JP2017132766A - 金属酵素阻害剤化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】金属酵素を調節する活性を有する化合物、及びそのような金属酵素が介在する疾患、障害又はその症状を治療する方法の提供。【解決手段】式Iで表される化合物、[MBGはテトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル又はピラゾリル;R1、R2及びR9は各々独立してH、ハロ、アルキル基等;R4はアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル;R5はアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール等;R7はH、アルキル、Si(R8)3、P(O)(OH)2等;R8はアルキル又はアリール;XはO又はS]【選択図】なし
Description
生きている生物は、金属を特異的に取り入れ、細胞内の保存部位にそれを輸送し、最終的に使用部位に輸送する厳しく調節された過程を発達させてきた。生体系における亜鉛及び鉄のような金属の最も重要な機能の1つは金属酵素の活性を可能にすることである。金属酵素は、金属イオンを酵素の活性部位に取り込み、触媒過程の一部として金属を利用する酵素である。性状分析された酵素すべての3分の1を超えるものが金属酵素である。
金属酵素の機能は酵素の活性部位における金属イオンの存在に大きく左右される。活性部位の金属イオンに結合し、不活化する剤は酵素の活性を劇的に低下させることがよく認識されている。自然界は、これと同じ戦略を採用して酵素の活性が望ましくない期間、特定の金属酵素の活性を低下させる。たとえば、タンパク質TIMP(金属酵素の組織阻害剤)は、種々のマトリクスメタロプロテアーゼの活性部位における亜鉛イオンに結合し、それによって酵素活性を停止させる。製薬業界は治療剤の設計に同じ戦略を使用している。たとえば、アゾール系抗真菌剤、フルコナゾール及びボリコナゾールは、標的酵素ラノステロール脱メチル化酵素の活性部位に存在するヘム鉄に結合し、それによって酵素を不活化する1−(1,2,4−トリアゾール)基を含有する。別の例には、マトリクスメタロプロテアーゼ及びヒストン脱アセチル化酵素の公開された阻害剤のほとんどに組み込まれている亜鉛結合性のヒドロキサム酸基が挙げられる。別の例は、公開されたアンギオテンシン変換酵素の阻害剤のほとんどに組み込まれている亜鉛結合性のカルボン酸基である。
臨床的に安全で有効な金属酵素阻害剤の設計では、特定の標的及び臨床的適応に対して最も適切な金属結合基を使用することが決定的である。弱く結合する金属結合基を利用すれば、効能は次善であり得る。一方、非常に強く結合する金属結合基を利用すれば、関連する金属酵素に対する標的酵素への選択性が次善であり得る。最適な選択性の欠如は、これら標的外の金属酵素の意図しない阻害のために臨床的な毒性の原因となり得る。そのような臨床的な毒性の一例は、現在利用されているアゾール系抗真菌剤、フルコナゾール及びボリコナゾールによるチトクロームP4502C9(CYP2C9)、CYP2C19及びCYP3A4のようなヒトの薬物代謝酵素の意図しない阻害である。この標的外の阻害は、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3A4の活性部位における鉄に対する現在利用されている1−(1,2,4−トリアゾール)の無差別な結合が主な原因であると考えられる。これの別の例は、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤の多数の臨床試験で認められている関節痛である。この毒性は標的外の活性部位における亜鉛へのヒドロキサム酸基の無差別な結合による標的外の金属酵素の阻害に関係すると考えられる。
従って、効能と選択性のさらに良好なバランスを達成することができる金属結合基の探索は重要な目標のままであり、疾患、障害及びその症状を治療する及び予防することにおける現在満たされていないニーズに対処するための治療剤及び方法の実現に重要である。
防カビ剤は、農業上関連する真菌が原因で生じる損傷に対して植物を保護する及び治癒させる、天然起源又は合成起源の化合物である。一般にすべての状況に有用な単独の防カビ剤はない。その結果、より良好な性能を有し得る、使用しやすい、且つコストの低い防カビ剤を製造する研究が進行中である。
本開示は、以下に示す式Iの化合物、及びその誘導体、及び防カビ剤としてのその使用に関する。本開示の化合物は、子嚢菌類、担子菌類、不完全菌類及び卵菌類に対する保護を提供し得る。
本発明は、化合物(たとえば、本明細書で説明されるもののいずれか)、金属酵素の活性を調節する方法、及び疾患、障害又はその症状を治療する方法を指向する。方法は本明細書の化合物を含むことができる。
態様の1つは、式I
の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグであり、
式中、
MBGは、任意で置換されたテトラゾリル、任意で置換されたトリアゾリル、任意で置換されたオキサゾリル、任意で置換されたピリミジニル、任意で置換されたチアゾリル又は任意で置換されたピラゾリルであり;
R1は、H、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり;
R2は、H、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり;
R3は独立して、H、アルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、アルケニル、ハロアルケニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキニル、ハロアルキニル、チオアルキル、SF3、SF6、SCN、SO2R6、−C(O)−アルキル、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、C(O)H、CH=N−O−アルキル、−CH=N−O−アリールアルキルであり;
R4は、0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり;
R5は、それぞれ0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり;
R6は、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり;
R7は、H、アルキル、−Si(R8)3、−P(O)(OH)2、−CH2−O−P(O)(OH)2又はアミノで任意に置換された−C(O)−アルキルであり;
R8は、独立してアルキル又はアリールであり;
R9は、独立してH、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり;
Xは、O又はSである。
式中、
MBGは、任意で置換されたテトラゾリル、任意で置換されたトリアゾリル、任意で置換されたオキサゾリル、任意で置換されたピリミジニル、任意で置換されたチアゾリル又は任意で置換されたピラゾリルであり;
R1は、H、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり;
R2は、H、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり;
R3は独立して、H、アルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、アルケニル、ハロアルケニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキニル、ハロアルキニル、チオアルキル、SF3、SF6、SCN、SO2R6、−C(O)−アルキル、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、C(O)H、CH=N−O−アルキル、−CH=N−O−アリールアルキルであり;
R4は、0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり;
R5は、それぞれ0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり;
R6は、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり;
R7は、H、アルキル、−Si(R8)3、−P(O)(OH)2、−CH2−O−P(O)(OH)2又はアミノで任意に置換された−C(O)−アルキルであり;
R8は、独立してアルキル又はアリールであり;
R9は、独立してH、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり;
Xは、O又はSである。
別の態様は、式I
の化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグの組成物に植物及び植物に隣接する領域の1つを接触させることを含む、病原体を介して罹患するリスクのある植物にて病原体が誘発する疾患を制御する方法であり;
式中、
MBGは、任意で置換されたテトラゾリル、任意で置換されたトリアゾリル、任意で置換されたオキサゾリル、任意で置換されたピリミジニル、任意で置換されたチアゾリル又は任意で置換されたピラゾリルであり;
R1は、H、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり;
R2は、H、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり;
R3は独立して、H、アルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、アルケニル、ハロアルケニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキニル、ハロアルキニル、チオアルキル、SF3、SF6、SCN、SO2R6、−C(O)−アルキル、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、C(O)H、CH=N−O−アルキル、−CH=N−O−アリールアルキルであり;
R4は、0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり;
R5は、それぞれ0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり;
R6は、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり;
R7は、H、アルキル、−Si(R8)3、−P(O)(OH)2、−CH2−O−P(O)(OH)2又はアミノで任意に置換された−C(O)−アルキルであり;
R8は、独立してアルキル又はアリールであり;
R9は、独立してH、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり;
Xは、O又はSである。
式中、
MBGは、任意で置換されたテトラゾリル、任意で置換されたトリアゾリル、任意で置換されたオキサゾリル、任意で置換されたピリミジニル、任意で置換されたチアゾリル又は任意で置換されたピラゾリルであり;
R1は、H、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり;
R2は、H、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり;
R3は独立して、H、アルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、アルケニル、ハロアルケニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキニル、ハロアルキニル、チオアルキル、SF3、SF6、SCN、SO2R6、−C(O)−アルキル、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、C(O)H、CH=N−O−アルキル、−CH=N−O−アリールアルキルであり;
R4は、0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり;
R5は、それぞれ0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり;
R6は、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり;
R7は、H、アルキル、−Si(R8)3、−P(O)(OH)2、−CH2−O−P(O)(OH)2又はアミノで任意に置換された−C(O)−アルキルであり;
R8は、独立してアルキル又はアリールであり;
R9は、独立してH、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり;
Xは、O又はSである。
他の態様は、本明細書の式のいずれかの化合物であり、式中、
MBGは任意で置換されたテトラゾリル又は任意で置換されたトリアゾリルであり;
R1はフルオロであり;
R2はフルオロであり;
R1及びR2はフルオロであり;
R4は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたフェニルであり;
R4は0、1、2、又は3個の独立したハロで任意に置換されたフェニルであり;
R4は0、1、2、又は3個の独立したフルオロで任意に置換されたフェニルであり;
R4は2,4−ジフルオロフェニルであり;
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアリールであり;
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアリールアルキルであり;
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり;
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたヘテロアリールであり;
R5は、それぞれ0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はピラゾリルであり;
R9はHであり;
R9はハロであり;
MBGは、1H−テトラゾール−1−イル、2H−テトラゾール−2−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル、又は1H1,2,4−トリアゾール−1−イルであり;
MBGは、1H−テトラゾール−1−イル又は2H−テトラゾール−2−イルであり;
MNGは、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル、又は1H1,2,4−トリアゾール−1−イルであり;
式中、
R1はフルオロであり;
R2はフルオロであり;
R4は2,4−ジフルオロフェニルであり;
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアリールであり;
式中
R1はフルオロであり;
R2はフルオロであり;
R4は2,4−ジフルオロフェニルであり;
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたヘテロアリールであり;
式中、
R1はフルオロであり;
R2はフルオロであり;
R4は2,4−ジフルオロフェニルであり;
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアリールアルキルであり;
式中、
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたベンジルであり;
式中
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換された−CH2−ヘテロアリールであり;
式中、
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換された−CH2CF2−アリールであり;
式中、
XはOであり;
R1はフルオロであり;
R2はフルオロであり;
R4は2,4−ジフルオロフェニルであり;
式中、
XはOであり;
R1はフルオロであり;
R2はフルオロであり;
R4は2,4−ジフルオロフェニルであり;
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたヘテロアリールであり;
式中、
XはOであり;
R1はフルオロであり;
R2はフルオロであり;
R4は2,4−ジフルオロフェニルであり;
R5は、それぞれ0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はピラゾリルである。
MBGは任意で置換されたテトラゾリル又は任意で置換されたトリアゾリルであり;
R1はフルオロであり;
R2はフルオロであり;
R1及びR2はフルオロであり;
R4は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたフェニルであり;
R4は0、1、2、又は3個の独立したハロで任意に置換されたフェニルであり;
R4は0、1、2、又は3個の独立したフルオロで任意に置換されたフェニルであり;
R4は2,4−ジフルオロフェニルであり;
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアリールであり;
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアリールアルキルであり;
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり;
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたヘテロアリールであり;
R5は、それぞれ0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はピラゾリルであり;
R9はHであり;
R9はハロであり;
MBGは、1H−テトラゾール−1−イル、2H−テトラゾール−2−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル、又は1H1,2,4−トリアゾール−1−イルであり;
MBGは、1H−テトラゾール−1−イル又は2H−テトラゾール−2−イルであり;
MNGは、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル、又は1H1,2,4−トリアゾール−1−イルであり;
式中、
R1はフルオロであり;
R2はフルオロであり;
R4は2,4−ジフルオロフェニルであり;
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアリールであり;
式中
R1はフルオロであり;
R2はフルオロであり;
R4は2,4−ジフルオロフェニルであり;
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたヘテロアリールであり;
式中、
R1はフルオロであり;
R2はフルオロであり;
R4は2,4−ジフルオロフェニルであり;
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアリールアルキルであり;
式中、
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたベンジルであり;
式中
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換された−CH2−ヘテロアリールであり;
式中、
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換された−CH2CF2−アリールであり;
式中、
XはOであり;
R1はフルオロであり;
R2はフルオロであり;
R4は2,4−ジフルオロフェニルであり;
式中、
XはOであり;
R1はフルオロであり;
R2はフルオロであり;
R4は2,4−ジフルオロフェニルであり;
R5は0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたヘテロアリールであり;
式中、
XはOであり;
R1はフルオロであり;
R2はフルオロであり;
R4は2,4−ジフルオロフェニルであり;
R5は、それぞれ0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、又はピラゾリルである。
本明細書の化合物には、化合物が、金属に対する以下の種類の化学的相互作用又は結合:シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、pi結合、デルタ結合又は逆結合相互作用の1以上の形成によって金属酵素に対して少なくとも部分的に親和性を獲得するとされるものが挙げられる。化合物はまた、たとえば、ファンデルワールス相互作用、piカチオン相互作用、piアニオン相互作用、双極子/双極子相互作用、イオン/双極子相互作用のような弱い相互作用を介しても親和性を獲得することができる。態様の1つでは、化合物は、1−テトラゾリル部分を介して金属との結合相互作用を有するとされ;別の態様では、化合物は、1−テトラゾリル部分のN2を介して金属との結合相互作用を有するとされ;別の態様では、化合物は、1−テトラゾリル部分のN3を介して金属との結合相互作用を有するとされ;別の態様では、化合物は、1−テトラゾリル部分のN4を介して金属との結合相互作用を有するとされる。態様の1つでは、化合物は、4−テトラゾリル部分を介して金属との結合相互作用を有するとされ;別の態様では、化合物は、4−テトラゾリル部分のN1を介して金属との結合相互作用を有するとされ;別の態様では、化合物は、4−テトラゾリル部分のN2を介して金属との結合相互作用を有するとされる。
金属/リガンド結合相互作用を評価する方法は、たとえば、Lippard及びBergによる“Principles of Bioinorganic Chemistry”University Science Books,(1994);Basolo及びPearsonによる“Mechanisms of Inorganic Reactions”John Wiley & Sons Inc;第2版(1967年9月);Ivano Bertini,Harry Gray,Ed Stiefel,Joan Valentineによる“Biological Inorganic Chemistry”University Science Books(2007);Xueら、“Nature Chemical Biology”,vol.4,no.2,107−109(2008)を含む参考文献に例示されたように当該技術で既知である。
特定の例では、本発明の化合物は、式I(及び薬学上及び農学上許容できるその塩、溶媒和物又は水和物)の以下から選択される。
1−(5−(4−クロロ−2−、フルオロベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(1);
1−(5−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(2);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(3−、フルオロベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(3);
1−(5−(4−クロロベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(4);
4−(6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(5);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(6);
1−(5−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(7);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−メトキシピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(8);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(9);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(10);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−フェノキシピリジン2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(11);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(12);
1−(4−((2,4−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(13);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(ビニルオキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(14);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)チオ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(15);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)チオ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(16);
4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロベンゾニトリル(17);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((2,2,2−トリフルオロエチル)チオ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(18);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((4−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(19);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(20);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(21);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(22);
1−(5−((2,3−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(23);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(24);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(25);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(26);
1−(5−((4−クロロ−3−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(27);
1−(5−((3,4−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(28);
2−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)アセトニトリル(29);
1−(5−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(30);
1−(5−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール (31);
1−(5−(ブタ2−イン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(32);
1−(5−(ブタ2−イン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(33);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(34);
1−(5−((3,5−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(35);
1−(5−((3,5−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(36);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(37);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(38);
1−(5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(39);
1−(5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(40);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(41);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−イソプロポキシピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(42);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−イソブトキシピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(43);
1−(5−((2,3−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オール(44);
1−(5−((2,3−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オール(45)
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(46);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(47);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)−1−(5−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(48);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(チオフェン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(49);
6−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ニコチノニトリル(50);
6−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ニコチノニトリル(51);
3−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(52);
3−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(53);
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(54);
4−(((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(55);
4−(((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(56);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(57);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(58);
3−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−4−フルオロベンゾニトリル(59);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(5−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(60);
6−(((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ニコチノニトリル(61);
6−(((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ニコチノニトリル(62);
1−(5−(ブタ2−イン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(63);
1−(5−(ブタ2−イン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(64);
5−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(65);
5−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(66);
3−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(67);
3−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(68);
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−イソブトキシピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(69);
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−イソブトキシピリジン−2−イル)−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(70);
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(71);
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(72);
5−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)チオフェン−2−カルボニトリル(73);
5−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)チオフェン−2−カルボニトリル(74);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(75);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(76);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(77);
3−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(78);
4−((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(79);
4−((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(80);
4−((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロベンゾニトリル(81);
4−((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロベンゾニトリル(82);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(83);
1−(5−(3−クロロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(84);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(3−メトキシフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(85);
1−(5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(86);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(4−メトキシフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(87);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(2−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(88);
4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−3−フルオロベンゾニトリル(89);
4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−3−フルオロベンゾニトリル(90);
メチル 2−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)チオ)アセテート(91);
1−(5−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(92);
6−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ニコチノニトリル(93);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(94);
1−(5−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(95);
4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ピコリノニトリル(96);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(ピリミジン−2−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(97);
1−(5−((5−クロロピリミジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(98);
