, 1Н), 6.856.83 (м, 1Н), 6.76-6.72 (м, 1Н), 6.65 (дд, I = 13.5 Гц, 6.0 Гц, 1Н), 4.92 (дд, I = 13.5 Гц, 1.0 Гц, 1Н), 4.64 (дд, I = 6.0 Гц, 1.0 Гц, 1Н), 3.44 (д, I = 4.5 Гц, 1Н), 2.97 (д, I = 4.5 Гц, 1Н).
К перемешиваемому раствору эпоксида О (150 мг, 0,46 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) добавляли последовательно 1Н-тетразол (48 мг, 0,69 ммоль) и К2СО3 (63 мг, 0,46 ммоль) при КТ в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ) реакционную смесь разбавляли ледяной Н2О (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 40% ЕЮАс/гексан получали соединение 14 (25,5 мг, 0,06 ммоль, 14%) в виде бесцветного густого сиропа. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.27 (с, 1Н), 7.55 (д, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.38-7.31 (м, 3Н), 6.77-6.74 (м, 1Н), 6.69-6.66 (м, 1Н), 6.63-6.60 (м, 1Н), 5.57 (д, I = 14.0 Гц, 1Н), 5.11 (д, I = 14.0 Гц, 1Н), 4.96 (д, I = 14.0 Гц, 1Н), 4.71 (д, I = 4.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 396 [М+Н]+. ВЭЖХ: 99%.
Пример 16
4-(((6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)тио)метил)-3-фторбензонитрил (15) и 4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3 -ил)тио)метил)-3 -фторбензонитрил (16)
К перемешиваемому раствору эпоксида С (5 г, 13,8 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли последовательно К2СО3(1,9 г, 13,87 ммоль) и 1Н-тетразол (1,55 г, 20,72 ммоль) при КТ. Полученную реакционную смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. За ходом реакции следили с помощью ТСХ. Реакционную смесь разбавляли ледяной Н2О (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3х50 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О (30 мл) и рассолом (30 мл) и сушили над безводным Ыа28О4, получая неочищенный продукт. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 35% ЕЮАс/гексан получали соединение δ (1,0 г, 2,31 ммоль, 17%) в виде бесцветного сиропа и с элюированием смесью 40% ЕЮАс/гексан получали соединение К (2,7 г, 6,24 ммоль, 45%) в виде не совсем белого твердого вещества. Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.62 (с, 1Н), 7.93 (дд, I = 8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.46 (д, I = 8.0 Гц, 1Н), 7.31-7.28 (м, 1Н), 6.78-6.73 (м, 1Н), 6.70-6.66 (м, 1Н), 5.60 (д, I = 14.5 Гц, 1Н), 5.14 (д, I = 14.5 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 433 [М+Н]+.
Перемешиваемый раствор соединения К (100 мг, 0,23 ммоль), соединения Е2 (38 мг, неочищенный), диизопропилэтиламина (ДИЭА; 0,07 мл, 0,57 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) Рй2(бЬа)3 (11 мг, 0,011 ммоль) и ксантфоса (13 мг, 0,023 ммоль) в толуоле (1 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч в микроволновых условиях. За ходом реакции следили с помощью ЖХ/МС (для дополнительного подтверждения). Реакционную смесь фильтровали через подушку СеШе® и подушку промывали с помощью ЕЮАс (3х 15 мл). Фильтрат промывали Н2О (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным Ыа^О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В ре- 30 025406 зультате очистки посредством препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) получали соединение 15 (15 мг, 0,03 ммоль, 11%) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.73 (с, 1 Н), 8.38 (с, 1Н), 7.65 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.48 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.42-7.28 (м, 4Н), 6.796.67 (м, 2Н), 5.50 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 5.16 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 4.19 (с, 2Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 519 [М+Н]+. ВЭЖХ: 98%.
Перемешиваемый раствор соединения 8 (300 мг, 0,69 ммоль), соединения Ι-2 (116 мг, неочищенный), ДИЭА (0,22 мл, 1,7 ммоль), Рб2(бЬа)3 (31 мг, 0,03 ммоль) и ксантфоса (39 мг, 0,069 ммоль) в толуоле (3 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч в микроволновых условиях. За ходом реакции следили с помощью ЖХ/МС. Реакционную смесь фильтровали через подушку СеШе® и подушку промывали с помощью ЕЮАс (3 х 15 мл). Фильтрат промывали Н2О (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным №-ь8О.-| и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством препаративной ВЭЖХ получали соединение 16 (50 мг, 0,09 ммоль, 14%) в виде бесцветной жидкости. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.43 (с, 1Н), 8.33 (с, 1Н), 7.66 (дд, 1 = 8.5 Гц, 2.0 Гц, 1Н), 7.46 (д, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.41-7.33 (м, 4Н), 6.81-6.78 (м, 1Н), 6.71-6.68 (м, 1Н), 5.82 (д, 1= 14.5 Гц, 1Н), 5.36 (д, 1= 14.5 Гц, 1Н), 4.19 (с, 2Н). Масс-спектр (ИЭР): 519 [М+Н]+. ВЭЖХ: 96%.
Методы препаративной ВЭЖХ для очистки соединений 15 и 16
Колонка: 8ипйге С-18 (250 х 19 мм, 10 μ)
Подвижная фаза: А) Ацетонитрил; В) 0,1% (ац) Трифторуксусная кислота (ТФУ)
Расход: 15 мл/мин
Время (мин)/%В: 0,01/55, 3/55, 20/45, 26/40, 26,1/0, 35/0
Пример 17
4-((6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси)-2-фторбензонитрил (17)
К перемешиваемому раствору соединения С (25,0 г, 69,0 ммоль) в ЕьО (250 мл) добавляли ВиЫ (2,3 М в гексане; 86 мл, 138 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение 45 мин, раствор триметил бората (15,6 мл, 138 ммоль) в ЕьО (50 мл) добавляли к реакционной смеси при -78°С, и перемешивание продолжали в течение дополнительных 30 мин. Полученной реакционной смеси давали согреться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением НОАс-Н2О (1:2.5; 240 мл), и перемешивание продолжали в течение дополнительного 1 ч при КТ. Уровень рН доводили до ~14 с помощью 2Ν раствора №ОН. Органический слой отделяли. Водный слой доводили до рН~6 посредством 1Ν НС1 и экстрагировали с помощью СН2С12 (2 х 250 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (250 мл) и рассолом (250 мл), сушили над безводным №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение О (1,2 г, 3,67 ммоль, 66%) в виде бурого твердого вещества. !Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП): δ 8.81 (с, 1Н), 8.20 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.47 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.367.35 (м, 1Н), 6.93-6.87 (м, 2Н), 3.42 (д, 1 = 5.5 Гц, 1Н), 2.99-2.98 (м, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 328.1 [М+Н]+.
К суспензии 2-фтор-4-гидроксибензонитрила (270 мг, 1,99 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли (6((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (О; 500 мг, 1,53 ммоль), Си(ОАс)2 (276 мг, 1,53 ммоль), пиридин (0,6 мл, 7,65 ммоль), порошкообразные 4А молекулярные сита и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч в кислородной атмосфере. После расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакционную смесь фильтровали через подушку Се1|1е®, чтобы удалить молекулярные сита, и подушку промывали СН2С12 (2 х 25 мл). Фильтрат промывали Н2О (25 мл) и рассолом (25 мл), сушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной
- 31 025406 хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 30% ЕЮАс/гексан получали соединение Т (100 мг, неочищенный) в виде бесцветного густого сиропа. (Принять к сведению: Все характерные протоны были видны в 1Н ЯМР спектре.)
К перемешиваемому раствору эпоксида Т (120 мг, неочищенный) в сухом ДМФА (10 мл) добавляли последовательно 1Н-тетразол (56 мг, 0,81 ммоль) и К2СО3 (74 мг, 0,53 ммоль) при КТ в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакционную смесь разбавляли ледяной Н2О (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над безводным Иа28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 40% ЕЮАс/гексан получали соединение 17 (25 мг, 0,04 ммоль, 3% за две стадии) в виде бесцветного густого сиропа. 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.26 (д, 1 = 2.0 Гц, 1Н), 7.69-7.66 (м, 2Н), 7.50-7.47 (м, 2Н), 7.04 (с, ОН), 6.93-6.88 (м, 2Н), 6.83-6.76 (м, 2Н), 5.37 (д, 1 = 15.0 Гц, 1Н), 5.32 (д, 1 = 15.0 Гц, 1Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 487 [М-Н]-. ВЭЖХ: 98%.
Соединения 84-90 в табл. 1 были получены с использованием тех же условий, что и соединение 17 (пример 17), из промежуточного вещества И и коммерчески доступных фенолов (см. табл. 1 исходное вещество) и коммерчески доступных азолов.
Пример 18
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((2,2,2-трифторэтил)тио)пиридин-2ил)пропан-2-ол (18)
Металлический натрий (50 мг, 2,17 ммоль) добавляли частями к 2,2,2-трифторэтантиолу (0,17 мл, 1,90 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Раствор соединения К (200 мг, 0,46 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) добавляли к вышеуказанной смеси при 0°С. Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением ледяной Н2О (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 30 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над безводным Иа28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством препаративной ВЭЖХ получали соединение 18 (15 мг, 0,032 ммоль, 6,94%) в виде полутвердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 8.73 (с, 1Н), 8.58 (с, 1Н), 7.89-7.87 (м, 1Н), 7.52 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.33-7.28 (м, 1Н), 7.03 (с, ОН), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.69-6.65 (м, 1Н), 5.55 (д, 1 = 15.0 Гц, 1Н), 5.14 (д, 1 = 15.0 Гц, 1Н), 3.49 (кв, 1 = 9.5 Гц, 2Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 468 [М+Н]+. ВЭЖХ: 98%.
Методы препаративной ВЭЖХ для очистки соединения 18
Колонка: ИеЬарак С-4 (300 х 19 мм, 15 μ)
Подвижная фаза: А) Ацетонитрил; В) 0,1% (ас.]) Трифторуксусная кислота (ТФУ)
Расход: 15 мл/мин
Время (мин)/%В: 0,01/80, 4/80, 15/30, 20/30
Пример 19
Метил-2-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил) пропил)пиридин-3ил)тио)ацетат (91)
К перемешиваемому раствору метил 2-меркаптоацетата (206 мг, 2,31 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли карбонат цезия (С§2СО3; 752 мг, 2,31 ммоль), затем добавляли соединение К (200 мг, 0,46 ммоль) при КТ в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 48 ч. После полного расходования исходного вещества (отслеживали путем ТСХ), реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором ИаНСО3 (50 мл), водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным Иа28О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное вещество. В результате очистки посредством колоночной хромато- 32 025406 графии на силикагеле (элюирование смесью 45% ЕЮАс/гексаны) получали соединение 91 (30 мг, 0,06 ммоль, 14%). Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.50 (с, 1Н), 7.80 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.47 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.34-7.27 (м, 2Н), 6.78-6.73 (м, 1Н), 6.69-6.66 (м, 1Н), 5.58 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 5.10 (д, 1 = 14.0 Гц, 1Н), 3.74 (с, 2Н), 3.70 (с, 3Н). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 458 [М+Н]+. ВЭЖХ: 93%.
-(5-((3 -Хлор-5 -(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (92)
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 6-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридин-3-ола (Ό) (250 мг, 0,836 ммоль) и карбоната цезия (272 мг, 0,836 ммоль) в сухом ДМСО (4,178 мл) добавляли 2,3-дихлор-5-(трифторметил)пиридин (0,117 мл, 0,836 ммоль) в сухом 25-мл сосуде в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 1 ч, затем разбавляли ледяной водой и 2Ν НС1 и экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Комбинированные органические экстракты выпаривали и неочищенный остаток очищали на кварцевой колонке (ЦСО, 40 граммовая колонка, градиент смеси 20% ЕЮАс/гексаны в течение 20 мин), получая соединение и. Выход = 386 мг (92%) чистого масла. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.58 (с, 1Н), 8.27 (д, 1 = 1.0 Гц, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 7.62 (дд, 1 = 8.4, 2.1 Гц, 1Н), 7.58 (д, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.40 (дд, 1= 14.8, 8.0 Гц, 1Н), 6.90-6.82 (м, 1Н), 6.77 (тд, 1 = 9.3, 2.4 Гц, 1Н), 3.48 (д, 1 = 5.0 Гц, 1Н), 3.10-2.92 (м, 1Н). ’Н-декаплированный 19Р ЯМР (376 МГц, СЭС13) δ -61.70 (с), -106.70 (д, 1 = 8.2 Гц), -107.45 (дд, 1 = 48.4, 8.9 Гц), -107.72 (д, 1 = 8.2 Гц), -108.41 (д, 1= 9.5 Гц), -109.26 (дд, 1 = 17.7, 9.5 Гц). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 479.0 (М+Н)+.