1−(5−((5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(99);
5−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−カルボニトリル(100);
6−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ニコチンアルデヒド(101);
(E)−6−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ニコチンアルデヒドO−メチルオキシム(102);
(E)−6−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ニコチンアルデヒドO−ベンジルオキシム(103);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(104);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(105);
1−(5−((5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(106);
2−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)チアゾール−5−カルボニトリル(107);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(キノリン−2−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(108);
1−(5−((5−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(109);
1−(5−((6−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(110);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(111);
5−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ピコリノニトリル(112);
1−(5−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(113);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(114);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(115);
1−(5−((6−クロロピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(116);
1−(5−((2−クロロピリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(117);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(ピリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(118);
1−(5−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(119);
1−(5−(2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(120);
1−(5−(2−(4−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(121);
4−(2−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−1,1−ジフルオロエチル)ベンゾニトリル(122);
1−(5−(2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−フルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(123);又は
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(2−フルオロ−2−フェニルエトキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(124)。
1−(5−(4−クロロ−2−、フルオロベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(1);
1−(5−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(2);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(3−、フルオロベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(3);
1−(5−(4−クロロベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(4);
4−(6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(5);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(6);
1−(5−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(7);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−メトキシピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(8);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(9);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(10);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−フェノキシピリジン2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(11);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(12);
1−(4−((2,4−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(13);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(ビニルオキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(14);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)チオ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(15);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)チオ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(16);
4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロベンゾニトリル(17);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((2,2,2−トリフルオロエチル)チオ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(18);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((4−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(19);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(20);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(21);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(22);
1−(5−((2,3−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(23);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(24);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(25);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(26);
1−(5−((4−クロロ−3−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(27);
1−(5−((3,4−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(28);
2−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)アセトニトリル(29);
1−(5−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(30);
1−(5−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール (31);
1−(5−(ブタ2−イン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(32);
1−(5−(ブタ2−イン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(33);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(34);
1−(5−((3,5−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(35);
1−(5−((3,5−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(36);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(37);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(38);
1−(5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(39);
1−(5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(40);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(41);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−イソプロポキシピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(42);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−イソブトキシピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(43);
1−(5−((2,3−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オール(44);
1−(5−((2,3−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オール(45)
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(46);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(47);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)−1−(5−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(48);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(チオフェン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(49);
6−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ニコチノニトリル(50);
6−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ニコチノニトリル(51);
3−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(52);
3−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(53);
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(54);
4−(((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(55);
4−(((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(56);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(57);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(58);
3−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−4−フルオロベンゾニトリル(59);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(5−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(60);
6−(((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ニコチノニトリル(61);
6−(((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ニコチノニトリル(62);
1−(5−(ブタ2−イン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(63);
1−(5−(ブタ2−イン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(64);
5−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(65);
5−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(66);
3−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(67);
3−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(68);
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−イソブトキシピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(69);
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−イソブトキシピリジン−2−イル)−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(70);
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(71);
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(72);
5−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)チオフェン−2−カルボニトリル(73);
5−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)チオフェン−2−カルボニトリル(74);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(75);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(76);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(77);
3−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(78);
4−((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(79);
4−((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(80);
4−((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロベンゾニトリル(81);
4−((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロベンゾニトリル(82);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(83);
1−(5−(3−クロロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(84);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(3−メトキシフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(85);
1−(5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(86);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(4−メトキシフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(87);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(2−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(88);
4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−3−フルオロベンゾニトリル(89);
4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−3−フルオロベンゾニトリル(90);
メチル 2−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)チオ)アセテート(91);
1−(5−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(92);
6−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ニコチノニトリル(93);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(94);
1−(5−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(95);
4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ピコリノニトリル(96);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(ピリミジン−2−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(97);
1−(5−((5−クロロピリミジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(98);
1−(5−((5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(99);
5−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−カルボニトリル(100);
6−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ニコチンアルデヒド(101);
(E)−6−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ニコチンアルデヒドO−メチルオキシム(102);
(E)−6−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ニコチンアルデヒドO−ベンジルオキシム(103);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(104);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(105);
1−(5−((5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(106);
2−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)チアゾール−5−カルボニトリル(107);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(キノリン−2−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(108);
1−(5−((5−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(109);
1−(5−((6−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(110);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(111);
5−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ピコリノニトリル(112);
1−(5−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(113);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(114);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(115);
1−(5−((6−クロロピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(116);
1−(5−((2−クロロピリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(117);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(ピリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(118);
1−(5−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(119);
1−(5−(2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(120);
1−(5−(2−(4−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(121);
4−(2−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−1,1−ジフルオロエチル)ベンゾニトリル(122);
1−(5−(2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−フルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(123);又は
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(2−フルオロ−2−フェニルエトキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(124)。
別の態様では、本発明は式Iの化合物と農学的に許容可能なキャリアを含む農業用組成物を提供する。
他の態様では、本発明は本明細書の式のいずれかの化合物を提供し、その際、化合物はラノステロール脱メチル化酵素(CYP51)を阻害する(又は阻害するものと特定される)。
他の態様では、本発明は本明細書の式のいずれかの化合物を提供し、その際、化合物は標的生物に対する活性範囲(たとえば、C.albicans最低阻害濃度(MIC)<25マイクログラム/ミリリットル(μg/mL);S.tritici最低阻害濃度(MIC)<0.5マイクログラム/ミリリットル(μg/mL);P.triticina最低阻害濃度(MIC)<0.5マイクログラム/ミリリットル(μg/mL)有するとされる。
別の態様では、本発明は式Iの化合物と薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は金属酵素の活性を調節するのに十分な量にて及び条件のもとで本明細書の式のいずれかの化合物に対象を接触させることを含む、対象において金属酵素の活性を調節する方法を提供する。
態様の1つでは、本発明は有効量の本明細書の式(たとえば、式I)のいずれかの化合物又はその医薬組成物を対象に投与することを含む金属酵素に関連する障害又は疾患に罹患している又はそれに感受性である対象を治療する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書の式(たとえば、式I)のいずれかの化合物又はその医薬組成物を対象に投与するので前記対象が前記障害について治療されることを含む、金属酵素に関連する障害又は疾患に罹患している又はそれに感受性である対象を治療する方法を提供し、その際、対象は金属酵素に関連する障害又は疾患の治療を必要とするとして特定されている。
別の態様では、本発明は、それを必要とする前記対象に有効量の本明細書の式(たとえば、式I)のいずれかの化合物又はその医薬組成物を対象に投与するので前記対象における金属酵素活性が調節される(たとえば、下方調節される、阻害される)ことを含む、金属酵素に関連する障害又は疾患に罹患している又はそれに感受性である対象を治療する方法を提供し、その際、対象は金属酵素に関連する障害又は疾患の治療を必要とするとして特定されている。
本明細書の方法には、疾患又は障害に、ピルビン酸4−ヒドロキシフェニルジオキシゲナーゼ、5−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼN、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ(CYP19)、カルシニューリン、リン酸カルバモイル合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−1、DNAポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸還元酵素、GABAアミノトランスフェラーゼ、HIF−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、HIVインテグラーゼ、HIV−1逆転写酵素、イソロイシンtRNAリガーゼ、ラノステロール脱メチル化酵素(CYP51)、マトリクスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼIII、ホスホジエステラーゼIV、ホスホジエステラーゼV、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサンシンターゼ(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、又はキサンチン酸化酵素のいずれかが介在するものが挙げられる。
本明細書の方法には、疾患又は障害に、1−デオキシ−D−キシロース−5−リン酸還元イソメラーゼ(DXR)、17−α−ヒドロキシラーゼ(CYP17)、アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)、アミノペプチダーゼP、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームP4502A6、D−AlaD−Alaリガーゼ、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−1、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSVE1ヘリカーゼ、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ2、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼVII、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ(CYP26)、TNFα変換酵素(TACE)、UDP−(3−O−(R−3−ヒドロキシミリストイル)−N−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素(LpxC)、血管接着タンパク質−1(VAP−1)又はビタミンDヒドロキシラーゼ(CYP24)のいずれかが介在するものが挙げられる。
本明細書の方法には、疾患又は障害が、癌、循環器疾患、炎症性疾患、感染性疾患、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系(CNS)疾患、泌尿器疾患、又は消化器疾患であるものが挙げられる。
本明細書の方法には、疾患又は障害が、前立腺癌、乳癌、炎症性大腸疾患、乾癬、全身性真菌感染、皮膚構造真菌感染、粘膜真菌感染又は爪甲真菌症であるものが挙げられる。
本明細書の方法には、対象が特定の定められた治療を必要とすると特定されるものが挙げられる。そのような治療が必要であると対象を特定することは、対象又は医療専門家の判断であることができ、及び主観的(たとえば、意見)又は客観的(たとえば、検査又は診断法によって測定可能)であることができる。
本発明の別の態様は、本明細書の式(たとえば、式I)の化合物と農学的に許容できるキャリアを含む組成物である。
本発明の別の態様は、本明細書の化合物を植物に接触させることを含む、植物における又は植物上での金属酵素が介在する疾患又は障害を治療する又は予防する方法である。
本発明の別の態様は、本明細書の化合物を植物に接触させることを含む、植物における又は植物上での金属酵素の活性を阻害する方法である。
定義
本発明がさらに理解しやすいように、便宜上、特定の用語を先ずここで定義する。
本明細書で使用されるとき、用語、障害を「治療すること」は、障害及び/又は障害の原因となり得る状態を防ぐこと、改善すること、緩和すること及び/又は管理することを包含する。用語「治療すること」及び「治療」は、疾患及び/又はその付随する症状を緩和する又は弱める方法を指す。本発明によれば、「治療すること」には、たとえば、障害の有害な影響を防ぐこと、阻止すること、抑制すること、減衰させること、それに対して保護すること、その影響を逆転すること及びその発生を減らすことが含まれる。
本明細書で使用されるとき、「抑制すること」は、進行を防ぐこと、減らすこと及び止めることを包含する。「酵素阻害」(たとえば、金属酵素阻害)は区別され、以下で説明されることに留意のこと。
用語「調節する」は、本発明の化合物への暴露に応答した酵素の活性の増減を指す。
用語「単離された」、「精製された」又は「生物学的に純粋な」は、天然の状態で見つかるとき、それに通常伴う成分を実質的に又は本質的に含まない物質を指す。純度及び均質性は通常、たとえば、ポリアクリルゲル電気泳動又は高速液体クロマトグラフィのような分析用化学法を用いて決定される。特に、実施形態では、化合物は少なくとも85%純粋、好ましくは少なくとも90%純粋、さらに好ましくは少なくとも95%純粋、最も好ましくは少なくとも99%純粋である。
用語「投与」又は「投与すること」には、化合物を対象に導入して意図する機能を実行する経路が含まれる。使用することができる投与の経路の例には、注射(皮下、静脈内、非経口、腹腔内、クモ膜下)、局所、経口、吸入、直腸及び経皮の経路が挙げられる。
用語「有効量」には、所望の成績を達成するのに投与量で及び必要な時間で有効な量が含まれる。化合物の有効量は、たとえば、対象の疾患の状態、年齢及び体重、及び対象にて所望の応答を引き出す化合物の能力のような因子に従って変化し得る。投与計画を調整して最適な治療応答を提供し得る。有効量はまた、阻害剤化合物の毒性又は有害な効果(たとえば、副作用)に治療上有益な効果が上回るものでもある。
語句「全身性投与」、「全身性に投与される」、「末梢性投与」及び「末梢性に投与される」は本明細書で使用されるとき、患者の系に入るので代謝及び他の類似の過程の影響下にあるような、化合物、薬剤又は他の物質の投与を意味する。
用語「治療上又は農業上有効な量」は、治療される状態又は障害の1以上の症状の発生を防ぐのに又はそれをある程度緩和するのに十分な投与される化合物の量を指す。
化合物の治療上有効な量(すなわち、有効な投与量)は、体重のキログラム当たり約0.005マイクログラム(μg/kg)からキログラム当たり約200ミリグラム(mg/kg)、好ましくは約0.01mg/kg〜約200mg/kg、さらに好ましくは約0.015mg/kg〜約30mg/kgの範囲である。他の実施形態では、治療上有効な量は約1.0ピコモル(pM)〜約10μMの範囲である。技量のある熟練者は、疾患又は障害の重症度、以前の治療、対象の全身状態及び/又は年齢、及び存在する他の疾患を含むが、これらに限定されない特定の因子が、対象を有効に治療するのに必要とされる投与量に影響を及ぼし得ることを十分に理解するであろう。さらに、治療上有効な量の化合物による対象の治療は、単一の治療を含むことができ、又は好ましくは一連の治療を含むことができる。一例では、約1〜10週の間、好ましくは約2〜8週の間、さらに好ましくは約3〜7週の間、一層さらに好ましくは約4、5又は6週にわたって1日当たり1回、約0.005μg/体重のkg〜約200mg/kgの範囲での化合物によって対象を治療する。別の例では、慢性の状態又は病気の設定で数年間、毎日対象を治療し得る。治療に使用される化合物の有効な投与量は特定の治療の経過にわたって増減し得ることも十分に理解されるであろう。
用語「キラル」は鏡像相手の非重ね合わせ性の特性を有する分子を指す一方で、用語「アキラル」は鏡像相手上で重ね合わせ可能である分子を指す。
用語「ジアステレオマー」は、非対称の2以上の中心を持ち、分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。
用語「エナンチオマー」は互いに重ね合わせ可能ではない鏡像である化合物の2つの立体異性体を指す。2つのエナンチオマーの等モル混合物は「ラセミ混合物」又は「ラセミ化合物」と呼ばれる。
用語「異性体」又は「立体異性体」は同一の化学構造を有するが、空間にて原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
用語「プロドラッグ」は生体内で代謝され得る部分を持つ化合物を含む。一般に、プロドラッグはエステラーゼによって又は他のメカニズムによって生体内で活性のある薬剤に代謝される。プロドラッグの例及びその使用は当該技術で周知である(たとえば、Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1−19を参照)。化合物の最終的な単離及び精製の間に、又は遊離の酸の形態で精製した化合物又はヒドロキシルを好適なエステル化剤と別に反応させることによってプロドラッグを調製することができる。カルボン酸による処理を介してヒドロキシル基をエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例には、置換された又は非置換の、分枝鎖の又は非分枝鎖の低級アルキルエステル部分(たとえば、プロピオン酸エステル)、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキルエステル(たとえば、ジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル(たとえば、アセチルオキシメチルエステル)、アシルオキシ低級アルキルエステル(たとえば、ピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル(たとえば、フェニルエステル)、アリール低級アルキルエステル(たとえば、ベンジルエステル)、(たとえば、メチル、ハロ又はメトキシ置換基によって)置換されたアリール及びアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、及びヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分はプロピオン酸エステル及びアシルエステルである。生体内で他のメカニズムを介して活性のある形態に変換されるプロドラッグも含まれる。態様では、本発明の化合物は本明細書の式のいずれかのプロドラッグである。
用語「対象」は霊長類(たとえば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むが、これらに限定されない哺乳類のような動物を指す。特定の実施形態では、対象はヒトである。
用語「a」、「an」及び「the」は特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「1以上」を指す。従って、たとえば、「a試料」への参照は、文脈が明らかにそれとは反対(複数の試料)ではない限り、複数の試料等を含む。
本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して、語句「comprise」、「comprises」及び「comprising」は、文脈がさもなければ必要とする場合を除いて非排他的な意味で使用される。