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 3-хлор-2-((6-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-5-(трифторметил)пиридина (И) (356 мг, 0,744 ммоль) и 1Нтетразола (62,5 мг, 0,892 ммоль) в сухом ДМСО (3,718 мл) добавляли карбонат калия (206 мг, 1,487 ммоль) в сухом 25-мл сосуде в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, охлаждали до КТ и разбавляли ледяной водой/2N НС1 и ДХМ и слои отделяли на фазовом сепараторе. Водный слой экстрагировали снова с помощью ДХМ и объединенные органические экстракты выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью кварцевой колонки (РЗСО, 40 граммовая колонка, градиент смесью 40% ЕЮАс/гексаны в течение 20 мин), получая соединение, указанное в заголовке выше. Выход = 119 мг (27,7 %) бурого стекловидного вещества. ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.76 (с, 1Н), 8.50 (д, 1 = 2.3 Гц, 1Н), 8.27 (дд, 1 = 2.1, 0.9 Гц, 1Н), 8.05 (д, 1 = 2.0 Гц, 1Н), 7.74-7.63 (м, 2Н), 7.34 (тд, 1 = 8.9, 6.4 Гц, 1Н), 7.21 (с, 1Н), 6.83-6.72 (м, 1Н), 6.72-6.64 (м, 1Н), 5.64 (д, 1 = 14.3 Гц, 1Н), 5.13 (д, 1 = 14.1 Гц, 1Н). ’Н-декаплированный 19Р ЯМР (376 МГц, СЭС13) δ -61.74 (к), -103.20 (д, 1 = 15.0 Гц), -103.72-104.09 (т), -107.86 (д, 1 = 10.9 Гц), -110.78 (д, 1 = 45.0 Гц), -111.48 (д, 1 = 45.0 Гц). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 549.1 (М+Н)+.
Соединения 93-101, 104-106 и 108-112 в табл. 1 получали, используя те же условия, что и в случае соединения 92 (пример 20), из интермедиата Ό и коммерчески доступных арилгалидов (см. табл. 1 исходное вещество) и коммерчески доступных азолов.
(Е)-6-((6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)окси)никотинальдегид О-метил оксим (102)
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 6-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)никотинальдегида (101) (60 мг, 0,126 ммоль) в сухом ЕЮН (1,265 мл) добавляли О-метилгидроксиламин гидрохлорид (21,13 мг, 0,253 ммоль) в 5 млвом сосуде в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали и неочищенный остаток очищали с помощью кварцевой колонки (РЗСО, 12 граммовая колонка, градиент смеси 75% ЕЮАс/гексаны в течение 25 мин), получая соединение, указанное в заголовке выше.
Выход = 18 мг (26,9 %) белой пены. ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.76 (с, 1Н), 8.47 (д, 1 = 2.5 Гц, 1Н), 8.19 (д, 1 = 2.3 Гц, 1Н), 8.11 (дд, 1 = 8.7, 2.4 Гц, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 7.67 (дд, 1 = 8.7, 2.6 Гц, 1Н), 7.63 (д, 1 =
8.8 Гц, 1Н), 7.45 (с, 1Н), 7.36 (тд, 1 = 8.8, 6.4 Гц, 1Н), 7.05 (д, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 6.83-6.73 (м, 1Н), 6.73-6.64
- 33 025406 (м, 1Н), 5.63 (д, 1 = 14.3 Гц, 1Н), 5.10 (д, 1 = 14.3 Гц, 1Н), 3.99 (с, 3Н). Ή-декаплированный 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -103.20 (д, 1 = 17.7 Гц), -103.89 (ддд, 1 = 31.3, 21.1, 13.6 Гц), -108.11 (д, 1 = 9.5 Гц), -110.21 (д, 1 = 45.0 Гц), -110.90 (д, 1 = 45.0 Гц). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 504.2 (М+Н)+.
Соединение 103 в табл. 1 получали, используя те же условия, что и в случае соединения 102 (пример 21), из 101 и коммерчески доступного О-бензилгидроксиламина (см. табл. 1 исходное вещество).
Пример 22
2-((6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)окси)тиазол-5-карбонитрил (107)
Перемешиваемую с помощью магнитной мешалки смесь 6-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2ил)дифторметил)пиридин-3-ола (Ό) (550 мг, 1,838 ммоль) и тетразол-1-ида диизопропиламмония (630 мг,
3,68 ммоль) в сухом ДМСО (6,127 мл) в сухом 25-мл сосуде в атмосфере Ν2 нагревали при 70°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали и очищали с помощью кварцевой колонки (18СО, 40 граммовая колонка, градиент смесью 70% ЕЮАс/гексаны в течение 20 мин) до соединения V. Выход = 52 мг (3,83 %) бурого масла. Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 8.76 (с, 1Н), 8.13 (д, 1 = 3.0 Гц, 1Н), 7.93 (с, 1Н), 7.41 (д, 1 = 8.9 Гц, 1Н), 7.34 (дд, 1 = 8.9, 2.3 Гц, 1Н), 7.22 (дд, 1 = 8.7,
2.8 Гц, 1Н), 6.78-6.70 (м, 1Н), 6.69-6.63 (м, 1Н), 5.56 (д, 1 = 14.2 Гц, 1Н), 5.06 (д, 1 = 15.5 Гц, 1Н). Массспектр (ИЭР): т/ζ 370.1 (М+Н)+.
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 2-хлортиазол-5-карбонитрила (14,68 мг, 0,102 ммоль) и 6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ола (V) (25 мг, 0,068 ммоль) в сухом ДМСО (1 мл) добавляли карбонат калия (18,71 мг, 0,135 ммоль) в сухом 25 мл-вом сосуде в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч, затем разбавляли с помощью ДХМ и промывали с помощью смеси 2Ν НС1/вода. Органический экстракт выпаривали и очищали с помощью кварцевой колонки (18СО, 12-граммовая колонка, градиент смесью 50% ЕЮАс/гексаны в течение 15 мин), получая соединение, указанное в заголовке выше. Выход = 18 мг (52,9%) желто-белой пены. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.75 (с, 1Н), 8.63 (д, 1 = 2.5 Гц, 1Н), 7.92 (дд, 1 = 8.8, 2.8 Гц, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 7.68 (д, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.34 (тд, 1 = 8.9, 6.4 Гц, 1Н), 6.90 (с, 1Н), 6.82-6.73 (м, 1Н), 6.73-6.64 (м, 1Н), 5.59 (д, 1 = 14.3 Гц, 1Н), 5.16 (д, 1 = 15.3 Гц, 1Н). Ή-декаплированный 19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -103.63 (д, 1 = 16.3 Гц), -104.07 (дд, 1 = 56.5, 10.2 Гц), -104.33 (д, 1 = 16.3 Гц), -107.58 (т, 1 = 6.8 Гц), -110.27 (д, 1 = 39.5 Гц), -110.97 (д, 1 = 40.9 Гц). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ 478.1 (М+Н)+.
Пример 23
-(5-(2,2-Дифтор-2-фенилэтокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (119)
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 6-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2ил)дифторметил)пиридин-3-ола (100 мг, 0,334 ммоль, соединение Ό) и 2-бром-1-фенилэтанона (100 мг, 0,501 ммоль) в сухом ацетоне (1671 мкл) добавляли К2СО3 (50,8 мг, 0,368 ммоль) в 10-мл сосуде в воздушной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. После завершения реакции летучие вещества удаляли в умеренном потоке Ν2. Полученный остаток абсорбировали смесью
- 34 025406
СН2С12 и Н2О и экстрагировали трижды с помощью СН2С12. Объединенные органические слои сушили путем пропускания через фазовый сепаратор, летучие вещества удаляли в умеренном потоке Ν2, вводили на подушку δίθ2 и подвергали очистке (18СО, 12 г δίθ2, градиент этил ацетата от 5 до 25% в смеси с гексаном в течение 10 мин, 25% в течение 5 мин), получая соединение Выход = 144 мг (98%) бесцветного масла, которое отверждается со временем. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8.39 (д, 1 = 2.9 Гц, 1Н), 7.98 (дд, 1 = 5.2, 3.3 Гц, 2Н), 7.71-7.62 (м, 1Н), 7.54 (т, 1 = 7.7 Гц, 2Н), 7.40 (д, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.39-7.33 (м, 1Н),
7.20 (дд, 1 = 8.7, 2.9 Гц, 1Н), 6.83 (ддд, 1 = 11.2, 5.6, 1.7 Гц, 1Н), 6.78-6.69 (м, 1Н), 5.39 (с, 2Н), 3.42 (д, 1 = 5.1 Гц, 1Н), 3.00-2.93 (м, 1Н). Ή декаплированный -19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -106.90 (дд, 1 = 256.8, 8.4 Гц, 1Р), -107.41--108.36 (м, 2Р), -109.33 (кв, 1 = 8.3 Гц, 1Р). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ посчитанный для С22Н15Р^О3: 417.353; обнаруженный: 418.8 (М+Н)+, 416.4 (М-Н)-.
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 2-((6-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2ил)дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-фенилэтанона (140 мг, 0,335 ммоль, соединение ^) в сухом СН2С12 (1677 мкл) добавляли Иеохо-Ииог® 50% в толуоле (284 мкл, 0,772 ммоль) в 20-мл сосуде в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем давали согреться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакцию в реакционной смеси останавливали добавлением по каплям насыщенного водного №-1НСО3, (замечено выделение газа). Водный слой экстрагировали трижды с помощью СН2С12. Объединенные органические слои сушили путем пропускания через фазовый сепаратор и летучие вещества удаляли путем ротационного выпаривания. Полученный остаток вводили на подушку δίθ2 и подвергали очистке (Ιδί'.Ό, 12 г δίθ2, градиент этил ацетата от 0 до 20% в смеси с гексаном в течение 10 мин, 20% в течение 3 мин, сводили к 60% в течение 3 мин), получая соединение X. Выход = 81 мг (55,0 %) бесцветного масла. Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 8.32 (д, 1 = 2.8 Гц, 1Н), 7.63-7.44 (м, 5Н), 7.437.32 (м, 2Н), 7.20 (дд, 1 = 8.7, 2.9 Гц, 1Н), 6.87-6.79 (м, 1Н), 6.73 (ддд, 1 = 9.8, 9.0, 2.5 Гц, 1Н), 4.44 (т, 1 = 11.9 Гц, 2Н), 3.41 (д, 1 = 5.1 Гц, 1Н), 2.99-2.92 (м, 1Н). Ή декаплированный - 19Р ЯМР (376 МГц, СОСР) δ -104.01 (с, 2Р), -106.92 (дд, 1 = 256.9, 8.4 Гц, 1Р), -107.46--108.33 (м, 2Р), -109.36 (кв, 1 = 8.5 Гц, 1Р). Массспектр (ИЭР): т/ζ посчитанный для С22Н15Р^О2: 439.350; обнаруженный: 440.9 (М+Н)+.
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 5-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)-2-((2-(2,4дифторфенил)оксиран-2-ил)дифторметил)пиридина (81 мг, 0,184 ммоль, соединение X) и 1Н-тетразола (19,37 мг, 0,277 ммоль) в сухом ДМСО (1229 мкл) добавляли К2СО3 (28,0 мг, 0,203 ммоль) в 20-мл сосуде в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакцию охлаждали до КТ, разбавляли с помощью СН2С12 и выливали в делительную воронку, содержащую насыщенный водный ΝΉ4Ο. Органический слой промывали и затем водный слой подвергали обратной экстракции дважды с помощью СН2С12. Объединенные органические слои затем промывали трижды водой и сушили путем пропускания через фазовый сепаратор. Летучие вещества удаляли путем ротационного выпаривания и полученный остаток вводили на подушку δΏ2 и подвергали очистке (Ιδί'.Ό, 12 г δΏ^ градиент этил ацетата от 20 до 60% в смеси с гексаном в течение 7 мин, затем 7 мин при 60%), получая соединение 119, указанное в заголовке выше. Выход = 56 мг (59,6%) светло-желтого вязкого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.74 (с, 1Н), 8.21 (д, 1 = 2.8 Гц, 1Н), 7.57-7.45 (м, 6Н), 7.41 (с, 1Н), 7.33-7.24 (м, 2Н), 6.80-6.70 (м, 1Н), 6.70-6.62 (м, 1Н), 5.58 (д, 1= 14.3 Гц, 1Н), 5.07 (д, 1= 15.1 Гц, 1Н), 4.42 (т, 1 = 11.9 Гц, 2Н). !Н декаплированный -19Р ЯМР (376 МГц, СПС13) δ -102.97 (дд, 1 = 261.4, 15.2 Гц, 1Р), -103.88 (ддд, 1 = 43.5, 14.9,
9.8 Гц, 1Р), -104.07 (с, 2Р), -108.15 (д, 1 = 9.7 Гц, 1Р), -110.87 (дд, 1 = 261.4, 43.2 Гц, 1Р). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ посчитанный для С23Н17Р^5О2: 509.404; обнаруженный: 510.2 (М+Н)+, 508.6 (М-Н)-.
Соединения 120-122 в табл. 1 получали, используя те же условия, что и в случае соединения 119 (пример 23), из промежуточного вещества Ό и коммерчески доступных α-гало-кетонов (см. табл. 1 Исходное вещество) и коммерчески доступных азолов.
Пример 24
2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(2-фтор-2-фенилэтокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (соединение 123)
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 2-((6-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2ил)дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-фениэтанона (59 мг, 0,141 ммоль, соединение ^) в метаноле (1,5 мл) и СН2С12 (1 мл) добавляли №ВН4 (5,35 мг, 0,141 ммоль) в 20-мл сосуде в атмосфере Ν2. Реакцион- 35 025406 ную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, в конце реакцию останавливали добавлением воды и насыщенного водного ΝΉ4Ο и затем давали согреться до КТ. Реакционную смесь экстрагировали трижды с помощью Εΐ^. Объединенные органические слои сушили путем пропускания через фазовый сепаратор и летучие вещества удаляли путем ротационного выпаривания. Необработанную реакционную смесь вводили на подушку 8Ю2 и подвергали очистке (ΙδίΌ, 4 г 8Ю2, градиент этил ацетата от 15 до 35% в смеси с гексаном в течение 5 мин, 5 мин при 35%), получая соединение Υ в виде смеси 1:1 диастереоизомеров. Выход = 49 мг (83%) бесцветного масла. ’Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8.35 (с, 1Н), 7.50-7.32 (м, 7Н), 7.20 (дд, 1 = 8.7, 2.8 Гц, 1Н), 6.83 (тд, 1 = 8.3, 2.3 Гц, 1Н), 6.73 (тд, 1 = 9.4, 2.5 Гц, 1Н), 5.16 (дд, 1 = 7.9, 3.3 Гц, 1Н), 4.19-4.08 (м, 2Н), 3.42 (д, 1 = 5.1 Гц, 1Н), 2.99-2.93 (м, 1Н). ’Н декаплированный -’9Р ЯМР (376 МГц, СИСЬ) δ -106.58--107.45 (м, 1Р), -107.52--108.38 (м, 2Р), -109.38 (р, 1 = 8.3 Гц, 1Р). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ посчитанный для С22Н17Р^О3: 419.369; обнаруженный: 420.2 (М+Н)+.
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 2-((6-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2ил)дифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-фенилэтанола (49 мг, 0,117 ммоль, соединение Υ) в сухом СН2С12 (1168 мкл) добавляли Иеохо-Ииот® (86 мкл, 0,234 ммоль) в 20 мл-вом сосуде в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч, в конце реакцию останавливали добавлением по каплям насыщенного водного NаНСΟ3 (наблюдали выделение газа). Реакционную смеси экстрагировали трижды с помощью СН2С12. Объединенные органические слои сушили путем пропускания через фазовый сепаратор, затем летучие вещества удаляли путем ротационного выпаривания. Полученный остаток вводили на подушку 8Ю2 и подвергали очистке Д8СО, 4 г 8Ю2, градиент этил ацетата от 5 до 20% в смеси с гексаном в течение 8 мин, 20% в течение 4 мин), получая соединение Ζ в виде смеси 1:1 диастереоизомеров. Выход = 39 мг (79%) бесцветного масла. ’Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8.37 (д, 1 = 2.8 Гц, 1Н), 7.497.32 (м, 7Н), 7.22 (дд, 1 = 8.7, 2.9 Гц, 1Н), 6.83 (тд, 1 = 8.3, 2.2 Гц, 1Н), 6.77-6.70 (м, 1Н), 5.85 (ддд, 1 = 48.1, 7.8, 2.7 Гц, 1Н), 4.46-4.17 (м, 2Н), 3.43 (дд, 1 = 5.1, 2.3 Гц, 1Н), 3.01-2.92 (м, 1Н). ’Н декаплированный -19Р ЯМР (376 МГц, СПСР) δ -106.60--107.40 (м, 1Р), -107.48--108.39 (м, 2Р), -109.36 (дкв, 1 = 11.9, 8.4 Гц, 1Р), -183.74 (д, 1 = 5.4 Гц, 1Р). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ посчитанный для С22Н’бр5NΟ2: 421.360; обнаруженный: 422.1 (М+Н)+.
К перемешиваемой с помощью магнитной мешалки смеси 2-((2-(2,4-дифторфенил)оксиран-2ил)дифторметил)-5-(2-фтор-2-фенилэтокси)пиридина (37 мг, 0,088 ммоль, соединение Ζ) и 1Н-тетразола (12,30 мг, 0,176 ммоль) в сухом ДМСО (878 мкл) добавляли К2СО3 (24,27 мг, 0,176 ммоль) в 15-мл сосуде в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 дней. Реакции давали остыть до КТ, затем разбавляли водой и экстрагировали 3х с помощью СН2С12, Объединенные органические слои сушили путем пропускания через фазовый сепаратор и летучие вещества удаляли путем ротационного выпаривания. Полученный остаток вводили на подушку 8Ю2 и подвергали очистке (Ι8ί'Ό, 4 г 8Ю2, градиент этил ацетата от 20 до 60% в смеси с гексаном в течение 6 мин, 60% в течение 3 мин), получая соединение 123, указанное в заголовке выше, в виде смеси 1:1 диастереоизомеров. Выход = 28 мг (64,9 %) белого пенообразного твердого вещества. ’Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8.75 (с, 1Н), 8.24 (т, 1 = 2.8 Гц, 1Н), 7.54 (д, 1 = 4.0 Гц, 1Н), 7.51 (д, 1 = 8.8 Гц, 1Н), 7.48-7.38 (м, 5Н), 7.35-7.24 (м, 2Н), 6.79-6.71 (м, 1Н), 6.66 (ддд, 1 = 9.0, 5.1, 2.0 Гц, 1Н), 5.83 (ддт, 1 = 48.1, 7.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.58 (дд, 1= 14.3, 3.1 Гц, 1Н), 5.125.04 (м, 1Н), 4.36 (дддд, 1 = 17.6, 11.0, 7.8, 5.4 Гц, 1Н), 4.24 (дддд, 1 = 28.1, 11.0, 2.7, 1.3 Гц, 1Н). ’Н декаплированный -’9Р ЯМР (376 МГц, СПСР) δ -103.02 (ддд, 1 = 261.2, 15.2, 10.0 Гц, 1Р), -103.62--104.04 (м, 1Р), -108.26 (дд, 1 = 9.6, 4.2 Гц, 1Р), -110.69 (ддд, 1 = 261.2, 42.8, 11.9 Гц, 1Р), -183.73 (с, 1Р). Масс-спектр (ИЭР): т/ζ посчитанный для С23Н18Р5^О2: 491.413; обнаруженный: 493.2 (М+Н)+, 491.2 (М-Н)-.
Соединение 124 в табл. 1 получали, используя те же условия, что и в случае соединения 123 (пример 24), из соединения Ό и коммерчески доступного 2-бром-1-(4-дифторметокси)фенил)этанона (см. табл. 1 исходное вещество).
Методы ВЭЖХ
Параметры метода А
Колонка: Ацику ВЕН 0-18(50x2.1 тт, 1.7μ)
Подвижная фаза: А) Ацетонитрил; В) 0,025% (ац) Трифторуксусная кислота (ТФУ)
Расход: 0,50 мл/мин
Время (мин)/%В: 0,01/90, 0,5/90, 3/10, 6/10
- 36 025406
Параметры метода В
Колонка: ЕсПрзе ΧϋΒ С-18 (150 х 4.6 тт, 5.0μ)
Подвижная фаза: А) Ацетонитрил; В) 5 тМ Уксусная кислота
Расход: 1,0 мл/мин
Время (мин)/%В: 0,01/80, 2/80,15/10, 15,01/остановка
Параметры метода С
Колонка: ЕсПрзе ΧϋΒ С-18 (150 х 4.6 тт, 5.0μ)
Подвижная фаза: А) Ацетонитрил; В) 5 тМ ИЩОАс
Расход: 1,0 мл/мин
Время (мин)/%В: 0,01/80, 3/80, 10/10, 20/10
Параметры метода Ό
Колонка: Оеуе1оз|| СЮЗ-НС-З (50 х 4.6 тт)
Подвижная фаза: А) Ацетонитрил; В) 10 тМ ЫН4ОАс
Расход: 1,0 мл/мин
Время (мин)/%В: 0,01/90, 1/90,4/10, 10/10
Параметры метода Е
Колонка: Х-Впс1де, С18, 3.5рт, 4.6 X 75 тт
Подвижная фаза: А) 0,1% ТФУ в Ацетонитриле; В) 0,1% ац. ТФУ в Н20
Расход: 0,8 мл/мин
Время (мин)/%В: 0/98, 2,2/55, 3,0/10, 7,5/10, 7,8/98
Параметры метода Р
Колонка: Асцийу ΙΙΡΙ-С™ ВЕН, С18, 1.7рт, 2.1 Х50тт
Подвижная фаза: А) 0,1% ТФУ в Ацетонитриле; В) 0,1% ац. ТФУ в Н2О
Расход: 0,4 мл/мин
Р(1) Время (мин)/%В: 0/100, 1,8/100, 3.8/25, 4.5/5, 6/5, 6.01/100
Р(2) Время (мин)/%В: 0/95, 1/95, 3/20, 6/20, 6,01/95
Параметры метода <3:
Колонка: АсциИу иРЬС™ ВЕН, С18, 1,7рт, 2.1 X 30 тт
Подвижная фаза: А) 0,03% ац. АсОН; В) 0,03% АсОН в Ацетонитриле Расход: 1,3 мл/мин
Время (мин)/%В: градиент от 0/5 до 0,8/95 держался до 1,5/95
Параметры метода Н
Колонка: 5утте(гу, С-18, 3.5 рт, 4.6 X 50 тт
Подвижная фаза: А) Ацетонитрил; В) 0,1% ац. ТФУ в Н2О
Расход: 0,8 мл/мин
Время (мин)/%В: 0/98, 2/98, 4/10, 6/10, 6,5/2, 8/2, 8,01/98
- 37 025406
Параметры метода I
Колонка: Х-Впс1де, С18, 3.5рт, 4.6 X 75 тт
Подвижная фаза: А) Ацетонитрил; В) 5 тМ ΝΗ4ΟΑο
Расход: 0,8 мл/мин
1(1) Время (мин)/%В: 0/100, 2/55, 2,8/5, 6,8/5, 7,5/100
1(2) Время (мин)/%В: 0/98, 1,5/98, 3/10, 7/10, 8,01/98
Параметры метода 1
Колонка: δυηίΐΓβ™ С18 ΟΒϋ™ 5μτη 4.5 X 50 тт со1итп
Подвижная фаза: А) 0,1% АсОН, 5% МеСЫ в Н2О В) 0,1% АсОН в МеСЫ
Расход: 3,0 мл/мин
1(1) Время (мин)/%В: 0/5, 5/95
Таблица 1. Структуры для приводимых в качестве примера соединений
Соеди- нение Номер Структура Исходное вещество
Ρ Ρ
,Ν, Ν' Ν но У ΥΥ ρ
1 14=7 ΤίΊ τι γ4 См. Пример 1
Μ 'С1
Ρ
N Ν' Ν' ρ ρ
ио ν См. Пример 2 и 1-(бромметил)-
Ν=^τ- τ Ί Ν...Χ-
2 Р ΪΊ θ~ Υί 2,4-дифторбензол (1-1,
ο Υ Ρ Пример 13)
Ρ
,Ν ] ρ
но
Ν' Ν—'-V
N=2
3 γ Ό' Ύ См ПримерЗ
V Ύ
Ρ ρ
Ν ρ ρ
НО у νγ
Ν' Μ'
Ν=/ρ
4 Ρχ ΤΊ θ'' ΥΥ См. Пример 4
Ο С1
Ρ
Λ Ν' Ν ρ Ρ
но \
Ν=/,, τ 1 Ν
5 Ρ Υί См. Пример 5
Μ
Ρ
- 38 025406
6 Ρ Ρ ,Ν НО О Ν' Ν---Ρν4, »>/уХи Ρ См. Пример 6
7 Ρ Ρ н9 V г, Ν' Р'ЧХх/З, »-γΧΟ.0<γ Ρ См. Пример 7
8 Ρ Ρ ΖΝ4 НО V ”>-Α ΙΑ,. Ρ См. Пример 8
9 Ρ Ρ ,Ν, ΗΟ λ/ Ν' 'Ρ Ρ См. Пример 9
10 ,ν но Ορ X ΛΟΧ Ρ См. Пример 10
11 Ρ Ρ ,ν, но V Ν' χ-ΧγΧ, ,^Χ. »>□3X0 Ρ См. Пример 11
12 ,Ν, ΗΟ 0Ρ Ν' Ν^Χγ^ϊη 1<Λ χχ Ν Λ л γ> '^Озч г , Ρ См. Пример 12
13 ,ν. ΧκΧ. ο Χ5Ρ Ν - Ν -'-•У ’Χ'Ό ΝεΝ'ρηΑ ρ Ρ См, Пример 14
14 Γ Ρ ΖΝ НО V Ν' υ Ρ См, Пример 15
15 ,Ν, НО Χ Ν' Ν-χΛΧ-Ч, ρ “ η Β^οϊ X »ϊν Ρ См. Пример 16 и З-фтор-4- (меркаптометил)бензонитрил (Ι-2, Пример 13)
- 39 025406
16 ,Ν Ν' Ν' ηΤζ V Ρ Ρ V Ηχ. Ρ См. Пример 16 и З-фтор-4- (меркаптометил)бензонитрил (Ι-2, Пример 13)
χί» 8^ τ ΌΝ
.Ν Ν' Ν ρ ρ Ρ
ΗΟ 'Чг ΙχΝ
Ν=^τ- 1 Ν ί
17 η7' ^0 'Χ> См. Пример 17
Ρ
Ν Ρ ρ
ΗΟ \Ζ
Ν' Ν — Ν-^< Η Ν4
18 Ρ^/ ΖΑ^· 8^СР3 См. Пример 16
|Ι 4?