本明細書で使用されるとき、用語「約」は、値に対して参照する場合、そのような変動が開示される方法を実施し、開示される組成物を採用するのに適しているので、特定の量からの一部の実施形態では±20%、一部の実施形態では±10%、一部の実施形態では±5%、一部の実施形態では±1%、一部の実施形態では±0.5%、及び一部の実施形態では±0.1%の変動を包含することとする。
単語「阻害剤」の本明細書での使用は、金属酵素を阻害する活性を示す分子を意味することとする。本明細書では「阻害する」によって阻害剤の非存在下での金属酵素の活性に比べて金属酵素の活性を下げることを意味する。一部の実施形態では、用語「阻害する」は、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、又は少なくとも約95%の金属酵素活性の低下を意味する。他の実施形態では、阻害するは、約5%〜約25%、約25%〜約50%、約50%〜約75%、又は約75%〜100%の金属酵素活性の低下を意味する。一部の実施形態では、阻害するは、約95%〜100%の金属酵素活性の低下、たとえば、95%、96%、97%、98%、99%又は100%の活性の低下を意味する。そのような低下は、当業者によって認識できる種々の技法を用いて測定することができる。個々の活性を測定するための特定のアッセイは以下に記載する。
さらに本発明の化合物は、以下の幾何学配置を有するオレフィンを含み:「Z」は「シス」(同じ側)配置と呼ばれるものを指すが、「E」は「トランス」(反対の側)配置と呼ばれるものを指す。キラル中心の命名法に関して、用語「d」及び「l」配置はIUPAC推奨によって定義されるとおりである。用語、ジアステレオマー、ラセミ化合物、エピマー及びエナンチオマーの使用に関して、これらを通常の文脈で使用して調製の立体化学を記載する。
本明細書の全体を通して使用されるとき、用語「R」は、特に言及されない限り、C1−8アルキル、C2−8アルケニル又はC2−8アルキニルから成る群を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、1〜12の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」はC1−6アルキルの鎖を指す。アルキル基の例にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、及びn−ペンチルが挙げられる。アルキル基は1以上の置換基によって任意で置換され得る。
用語「ハロアルキル」は、1以上のハロ置換基によって置換されるアルキル基を指す。ハロアルキル基の例にはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロメチル及び2,2,2−フルオロエチルが挙げられる。
用語「アルケニル」は2〜12の炭素原子及び少なくとも1つの炭素/炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖であってもよい不飽和の炭化水素鎖を指す。アルケニル基は1以上の置換基によって任意で置換され得る。
用語「アルキニル」は、2〜12の炭素原子及び少なくとも1つの炭素/炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖であってもよい不飽和の炭化水素鎖を指す。アルキニル基は1以上の置換基によって任意で置換され得る。
アルケニル基及びアルキニル基のsp2又はsp炭素はそれぞれ任意でアルケニル基又はアルキニル基の結合の点であり得る。
用語「アルコキシ」は−OR置換基を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」、「ハル」又は「ハロ」は、−F、−Cl、−Br又は−Iを指す。
用語「ハロアルコキシ」は、Rが完全に又は部分的にCl、F、I又はBr又はそれらの組み合わせによって置換される−OR置換基を指す。ハロアルコキシ基の例にはトリフルオロメトキシ及び2,2,2−トリフルオロエチルが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、少なくとも1つの飽和環を有し、又は少なくとも1つの非芳香環を有し、非芳香環がある程度の不飽和を有してもよい炭化水素3〜8員環の単環系又は7〜14員環の二環系を指す。シクロアルキル基は1以上の置換基によって任意で置換され得る。一実施形態では、シクロアルキル基の各環の0、1、2、3又は4の原子が置換基によって置換され得る。シクロアルキル基の代表例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
用語「アリール」は炭化水素の単環、二環又は三環の芳香環系を指す。アリール基は1以上の置換基によって任意で置換され得る。一実施形態では、アリール基の各環の0、1、2、3又は4の原子が置換基によって置換され得る。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、単環であれば1〜4の環ヘテロ原子、二環であれば1〜6のヘテロ原子、又は三環であれば1〜9のヘテロ原子を有する芳香族の5〜8員環の単環系、8〜12員環の二環系、又は11〜14員環の三環系を指し、前記ヘテロ原子は、O、N又はSから選択され、残りの環原子は炭素(特に示されない限り適当な水素原子を伴った)である。ヘテロアリール基は1以上の置換基によって任意で置換され得る。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の0、1、2、3又は4の原子が置換基によって置換され得る。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリル等が挙げられる。
用語「窒素含有ヘテロアリール」は、単環であれば1〜4の環窒素ヘテロ原子、二環であれば1〜6の環窒素ヘテロ原子、又は三環であれば1〜9の環窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環であれば1〜3のヘテロ原子、二環であれば1〜6のヘテロ原子、又は三環であれば1〜9のヘテロ原子を含有する非芳香族の3〜8員環の単環系、7〜12員環の二環系、又は10〜14員環の三環系を指し、前記ヘテロ原子はO、N、S、B、P又はSiから選択され、その際、非芳香族の環系は完全に飽和される。ヘテロシクロアルキル基は1以上の置換基によって任意で置換され得る。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の0、1、2、3又は4の原子が置換基によって置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基には、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、1,3−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チイレニル等が挙げられる。
用語「アルキルアミノ」は、1又は2のアルキル基でさらに置換されるアミノ置換基を指す。用語「アミノアルキル」は、1以上のアミノ基でさらに置換されるアルキル置換基を指す。用語「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」は、1以上のヒドロキシル基でさらに置換されるアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、アルキルカルボニル及びアルキルカルボニルアルキルのアルキル部分又はアリール部分は、1以上の置換基によって任意で置換され得る。
本明細書の方法にて有用な酸及び塩基は当該技術で既知である。酸触媒は、本来、無機(たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム)又は有機(たとえば、カンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフリン酸イッテルビウム)であることができる任意の酸性化学物質である。酸は、化学反応を促進するのに触媒量又は化学量論的な量のいずれかで有用である。塩基は、本来、無機(たとえば、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム)又は有機(たとえば、トリエチルアミン、ピリジン)であることができる任意の塩基性化学物質である。塩基は、化学反応を促進するのに触媒量又は化学量論的な量のいずれかで有用である。
アルキル化剤は当該官能基(たとえば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子)のアルキル化を達成することが可能である任意の試薬である。アルキル化剤は、本明細書で引用される参考文献におけるものを含めて当該技術で既知であり、それには、アルキルハロゲン化合物(たとえば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル又は塩化ベンジル)、アルキル硫酸塩(たとえば、硫酸メチル)又は当該技術で既知の他のアルキル脱離基の組み合わせが挙げられる。脱離基は反応(たとえば、脱離反応、置換反応)の間に分子を取り外すことができる任意の安定な種であり、本明細書で引用される参考文献におけるものを含めて当該技術で既知であり、それには、ハロゲン化合物(たとえば、I−、Cl−、Br−、F−)、ヒドロキシ、アルコキシ(たとえば、−OMe、−O−t−Bu)、アシルオキシアニオン(たとえば、−OAc、−OC(O)CF3)、スルホネート(たとえば、メシル、トシル)、アセトアミド(たとえば、NHC(O)Me)、カルバメート(たとえば、N(Me)C(O)Ot−Bu)、ホスホネート(たとえば、−OP(O)(OEt)2)、水又はアルコール(プロトン性状態)等が挙げられる。
特定の実施形態では、任意の基(たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル)における置換基は、その基の任意の原子にて存在することができ、置換される得る任意の基(たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル)は、1以上の(同一であっても異なっていてもよい)置換基によって任意で置換することができ、それぞれ水素原子を置き換える。好適な置換基の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ(すなわち、カルボニル)、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、又はアリールアミノ置換のアリール;アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバニル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、N−ヒドロキシアミジニル、又はN’−アリール、N”−ヒドロキシアミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は有機合成の技術で既知の手段によって作製することができる。必要に応じて競合する副産物を最少限にする、反応条件を最適化する方法は当該技術で既知である。反応の最適化及び規模拡大は、高速並行合成装置及びコンピュータで制御したマイクロリアクターを有利に利用してもよい(たとえば、Design And Optimization in Organic Synthesis,第2版,Carlson R,Ed,2005;Elsevier Science Ltd.;Jahnisch,Kら,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004,43,406;及びその中での参考文献)。追加の反応スキーム及びプロトコールは、市販の構造検索可能なデータベースソフトウエア、たとえば、SciFinder(登録商標)(Chemical Abstracts Service(CAS(登録商標)) division of the American Chemical Society)及びCrossFire Beilstein(登録商標)(Elsevier MDL)を使用することによって、又はGoogle(登録商標)のようなインターネットの検索エンジンを用いた適当なキーワード検索によって、又は米国特許商標局のテキストデータベースのようなキーワードデータベースの使用によって技量のある熟練者により決定され得る。
本明細書の化合物は、結合回転がその特定の結合について拘束される、たとえば、拘束が環又は二重結合の存在から生じる結合(たとえば、炭素/炭素結合)も含有し得る。従って、シス/トランス及びE/Zの異性体すべてが明らかに本発明に含まれる。本明細書の化合物は、複数の互変異性型で表されてもよく;そのような例では、単一の互変異性型が表され得るとしても、本発明は明らかに本明細書で記載される化合物の互変異性型すべてを含む。本明細書のそのような化合物のそのような異性体形態すべてが明らかに本発明に含まれる。本明細書で記載される化合物の結晶形態及び多形体すべてが明らかに本発明に含まれる。具現化されるのはまた、本発明の化合物を含む抽出物及び分画である。用語「異性体」は、ジアステレオマー、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体等を含むように意図される。1以上の立体中心を含有する化合物、たとえば、キラル化合物については、エナンチオマーを濃縮した化合物、ラセミ化合物、又はジアステレオマーの混合物と共に本発明の方法を実施し得る。
好まれるエナンチオマーを濃縮した化合物は、50%以上のエナンチオマー過剰を有し、さらに好ましくは、化合物は60%、70%、80%、90%、95%、98%又は99%以上のエナンチオマー過剰を有する。好まれる実施形態では、本発明のキラル化合物の一方だけのエナンチオマー又はジアステレオマーが細胞又は対象に投与される。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載されるような式I(又は本明細書の式のいずれか)の化合物を合成する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書で描かれる反応のいずれか1つ又は組み合わせを用いて本明細書の式のいずれかの化合物を作製する方法である。方法は、1以上の中間体又は本明細書で描かれる化学試薬の使用を含むことができる。
治療方法
治療方法
態様の1つでは、本発明は、金属酵素の活性を調節するのに十分な量にて及び条件下にて本明細書で記載されるような(たとえば、本明細書の式の)化合物に対象を接触させることを含む、細胞又は対象における金属酵素の活性を調節する方法を提供する。
一実施形態では、調節は阻害である。
別の態様では、本発明は、有効量の本明細書で記載されるような(たとえば、本明細書の式の)化合物又はその医薬組成物又は農業用組成物を対象に投与することを含む、金属酵素が介在する障害又は疾患に罹っている又はそれに感受性である対象を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、金属酵素が介在する障害又は疾患に罹っている又はそれに感受性である対象を治療する方法を提供し、その際、対象は金属酵素が介在する障害又は疾患の治療が必要であるとして特定されており、方法は、必要とする前記対象に有効量の本明細書で記載されるような(たとえば、本明細書の式の)化合物又はその医薬組成物又は農業用組成物を対象に投与するので前記対象が前記障害について治療されることを含む。
特定の実施形態では、本発明は疾患、障害又はその症状を治療する方法を提供し、その際、障害は、癌、循環器疾患、炎症性疾患、又は感染性疾患である。他の実施形態では、疾患、障害又はその症状は、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系(CNS)疾患、泌尿器疾患、又は消化器疾患である。特定の実施形態では、疾患は、前立腺癌、乳癌、炎症性大腸疾患、乾癬、全身性真菌感染、皮膚構造真菌感染、粘膜真菌感染又は爪甲真菌症である。
特定の実施形態では、対象は哺乳類であり、好ましくは霊長類又はヒトである。
別の実施形態では、本発明は、上述のような方法を提供し、その際、本明細書で記載されるような(たとえば、本明細書の式の)化合物の有効量は上述のとおりである。
別の実施形態では、本発明は、上述のような方法を提供し、その際、本明細書で記載されるような(たとえば、本明細書の式の)化合物は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、脳室内に、経口で又は局所に投与される。
他の実施形態では、本発明は、上述のような方法を提供し、その際、本明細書で記載されるような(たとえば、本明細書の式の)化合物は、単独で又は1以上の他の治療剤との併用で投与される。さらなる実施形態では、追加の治療剤は、抗癌剤、抗真菌剤、循環器剤、抗炎症剤、化学療法剤、血管新生防止剤、細胞傷害剤、増殖抑制剤、代謝疾患剤、眼科疾患剤、中枢神経系(CNS)疾患剤、泌尿器疾患剤又は消化器疾患剤である。
本発明の別の目的は、金属酵素が介在する障害又は疾患の治療における使用のための薬物の製造での本明細書で記載されるような(たとえば、本明細書の式の)化合物の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素が介在する障害又は疾患の治療における使用のための本明細書で記載されるような(たとえば、本明細書の式の)化合物の使用である。本発明の別の目的は、農学設定又は農業設定での金属酵素が介在する障害又は疾患の治療又は予防おける使用のための農業用組成物の製造での本明細書で記載されるような(たとえば、本明細書の式の)化合物の使用である。
医薬組成物
医薬組成物
態様の1つでは、本発明は、本明細書で記載されるような(たとえば、本明細書の式の)化合物と薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明はさらに追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、追加の治療剤は、抗癌剤、抗真菌剤、循環器剤、抗炎症剤、化学療法剤、血管新生防止剤、細胞傷害剤、増殖抑制剤、代謝疾患剤、眼科疾患剤、中枢神経系(CNS)疾患剤、泌尿器疾患剤又は消化器疾患剤である。
態様の1つでは、本発明は、癌、固形腫瘍、循環器疾患、炎症性疾患、感染性疾患を含む金属酵素が介在する疾患又は障害に罹っている又は感受性の対象に化合物を投与するための指示書と一緒に、単位投与形態にて有効量の本明細書で記載されるような(たとえば、本明細書の式の)化合物を含むキットを提供する。他の実施形態では、疾患、障害又はその症状は代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系(CNS)疾患、泌尿器疾患又は消化器疾患である。
用語「薬学上許容可能な塩」又は「薬学上許容可能なキャリア」は、本明細書で記載される化合物で見い出される特定の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸又は塩基と共に調製される活性化合物の塩を含むこととする。本発明の化合物が相対的に酸性の官能性を含有する場合、原液のままの又は好適な不活性溶媒における十分量の所望の塩基に中性形態のそのような化合物を接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学上許容可能な塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、又はマグネシウム塩、又は類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能性を含有する場合、原液のままの又は好適な不活性溶媒における十分量の所望の酸に中性形態のそのような化合物を接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学上許容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸等のような無機酸に由来するもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような相対的に非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸塩等のようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる(たとえば、Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1−19を参照)。本発明の特定の特殊な化合物は、化合物が塩基又は酸の付加塩のいずれかに変換されるのを可能にする塩基性及び酸性の官能性の双方を含有する。当業者に既知の他の薬学上許容可能なキャリアは本発明に好適である。
塩基又は酸に塩を接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって化合物の中性形態を再生させ得る。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解性のような特定の物性が種々の塩形態と異なるが、さもなければ、塩は本発明の目的で化合物の親形態と同等である。
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグの形態である化合物を提供する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理的な条件下で容易に化学的変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは生体外環境にて化学的な方法又は生化学的な方法によって本発明の化合物に変換することができる。たとえば、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮貼付剤リザーバに入れられる場合、プロドラッグを本発明の化合物にゆっくり変換することができる。
本発明の特定の化合物は水和した形態を含む溶媒和した形態と同様に溶媒和しない形態にて存在することができる。一般に、溶媒和した形態は溶媒和しない形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されるように意図される。本発明の特定の化合物は複数の結晶形態又は非晶性形態で存在し得る。一般に、物理的な形態すべては本発明によって熟考される使用について同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
本発明はまた、有効量の本明細書で記載される化合物と薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物を提供する。実施形態では、薬学上許容可能な製剤、たとえば、薬学上許容可能な製剤が対象に投与された後、少なくとも12時間、24時間、36時間、48時間、1週間、2週間、3週間、又は4週間、対象に持続する化合物の送達を提供する薬学上許容可能な製剤を用いて化合物を対象に投与する。
本発明の医薬組成物における有効成分の投与の実際の投与量レベル及び時間経過は、患者に毒性(又は許容不能に毒性)であることなく、特定の患者について所望の治療応答を達成するのに有効である有効成分の量、組成物及び投与の方法を得ることができるように変化し得る。
使用時、本発明に係る少なくとも1つの化合物は、静脈内、筋肉内、皮下若しくは脳室内の注射又は経口投与又は局所投与によってそれを必要とする対象に医薬キャリアにて薬学上有効な量で投与される。本発明によれば、本発明の化合物は単独で、又は第2の異なる治療剤との併用で投与され得る。「併用で」によって、一緒に、実質的に同時に又は順次に、を意味する。一実施形態では、本発明の化合物は急性に投与される。従って、本発明の化合物は、たとえば、約1日〜約1週間のような治療の短期経過にわたって投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、治療される状態に応じて、たとえば、約1週間〜数カ月のような長期間にわたって投与され、慢性の障害を改善し得る。
本明細書で使用されるとき、「薬学上有効な量」によって健全な医療判断の範囲内で、治療される状態を十分に積極的に改変するのに十分多い、しかし、深刻な副作用を回避するのに十分少ない(理に適った利益/リスクの比での)本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の薬学上有効な量は、達成される特定の目標、治療される患者の年齢及び身体状態、根底にある疾患の重症度、治療の持続時間、同時治療の性質及び採用される特定の化合物と共に変化するであろう。たとえば、小児又は新生児に投与される本発明の化合物の治療上有効な量は、健全な医療判断に従って比例して減らされるであろう。従って、本発明の化合物の有効量は所望の効果を提供する最少限の量であろう。
本発明の決定される実践的な利点は、化合物が、たとえば、静脈内、筋肉内、皮下、経口の経路、若しくは脳室内の注射経路によるような、又はクリーム若しくはジェルのような局所塗布によるような従来の方法で投与されることである。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む有効成分は、物質にて被覆されて、化合物を不活化し得る酵素、酸の作用及び他の自然状態から化合物を保護することが必要とされ得る。非経口投与以外によって本発明の化合物を投与するために、不活化を防ぐ物質で化合物を被覆することができ、不活化を防ぐ物質と共に化合物を投与することができる。
化合物は非経口で又は腹腔内に投与され得る。たとえば、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物にて分散物を調製することもできる。
医薬キャリアとして役立つことができる物質の幾つかの例は、たとえば、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖類;たとえば、コーンスターチ及びジャガイモデンプンのようなデンプン;たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテートのようなセルロース及びその誘導体;粉末化トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;ステアリン酸;ステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;たとえば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びテオブロマの油のような植物油;たとえば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール類;寒天;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張生理食塩水;及びリン酸緩衝化生理食塩水;脱脂粉乳;並びに、たとえばビタミンC、エストロゲン及びエキナセア(Echinacea)のような医薬製剤で使用される他の非毒性の適合する物質である。湿潤剤及びラウリル硫酸ナトリウムのような潤滑剤、並びに着色剤、風味剤、潤滑剤、賦形剤、錠剤化剤、安定剤、抗酸化剤及び保存剤も存在することができる。たとえば、クレマフォア及びβ−シクロデキストリンを含む可溶化剤も本明細書の医薬組成物で使用することができる。
現在開示されている主題の活性化合物(又はそのプロドラッグ)を含む医薬組成物は、従来の混合する、溶解する、造粒する、糖衣錠を作るのに水簸する、乳化する、カプセル化する、捕捉する工程又は凍結乾燥の工程によって製造することができる。薬学上使用することができる調製物への活性化合物の処理を円滑にする1以上の生理学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤又は補助剤を用いて従来の方法で組成物を製剤化することができる。
現在開示されている主題の医薬組成物は、たとえば、局所、眼、経口、頬内、全身性、鼻内、注射、経皮、直腸、膣等を含む投与の実際上任意の方法に好適な形態、又は吸入若しくは吹き入れによる投与に好適な形態を取ることができる。
局所投与については、活性化合物又はプロドラッグは溶液、ジェル、軟膏、クリーム、懸濁液等として製剤化することができる。
全身性の製剤には、注射、たとえば、皮下、静脈内、筋肉内、クモ膜下又は腹腔内の注射による投与のために設計されたもの、並びに経皮投与、経粘膜投与、経口投与又は肺投与のために設計されたものが挙げられる。
有用な注射用調製物には、水性又は油性のビヒクルにおける活性化合物の無菌の懸濁液、溶液又はエマルジョンが挙げられる。組成物はまた、たとえば、懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤のような製剤化剤も含有することができる。注射用製剤は単位投与形態(たとえば、アンプルにて及び複数回投与容器にて)で提示されることができ、追加した保存剤を含有することができる。
或いは、注射用製剤は無菌の発熱物質を含まない水、緩衝液、デキストロース溶液等を含むが、これらに限定されない好適なビヒクルによって使用前、再構成するための粉末形態で提供され得る。この目的で、活性化合物を、凍結乾燥のような技術で既知の技法によって乾燥させ、使用に先立って再構成することができる。
経粘膜投与については、浸透すべきバリアに適した浸透剤を製剤にて使用する。そのような浸透剤は当該技術で既知である。
経口投与については、医薬組成物は、薬学上許容可能な賦形剤、たとえば、結合剤(たとえば、事前ゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(たとえば、ラクトース、微小結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム);潤滑剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ);崩壊剤(たとえば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム);又は湿潤剤(たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム)と共に従来の手段によって調製される、たとえば、トローチ、錠剤又はカプセルの形態を取ることができる。錠剤は、たとえば、糖類又は腸溶コーティングによって当該技術で周知の方法により被覆することができる。
経口投与用の液体調製物は、たとえば、エリキシル、溶液、シロップ又は懸濁液の形態を取ることができ、使用前、水又は好適なビヒクルによる構成のための乾燥製品としてそれらを提示することができる。そのような液体調製物は、たとえば、懸濁剤(たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化した食用の脂肪);乳化剤(たとえば、レシチン又はアカシア);非水性ビヒクル(たとえば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分画した植物油);及び保存剤(たとえば、p−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル、又はソルビン酸)のような薬学上許容可能な添加物と共に従来の方法によって調製することができる。調製物はまた、緩衝塩、保存剤、風味剤、着色剤及び甘味剤を適宜含有することもできる。
経口投与用の調製物を好適に製剤化して周知のように活性化合物又はプロドラッグの制御放出を提供することができる。
頬内投与については、組成物は従来の方法で製剤化される錠剤又はトローチの形態を取ることができる。
投与の直腸経路及び膣経路については、たとえば、カカオバター又は他のグリセリドのような従来の座薬基剤を含有する溶液(停留浣腸用)、座薬又は軟膏として活性化合物を製剤化することができる。
鼻内投与又は吸入若しくは吹き入れによる投与については、活性化合物又はプロドラッグは、好適な高圧ガス、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素又は他の好適なガスの使用による加圧パック又はネブライザーからのエアゾール噴霧の形態で従来のように送達することができる。加圧エアゾールの場合、投与量単位は計測した量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。吸入具又は吹き入れ具で使用するためのカプセル及びカートリッジ(たとえば、ゼラチンで構成されるカプセル及びカートリッジ)は、化合物と、ラクトース又はデンプンのような好適な粉末基剤の粉末混合物を含有して製剤化することができる。
市販の鼻内噴霧用具を用いた鼻内投与に好適な水性懸濁製剤の具体例には、以下の成分:活性化合物又はプロドラッグ(0.5〜20mg/mL);塩化ベンザルコニウム(0.1〜0.2mg/mL);ポリソルベート80(TWEEN(登録商標)、0.5〜5mg/mL);カルボキシメチルセルロースナトリウム又は微小結晶性セルロース(1〜15mg/mL);フェニルエタノール(1〜4mg/mL);及びデキストロース(20〜50mg/mL)が含まれる。最終懸濁液のpHはおよそpH5〜pH7の範囲に調整することができ、およそpH5.5のpHが典型的である。
眼内投与については、活性化合物又はプロドラッグは、眼への投与に好適な溶液、エマルジョン、懸濁液等として製剤化することができる。眼に化合物を投与するのに好適な種々のビヒクルが当該技術で既知である。具体的な非限定例は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第6,261,547号;米国特許第6,197,934号;米国特許第6,056,950号;米国特許第5,800,807号;米国特許第5,776,445号;米国特許第5,698,219号;米国特許第5,521,222号;米国特許第5,403,841号;米国特許第5,077,033号;米国特許第4,882,150号;及び米国特許第4,738,851号に記載されている。
送達を延長するために、活性化合物を埋め込み又は筋肉内注射による投与用のデポー製剤として製剤化することができる。好適な高分子物質若しくは疎水性物質(たとえば、許容可能な油中のエマルジョン)若しくはイオン交換樹脂と共に、又は、たとえば、難溶性の塩のような難溶性の誘導体として有効成分を製剤化することができる。或いは、経皮吸収のために活性化合物をゆっくり放出する粘着性の円板又は貼付剤として製造される経皮送達方式を使用することができる。この目的で、浸透増強剤を用いて活性化合物の経皮浸透を円滑にすることができる。好適な経皮貼付剤は、たとえば、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第5,407,713号;米国特許第5,352,456号;米国特許第5,332,213号;米国特許第5,336,168号;米国特許第5,290,561号;米国特許第5,254,346号;米国特許第5,164,189号;米国特許第5,163,899号;米国特許第5,088,977号;米国特許第5,087,240号;米国特許第5,008,110号;及び米国特許第4,921,475号に記載されている。
或いは、他の医薬送達方式を採用することができる。リポソーム及びエマルジョンは、活性化合物又はプロドラッグを送達するのに使用することができる送達ビヒクルの周知の例である。たとえば、ジメチルスルホキシド(DMSO)のような特定の有機溶媒も採用することができる。
医薬組成物は、所望であれば、活性化合物を含有する1以上の単位投与形態を含有することができるパック又は分配器用具にて提示することができる。パックは、たとえば、ブリスターパックのような金属ホイル又はプラスチックホイルを含むことができる。パック又は分配器用具には投与のための指示書が伴い得る。
現在開示されている主題の活性化合物又はプロドラッグ、又はその組成物は一般に、意図される成績を達成するのに有効な量で、たとえば、治療される特定の疾患を治療する又は予防するのに有効な量で使用されるであろう。化合物を治療のために投与して治療上の利益を達成することができ、又は予防的に投与して予防上の利益を達成することができる。治療上の利益によって、患者が依然として内在する障害に冒され得るにもかかわらず、患者が気持ち又は状態の改善を報告するような、治療される内在する障害の撲滅若しくは改善及び/又は内在する障害に関連する1以上の症状の撲滅若しくは改善を意味する。たとえば、アレルギーに罹っている患者への化合物の投与は、内在するアレルギー応答がなくなる又は改善する場合だけでなく、患者がアレルゲンへの暴露に続くアレルギーに関連する症状の重症度又は持続時間の低下を報告する場合も治療上の利益を提供する。別の例として、喘息の文脈における治療上の利益には、喘息発作の発症に続く呼吸の改善、又は喘息症状の出現の頻度及び重症度の低下が挙げられる。治療上の利益にはまた、改善が実感されるかどうかにかかわらず、疾患の進行の停止又は遅延も挙げられる。
予防的な投与については、以前記載した疾患の1つを発症するリスクのある患者に化合物を投与することができる。疾患を発症するリスクのある患者は、適当な医療専門家又はグループによって定義されるように、リスクのある患者の指定された群に患者を入れる特徴を有する患者であることができる。リスクのある患者はまた、本発明に係る金属酵素阻害剤の投与によって治療され得る内在する疾患の発症が起こってもよい設定に一般に又は日常的にある患者であり得る。言い換えれば、リスクのある患者は、疾患又は病気を引き起こす状態に一般的に若しくは日常的にさらされている、又は限定的な時間急性にさらされ得る者である。或いは、予防的な投与を適用して内在する障害を持つと診断された患者において症状の発症を回避することができる。
投与される化合物の量は、たとえば、治療される特定の適応、投与の方式、所望の利益が予防的なのか又は治療上なのか、治療される特定の適応の重症度、並びに患者の年齢及び体重、特定の活性化合物の生体利用効率等を含む様々な因子に左右される。有効な投与量の決定は十分、当業者の能力の範囲内にある。
有効な投与量は先ず、試験管内のアッセイから推定することができる。たとえば、動物での使用について当初の投与量を設定して、たとえば、試験管内の真菌MIC又は最少殺真菌濃度(MFC)及び実施例の節で記載される他の試験管内のアッセイのような試験管内のアッセイにて測定したとき、特定の化合物のIC50である又はそれを上回る活性化合物の循環血濃度又は血清濃度を達成することができる。特定の化合物の生体利用効率を考慮したそのような循環血濃度又は血清濃度を達成するための循環投与量は、十分、当業者の能力の範囲内にある。指針については、たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるFingl及びWoodbury,“General Principles,”In:Goodman及びGilmanのThe Pharmaceutical Basis of Therapeutics,第1章,1−46ページ,第12版,McGraw−Hill Professional,及びその中で引用された参考文献を参照のこと。
当初の投与量はまた、動物モデルのような生体内でのデータから推定することもできる。上述の種々の疾患を治療する又は予防するための化合物の有効性を調べるのに有用な動物モデルは当該技術で周知である。
投与量は通常、約0.0001又は0.001又は0.01mg/kg/日〜約100mg/kg/日の範囲内であるが、他の因子の中で化合物の活性、その生体利用効率、投与の方式及び上記で議論した種々の因子に応じて増減することができる。投与の量及び間隔を個々に調整して治療効果又は予防効果を維持するのに十分である化合物の血漿レベルを提供することができる。局部的な局所投与のような局所投与又は選択的な取り込みの場合、活性化合物の有効な局所濃度は血漿濃度と関連することができない。技量のある熟練者は、過度の実験を行うことなく有効な局所投与量を最適化することができるであろう。