I
,Ν Ν' Ν Ρ 'Ч,
19 Ν=/Ρ Τί II Ν χο ΤίΤ (4-фторфенил)метанол
ιψ ττ 'Ρ
Ρ
Α ΗΟΝΡ 1-(бромметил)-4-(2,2,2-
Ν' Ν-^> Тч.
ν=Α ϊιί к Ν трифторэтокси)бензол (Ι-3,
20 4ο
Ύ χΑ Пример 13) из 4-
Άγ,
Ρ гидроксибензальдегида
Α ΗθΤ Ρ
Ν' Ν
II Νχ- 4-
21 Ν Γ\ [ίΊ Αχ (<
Ο Ια }СР3 (трифторметокси)бензальдегид
Ρ
Α ρ κ
НО у Τχ
Ν Ν'
Ίι Νχ 1 -(бромметил)-4-
22 Ρχ <к 'ν' ΎΑ
υ ΙΑ 'СР3 (трифторметил)бензол
Ρ
,Ν Ν' Ν Ρ -Чл
ιί Ν I 1-(бромметил )-2,3-
23 1Ί Ρ ιΑ χΡ
τ υ дифторбензол
Ρ
,Ν ρ ρ
но у Τχ
Ν' Ν'
ν=Α Η Νχ | 1 -(бромметил)-2-фтор-4-
24 Ρχ <к ΧΑ4 τΑ
υ ΧΑ -СР3 (трифторметил)бензол
Ρ
,Ν, но Ρ\/Ρ
Ν' Ν'^
Ν=-^τ- Τ τΓ к Ν ΤΑ ΑΑ
25 Η Ό 3-гидроксибензальдегид
(I Μ
Ρ
- 40 025406
26 .Ν НО РуР Ν' Ν—4/4/4. Ν Ζρ .ί ν .. .. £ρ ^^θοοτ Ρ 3-(трифторметил)бензальдегид
27 Ρ Ρ „ν ΗΟ \7 Ν' Ν—</4/4, Ν^ρηθ ^Ο0^θ^ρ Ρ 4-(бромметил)-1-хлор-2- фторбензол
28 Λ ΗΟν Ν' ν—4x4/4, Ν=/ρ^ 1 ν Д. « ρ ιο ^^οοτ Ρ 4-(бромметил)-1,2- дифторбензол
29 Λ но ργρ Ν' Ν-^ΪΧγ^. Ν Ρρ Ρ 2-бромацетонитрил
30 Ρ Ρ Λ но γ ν' ν'4'υ% ;,=/ 1 η ί ρηΟ ΝΟ0^θ Ρ бензилбромид
31 ,Ν ΗΟ V 4 'ΝθΎ^1 ОмЛаэ Ρ бензилбромид
32 Λ но ур Ν' N''^4x4/4, Ρ 1-бромбут-2-ин
33 мл но γρ , N^/4^x4, ΝρΛ νΑ^ Ρ 1-бромбут-2-ин
34 'Λ но γΡ ΟΝ υύ> ν—'ρ I Ν ,1 θ ΊιΟ ^^θΟΟθ Ρ 1 -(бромметил)-З-метоксибензол
35 ,ν но ργρ Ν' ν^Μ/4^4, Ν4-χ-ζ) Ρ Ρ 1-(бромметил )-3,5- дифторбензол
- 41 025406
36 Υ'Ύ'' Ρ Ρ 1 -(бромметил)-3,5- дифторбензол
37 л но V Ν' Ν-ΧΧ-χ/45, ΥΥ Ρ 2-(бромметил)пиридин
38 Λ Ηθγρ Vм ύυυ Ν Ιγχ. ΜχγΧ ΥΥ >0 ΐ 2-(бромметил)пиридин
39 ,Ν ΗΟ ν Ν' Ν=?Γρ '!Υο-ν Ρ (бромметил Циклопропан
40 ,Ν НО V ι 'νΎΥ*ι Ρ (бромметил Циклопропан
41 Λ ΗΟ ν Ν φ Ν^°ΥΧ Ρ 1-(бромметил)-4-метоксибензол
42 ,Ν НО уР ν' /.ΟΛχ . Ν РуккДА Ρ 2-бромпропан
43 Ν'Λ Η?ΥΡ χυΎυι Ρ 1-бром-2-метилпропан
44 Ρ Ρ ,Ν НО V/ V ]ΥΥ у Ό АУ Ρ 1-(бромметил)-2,3- дифторбензол
45 ,Ν ΗΟ *ί/Ρ Γ ΠΉΛ ρ »- ΝХ^у Ρ 1-(бромметил)-2,3- дифторбензол
- 42 025406
46 Л но V Р Ρ 1-(бромметил)-2-фторбензол
Υ
II Λ>
: Ρ
,14 НО
47 N N—· ϊί Ν -γ X3 1,1,1 -трифторпропан-2-ил
I χχί трифторметансульфонат
Ρ
7 Ρ
хЧ но
48 Ν Ν^' Ж.,., Τ ιί X Ν ^Χ. X 0^ 1,1,1 -трифторпропа н-2-ил
I χχί трифторметансульфонат
Ρ
ΝΛ но у 4% Ρ
Ν=^π Ί Ίι κγ
49 Р-ХХА тиофен-2-илметанол
5-/
Ρ
,Ν, НО Φ Ν' Ч—АЖ Ρ 'Чх 6-(бромметил)никотинонитрил
Ίί Ν
50 Ν Π γ< ΥΝ (Ι-4, Пример 13) из 6-
Ο
ΟΝ метили и коти нонитрил
Ρ
Л. ΗΟ Φ Ν' Ν—φχ-* Ρ 6-(бромметил)никотинонитрил
51 ρ 1 Ιίί ΊΓ Ν Ύ>^ ΎΊ (Ι-4, Пример 13) из 6-
Μ
ΟΝ метилникотинонитрил
Ρ
,ν. ΗΟ Ρν Ρ
Ν' Ν-—Χ-*
Ν=Χ Τ Ίί Ν х/γΥΝ ίί Ί
52 ΪΊ θ' 3-(бромметил)бензонитрил
Μ Μ
Ρ
ΧΤ Ρ ρ
,Ν. ΗΟ \, Ν Ν^ίχ-*
53 4ίρ 1 η Ίί Ν Υ) ΥΎΝ 3-(бромметил)бензонитрил
ο 'Υ
Ρ
,Ν ΗΟ Ρ\ Ρ
Ν Ν-“Χ
54 ΙΝ—ί ρ Υ 4>| Ίι Νχ. А Υ7 (бромметил)циклопропан
С1
.. Ρ ρ
,Ν. ΗΟ \, Ν' ν-'-ίφΑ ιί -γ
55 Ν^Γτ Ί Ν ^χ ΥΥ ΥΊ 4-(бромметил)бензонитрил
С1
- 43 025406
56 А но Г\/р νοπ α С1 4-(бромметил)бензонитрил
57 А НО уР Ν' ρ Ν Ρ 4-(бромметил)-3- фторбензонитрил
58 Α ΗΟ 1/Ρ Ν ΓΥΥ4 Ρ ^ΡγΙ Ν·.Λο-Α Ρ 4-(бромметил)-3- фторбензонитрил
59 А НО уР >7 ύύ> ΐ7 »- γο-γ Ρ ΟΝ 3-(бромметил)-4- фторбензонитрил
60 А но γΡ V γΥ*! ρ γΗ Ρ (3,5-дифторпиридин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфонат (1-5, Пример 13) из (3,5- дифторпиридин-2-ил)метанола
61 А но V '7ЮП Ν^ρ II Ν 4. Ύη '^°®ι Υ νΆ;ν С1 б- (бро мм ети л) н и коти ном итри л (Ι-4, Пример 13) изб- метилникотинонитрила
62 А но ΟΡ ί^ΤΤΙ ^Νρ 1 λ Ιίη Υ ν-Α;ν С1 6-(бромметил)никотинонитрил (1-4, Пример 13) из 6- метилникотинонитрила
63 А но ур ο;ΝΎν> Ν ΡηΧ С1 1-бромбут-2-ин
84 А но ΟΓ Ν%θ Ν10-4 С1 1-бромбут-2-ин
65 А но ур Ν'\ γγ Ν Γχ5 χ^°χχΓΝ Ρ 2-фтор-5- (гидроксиметил)бензонитрил
- 44 025406
66 ,Ν НО V Ρ. X Ν Ή. ΓΝ Ρ 2-φτορ-5- (гидроксиметил)бензонитрил
67 ,Ν ΗΟ ΡνχΡ У ,Ν ύίΑ ί Ν Рук Ρ 2-фтор-З-метилбензонитрил
68 ,Ν ΗΟ У' ν' ,Ν-γγ^ ρ Νρ'·Α ΝΆτ~'^-€Ν Ρ 2-фтор-З-метилбензонитрил
69 ,Ν ΗΟ ΡνΡ Ό ΎΎ^ Ν ρΊμ Ν^ο''Ύ' α 1 -бром-2-метилпропан
70 X но УР Ν' Νρρ С1 1 -бром-2-метилпропан
71 ,Ν ΗΟ νΡ Ν' Ν ^Ρ·^ Ν ^О СУ С1 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат
72 ,Ν ΗΟ Ρ\/Ρ Ν' ΝΡ^ Λ Ν к ζχ С1 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат
73 ,Ν НО V Ν Ν'№Χ-γζ+ϊχ Ν^ρηΡ) ΐ СН 5-формилтиофен-2- карбонитрил
74 ,Ν ΗΟ Ρ\/Ρ Ϊ'Ν ΤΊΠ ΝρΑ| ΐ ™ 5-формилтиофен-2- карбонитрил
75 Α'νΆΑ4! ухС|* ν^ρχΧΜχ0ΧΤ Ρ (4-(трифторметил)фенил)боро- новая кислота
- 45 025406
76 л Ν' Ν— А ΗΟ^ ρ Ρ Ρ (4- (трифторметокси)фенил)боро- новая кислота
'Ό Α „ОСР3
0^ Άχ
Ν ρ ρ
ΗΟ Ά>
Ν' Ν
Ν=^- Τ Ν χ (3-φτο рфе н и л) боро новая
77 14 ρ τ4 Ό 9¾^ Ά
9 кислота
Ρ
,Ν Ν' Ν- ноД Ρ ά.
Α Ύ Ν. [ (З-цианофенил)бороновая
78 Ρχ ΊίΊ Α Λ2Ν
υ кислота
Ρ
,Ν Ν ' Ρ Α αν
Μ=/ Ύ Ν. (4-цианофенил)бороновзя
79 Ρχ Λ <9 θ' 9ιΧ
9 кислота
С1
,Ν _нод Ρ ΑΝ
Ν' Ν' ^9
\=Ν 9Γ Ν, [ (4-цианофенил)бороновая
80 Р-ч Ал ч9 θ'
9 кислота
С1
81 А Ν' %Ν' А Ρ Ρ ΗΟ \Ζ ^9 χ9 χγεΝ -0ΑΛΡ (4-циано-З- фторфенил)бороновая кислота
9 С1 τΓ Ν
А Ν' Ν' ρ ρ
Η° \ Η Ν ^9 ιΑΖ (4-циано-З-
82 Ά Ά9 >9
9 фторфенил)бороновая кислота
С1
ρ ρ
но γ
Ν' Ν
83 *=Ν ρ Η Νχ. Α °Άί 4-(бромметил)бензонитрил
9 Ά-1
Ρ
,Ν ρ ρ
ΗΟ \ Ά- XX
Ν' Ν'
I Ν ί 1
84 1Ν Ρ ΎΊ γ,ΧΧγι З-хлорфенол
X
Ρ
,Ν Ν' V- НоД Ρ α
Ύ Ν
85 Ρχ VI χ9 У'ААу 3-метоксифенол
9
Ρ
- 46 025406
86 Ρ Ρ Ρ 3,4-дифторфенол
87 ,Ν ΗΟ γΡ „ 4 /Ν ττΐ ИР Ρ 4-метоксифенол
88 ,Ν ΗΟ γΡ ^Χ*Χρ Ρ Ρ 2-фторфенол
89 Ρ Ρ ,ν, но γ ^χοχχ ρ Ρ З-фтор-4-гидроксибензонитрил
90 ,Ν ΗΟ γΡ ‘-ЖД ρ Ρ З-фтор-4-гидроксибензонитрил
91 Ρ Ρ ,Ν ΗΟ γ Ν' Ν—<ΐΛ<γ<4, ν/|-·Λ Ν-^γ-уЧ ο Ρ См. Пример 19
92 Ν ΗθΡνΡ Λ ΓΡ Ν'' ’М'-АЛ^Ч Ν'ΎεΡ’ Ν=/ΡηΑ :·<Α0Α> С1 Ρ Пример 20
6-фторникотинонитрил 93 -к ля Vсм ί· ’1ЛОЛ^
94 N НО V Г| 1'Η'Ν τνΐ и''Ч-'СРз Ρ 2-φτορ-5- (трифторметил)пиридин
95 Ν НО V Λ С| Ν' ‘Ν-^γΥ^ Ν^ρ^Χ Ν^Λ,θΑ^ Ρ 5-хлор-2-фторпиридин
96 ,Ν, НОУ Ν' ιί^Ν к=/рх5 Ν^Λ°'1χίΛ'εΝ Ρ 4-бром-пиколинонитрил
- 47 025406
97 ,ν, но γ ν' на Ν=7|γγ «Άγν Ρ 2-бромпиримидин
98 Ν ΗΟΓ7 л С1 Ν' Ν-γ+ΆίΥ ;(А м=+гуЧ «ΑΛτ Ρ 2-бром-5-хлорпиримидин
99 ,Ν, НОСР βΓ Ν' Ν-ΎιΆ Ν4 Ν^Γ,Χ νΆ0Λν/ Ρ 5-6 ром-2-хлорпиримидин
100 ,Ν, ,ίΝΪΥ Ν ,ΟΝ Ν, «ЧЛА ίΎ ν —' ρ γΑ Ν Ύ4ο''—*Ν Ρ 5-бромпиримидин-2- карбонитрил
101 , Γ ? Ν Η0 Υ Γ Μ'' Ν—Υα νΥα Ν^Ρ^Χ Ν^λθΑ/ Ρ 6- фторн и котин ал ьде гид
102 +. ΥΐΥΥγ, ,Ж,С« ,ОМе Ν Ν'^γΥγ Ν γ Ν Ύ,Υ Ν+Υ(|-Υ/ Ρ Пример 21
103 νΝ·ν00 нДг Ν=/ρν4 Νχ^ο·0^ Ρ О-бензил гидроксиламин гидрохлорид
104 Ν ΗΟξ,Ρ л ,·, ν'' Ν-'γ+γγ :ιγ-Γί к=/р-А νΥκοα4 00 Ρ Ρ 2,3-дифтор-5- (трифторметил)пиридин
105 Ν НО Υ Λ ΓΡ Ν νΎ+ΥΥ чА* ’1=/ρη0 ''-γγγ Ρ 2-хлор-5- (трифторметил)пиримидин
106 ,ν, -γ вг Ν Ν-γ+Υγ νΆυ Ν=/ργΚ ΎθΑ^ Ρ 5-бром-2-фторп иридии
107 Ν ΗΟ Υ Ν -Ν-γΥγ ΙΐΎθΝ νΑρ_± Ν^ΛθΥ-/ Ρ Пример 22
108 Ν Ηθ 30 Λ Νΐ 0Ν ΠΠ Ν_/Ρη^0 ^-04)-0100 Ρ 2-фторхинолин
- 48 025406
109 С1 N НО Ρ 1 /Ч ν Ρ 2,5-дихлорбензо[д]тиазол
110 -ν· Ν-Ο-α Ν' /АП Ν-Ζρ^Χ ν^Λ.0>-5 Ρ 2,6-дихлорбензо[</]тиазол
111 Ν Η0 V „ СР Ν ' υΨΑ 3 Ν=/ρ Ν^ΑοΧ^Ν Ρ 5-φτορ-2- (трифторметил)пиридин
112 Ν ΗΟ Γνρ ΓΧΓ Ν' Ν'^ν^γ^ι ν—/ρη^4 Ν·^χο'^νί>Ν Ρ 5-фторпиколинонитрил
113 Ν ΗΟ С1 ν'' ‘ν·—[Υ*| η^ρ-Α, ΝΑ<-γ4 Υ Ν^Ι Ρ 5-хлор-2-(хлорметил)пи ридин
114 -Ν ΗΑΆ Ν' Ν·^<γ% Ν=/ρ υ Ν^οχχχ Ρ (хлор-метил )-5- (трифторметил)пиридин
115 Λ Ηον Ν' ρΑΑ Ν ΡΆ Ч^СР5 Ρ 5-(хлор-метил)-2- (трифторметил)пиридин
116 ν Η0 Ц1' Ν Ν'-γΥ^ Ν ργ4 Άο-ύ^ Ρ 2-хлор-5-(хлорметил)пиридин
117 Ν НО ®Ρ Ν'' Ν'^γΥ^ Ν=/ρ-Α Άθ/^ρν'-1 Ρ 2-хлор-4-(хлорметил)пиридин
118 -Η ΗΆ ν' Ρ 4-(хлорметил)пиридин
119 ,Ν. юУ ν ΝΆ^τίΆ Γ ι Ν =/ ρ X Ρ Ρ Ρ Пример 23
120 -Ν. Η(&\ ,^,ΟΟΙ Ν' 4%+γ® |ΓίΓ^ Ν=/Ρ-Α| Ρ Ρ Ρ 2-бром-1-(4- дифторметокси)фенил)этанон
- 49 025406
121 υ ,ΎΥ /у N -> Р-У, N Р Р Р 4-(2-бромацетил)бензонитрил
122 ,Ν, ХЧАС| ууу ΓΥ N -1 рук N ГР Р 2-бром-1 -(4-хлорфенил)этанон
123 ,к ду; V - Цу Р Р Пример 24
124 ,ν. Л-УУ а^°с· Ν- кУуЕ ГУ N —' Ν Ρ 2-бром-1-(4- дифторметокси)фенил) этанон
Таблица 2. Аналитические данные для соединений из примеров в табл. 1
Соеди- нение Номер Метод ВЭЖХ ВЭЖХ Время удержи- вания (мин) МС (ИЭР) (М+Н)
1 А 2,85 512.1
2 А 2,68 496.2
3 А 2,76 478.2
4 А 2,81 494.1
5 А 2,45 471.1
6 А 2,65 464.1
7 А 2,8 480.1
8 А 2,18 382.0 (М-1)
9 А 2,46 485.0
10 А 2,51 503.0
11 А 2,63 444.7
12 А 2,42 452.1
13 С 10,82 496,1
14 А 2,36 396.0
15 А 2,55 519.0
16 А 2,67 519.4
17 А 2,49 487.7 (М-1)
18 А 2,46 468.8
19 А 2,65 478.5
20 А 2,79 558.1
21 А 2,89 544.1
22 А 2,83 528.2
23 А 2,68 496.1
24 А 2,88 546.2
25 А 2,79 558.0
26 А 2,82 528.0
27 А 2,83 512.1
- 50 025406
28 А 2,66 496.2
29 ϋ 4,16 409.0
30 А 2,65 458(М-1)
31 А 2,76 460.0
32 А 2,41 420.5 (М-1)
33 А 2,51 422.5
34 А 2,64 490.7
35 А 2,68 494.0 (М-1)
36 А 2,78 496.0
37 А 1,81 461.0
38 А 1,88 461.0
39 А 2,5 424.0
40 А 2,6 424.0
41 А 2,62 488 (М-1)
42 С 11,51 412.0
43 С 12,18 426.0
44 С 10,74 495.5
45 С 10,64 495.4
46 С 10,75 478.0
47 А 2,54 466.2
48 А 2,63 466.3
49 А 2,55 466.0
50 В 7,75 486.3
51 В 8,01 486.4
52 А 2,51 485.3
53 А 2,6 485.4
54 С 10,95 439.7 (М-1)
55 В 8,45 501.0
56 В 8,71 501.0
57 А 2,59 503.0
58 А 2,69 503.0
59 А 2,54 503.3
60 А 2,43 497.3
61 в 8,01 502.2
62 в 8,31 502.2
63 А 2,49 438.4
64 А 2,59 438.5
65 А 2,47 503.3
66 А 2,57 503.3
67 А 2,46 503.0
68 А 2,55 503.0
69 А 2,8 442.0
70 А 2,91 442.0
71 А 2,54 466.0 (М-1)
72 А 2,65 466.0 (М-1)
73 А 2,45 491.4
74 А 2,55 491.5
75 А 2,84 514.1
76 А 2,83 530.1
77 А 2,68 464.1
78 А 2,49 471.0
79 В 8,59 487.5
80 В 8,85 487.4
81 А 2,64 505.4
82 А 2,74 505.6
83 А 2,55 485.0
84 А 2,81 480.0
85 А 2,66 474 (М-1)
86 А 2,66 480.0 (М-1)
87 А 2,6 476.0
- 51 025406
88 А 2,57 464.0
89 А 2,5 489.4
90 А 2,6 487 (М-1)
91 ϋ 4,30 458.0
92 С 0,67 549.1
93 Е 4,48 472.0
94 Е 4,73 515.0
95 Е(1) 3,18 480.9
96 Е(1) 3,72 471.9
97 Е 4,20 448.1
98 Е(1) 3,79 481.9
99 Р(1) 3,81 526.8
100 Е(1) 3,71 472.9
101 Е(1) 3,74 474.9
102 Е(1) 4,00 503.9
103 Е(1) 4,10 580.2
104 С 0,67 533.1
105 с 0,62 516.1
106 е 0,64 527.1
107 с 0,60 478.1
108 с 0,68 497.1
109 е 0,75 537.0
110 с 0,75 537.0
111 с 0,66 515.1
112 с 0,60 472.1
113 Е(1) 3,90 495.1
114 Н 5,47 528.7
115 1(1) 4,71 529.0
116 Р(2) 3,84 495.0
117 1(2) 5,37 495.1
118 1(1) 4,32 461.0
119 ϋ 3,63 510.2
120 ϋ 3,73 577.1
121 е 0,63 535.1
122 е 0,73 544.0
123 Θ 0,61 493.2
124 е 0,68 556.2
Пример 25
Активность металлоферментов
A. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) (С. а1Ысаи8)
Для соединений, соответствующих настоящему изобретению, определяли их способность ингибировать рост обычных штаммов грибка, С. а1Ыеаи8, используя стандартизированную методику (метод СЬ81 М27-А2).