とりわけ、投与される適応及び処方する内科医の判断に応じて、1日1回、1日2、3回又は数回、又はさらに1日複数回、化合物を投与することができる。
好ましくは、化合物は実質的な毒性を生じることなく治療上の利益又は予防上の利益を提供するであろう。化合物の毒性は標準の薬学手順を用いて判定することができる。毒性効果と治療(又は予防)効果の間の用量比が治療指標である。高い治療指標を示す化合物が好まれる。
本明細書での変数の定義における化学基のリストの引用には、単一の基又はリストにある基の組み合わせとしてのその変数の定義が含まれる。本明細書での変数についての実施形態の引用には、単一の実施形態としての又は他の実施形態若しくはその一部との組み合わせにおけるその実施形態が含まれる。本明細書の実施形態の引用には、単一の実施形態としての又は他の実施形態若しくはその一部との組み合わせにおけるその実施形態が含まれる。
農業応用
農業応用
式Iの化合物を農業用に許容可能な酸付加塩に製剤化し得る。非限定例として、アミン官能基は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、及びヒドロキシエタンスルホン酸と共に塩を形成することができる。さらに、非限定例として、酸官能基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属に由来するもの及びアンモニアやアミンに由来するものを含む塩を形成することができる。好まれるカチオンの例にはナトリウム、カリウム及びマグネシウムが挙げられる。
式Iの化合物を塩誘導体に製剤化することができる。非限定例として、塩誘導体は、遊離の塩基を十分量の所望の酸と接触させて塩を生じることによって調製することができる。遊離の塩基は、たとえば、水酸化ナトリウム(NaOH)、炭酸カリウム、及び重炭酸ナトリウムの希釈水溶液のような好適な塩基希釈水溶液によって塩を処理することによって再生することができる。例として、多くの場合、2,4−Dのような殺虫剤は、そのジメチルアミン塩にそれを変換することによってさらに水溶性にされる。
好適な塩には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属に由来するもの及びアンモニアやアミンに由来するものが挙げられる。好まれるカチオンには、
式:
R10R11R12R13N+
のナトリウム、カリウム、マグネシウム及びアミニウムのカチオンが挙げられ;
式中、R10、R11、R12、R13はそれぞれ独立して水素又はC1‐C12アルキル、C3‐C12アルケニル又はC3‐C12アルキニルを表し、そのそれぞれは、R10、R11、R12、及びR13が立体的に適合するという条件で、1以上の水素、C1‐C4アルコキシ、C1‐C4アルキルチオ又はフェニル基によって任意で置換される。さらに、R10、R11、R12、及びR13の任意の2つは一緒に1〜12の炭素原子と2までの酸素原子又はイオウ原子を含有する脂肪族二官能性部分を表し得る。式Iの化合物の塩は、水酸化ナトリウムのような金属水酸化物、たとえば、アンモニア、トリメチルアミン、ジエタノールアミン、2−メチルチオプロピルアミン、ビサリルアミン、2−ブトキシエチルアミン、モルフォリン、シクロドデシルアミン又はベンジルアミンのようなアミン、又はたとえば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような水酸化テトラアルキルアンモニウム、又は水酸化コリンによる式Iの化合物の処理によって調製することができる。アミン塩は、水溶性であり、望ましい水性ベースの除草剤組成物の調製に役立つので、式Iの化合物の好まれる形態であることが多い。
好適な塩には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属に由来するもの及びアンモニアやアミンに由来するものが挙げられる。好まれるカチオンには、
式:
R10R11R12R13N+
のナトリウム、カリウム、マグネシウム及びアミニウムのカチオンが挙げられ;
式中、R10、R11、R12、R13はそれぞれ独立して水素又はC1‐C12アルキル、C3‐C12アルケニル又はC3‐C12アルキニルを表し、そのそれぞれは、R10、R11、R12、及びR13が立体的に適合するという条件で、1以上の水素、C1‐C4アルコキシ、C1‐C4アルキルチオ又はフェニル基によって任意で置換される。さらに、R10、R11、R12、及びR13の任意の2つは一緒に1〜12の炭素原子と2までの酸素原子又はイオウ原子を含有する脂肪族二官能性部分を表し得る。式Iの化合物の塩は、水酸化ナトリウムのような金属水酸化物、たとえば、アンモニア、トリメチルアミン、ジエタノールアミン、2−メチルチオプロピルアミン、ビサリルアミン、2−ブトキシエチルアミン、モルフォリン、シクロドデシルアミン又はベンジルアミンのようなアミン、又はたとえば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような水酸化テトラアルキルアンモニウム、又は水酸化コリンによる式Iの化合物の処理によって調製することができる。アミン塩は、水溶性であり、望ましい水性ベースの除草剤組成物の調製に役立つので、式Iの化合物の好まれる形態であることが多い。
本明細書の化合物及び組成物は、本明細書の化合物を植物(たとえば、種子、苗、草、雑草、穀類)に接触させることを含む植物上の微生物における金属酵素の活性を調節する方法にて使用することができる。化合物又は組成物を植物、田畑、又は他の農業領域に投与する(たとえば、接触させる、塗布する、噴霧する、噴きつける、まぶす、等)によって本明細書の化合物及び組成物を、対象植物、田畑、又は他の農業領域を処理するのに(たとえば、除草剤、殺虫剤、成長調節剤等として)使用することができる。投与は出現前又は出現後のいずれかであってもよい。投与は治療計画又は予防計画としてのいずれかであってもよい。
態様の1つは、本明細書の式のいずれかの化合物(又は組成物)を植物に接触させることを含む植物における又は植物上の真菌疾患又は真菌障害を治療する又は予防する方法である。別の態様は、本明細書の式のいずれかの化合物(又は組成物)を植物に接触させることを含む植物における又は植物上の真菌の増殖を治療する又は予防する方法である。別の態様は、本明細書の式のいずれかの化合物(又は組成物)を植物に接触させることを含む植物における又は植物上の微生物を阻害する方法である。
本明細書の化合物及び組成物は、本明細書の化合物を植物(たとえば、種子、苗、草、雑草、穀類)又は植物に隣接する領域に接触させることを含む植物上で病原体が誘導する疾患を防ぐ又は制御する方法にて使用することができる。化合物又は組成物を植物、田畑、又は他の農業領域に投与する(たとえば、接触させる、塗布する、噴霧する、噴きつける、まぶす、等)によって本明細書の化合物及び組成物を、対象植物、田畑、又は他の農業領域を処理するのに使用することができる。投与は出現前又は出現後のいずれかであってもよい。投与は治療計画又は予防計画としてのいずれかであってもよい。そのようなものとして、本明細書の化合物、組成物及び農業用の用途には、芝生、芝地、鑑賞植物の植生、家庭菜園、農地、放牧地及び牧場への適用が挙げられる。病原体は植物上の任意のものであり、本明細書で描かれるものが挙げられ得る。
本開示の一実施形態は、式Iの化合物又は化合物を含む組成物の土壌、植物、植物の一部、枝葉、及び/又は種子への適用を含む、植物病原性生物による攻撃に対する植物の保護、又は植物病原性生物に感染した植物の治療のための式Iの化合物の使用である。
さらに、本開示の別の実施形態は、式Iの化合物と植物学上許容可能なキャリア物質を含む、植物病原性生物による攻撃に対して植物を保護すること及び/又は植物病原性生物に感染した植物を治療することに有用な組成物である。
本開示の化合物は、化合物として又は化合物を含む製剤として種々の既知の技法によって適用され得る。たとえば、植物の商業価値を損傷することなく種々の真菌を制御するために化合物が植物の根、種子、又は枝葉に適用され得る。
本明細書の化合物は単独で、又は他の農業上活性のある剤との併用で使用することができる。本明細書の化合物又は組成物(及び組成物)の使用は、さらに、エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキノコナゾール、フルトリアフォル、メトコナゾール、ミクロブタニル、シクプロコナゾール、プロチオコナゾール及びウロピコナゾールから選択されるアゾール防カビ剤のような追加の活性剤を含む。
本明細書の化合物又は組成物(及び組成物)の使用はさらに、トリフリキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビン及びアゾキシストロビンから選択されるアゾール防カビ剤のような追加の活性剤を含む。
好ましくは、本開示の化合物は1以上の式Iの化合物と農業上又は植物学上許容可能なキャリアを含む製剤の形態で適用される。本明細書の化合物を含む組成物は、直接噴霧可能な水溶液、粉末、懸濁液、また、高度に濃縮した水溶液、油性の又は他の懸濁液若しくは分散液、エマルジョン、油性分散液、ペースト、細粉、拡散用物質又は顆粒の形態で、噴霧する、噴きつける、まぶす、拡散させる又は注ぐことによって採用することができる。
本開示は、防カビ剤としての送達及び使用のために1以上の化合物を製剤化し得るビヒクルすべてを熟考する。通常、製剤は水性の懸濁液又はエマルジョンとして適用される。水性の使用形態は、水を加えることによってエマルジョン濃縮物、懸濁液、ペースト、可湿性の粉末、又は水分散性の顆粒から調製することができる。エマルジョン、ペースト又は油性分散液を調製するには、物質そのまま又は油若しくは溶媒に溶解された物質を湿潤剤、粘着付与剤、分散剤又は乳化剤によって水中にて均質化することができる。しかしながら、活性物質、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤又は乳化剤、及び適宜、溶媒又は油で構成される濃縮物を調製することも可能であり、これらの濃縮物は水による希釈に好適である。
圧縮されて水分散性の顆粒を形成し得る可湿性粉末は1以上の式Iの化合物、不活性のキャリア及び界面活性剤の密な混合物を含む。可湿性粉末における化合物の濃度は、可湿性粉末の総重量を基にして約10パーセント〜約90重量パーセント、さらに好ましくは約25重量パーセント〜約75重量パーセントであり得る。可湿性粉末製剤の調製では、化合物は、たとえば、葉ろう石、タルク、胡粉、石膏、フラー土、ベントナイト、アタパルジャイト、デンプン、カゼイン、グルテン、モンモリロナイト粘土、珪藻土、精製したケイ酸塩等のような微細に分割した固形物と混ぜ合わせられ得る。そのような操作では、微細に分割したキャリア及び界面活性剤が通常、化合物と混合され、粉末化される。
顆粒、たとえば、被覆した顆粒、含浸された顆粒、及び均質な顆粒は、固形キャリアに有効成分(たとえば、本明細書の化合物)を結合することによって調製することができる。固形キャリアは、たとえば、シリカ、シリカゲル、シリカ、タルク、カオリン、石灰岩、石灰、胡粉、赤土、黄土、粘土、白雲石、珪藻土のような鉱物土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、粉末タイプの合成物質、たとえば、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素及び、たとえば、穀草粉末、樹皮粉末、材木粉末及び堅果の殻粉末のような植物起源の生成物のような肥料、セルロース粉末又は他の固形キャリアである。
本明細書の化合物は普通の錠剤、カプセル、固形物、液体、エマルジョン、スラリー、油、微細顆粒、又は粉末として製剤化することができ、それらは植物、田畑又は他の農業用領域への投与に好適である。好まれる実施形態では、調製物には、キャリア又は希釈剤における1〜95%(たとえば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、25%、75%、80%、90%、95%)の間の本明細書の化合物が含まれる。本明細書で描かれる組成物は、金属酵素が介在する農作物の病気又は障害を制御する(たとえば、調節する、阻害する)のに有効な量で、本明細書で描かれる式の化合物、並びに存在するならば追加の農業用剤を含む。
アプローチの1つでは、被包された製剤(液体又は粉末)にて本明細書の化合物が提供される。カプセル物質で使用するのに好適な物質には、多孔性の粒子状物質又は物質、たとえば、シリカ、真珠岩、タルク、粘土、葉ろう石、珪藻土、ゼラチン及びジェル、ポリマー(たとえば、ポリウレア、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル等)、ポリマー粒子又はセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。これらには、たとえば、壁を介して本明細書で特定された化合物を放出する中空繊維、中空の管又は配管、配管の開口部の外に化合物を放出するキャピラリ―配管、ポリマーマトリクスの外に化合物を放出する様々な形状、たとえば、細片、ブロック、錠剤、円板のポリマーブロック、不透過性の容器の中に化合物を保持し、測定された透過性膜を介してそれを放出する膜方式、及び前述の組み合わせが挙げられる。そのような分配組成物の例は、ポリマー積層物、ポリ塩化ビニルペレット及びマイクロキャピラリ―である。
被包工程は通常、化学的工程又は機械的工程として分類される。被包のための化学的工程の例には、複合コアセルベーション、ポリマー/ポリマー配合変化、液体媒体における界面重合、その場での重合、液体中乾燥、液体媒体における熱及びイオンゲル化、液体媒体における脱溶媒和、デンプンに基づく化学工程、シクロデキストリンにおける捕捉、及びリポソームの形成が挙げられるが、これらに限定されない。被包のための機械的工程の例には、スプレー乾燥、スプレー冷却、流動床、静電沈殿、遠心抽出、遠心円板又は回転懸濁による分離、環状噴流被包、液体/気体又は固体/気体の界面における重合、溶媒蒸発、加圧押出し、又は溶媒抽出槽への噴霧が挙げられるが、これらに限定されない。
マイクロカプセルは本明細書の活性化合物の長期放出にも好適である。マイクロカプセルは、コーティング又はシェルに囲まれたコア物質又は有効成分を含有する小型粒子である。マイクロカプセルの大きさは通常、1〜1000ミクロンで変化し、ナノカプセルとして分類される1ミクロン未満のカプセル及びマクロカプセルとして分類される1000ミクロンを超えるカプセルがある。コアの搭載負荷は普通、0.1〜98重量%で変化する。マイクロカプセルは種々の構造(連続コア/シェル、複数核又はモノリシック)を有することができ、不規則な又は幾何構造の形状を有することができる
別のアプローチでは、本明細書の化合物は油系送達方式で提供される。油放出基剤には植物油及び/又は鉱物油が挙げられる。一実施形態では、基剤はまた組成物を水に分散しやすくする表面活性剤も含有し;そのような剤には、湿潤剤、乳化剤、分散剤等が挙げられる。
本発明の化合物はまたエマルジョンとしても提供され得る。エマルジョン製剤は油中水(w/o)又は水中油(o/w)として見つけることができる。液滴の大きさはナノメートル規模(コロイド状分散液)から数百ミクロンで変化することができる。種々の界面活性剤及び増粘剤が普通、製剤に組み込まれて液滴のサイズを改変し、エマルジョンを安定化させ、放出を修正する。
式Iの化合物の乳化可能な濃縮物は、濃縮物の総重量に基づいて好適な液体にて好都合な濃度、たとえば、約10重量パーセント〜約50重量パーセントの化合物を含む。化合物は、水混和性の溶媒又は水非混和性の有機溶媒と乳化剤の混合物である不活性キャリアに溶解され得る。濃縮物は水又は油で希釈されて水中油エマルジョンの形態でスプレー混合物を形成し得る。有用な有機溶媒には、芳香族、特に石油の沸点が高いナフタレン部分及びオレフィン部分、たとえば、重質芳香族ナフサが挙げられる。ロジン誘導体、シクロヘキサノンのような脂肪族ケトン、2−エトキシエタノールのような複合アルコールを含む他の有機溶媒、たとえば、テルペン溶媒も使用され得る。
本明細書で有利に採用され得る乳化剤は当業者によって容易に決定され得るが、それらには、種々の非イオン性、アニオン性、カチオン性及び両性イオン性の乳化剤、又は2以上の乳化剤の混合物が挙げられる。乳化可能な濃縮物を調製するのに有用な非イオン性乳化剤の例には、ポリアルキレングリコールエーテル及びアルキルとアリールフェノールの縮合生成物、脂肪族アルコール、脂肪族アミン又はエトキシ化アルキルフェノールのような酸化エチレン、酸化プロピレンを伴う脂肪酸及びポリオール又はポリオキシアルキレンで可溶化されたカルボン酸エステルが挙げられる。カチオン性乳化剤には四級アンモニウム化合物及び脂肪アミン塩が挙げられる。アニオン性乳化剤にはアルキルアリールスルホン酸の油溶性の塩(たとえば、カルシウム)、硫酸塩を含むポリグリコールエーテルの油溶性の塩又はリン酸塩を含むポリグリコールエーテルの適当な塩が挙げられる。
本発明の化合物の乳化可能な濃縮物を調製するのに採用され得る代表的な有機液体は、キシレン、プロピルベンゼン分画のような芳香族液体;又は混合したナフタレン分画、鉱物油、フタル酸ジオクチルのような置換芳香族有機液体;ケロセン;種々の脂肪酸のジアルキルアミド、特に脂肪グリコール及びグリコール誘導体のジメチルアミド、たとえば、ジエチレングリコールのn−ブチルエーテル、エチルエーテル又はメチルエーテル、トリエチレングリコールのメチルエーテル、石油分画又は炭化水素、たとえば、鉱物油、芳香族溶媒、パラフィン油等;植物油、たとえば、大豆油、菜種油、オリーブ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、亜麻仁油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、キリ油等;上記植物油のエステル;等である。2以上の有機液体の混合物も乳化可能な濃縮物の調製に採用され得る。有機液体には、キシレン及びプロピルベンゼン分画が挙げられ、場合によってはキシレンが最も好まれる。表面活性分散剤は通常、液体製剤にて、1以上の化合物と分散剤の合わせた重量に基づいて0.1〜20パーセントの量で採用される。製剤はまた他の相溶性の添加剤、たとえば、植物成長調節剤及び農業で使用される他の生物学的に活性のある化合物を含有することができる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の総重量に基づいて約5〜約50重量パーセントの範囲での濃度で水性ビヒクルに分散された1以上の水不溶性の化合物の懸濁液を含む。懸濁液は、1以上の化合物を細かく砕き、水と、上記で議論した同種から選択される界面活性剤で構成されるビヒクルにて砕いた物質を激しく混合することによって調製される。無機塩又は合成若しくは天然のゴムのような他の成分も水性ビヒクルの密度及び粘土を高めるように添加され得る。水性混合物を調製し、サンドミル、ボールミル又はピストン型ホモジナイザーのような手段にてそれを均質化することによって同時に砕き、混合することが最も有効であることが多い。
水性エマルジョンは、水性エマルジョンの総重量に基づいて通常約5〜約50重量パーセントの範囲での濃度で水性ビヒクルにて乳化された1以上の水不溶性の殺虫活性のある成分のエマルジョンを含む。殺虫活性のある成分が固形物であれば、水性エマルジョンの調製に先立って好適な水非混和性の溶媒にそれを溶解しなければならない。エマルジョンは、通常、上述のようなエマルジョンの形成及び安定化を助ける界面活性剤を含めて水性媒体にて液体の殺虫活性のある成分又はその水非混和性の溶液を乳化することによって調製される。これは、高剪断ミキサー又はホモジナイザーによって提供される激しい混合の助けによって達成されることが多い。
式Iの化合物を顆粒製剤として適用することができ、それは土壌への適用に特に有用である。顆粒製剤は一般に、たとえば、アタパルガイト、ベントナイト、珪藻岩、粘土又は類似の安価な物質のような粗く分割した不活性物質に分散された、顆粒組成物の総重量に基づいて約0.5〜約10重量パーセントの化合物を含有する。そのような製剤は普通、好適な溶媒に化合物を溶解し、約0.5〜約3mmの範囲の適当な粒度を達成している顆粒キャリアにそれを適用することによって調製される。好適な溶媒は、化合物が実質的に又は完全に可溶性である溶媒である。そのような製剤は、キャリアと化合物と溶媒の練り粉又はペーストを作製し、粉砕し、乾燥させて所望の顆粒性粒子を得ることによっても調製され得る。
或いは、本発明の化合物はまた、固形錠剤にて製剤化されてもよく、油、タンパク質/炭水化物物質(好ましくは植物系の)、甘味剤及び金属酵素が介在する農作物の病気の予防又は治療に有用な有効成分を含む(好ましくは実質的にそれらから成る)。一実施形態では、本発明は固形錠剤を提供し、油、タンパク質/炭水化物物質(好ましくは植物系の)、甘味剤及び金属酵素が介在する農作物の病気又は障害の予防又は治療に有用な有効成分(たとえば、本明細書の化合物又はその組成物若しくは誘導体)を含む(好ましくは実質的にそれらから成る)。錠剤は通常、4〜40重量%の油(たとえば、5%、10%、20%、30%、40%)の油(たとえば、植物油、たとえば、コーン油、ヒマワリ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ブドウ実油、キリ油、カブ油、大豆油、綿実油、クルミ油、パーム油、ヒマシ油、ショクヨウカヤツリ油、ヘーゼルナッツ油、アボカド油、ゴマ油、クロトン油、カカオ油、亜麻仁油、菜種油、及びカノーラ油及びそれらの水素添加誘導体;石油由来の油(たとえば、パラフィン及びワセリン))並びに他の水非混和性の炭化水素(たとえば、パラフィン)を含有する。錠剤はさらに約5〜40重量%(たとえば、5%、10%、20%、30%、40%)の植物系のタンパク質/炭水化物物質を含有する。物質は炭水化物部分(たとえば、小麦、ライムギ、大麦、カラス麦、コーン、コメ、キビ、ソルガム、粒餌、ソバ、アルファルファ、アルファルファ、コーン粉末、大豆粉末、穀物粉、シャープス、フスマ、コーングルテン粉末、藻類粉末、乾燥酵母、豆類、コメのような穀類)及びタンパク質部分の双方を含有する。
有効成分の送達を助けるために又は錠剤に適当な構造を提供するために任意で、種々の賦形剤及び結合剤を使用することができる。好まれる賦形剤及び結合剤には、無水ラクトース、微細結晶性セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの混合物が挙げられる。
細粉を含有する式Iの化合物は、粉末形態の1以上の化合物を、たとえば、カオリン粘土、砕いた火山岩等のような好適な細粉農業用キャリアと密に混合することによって調製され得る。細粉は好適には細粉の総重量に基づいて約1〜約10重量パーセントの化合物を含有する。
製剤はさらに補助的な界面活性剤を含有して標的の作物又は生物への化合物の沈着、濡れ及び浸透を高め得る。これらの補助的な界面活性剤は製剤の成分として又はタンク混合として任意で採用され得る。補助的な界面活性剤の量は水の噴霧容積に基づいて通常0.01〜1.0容積パーセント、好ましくは0.05〜0.5容積パーセントで変化するであろう。好適な補助的な界面活性剤には、エトキシ化ノニルフェノール、エトキシ化合成又は天然のアルコール、エステル又はスルホコハク酸の塩、エトキシ化オルガノシリコーン、エトキシ化脂肪アミン、鉱物油又は植物油との界面活性剤の混合物、作物油濃縮物(鉱物油(85%)+乳化剤(15%));ノニルフェノールエトキシレート;ベンジルココアルキルジメチル四級アンモニウム塩;石油炭化水素の混合物、アルキルエステル、有機酸及びアニオン系界面活性剤;C9―11アルキルポリグリコシド;リン酸塩を含有するアルコールエトキシレート;天然の1級アルコール(C12―16)エトキシレート;ジ−sec−ブチルフェノールEO−POブロックコポリマー;ポリシロキサン−メチルキャップ;ノニルフェノールエトキシレート+尿素硝酸アンモニウム;乳化したメチル化種子油;トリデシルアルコール(合成)エトキシレート(8EO);タロウアミンエトキシレート(15EO);PEG(400)ジオレエート99が挙げられるが、これらに限定されない。製剤は、たとえば、その開示が参照によって明瞭に本明細書に組み入れられる米国特許出願、出願番号11/495,228にて開示されたもののような水中油エマルジョンも含み得る。
製剤は他の殺虫化合物を含有する組み合わせを任意で含み得る。そのような追加の殺虫化合物は、適用のために選択した媒体にて本発明の化合物と相溶性であり、本化合物の活性に拮抗しない防カビ剤、殺虫剤、除草剤、抗線虫剤、ダニ殺虫剤、殺節足動物剤、殺菌剤、又はそれらの組み合わせであり得る。従って、そのような実施形態では、他の殺虫化合物は、同一の又は異なる殺虫剤用途について補完毒物として採用される。併用における式Iの化合物と殺虫化合物は一般に1:100〜100:1の重量比で存在することができる。
本開示の化合物を他の防カビ剤と組み合わせて防カビ混合物及びその相乗混合物も形成し得る。本開示の防カビ剤化合物は、1以上の防カビ剤と併用して多種多様な望ましくない病気を制御することが多い。他の防カビ剤と併用する場合、現在請求されている化合物は、他の防カビ剤と共に製剤化され、防カビ剤と共にタンクで混合され、又は順次防カビ剤と共に適用される。そのような防カビ剤には、2−(チオシアナトメチルチオ)−ベンゾチアゾール、2−フェニルフェノール、硫酸8−ヒドロキシキノリン、アメトクラジン、アミスルブロム、アンチマイシン、Ampelomyces quisqualis、アナコナゾール、アゾキシストロビン、Bacillus subtilis、ベナラキシル、ベノミル、ベンチアバリカルブ−イソプロピル、ベンジルアミノベンゼン−スルホネート(BABS)塩、重炭酸塩、ビフェニル、ビスメルチアゾール、ビテルタノール、ビキサフェン、ブラスチシジン−S、ボラックス、Bordeaux混合物、ボスカリド、ブロムコナゾール、ブピリメート、ポリ亜硫酸カルシウム、カプタフォル、カプタン、カルベンザジム、カルボキシン、カルプロパミド、カルボン、クロロネブ、クロロタロニル、クロゾリアネート、Coniothyrium minitans、水酸化銅、オクタン酸銅、オキシ塩化銅、硫酸銅、硫酸銅(三塩基)、酸化第一銅、シアゾファミド、シフルフェナミド、シモキサニル、クリプロコナゾール、クリプロジニル、ダゾメット、デバカルブ、ジアンモニウムエチレンビス−(ジチオカルバメート)、ジクロフルアニド、ジクロロフェン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェナカルブ、ジフェノコナゾール、ジフェンゾクアトイオン、ジフルメトリム、ジメトモルフ、ジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジニコナゾール−M、ジノブトン、ジノカップ、ジフェニルアミン、ジチアノン、ドデモルフ、酢酸ドデモルフ、ドジン、ドジン遊離塩基、エディフェンフォス、エネストロビン、エポキシコナゾール、エタボキサム、エトキシキン、エトリジアゾール、ファモキサドン、フェナジノン、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンヘキサミド、フェノキサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェンピラザミン、フェンチン、酢酸フェンチン、水酸化フェンチン、フェルバム、フェリムゾム、フェルアジナム、フェルジオキソニル、フルモルフ、フルオピコリド、フルオピラム、フルオロイミド、フルオキサストロビン、フルキノコナゾール、フルシラゾール、フルスルファミド、フルチアニル、フルトラニル、フルトリアフォル、フルキサピロキサド、フォルペット、ホルムアルデヒド、フォセチル、フォセチル−アルミニウム、フベリダゾール、フララキシル、フラメトピル、グアザチン、酢酸グアザチン、GY−81、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサコナゾール、ヒメキサゾール、イミザリル、硫酸イミザリル、イミベンコナゾール、イミノクタジン、三酢酸イミノクタジン、イミノクタジントリス(アルベシレート)、ヨードカルブ、イピコナゾール、イプフェンピラゾロン、イプロベンフォス、イポロジオン、イプロバリカルブ、イソプロチオラン、イソピラザム、イソチアニル、ラミナリン、カスガマイシン、カスガマイシン塩酸塩水和物、クレソキシム−メチル、マンコッパー、マンコゼブ、マンジプロパミド、マネブ、メフェノキサム、メパニピリム、メプロニル、メプチル−ジノカップ、塩化第二水銀、酸化第二水銀、塩化第一水銀、メタラキシル、メタラキシル−M、メタム、メタム−アンモニウム、メタム−カリウム、メタム−ナトリウム、メトコナゾール、メタスルホカルブ、ヨウ化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチラム、メトミソストロビン、メトラフェノン、ミルジオマイシン、ミクロブタニル、ナバム、ニトロタル−イソプロピル、ヌアリモル、オクチリノン、オフラセ、オレイン酸(脂肪酸)、オリサストロビン、オキサジキシル、オキシン−銅、フマル酸オキソポコナゾール、オキシカルボキシン、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンフルフェン、ペンタクロロフェノール、ラウリン酸ペンタクロロフェニル、ペンチオピラド、酢酸フェニル水銀、ホスホン酸、フタリド、ピコキシストロビン、ポリオキシンB、ポリオキシン、ポリオキソリム、重炭酸カリウム、硫酸カリウムヒドロキシキノリン、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、プロパモカルブ塩酸塩、プロピコナゾール、プロピネブ、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピラクロストロビン、ピラメトストロビン、ピラオキシストロビン、ピラゾフォス、ピリベンカルブ、ピリブチカルブ、ピリフェノックス、ピリメタニル、ピリオフェノン、ピロキロン、キノクラミン、キノキシフェン、キントゼン、Reynoutria sachalinensis抽出物、セダキサン、シルチオファム、シメコナゾール、ナトリウム2−フェニルフェノキシド、重炭酸ナトリウム、ナトリウムペンタクロロフェノキシド、スピロキサミン、イオウ、SYP−Z071、SYP−Z048、タール油、テブコナゾール、テブフロキン、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド、チオフェネート−メチル、チラム、チアジニル、トルクロフォス−メチル、トリルフルアニド、トリアジメトン、トリアジメノール、トリアゾキシド、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン、トリフルミゾール、トリフォリン、トリチコナゾール、バリダマイシン、バリフェナレート、バリフェナル、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム、ゾキサミド、Candida oleophila、Fusarium oxysporum、Gliocladium spp.、Phlebiopsis gigantea、Streptomyces griseoviridis、Trichoderma spp.、(RS)−N−(3、5−ジクロロフェニル)−2−(メトキシメチル)−スクシンイミド、1、2−ジクロロプロパン、1、3−ジクロロ−1、1、3、3−テトラフルオロアセトン水和物、1−クロロ−2、4−ジニトロナフタレン、1−クロロ−2−ニトロプロパン、2−(2−ヘプタデシル−2−イミダゾリン−1−イル)エタノール、2、3−ジヒドロ−5−フェニル−1,4−ジチ−イン1,1,4,4−テトラオキシド、酢酸2−メトキシエチル水銀、塩化2−メトキシエチル水銀、ケイ酸2−メトキシエチル水銀、3−(4−クロロフェニル)−5−メチルローダニン、4−(2−ニトロプロップ−1−エニル)フェニルチオシアナテム、アンプロピロフォス、アニラジン、アジチラム、ポリ亜硫酸バリウム、Bayer32394、ベノダニル、ベンクイノックス、ベンタルロン、ベンザマクリル;ベンザマクリル−イソブチル、ベンザモルフ、ビナパクリル、硫酸ビス(メチル水銀)、酸化ビス(トリブチルチン)、ブチオベート、硫酸カドミウムカルシウム銅亜鉛クロム、カルバモルフ、CECA、クロベンチアゾン、クロラニフォルメタン、クロルフェナゾール、クロルキノックス、クリムバゾール、シクラフラミド、シペンダゾール、シプロフラム、デカフェンチン、ジクロン、ジクロゾリン、ジクロブトラゾール、ジメチリモール、ジノクトン、ジノスルホン、ジノテルボン、ジピリチオン、ジタリムフォス、ドジシン、ドラゾキソロン、EBP、ESBP、エタコナゾール、エテム、エチリム、フェナミノスルフ、フェナパニル、フェニトロパン、フルオトリマゾール、フルカルバニル、フルコナゾール、ルコナゾール−シス、フルメシクロックス、フロファネート、グリオジン、グリセオフルビン、ハラクリネート、ヘルクレス3944、ヘキシルチオフォス、ICIA0858、イソパンフォス、イソバレジオン、メベニル、メカルビンジド、メタゾキソロン、メタフロキサム、メチル水銀時シアンジアミド、メトスルホバックス、ミルネブ、無水ムコ塩素酸、ミクロゾリン、N−3、5−ジクロロフェニル−スクシンイミド、N−3−ニトロフェニルイタコンイミド、ナタマイシン、N−エチル水銀−4−トルエンスルホンアニリド、ニッケルビス(ジメチルジチオカルバメート)、OCH、フェニル水銀ジメチルジメチルジチオカルバメート、硝酸フェニル水銀、ホスジフェン、ピコリナミドUK−2A及びその誘導体、プロチオカルブ;プロチオカルブ塩酸塩、ピラカルボリド、ピリジニトリル、ピロキシクロール、ピロキシフル、キナセトール、硫酸キナセトール、キナザミド、キンコナゾール、ラベンザゾール、サリチルアニリド、SSF−109、スルトロペン、テコラム、トリアジフルオル、チオシオフェン、チオクロルフェンフィム、チオファネート、チオキノックス、チオキシミド、トリアミフォス、トリアリモル、トリアズブチル、トリクロアミド、ウルバシド、及びザリラミド、及びこれらの任意の組み合わせが挙げられ得る。