Стоковые растворы исследуемых соединений и стандарты готовили в ДМСО в концентрации 1600 мкг/мл (С. а1Ысаи8). Готовили одиннадцать последовательных двукратных разбавлений соединений в 96луночных планшетах в среде КРМ1 + МОР8. Диапазоны концентраций в испытаниях были 8-0,001 мкг/мл (С. а1Ысаи8). Суспензии клеток С. а1Ысаи8 готовили и добавляли в каждую лунку в концентрациях приблизительно 3,7 х 103 колониеобразующих единиц на миллилитр (КОЕ/мл). Все тесты были продублированы. Инокулированные планшеты инкубировали в течение приблизительно 48 ч при 35±1°С. После завершения инкубации лунки каждого планшета оценивались визуально на присутствие роста грибков.
Для флуконазола и исследуемых соединений концентрация МПК представляла собой концентрацию, при которой рост был значительно снижен (снижение около 50%). Для вориконазола концентрация МПК представляла собой концентрацию, которая снижала рост С. а1Ысаи8 на 50% (путем метода СЬ81, М27-А2). С целью контроля качества изолят С. кги5С1 АТСС 6258 (4,0 х 103 КОЕ/мл) был включен в исследование УОК. Этот изолят не проявил шлейфовый рост под действием вориконазола, следовательно МПК представляла собой концентрацию, при которой рост был полностью ингибирован.
B. Ингибирование ферментов печени Цитохром Р450
Растворы каждого исследуемого соединения готовились отдельно в концентрациях 20000, 6000, 2000, 600, 200 и 60 цМ путем серийного разведения смесью ДМСО:ацетонитрил (МеСЫ) (50:50 об./об.).
- 52 025406
Отдельно взятые растворы исследуемых соединений затем разбавлялись в 20 раз смесью ДМСО:МеС№деионизированная вода (5:5:180 об./об./об.) до концентраций 1000, 300, 100, 30, 10 и 3 цМ. Готовили смеси ингибиторов изоферментов (сульфафеназол, транилципромин и кетоконазол в качестве специфических ингибиторов изоферментов 2С9, 2С19 и 3А4 соответственно), содержащие каждый ингибитор в концентрациях 6000, 2000, 600, 200, 60, 20, 6 и 2 цМ путем серийного разведения смесью ДМСО:МеСN (50:50 об./об.). Смешанные растворы ингибиторов затем разбавлялись в 20 раз смесью ДМСО:МеС№деионизированная вода (5:5:180 об./об./об.) до концентраций 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3 и 0,1 цМ Процентное содержание органического растворителя, соответствующее исследуемому соединению или ингибирующей смеси, в готовой реакционной смеси составляло 2% об./об.
Объединенную суспензию микросом печени человека (20 мг/мл) разбавляли фосфатным буфером, получая суспензию с концентрацией 5 мг/мл. Раствор NА^РН готовили в фосфатном буфере в концентрации 5 мМ. Отдельные стоковые растворы каждого субстрата готовили в смеси ДМСО:МеСN (50:50 об./об.), смешивали и разбавляли в фосфатном буфере, получая один раствор, содержащий каждый субстрат в концентрации в 5 раз большей по сравнению с экспериментально определенной концентрацией Кт. Процентное содержание органического растворителя, соответствующее субстратной смеси в готовой реакционной смеси составляло 1% об./об.
Субстратный раствор и микросомальную суспензию объединяли в объемном соотношении 1:1, смешивали и распределяли по реакционным лункам планшета для ПЦР. Индивидуальное исследуемое соединение или объединенные ингибирующие растворы в каждой концентрации добавляли в лунки и смешивали путем повторяющихся циклов всасывания-сброса. Для активных контролей пустой фосфатный буферный раствор добавляли вместо раствора исследуемого соединения. Реакционной смеси давали уравновеситься при 37°С в течение приблизительно двух минут до добавления раствора МАОРП для инициации реакции, затем смешивали реакционную смесь с помощью пипетки. Спустя 10 мин после добавления УДЕРИ, реакции в реакционных смесях останавливали добавлением холодного ацетонитрила. Образцы смешивали путем орбитального встряхивания в течение приблизительно одной минуты и центрифугировали при 2900 ОЦУ в течение десяти минут. Пробу супернатанта анализировали с помощью градиентной обращенно-фазной ВЭЖХ с детекцией путем тройной квадрупольной масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением в режиме определения положительных ионов.
Данные были наложены на сигмоидальные кривые доза-ответ и определяли ингибирующую активность каждого исследуемого соединения в виде его величины 1С50.
Результаты
Пример СапаИаМПК* СУР2С91С50 СУР2С191С50 СУРЗА4
1С50
3 0,002 12 11 8,4
5 0,031 31 16 16
Флуконазол 0,5 29 8,2 8,0
Вориконазол 0,016 14 15 13
* Величины МПК для СаибМа а1Ысаик имеют размерность мкг/мл; величины 1С50 для СУР имеют размерность цМ.
С. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) в отношении 8ер1опа ΐπΐώΐ
Для соединений определяли их способность ингибировать рост обычного штамма грибкового патогена растений 8ер1опа ΐτίΐκί (АТСС 26517), используя методику на основе протокола анализа с использованием микроразбавления для мицелиальных грибов, разработанного Институтом клинических и лабораторных стандартов (СНтса1 аиб ЬаЬога1огу 81аибагбк 1и81Ии1е, СГ81).
Стоковые растворы исследуемых соединений и стандартов готовили в ДМСО в концентрации 6400 мкг/мл. Каждый стоковый раствор использовался для получения серии двукратных разведений в диапазоне от 16 до 0,016 мкг/мл (в сумме - 11 концентраций соединения) в среде КРМ1-1640 (РокххеП Рагк Метопа1 ЖкИЦТе), содержащей буфер на основе 3-(Ы-морфолино)пропансульфоновой кислоты (МОР8) и 2% ДМСО. Аликвоту 100 мкл указанных разведений добавляли в колонки с 1 (16 мкг/мл соединения) по 11 (0,016 мкг/мл соединения) 96-луночного титрационного микропланшета. Этот формат реплицировали во втором ряду титрационного микропланшета. Таким образом, каждый титрационный микропланшет может включать 11 концентраций четырех исследуемых или контрольных соединений, которые реплицированы дважды. Аликвоту 100 мкл среды КРМ1-1640/МОР8/2% ДМСО добавляли в колонку 12 (без контрольного соединения) титрационного микропланшета.
Свежую культуру 8. ΐτίΐκί использовали для приготовления раствора с концентрацией приблизительно 5 х 104 колониеобразующих единиц на миллилитр (КОЕ/мл) в среде КРМ1/МОР8 без ДМСО. Аликвоту 100 мкл этого раствора добавляли во все 96 лунок в титрационном микропланшете. Это приводит к конечным концентрациям каждого исследуемого или контрольного соединения равным 8-0,008 мкг/мл в 200 мкл сред КРМ1/МОР8, содержащих 1% ОМ8О и приблизительно 2,5 х 104 КОЕ/мл 8. ΐτίΐκί.
- 53 025406
Планшеты в исследованиях инкубировались при 22°С в течение семи дней в темноте без встряхивания. МПК для каждого соединения оценивали визуально как концентрацию, которая приводила к 50%-му снижению роста δ. ΐτίΐίεί по сравнению с контролем (колонка 12). С результатами можно ознакомиться в табл. 3.
В каждом случае табл. 3 шкала баллов для δορίοπα является следующей:
Э. Оценка фунгицидной активности в отношении ржавчины листьев (возбудитель Рисшша гсеопййа ΐτίΐίεί = Рисшша йтйста: Вауег код РИССКТ).
Растения пшеницы (сорт Уиша) выращивались из семян в беспочвенной горшечной смеси на основе торфа (Мейопих) до тех пор, пока саженцы не имели полностью раскрывшийся первый лист. Каждый горшок содержал 3-8 саженцев. Эти растения орошались до мокрого состояния исследуемыми соединениями в смесях. Соединения вводились в смесь в концентрации 50 част./млн в 10% об. ацетона плюс 90% об. Ττίΐοη X воды (деионизированная вода 99,99% мас. + 0,01% мас. Ττίΐοη Х100), получая в результате исследуемое соединение в смеси. Исследуемые соединения в смеси наносились на растения, используя поворотный распылитель, снабженный двумя противоположно направленными форсунками воздушного распыления, при этом расход составлял приблизительно 1500 л/га объема раствора для опрыскивания. На следующий день листья инокулировали водной суспензией спор Рисшша тесопййа 1пйш и растения держали в условиях высокой влажности в течение ночи, давая спорам развиться и инфицировать листок. Затем растения переносили в теплицу, пока болезнь не развивалась на необработанных контрольных растениях. Тяжесть заболевания оценивалась 7-9 дней спустя, в зависимости от скорости распространения болезни.
В каждом случае табл. 3 шкала баллов для Рисшша является следующей:
Таблица 3. Биологические данные для соединений в табл. 1
Соеди- Балл Балл нение Зер1опа Рисст/а
Номер
А А
А А
А А
А Е
А А
А А
А А
В А
А А
А А
А А
А А
В Е
С Е
А С
С Е
А А
С Е
В Е
А Е
А А
А А
А А
А А
А Е
А А
А А
А А
С Е
А А ϋ Е
- 54 025406
А Ε ϋ Ε
А Α
А Α ϋ Ε
В Α ϋ Ε
А Α ϋ Ε
А Α
В Α
А Α
С Ε
А Α
А Α
А Α
В Ε
А Α
А Α ϋ Ε
А Α ϋ Ε
А Α
А Α
С Ε
А Α
С Ε
А Α
С Ε
А Α
С Ε
А Ε ϋ Ε
А Α ϋ Ε
А Α
С Ε
А Α
Ο Ε
А Α ϋ Ε
А Α ϋ Ε
А Α
А Α
А Β
А Α
А Α
С Ε
А Α
Ο Ε
С С
А Α
А Α
А Α ϋ Α
А Α
А Α
С Ε
Ε Ε
А Α
А Α
А Α
А Α
С Β
В Α
А Α
А Α
100 Β Β
101 ϋ ϋ
- 55 025406
102 А А
103 В В
104 А А
105 А А
106 А А
107 Α ϋ
108 А Е
109 А Е
110 А Е
111 А Е
112 А Е
113 А А
114 А А
115 А А
116 А А
117 А А
118 Α ϋ
119 А А
120 А А
121 А А
122 А А
123 А А
124 А А
Включение ссылок
Содержимое всех ссылок (включая литературные ссылки, выданные патенты, опубликованные патентные заявки и параллельно рассматриваемые патентные заявки), приведенных по всему описанию данной заявки, включены сюда явным образом во всей их полноте путем ссылки.
Эквиваленты
Специалисты в уровне техники определят или имеют возможность найти, используя не более чем обычное экспериментирование, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных здесь. Такие эквиваленты предназначены быть охватываемыми следующей формулой изобретения.

Claims (26)

1. Соединение формулы I или его соль где МВО представляет собой тетразолил или триазолил;
К] представляет собой галогруппу;
К2 представляет собой галогруппу;
К3 представляет собой независимо Н, цианогруппу, гало-СгС6-алкил, СгС6-алкоксигруппу, галогруппу, гало-СгС6-алкоксигруппу, С2-С8-алкенил, циклоалкил, С2-С8-алкинил, -С(О)О-СгС6-алкил, С(О)Н, СН=№О-С!-С6-алкил, -СН=№О-фенил-СгС6-алкил;
Кд представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К5 представляет собой СгС6-алкил, гало-СгС6-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, фенил, гетероарил, фенил-СгС6-алкил или гетероарил-СгС6-алкил, каждый необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3;
К7 представляет собой Н;
К9 представляет собой Н и
X представляет собой О или 8, где циклоалкил во всех случаях относится к углеводородной 3-8-членной моноциклической или 7-14-членной бициклической кольцевой системе, имеющей по меньшей мере одно насыщенное кольцо или имеющей по меньшей мере одно неароматическое кольцо, где неароматическое кольцо может иметь некоторую степень ненасыщения;
гетероарил во всех случаях относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы
- 56 025406 или 1-9 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, N или δ, а остальные атомы в кольцах являются углеродами.
2. Соединение по п.1, где К! представляет собой фтор.
3. Соединение по п.1, где К2 представляет собой фтор.
4. Соединение по п.1, где К! и К2 представляют собой фтор.
5. Соединение по п.1, где К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми галогруппами.
6. Соединение по п.1, где К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми фторами.
7. Соединение по п.1, где К4 представляет собой 2,4-дифторфенил.
8. Соединение по п.1, где К5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3.
9. Соединение по п.1, где К5 представляет собой фенил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3.
10. Соединение по п.1, где К5 представляет собой гетероарил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3, где гетероарил во всех случаях относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы или 1-9 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, N или δ, а остальные атомы в кольцах являются углеродами.
11. Соединение по п.1, где К5 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3, где гетероарил во всех случаях относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы или 1-9 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, N или δ, а остальные атомы в кольцах являются углеродами.
12. Соединение по п.1, где
К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил и
К5 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3.
13. Соединение по п.1, где
К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил и
К5 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3, где гетероарил во всех случаях относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы, или 1-9 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, N или δ, а остальные атомы в кольцах являются углеродами.
14. Соединение по п.1, где
К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил и
К5 представляет собой фенил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3
15. Соединение по п.14, где К5 представляет собой бензил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3.
16. Соединение по п.10, где
К5 представляет собой -СН2-гетероарил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3, где гетероарил во всех случаях относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатома в случае моноциклической системы, 1-6 гетероатомов - в случае бициклической системы или 1-9 гетероатомов - в случае трициклической системы, где указанные гетероатомы выбраны из О, N или δ, а остальные атомы в кольцах являются углеродами.
17. Соединение по п.14, где К5 представляет собой -СН2-СР2-фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К3.
18. Соединение по п.1, которое представляет собой одно из
1 -(5-(4-хлор-2-фторбензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1- 57 025406 ил)пропан-2-ол (1);
1 -(5-(2,4-дифторбензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (2);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(3-фторбензилокси)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (3);
1- (5-(4-хлорбензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (4);
4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-илокси)бензонитрил (5);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-(4-фторфенокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан2-ол (6);
1 -(5-(4-хлорфенокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2ол (7);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-метоксипиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (8); 4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)бензонитрил (9);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (10);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-феноксипиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (11) или
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2ил)пропан-2-ол (12);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-(винилокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (14);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)тио)метил)-3 -фторбензонитрил (15);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3ил)тио)метил)-3 -фторбензонитрил (16);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси)-2-фторбензонитрил (17);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((2,2,2-трифторэтил)тио)пиридин-2ил)пропан-2-ол (18);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((4-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (19);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (20);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((4-(трифторметокси)бензил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (21);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (22);
1 -(5-((2,3-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (23);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (24);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((3 -(2,2,2-трифторэтокси)бензил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (25);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((3 -(трифторметил)бензил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (26);
1 -(5-((4-хлор-3 -фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (27);
1- (5-((3,4-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (28);
2- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси)ацетонитрил (29);
1 -(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (30) ;
1-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропан-2-ол (31) ;
1 -(5-(бут-2-ин-1-илокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (32);
1-(5-(бут-2-ин-1-илокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропан-2-ол (33);
- 58 025406
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-((3 -метоксибензил)окси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (34);
1-(5-((3,5-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (35);
1- (5-((3,5-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(2Н-тетразол-2ил)пропан-2-ол (36);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (37);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-ил)-3 -(2Н-тетразол-2ил)пропан-2-ол (38);
1 -(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (39);
1 -(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(2Н-тетразол-2ил)пропан-2-ол (40);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4-метоксибензил)окси)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (41);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (42) ;
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-изобутоксипиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (43) ;
1-(5-((2,3-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-1,2,3-триазол1-ил)пропан-2-ол (44);
1- (5-((2,3-дифторбензил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-1,2,4-триазол1-ил)пропан-2-ол (45);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((2-фторбензил)окси)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (46);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)-1-(5-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (47);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(2Н-тетразол-2-ил)-1-(5-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (48);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(тиофен-2-илметокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (49);
6-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)никотинонитрил (50);
6-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)никотинонитрил (51);
3- (((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)бензонитрил (52);
3- (((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)бензонитрил (53);
2-(4-хлор-2-фторфенил)-1 -(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (54);
4- (((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)окси)метил)бензонитрил (55);
4-(((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3ил)окси)метил)бензонитрил (56);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси)метил)-3-фторбензонитрил (57);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-3-фторбензонитрил (58);
3 -(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси)метил)-4-фторбензонитрил (59);
2-(2,4-дифторфенил)-1-(5-((3,5-дифторпиридин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-1,1-дифтор-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (60);
6-(((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)окси)метил)никотинонитрил (61);
6-(((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3ил)окси)метил)никотинонитрил (62);
1 -(5-(бут-2-ин-1-илокси)пиридин-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (63);
1-(5-(бут-2-ин-1-илокси)пиридин-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-3-(2Н-тетразол-2ил)пропан-2-ол (64);
- 59 025406
5-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (65);
5-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (66);
3-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (67);
3-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)-2-фторбензонитрил (68);
2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-изобутоксипиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2ол (69);
2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-изобутоксипиридин-2-ил)-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропан-2ол (70);
2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2ил)пропан-2-ол (71);
2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-3-(2Н-тетразол-2-ил)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2ил)пропан-2-ол (72);
5-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)тиофен-2-карбонитрил (73);
5- (((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси)метил)тиофен-2-карбонитрил (74);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)-1-(5-(4-(трифторметил)фенокси)пиридин-2ил)пропан-2-ол (75);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)-1-(5-(4-(трифторметокси)фенокси)пиридин2-ил)пропан-2-ол (76);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-(3 -фторфенокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан2-ол (77);
3- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)бензонитрил (78);
4- ((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)окси)бензонитрил (79);
4-((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3ил)окси)бензонитрил (80);
4-((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)окси)-2-фторбензонитрил (81);
4-((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3ил)окси)-2-фторбензонитрил (82);
4-(((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)метил)бензонитрил (83);
1 -(5-(3 -хлорфенокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2ол (84);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(3 -метоксифенокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (85);
1- (5-(3,4-дифторфенокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (86);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(4-метоксифенокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (87);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(2-фторфенокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан2-ол (88);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси)-3-фторбензонитрил (89);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)-3-фторбензонитрил (90);
метил 2-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)тио)ацетат (91);
1- (5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (92);
6- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси)никотинонитрил (93);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (94);
1-(5-((5-хлорпиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (95);
- 60 025406
4- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)пиколинонитрил (96);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-(пиримидин-2-илокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (97);
1-(5-((5-хлорпиримидин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (98);
1- (5-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (99);
5- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)пиримидин-2-карбонитрил (100);
6- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)окси)никотинальдегид (101);
(Е)-6-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)окси)никотинальдегид О-метил оксим (102);
(Е)-6-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)окси)никотинальдегид О-бензил оксим (103);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (104);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((5-(трифторметил)пиримидин-2ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (105);
1- (5-((5-бромпиридин-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (106);
2- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси)тиазол-5-карбонитрил (107);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(хинолин-2-илокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (108);
1 -(5-((5-хлорбензо [б]тиазол-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (109);
1 -(5-((6-хлорбензо [б]тиазол-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (110);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (111);
5-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)окси)пиколинонитрил (112);
1 -(5-((5-хлорпиридин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (113);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (114);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)-1 -(5-((6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)метокси)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (115);
1 -(5-((6-хлорпиридин-3 -ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (116);
1 -(5-((2-хлорпиридин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (117);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(пиридин-4-илметокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (118);
1-(5-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (119);
1-(5-(2-(4-(дифторметокси)фенил)-2,2-дифторэтокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (120);
1-(5-(2-(4-хлорфенил)-2,2-дифторэтокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (121);
4-(2-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)окси)-1,1 -дифторэтил)бензонитрил (122);
1- (5-(2-(4-(дифторметокси)фенил)-2-фторэтокси)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2 -ол (123);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(2-фтор-2-фенилэтокси)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (124).
19. Способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного нарушению или заболеванию, ассоциированному с металлоферментами, где субъект был признан нуждающимся в лечении нарушения или заболевания, ассоциированного с металлоферментами, включающий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.1.
- 61 025406
20. Способ по п.19, в котором заболевание или нарушение опосредовано ланостерол деметилазой (СУР51).
21. Способ по п.19, в котором заболевание или нарушение представляет собой рак, сердечнососудистое заболевание, эндокринологическое заболевание, воспалительное заболевание, инфекционное заболевание, гинекологическое заболевание, метаболическое заболевание, офтальмологическое заболевание, заболевание центральной нервной системы (ЦНС), урологическое заболевание или заболевание желудочно-кишечного тракта.
22. Способ по п.19, в котором заболевание или нарушение представляет собой системную грибковую инфекцию или онихомикоз.
23. Композиция для лечения или предотвращения нарушения или заболевания, ассоциированного с металлоферментами, у субъекта, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
24. Композиция по п.23, дополнительно содержащая дополнительный терапевтический агент.
25. Композиция по п.23, где дополнительный терапевтический агент представляет собой противоопухолевый агент, противогрибковый агент, сердечно-сосудистый агент, противовоспалительный агент, химиотерапевтический агент, антиангиогенный агент, цитотоксический агент, антипролиферативный агент, агент для лечения метаболических заболеваний, агент для лечения офтальмологических заболеваний, агент для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), агент для лечения урологических заболеваний или агент для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.
26. Применение соединения формулы I или его соли в лечении или предотвращении у субъекта нарушения или заболевания, ассоциированного с металлоферментами.
EA201490029A 2011-06-19 2012-06-19 Соединения, ингибирующие металлоферменты EA025406B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161498570P 2011-06-19 2011-06-19
US201261611897P 2012-03-16 2012-03-16
PCT/US2012/043140 WO2012177635A1 (en) 2011-06-19 2012-06-19 Metalloenzyme inhibitor compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490029A1 EA201490029A1 (ru) 2014-11-28
EA025406B1 true EA025406B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=47362418

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490030A EA024789B1 (ru) 2011-06-19 2012-06-19 Соединения, ингибирующие металлоферменты
EA201490029A EA025406B1 (ru) 2011-06-19 2012-06-19 Соединения, ингибирующие металлоферменты

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490030A EA024789B1 (ru) 2011-06-19 2012-06-19 Соединения, ингибирующие металлоферменты

Country Status (23)

Country Link
US (3) US8796001B2 (ru)
EP (4) EP2721022B1 (ru)
JP (3) JP6247632B2 (ru)
KR (4) KR101912848B1 (ru)
CN (3) CN105884743B (ru)
AR (1) AR088130A1 (ru)
AU (2) AU2012273100B2 (ru)
BR (2) BR102012015179B1 (ru)
CA (2) CA2839691A1 (ru)
CL (1) CL2013003638A1 (ru)
CO (1) CO6930356A2 (ru)
CR (1) CR20140020A (ru)
EA (2) EA024789B1 (ru)
EC (2) ECSP14013152A (ru)
ES (1) ES2700250T3 (ru)
HK (1) HK1198163A1 (ru)
IL (1) IL229965A (ru)
IN (1) IN2014DN00288A (ru)
MX (1) MX351943B (ru)
UA (1) UA114090C2 (ru)
UY (2) UY39413A (ru)
WO (2) WO2012177638A1 (ru)
ZA (1) ZA201400232B (ru)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA024385B1 (ru) * 2011-06-19 2016-09-30 Ваймет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты
CN105884743B (zh) * 2011-06-19 2019-08-06 威尔金制药(Nc)有限公司 金属酶抑制剂化合物
KR101964195B1 (ko) * 2011-06-23 2019-04-01 비아멧 파마슈티컬즈(엔씨), 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
IN2014DN06792A (ru) * 2012-01-20 2015-05-22 Viamet Pharmaceuticals Inc
CA2898615A1 (en) * 2013-01-28 2014-07-31 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
CN105283449A (zh) * 2013-04-12 2016-01-27 拜耳作物科学股份公司 新的三唑硫酮衍生物
BR112015025637A2 (pt) * 2013-04-12 2017-07-18 Bayer Cropscience Ag novos derivados de triazol
EP2984082B1 (en) * 2013-04-12 2017-08-02 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives
US9447073B2 (en) 2013-05-28 2016-09-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Fungicidal compositions
WO2014201161A1 (en) * 2013-06-12 2014-12-18 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
KR101885219B1 (ko) * 2013-08-27 2018-08-14 시노켐 코포레이션 치환체 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물을 포함하는 항종양제.