さらに、本発明の化合物は、適用のために選択した媒体にて本発明の化合物と相溶性であり、本化合物の活性に拮抗せずに殺虫混合物及びその相乗混合物を形成する殺虫剤、抗線虫剤、ダニ殺虫剤、殺節足動物剤、殺菌剤、又はそれらの組み合わせ含む他の殺虫剤と併用され得る。本開示の防カビ化合物は、1以上の他の殺虫剤と併用で適用されて多種多様な望ましくない害虫を制御する。他の殺虫剤と併用して使用される場合、現在請求されている化合物は、他の殺虫剤と共に製剤化され、殺虫剤と共にタンクで混合され、又は順次他の殺虫剤と共に適用される。典型的な殺虫剤には、1、2−ジクロロプロパン、アバメクチン、アセフェート、アセタミプリド、アセチオン、アセトプロール、アクリナトリン、アクリロニトリル、アラニカルブ、アルジカルブ、アルドキシカルブ、アルドリン、アレトリン、アロサミジン、アリキシカルブ、α−シペルメトリン、α−エクジソン、α−エンドスルファン、アミジチオン、アミノカルブ、アミトン、シュウ酸アミトン、アミトラズ、アナバシン、アチダチオン、アダジラクチン、アザメチフォス、アジノフォス−エチル、アジノフォス−メチル、アゾトエート、ヘキサフルオロケイ酸バリウム、バルスリン、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ベンスルタップ、β−シフルスリン、β−シペルメスリン、ビフェンスリン、ビオアレスリン、ビオエタノメスリン、ビオペルメスリン、ビストリフルロン、ボラックス、ホウ酸、ブロムフェンビンフォス、ブロモシクレン、ブロモ−DDT、ブロモフォス、ブロモフォス−エチル、ブフェノカルブ、ブプロフェジン、ブタカルブ、ブタチオフォス、ブトカルボキシム、ブトネート、ブトキシカルボキシム、カデュサフォス、ヒ酸カルシウム、ポリ亜硫酸カルシウム、カンフェクロール、カルバノレート、カルバリル、カルボフラン、亜硫酸炭素、四塩化炭素、カルボフェノチオン、カルボスルファン、カルタップ、カルタップ塩酸塩、クロルアントラニリプロール、クロルビシクレン、クロルダン、クロルデコン、クロルジメホルム、クロルジメホルム塩酸塩、クロルエトキシフォス、クロルフェナピル、クロルフェンビノフォス、クロルフルアスロン、クロルメフォス、クロロホルム、クロロピクリン、クロルホキシム、クロルプラゾフォス、クロルピリフォス、クロルピリフォス−メチル、クロルチオフォス、クロマフェノジド、シネリンI、シネリンII、シネリン、シスメスリン、クロエトカルブ、クロサンテル、クロチアニジン、銅アセトアルセニト、ヒ酸銅、ナフテン酸銅、オレイン酸銅、クマフォス、クミトエート、クロタミトン、クロトキシフォス、クルフォメート、クリオライト、クリアノフェンフォス、シアノフォス、シアントエート、シアントラニリプロール、シクレスリン、シクロプロスリン、シフルスリン、シハロスリン、シペルメスリン、シフェノスリン、クリロマジン、シチオエート、DDT、デカルボフラン、デルタメスリン、デメフィオン、デメフィオン−O、デメフィオン−S、デメトン、デメトン−メチル、デメトン−O、 デメトン−O−メチル、デメトン−S、デメトン−S−メチル、デメトン−S−メチルスルホン、ジアフェンチウロン、ジアリフォス、珪藻土、ジアジノン、ジカプトン、ジクロフェンチオン、ジクロルボス、ジクレシル、ジクロトフォス、ジシクラニル、ジエルドリン、ジフルベンズロン、ジロール、ジメルフスリン、ジメフォックス、ジメタン、ジメトエート、ジメスリン、ジメチルビンフォス、ジメチラン、ジネックス、ジネックス−ジクレキシン、ジノプロップ、ジノサム、ジノテフラン、ジオフェノラン、ジオキサベンゾフォス、ジオキサカルブ、ジオキサチオン、ジスルフォトン、ジチクロフォス、d−リモネン、DNOC、DNOC−アンモニウム、DNOC−カリウム、DNOC−ナトリウム、ドラメクチン、エクジステロン、エナメクチン、安息香酸エナメクチン、EMPC、エンペンスリン、エンドスルファン、エンドチオン、エンドリン、EPN、エポフェノナン、エプリノメクチン、エスデパレスリン、エスフェンバレレート、エタフォス、エチオフェンカルブ、エチオン、エチプロール、エタノエート−メチル、エトプロフォス、ギ酸エチル、エチル−DDD、二臭化エチレン、二塩化エチレン、酸化エチレン、エトフェンプロックス、エトリムフォス、EXD、ファムフール、フェナミフォス、フェナザフロール、フェンクロルフォス、フェネタカルブ、フェンフルスリン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノキサクリム、フェノキシカルブ、フェンピリスリン、フェンプロパスリン、フェンスルホチオン、フェンチオン、フェンチオン−エチル、フェンバレレート、フィプロニル、フロメトキン、フロニカミド、フルベンジアミド、フルコフロン、フルシクロクスロン、フルシスリネート、フルフェネリム、フルフェノクスロン、フルフェノプロックス、プルフィプロール、フルピラジフロン、フルバリネート、フノフォス、フォルメタネート、フォルメタネート塩酸塩、フォルモチオン、フォルムパラネート、フォルムパラネート塩酸塩、フォスメチラン、フォスピレート、フォスチエタン、フラチオカルブ、フレスリン、γ−シハロスリン、γ−HCH、ハルフェンプロックス、ハロフェノジド、HCH、HEOD、ペプタクロール、ヘプテノフォス、ヘテロフォス、ヘキサフルムロン、HHDN、ヒドラメチルノン、シアン化水素、ヒドロプレン、ヒクインカルブ、イミダクロプリド、イミプロスリン、インドキサカルブ、ヨードメタン、IPSP、イサゾフォス、イソベンザン、イソカルボフォス、イソドリン、イソフェンフォス、イソフェンフォス−メチル、イソプロカルブ、イソプロチオラン、イソチオエート、イソキサチオン、イベルメクチン、ジャスモリンI、ジャスモリンII、ジョドフェンフォス、小児ホルモンI、小児ホルモンII、小児ホルモンIII、ケレバン、キノプレン、λ−シハロスリン、ヒ酸鉛、レピメクチン、レプトフォス、リンダン、リリムフォス、ルフェヌロン、リチダチオン、マラチオン、マロノベン、マジドックス、メカルバム、メカルフォン、メナゾン、メペルフルスリン、メフォスホラン、塩化第一水銀、メスルフェンフォス、メタフルミゾン、メタクリフォス、メタミドフォス、メチダチオン、メチオカルブ、メトクロトフォス、メトミル、メトプレン、メトキシクロール、メトキシフェノジド、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルクロロホルム、塩化メチレン、メトフルスリン、メトールカルブ、メトキサジアゾン、メビンフォス、メキサカルベート、ミルベメクチン、ミルベミシンオキシム、ミパフォックス、ミレックス、モロスルタップ、モノクロトフォス、モノメヒポ、モノスルタップ、モルフォチオン、モキシデクチン、ナフタロフォス、ナレド、ナフタレン、ニコチン、ニフルリジド、ニテンピラム、ニチアジン、ニトリラカルブ、ノバルロン、ノビフルムロン、オメトエート、オキサミル、オキシデメトン−メチル、オキシデプロフォス、オキシジスルフォトン、パラ−ジクロロベンゼン、パラチオン、パラチオン−メチル、ペンフルロン、ペンタクロロフェノール、ペルメスリン、フェノカプトン、フェノスリン、フェントエート、ホレート、ホサロン、ホスフォラン、ホスメット、ホスニコール、ホスファミドン、ホスフィン、ホキシム、ホキシム−メチル、ピリメタフォス、ピリミカルブ、ピリミフォス−エチル、ピリミフォス−メチル、ヒ酸カリウム、チオシアン酸カリウム、pp'−DDT、プラレスリン、プレコセンI、プレコセンII、プレコセンIII、プリミドフォス、プロフェノフォス、プロフルラリン、プロマシル、プロメカルブ、プロパフォス、プロペタモフォス、プロポキスール、プロチダチオン、プロチオフォス、プロトエート、プロトリフェンブテ、ピラクロフォス、ピラフルプロール、ピラゾフォス、ピレスメスリン、ピレスリンI、ピレスリンII、ピレスリン、ピリダベン、ピリダリル、ピリダフェンチオン、ピリフルキナゾン、ピリミジフェン、ピリミテート、ピリプロール、ピリプロキシフェン、クアッシア、キナルフォス、キナルフォス−メチル、キノチオン、ラフォキサニド、レスメスリン、ロテノン、リアニア、サバジラ、スクラダン、セラメクチン、シラフルオフェン、シリカゲル、ヒ酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘキサフルオロケイ酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、ソファミド、スピネトラン、スピノサド、スピロメシフェン、スピロテトラマト、スルコフロン、スルコフロン−ナトリウム、スルフルラミド、スルホテプ、スルホキサフロール、フッ化スルフリル、スルプロフォス、タウ−フルバリネート、タジムカルブ、TDE、テブフェノジド、テブフェンピラド、テブピリムフォス、テフルベンズロン、テフルスリン、テメフォス、TEPP、テラレスリン、テルブフォス、テトラクロロエタン、テトラクロルビンフォス、テトラメスリン、テトラメチルフスリン、テタ−シペルメスリン、チアクロプリド、チアメトキサム、チクロフォス、チオカルボキシム、チオシクラム、シュウ酸チオシクラム、チオジカルブ、チオファノックス、チオメトン、チオスルタップ、チオスルタップ−ジナトリウム、チオスルタップ−モノナトリウム、スリンギエンシン、トルフェンピラド、トラロメスリン、トランスフルスリン、トランスペルメスリン、トリアラセン、トリアザメート、トリアゾフォス、トリクロルフォン、トリクロルメタフォス−3、トリクロロナット、トリフェノフォス、トリフルムロン、トリメタカルブ、トリプレン、バミドチオン、バニリプロール、XMC、キシリルカルブ、ζ−シペルメスリン、ゾラプロフォス、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、本発明の化合物は、適用のために選択した媒体にて本発明の化合物と相溶性であり、本化合物の活性に拮抗せずに殺虫混合物及びその相乗混合物を形成する除草剤と併用され得る。本開示の防カビ化合物は1以上の除草剤と併用で適用されて多種多様な望ましくない植物を制御し得る。除草剤と併用で使用される場合、現在請求されている化合物は、除草剤と共に製剤化され、除草剤と共にタンクで混合され、又は順次除草剤と共に適用される。典型的な除草剤には、4−CPA;4−CPB;4−CPP;2,4−D;3,4−DA;2,4−DB;3,4−DB;2,4−DEB;2,4−DEP;3,4−DP;2,3,6−TBA;2,4,5−T;2,4,5−TB;アセトクロール、アシフルオルフェン、アクロニフェン、アクロレイン、アラクロール、アリドクロール、アロキシジム、アリルアルコール、アロラック、アメトリジオン、アメトリン、アジブジン、アミカルバゾン、アミドスルフロン、アミノシクロピラコール、アミノピラリド、アミプロフォス−メチル、アミトロール、スルファミン酸アンモニウム、アニロフォス、アニスロン、アスラム、アトラトン、アトラジン、アザフェニジン、アジスルフロン、アジプロトリン、バルバン、BCPC、ベフルブタミド、ベナゾリン、ベンカルバゾン、ベンフルラリン、ベンフレセート、ベンスルフロン、ベンスリド、ベンタゾン、ベンザドックス、ベンズフェンジゾン、ベンジプラム、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナプ、ベンゾフロール、ベンゾリプロップ、ベンズチアズロン、ビシクロピロン、ビフェノックス、ビラナフォス、ビスピリバック、ボラックス、ブロマシル、ブロモボニル、ブロモブチド、ブロモフェノキシム、ブロモキシニル、ブロモピラゾン、ブタクロール、ブタフェナシル、ブタミフォス、ブテナクロール、ブチダゾール、ブチウロン、ブトラリン、ブトロキシジム、ブツロン、ブチレート、カコジル酸、カフェンストロール、カルシウム塩素酸塩、カルシウムシアナミド、カムベンジクロール、カルバスラン、カルベタミド、カルボキサゾールクロルプロカルブ、カルフェントラゾン、CDEA、CEPC、クロメトキシフェン、クロラムベン、クロラノクリル、クロラジフォプ、クロラジン、クロルブロムロン、クロルブファム、クロレツロン、クロルフェナク、クロルフェンプロップ、クロルフルラゾール、クロルフレノール、クロリダゾン、クロリムロン、クロルニトロフェン、クロロポン、クロロトルロン、クロロクスロン、クロロキシニル、クロルプロファム、クロルスルフロン、クロルタル、クロルチアミド、シニドン−エチル、シンメチリン、シノフルフロン、シサニリド、クレトジム、クリオジネート、クロジナフォプ、クロフォプ、クロマゾン、クロメプロップ、クロプロップ、クロプロキシジム、クロピラリド、クロランスラム、CMA、硫酸銅、CPMF、CPPC、クレダジン、クレゾール、クミルロン、シアナトリン、シナザジン、シクロエート、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シクルロン、シハロフォプ、シペルクアット、シペラジン、シプラゾール、シプロミド、ダイムロン、ダラポン、ダゾメット、デラクロール、デスメジファム、デスメトリン、ジ−アレート、ジカムバ、ジクロベニル、ジクロラルレア、ジクロルメート、ジクロルプロップ、ジクロルプロップ−P、ジクロフォプ、ジクロスラム、ジエタムクアット、ジエタチル、ジフェノペンテン、ジフェノクスロン、ジフェノゾクアット、ジフルフェニカン、ジフルフェゾピル、ジメフロン、ジメピペレート、ジメタクロール、ジメタメトリン、ジメテナミド、ジメテナミド−P、ジメキサノ、ジミダゾン、ジニトラミン、ジノフェネート、ジノプロップ、ジノサム、ジノセブ、ジノテルブ、ジフェナミド、ジプロペトリン、ジクアット、ジスル、ジチオピル、ジウロン、DMPA、DNOC、DSMA、EBEP、エグリナジン、エンドタル、エプロナズ、EPTC、エルボン、エストロカルブ、エタルフルラリン、エタメツルフロン、エチジムロン、エチオレート、エトフメセート、エトキシフェン、エトキシスルフロン、エチノフェン、エチプロミド、エトベンザニド、EXD、フェナスラム、フェノプロップ、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−P、フェノキサスルホン、フェンテラコール、フェンチアプロップ、フェントラザミド、フェヌロン、硫酸第一鉄、フェラムプロップ、フラムプロップ−M、フラザスルフロン、フロラスラム、フルアジフォプ、フルアジフォプ−P、フルアゾレート、フルカルバゾン、フルセトスルフロン、フルクロラリン、フルフェナセト、フルフェニカン、フルフェンピル、フルメツラム、フルメジン、フルミクロラク、フルミオザリン、フルミプロピン、フルオメツロン、フルオロジフェン、フルオログリコフェン、フルオロミジン、フルオロニトロフェン、フルオチウロン、フルポキサム、フルプロパシル、フルプロパネート、フルピルスルフロン、フルリドン、フルオロクロリドン、フルロキシピル、フルルタモン、フチアセト、フォメサフェン、フォラムスルフロン、フォサミン、フリロキシフェン、グルフォシネート、グルフォシネート−P、グリフォセート、ハロサフェン、ハロスルフロン、ハロキシジン、ハロキシフォプ、ハロキシフォプ−P、ヘキサクロロアセトン、ヘキサフルレート、ヘキサジノン、イマザメタベンズ、イマザモックス、イマザピック、イマザピル、イマザクイン、イマゼタピル、イマゾスルフロン、インダノファン、インダジフラム、ヨードボニル、ヨードメタン、ヨードスルフロン、イオフェンスルフロン、イオキシニル、イパジン、イプフェンカルバゾン、イプリミダム、イソカルバミド、イソシル、イソメチオジン、イソノルロン、イソポリネート、イソプロパリン、イソプロツロン、イソウロン、イソキサベン、イソキサクロルトレ、イソキサフルトレ、イソキサピリフォス、カルブチレート、ケトスピラドックス、ラクトフェン、レナシル、リヌロン、MAA、MAMA、MCPA、MCPA−チオエチル、MCPB、メコプロプ、メコプロプ−P、メジノテルブ、メフェナセト、メフルイジン、メソプラジン、メソスルフロン、メソトリオン、メタム、メタミフォプ、メタミトロン、メタザクロール、メタゾスルフロン、メトフルラゾン、メタベンズチアズロン、メタルプロパリン、メタゾール、メチオベンカルブ、メチオゾリン、メチウロン、メトメトン、メトプロトリン、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルジムロン、メトベンズロン、メトブロムロン、メトラクロール、メトスラム、メトクスロン、メトリブジン、メツルフロン、モリナート、モナリド、モニソウロン、モノクロロ酢酸、モノリヌロン、モルロン、モルファムクアット、MSMA、ナプロアニリド、ナプロパミド、ナプタラム、ネブロン、ニコスルフロン、ニピラクロフェン、ニトラリン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェン、ノルフルラゾン、ノルロン、OCH、オルベンカルブ、オルソ−ジクロロベンゼン、オルソスルファムロン、オリザリン、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサピラゾン、オキサスルフロン、オキサジクロメフォン、オキシフルオルフェン、パラフルロン、パラクアット、ペブレート、ペラルゴン酸、ペンジメタチン、ペノクススラム、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロール、ペントキサゾン、ペルフルイドン、ペトマキシド、フェニソファム、フェンメジファン、フェンメジファメチル、フェノベンズロン、酢酸フェニル水銀、ピクロラム、ピコリナフェン、ピノキサデン、ピペロフォス、ヒ酸カリウム、アジ化カリウム、シアン酸カリウム、プレチラクロール、プリミスフロン、プロシアジン、プロジアミン、プロフルアゾール、プロフルアリン、プロフォキシジム、プログリナジン、プロメトン、プロメトリン、プロパクロール、プロパニル、プロパキザフォプ、プロパジン、プロファム、プロピソクロール、プロポキシカルバゾン、プロピリスルフロン、プロピザミド、プロスルファリン、プロスルフォカルブ、プロスルフロン、プロキサン、ピナクロール、ピダノン、ピラクロニル、ピラフルフェン、ピラスルフォトレ、ピラゾリネート、ピラゾスルフロン、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム、ピリブチカルブ、ピリクロール、ピリダフォル、ピリデート、ピリフタリド、ピリミノバク、ピリミスルファン、ピリチオバク、ピロキサスルホン、ピロクスラム、キンクロール、キンメラク、キノクラミン、キノナミド、キザロフォプ、キザロフォプ−P、ローデタニル、リムスルフロン、サルフフェナシル、S−メトラクロール、セブチラジン、セクブメトン、セトキシジム、シデュロン、シマジン、シメトン、シメトリン、SMA、ヒ酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、塩素酸ナトリウム、スルコトリオン、スルファレート、スルフェントラゾン、スルホメツロン、スルホスルフロン、硫酸、スルグリカピン、スウェップ、TCA、テブタム、テブチウロン、テフリルトリオン、テムボトリオン、テプラロキシジム、テルバシル、テルブカルブ、テルブクロール、テルブメトン、テルブチルアジン、テルブトリン、テトラフルロン、テニルクロール、チアザフルロン、チアゾピル、チジアジミン、チジアズロン、チエンカルバゾン−メチル、チフェンスルフロン、チオベンカルブ、チオカルバジル、チオクロリム、トプラメゾン、トラルコキシジム、トリアファモン、トリ−アレート、トリアスルフロン、トリアジフラム、トリベヌロン、トリカムバ、トリクロピル、トリジファン、トリエタジン、トリフルオキシスルフロン、トリフルラリン、トリフルスルフロン、トリフォプ、トリフォプシム、トリヒドロキシトリアジン、トリメツロン、トリプロピンダン、トリタックトリトスルフロン、ベルノレート、及びキシラクロールが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の別の実施形態は、真菌の攻撃の制御又は防御の方法である。本方法は、土壌、植物、根、枝葉、種子又は真菌の病巣、又は侵入が防がれるべき病巣(たとえば、穀類植物に適用すること)に、防カビ上有効な量の1以上の式Iの化合物を適用することを含む。化合物は低い植物毒性を示す一方で、防カビレベルで種々の植物の処理に好適である。化合物は、防御法及び/又は撲滅法の双方で有用であり得る。
化合物は特に農業用途について十分な防カビ効果を有することが見い出されている。化合物の多くは、農作物及び園芸植物での使用に特に有効である。追加の利益には、植物の健康を改善すること;植物の収量を改善すること(たとえば、バイオマスの増加及び/又は有益な成分の含量の増加);植物の成長力を改善すること(たとえば、植物の生長及び/又はさらに青々とした葉の改善);植物の質を改善すること(たとえば、特定の成分の含量又は組成の改善)及び植物の非生命性及び/又は生命性のストレスへの認容性を改善することが挙げられ得るが、これらに限定されない。
式Iの組成物は病原体が誘導する疾患に対して有効であり得るが、その際、植物の真菌病原体は、Blumeria、Podosphaera、Sphaerotheca、Uncinula、Erysiphe、Puccinia、Phakopsora、Gymnosporangium、Hemileia、Uromyces、Alternaria、Cercospora、Cladosporium、Cochliobolus、Colletotrichum、Magnaporthe、Mycosphaerella、Phaeosphaeria、Pyrenophora、Ramularia、Rhyncosporium、Septoria、Venturia、Ustilago、Aspergillus、Penicillium、Drechslera、Fusarium、Botrytis、Gibberella、Rhizoctonia、Pseudocercosporella、Sclerotinia、Helminthosporium、Stagonospora、Exserohilum、及びPyriculariaから選択される少なくとも1つの属に属する.Venturia inaequalis、Septoria tritici、Cercospora beticola、Cercospora arachidicola、Colletotrichum lagenarium、Puccinia graminis f. sp. tritici、Puccinia recondita tritici、Uncinula necator、Blumeria graminis、及びMycosphaerella fijiensisのような病原体は式Iの組成物によって制御され得る。さらに式Iの組成物は、リンゴさび、コムギの枯葉病、サトウキビの斑点病、ピーナッツの斑点病、キュウリの炭疽病、コムギ赤サビ病、ブドウうどんこ病、コムギうどんこ病及びブラックシガトカ病を含む疾患を防ぐ又は制御することに有効であり得る。
本発明は、農業上の又は植物の疾患又は障害の治療又は予防のためのキットを提供する。一実施形態では、キットは植物の部位への送達に好適な形態での有効量の本明細書の化合物を含有する組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書で記載されるような化合物(たとえば、本明細書の式の)を含有する容器を含み;そのような容器は箱、アンプル、ビン、バイアル、管、袋、ポーチ、ブリスターパック、又は当該技術で既知の他の容器形態であることができる。そのような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属ホイル、又は化合物を保持するのに好適な他の物質で構成することができる。
所望であれば、本発明の化合物は、植物、田畑又は他の農業領域のそれを投与するための指示書と一緒に提供される。指示書は一般に金属酵素が介在する農業上の疾患又は障害の治療又は予防のための組成物の使用についての情報を含むであろう。他の実施形態では、指示書は、以下:化合物の説明;金属酵素が介在する農業上の疾患又は障害の治療又は予防のための投与計画及び投与;安全上の注意;警告;研究試験の説明;及び/又は参考文献の少なくとも1つを含む。指示書は、容器(存在する場合)に直接印刷され得る、又は容器に添付するラベルとして、又は容器にて若しくは容器と共に供給される別のシート、パンフレット、カード又はホルダーとして印刷され得る。
本開示の化合物は、疾患を抑制し、植物学的に許容可能な量にて植物と共に使用するのに有効であり得る。用語「疾患を抑制し、植物学的に許容可能な量」は、制御が所望される植物疾患を鎮める又は抑制するが、植物に有意に毒性ではない化合物の量を指す。この量は一般に約0.1〜約1000ppm(100万分の1)であり、1〜500ppmが好まれる。必要とされる化合物の正確な量は、制御される真菌性疾患、採用される製剤の種類、適用の方法、特定の植物種、気候条件等と共に変化する。好適な適用比率は通常、約0.10〜約4ポンド/エーカー(約0.01〜0.45グラム/平方メートル、g/m2)の範囲である。
本明細書で提示される任意の範囲又は所望の値は、本明細書の教示の理解のために当業者に明らかなように、求める効果を失うことなく拡大され又は変更され得る。
実施例
実施例
限定として解釈されるべきではない特定の実施例を用いて今や本発明を実証する。
一般的な実験手順
一般的な実験手順
本明細書のスキームにおける構造での変数の定義は本明細書で描かれる式における相当する位置のものと同じである。
アゾール標的の合成
アゾール標的(式I)の合成は、以下に示す(スキーム1)実施例の合成を用いて達成され得る。官能化されたハロ芳香族出発物質(たとえば、A)から出発して、以下の2−ピリジンの例(D)に加えて広い範囲のアレン及び複素環を調製し得る。本実施例の目的で、式IにおけるR4はハロゲン化ベンゼン部分である。
アゾール標的の合成
式Iの標的の実施例の合成は、銅活性化エチルα−ブロモ−アセテートによるAの縮合、その後の、ケトンBを提供するためのリチウム化ブロモジフルオロベンゼンによる発端エチルエステル生成物の縮合(スキーム1)と同じである。ジアゾメタンによってケトンをエポキシ化してCを得る。アルコール生成物Dは、n−ブチルリチウム/トリメチルボレートによってエポキシドCを開環して水性後処理の際、相当するホウ酸を得ることによって得られ;オキソンによる酸化を介してこの中間体をアルコールに変換する。必要な臭化ベンジル(R5−Br;置換されたベンジルエーテル)を用いたアルキル化又はアリール/ボロン酸のカップリング(置換されたフェニルエーテル)を介してアルコール中間体Dを相当するエーテル(X=O)に変換し得る。次いでアゾールによってエポキシドを開環して式Iの最終生成物を得る。
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロエタノン(B)の合成
ジメチルスルホキシド(DMSO;35ミリリットル(mL))中の銅粉(2.68グラム(g)、42.2ミリモル(ミリモル))に、エチル2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート(2.70mL,21.10ミリモル)を加え、混合物を室温(RT)で1時間撹拌した。次いで2,5−ジブロモピリジン(2.50g,10.55ミリモル)を加え、RTにて撹拌を15時間継続した。塩化アンモニウム(NH4Cl)水溶液(aq)で反応混合物の反応を止め、ジクロロメタン(CH2Cl2;3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(H2O)で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物混合物を得た。カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンによる溶出)による精製によって浅黄色の油としてエチルエステル中間体(2.40g,8.57ミリモル,81%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.71(s,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.64(d,J=9.0Hz,1H),4.42−4.35(m,2H),1.39−1.31(m,3H)
ジエチルエーテル(Et2O;10mL)中の1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(1.65g,8.57ミリモル)に、−70℃にてn−ブチルリチウム(n−BuLi,2.3モル(M)ヘキサン中;3.70mL,8.57ミリモル)、15分後、Et2O(5mL)中の上記エステル(2.40g,8.57ミリモル)を順次加えた。反応混合物を−70℃で1時間撹拌し、RTに温め、さらに2時間撹拌した。NH4Cl溶液で反応混合物の反応を止め、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗精製の化合物をカラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサンによる溶出)によって精製し、黄色の液体としてケトンB(1.30g,3.73ミリモル,43%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.62(s,1H),8.08−8.04(m,2H),7.74−7.70(m,1H),7.05−6.95(m,1H),6.88−6.78(m,1H).MS(ESI):m/z347,349[(M++1)+2]
5−ブロモ−2−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン(C)
5−ブロモ−2−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン(C)
撹拌したケトンB(1.30g、3.37ミリモル)のEt2O(300mL)溶液に新しく調製したジアゾメタンを0℃にて加え、混合物をRTに温めた。反応混合物を2時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を取り除き、粗生成物混合物を得た。カラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサンによる溶出)によって淡黄色の固形物としてオキシランC(800mg、2.20ミリモル、59%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.72(s,1H),7.89(d,J=9.0Hz,1H),7.39−7.35(m,2H),6.86−6.83(m,1H),6.77−6.74(m,1H),3.44(s,1H),2.98(s,1H).MS(ESI):m/z362,364[(M++1)+2]
6−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン−3−オール(D)
6−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン−3−オール(D)
無水Et2O(250mL)中のn−BuLi(1.5M、ヘキサン中;21mL,33.13ミリモル)に、化合物C(8g,22.09ミリモル)のEt2O(50mL)溶液を―78℃にて加えた。30分間撹拌した後、トリメチルボレート(5mL、44.19ミリモル)を−78℃にて反応混合物に加え、撹拌をさらに10分間継続した。反応混合物をRTに温め、30分間撹拌した。酢酸(HOAc;40mL)によって反応混合物の反応を止め、H2O(120mL)で希釈し、RTで1時間撹拌した。2規定(N)の水酸化ナトリウム(NaOH)の添加によって反応混合物を塩基性(pH約12)にし、有機層を分離し、1Nの塩酸(HCl)によって水性層を酸性(pH約6)にした。水性層をCH2Cl2(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色固形物として相当するボロン酸(7g,21.4ミリモル,97%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD):d8.81(s,1H),8.15(d,J=7.5Hz,1H),7.47(d,J=8Hz,1H),7.36−7.35(m,1H),6.93−6.87(m,2H),3.42(d,J=5.5Hz,1H),2.99−2.98(m,1H).MS(ESI):m/z328.1[M++1]
撹拌したボロン酸(0.6g」、1.83ミリモル)のアセトン(5mL)溶液にRTにて過硫酸カリウム(K2S2O8;1.12g,1.83ミリモル)のH2O(5mL)溶液を加え、混合物を16時間撹拌した。出発物質の消費の後(薄層クロマトグラフィ(TLC)による)、減圧下で揮発性物質を蒸発させ、残留物をCH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和(satd)重炭酸ナトリウム(NaHCO3)溶液(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。カラムクロマトグラフィ(SiO2,100−200メッシュ;EtOAc/ヘキサンで溶出)による精製によって白色固形物としてアルコールD(0.3g,1.0ミリモル,54.6%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.81(s,1H),7.36−7.35(m,2H),7.25(d,J=8Hz,1H),6.84(t,J=8.5Hz,1H),6.73(t,J=8.5Hz,1H),3.39(d,J=5.5Hz,1H),2.99(d,J=4.5Hz,1H).MS(ESI):m/z299[M++1]
実施例1
実施例1
以下の2段階手順を用いて1−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−フルオロベンゼンを調製した。撹拌した4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.0g,6.31ミリモル)のメチルアルコール(CH3OH;15mL)溶液に0℃にてホウ化水素ナトリウム(NaBH4;0.47g,12.6ミリモル)を加えた。反応混合物をRTで1時間撹拌した。出発物質の消費後(TLCによる)、氷片で反応混合物の反応を止め、減圧下で揮発性物質を蒸発させた。残留物をH2O(120mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗精製物質をカラムクロマトグラフィ(SiO2,100−200メッシュ)によって精製し、半固体として相当するアルコール(0.8g、5.0ミリモル、78.7%)を得た。1H−NMR(200MHz,CDCl3):d7.41(q,J=8.0,15.6Hz,1H),7.17−7.05(m,2H),4.73(d,J=6.2Hz,2H),1.83(t,J=6.2Hz,1H)
撹拌したアルコール(0.8g,5.0mol)の無水Et2O(10mL)溶液に0℃にてトリ臭化リン(PBr3;0.33mL,3.5ミリモル)を加えた。反応混合物をRTで3時間撹拌した。出発物質の消費後(TLCによる)、氷片で反応混合物の反応を止め、水性層をEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体として1−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−フルオロベンゼン(0.6g,2.7ミリモル,54%)を得た。1H−NMR(200MHz,CDCl3):d7.41(q,J=14.5,16.6Hz,1H),7.15−7.07(m,2H),4.46(s,2H)。
撹拌したアルコールD(0.2g,0.66ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF;3mL)溶液にRTにて1−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−フルオロベンゼン(0.14g,0.66ミリモル)と炭酸カリウム(K2CO3;0.09g,0.66ミリモル)を加えた。反応混合物を徐々に70℃に加熱し、2時間撹拌した。出発物質の消費後(TLCによる)、H2Oで反応混合物の反応を止め、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗精製物質をカラムクロマトグラフィ(SiO2,100−200メッシュ;EtOAc/ヘキサンで溶出)によって精製し、白色固形物として化合物E(0.25g,0.56ミリモル,85%)を得た。1H−NMR(200MHz,CDCl3):d8.39(d,J=2.8Hz,1H),7.46−7.27(m,4H),7.25−7.17(m,2H),6.88−6.68(m,2H),5.14(s,2H),3.43(d,J=5.2Hz,1H),2.96(d,J=5.2Hz,1H)
撹拌した化合物E(0.25g,0.56ミリモル)のDMF(4mL)溶液にRTにて不活性の雰囲気下で1H−テトラゾール(0.05g,0.85ミリモル)、続いてK2CO3(0.07g,0.56ミリモル)を加えた。反応混合物を徐々に65℃に加熱し、24時間撹拌した。H2Oで反応混合物の反応を止め、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗精製物質をカラムクロマトグラフィ(SiO2,100−200メッシュ;EtOAc/ヘキサンで溶出)によって精製し、白っぽい固形物として1(0.07g,0.15ミリモル,26%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.73(s,1H),8.25(d,J=2.0Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.41−7.30(m,3H),7.20−7.16(m,2H),6.77−6.73(m,1H),6.67(t,J=3.4Hz,1H),5.56(d,J=14Hz,1H),5.14(s,2H),5.08(d,J=14Hz,1H).MS(ESI):m/z512.1[M++1].HPLC:98.07%
表1における化合物19〜74、83及び113〜118は、中間体D、市販の又は調製したベンジルハロゲン化合物又はアルキルハロゲン化合物(表1出発物質を参照)及び市販のアズールから、式1(実施例1)と同様の条件を用いて調製した。
実施例2
実施例2
撹拌したアルコールD(0.3g,1.0ミリモル)のDMF(5mL)溶液にRTにてK2CO3(0.27g,2.0ミリモル)と1−(ブロモメチル)−2,4−ジフルオロベンゼン(実施例13で調製するようなI−1;0.2g,1.0ミリモル)を加えた。反応混合物を徐々に70℃に加熱し、5時間撹拌した。出発物質の消費後(TLCによる)、減圧下で揮発性物質を蒸発させた。残留物をH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗精製物質を7%EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィ(SiO2,100−200メッシュ)によって精製し、半固体としてエーテル生成物(0.25g、0.59ミリモル、58.6%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.38(d,J=2.5Hz,1H),7.48−7.35(m,3H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),6.93−6.81(m,3H),6.75(t,J=2.0Hz,1H),5.14(s,2H),3.42(d,J=5.5Hz,1H),2.96(d,J=5.5Hz,1H).MS(ESI):m/z425[M++1]
撹拌したエーテル生成物(0.25g,0.58ミリモル)のDMF(5mL)溶液にRTにて不活性雰囲気下で1H−テトラゾール(0.06g,0.88ミリモル)、続いてK2CO3(0.08g,0.58ミリモル)を加えた。反応混合物を徐々に65℃に加熱し、7時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を取り除いた;残留物をH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗精製物質を20%EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィ(SiO2,100−200メッシュ)によって精製し、白っぽい固形物として2(0.11g、0.22ミリモル、38%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.74(s,1H),8.25(d,J=3.0Hz,1H),7.52(d,J=11.0Hz,2H),7.45−7.41(m,1H),7.36−7.31(m,2H),6.95−6.90(m,1H),6.90−6.86(m,1H),6.77−6.73(m,1H),6.88−6.85(m,1H),5.57(d,J=14.5Hz,1H),5.12(s,2H),5.08(d,J=14.5Hz,1H).MS(ESI):m/z495[M++1].HPLC:98.89%
実施例3
1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼンから式1と同様の方法で化合物3を調製してシロップを得た(0.02g,0.04ミリモル,15.5%)。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.73(s,1H),8.25(d,J=2.5Hz,1H),7.52(t,J=3.5Hz,2H),7.40−7.26(m,3H),7.17(d,J=9.5Hz,1H),7.12−7.04(m,2H),6.77−7.6.75(m,1H),6.66(t,J=9.0Hz,1H),5.56(d,J=14.0Hz,1H),5.12(s,2H),5.06(d,J=14.5Hz,1H).MS(ESI):m/z478.2[M++1].HPLC:99.49%
実施例4
1−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼンから式1と同様の方法で化合物4を調製してシロップを得た(0.04g,0.08ミリモル,28.7%)。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.73(s,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.34−7.29(m,2H),7.28(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.77−6.73(m,1H),6.67(t,J=7.0Hz,1H),5.55(d,J=14Hz,1H),5.09(s,2H),5.08(d,J=14.5Hz,2H).MS(ESI):m/z494.1[M++1].HPLC:99.43%
実施例5
撹拌した分子篩(0.5g,4A)のCH2Cl2(10mL)懸濁液にRTにて4−(シアノフェニル)ボロン酸(0.24g,1.6ミリモル)と、アルコールD(0.5g,1.6ミリモル)と、酢酸第二銅(Cu(OAc)2;0.31g,1.6ミリモル)とピリジン(0.65mL,8.0ミリモル)を順に加えた。反応混合物をRTで24時間撹拌した。出発物質の消費後(TLCによる)、Celite(登録商標)のパッドを介して反応混合物を濾過し、Celite(登録商標)の床をCH2Cl2(10mL)で洗浄した。濾液を硫酸第二銅(CuSO4)溶液で洗浄し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過及び蒸発の後、粗精製物質をカラムクロマトグラフィ(SiO2,100−200メッシュ;EtOAc/ヘキサンで溶出)に供し、液体としてF(0.1g、0.25ミリモル、15%)を得た。1H−NMR(200MHz,CDCl3):d8.47(d,J=6.5Hz,1H),7.72(d,J=6.5Hz,2H),7.55−7.36(m,3H),7.14−7.04(m,2H),6.91−6.70(m,3H),3.46(d,J=13.0Hz,1H),3.01(d,J=5.0Hz,1H).MS(ESI):m/z401.5[M++1]
撹拌した化合物F(0.12g,0.3ミリモル)のDMF(2mL)溶液にRTにて不活性雰囲気下で1H−テトラゾール(0.03g,0.45ミリモル)、続いてK2CO3(0.04g,0.3ミリモル)を加えた。反応混合物を60℃で16時間加熱した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗精製物質をカラムクロマトグラフィ(SiO2,100−200メッシュ;EtOAc/ヘキサンで溶出)によって精製し、黄色っぽい液体として5(0.03g、0.06ミリモル、21%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.73(s,1H),8.25(d,J=2.5Hz,1H),7.73(d,J=9.0Hz,2H),7.64(d,J=9.0Hz,1H),7.49−7.42(m,2H),7.18(s,1H),7.13(d,J=8.5Hz,2H),6.83−6.74(m,2H),5.40(d,J=14.0Hz,1H),5.27(d,J=14.5Hz,1H).MS(ESI):m/z471.1[M++1].HPLC:99.33%
表1における化合物75〜82は、中間体D及び市販のボロン酸(表1の出発物質を参照)及び市販のアズールから化合物5(実施例5)と同様の条件を用いて調製した。
実施例6
実施例6
(4−フルオロフェニル)ボロン酸から化合物5と同様の方法で化合物6を調製して固形物6(0.1g,0.22ミリモル,42.4%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.73(s,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),7.53(d,J=9.0Hz,1H),7.43−7.38(m,2H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),7.26−7.03(m,4H),6.79−6.70(m,2H),5.49(d,J=14.5Hz,1H),5.15(d,J=14.5Hz,1H).MS(ESI):m/z494.1[M++1].HPLC:99.43%
実施例7
(4−クロロフェニル)ボロン酸から化合物5と同様の方法で化合物7を調製して固形物7(50mg,0.1ミリモル,35.7%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.73(s,1H),8.22(d,J=2.5Hz,1H),7.54(d,J=8.5Hz,1H),7.46−7.37(m,3H),7.30(dd,J=3.0,9.0Hz,1H),7.04−7.00(m,2H),6.80−6.77(m,1H),6.76−6.71(m,1H),5.49(d,J=14.5Hz,1H),5.16(d,J=14.5Hz,1H).MS(ESI):m/z479[M++1].HPLC:98.43%
実施例8
2−ブロモ−5−メトキシピリジンから化合物1と同様の方法で化合物8を調製して黄褐色の固形物(28mg,10%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.74(s,1H),8.19(s,1H),7.63(brs,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.34−7.33(m,1H),7.24−7.23(m,1H),6.75−6.74(m,1H),6.67−6.66(m,1H),5.58(d,J=14.0Hz,1H),5.07(d,J=14.0Hz,1H),3.88(s,3H).MS(ESI):m/z382[M+−1].HPLC:92.37%
実施例9
4−(ブロモメチル)ベンゾニトリルから化合物1と同様の方法で化合物9を調製して白色固形物(80mg、33%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.73(s,1H),8.24(s,1H),7.72(d,J=7.5Hz,2H),7.75−7.52(m,3H),7.43(brs,1H),7.39−7.35(m,1H),7.31−7.29(m,1H),6.78−6.74(m,1H),6.70−6.67(m,1H),5.51(d,J=14.0Hz,1H),5.18(s,2H),5.13(d,J=14.0Hz,1H).MS(ESI):m/z485[M++1].HPLC:97.12%
表1における化合物83は、中間体Dから化合物9(実施例9)と同様の条件を用いて調製した。
実施例10
実施例10
4−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゾニトリルから化合物1と同様の方法で化合物10を調製して白色固形物(90mg、36%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.73 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70−7.67(m,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.38−7.36(m,2H),7.32−7.29(m,3H),6.78−6.74(m,1H),6.71−6.68(m,1H),5.50(d,J=14.5Hz,1H),5.17(s,2H),5.15(d,J=14.5Hz,1H).MS(ESI):m/z503[M++1].HPLC:95.84%
実施例11
フェニルボロン酸から化合物5と同様の方法で化合物11を調製して固形物(30mg、8.7%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.74(s,1H),8.25(s,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.49(brs,1H),7.45−7.35(m,3H),7.30−7.29(m,1H),7.28−7.27(m,1H),7.06(d,J=7.5Hz,2H),6.79−6.74(m,1H),6.72−6.69(m,1H),5.54(d,J=14.0Hz,1H),5.12(d,J=14.0Hz,1H).MS(ESI):m/z446.8[M++1].HPLC:99.5%
実施例12
1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタンから化合物1と同様の方法で化合物12を調製して浅黄色の固形物(23.0mg、50%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.73(s,1H),8.27(s,1H),7.56(d,J=9.0Hz,1H),7.35−7.30(m,2H),7.21(brs,1H),6.78−6.73(m,1H),6.69−6.66(m,1H),5.55(d,J=14.5Hz,1H),5.12(d,J=14.5Hz,1H),4.43(q,J=8.0Hz,2H).MS(ESI):m/z452.1[M++1].HPLC:98.05%
実施例13−中間体の調製
撹拌した2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(500mg,3.52ミリモル)のCH3OH(8mL)溶液に0℃にてNaBH4(266mg,7.04ミリモル)を少しずつ加え、反応混合物を0℃にて1時間撹拌した。反応の完了後(TLCによる)、減圧下でCH3OHを取り除き、氷冷H2O(40mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。10%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の液体としてアルコールG(450mg、3.12ミリモル、88%)を得た。1H−NMR(200MHz,CDCl3):d7.45−7.33(m,1H),6.83−6.75(m,2H),4.72(s,2H),1.79(brs,OH)
化合物G(450mg,3.12ミリモル)のEt2O(10ml)溶液に0℃にてPBr3(0.2mL,2.18ミリモル)を加え、混合物をRTで2時間撹拌した。反応の完了後(TLCによる)、反応混合物の反応を氷冷H2O(20mL)で止め、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。5%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の液体として臭化物I−1(420mg、2.02ミリモル、65%)を得た。1H−NMR(200MHz,CDCl3):d7.43−7.31 (m, 1H), 6.92−6.77(m,2H),4.48(s,2H)
エチルアルコール(EtOH;20mL)中の4−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゾニトリル(0.8g,3.7ミリモル)とチオウレア(0.57g,7.4ミリモル)の混合物を1時間加熱して還流した。反応の進行をTLCによってモニターし;反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)で洗浄し、1.6NのNaOHで処理し、RTで20時間撹拌した。濃HClで反応混合物をpH約4に合わせ、Et2O(50mL)で希釈した。有機層をH2O(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製のI−2(300mg)を得た。さらに精製することなく粗精製物質を使用した。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d7.45(dd,J=9.5Hz,1.5Hz,1H),7.40−7.37(m,2H),3.76(s,2H)
撹拌した2,2,2−トリフルオロエタノール(10.0g,100ミリモル)のCH2Cl2(100mL)溶液に、0℃にて不活性雰囲気下でトリエチルアミン(Et3N;27.8mL,200ミリモル)と塩化p−トルエンスルホニル(19.1g,100ミリモル)と触媒量の4−ジメチルアミノピリジン(DMAP;10mg)を加えた。反応混合物をRTに温め、撹拌をさらに5時間継続した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、CH2Cl2(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して半固体として化合物H(25.0g、98.42ミリモル、粗精製)を得た。1H−NMR(200MHz,CDCl3):d7.81(d,J=8.0Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),4.35(q,J=8.0Hz,2H),2.47(s,3H).MS(ESI):m/z256[M+2]+
撹拌した4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.24g,1.97ミリモル)とK2CO3(1.36g,9.84ミリモル)のDMF(5mL)懸濁液にRTにて不活性雰囲気下で化合物H(0.5g,1.97ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、18時間撹拌した。反応の完了後(TLCによる)、反応混合物の反応を氷冷H2O(25mL)で止め、EtOAc(4×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。10%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって浅黄色の油として化合物I(0.4g、1.8ミリモル、93%)を得た。1H−NMR(200MHz,CDCl3):d9.93(s,1H),7.90(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=9.0Hz,2H),4.44(q,J=8.0Hz,2H)
撹拌したI(0.4g,1.8ミリモル)のCH3OH(10ml)溶液に0℃にてNaBH4(0.14g,3.6ミリモル)を加え、混合物を1時間撹拌した。反応の完了後(TLCによる)、減圧下で揮発性物質を取り除いた。次いで反応混合物を氷冷H2O(40mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の液体としてJ(0.3g、1.35ミリモル、75%)を得た。1H−NMR(200MHz,CDCl3):d7.33(d,J=9.0Hz,2H),6.93(d,J=9.0Hz,2H),4.64(d,J=6.0Hz,2H),4.35(q,J=8.0Hz,2H),1.58(t,J=6.0Hz,OH)
撹拌した化合物J(0.3g,1.35ミリモル)のEt2O(10mL)溶液に0℃にてPBr3(0.25g,0.95ミリモル)を加え、反応混合物をRTで1時間撹拌した。出発物質の完全な消費(TLCによる)後、反応混合物の反応を氷冷H2O(30mL)で止め、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。10%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の液体として化合物I−3(0.25g、0.87ミリモル、65%)を得た。1H−NMR(200MHz,CDCl3): d7.36(d,J=9.0Hz,2H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),4.49(s,2H),4.35(q,J=8.0Hz,2H)
撹拌した6−メチルニコチノニトリル(1.0g,8.47ミリモル)の1,2−ジクロロエタン(30mL)溶液にRTにてN−ブロモスクシンイミド(NBS;1.52g,8.54ミリモル)、その後2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(AIBN;0.14g,0.85ミリモル)を加えた。次いで反応混合物を80℃に加熱し、14時間撹拌した。出発物質の完全な消費(TLCによる)後、反応混合物をRTに冷却し、減圧下で揮発性物質を取り除いて粗精製物質を得た。10%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の液体として化合物I−4(0.6g、3.05ミリモル、36%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d7.67−7.62(m,2H),7.21(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),4.44(s,2H)
(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メタノール(0.25g,0.7ミリモル)のテトラヒドロフラン(THF;10mL)溶液にRTにて水酸化カリウム(KOH;0.14g,2.55ミリモル)を加え、混合物を15分間撹拌した。塩化p−トルエンスルホニル(0.42g、2.21ミリモル)をRTでゆっくり加え、反応混合物をさらに18時間撹拌した。出発物質の完全な消費(TLCによる)後、反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。15%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の液体として化合物I−5(0.18g、0.25ミリモル、35%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3): d8.29(s,1H),7.82(d,J=8.5Hz,2H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.20−7.16(m,1H),5.20(s,2H),2.45(s,3H)
撹拌した2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(200mg,1.5ミリモル)の1,2−ジクロロエタン(30ml)の溶液にRTにてNBS(266mg,1.49ミリモル)及びAIBN(29mg,0.15ミリモル)を加えた。次いで反応混合物を80℃に加熱し、反応混合物を2時間撹拌した。出発物質の完全な消費(TLCによる)後、反応混合物をRTに冷却した。減圧下で揮発性物質を取り除いて粗精製物質を得た。2〜3%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の液体として化合物I−6(250mg、1.15ミリモル、78%)を得た。1H−NMR(500MHz、CDCl3):d7.69−7.65(m,1H),7.62−7.58(m,1H),7.28−7.25(m,1H),4.50(s,2H)
実施例14
撹拌した2−ブロモピリジン−4−オール(84mg,0.48ミリモル)のDMF(4mL)溶液にRTにてK2CO3(133mg,0.96ミリモル)及び化合物I−1(100mg,0.48ミリモル)を順に加えた。反応の完了(TLCによる)後、反応混合物の反応を氷冷H2O(30mL)で止め、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。15%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって黄色の固形物として化合物K(70mg、0.23ミリモル、48%)を得た。1H−NMR(200MHz,CDCl3):d8.20(d,J=5.6Hz,1H),7.44−7.36(m,1H),7.0(d,J=2.2Hz,1H),6.98−6.82(m,3H),5.10(s,2H).MS(ESI):m/z302[M+2]+
銅粉(60mg,0.93ミリモル)のDMSO(5mL)懸濁液にエチル2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート(0.06mL,0.46ミリモル)を加え、RTにて不活性雰囲気下で混合物を1時間撹拌した。得られた溶液に化合物K(70mg、0.23ミリモル)を加え、RTで撹拌を10時間継続した。反応の完了(TLCによる)後、反応混合物の反応を飽和NH4Cl溶液(30mL)で止め、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。10%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって半固体としてエステルL(30mg、0.09ミリモル、37%)を得た。1H−NMR(200MHz,CDCl3):d8.48(d,J=5.8Hz,1H),7.51−7.39(m,1H),7.30(d,J=2.2Hz,1H),6.98−6.83(m,3H),5.16(s,2H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z344[M+H]+
撹拌した1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(0.01mL,0.09ミリモル)のEt2O(3mL)溶液に−78℃にてn−BuLi(1.6M、ヘキサン中;0.06mL,0.09ミリモル)を加え、混合物を不活性雰囲気下で30分間撹拌した。−78℃にて反応混合物にエステルL(30mg、0.09ミリモル)のEt2O(3mL)溶液を加え、撹拌をさらに2時間継続した。反応の完了(TLCによる)後、反応混合物の反応を飽和NH4Cl溶液(30mL)で止め、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の半固体としてケトンM(10mg、0.02ミリモル、27%)を得た。1H−NMR(200MHz,CDCl3):d8.38(d,J=5.8Hz,1H),8.10−8.02(m,1H),7.50−7.42(m,2H),7.00−6.83(m,5H),5.18(s,2H).MS(ESI):m/z412[M+H]+
撹拌したケトンM(350mg,0.85ミリモル)のEt2O(10mL)溶液に−5℃にて、新しく調製したジアゾメタン[0℃にて、NMU(439mg,4.26ミリモル)を10%KOH溶液(20mL)とEt2O(20mL)の1:1混合物に溶解し、その後、分離し、KOHペレットを用いて有機層を乾燥させることによって調製した]を加え、混合物を2時間撹拌した。得られた反応混合物をRTに温め、撹拌をさらに16時間継続した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。25%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって半固体としてエポキシドN(120mg、0.28ミリモル、33%)を得た。1H−NMR(200MHz,CDCl3):d8.50 (d,J=5.6Hz,1H),7.47−7.32 (m, 2H), 7.10−7.07(m,1H),6.97−6.69(m,5H),5.10(s,2H),3.46(d,J=5.2Hz,1H),2.98−2.95(m,1H).MS(ESI):m/z426[M+H]+
撹拌したエポキシドN(120mg,0.28ミリモル)の無水DMF(5mL)溶液にRTにて不活性雰囲気下で1H−テトラゾール(30mg,0.42ミリモル)及びK2CO3(39mg,0.28ミリモル)を順に加えた。得られた反応混合物を徐々に65℃に加熱し、8時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応混合物を氷冷H2O(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。45%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって浅黄色の半固体として13(35mg、0.07ミリモル、25%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.78 (s,1H),8.32(s,1H)8.06(s,1H)7.41−7.32(m,2H),7.18(s,1H),6.94−6.80(m,3H),6.76−6.72(m,1H),6.68−6.60(m,1H),5.58(d,J=14.5Hz,1H),5.14(s,2H).5.10(d,J=14.5Hz,1H).MS(ESI):m/z496[M+H]+.HPLC:96%
実施例15
化合物O(10.0g,30.5ミリモル)のアセトン/H2O(1:1;300mL)溶液にオキソノン(93.9g,153ミリモル)を少しずつ加え、反応混合物をRTで18時間撹拌した。出発物質の完全な消費(TLCによる)後、減圧下で揮発性物質を濃縮した。反応混合物をH2O(150mL)で希釈し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(150mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。30%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって白っぽい固形物として化合物D(5.5g、18.4ミリモル、60%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.28(s,1H),7.40−7.38(m,2H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.83−6.81(m,1H),6.76−6.74(m,1H),5.91(brs,OH),3.42(d,J=5.0Hz,1H),2.99(d,J=5.0Hz,1H).MS(ESI):m/z300[M+H]+
化合物D(100mg,0.33ミリモル)と1,2−ジブロモエタン(310mg,1.67ミリモル)とK2CO3(460mg,3.34ミリモル)のDMF(10mL)溶液を70℃で16時間撹拌した。出発物質の完全な消費(TLCによる)後、反応混合物をRTに冷却し、H2O(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(50mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。30%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって白っぽい固形物として化合物P(30mg、0.07ミリモル、22%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.35(d,J=2.5Hz,1H),7.43−7.35(m,2H),7.21(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),6.85−6.82(m,1H),6.76−6.72(m,1H)、4.36(t,J=6.0Hz,2H),3.67(t,J=6.0Hz,2H),3.43(d,J=5.0Hz,1H),2.95(d,J=5.0Hz,1H)
撹拌した化合物P(30mg,0.07ミリモル)のt−ブチルアルコール(t−BuOH;10mL)溶液にカリウムtert−ブトキシド(KOtBu;28mg,0.25ミリモル)を加え、混合物をRTで16時間撹拌した。出発物質の完全な消費(TLCによる)後、減圧下で揮発性物質を蒸発させ、粗精製物質を得た。20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって白っぽい固形物として化合物Q(15mg、0.05ミリモル、62%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.41(d,J=3.0Hz,1H),7.44(d,J=9.0Hz,1H),7.38−7.34(m,1H),7.33(dd,J=9.0Hz,3.0Hz,1H),6.85−6.83(m,1H),6.76−6.72(m,1H),6.65(dd,J=13.5Hz,6.0Hz,1H),4.92(dd,J=13.5Hz,1.0Hz,1H),4.64(dd,J=6.0Hz,1.0Hz,1H),3.44(d,J=4.5Hz,1H),2.97(d,J=4.5Hz,1H)
撹拌したエポキシドQ(150mg,0.46ミリモル)の無水DMF(10mL)溶液にRTにて不活性雰囲気下で1H−テトラゾール(48mg,0.69ミリモル)及びK2CO3(63mg,0.46ミリモル)を順に加えた。得られた反応混合物を徐々に65℃まで加熱し、16時間撹拌した。完全な消費(TLCによる)後、反応混合物を氷冷H2O(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。40%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の濃厚なシロップとして14(25.5mg、0.06ミリモル、14%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.74(s,1H),8.27(s,1H),7.55(d,J=8.5Hz,1H),7.38−7.31(m,3H),6.77−6.74(m,1H),6.69−6.66(m,1H),6.63−6.60(m,1H),5.57(d,J=14.0Hz,1H),5.11(d,J=14.0Hz,1H),4.96(d,J=14.0Hz,1H),4.71(d,J=4.5Hz,1H).MS(ESI):m/z396[M+H]+.HPLC:99%
実施例16
撹拌したエポキシドC(5g,13.8ミリモル)のDMF(15mL)溶液にRTにてK2CO3(1.9g,13.87ミリモル)及び1H−テトラゾール(1.55g,20.72ミリモル)を順に加えた。得られた混合物を65℃に加熱し、16時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。反応物を氷冷H2O(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、粗生成物を得た。35%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色のシロップとして化合物S(1.0g、2.31ミリモル、17%)を得、40%EtOAc/ヘキサンで溶出して白っぽい固形物として化合物R(2.7g、3.24ミリモル、45%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.73(s,1H),8.62(s,1H),7.93(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.31−7.28(m,1H),6.78−6.73(m,1H),6.70−6.66(m,1H),5.60(d,J=14.5Hz,1H),5.14(d,J=14.5Hz,1H).MS(ESI):m/z433[M+H]+
R(100mg,0.23ミリモル)とI−2(38mg,粗精製)とジイソプロピルエチルアミン(DIEA;0.07mL,0.57ミリモル)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3;(11mg,0.011ミリモル)とキサントフォス(13mg,0.023ミリモル)の撹拌したトルエン(1mL)溶液をマイクロ波条件下で100℃にて1時間撹拌した。反応の進行をLC−MSによってモニターした(さらなる確認)。Celite(登録商標)のパッドを介して反応混合物を濾過し、パッドをEtOAc(3×15mL)で洗浄した。濾液をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。分取用高速液体クロマトグラフィ(HPLC)による精製によって無色の液体として15(15mg、0.03ミリモル、11%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):d8.73(s,1H),8.38(s,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.42−7.28(m,4H),6.79−6.67(m,2H),5.50(d,J=14.0Hz,1H),5.16(d,J=14.0Hz,1H),4.19(s,2H).MS(ESI):m/z519[M+H]+.HPLC:98%
S(300mg,0.69ミリモル)とI−2(116mg,粗精製)とDIEA(0.22ml,1.7ミリモル)とPd2(dba)3(31mg,0.03ミリモル)とキサントフォス(39mg,0.069ミリモル)の撹拌したトルエン(3mL)溶液をマイクロ波条件下で100℃にて1時間撹拌した。反応の進行をLC−MSによってモニターした。Celite(登録商標)のパッドを介して反応混合物を濾過し、パッドをEtOAc(3×15mL)で洗浄した。濾液をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。分取用HPLCによる精製によって無色の液体として16(50mg、0.09ミリモル、14%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.43(s,1H),8.33(s,1H),7.66(dd,J=8.5Hz,2.0Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),7.41−7.33(m,4H),6.81−6.78(m,1H),6.71−6.68(m,1H),5.82(d,J=14.5Hz,1H),5.36(d,J=14.5Hz,1H),4.19(s,2H).MS(ESI):519[M+H]+.HPLC:96%
15及び16の精製のための分取用HPLC法
カラム:SunfireC−18(250×1mm,10m)
移動相:A)アセトニトリル、B)0.1%(aq)トリフルオロ酢酸(TFA)
流速:15mL/分
時間(分)/%B:0.01/55,3/55,20/45,26/40,26.1/0,35/0
実施例17
S(300mg,0.69ミリモル)とI−2(116mg,粗精製)とDIEA(0.22ml,1.7ミリモル)とPd2(dba)3(31mg,0.03ミリモル)とキサントフォス(39mg,0.069ミリモル)の撹拌したトルエン(3mL)溶液をマイクロ波条件下で100℃にて1時間撹拌した。反応の進行をLC−MSによってモニターした。Celite(登録商標)のパッドを介して反応混合物を濾過し、パッドをEtOAc(3×15mL)で洗浄した。濾液をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。分取用HPLCによる精製によって無色の液体として16(50mg、0.09ミリモル、14%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.43(s,1H),8.33(s,1H),7.66(dd,J=8.5Hz,2.0Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),7.41−7.33(m,4H),6.81−6.78(m,1H),6.71−6.68(m,1H),5.82(d,J=14.5Hz,1H),5.36(d,J=14.5Hz,1H),4.19(s,2H).MS(ESI):519[M+H]+.HPLC:96%
15及び16の精製のための分取用HPLC法
カラム:SunfireC−18(250×1mm,10m)
移動相:A)アセトニトリル、B)0.1%(aq)トリフルオロ酢酸(TFA)
流速:15mL/分
時間(分)/%B:0.01/55,3/55,20/45,26/40,26.1/0,35/0
実施例17
撹拌した化合物C(25.0g,69.0ミリモル)のEt2O(250mL)溶液に−78℃にてn−BuLi(2.3M、ヘキサン中;86mL,138ミリモル)を加えた。45分間撹拌した後、ホウ酸トリメチル(15.6mL,138ミリモル)のEt2O(50mL)溶液を−78℃で反応混合物に加え、撹拌をさらに30分間継続した。得られた混合物をRTに温め、2時間撹拌した。反応混合物の反応をHOAc/H2O(1:2.5;240mL)で止め、撹拌をRTにてさらに1時間継続した。2NのNaOH溶液でpHを約14に合わせた。有機層を分離した。1NのHClで水性層をpH約6に合わせ、CH2Cl2(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(250mL)及びブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色の固形物として化合物O(1.2g、3.67ミリモル、66%)を得た。1H−NMR(500MHz,CD3OD):d8.81(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.36−7.35(m,1H),6.93−6.87(m,2H),3.42(d,J=5.5Hz,1H),2.99−2.98(m,1H).MS(ESI):m/z328.1[M+H]+
2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(270mg,1.99ミリモル)のCH2Cl2(20mL)懸濁液に(6−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(O;500mg,1.53ミリモル)とCu(OAc)2(276mg,1.53ミリモル)とピリジン(0.6mL,7.65ミリモル)と粉末化4A分子篩を加え、RTにて酸素雰囲気下で反応混合物を16時間撹拌した。出発物質の完全な消費(TLCによる)後、Celite(登録商標)のパッドを介して反応混合物を濾過して分子篩を取り除き、パッドをCH2Cl2(2×25mL)で洗浄した。濾液をH2O(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。30%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の濃厚なシロップとして化合物T(25.5mg、粗精製)を得た(注:特徴的なプロトンはすべて1H−NMRスペクトルにて見られた)。
撹拌したエポキシドT(120mg,粗精製)の無水DMF(10mL)溶液にRTにて不活性雰囲気下で1H−テトラゾール(56mg,0.81ミリモル)及びK2CO3(74mg,0.53ミリモル)を順に加えた。得られた混合物を徐々に65℃まで加熱し、16時間撹拌した。出発物質の完全な消費(TLCによる)後、反応混合物を氷冷H2O(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。40%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって無色の濃厚なシロップとして17(25mg、0.04ミリモル、2段階にわたって3%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.73(s,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),7.69−7.66(m,2H),7.50−7.47(m,2H),7.04(s,OH),6.93−6.88(m,2H),6.83−6.76(m,2H),5.37(d,J=15.0Hz,1H),5.32(d,J=15.0Hz,1H).MS(ESI):m/z487[M−H]−.HPLC:98%
表1における化合物84〜90は、中間体D及び市販のフェノール(表1の出発物質を参照)及び市販のアゾールから化合物17(実施例17)と同様の条件を用いて調製した。
実施例18
実施例18
0℃にてナトリウム金属(50mg、2.17ミリモル)を2,2,2−トリフルオロエタンチオール(0.17mL,1.90ミリモル)に少しずつ加え、混合物をRTで2時間撹拌した。化合物R(200mg,0.46ミリモル)のDMF(2.0mL)溶液を0℃で上記混合物に加えた。得られた混合物を徐々に80℃まで加熱し、16時間撹拌した。出発物質の完全な消費(TLCによる)後、反応混合物の反応を氷冷H2O(30mL)で止め、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。分取用HPLCによる精製によって半固体として18(15mg、0.032ミリモル、6.94%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.73(s,1H),8.58(s,1H),7.89−7.87(m,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.33−7.28(m,1H),7.03(s,OH),6.78−6.74(m,1H),6.69−6.65(m,1H),5.55(d,J=15.0Hz,1H),5.14(d,J=15.0Hz,1H),3.49(q,J=9.5Hz,2H).MS(ESI):m/z468[M+H]+.HPLC:98%
18の調製のための分取用HPLC法
カラム:DeltapakC−4(300×19mm,15m)
移動相:A)アセトニトリル、B)0.1%(aq)トリフルオロ酢酸(TFA)
流速:15mL/分
時間(分)/%B:0.01/80,4/80,15/30,20/30
実施例19
撹拌したメチル2−メルカプトアセテート(206mg,2.31ミリモル)のTHF(10mL)溶液にRTにて不活性雰囲気下で炭酸セシウム(Cs2CO3;752mg,2.31ミリモル)、続いて化合物R(200mg,0.46ミリモル)を加えた。得られた混合物を65℃に加熱し、48時間撹拌した。出発物質の完全な消費(TLCによる)後、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗精製物質を得た。45%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによる精製によって91(30mg、0.06ミリモル、14%)を得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3):d8.75(s,1H),8.50(s,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.34−7.27(m,2H),6.78−6.73(m,1H),6.69−6.66(m,1H),5.58(d,J=14.0Hz,1H),5.10(d,J=14.0Hz,1H),3.74(s,2H),3.70(s,3H).MS(ESI):m/z458[M+H]+.HPLC:93%.
実施例20
無水DMSO(4.178mL)中の6−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン−3−オール(D)(250mg,0.836ミリモル)と炭酸セシウム(272mg,0.836ミリモル)の磁気撹拌した混合物に、N2雰囲気下で乾燥した25mLバイアルにて2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.117mL,0.836ミリモル)を加えた。反応混合物を55℃で1時間撹拌し、次いで氷水と2NのHClで希釈し、DCM(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、粗精製残留物をシリカ(ISCO,40gのカラム,20%EtOAc/ヘキサンの20分にわたる勾配)上で精製して化合物Uを得た。収量=透明な油の386mg(92%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.27(d,J=1.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.62(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.40(dd,J=14.8,8.0Hz,1H),6.90−6.82(m,1H),6.77(td,J=9.3,2.4Hz,1H),3.48(d,J=5.0Hz,1H),3.10−2.92(m,1H).1H−分離した19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−61.70(s),−106.70(d,J=8.2Hz),−107.45(dd,J=48.4,8.9Hz),−107.72(d,J=8.2Hz),−108.41(d,J=9.5Hz),−109.26(dd,J=17.7,9.5Hz).MS(ESI):m/z479.0(M+H)+
無水DMSO(3.718mL)中の3−クロロ−2−((6−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(U)(356mg,0.744ミリモル)と1H−テトラゾール(62.5mg,0.892ミリモル)の磁気撹拌した混合物に、N2雰囲気下で乾燥した25mLバイアルにて炭酸カリウム(206mg,1.487ミリモル)を加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌し、RTに冷却し、氷冷水/2NのHCl及びDCMで希釈し、フェーズセパレーターで層を分離した。水性層を再びDCMで抽出し、合わせた有機抽出物を蒸発させた。粗精製の残留物をシリカ(ISCO,40gのカラム,40%EtOAc/ヘキサンの20分にわたる勾配)上で精製して表題の化合物を得た。収量=褐色ガラスの119mg(27.7%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.50(d,J=2.3Hz,1H),8.27(dd,J=2.1,0.9Hz,1H),8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.74−7.63(m,2H),7.34(td,J=8.9,6.4Hz,1H),7.21(s,1H),6.83−6.72(m,1H),6.72−6.64(m,1H),5.64(d,J=14.3Hz,1H),5.13(d,J=14.1Hz,1H).1H−分離した19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−61.74(s),−103.20(d,J=15.0Hz),−103.72−−104.09(m),−107.86(d,J=10.9Hz),−110.78(d,J=45.0Hz),−111.48(d,J=45.0Hz).MS(ESI):m/z549.1(M+H)+
表1における化合物93〜101、104〜106及び108〜112は、中間体D及び市販のハロゲン化合物(表1の出発物質を参照)及び市販のアゾールから化合物92(実施例20)と同様の条件を用いて調製した。
実施例21
実施例21
無水EtOH(1.265mL)中の6−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ニコチンアルデヒド(101)(60mg,0.126ミリモル)の磁気撹拌した混合物に、N2雰囲気下で5mLバイアルにてO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(21.13mg,0.253ミリモル)を加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗精製残留物をシリカ(ISCO,12gのカラム,75%EtOAc/ヘキサンの25分にわたる勾配)上で精製して表題の化合物を得た。収量=白色泡状物の18mg(26.9%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.47(d,J=2.5Hz,1H),8.19(d,J=2.3Hz,1H),8.11(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.67(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.45(s,H),7.36(td,J=8.8,6.4Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.83−6.73(m,1H),6.73−6.64(m,1H),5.63(d,J=14.3Hz,1H),5.10(d,J=14.3Hz,1H),3.99(s,3H).1H−分離した19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−103.20(d,J=17.7Hz),−103.89(ddd,J=31.3,21.1,13.6Hz),−108.11(d,J=9.5Hz),−110.21(d,J=45.0Hz),−110.90(d,J=45.0Hz).MS(ESI):m/z504.2(M+H)+
表1における化合物103は、101及び市販のO−ベンジルヒドロキシルアミン(表1の出発物質を参照)から化合物102(実施例21)と同様の条件を用いて調製した。
実施例22
実施例22
N2雰囲気下で乾燥した25mLバイアルにて、6−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン−3−オール(D)(550mg,1.838ミリモル)とジイソプロピルアンモニウムテトラゾール−1−イデ(630mg,3.68ミリモル)の無水DMSO(6.127mL)中の磁気撹拌した混合物を70℃で一晩撹拌した。粗精製の反応混合物をRTに冷却し、濾過し、シリカ(ISCO,40gのカラム,75%EtOAc/ヘキサンの20分にわたる勾配)上で化合物Vに精製した。収量=褐色の油の52mg(3.83%)。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.13(d,J=3.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.41(d,J=8.9Hz,1H),7.34(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.22(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.78−6.70(m,1H),6.69−6.63(m,1H),5.56(d,J=14.2Hz,1H),5.06(d,J=15.5Hz,1H).MS(ESI):m/z370.1(M+H)+
N2雰囲気下で乾燥した25mLバイアルにて、無水DMSO(1mL)中の2−クロロチアゾール−5−カルボニトリル(14.68mg,0.102ミリモル)と6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−オール(V)(25mg,0.068ミリモル)の磁気撹拌した混合物に炭酸カリウム(18.71mg,0.135ミリモル)を加えた。反応混合物をRTで4時間撹拌し、DCMで希釈し、2NのHCl/水で洗浄した。有機抽出物を蒸発させ、シリカ(ISCO,12gのカラム,50%EtOAc/ヘキサンの15分にわたる勾配)上で精製して表題の化合物を得た。収量=黄白色の泡状物の18mg(52.9%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.63(d,J=2.5Hz,1H),7.92(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.34(td,J=8.9,6.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.82−6.73(m,1H),6.73−6.64(m,1H),5.59(d,J=14.3Hz,1H),5.16(d,J=15.3Hz,1H).1H−分離した19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−103.63(d,J=16.3Hz),−104.07(dd,J=56.5,10.2Hz),−104.33(d,J=16.3Hz),−107.58(t,J=6.8Hz),−110.27(d,J=39.5Hz),−110.97(d,J=40.9Hz).MS(ESI):m/z478.1(M+H)+
実施例23
空気雰囲気で10mLのバイアルにて、無水アセトン(1671μL)中の6−((2−(2,4−ジフルオロフェイル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン−3−オール(100mg,0.334ミリモル,化合物D)と2−ブロモ−1−フェニルエタノン(100mg,0.501ミリモル)の磁気撹拌した混合物にK2CO3(50.8mg,0.368ミリモル)を加えた。反応混合物をRTで3日間撹拌した。反応の完了の際、穏やかなN2流のもとで揮発性物質を取り除いた。得られた混合物をCH2Cl2及びH2Oの混合物に溶解し、CH2Cl2で3回抽出した。フェーズセパレーターを通すことによって合わせた有機層を乾燥させ、穏やかなN2流のもとで揮発性物質を取り除き、SiO2のパッドに負荷し、精製して(ISCO,12gのSiO2,5〜25%酢酸エチル〜ヘキサンの10分にわたる勾配、25%で5分)、化合物Wを得た。収量=静置すると固化した無色の油の144mg(98%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=2.9Hz,1H),7.98(dd,J=5.2,3.3Hz,2H),7.71−7.62(m,1H),7.54(t,J=7.7Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.39−7.33(m,1H),7.20(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=11.2,5.6,1.7Hz,1H),6.78−6.69(m,1H),5.39(s,2H),3.42(d,J=5.1Hz,1H),3.00−2.93(m,1H).1H分離した−19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−106.90(dd,J=256.8,8.4Hz,1F),−107.41−−108.36(m,2F),−109.33(q,J=8.3Hz,1F).MS(ESI):m/z:C22H15F4NO3についての計算値:417.353;観察値:418.8(M+H)+,416.4(M−H)−.
N2雰囲気下で20mLバイアルにて、無水CH2Cl2(1677μL)中の2−((6−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−1−フェニルエタノン(140mg,0.335ミリモル,化合物W)の磁気撹拌した混合物にトルエン中50%のDeoxo−Fluor(登録商標)50%(284μL,0.772ミリモル)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでRTに温め、一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を一滴ずつ加えることによって反応を止めた(気体の発生に留意)。水性層をCH2Cl2で3回抽出した。フェーズセパレーターを通すことによって合わせた有機層を乾燥させ、回転蒸発によって揮発性物質を取り除いた。得られた残留物をSiO2のパッドに負荷し、精製して(ISCO,12gのSiO2,10分にわたるヘキサンに対して0〜20%の酢酸エチル、20%で3分、3分にわたって60%まで傾斜)、化合物Xを得た。収量=無色の油の81mg(55.0%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J=2.8Hz,1H),7.63−7.44(m,5H),7.43−7.32(m,2H),7.20(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),6.87−6.79(m,1H),6.73(ddd,J=9.8,9.0,2.5Hz,1H),4.44(t,J=11.9Hz,2H),3.41(d,J=5.1Hz,1H),2.99−2.92(m,1H).1H分離した−19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−104.01(s,2F),−106.92(dd,J=256.9,8.4Hz,1F),−107.46−−108.33(m,2F),−109.36(q,J=8.5Hz,1F).MS(ESI):m/zC22H15F6NO2についての計算値:439.350;観察値:440.9(M+H)+
N2雰囲気下、20mLのバイアルにて、無水DMSO(1229μL)中の5−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−2−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン(81mg,0.184ミリモル,化合物X)と1H−テトラゾール(19.37mg,0.277ミリモル)の磁気撹拌した混合物にK2CO3(28.0mg,0.203ミリモル)を加えた。反応混合物を60℃にて一晩撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、CH2Cl2で希釈し、飽和NH4Cl水溶液を含有する分液漏斗に注いだ。次いで合わせた有機層を水で3回洗浄し、フェーズセパレーターを通すことによって乾燥させた。回転蒸発によって揮発性物質を取り除き、得られた残留物をSiO2のパッドに負荷し、精製して(ISCO、12gのSiO2、7分間にわたるヘキサンに対して20〜60%の酢酸エチル、次いで60%で7分間)、表題の化合物119を得た。収量=淡黄色の粘性油の56mg(59.6%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.21(d,J=2.8Hz,1H),7.57−7.45(m,6H),7.41(s,1H),7.33−7.24(m,2H),6.80−6.70(m,1H),6.70−6.62(m,1H),5.58(d,J=14.3Hz,1H),5.07(d,J=15.1Hz,1H),4.42(t,J=11.9Hz,2H).1H分離した−19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−102.97(dd,J=261.4,15.2Hz,1F),−103.88(ddd,J=43.5,14.9,9.8Hz,F),−104.07(s,2F),−108.15(d,J=9.7Hz,1F),−110.87(dd,J=261.4,43.2Hz,1F).MS(ESI):m/z、C23H17F6N5O2についての計算値:509.404;観察値:510.2(M+H)+,508.6(M−H)−
表1における化合物120〜122は、中間体D及び市販のα−ハロケトン(表1の出発物質を参照)及び市販のアズールから化合物119(実施例23)と同様の条件を用いて調製した。
実施例24
実施例24
N2雰囲気下、20mLのバイアルにて、メタノール(1.5mL)とCH2Cl2(1mL)中の2−((6−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−1−フェニルエタノン(59mg,0.141ミリモル,化合物W)の磁気撹拌した混合物にNaBH4(5.35mg,0.141ミリモル)を加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、その時点で水と飽和NH4Cl水溶液で反応を止め、次いでRTに温めた。反応混合物をEt2Oで3回抽出した。フェーズセパレーターを通すことによって、合わせた有機層を乾燥させ、回転蒸発によって揮発性物質を取り除いた。粗精製の反応混合物をSiO2のパッドに負荷し、精製して(ISCO、4gのSiO2、5分間にわたるヘキサンに対して15〜35%の酢酸エチル、次いで35%で5分間)、ジアステレオマーの1:1混合物として化合物Yを得た。収量=無色の油の49mg(83%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.50−7.32(m,7H),7.20(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.83(td,J=8.3,2.3Hz,1H),6.73(td,J=9.4,2.5Hz,1H),5.16(dd,J=7.9,3.3Hz,1H),4.19−4.08(m,2H),3.42(d,J=5.1Hz,1H),2.99−2.93(m,1H).1H分離した−19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−106.58−−107.45(m,1F),−107.52−−108.38(m,2F),−109.38(p,J=8.3Hz,1F).MS(ESI):m/z、C22H17F4NO3についての計算値:419.369;観察値:420.2(M+H)+
N2雰囲気下、20mLのバイアルにて、無水CH2Cl2(1168μL)中2−((6−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)−1−フェニルエタノール(49mg,0.117ミリモル,化合物Y)の磁気撹拌した混合物にDeoxo−Fluor(登録商標)(86μL,0.234ミリモル)を加えた。反応混合物をRTで1.5時間撹拌し、その時点で飽和NaHCO3水溶液を一滴ずつ加えることによって反応を止めた(気体の発生が観察された)。反応混合物をCH2Cl2で3回抽出した。フェーズセパレーターを通すことによって、合わせた有機層を乾燥させ、回転蒸発によって揮発性物質を取り除いた。得られた残留物をSiO2のパッドに負荷し、精製して(ISCO、4gのSiO2、8分間にわたるヘキサンに対して5〜20%の酢酸エチル、20%で4分間)、ジアステレオマーの1:1混合物として化合物Zを得た。収量=無色の油の39mg(79%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J=2.8Hz,1H),7.49−7.32(m,7H),7.22(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),6.83(td,J=8.3,2.2Hz,1H),6.77−6.70(m,1H),5.85(ddd,J=48.1,7.8,2.7Hz,1H),4.46−4.17(m,2H),3.43(dd,J=5.1,2.3Hz,1H),3.01−2.92(m,1H).1H分離した−19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ106.60−−107.40(m,1F),−107.48−−108.39(m,2F),−109.36(dq,J=11.9,8.4Hz,1F),−183.74(d,J=5.4Hz,1F).MS(ESI):m/z、C22H16F5NO2についての計算値:421.360;観察値:422.1(M+H)+
N2雰囲気下、15mLのバイアルにて、無水DMSO(878μL)中の2−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)−5−(2−フルオロ−2−フェニルエトキシ)ピリジン(37mg,0.088ミリモル,化合物Z)と1H−テトラゾール(12.30mg,0.176ミリモル)の磁気撹拌した混合物にK2CO3(24.27mg,0.176ミリモル)を加えた。反応混合物を60℃で3日間撹拌した。反応物をRTに冷却し、次いで水で希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。フェーズセパレーターを通すことによって、合わせた有機層を乾燥させ、回転蒸発によって揮発性物質を取り除いた。得られた残留物をSiO2のパッドに負荷し、精製して(ISCO、4gのSiO2、6分間にわたるヘキサンに対して20〜60%の酢酸エチル、60%で3分間)、ジアステレオマーの1:1混合物として化合物123を得た。収量=白色の泡状固形物の28mg(64.9%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.24(t,J=2.8Hz,1H),7.54(d,J=4.0Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.48−7.38(m,5H),7.35−7.24(m,2H),6.79−6.71(m,1H),6.66(ddd,J=9.0,5.1,2.0Hz,1H),5.83(ddt,J=48.1,7.7,2.4Hz,1H),5.58(dd,J=14.3,3.1Hz,1H),5.12−5.04(m,1H),4.36(dddd,J=17.6,11.0,7.8,5.4Hz,1H),4.24(dddd,J=28.1,11.0,2.7,1.3Hz,1H).1H分離した−19F−NMR(376MHz,CDCl3)δ−103.02(ddd,J=261.2,15.2,10.0Hz,1F),−103.62−−104.04(m,1F),−108.26(dd,J=9.6,4.2Hz,1F),−110.69(ddd,J=261.2,42.8,11.9Hz,1F),−183.73(s,1F).MS(ESI):m/z、C23H18F5N5O2についての計算値:491.413;観察値:493.2(M+H)+,491.2(M−H)−
表1における化合物124は、D及び市販の2−ブロモ−1−(4−ジフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(表1の出発物質を参照)から化合物123(実施例24)と同様の条件を用いて調製した。
HPLC法
HPLC法
方法Aの明細
カラム:Aquity BEH C−18(50×2.1mm,1.7μ)
移動相:A)アセトニトリル;B)0.025%(aq)トリフルオロ酢酸(TFA)
流速:0.50mL/分
時間(分)/%B:0.01/90,0.5/90,3/10,6/10
カラム:Aquity BEH C−18(50×2.1mm,1.7μ)
移動相:A)アセトニトリル;B)0.025%(aq)トリフルオロ酢酸(TFA)
流速:0.50mL/分
時間(分)/%B:0.01/90,0.5/90,3/10,6/10
方法Bの明細:
カラム:Eclipse ×DB C−18(150×4.6mm,5.0μ)
移動相:A)アセトニトリル;B)5mM酢酸
流速:1.0mL/分
時間(分)/%B:0.01/80,2/80,15/10,15.01/停止
カラム:Eclipse ×DB C−18(150×4.6mm,5.0μ)
移動相:A)アセトニトリル;B)5mM酢酸
流速:1.0mL/分
時間(分)/%B:0.01/80,2/80,15/10,15.01/停止
方法Cの明細:
カラム:Eclipse ×DB C−18(150×4.6mm,5.0μ)
移動相:A)アセトニトリル;B)5mM NH4OAc
流速:1.0mL/分
時間(分)/%B:0.01/80,3/80,10/10,20/10
カラム:Eclipse ×DB C−18(150×4.6mm,5.0μ)
移動相:A)アセトニトリル;B)5mM NH4OAc
流速:1.0mL/分
時間(分)/%B:0.01/80,3/80,10/10,20/10
方法Dの明細:
カラム:Develosil ODS−HG−3(50×4.6mm)
移動相:A)アセトニトリル;B)10mM NH4OAc
流速:1.0mL/分
時間(分)/%B:0.01/90,1/90,4/10,10/10
カラム:Develosil ODS−HG−3(50×4.6mm)
移動相:A)アセトニトリル;B)10mM NH4OAc
流速:1.0mL/分
時間(分)/%B:0.01/90,1/90,4/10,10/10
方法Eの明細:
カラム:X−Bridge,C18,3.5μm,4.6×75mm
移動相:A)アセトニトリル中0.1%TFA;B)H2O中0.1%aq.TFA
流速:0.8mL/分
時間(分)/%B:0/98,2.2/55,3.0/10,7.5/10,7.8/98
カラム:X−Bridge,C18,3.5μm,4.6×75mm
移動相:A)アセトニトリル中0.1%TFA;B)H2O中0.1%aq.TFA
流速:0.8mL/分
時間(分)/%B:0/98,2.2/55,3.0/10,7.5/10,7.8/98
方法Fの明細:
カラム:Acquity UPLC(商標)BEH,C18,1.7μm,2.1×50mm
移動相:A)アセトニトリル中0.1%TFA;B)H2O中0.1%aq.TFA
流速:0.4mL/分
F(1)時間(分)/%B:0/100,1.8/100,3.8/25,4.5/5,6/5,6.01/100
F(2)時間(分)/%B:0/95,1/95,3/20,6/20,6.01/95
カラム:Acquity UPLC(商標)BEH,C18,1.7μm,2.1×50mm
移動相:A)アセトニトリル中0.1%TFA;B)H2O中0.1%aq.TFA
流速:0.4mL/分
F(1)時間(分)/%B:0/100,1.8/100,3.8/25,4.5/5,6/5,6.01/100
F(2)時間(分)/%B:0/95,1/95,3/20,6/20,6.01/95
方法Gの明細:
カラム:Acquity UPLC(商標)BEH,C18,1.7μm,2.1×30mm
移動相:A)0.03%aq.AcOH;B)アセトニトリル中0.03% AcOH
流速:1.3mL/分
時間(分)/%B:0/5〜0.8/95の勾配、1.5/95に保持
カラム:Acquity UPLC(商標)BEH,C18,1.7μm,2.1×30mm
移動相:A)0.03%aq.AcOH;B)アセトニトリル中0.03% AcOH
流速:1.3mL/分
時間(分)/%B:0/5〜0.8/95の勾配、1.5/95に保持
方法Hの明細
カラム:Symmetry,C−18,3.5μm,4.6×50mm
移動相:A)アセトニトリル;B)H2O中0.1%aq.TFA
流速:0.8mL/分
時間(分)/%B:0/98,2/98,4/10,6/10,6.5/2,8/2,8.01/98
カラム:Symmetry,C−18,3.5μm,4.6×50mm
移動相:A)アセトニトリル;B)H2O中0.1%aq.TFA
流速:0.8mL/分
時間(分)/%B:0/98,2/98,4/10,6/10,6.5/2,8/2,8.01/98
方法Iの明細
カラム:X−Bridge,C18,3.5μm,4.6×75mm
移動相:A)アセトニトリル;B)5mM NH4OAc
流速:0.8mL/分
I(1)時間(分)/%B:0/100,2/55,2.8/5,6.8/5,7.5/100
I(2)時間(分)/%B:0/98,1.5/98,3/10,7/10,8.01/98
カラム:X−Bridge,C18,3.5μm,4.6×75mm
移動相:A)アセトニトリル;B)5mM NH4OAc
流速:0.8mL/分
I(1)時間(分)/%B:0/100,2/55,2.8/5,6.8/5,7.5/100
I(2)時間(分)/%B:0/98,1.5/98,3/10,7/10,8.01/98
方法Jの明細
カラム:Sunfire(商標)C18 OBD(商標)5μm 4.5×50mmカラム
移動相:A)H2O中0.1%AcOH,5%MeCN;B)MeCN中0.1%AcOH
流速:3.0mL/分
I(1)時間(分)/%B:0/5,5/95
カラム:Sunfire(商標)C18 OBD(商標)5μm 4.5×50mmカラム
移動相:A)H2O中0.1%AcOH,5%MeCN;B)MeCN中0.1%AcOH
流速:3.0mL/分
I(1)時間(分)/%B:0/5,5/95
標準の手順(CLSI M27−A2)を用いて真菌の一般的な株C.albicansの増殖を阻害する能力について本開示の化合物を評価した。
1,600μg/mL(C.albicans)にてDMSOにおいて試験化合物及び標準のストック溶液を調製した。RPMI+MOPS中で96穴プレートにて11の2分の1連続希釈を調製した。アッセイ濃度は8〜0.001μg/mL(C.albicans)だった。C.albicansの細胞浮遊液を調製してミリリットル当たりおよそ3.7×103コロニー形成単位(cfu/mL)で各ウェルに加えた。試験はすべて2つ組だった。植菌したプレートを35±1℃にておよそ48時間インキュベートした。インキュベートの完了時、真菌の増殖の存在について各プレートのウェルを視覚的に評価した。
フルコナゾール及び試験化合物については、MICは増殖が有意に低下(約50%低下)する濃度だった。ボリコナゾールについては、MICはC.albicansの増殖を50%(CLSI、M27−A2当たり)低下させる濃度だった。QC目的で、C.krusei単離物ATCC6258(4.0×103cfu/mL)をVORアッセイに含めた。この単離物はボリコナゾールに対してトレーリング発育を示さなかったので、MICは増殖が完全に阻害される濃度だった。
B.肝臓チトクロームP450酵素の阻害
B.肝臓チトクロームP450酵素の阻害
DMSO:アセトニトリル(MeCN)(50:50v/v)にて20000、6000、2000、600、200、及び60μMの連続希釈で各試験化合物の溶液を別々に調製した。次いで個々の試験化合物の溶液をDMSO:MeCN:脱イオン水(5:5:180v/v/v)によって1000、300、100、30、10、及び3μMに20倍希釈した。アイソザイム阻害剤(それぞれアイソザイム2C9、2C19及び3A4の特異的な阻害剤としてのスルファフェナゾール、トラニルシプロミン及びケトコナゾール)の混合物を、DMSO:MeCN(50:50v/v)による連続希釈によって6000、2000、600、200、60、20、6及び2μMの濃度で各阻害剤を含有して調製した。次いで混合阻害剤溶液をDMSO:MeCN:脱イオン水(5:5:180v/v/v)によって1000、300、100、30、10、3、1、0.3及び0.1μMに20倍希釈した。最終反応混合物における試験化合物又は阻害剤混合物に起因し得る有機溶媒の比率は2%v/vだった。
プールしたヒト肝臓ミクロソーム懸濁液をリン酸緩衝液で希釈して5mg/mLの懸濁液を得た。NADPHの溶液を5mMの濃度でリン酸緩衝液にて調製した。各基質の別々のストック溶液をDMSO:MeCN(50:50v/v)で調製し、混合し、リン酸緩衝液で希釈して、実験的に決定したそのKm濃度の5倍にて各基質を含有する単一の溶液を得た。最終反応混合物における基質混合物に起因し得る有機溶媒に比率は1%v/vだった。
基質溶液とミクロソーム懸濁液を1:1の容積比で合せ、混合し、PCRプレートの反応ウェルに分配した。各濃度の個々の試験化合物又は合わせた阻害剤溶液をウェルに加え、反復吸引/分配サイクルによって混合した。活性のある対照については、試験化合物溶液の代わりにブランクのリン酸緩衝溶液を加えた。反応混合物を37℃で約20分間、平衡化した後、NADPH溶液を当初の反応物に加え、その後反応混合物をピペットで混合した。NADPHを添加して10分後、冷却アセトニトリルで反応混合物の反応を止めた。軌道振盪によって約1分間、試料を混合し、2900RCFにて10分間遠心した。上清の一部を勾配逆相HPLCによって解析し、陽イオンモードにてエレクトロスプレーイオン化三連四重極質量分析によって検出した。
臨床検査標準化協会(CLSI)の糸状菌のためのマイクロ希釈アッセイプロトコールに基づいた手順を用いて植物の真菌病原体であるSeptoria tritici(ATCC26517)の一般株の増殖を阻害する能力について化合物を評価した。
6400μg/mLにてDMSOで試験化合物及び標準のストック溶液を調製した。各ストック溶液を用いて、3−(N−モルフォリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)と2%DMSOを含有するRPMI−1640(Roswell Park Memorial Institute)培地にて16〜0.016μg/mL(合計11の化合物濃度)に及ぶ2倍連続希釈を調製した。希釈の100μLアリコートを96穴マイクロタイタープレートの1列(16μg/mLの化合物)から11列(0.016μg/mLの化合物)に加えた。この形式をマイクロタイタープレートの2行目で反復した。各マイクロタイタープレートは2回複製した4つの試験化合物又は対照化合物の11の濃度を含めばよい。RPMI−1640/MOPS/2%DMSOの100μLアリコートをマイクロタイタープレートの12列目(化合物なしの対照)に加えた。
DMSOを含まないRPMI/MOPS培地にてS.triticiの新しい培養物を用いてミリリットル当たり約5×104コロニー形成単位(cfu/mL)の溶液を調製した。この溶液の100μLアリコートをマイクロタイタープレートの96のウェルすべてに加えた。これによって、1%DMSOと約2.5×104cfu/mLのS.triticiを含有するRPMI/MOPS培地200μLにて8μg/mL〜0.008μg/mLの各試験化合物又は対照化合物の最終濃度を生じた。暗所にて振盪しないで22℃にて7日間、アッセイプレートをインキュベートした。各化合物のMICは、対照(12列目)に比べてS.triticiの増殖を50%低下させる濃度として視覚的に決定した。結果は表3に見ることができる。
表3における各場合、Septoriaの評定尺度は以下のとおりである
D.赤サビ病(原因因子Puccinia recondita tritici=Puccinia triticina;BayerコードPUCCRT)に対する防カビ活性の評価
無土壌ピート系のポット混合物(Metromix)にて種子から苗が第1葉を完全に広げるまで小麦(品種Yuma)を生育させた。各ポットは3〜8の苗を含んだ。製剤化した試験化合物で濡れるまでこれらの化合物に噴霧した。化合物は、10容積%アセトンに90容積%のTritonX水(脱イオン水99.99重量%+0.01重量%のTritonX100)にて50ppmで製剤化し、「製剤化試験化合物」を得た。およそ1500L/haの噴霧容積を送達する2つの対向する空気噴霧化ノズルに嵌め込んだターンテーブルスプレーを用いて製剤化試験化合物を植物に適用した。翌日、Puccinia recondita triticiの水性胞子懸濁液で葉に植菌し、植物を一晩、高湿度に保持して胞子を発芽させ、葉に感染させた。次いで、未処理の対照植物で病気が発生するまで植物を温室に移した。病気の発生の速度に応じて7〜9日後、病気の重症度を評価した。
参照による組み入れ
本出願の全体を通して引用された参考文献(文献参照、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属の特許出願を含む)すべての内容は、参照によってその全体が明らかに本明細書に組み入れられる。
本出願の全体を通して引用された参考文献(文献参照、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属の特許出願を含む)すべての内容は、参照によってその全体が明らかに本明細書に組み入れられる。
同等物
当業者は単なる日常の実験を用いて、本明細書で記載された本発明の特定の実施形態の多数の同等物を認識し、突き止めることができるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
当業者は単なる日常の実験を用いて、本明細書で記載された本発明の特定の実施形態の多数の同等物を認識し、突き止めることができるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (52)
- 式I
(式中、
MBGは、任意で置換されたテトラゾリル、任意で置換されたトリアゾリル、任意で置換されたオキサゾリル、任意で置換されたピリミジニル、任意で置換されたチアゾリル又は任意で置換されたピラゾリルであり;
R1は、H、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり;
R2は、H、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり;
R3は独立して、H、アルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、アルケニル、ハロアルケニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキニル、ハロアルキニル、チオアルキル、SF3、SF6、SCN、SO2R6、−C(O)−アルキル、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、C(O)H、CH=N−O−アルキル、−CH=N−O−アリールアルキルであり;
R4は、0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり;
R5は、それぞれ0、1、2、又は3個の独立したR3で任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり;
R6は、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり;
R7は、H、アルキル、−Si(R8)3、−P(O)(OH)2、−CH2−O−P(O)(OH)2又はアミノで任意に置換された−C(O)−アルキルであり;
R8は、独立してアルキル又はアリールであり;
R9は、独立してH、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり;
Xは、O又はSである)。 - R1がフルオロである請求項1の化合物。
- R2がフルオロである請求項1の化合物。
- R1及びR2がフルオロである請求項1の化合物。
- R4が、0、1、2又は3個の独立したR3によって任意で置換されるフェニルである請求項1の化合物。
- R4が、0、1、2又は3個の独立したハロによって任意で置換されるフェニルである請求項1の化合物。
- R4が、0、1、2又は3個の独立したフルオロによって任意で置換されるフェニルである請求項1の化合物。
- R4が2,4−ジフルオロフェニルである請求項1の化合物。
- R5が、0、1、2又は3個の独立したR3によって任意で置換されるアリールである請求項1の化合物。
- R5が、0、1、2又は3個の独立したR3によって任意で置換されるアリールアルキルである請求項1の化合物。
- R5が、0、1、2又は3個の独立したR3によって任意で置換されるヘテロアリールアルキルである請求項1の化合物。
- R5が、0、1、2又は3個の独立したR3によって任意で置換されるヘテロアリールである請求項1の化合物。
- R1がフルオロであり、
R2がフルオロであり、
R4が2,4−ジフルオロフェニルであり、
R5が0、1、2又は3個の独立したR3によって任意で置換されるアリールである請求項1の化合物。 - R1がフルオロであり、
R2がフルオロであり、
R4が2,4−ジフルオロフェニルであり、
R5が0、1、2又は3個の独立したR3によって任意で置換されるヘテロアリールである請求項1の化合物。 - R1がフルオロであり、
R2がフルオロであり、
R4が2,4−ジフルオロフェニルであり、
R5が0、1、2又は3個の独立したR3によって任意で置換されるアリールアルキルである請求項1の化合物。 - R5が0、1、2又は3個の独立したR3によって任意で置換されるベンジルである請求項15の化合物。
- R5が0、1、2又は3個の独立したR3によって任意で置換される−CH2−ヘテロアリールである請求項15の化合物。
- R5が0、1、2又は3個の独立したR3によって任意で置換される−CH2−CF2−アリールである請求項15の化合物。
- 1−(5−(4−クロロ−2−、フルオロベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(1);
1−(5−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(2);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(3−、フルオロベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(3);
1−(5−(4−クロロベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(4);
4−(6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(5);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(6);
1−(5−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(7);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−メトキシピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(8);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(9);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル) オキシ)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(10);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−フェノキシピリジン2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(11);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(12);
1−(4−((2,4−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(13);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(ビニルオキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(14);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)チオ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(15);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)チオ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(16);
4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロベンゾニトリル(17);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((2,2,2−トリフルオロエチル)チオ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(18);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((4−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(19);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(20);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(21);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(22);
1−(5−((2,3−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(23);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(24);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(25);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(26);
1−(5−((4−クロロ−3−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(27);
1−(5−((3,4−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(28);
2−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)アセトニトリル(29);
1−(5−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(30);
1−(5−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(31);
1−(5−(ブタ2−イン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(32);
1−(5−(ブタ2−イン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(33);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((3−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(34);
1−(5−((3,5−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(35);
1−(5−((3,5−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(36);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(37);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(ピリジン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(38);
1−(5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(39);
1−(5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(40);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(41);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−イソプロポキシピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(42);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−イソブトキシピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(43);
1−(5−((2,3−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オール(44);
1−(5−((2,3−ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オール(45)
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((2−フルオロベンジル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(46);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(47);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)−1−(5−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(48);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(チオフェン−2−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(49);
6−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ニコチノニトリル(50);
6−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ニコチノニトリル(51);
3−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(52);
3−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(53);
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(54);
4−(((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(55);
4−(((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(56);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(57);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−3−フルオロベンゾニトリル(58);
3−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−4−フルオロベンゾニトリル(59);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(5−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(60);
6−(((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ニコチノニトリル(61);
6−(((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ニコチノニトリル(62);
1−(5−(ブタ2−イン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(63);
1−(5−(ブタ2−イン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(64);
5−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(65);
5−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(66);
3−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(67);
3−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(68);
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−イソブトキシピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(69);
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−イソブトキシピリジン−2−イル)−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロパン−2−オール(70);
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(71);
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)−1−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(72);
5−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)チオフェン−2−カルボニトリル(73);
5−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)チオフェン−2−カルボニトリル(74);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(75);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(76);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(77);
3−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(78);
4−((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(79);
4−((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(80);
4−((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロベンゾニトリル(81);
4−((6−(2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−2−フルオロベンゾニトリル(82);
4−(((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(83);
1−(5−(3−クロロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(84);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(3−メトキシフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(85);
1−(5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(86);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(4−メトキシフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(87);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(2−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(88);
4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−3−フルオロベンゾニトリル(89);
4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−2−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−3−フルオロベンゾニトリル(90);
メチル 2−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)チオ)アセテート(91);
1−(5−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(92);
6−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ニコチノニトリル(93);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(94);
1−(5−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(95);
4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ピコリノニトリル(96);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(ピリミジン−2−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(97);
1−(5−((5−クロロピリミジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(98);
1−(5−((5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(99);
5−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ピリミジン−2−カルボニトリル(100);
6−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ニコチンアルデヒド(101);
(E)−6−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ニコチンアルデヒドO−メチルオキシム(102);
(E)−6−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ニコチンアルデヒドO−ベンジルオキシム(103);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−((3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(104);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(105);
1−(5−((5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(106);
2−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)チアゾール−5−カルボニトリル(107);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(キノリン−2−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(108);
1−(5−((5−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(109);
1−(5−((6−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(110);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(111);
5−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ピコリノニトリル(112);
1−(5−((5−クロロピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(113);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(114);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)−1−(5−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール(115);
1−(5−((6−クロロピリジン−3−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(116);
1−(5−((2−クロロピリジン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(117);
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(ピリジン−4−イルメトキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(118);
1−(5−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(119);
1−(5−(2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(120);
1−(5−(2−(4−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(121);
4−(2−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)−1,1−ジフルオロエチル)ベンゾニトリル(122);
1−(5−(2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−フルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(123);又は
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−(2−フルオロ−2−フェニルエトキシ)ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オール(124)のうちの1つである請求項1の化合物。 - 化合物が、以下の種類の化学相互作用又は金属との結合:シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、pi結合、デルタ結合又は逆結合相互作用の1以上の形成によって金属酵素に対する親和性を獲得する請求項1〜19のいずれか1項の化合物。
- 化合物が金属に結合する請求項1〜19のいずれか1項の化合物。
- 化合物が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄塊、ニッケル、モリブデン又は銅に結合する請求項1〜19のいずれか1項の化合物。
- 化合物が、チトクロームP450ファミリー、ヒストン脱アセチル化酵素、マトリクスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭素脱水酵素、及び酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスを阻害する請求項1〜19のいずれか1項の化合物。
- 化合物が、ピルビン酸4−ヒドロキシフェニルジオキシゲナーゼ、5−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼN、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ(CYP19)、カルシニューリン、リン酸カルバモイル合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−1、DNAポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸還元酵素、GABAアミノトランスフェラーゼ、HIF−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、HIVインテグラーゼ、HIV−1逆転写酵素、イソロイシンtRNAリガーゼ、ラノステロール脱メチル化酵素(CYP51)、マトリクスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼIII、ホスホジエステラーゼIV、ホスホジエステラーゼV、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサンシンターゼ(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、及びキサンチン酸化酵素から選択される酵素を阻害する請求項1〜19のいずれか1項の化合物。
- 化合物が、1−デオキシ−D−キシロース−5−リン酸還元イソメラーゼ(DXR)、17−α−ヒドロキシラーゼ/17,20リアーゼ(CYP17)、アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)、アミノペプチダーゼP、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームP4502A6、D−AlaD−Alaリガーゼ、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−1、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSVE1ヘリカーゼ、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ2、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼVII、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ(CYP26)、TNFα変換酵素(TACE)、UDP−(3−O−(R−3−ヒドロキシミリストイル)−N−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素(LpxC)、血管接着タンパク質−1(VAP−1)及びビタミンDヒドロキシラーゼ(CYP24)から選択される酵素を阻害する請求項1〜19のいずれか1項の化合物。
- 化合物が金属に結合するとして特定される請求項1〜19のいずれか1項の化合物。
- 化合物が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄塊、ニッケル、モリブデン又は銅に結合するとして特定される請求項1〜19のいずれか1項の化合物。
- 化合物が、チトクロームP450ファミリー、ヒストン脱アセチル化酵素、マトリクスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭素脱水酵素、及び酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスを阻害するとして特定される請求項1〜19のいずれか1項の化合物。
- 化合物が、ピルビン酸4−ヒドロキシフェニルジオキシゲナーゼ、5−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼN、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ(CYP19)、カルシニューリン、リン酸カルバモイル合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−1、DNAポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸還元酵素、GABAアミノトランスフェラーゼ、HIF−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、HIVインテグラーゼ、HIV−1逆転写酵素、イソロイシンtRNAリガーゼ、ラノステロール脱メチル化酵素(CYP51)、マトリクスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼIII、ホスホジエステラーゼIV、ホスホジエステラーゼV、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサンシンターゼ(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、及びキサンチン酸化酵素から選択される酵素を阻害するとして特定される請求項1〜19のいずれか1項の化合物。
- 化合物が、ラノステロール脱メチル化酵素(CYP51)を阻害する(又は阻害すると特定される)請求項1〜19のいずれか1項の化合物。
- 化合物が、標的生物に対して活性範囲(たとえば、C.albicans MIC<0.25μg/mL)を有するとして特定される請求項1〜19のいずれか1項の化合物。
- 請求項1〜19のいずれか1項の化合物を金属酵素と接触させることを含む金属酵素の活性を阻害する方法。
- 接触させることが生体内である請求項32の方法。
- 接触させることが試験管内である請求項32の方法。
- 金属酵素が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄塊、ニッケル、モリブデン又は銅である金属原子を含む請求項32の方法。
- 金属酵素が、チトクロームP450ファミリー、ヒストン脱アセチル化酵素、マトリクスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭素脱水酵素、及び酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスのメンバーである請求項32の方法。
- 金属酵素がラノステロール脱メチル化酵素(CYP51)である請求項32の方法。
- 金属酵素が、ピルビン酸4−ヒドロキシフェニルジオキシゲナーゼ、5−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼN、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ(CYP19)、カルシニューリン、リン酸カルバモイル合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−1、DNAポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸還元酵素、GABAアミノトランスフェラーゼ、HIF−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、HIVインテグラーゼ、HIV−1逆転写酵素、イソロイシンtRNAリガーゼ、ラノステロール脱メチル化酵素(CYP51)、マトリクスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼIII、ホスホジエステラーゼIV、ホスホジエステラーゼV、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサンシンターゼ(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、及びキサンチン酸化酵素である請求項32の方法。
- 金属酵素が、1−デオキシ−D−キシロース−5−リン酸還元イソメラーゼ(DXR)、17−α−ヒドロキシラーゼ/17,20リアーゼ(CYP17)、アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)、アミノペプチダーゼP、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームP4502A6、D−AlaD−Alaリガーゼ、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−1、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSVE1ヘリカーゼ、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ2、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼVII、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ(CYP26)、TNFα変換酵素(TACE)、UDP−(3−O−(R−3−ヒドロキシミリストイル)−N−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素(LpxC)、血管接着タンパク質−1(VAP−1)又はビタミンDヒドロキシラーゼ(CYP24)である請求項32の方法。
- さらに、化合物を対象に投与することを含む請求項32の方法。
- 式Iの化合物が、標的生物に対して活性範囲(たとえば、C.albicans MIC<0.25μg/mL)を有するとして特定される請求項32の方法。
- 対象にて金属酵素の活性を調節する方法であって、金属酵素の活性を調節するのに十分な量及び条件下で請求項1の化合物に対象を接触させることを含む方法。
- 金属酵素に関連する障害又は疾患に罹っている又はそれに感受性である対象を治療する方法であって、有効量の請求項1の化合物を対象に投与することを含む方法。
- 金属酵素に関連する障害又は疾患に罹っている又はそれに感受性である対象を治療する方法であって、対象が金属酵素に関連する障害又は疾患について治療を必要とするとして特定されており、それを必要とする前記対象に有効量の請求項1の化合物を投与することを含むので前記対象が前記障害について治療される方法。
- 金属酵素に関連する障害又は疾患に罹っている又はそれに感受性である対象を治療する方法であって、対象が金属酵素に関連する障害又は疾患について治療を必要とするとして特定されており、それを必要とする前記対象に有効量の請求項1の化合物を投与することを含むので、前記対象における金属酵素の活性が調節される(たとえば、下方調節される、阻害される)方法。
- 疾患又は障害には、ピルビン酸4−ヒドロキシフェニルジオキシゲナーゼ、5−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼN、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ(CYP19)、カルシニューリン、リン酸カルバモイル合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−1、DNAポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸還元酵素、GABAアミノトランスフェラーゼ、HIF−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、HIVインテグラーゼ、HIV−1逆転写酵素、イソロイシンtRNAリガーゼ、ラノステロール脱メチル化酵素(CYP51)、マトリクスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼIII、ホスホジエステラーゼIV、ホスホジエステラーゼV、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサンシンターゼ(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、又はキサンチン酸化酵素のいずれかが介在する請求項45の方法。
- 疾患又は障害には、1−デオキシ−D−キシロース−5−リン酸還元イソメラーゼ(DXR)、17−α−ヒドロキシラーゼ/17,20リアーゼ(CYP17)、アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)、アミノペプチダーゼP、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームP4502A6、D−AlaD−Alaリガーゼ、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−1、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSVE1ヘリカーゼ、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ2、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼVII、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ(CYP26)、TNFα変換酵素(TACE)、UDP−(3−O−(R−3−ヒドロキシミリストイル)−N−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素(LpxC)、血管接着タンパク質−1(VAP−1)又はビタミンDヒドロキシラーゼ(CYP24)のいずれかが介在する請求項45の方法。
- 疾患又は障害が、癌、循環器疾患、内分泌疾患、炎症性疾患、感染性疾患、婦人科疾患、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系(CNS)疾患、泌尿器疾患、又は消化器疾患である請求項45の方法。
- 疾患又は障害が、全身性真菌感染、又は爪甲真菌症である請求項45の方法。
- 請求項1の化合物及び薬学上許容可能なキャリアを含む組成物。
- さらに、追加の治療剤を含む請求項50の組成物。
- 抗癌剤、抗真菌剤、循環器剤、抗炎症剤、化学療法剤、血管新生防止剤、細胞傷害剤、増殖抑制剤、代謝疾患剤、眼科疾患剤、中枢神経系(CNS)疾患剤、泌尿器疾患剤又は消化器疾患剤である追加の治療剤をさらに含む請求項50の組成物。
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