WO2015143137A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
AU2015231234B2 (en) 2014-03-19 2019-04-04 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
CA2942930A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
KR102151082B1 (ko) 2014-03-19 2020-09-03 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 시크리터리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비시스 항진균 화합물 제조방법
EP3119764B1 (en) * 2014-03-19 2019-04-17 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Antifungal compound process
JP2017507991A (ja) 2014-03-19 2017-03-23 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
CA2942231A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
BR112016021260B1 (pt) * 2014-03-19 2020-05-26 Viamet Pharmaceuticals 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-substituída-piridin-2-il)-3-(1h-tetrazol-1-il)propan-2-ois e processos para a sua preparação
JP6518683B2 (ja) * 2014-03-19 2019-05-22 ヴィアメット ファーマスーティカルズ（エヌシー），インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
WO2015143188A1 (en) * 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1h-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and proceses for their preparation
BR112017006666A2 (pt) 2014-10-02 2018-01-02 Bayer Cropscience Ag novos derivados de triazole úteis como fungicidas.
US20180339976A1 (en) 2015-04-02 2018-11-29 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives
US11051514B2 (en) * 2015-05-18 2021-07-06 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compounds
US10464921B2 (en) * 2015-09-18 2019-11-05 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
WO2017083434A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Forge Therapeutics, Inc. Pyrone based compounds for treating bacterial infections
ES2909122T3 (es) 2015-11-09 2022-05-05 Forge Therapeutics Inc Compuestos a base de hidroxipiridinona e hidroxipirimidinona para el tratamiento de infecciones bacterianas
TWI636045B (zh) 2015-11-17 2018-09-21 美商維愛美製藥公司 ４－（（６－（２－（２，４－二氟苯基）－１，１－二氟－２－氧代乙基）吡啶－３－基）氧基）苄腈以及其製造方法
CA3005743A1 (en) * 2015-11-17 2017-05-26 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
TWI636049B (zh) 2015-11-17 2018-09-21 美商維愛美製藥公司 製備４－（（６－（２－（２，４－二氟苯基）－１，１－二氟－２－羥基－３－（１ｈ－１，２，４－三唑－１－基）丙基）吡啶－３－基）氧基）苄腈之方法
BR112018009920A2 (pt) 2015-11-17 2018-11-13 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorfenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação
CN113912586B (zh) 2016-08-31 2023-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2018048090A (ja) * 2016-09-21 2018-03-29 大阪ガスケミカル株式会社 工業用保存剤
EP3541799A4 (en) * 2016-11-18 2020-04-01 Dow Agrosciences Llc PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 4 - ((6- (2- (2,4-DIFLUOROPHENYL) -1,1-DIFLUORO-2-HYDROXY-3- (5-MERCAPTO-1H-1,2,4-TRIAZOL-1- YL) PROPYL) PYRIDIN-3-YL) OXY) BENZONITRILE
US20190284161A1 (en) * 2016-11-18 2019-09-19 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
ES2890228T3 (es) * 2016-11-18 2022-01-18 Corteva Agriscience Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(5-mercapto-1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo y procesos de preparación
BR112019009767A2 (pt) * 2016-11-18 2019-08-13 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação
US20190284159A1 (en) * 2016-11-18 2019-09-19 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
US20190284160A1 (en) * 2016-11-18 2019-09-19 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
WO2018094138A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 Vps-3, Inc. 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl) propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
WO2018094140A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 Vps-3, Inc. 4-(6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1.1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl) propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
WO2018098256A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Vps-3, Inc. Use of a difluoro-(2-hydroxypropyl)pyridine compound as a fungicide for control of phytopathogenic fungi of rice
WO2018098235A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Vps-3, Inc. Fungicidal compounds and mixtures for fungal control in cereals
AR110211A1 (es) * 2016-11-22 2019-03-06 Viamet Pharmaceuticals Inc Uso de un compuesto de difluoro-(2-hidroxipropil)piridina como fungicida para el control de hongos fitopatógenos en maíz
AR110210A1 (es) * 2016-11-22 2019-03-06 Viamet Pharmaceuticals Inc Uso de un compuesto de difluoro-(2-hidroxipropil)piridina como fungicida para el control de la mancha foliar en remolacha azucarera
AR110214A1 (es) * 2016-11-22 2019-03-06 Viamet Pharmaceuticals Inc Compuestos y mezclas fungicidas para el control de hongos en cereales
MA46137B2 (fr) * 2016-11-22 2021-01-29 Dow Agrosciences Llc Composés fongicides et mélanges de régulation des champignons dans les céréales
CA3044336A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Dow Agrosciences Llc Fungicidal compounds and mixtures for fungal control in cereals
CA3044383A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Dow Agrosciences Llc Use of a difluoro-(2-hydroxypropyl)pyridine compound as a fungicide for control of phytopathogenic fungi of wheat
CN110573015A (zh) * 2016-11-22 2019-12-13 美国陶氏益农公司 二氟-(2-羟基丙基)吡啶化合物作为用于防治玉米的植物病原真菌的杀真菌剂的用途
RU2759948C2 (ru) * 2016-11-22 2021-11-19 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Фунгицидные соединения и смеси для борьбы с грибковыми заболеваниями зерновых культур
KR102579849B1 (ko) 2016-12-22 2023-09-18 칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 아르기나제 활성을 억제시키기 위한 조성물 및 방법
US11021471B2 (en) 2017-05-10 2021-06-01 Forge Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds
EP3710432A1 (en) 2017-11-13 2020-09-23 Bayer Aktiengesellschaft Tetrazolylpropyl derivatives and their use as fungicides
SG11202102712WA (en) 2018-09-20 2021-04-29 Forge Therapeutics Inc Antibacterial compounds
US11731962B2 (en) 2020-03-25 2023-08-22 Blacksmith Medicines, Inc. LpxC inhibitor and methods of making
TW202144340A (zh) 2020-04-03 2021-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN113278409B (zh) * 2021-06-22 2022-04-29 西南石油大学 一种高温酸化缓蚀剂
WO2024068655A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2024068656A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364938A (en) * 1988-08-13 1994-11-15 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
WO2008064311A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8304282D0 (en) * 1983-02-16 1983-03-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
DE3470881D1 (de) * 1983-12-20 1988-06-09 Ciba Geigy Ag Microbizides
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
CA2031376A1 (en) 1989-12-04 1991-06-05 Bahram Farhadieh Single layer transdermal drug administration system
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
GB9121456D0 (en) 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
WO1993011938A1 (en) 1991-12-18 1993-06-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Multilayered barrier structures
ATE132381T1 (de) 1992-01-29 1996-01-15 Voelkl Franz Ski Ballspielschläger, insbesondere tennisschläger
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
WO2008124131A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-16 The John Hopkins University Antifungal agents as neuroprotectants
CA2837400C (en) 2010-04-24 2017-12-12 Viamet Pharmaceuticals, Inc. 5-(optionally substituted phenyl) pyridin-2-yl compounds as metalloenzyme inhibitors
CN105884743B (zh) * 2011-06-19 2019-08-06 威尔金制药(Nc)有限公司 金属酶抑制剂化合物
EA024385B1 (ru) * 2011-06-19 2016-09-30 Ваймет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364938A (en) * 1988-08-13 1994-11-15 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
WO2008064311A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties

Also Published As

Publication number Publication date
EP2721022B1 (en) 2019-03-06
KR20180095109A (ko) 2018-08-24
HK1198163A1 (en) 2015-03-13
WO2012177635A1 (en) 2012-12-27
CR20140020A (es) 2014-07-02
CN103781775B (zh) 2016-11-16
US20120329788A1 (en) 2012-12-27
IL229965A (en) 2016-06-30
EP2721023A1 (en) 2014-04-23
US8748461B2 (en) 2014-06-10
KR20140040236A (ko) 2014-04-02
CA2838912A1 (en) 2012-12-27
KR101912844B1 (ko) 2018-10-30
JP6158797B2 (ja) 2017-07-05
EA201490030A1 (ru) 2014-05-30
UY39413A (es) 2021-10-29
CO6930356A2 (es) 2014-04-28
AU2012273103A1 (en) 2014-01-23
KR101912848B1 (ko) 2018-10-30
WO2012177638A1 (en) 2012-12-27
US20130005752A1 (en) 2013-01-03
UY34145A (es) 2013-01-31
ZA201400232B (en) 2015-06-24
UA114090C2 (uk) 2017-04-25
BR122020013521B1 (pt) 2021-05-25
EP3398944A1 (en) 2018-11-07
ECSP14013152A (es) 2014-04-30
CN103764647B (zh) 2016-05-18
CN103781775A (zh) 2014-05-07
KR20140040237A (ko) 2014-04-02
JP2014518220A (ja) 2014-07-28
EA024789B1 (ru) 2016-10-31
EP2721022A1 (en) 2014-04-23
EP3067350B1 (en) 2018-06-13
JP2017132766A (ja) 2017-08-03
MX2013015158A (es) 2014-12-05
CL2013003638A1 (es) 2014-10-10
CN105884743B (zh) 2019-08-06
EP2721023A4 (en) 2014-11-26
US20140288107A1 (en) 2014-09-25
ES2700250T3 (es) 2019-02-14
BR102012015179A2 (pt) 2014-04-22
CN105884743A (zh) 2016-08-24
EP2721023B1 (en) 2018-08-08
EP2721022A4 (en) 2014-11-26
US8796001B2 (en) 2014-08-05
EP3067350A1 (en) 2016-09-14
CA2838912C (en) 2019-11-26
EA201490029A1 (ru) 2014-11-28
AR088130A1 (es) 2014-05-14
IN2014DN00288A (ru) 2015-06-05
MX351943B (es) 2017-11-03
JP6247632B2 (ja) 2017-12-13
KR20180095108A (ko) 2018-08-24
BR102012015179B1 (pt) 2021-09-14
CN103764647A (zh) 2014-04-30
ECSP22051489A (es) 2022-07-29
AU2012273100A1 (en) 2014-01-16
JP2014517068A (ja) 2014-07-17
AU2012273103B2 (en) 2017-04-20
AU2012273100B2 (en) 2017-05-25
US9220265B2 (en) 2015-12-29
CA2839691A1 (en) 2012-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025406B1 (ru) Соединения, ингибирующие металлоферменты
EP2721020B1 (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
US11247981B2 (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
DK2788343T3 (en) METALLOENZYMIN INHIBITOR COMPOUNDS
AU2016380349B2 (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
JP6887993B2 (ja) 抗真菌化合物調製方法
KR101379370B1 (ko) 금속효소 억제제 화합물
EA025266B1 (ru) Соединения, ингибирующие металлоферменты
JP6386035B2 (ja) 金属酵素阻害剤化合物
EP3119755A1 (en) Antifungal compound process
EA024197B1 (ru) Соединения, ингибирующие металлоферменты
US11040034B2 (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
US20220370415A1 (en) Compositions for the treatment of brain tumors
WO2019182743A1 (en) Compositions for the treatment of brain tumors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent