CN103764647B - 金属酶抑制剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了具有金属酶调节活性的化合物、以及治疗由这类金属酶介导的疾病、病症或其症状的方法。

Description

金属酶抑制剂化合物
背景技术
活的有机体已经形成了特异性地输入金属、将其运输至细胞内储存位点并最终将其运输至使用位点的紧密调节过程。金属比如锌和铁在生物体系内最重要的功能之一是实现金属酶的活性。金属酶是将金属离子结合至酶活性位点并利用金属作为催化过程一部分的酶。所有得到表征的酶中三分之一以上是金属酶。
金属酶的功能高度依赖于酶的活性位点中金属离子的存在。人们公认，与活性位点金属离子结合并使其失活的试剂大大降低了酶的活性。大自然采用此相同的策略在不需要酶活性的时期降低某些金属酶的活性。例如，蛋白质TIMP（金属蛋白酶的组织抑制剂）在多种基质金属蛋白酶的活性位点中与锌离子结合，从而抑制酶活性。制药工业在治疗剂的设计中已经使用相同的策略。例如，唑类抗真菌剂氟康唑（fluconazole）和伏立康唑（voriconazole）含有1-(1,2,4-三唑)基团，其与目标酶羊毛甾醇脱甲基酶的活性位点中存在的血红素铁结合，从而使该酶失活。另一个实例包括结合锌的氧肟酸基团，其已被引入到大多数已公开的基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰酶的抑制剂中。另一个实例是结合锌的羧酸基团，其已被引入到大多数已公开的血管紧张素转化酶抑制剂中。
在临床上安全且有效的金属酶抑制剂的设计中，对于特定的靶标和临床适应症使用最合适的金属结合基团是至关重要的。如果使用结合弱的金属结合基团，效力可能未达最佳。另一方面，如果使用结合非常紧密的金属结合基团，对目标酶的选择性相对于相关金属酶可能未达最佳。缺乏最佳的选择性可以是临床毒性的原因，因为对这些靶标外金属酶产生非预期的抑制。这种临床毒性的一个例子是人药物代谢酶例如细胞色素P4502C9（CYP2C9）、CYP2C19和CYP3A4受到目前可用的唑类抗真菌剂例如氟康唑和伏立康唑的非预期的抑制。据信这种靶标外的抑制主要是由目前采用的1-(1,2,4-三唑)与CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位点中的铁不加区别地结合而造成的。这一点的另一个例子是在许多基质金属蛋白酶抑制剂的临床试验中观察到的关节痛。该毒性被认为是与因氧肟酸基团与靶标外活性位点中的锌不加区别地结合而引起的靶标外金属酶的抑制有关。
因此，对可以实现更好的效力与选择性平衡的金属结合基团的探索仍然是重要的目标，并且对实现解决当前治疗和预防疾病、病症及其症状方面未满足的需求的治疗剂和方法意义重大。
杀真菌剂是作用于保护和治愈植物免于农业相关真菌造成的损害的天然或合成来源的化合物。通常，没有在所有情况下均可用的单一的杀真菌剂。因此，正在研究制造可以具有更好的性能、更容易使用且成本更低的杀真菌剂。
本公开内容涉及以下所示的式I的化合物及其衍生物、和其作为杀真菌剂的用途。本公开内容的化合物可以针对子囊菌纲（ascomycetes）、担子菌纲（basidiomycetes）、半知菌纲（deuteromycetes）和卵菌纲（oomycetes）提供保护。
发明内容
本发明涉及化合物（例如在本文所述化合物中的任意者）、调节金属酶活性的方法以及治疗疾病、病症或其症状的方法。上述方法可以包括本文的化合物。
一方面是式I的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：
MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻唑基或任选取代的吡唑基；
R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；
R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；
R3独立地为H、烷基、硝基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烯基、卤代烯基、环烷基、卤代环烷基、炔基、卤代炔基、硫代烷基、SF3、SF6、SCN、SO2R6、-C(O)-烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、C(O)H、CH=N-O-烷基、-CH=N-O-芳基烷基；
R4是芳基、杂芳基、或环烷基，其任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；
R5是烷基、卤代烷基、环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其每一个任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；
R6是烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R7是H、烷基、-Si(R8)3、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2或任选地被氨基取代的-C(O)-烷基；
R8独立地为烷基或芳基；
R9独立地为H、烷基、卤素或卤代烷基；且
X是O或S。
另一方面是一种控制处于因病原体而患病的风险中的植物中病原体诱导的疾病的方法，包括使植物和邻近植物的区域之一与式I的组合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药接触，其中：
MBG是任选取代的四唑基、任选取代的三唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻唑基或任选取代的吡唑基；
R1是H、卤素、烷基或卤代烷基；
R2是H、卤素、烷基或卤代烷基；
R3独立地为H、烷基、硝基、氰基、卤代烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烯基、卤代烯基、环烷基、卤代环烷基、炔基、卤代炔基、硫代烷基、SF3、SF6、SCN、SO2R6、-C(O)-烷基、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、C(O)H、CH=N-O-烷基、-CH=N-O-芳基烷基；
R4是芳基、杂芳基、烷基或环烷基，其任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；
R5是烷基、卤代烷基、环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其每一个任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；
R6是烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
R7是H、烷基、-Si(R8)3、-P(O)(OH)2、-CH2-O-P(O)(OH)2或任选地被氨基取代的-C(O)-烷基；
R8独立地为烷基或芳基；
R9独立地为H、烷基、卤素或卤代烷基；且
X是O或S。
其他方面是本文任意通式的化合物，其中：
MBG是任选取代的四唑基或任选取代的三唑基；
R1是氟；
R2是氟；
R1和R2是氟；
R4是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苯基；
R4是任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代的苯基；
R4是任选地被0、1、2或3个独立的氟取代的苯基；
R4是2,4-二氟苯基；
R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的芳基；
R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的芳基烷基；
R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的杂芳基烷基；
R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的杂芳基；
R5是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、咪唑基、三唑基、四唑基或吡唑基，其每一个任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；
R9是H；
R9是卤素；
MBG是1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基、4H-1,2,4-三唑-4-基或1H-1,2,4-三唑-1-基；
MBG是1H-四唑-1-基或2H-四唑-2-基；
MBG是4H-1,2,4-三唑-4-基或1H-1,2,4-三唑-1-基；
其中：
R1是氟；
R2是氟；
R4是2,4-二氟苯基；且
R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的芳基；
其中：
R1是氟；
R2是氟；
R4是2,4-二氟苯基；且
R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的杂芳基；
其中：
R1是氟；
R2是氟；
R4是2,4-二氟苯基；且
R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的芳基烷基；
其中：
R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苄基。
其中：
R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的-CH2-杂芳基。
其中：
R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的-CH2CF2-芳基。
其中：
X是O；
R1是氟；
R2是氟；且
R4是2,4-二氟苯基；
其中：
X是O；
R1是氟；
R2是氟；
R4是2,4-二氟苯基；且
R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的杂芳基；
其中：
X是O；
R1是氟；
R2是氟；且
R4是2,4-二氟苯基；且
R5是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、咪唑基、三唑基、四唑基或吡唑基，其每一个任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；
本文的化合物包括其中化合物被鉴别为通过与金属形成一种或多种以下类型的化学相互作用或键而至少部分地实现对于金属酶的亲和力的那些化合物：σ键、共价键、配位-共价键、离子键、π键、δ键或反馈键（backbonding）相互作用。这些化合物也可以通过与金属较弱的相互作用实现亲和力，例如范德华相互作用、π-阳离子相互作用、π-阴离子相互作用、偶极-偶极相互作用、离子-偶极相互作用。在一方面，化合物被鉴别为经由1-四唑基部分与金属具有结合相互作用；在另一方面，化合物被鉴别为经由1-四唑基部分的N2与金属具有结合相互作用；在另一方面，化合物被鉴别为经由1-四唑基部分的N3与金属具有结合相互作用；在另一方面，化合物被鉴别为经由1-四唑基部分的N4与金属具有结合相互作用。在一方面，化合物被鉴别为经由4-三唑基部分与金属具有结合相互作用；在另一方面，化合物被鉴别为经由4-三唑基部分的N1与金属具有结合相互作用；在另一方面，化合物被鉴别为经由4-三唑基部分的N2与金属具有结合相互作用。
评价金属-配体结合相互作用的方法是本领域已知的，如以下文献中所例示，包括，例如，“PrinciplesofBioinorganicChemistry”，Lippard和Berg,UniversityScienceBooks,(1994);“MechanismsofInorganicReactions”，Basolo和Pearson,JohnWiley&SonsInc;第二版（1967年9月）；“BiologicalInorganicChemistry”，IvanoBertini,HarryGray,EdStiefel,JoanValentine,UniversityScienceBooks(2007)；Xue等人,“NatureChemicalBiology”,vol.4,no.2,107-109(2008)。
在一些情形中，本发明的化合物选自以下式I的化合物（及其药学和农业可接受的盐、溶剂化物或水合物）：
1-(5-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（1）；
1-(5-(2,4-二氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（2）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（3）；
1-(5-(4-氯苄氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（4）；
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基氧基)苯甲腈（5）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（6）；
1-(5-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（7）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（8）；
4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲腈（9）；
4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈（10）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-苯氧基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（11）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（12）；
1-(4-((2,4-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（13）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(乙烯氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（14）；
4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)硫代)甲基)-3-氟苯甲腈（15）；
4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)硫代)甲基)-3-氟苯甲腈（16）；
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈（17）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((2,2,2-三氟乙基)硫代)吡啶-2-基)丙-2-醇（18）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（19）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（20）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（21）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（22）；
1-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（23）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（24）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（25）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（26）；
1-(5-((4-氯-3-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（27）；
1-(5-((3,4-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（28）；
2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)乙腈（29）；
1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（30）；
1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)丙-2-醇（31）；
1-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（32）；
1-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)丙-2-醇（33）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((3-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（34）；
1-(5-((3,5-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（35）；
1-(5-((3,5-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)丙-2-醇（36）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（37）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2H-四唑-2-基)丙-2-醇（38）；
1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（39）；
1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)丙-2-醇（40）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（41）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（42）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-异丁氧基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（43）；
1-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙-2-醇（44）；
1-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇（45)
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（46）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（47）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)-1-(5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（48）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(噻吩-2-基甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（49）；
6-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)烟腈（50）；
6-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)烟腈（51）；
3-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲腈（52）；
3-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲腈（53）；
2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（54）；
4-(((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲腈（55）；
4-(((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲腈（56）；
4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈（57）；
4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈（58）；
3-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-氟苯甲腈（59）；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（60）；
6-(((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)烟腈（61）；
6-(((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)烟腈（62）；
1-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（63）；
1-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)丙-2-醇（64）；
5-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈（65）；
5-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈（66）；
3-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈（67）；
3-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈（68）；
2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-异丁氧基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（69）；
2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-异丁氧基吡啶-2-基)-3-(2H-四唑-2-基)丙-2-醇（70）；
2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（71）；
2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（72）；
5-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)噻吩-2-甲腈（73）；
5-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)噻吩-2-甲腈（74）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（75）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（76）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（77）；
3-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苯甲腈（78）；
4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苯甲腈（79）；
4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苯甲腈（80）；
4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈（81）；
4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈（82）；
4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲腈（83）；
1-(5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（84）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（85）；
1-(5-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（86）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（87）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(2-氟苯氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（88）；
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲腈（89）；
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲腈（90）；
2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)硫代)乙酸甲酯（91）；
1-(5-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（92）；
6-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)烟腈（93）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（94）；
1-(5-((5-氯吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（95）；
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)氰基吡啶（96）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（97）；
1-(5-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（98）；
1-(5-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（99）；
5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)嘧啶-2-甲腈（100）；
6-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)烟醛（101）；
(E)-6-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)烟醛O-甲基肟（102）；
(E)-6-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)烟醛O-苄基肟（103）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（104）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（105）；
1-(5-((5-溴吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（106）；
2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)噻唑-5-甲腈（107）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(喹啉-2-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（108）；
1-(5-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（109）；
1-(5-((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（110）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（111）；
5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)氰基吡啶（112）；
1-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（113）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（114）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇（115）；
1-(5-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（116）；
1-(5-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（117）；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（118）；
1-(5-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（119）；
1-(5-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（120）；
1-(5-(2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（121）；
4-(2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)-1,1-二氟乙基)苯甲腈（122）；
1-(5-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-氟乙氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（123）；或
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(2-氟-2-苯基乙氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（124）。
在另一方面，本发明提供包括式I化合物和农业可接受的载体的农业组合物。
在其他方面，本发明提供本文任意通式的化合物，其中该化合物抑制（或被鉴别为抑制）羊毛甾醇脱甲基酶（CYP51）。
在其他方面，本发明提供本文任意通式的化合物，其中该化合物被鉴别为具有针对目标有机体的活性范围（例如白色念珠菌（C.albicans）最小抑制浓度（MIC）<0.25微克/毫升（μg/mL）；小麦壳针孢（S.tritici）最小抑制浓度（MIC）<0.5微克/毫升（μg/mL）；例如，小麦叶锈菌（P.triticina）最小抑制浓度（MIC）<0.5微克/毫升（μg/mL））。
在另一方面，本发明提供包括式I的化合物和药学可接受的载体的药物组合物。
在其他方面，本发明提供调节受试者中金属酶活性的方法，其包括以足以调节金属酶活性的量和条件，使受试者与本文任意通式（例如式I）的化合物接触。
在一方面，本发明提供治疗患有或易感于金属酶相关病症或疾病的受试者的方法，其包括对受试者施用有效量的本文任意通式（例如式I）的化合物或其药物组合物。
在另一方面，本发明提供治疗患有或易感于金属酶相关病症或疾病的受试者的方法，其中受试者已经被鉴别为对金属酶相关病症或疾病的治疗有需求，其包括对需要的所述受试者施用有效量的本文任意通式（例如式I）的化合物或其药物组合物，使得所述受试者得以治疗所述病症。
在另一方面，本发明提供治疗患有或易感于金属酶介导的病症或疾病的受试者的方法，其中受试者已经被鉴别为对金属酶介导的病症或疾病的治疗有需求，其包括对需要的所述受试者施用有效量的本文任意通式（例如式I）的化合物或其药物组合物，使得所述受试者中的金属酶活性得以调节（例如，下调、抑制）。
本文的方法包括其中疾病或病症由4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨肽酶N、血管紧张素转化酶、芳香酶（CYP19）、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚-O-甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛甾醇脱甲基酶（CYP51）、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶III、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶（CYP5a）、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、或黄嘌呤氧化酶中的任一种所介导的那些方法。
本文的方法包括其中疾病或病症由1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶（DXR）、17-α羟化酶（CYP17）、醛甾酮合酶（CYP11B2）、氨肽酶P、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素P4502A6、D-AlaD-Ala连接酶、多巴胺β-羟化酶、内皮素转化酶-1、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酰基环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSVE1解旋酶、吲哚胺2,3-双加氧酶、白三烯A4水解酶、甲硫氨酸氨肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶VII、释放酶（relaxase）、视黄酸羟化酶（CYP26）、TNF-α转化酶（TACE）、UDP-(3-O-(R-3-羟基十四酰基))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰基酶（LpxC）、血管粘附蛋白-1（VAP-1）、或维生素D羟化酶（CYP24）中的任一种所介导的那些方法。
本文的方法包括其中疾病或病症是癌症、心血管疾病、炎性疾病、传染病、代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经系统（CNS）疾病、泌尿系疾病或胃肠疾病的那些方法。
本文的方法包括其中疾病或病症是前列腺癌、乳腺癌、炎症性肠病、牛皮癣、全身性真菌感染、皮肤结构真菌感染、粘膜真菌感染或甲癣的那些方法。
本文所述的方法包括其中受试者被鉴别为对特定的规定治疗有需求的那些方法。鉴别对这种治疗有需求的受试者可以是受试者或健康保健专业人员的判断，可以是主观的（例如意见）或客观的（例如，可通过测试或诊断方法测量）。
本发明的另一方面是包括本文通式（例如式I）的化合物和农业可接受的载体的组合物。
本发明的另一方面是治疗或预防植物中或植物上金属酶介导的疾病或病症的方法，其包括使本文的化合物与植物相接触。
本发明的另一方面是抑制植物中或植物上的金属酶活性的方法，其包括使本文的化合物与植物相接触。
具体实施方式
定义
为了更容易地理解本发明，为方便起见在此首先对一些术语进行定义。
本文所使用的术语“治疗”障碍包括预防、改善、减轻和/或控制该障碍和/或会引发该障碍的病症。术语“治疗”（treating、treatment）是指减缓或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。根据本发明，“治疗”包括预防、阻断、抑制、减轻、保护、调节、逆转例如病症的不良作用的影响并减少其发生。
本文所使用的“抑制”包括预防、降低和停止进展。注意“酶抑制”（例如，金属酶抑制）与其区分开并在以下描述。
术语“调节”是指响应于暴露至本发明的化合物，酶的活性增高或降低。
术语“分离的”、“纯化的”或“生物纯的”是指大体或基本上没有在其天然状态发现时通常伴有的组分的物质。通常使用分析化学技术例如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱来确定纯度和同质性。具体地，在实施方式中化合物为至少85%纯，更优选至少90%纯，更优选至少95%纯，且最优选至少99%纯。
术语“给药”或“施用”包括将化合物引入受试者以实施它们的预定功能的途径。可以使用的给药途径的例子包括注射（皮下注射、静脉注射、肠胃外注射、腹膜内注射、鞘内注射）、局部、口服、吸入、直肠和经皮。
术语“有效量”包括在必需的剂量上和时间期间上有效实现所需结果的量。化合物的有效量可以根据例如如下的因素而变化：受试者的疾病状态、年龄、和体重、及化合物在受试者中引起期望的反应的能力。可以调节剂量方案以提供最佳的治疗反应。有效量还是抑制剂化合物的治疗有益作用胜于任何毒性或有害作用（例如副作用）的量。
本文中使用的短语“全身给药”、“全身地给药”、“外周给药”和“外周地给药”是指施用化合物、药物或其它材料以使其进入患者的系统并由此进行代谢和其它类似的过程。
术语“治疗或农业有效量”是指施用的化合物的量足以预防正在治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或将其减轻至一定程度。
化合物的治疗有效量（即有效剂量）可以在约0.005微克/千克（μg/kg）至约200毫克/千克（mg/kg）体重，优选在约0.01mg/kg至约200mg/kg体重，更优选在约0.015mg/kg至约30mg/kg体重的范围内。在其它实施方式中，治疗有效量可以在约1.0皮摩尔（pM）至约10μM的范围内。技术人员应当理解的是，某些因素可影响有效治疗受试者所需的剂量，其包括但不限于，疾病或病症的严重程度、在先的治疗、受试者的一般健康状况和/或年龄、及其它存在的疾病。而且，用治疗有效量的化合物治疗受试者可以包括单一治疗，或优选地可以包括一系列治疗。在一个实施例中，用范围在约0.005μg/kg至约200mg/kg体重的化合物治疗受试者，每天1次，持续约1至10周，优选持续约2至8周，更优选持续约3至7周，且进一步更优选持续约4、5、或6周。在另一个实施例中，可以在慢性病症或疾病的情况中每天治疗受试者，持续数年。还可理解的是，用于治疗的化合物的有效剂量在具体治疗的期间内可以增加或降低。
术语“手性”是指具有与镜像伙伴不重合的特性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像伙伴重合的分子。
术语“非对映异构体”是指具有两个或更多个不对称中心并且其分子彼此不互为镜像的立体异构体。
术语“对映异构体”是指化合物的彼此互为不重合镜像的两个立体异构体。两个对应异构体的等摩尔混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋体”。
术语“异构体”或“立体异构体”是指化学组成相同但是原子或基团在空间排列上不同的化合物。
术语“前药”包括具有可以在体内代谢的部分的化合物。通常，前药通过酯酶或通过其它机理在体内代谢成活性药物。前药及其用途的例子在本领域内公知（参见例如Berge等人（1977）“PharmaceuticalSalts”,J.Pharm.Sci.66:1-19）。可以在化合物最终分离和纯化期间原位制备前药，或者通过单独地使纯化的化合物以其游离酸形式或羟基与合适的酯化剂反应来制备。羟基可以经羧酸处理而转换成酯。前药部分的实例包括取代和未被取代的、支链或无支链的低级烷基酯部分（例如丙酸酯）、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯（例如二甲基氨基乙基酯）、酰基氨基低级烷基酯（例如乙酰氧基甲基酯）、酰氧基低级烷基酯（例如新戊酰氧基甲基酯）、芳基酯（苯基酯）、芳基低级烷基酯（例如苄基酯）、取代的（例如被甲基、卤素或甲氧基取代基取代的）芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。优选的前药部分为丙酸酯和酰基酯。也包括在体内通过其它机理转化成活性形式的前药。在一些方面，本发明的化合物是任意本文通式的前药。
术语“受试者”是指例如哺乳动物的动物，包括但不限于，灵长类动物（比如，人）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等等。在某些实施方式中，受试者是人。
术语“一个/一种（a，an）”和“该（the）”在本申请包括权利要求中使用时意指“一个或多个/一种或多种”。因此，例如，提及“一种样品”，除非上下文与此相反地明确说明（例如，多个样品），包括多个样品，等等。
贯穿本说明书和权利要求，词语“包括”、“包含”和“含有”用于非排他性的意思，除非上下文另有需要。
当提及数值时本文所使用的术语“约”在一些实施方式中意在包括指定量的±20%的变化，在一些实施方式中意在包括指定量的±10%的变化，在一些实施方式中意在包括指定量的±5%的变化，在一些实施方式中意在包括指定量的±1%的变化，在一些实施方式中意在包括指定量的±0.5%的变化，且在一些实施方式中意在包括指定量的±0.1%的变化，因为这些变化适于实施所公开的方法或采用所公开的组合物。
本文中使用词语“抑制剂”意指表现出抑制金属酶的活性的分子。本文的“抑制”是指与没有抑制剂情况下的金属酶活性相比，金属酶的活性降低。在一些实施方式中，术语“抑制”是指金属酶活性降低至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约25%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、或至少约95%。在其它实施方式中，抑制是指金属酶活性降低约5%至约25%、约25%至约50%、约50%至约75%、或约75%至100%。在一些实施方式中，抑制是指金属酶活性降低约95%至100%，例如活性降低95%、96%、97%、98%、99%、或100%。可使用多种本领域技术人员公知的技术来测量这样的降低。下面描述用于测量各个活性的具体检定。
此外，本发明的化合物包括具有以下任一几何结构的烯烃：“Z”是指被称为“顺式”（相同侧）构型的几何结构而“E”是指被称为“反式”（相反侧）构型的几何结构。对于手性中心的命名法，术语“d”和“l”构型由IUPAC命名法（IUPACRecommendation）而定义。对于下述术语的使用，非对映异构体、外消旋体、差向异构体和对映异构体将以其通常意义使用以描述制剂的立体化学。
如本说明书全文中所使用，除非另外指明，术语“R”是指由C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基构成的基团。
本文使用的术语“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链或支链烃基。术语“低级烷基”是指C1-C6烷基链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、和正戊基。烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代基取代的烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、氯甲基和2,2,2-三氟乙基。
术语“烯基”是指可以是直链或支链的不饱和烃链，其含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键。烯基可以任选地被一个或多个取代基取代。
术语“炔基”是指可以是直链或支链的不饱和烃链，其含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键。炔基可以任选地被一个或多个取代基取代。
烯基和炔基的sp2或sp碳可以分别任选地为烯基或炔基的连接点。
术语“烷氧基”是指-OR取代基。
本文所使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤”是指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“卤代烷氧基”是指-OR取代基，其中R完全或部分地被Cl、F、I或Br或其任意组合取代。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
术语“环烷基”是指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳族环的烃类3-8元单环或7-14元双环体系，其中非芳族环可具有一定的不饱和度。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，环烷基的各个环中0、1、2、3、或4个原子可被取代基取代。环烷基的代表性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丁基、环庚基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等等。
术语“芳基”是指烃类单环、双环或三环的芳族环体系。芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，芳基的各个环中0、1、2、3、4、5或6个原子可被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等等。
术语“杂芳基”是指若为单环则具有1-4个环杂原子、若为双环则具有1-6个杂原子、或者若为三环则具有1-9个杂原子的芳族5-8元单环、8-12元双环、或11-14元三环体系，所述杂原子选自O、N、或S，且剩余环原子为碳（有适当的氢原子，除非另外指明）。杂芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，杂芳基的各个环中的0、1、2、3、或4个原子可被取代基取代。杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异喹啉基、吲唑基等等。
术语“含氮杂芳基”是指若为单环则具有1-4个环氮杂原子、若为双环则具有1-6个环氮杂原子、或者若为三环则具有1-9个环氮杂原子的杂芳基。
术语“杂环烷基”是指若为单环则包括1-3个杂原子、若为双环则包括1-6个杂原子、或者若为三环则包括1-9个杂原子的非芳族的3-8元单环、7-12元双环、或10-14元三环体系，所述杂原子选自O、N、S、B、P或Si，其中非芳族环体系完全饱和。杂环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方式中，杂环烷基的各个环中的0、1、2、3、或4个原子可被取代基取代。代表性的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二氧戊基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、硫杂丙烯环基（thiirenyl）等等。
术语“烷基氨基”是指进一步被一个或两个烷基取代的氨基取代基。术语“氨基烷基”是指进一步被一个或多个氨基取代的烷基取代基。术语“羟烷基”或“羟基烷基”是指进一步被一个或多个羟基取代的烷基取代基。烷基氨基、氨基烷基、巯基烷基、羟烷基、巯基烷氧基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、烷基羰基、以及烷基羰基烷基中的烷基或芳基部分可以任选地被一个或多个取代基取代。
可用于本文的方法中的酸和碱是本领域已知的。酸催化剂是任何酸性化学品，其性质上可以是无机的（例如，盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝）或有机的（例如，樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱）。酸以催化量或化学计量使用以促进化学反应。碱是任何碱性化学品，其性质上可以是无机的（例如，碳酸氢钠、氢氧化钾）或有机的（例如，三乙胺、吡啶）。碱以催化量或化学计量使用以促进化学反应。
烷化剂是任何能够使所讨论的官能团（例如，醇的氧原子、氨基的氮原子）进行烷基化的试剂。烷化剂在本领域中包括在本文引用的参考文献中是已知的，并且包括卤代烷（例如，甲基碘、苄基溴或氯）、硫酸烷基酯（例如，硫酸甲酯）、或其它领域内知晓的烷基离去基团的组合。离去基团是任何能够在反应（例如，消除反应、取代反应）过程中从分子中脱离的稳定种类，并且在本领域中包括在本文所引用的参考文献中是已知的，并且包括卤化物（例如，I-、C1-、Br-、F-）、羟基、烷氧基（例如，-OMe、-O-t-Bu）、酰氧基阴离子（例如-OAc、-OC(O)CF3）、磺酸酯（例如，甲磺酰基、甲苯磺酰基）、乙酰胺（例如-NHC(O)Me）、氨基甲酸酯（例如N(Me)C(O)Ot-Bu）、膦酸酯（例如-OP(O)(OEt)2）、水或醇（质子状态）等等。
在某些实施方式中，任何基团（例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基）上的取代基可以在该基团的任意原子上，其中可被取代的任何基团（例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基）可以任选地被一个或多个取代基（其可以是相同的或不同的）取代，各自取代一个氢原子。适当的取代基的实例包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羟基、羟基烷基、氧（即，羰基）、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳氧基羰基、硫基、巯基、巯基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基、或芳基氨基取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、酰氨基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、亚氨基、脲基、氨基甲酰基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、巯基烷氧基、N-羟基脒基、或N’-芳基、N’’-羟基脒基。
可以通过有机合成领域已知的方式制备本发明的化合物。优化反应条件、必要时使竞争副产物最少化的方法，是本领域已知的。反应优化和放大可以有利地利用高速平行合成装置和计算机控制的微反应器（例如，DesignAndOptimizationinOrganicSynthesis,第二版,CarlsonR,Ed,2005；ElsevierScienceLtd.;K等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004,43,406；以及其中的参考文献）。技术人员可通过利用市售的结构搜索数据库软件，例如（美国化学学会的ChemicalAbstractsService（）部）和CrossFire（ElsevierMDL），或者通过利用网络搜索引擎例如或关键词数据库例如美国专利商标局文本数据库进行合适的关键词搜索，来确定其它的反应方案和流程。
本文的化合物还可含有键合（例如，碳碳键），其中键的旋转围绕该特定键合受限制，例如因存在环或双键而引起的限制。因此，所有的顺式/反式和E/Z异构体都明确地包括在本发明中。本文的化合物还可以以多种互变异构形式表示；在这样的情况下，本发明明确地包括本文所述化合物的所有互变异构形式，即使可能只表示了一种互变异构形式。本文这些化合物的所有这些异构形式明确地包括在本发明中。本文所述的化合物的所有晶体形式和多晶型都明确地包括在本发明中。还实施了包括本发明化合物的提取物和部分。术语“异构体”意在包括非对映异构体、对映异构体、区域异构体（regioisomers）、结构异构体、旋转异构体、互变异构体等等。对于含有一个或多个立体中心（stereogeniccenter）的化合物，例如手性化合物，可以使用对映异构富集化合物、外消旋体、或非对映异构体混合物来实施本发明的方法。
优选的对映异构富集化合物具有50%或更多的对映异构体过量，更优选该化合物具有60%、70%、80%、90%、95%、98%、或99%或更多的对映异构体过量。在优选的实施方式中，将本发明的手性化合物的仅一种对映异构体或非对映异构体施用于细胞或受试者。
在另一方面，本发明提供合成本文所述的式I（或本文任意通式）的化合物的方法。另一实施方式是使用本文所述的任意一种反应或其组合来制备本文任意通式的化合物的方法。该方法可以包括使用本文所述的一种或多种中间体或化学试剂。
治疗方法
在一方面，本发明提供调节受试者中细胞的金属酶活性的方法，其包括以足以调节金属酶活性的量和条件使受试者与本文所描述的（例如，本文任意通式的）化合物接触。
在一个实施方式中，该调节是抑制。
在另一方面，本发明提供治疗患有或易感于金属酶介导的病症或疾病的受试者的方法，其包括对受试者施用有效量的本文所描述的（例如，本文任意通式的）化合物或者其药物或农业组合物。
在其他方面，本发明提供治疗患有或易感于金属酶介导的病症或疾病的受试者的方法，其中受试者已经被鉴别为对金属酶介导的病症或疾病的治疗有需求，其包括对需要的所述受试者施用有效量的本文所描述的（例如，本文任意通式的）化合物或者其药物或农业组合物，使得所述受试者得以治疗所述病症。
在某些实施方式中，本发明提供治疗疾病、病症或其症状的方法，其中该病症是癌症、心血管疾病、炎性疾病或传染病。在其他实施方式中，疾病、病症或其症状是代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经系统（CNS）疾病、泌尿系疾病或胃肠疾病。在某些实施方式中，疾病是前列腺癌、乳腺癌、炎症性肠病、牛皮癣、全身性真菌感染、皮肤结构真菌感染、粘膜真菌感染和甲癣。
在某些实施方式中，受试者是哺乳动物，优选为灵长类或人。
在另一实施方式中，本发明提供如上所述的方法，其中有效量的本文所描述的（例如，本文任意通式的）化合物如上文所述。
在另一实施方式中，本发明提供如上所述的方法，其中将本文所描述的（例如，本文任意通式的）化合物静脉内、肌肉内、皮下、脑室内、口服或局部给药。
在其它实施方式中，本发明提供如上所述的方法，其中本文所描述的（例如，本文任意通式的）化合物单独施用或与一种或多种其它治疗剂组合施用。在另一个实施方式中，额外治疗剂是抗癌剂、抗真菌剂、心血管药剂、抗炎药剂、化疗药剂、抗血管生成剂、细胞毒素剂、抗增殖药剂、代谢性疾病药剂、眼科疾病药剂、中枢神经系统（CNS）疾病药剂、泌尿系疾病药剂、或胃肠疾病药剂。
本发明的另一目的是本文所描述的（例如，本文任意通式的）化合物在制造用于治疗金属酶介导的病症或疾病的药物中的用途。本发明的另一目的是本文所描述的（例如，本文任意通式的）化合物用于治疗金属酶介导的病症或疾病的用途。本发明的另一目的是本文所描述的（例如，本文任意通式的）化合物在制造用于治疗或预防农业或土地环境中金属酶介导的疾病或病症的农业组合物中的用途。
药物组合物
在一方面，本发明提供包括本文所描述的（例如，本文任意通式的）化合物和药学可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方式中，本发明提供还包括额外的治疗剂的药物组合物。在进一步的实施方式中，额外的治疗剂是抗癌剂、抗真菌剂、心血管药剂、抗炎药剂、化疗药剂、抗血管生成剂、细胞毒素剂、抗增殖药剂、代谢性疾病药剂、眼科疾病药剂、中枢神经系统（CNS）疾病药剂、泌尿系疾病药剂、或胃肠疾病药剂。
在一方面，本发明提供一种试剂盒，其包括单位剂型的有效量的本文所描述的（例如，本文任意通式的）化合物、以及对患有或易感于金属酶介导的疾病或病症的受试者施用化合物的说明书，上述疾病或病症包括癌症、实体瘤、心血管疾病、炎性疾病、传染病。在其它实施方式中，疾病、病症或其症状为代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经系统（CNS）疾病、泌尿系疾病、或胃肠疾病。
术语“药学上可接受的盐”或“药学上可接受的载体”意在包括，根据在本文所述化合物上发现的具体取代基，用相对无毒的酸或碱制得的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的该化合物与足量的期望的碱（或是纯的或是在适当的惰性溶剂中）接触而获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、或镁盐、或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使中性形式的该化合物与足量的期望的酸（或是纯的或是在适当的惰性溶剂中）接触而获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括源自无机酸的盐，比如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、或亚磷酸等，以及源自相对无毒的有机酸的盐，有机酸比如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等等。还包括氨基酸比如精氨酸等的盐，以及有机酸比如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐（参见，例如Berge等人,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19）。本发明的某些具体化合物同时含有碱性官能团和酸性官能团，其允许该化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。本领域技术人员已知的其它药学上可接受的载体适用于本发明。
通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，可以再生中性形式的化合物。母体形式的化合物与各种盐形式在某些物理性质比如在极性溶剂中的溶解性方面不同，但在其它方面这些盐与母体形式的化合物对于本发明的目的而言是相同的。
除了盐形式外，本发明还提供前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是容易在生理条件下发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可通过化学或生化方法在先体外后体内的环境下被转化成本发明的化合物。例如，当将前药与合适的酶或化学试剂放置在透皮贴剂储器（reservoir）内时，前药可以缓慢地转化成本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式，存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且意在包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有的物理形式对于本发明预期的用途而言是等同的，并且意在包括在本发明的范围内。
本发明还提供包括有效量的本文所述的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方式中，使用药学上可接受的制剂对受试者施用化合物，例如在对受试者施用药学上可接受的制剂后，该药学上可接受的制剂向受试者持续输送化合物至少12小时、24小时、36小时、48小时、一周、两周、三周或四周。
本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平及给药时程可以变化，以便获得针对具体患者、组合物和给药模式可有效实现期望的治疗反应，而对患者没有毒性（或不能接受的毒性）的活性成分量。
在使用中，将至少一种根据本发明的化合物以药学有效的量在药物载体中通过静脉注射、肌内注射、皮下注射、或脑室内注射，或者通过口服或局部施用给需要的受试者。根据本发明，本发明的化合物可以单独施用或与第二种不同的治疗剂联合施用。“与……联合”是指基本上同时或依次共同给药。在一个实施方式中，急性施用本发明的化合物。因此，对例如约1天至约1周的短期治疗，可以施用本发明的化合物。在另一个实施方式中，可以在较长的时期内施用本发明的化合物以改善慢性病症，例如根据待治疗的病症而持续约1周至数月。
本文中使用的“药学有效量”是指一定量的本发明化合物，其足够高从而能够显著地正向改善待治疗的病症，但又足够低从而能够避免严重的副作用（合理的收益/风险比），其在合理的医学判断范围之内。本发明化合物的药学有效量会根据待达成的具体目标、待治疗的患者的年龄和身体状况、潜在疾病的严重度、治疗的持续时间、并行治疗的性质以及所采用的具体化合物而变化。例如，对儿童或婴儿所施用的本发明化合物的治疗有效量会根据合理的医学判断而按比例减少。因此本发明化合物的有效量将是提供期望效果的最低量。
确定的本发明的实际优点是，可以以方便的方式例如通过静脉、肌内、皮下、口服或脑室内注射途径，或通过局部施用例如以软膏或凝胶来施用化合物。根据给药途径，包括本发明化合物的活性成分可能需要包覆在材料内以保护化合物免受酶、酸和其它可能使化合物失活的自然条件的作用。为了通过除肠胃外给药之外的方式施用本发明的化合物，可以将化合物用材料包覆或者与材料一起施用以防止失活。
可以肠胃外或者腹膜内施用化合物。还可以例如在甘油、液体聚乙二醇、及其混合物、以及油中制备分散剂。
可起到药物载体作用的物质的一些实例为：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇、和聚乙二醇；琼脂；藻酸；无热原水；等渗盐水；以及磷酸盐缓冲溶液；脱脂奶粉；以及其它在药物制剂中使用的非毒性相容物质，例如维生素C、雌激素和紫锥花属（Echinacea）。润湿剂和润滑剂如月桂基硫酸钠，以及着色剂、调味剂、润滑剂、赋形剂、压片剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂也可以存在。增溶剂包括例如cremaphore和β-环糊精也可用于本文的药物组合物中。
可以通过常规的混合、溶解、制粒、糖锭化、研磨、乳化、胶囊化、包埋（entrapping）或冻干方法来制备包括目前所公开主题的活性化合物（或其前药）的药物组合物。可以使用一种或多种生理学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或促进活性化合物处理成可作药物使用的制剂的助剂，以常规方式来配制组合物。
目前所公开主题的药物组合物可以采取适用于实际上任一种给药模式的形式，包括，例如局部、眼部、口服、口腔、全身、鼻部、注射、经皮、直肠、阴道给药等，或适于通过吸入或吹入而给药的形式。
对于局部给药，可将活性化合物或前药配制为溶液、凝胶、软膏、乳膏、混悬剂等等。
全身制剂包括设计为通过注射例如皮下注射、静脉注射、肌内注射、鞘内注射或腹膜内注射来给药的制剂，以及设计为经皮、经粘膜、口服或肺部给药的制剂。
有用的可注射的制剂包括活性化合物于水性或油性媒介中的无菌混悬剂、溶液或乳剂。组合物还可含有配制剂（formulatingagent），例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。注射用制剂可以以单位剂量形式存在（例如，于安瓿或于多剂量容器中），并且可以含有添加的防腐剂。
或者，可以以粉末形式提供可注射的制剂，以在使用之前与合适的媒介，包括但不限于无菌无热原水、缓冲液、右旋糖溶液等等，进行重构。为此，可以通过任何领域内已知的技术比如冻干使活性化合物干燥，并在使用之前重构。
对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于待被渗透的屏障的渗透剂。这些渗透剂在领域内是已知的。
对于口服给药，药物组合物可以采用，例如锭剂、片剂、或胶囊剂的形式，其通过常规方法使用药学上可接受的赋形剂比如粘合剂（例如，预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素）；填料（例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙）；润滑剂（例如，硬脂酸镁，滑石或二氧化硅）；崩解剂（例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠）；或润湿剂（例如，月桂基硫酸钠）来制备。可以用例如糖或肠溶衣通过领域内公知的方法来包覆片剂。
用于口服给药的液体制剂可以采用例如酏剂、溶液、糖浆或混悬剂的形式，或者其可以作为干产物存在，以在使用之前与水或其它合适的媒介构造。可以通过常规方法用药学上可接受的添加剂来制备这样的液体制剂，添加剂比如助悬剂（例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂）；乳化剂（例如卵磷脂或阿拉伯胶）；非水媒介（例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油）；以及防腐剂（例如，甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸）。制剂也可视情况而含有缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。
众所周知，口服给药的制剂可以适当地配制成对活性化合物或前药提供控释。
对于口腔给药，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于直肠和阴道途径给药，活性化合物可以配制为含有常规栓剂基质例如可可油或其它甘油酯的溶液（用于保留灌肠）、栓剂、或软膏。
对于鼻部给药或者通过吸入或吹入的给药，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟碳化合物、二氧化碳或其他合适的气体，活性化合物或前药可以方便地以气溶胶喷雾的形式从加压容器或喷雾器中递送。在加压气溶胶的情况下，可以通过设置阀以输送计量的量来确定剂量单元。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒（例如由明胶组成的胶囊和药筒）可以配制成含有化合物与适当的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
适于使用市售鼻腔喷雾装置进行鼻腔给药的水性混悬制剂的具体实例包括以下成分：活性化合物或前药（0.5-20mg/mL）；苯扎氯铵（0.1-0.2mg/mL）；聚山梨醇酯80（80；0.5-5mg/mL）；羧甲基纤维素钠或微晶纤维素（1-15mg/mL）；苯基乙醇（1-4mg/mL）；和右旋糖（20-50mg/mL）。最终混悬液的pH可以调节成范围在大约pH5至pH7，通常为约pH5.5。
对于眼部给药，活性化合物或前药可配制为适用于对眼睛施用的溶液、乳剂、混悬剂等。适用于对眼睛施用化合物的多种媒介在领域内是已知的。具体的非限制性的实例在美国专利第6,261,547号；美国专利第6,197,934号；美国专利第6,056,950号；美国专利第5,800,807号；美国专利第5,776,445号；美国专利第5,698,219号；美国专利第5,521,222号；美国专利第5,403,841号；美国专利第5,077,033号；美国专利第4,882,150号；以及美国专利第4,738,851中描述，其各自以其整体引入本文以作参考。
对于延时输送，活性化合物或前药可以配制为储库型（depot）制剂，用于通过植入或肌内注射给药。活性成分可以与适当的聚合或疏水材料（例如，作为可接受的油中的乳液）或离子交换树脂一起配制，或者配制为微溶的衍生物，例如作为微溶的盐。或者，可以使用经皮输送体系，其被制造为缓慢释放用于经皮吸收的活性化合物的吸盘或贴剂。为此，可以使用渗透促进剂来促进活性化合物的经皮渗透。合适的经皮贴剂在例如美国专利第5,407,713号；美国专利第5,352,456号；美国专利第5,332,213号；美国专利第5,336,168号；美国专利第5,290,561号；美国专利第5,254,346号；美国专利第5,164,189号；美国专利第5,163,899号；美国专利第5,088,977号；美国专利第5,087,240号；美国专利第5,008,110号；以及美国专利第4,921,475号中描述，其各自以其整体引入本文以作参考。
或者，可以采用其它的药物输送体系。脂质体和乳剂是已知可用于输送活性化合物或前药的输送媒介的实例。也可采用某些有机溶剂比如二甲亚砜（DMSO）。
如果需要，药物组合物可以存在于包装或分配装置中，其可含有一个或多个包含活性化合物的单位剂型。包装可以，例如，包括金属或塑料箔，比如泡罩包装。包装或分配装置可以伴有给药说明书。
目前所公开主题的活性化合物或前药、或其组合物通常会以可有效实现预期结果的量进行使用，例如以可有效治疗或预防正在治疗的具体疾病的量进行使用。可以治疗地施用化合物以实现治疗益处，或者预防地施用化合物以实现预防益处。治疗益处是指消除或改善正在治疗的潜在病症和/或消除或改善与潜在病症相关的一种或多种症状，使得患者报告有感觉上或病症上的改善，尽管该患者可能仍然遭受潜在病症的折磨。例如，对患有过敏症的患者施用化合物，不仅在潜在的过敏反应被消除或改善时，而且在患者暴露至过敏原之后报告与过敏症相关的症状的严重度或持续时间降低时，都提供了治疗上的有益效果。作为另一实例，哮喘背景下的治疗益处包括哮喘发作后呼吸改善或哮喘发作的频率或严重度降低。治疗益处还包括使疾病的进展停止或变慢，无论是否实现了改善。
对于预防给药，可以对有形成一种之前所描述疾病的风险的患者施用化合物。如由适当的医学专家或小组所确定的，有形成疾病风险的患者可以是具有使该患者被分配到风险患者指定群体中的特征的患者。有风险的患者还可以是一般或通常处于以下情况中的患者，即，对于可通过施用本发明的金属酶抑制剂来治疗的潜在疾病，其发展可能发生。换言之，有风险的患者是一般或通常暴露于疾病或疾患引发条件或者可能剧烈地暴露有限时间的人。或者，在诊断为具有潜在病症的患者中，可以应用预防给药来避免症状发作。
化合物的给药量取决于多种因素，包括，例如治疗的具体适应症、给药模式、预期益处是预防性还是治疗性、正在治疗的适应症的严重度以及患者的年龄和体重、具体的活性化合物的生物利用度等等。有效剂量的确定在本领域技术人员的能力范围之内。
有效剂量可以由体外检定初步估计。例如，用于动物中的初始剂量可以配制成实现活性化合物的循环血液或血清浓度达到或高于在体外检定中测得的具体化合物的IC50，体外检定是例如体外真菌MIC或最小杀真菌浓度（MFC）和实施例部分中所述的其他体外检定。考虑具体化合物生物利用度而计算达到该循环血液或血清浓度的剂量在本领域技术人员的能力范围之内。作为指导，参见Fingl&Woodbury,“GeneralPrinciples,”In:GoodmanandGilman’sThePharmaceuticalBasisofTherapeutics,Chapter1,pp.1-46,第12版,McGraw-HillProfessional，以及其中引用的参考文献，将其引入本文作为参考。
还可根据体内数据例如动物模型来估计初始剂量。用于测试化合物治疗或预防上述各种疾病的效力的动物模型在本领域内是公知的。
剂量通常在约0.0001或0.001或0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内，但可以更高或更低，这取决于除其它因素之外的化合物活性、其生物利用度、给药模式、以及以上讨论的各种因素。可单独调整剂量和间隔，以提供足以保持治疗或预防作用的化合物血浆水平。在局部给药或选择性摄取的情形中，比如局部给药，活性化合物的有效局部浓度无法与血浆浓度关联。技术人员能够优化有效局部剂量而无需过度实验。
取决于除其它因素之外的正在治疗的适应症和处方医师的判断，可以每天一次、每天几次或数次、或甚至每天多次地施用化合物。
优选地，化合物会提供治疗或预防益处而不引起实质毒性。可使用标准药物规程来确定化合物的毒性。毒性与治疗（或预防）作用的剂量比为治疗指数。优选表现出高治疗指数的化合物。
本文任何变量的定义中对化学基团列表的叙述，包括了作为任何单一基团或所列基团组合的变量的定义。本文变量的实施方式的叙述，包括了作为任何单一实施方式或与任何其他实施方式或其一部分组合的实施方式。本文中对实施方式的叙述，包括了作为任何单一实施方式或与任何其他实施方式或其一部分的组合的实施方式。
农业应用
式I的化合物可以配制成农业可接受的酸加成盐。通过非限制性例子的方式，胺官能可以与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、天冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基甲磺酸和羟基乙磺酸形成盐。此外，通过非限制性例子的方式，酸官能可以形成盐，包括衍生自碱金属或碱土金属的盐，以及衍生自氨和胺的盐。优选的阳离子的例子包括钠、钾和镁。
式I的化合物可以配制成盐衍生物。通过非限制性例子的方式，盐衍生物可以通过使游离碱与足量所需的酸接触以生成盐来制备。游离碱可以通过将盐用适当的稀释的碱水溶液例如氢氧化钠（NaOH）、碳酸钾、氨和碳酸氢钠的稀释的水溶液处理来再生。作为例子，在许多情况下，杀虫剂例如2,4-D通过将其转化成其二甲基胺盐而变得水溶性更高。
合适的盐包括衍生自碱金属或碱土金属的盐，以及衍生自氨和胺的盐。优选的阳离子包括钠、钾、镁和下式的铵阳离子：
R10R11R12R13N+
其中R10、R11、R12和R13各自独立地代表氢或C1～C12烷基、C3～C12烯基或C3～C12炔基，其每一个任选地被一个或多个羟基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基或苯基取代，其条件是R10、R11、R12和R13在空间上相容。此外，R10、R11、R12和R13中的任意两个可以一起代表含有1～12个碳原子和高达两个氧或硫原子的脂肪族双官能性部分。式I的化合物的盐可以通过以下方式制备：将式I的化合物用金属氢氧化物例如氢氧化钠处理而制备，用胺例如氨、三甲胺、二乙醇胺、2-甲基硫代丙基胺、二烯丙基胺、2-丁氧基乙基胺、吗啉、环十二烷基胺或苄基胺处理而制备，或者用四烷基铵氢氧化物例如四甲基氢氧化铵或氢氧化胆碱处理制备。胺盐通常是式I化合物的优选形式，因为它们是水溶性的，并且参与制备理想的水基除草剂组合物。
在调节植物上微生物中的金属酶活性的方法中，可以使用本文的化合物和组合物，该方法包括使本文的化合物与植物（例如种子、幼苗、草、杂草、谷物）接触。通过对目标植物、田地或其它农业区域施用化合物或组合物（例如，接触、涂施、喷洒、雾化、撒粉等等），可以使用本文的化合物和组合物来处理植物、田地或其它农业区域（例如，作为除草剂、杀虫剂、生长调节剂等等）。施用可以在出土前或出土后进行。施用可以是治疗或预防性方案。
一方面是治疗或预防在植物中或植物上的真菌疾病或病症的方法，包括使本文任意通式的化合物（或组合物）与植物接触。另一方面是治疗或预防在植物中或植物上的真菌生长的方法，包括使本文任意通式的化合物（或组合物）与植物接触。另一方面是抑制在植物中或植物上的微生物的方法，包括使本文任意通式的化合物（或组合物）与植物接触。
本文的化合物和组合物可以用于预防或控制植物上的病原体诱导疾病的方法，该方法包括使本文的化合物与植物（例如，种子、幼苗、草、杂草、谷物）或与植物邻近的区域接触。通过对目标植物、田地或其它农业区域施用化合物或组合物（例如，接触、涂施、喷洒、雾化、撒粉等等），可以使用本文的化合物和组合物来处理植物、田地或其它农业区域。施用可以在出土前或出土后进行。施用可以是治疗或预防性方案。如此，本文的化合物、组合物和农业用途包括草坪、草皮、观赏植物、家庭和园艺、农业、牧场牧草应用。病原体可以是植物上的任何病原体，包括本文所述的那些。
本发明公开内容的一个实施方式是式I的化合物用于保护植物免受植物致病生物体攻击或者治疗被植物致病生物体侵染的植物的用途，其包括将式I的化合物或包括该化合物的组合物应用于土壤、植物、植物的一部分、叶子和/或种子。
此外，本发明公开内容的另一实施方式是可用于保护植物免受植物致病生物体攻击和/或治疗被植物致病生物体侵染的植物的组合物，其包括式I的化合物和植物学可接受的载体材料。
本发明公开内容的化合物可以通过任意的各种已知技术作为化合物或作为包括化合物的制剂加以应用。例如，化合物可以应用于植物的根、种子或叶子，用于在不损害植物商业价值的情况下控制各种真菌。
本文的化合物可以单独使用或者与其他农业活性剂一起使用。本文的化合物或组合物（以及组合物）的使用可以进一步包括额外的活性剂，例如选自氟环唑（epoxiconazole）、戊唑醇（tebuconazole）、氟喹唑（fluquinconazole）、粉唑醇（flutriafol）、叶菌唑（metconazole）、腈菌唑（myclobutanil）、环唑醇（cycproconazole）、丙硫菌唑（prothioconazole）和丙环唑（propiconazole）的唑类杀真菌剂。
本文的化合物或组合物（以及组合物）的使用可以进一步包括额外的活性剂，例如选自肟菌酯（trifloxystrobin）、唑菌胺酯（pyraclostrobin）、肟醚菌胺（orysastrobin）、氟嘧菌酯（fluoxastrobin）和嘧菌酯（azoxystrobin）的唑类杀真菌剂。
优选地，本发明公开内容的化合物以制剂的形式应用，上述制剂包括一种或多种式I的化合物与农业或植物学可接受的载体。例如，可以通过喷射、雾化、喷撒、散布或倾倒的方式，以可直接喷射的水溶液、粉末、混悬液，以及高浓水性、油性或其他的混悬液或分散液、乳液、油分散液、糊状物、尘粉、用于散布的材料或颗粒的形式使用包括本文化合物的组合物。
本发明公开内容关注所有可以通过其将一种或多种化合物配制用于输送并用作杀真菌剂的媒介。通常，制剂作为水性混悬液或乳液使用。水性的使用形式可以通过加入水由乳液浓缩物、混悬液、糊状物、可润湿粉末或可分散于水中的颗粒而制备。为了制备乳液、糊状物或油分散液，可以通过润湿剂、增粘剂、分散剂或乳化剂使物质本身或者溶解于油或溶剂中的物质在水中均化。但是，也可以制备由活性物质、润湿剂、增粘剂、分散剂或乳化剂以及如果适当则存在的溶剂或油组成的浓缩物，这些浓缩物适于用水稀释。
可润湿的粉末可以压缩形成可分散于水中的颗粒，其包括一种或多种式I的化合物、惰性载体和表面活性剂的均匀混合物。化合物在可润湿粉末中的浓度可以是基于可润湿粉末总重量的大约10wt%至大约90wt%，更优选大约25wt%至大约75wt%。在可润湿粉末制剂的制备中，可以将化合物与任意细微分开的固体例如叶蜡石、滑石、白垩、石膏、漂白土、膨润土、硅镁土、淀粉、酪蛋白、谷蛋白、蒙脱石粘土、硅藻土、纯化硅酸盐等混合。在这种操作中，细微分开的载体和表面活性剂通常与化合物混合，并研磨。
可以通过将活性成分（例如本文的化合物）与固体载体结合来制备颗粒，例如涂覆颗粒、浸渍颗粒和均质颗粒。固体载体是矿物土，比如硅石、硅胶、硅酸盐、滑石、高岭土、石灰石、石灰、白垩、红玄武土、黄土、粘土、白云石、硅藻土、硫酸钙、硫酸镁、氧化镁、碾磨的合成材料；肥料，比如硫酸铵、磷酸铵、硝酸铵、尿素；以及植物来源的产物，例如谷类粉、树皮粉、木粉和坚果壳粉、纤维素粉；或其它固体载体。
本文的化合物可以配制为适用于对植物、田地或其它农业区域施用的普通的片剂、胶囊剂、固体、液体、乳剂、浆料、油、细颗粒或粉末。在优选的实施方式中，制剂于载体或稀释剂中包括在1与95%之间（例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、25%、75%、80%、90%、95%）的本文化合物。本文描述的组合物以有效控制（例如，调节、抑制）金属酶介导的农业疾病或病症的量包括本文描述的通式化合物、以及额外的农业试剂（如果存在的话）。
在一种方法中，以胶囊化制剂（液体或粉末）提供本文的化合物。适用于胶囊材料的具体材料包括，但不限于，多孔微粒或基质，比如硅石、珍珠岩、滑石、粘土、叶蜡石、硅藻土、明胶和凝胶、聚合物（例如，聚脲、聚氨酯、聚酰胺、聚酯等）、聚合颗粒、或纤维素。这些包括，例如中空纤维；经由壁释放出本文指明的化合物的中空管或中空管道；从管道的开口释放出化合物的毛细管；从聚合物基质释放出化合物的不同形状比如条状、块状、片状、盘状的聚合块；将化合物保持在不可渗透的容器内并且经由测量的可渗透膜来释放出化合物的膜体系；以及前述的结合。这些分配组合物的实例为聚合物层压制品、聚氯乙烯丸剂、以及微毛细管。
胶囊化工序通常分为化学或机械的工序。化学工序胶囊化的实例包括，但不限于，复合凝聚、聚合物-聚合物不相容、液体媒介中的界面聚合、原位聚合、液中干燥、液体媒介中热离子凝胶化、液体媒介中去溶剂化、淀粉类化学工序、捕集于环糊精中、以及形成脂质体。机械工序胶囊化的实例包括，但不限于，喷雾干燥、喷雾冷冻、流化床、静电沉积、离心挤压、旋转盘或旋转悬浮分离、环形射流胶囊化（annular-jetencapsulation）、液气或固气界面处的聚合、溶剂蒸发、加压挤压或喷洒到溶剂萃取浴中。
微胶囊也适用于本文活性化合物的长期释放。微胶囊是含有由涂层或壳围绕的内核材料或活性成分的小颗粒。微胶囊的大小通常在1至1000微米之间变化，其中小于1微米的胶囊被分类为纳米胶囊而大于1000微米的胶囊则被分类为大胶囊。内核有效载荷通常在0.1至98重量百分比之间变化。微胶囊可具有多种结构（连续的内核/壳结构、多核结构、或单块结构）并且具有不规则形状或几何形状。
在另一方式中，以油类输送体系提供本文的化合物。油释放物质包括植物油和/或矿物油。在一个实施方式中，基质还含有表面活性剂，其使组合物容易分散于水中；这些表面活性剂包括润湿剂、乳化剂、分散剂等等。
本发明的化合物还可以提供为乳液。可以找到油包水（w/o）或水包油（o/w）的乳液制剂。微滴大小可以从纳米级（胶体分散系）变化到数百微米。通常在制剂中引入多种表面活性剂和增稠剂，以改变微滴的大小，使乳液稳定，并改良释放。
式I化合物的可乳化浓缩物可以包括方便浓度的化合物，例如，化合物在合适的液体中基于浓缩物的总重量为大约10wt%至大约50wt%。可以将化合物溶解在惰性载体中，该惰性载体是与水混溶的溶剂，或与水不混溶的有机溶剂和乳化剂的混合物。浓缩物可以用水和油稀释以形成水包油乳液形式的喷射混合物。可用的有机溶剂包括芳香族溶剂，特别是石油的高沸点的萘和烯部分，例如重芳香族石脑油。也可以使用其他有机溶剂，例如萜烯溶剂，包括松香衍生物、例如环己酮的脂肪族酮、和例如2-乙氧基乙醇的复合醇。
本领域技术人员可以很容易地确定本文可以有利地使用的乳化剂，其包括各种非离子型、阴离子、阳离子和两性乳化剂，或者两种或更多种乳化剂的混合。可用于制备可乳化浓缩物的非离子型乳化剂的例子包括聚烷撑二醇醚，以及烷基和芳基酚、脂肪族醇、脂肪族胺或脂肪酸与环氧乙烷、环氧丙烷的缩合产物，例如乙氧基化烷基酚，以及用多元醇或聚氧亚烷基溶解的羧酸酯。阳离子乳化剂包括季铵盐化合物和脂肪胺盐。阴离子乳化剂包括烷基芳基磺酸的油溶性盐（例如钙盐）、硫酸化聚二醇醚的油溶性盐和磷酸化聚二醇醚的适当盐。
可用于制备本发明化合物的可乳化浓缩物的代表性有机液体是芳香族液体，例如二甲苯、丙基苯馏分；或混合的萘馏分、矿物油、取代的芳香族有机液体，例如邻苯二甲酸二辛酯；煤油；各种脂肪酸的二烷基酰胺，特别是脂肪乙二醇和乙二醇衍生物（例如二乙二醇的正丁基醚、乙基醚或甲基醚，三乙二醇的甲基醚）的二甲基酰胺，石油馏分或烃，例如矿物油、芳香族溶剂、石蜡油等；植物油，例如大豆油、菜籽油、橄榄油、蓖麻油、葵花籽油、椰子油、玉米油、棉籽油、亚麻籽油、棕榈油、花生油、红花油、芝麻油、桐油等；上述植物油的酯；等等。在可乳化浓缩物的制备中也可以使用两种或更多种有机液体的混合物。有机液体包括二甲苯和丙基苯馏分，在有些情况下二甲苯最为优选。表面活性分散剂在液体制剂中通常以基于分散剂与一种或多种化合物的总重量的0.1～20wt%的量使用。制剂还可以含有其他的相容性添加剂，例如，植物生长调节剂和农业中使用的其他生物活性化合物。
水性混悬液包括一种或多种式I的不溶于水的化合物的混悬液，其在水性媒介中以基于水性混悬液总重量的大约5wt%至大约50wt%的浓度分散。混悬液通过以下方式制备：将一种或多种化合物细磨，并将磨碎的材料剧烈混合到由水和选自上述相同类型的表面活性剂组成的媒介中。也可以加入其他的成分，例如无机盐和合成或天然树胶，以增加水性媒介的密度和粘度。通过制备水性混合物并将其在例如砂磨机、球磨机或活塞式均化器的设备中均化，同时研磨和混合常常是最有效的。
水性乳液包括一种或多种的不溶于水的杀虫活性成分的乳液，其在水性媒介中典型地以基于水性乳液总重量大约5wt%至大约50wt%的浓度乳化。如果杀虫活性成分是固体，在制备水性乳液之前，必须将其溶解在合适的与水不混溶的溶剂中。通过将液体杀虫活性成分或其与水不混溶的溶液乳化到典型地包括有表面活性剂的水性媒介中，而制备乳液，上述表面活性剂如上所述有助于乳液的形成和稳定。这常常借助于高剪切混合器或均化器提供的剧烈混合实现。
式I的化合物也可以作为颗粒状制剂应用，这具体可用于施用于土壤。颗粒状制剂通常含有基于颗粒状制剂总重量大约0.5wt%至大约10wt%的化合物，其分散在惰性载体中，上述惰性载体完全地或在很大程度上由粗分割的惰性材料例如硅镁土、膨润土、硅藻土、粘土或类似的价廉物质组成。这种制剂通常通过以下方法制备：将化合物溶解在合适的溶剂中，并将其应用于已经预成形为大约0.5至大约3mm的适当粒径的颗粒状载体。合适的溶剂是其中化合物大体上或完全可溶的溶剂。这种制剂也可以通过以下方法制备：制造载体和化合物和溶剂的膏团或糊状物，并粉碎和干燥以得到所需的颗粒状颗粒。
或者，本发明的化合物也可配制成固体片剂，并且包括（优选基本上由以下组成）油、蛋白质/碳水化合物材料（优选植物类）、甜味剂以及用于预防或治疗金属酶介导的农业疾病或病症的活性成分。在一个实施方式中，本发明提供固体片剂并且包括（并且优选基本上由以下组成）油、蛋白质/碳水化合物材料（优选植物类）、甜味剂以及用于预防或治疗金属酶介导的农业疾病或病症的活性成分（例如，本文的化合物或其组合或衍生物）。片剂通常含有约4～40重量%（例如，5%、10%、20%、30%、40%）的油（例如，植物油比如玉米油、葵花油、花生油、橄榄油、葡萄籽油、桐油、萝卜油、大豆油、棉籽油、核桃油、棕榈油、蓖麻油、地栗油（earthalmondoil）、榛子油、鳄梨油、芝麻油、巴豆油、可可油、亚麻籽油、菜籽油和芥花油及其氢化衍生物；石油来源的油（例如，石蜡和凡士林），以及其它不与水混溶的烃（例如，石蜡））。片剂还含有约5～40重量%（例如，5%、10%、20%、30%、40%）的植物类蛋白质/碳水化合物材料。该材料含有碳水化合物部分（例如，来源于谷类，比如小麦、黑麦、大麦、燕麦、玉米、稻、小米、高粱、鸟食（birdseed）、荞麦、苜蓿（alfalfa）、mielga、玉米粉、大豆粉、谷物粉、小麦次粉（wheatmiddling）、麦麸、玉米面筋粉、海藻粉、干酵母、豆类、大米）和蛋白质部分。
任选地，为了帮助活性成分输送或为片剂提供合适的结构，可以使用多种赋形剂和粘合剂。优选的赋形剂和粘合剂包括无水乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、及其混合物。
含有式I的化合物的粉剂可以通过以下方式制备：将粉末形式的一种或多种化合物与适当的粉尘状农业载体（例如，如高岭土、研磨火山岩等）均匀混合。粉剂可以适当地含有基于粉剂总重量大约1wt%至大约10wt%的化合物。
制剂可以额外地含有辅助表面活性剂，以促进化合物沉积、润湿和渗透到目标作物和有机体上。这些辅助表面活性剂可以任选地用作制剂组分或用作罐装混合物。辅助表面活性剂的量通常基于水的喷射体积从0.01vol%到1.0vol%变化，优选0.05～0.5vol%。合适的辅助表面活性剂包括，但不限于乙氧基化壬基酚、乙氧基化的合成或天然醇、磺基琥珀酸或酯的盐、乙氧基化有机硅、乙氧基化脂肪胺、表面活性剂与矿物油或植物油的混合物、作物油浓缩物（矿物油（85%）+乳化剂（15%））；壬基酚乙氧基化物；苄基椰油烷基二甲基季铵盐；石油烃、烷基酯、有机酸和阴离子表面活性剂的混合物；C9～C11烷基聚糖苷；磷酸化醇乙氧基化物；天然伯醇(C12～C16)乙氧基化物；二仲丁基酚EO-PO嵌段共聚物；聚硅氧烷-甲基帽；壬基酚乙氧基化物+尿素硝酸铵；乳化甲基化籽油；三癸基醇（合成）乙氧基化物（8EO）；牛脂胺乙氧基化物（15EO）；PEG(400)二油酸酯-99。制剂还可以包括水包油乳液，例如美国专利申请第11/495,228号中所公开者，将其公开内容明确引入本文作为参考。
制剂可以任选地包括含有其他杀虫化合物的组合。这种额外的杀虫化合物可以是杀真菌剂、杀虫剂、除草剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀节肢动物剂（arthropodicides）、杀菌剂或其组合，其与本发明的化合物在应用选择的介质中可相容，并且不拮抗本发明化合物的活性。因此，在这种实施方式中，其他杀虫化合物作为出于相同或不同杀虫用途的补充毒物使用。组合中式I的化合物和杀虫化合物通常可以以1:100至100:1的重量比存在。
本公开内容的化合物还可以与其他的杀真菌剂组合，以形成杀真菌混合物及其协同混合物。本公开内容的杀真菌化合物常常与一种或多种其他杀真菌剂联合应用，以控制更多种不希望的疾病。当与其他杀真菌剂联合使用时，可以将本发明要求保护的化合物与其他杀真菌剂一起配制，与其他杀真菌剂在罐中混合，或者与其他杀真菌剂依次使用。这种其他的杀真菌剂可以包括2-(氰硫基甲基硫代)-苯并噻唑、2-苯基酚、8-羟基喹啉硫酸盐、唑嘧菌胺（ametoctradin）、唑磺菌胺（amisulbrom）、抗霉素、白粉寄生孢（Ampelomycesquisqualis）、阿扎康唑（azaconazole）、嘧菌酯（azoxystrobin）、枯草芽孢杆菌（Bacillussubtilis）、苯霜灵（benalaxyl）、苯菌灵（benomyl）、苯噻菌胺（benthiavalicarb-isopropyl）、苄氨基苯磺酸（BABS）盐、碳酸氢盐、联苯、噻枯唑（bismerthiazol）、联苯三唑醇（bitertanol）、bixafen、杀稻瘟菌素-S、硼砂、波尔多（Bordeaux）混合物、啶酰菌胺（boscalid）、糠菌唑（bromuconazole）、乙嘧酚磺酸酯（bupirimate）、多硫化钙、敌菌丹（captafol）、克菌丹（captan）、多菌灵（carbendazim）、萎锈灵（carboxin）、环丙酰菌胺（carpropamid）、香芹酮、地茂散（chloroneb）、百菌清（chlorothalonil）、乙菌利（chlozolinate）、盾壳霉（Coniothyriumminitans）、氢氧化铜、辛酸酮、氯氧化铜、硫酸铜、硫酸铜（三碱）、氧化亚铜、氰霜唑（cyazofamid）、环氟菌胺（cyflufenamid）、霜脲氰（cymoxanil）、环唑醇（cyproconazole）、嘧菌环胺（cyprodinil）、棉隆（dazomet）、咪菌威（debacarb）、亚乙基双-(二硫代氨基甲酸酯)二铵盐、苯氟磺胺（dichlofluanid）、二氯芬（dichlorophen）、双氯氰菌胺（diclocymet）、哒菌酮（diclomezine）、氯硝胺（dichloran）、乙霉威（diethofencarb）、苯醚甲环唑（difenoconazole）、燕麦枯（difenzoquat）离子、二氟林（diflumetorim）、烯酰吗啉（dimethomorph）、醚菌胺（dimoxystrobin）、烯唑醇（diniconazole）、烯唑醇-M、消螨通（dinobuton）、敌螨普（dinocap）、二苯基胺、二噻农（dithianon）、吗菌灵（dodemorph）、吗菌灵乙酸盐、多果定（dodine）、多果定游离碱、克瘟散（edifenphos）、enestrobin、氟环唑（epoxiconazole）、噻唑菌胺（ethaboxam）、乙氧喹（ethoxyquin）、土菌灵（etridiazole）、噁唑菌酮（famoxadone）、咪唑菌酮（fenamidone）、氯苯嘧啶醇（fenarimol）、腈苯唑（fenbuconazole）、甲呋酰胺（fenfuram）、环酰菌胺（fenhexamid）、氰菌胺（fenoxanil）、拌种咯（fenpiclonil）、苯锈啶（fenpropidin）、丁苯吗啉（fenpropimorph）、胺苯吡菌酮（fenpyrazamine）、三苯锡（fentin）、三苯锡乙酸盐、三苯锡氢氧化物、福美铁（ferbam）、嘧菌腙（ferimzone）、氟啶胺（fluazinam）、咯菌腈（fludioxonil）、氟吗啉（flumorph）、氟吡菌胺（fluopicolide）、氟吡菌酰胺（fluopyram）、氟里醚（fluoroimide）、氟嘧菌酯（fluoxastrobin）、氟喹唑（fluquinconazole）、氟硅唑（flusilazole）、磺菌胺（flusulfamide）、flutianil、氟酰胺（flutolanil）、粉唑醇（flutriafol）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、灭菌丹（folpet）、甲醛、三乙膦酸、三乙膦酸-铝、麦穗灵（fuberidazole）、呋霜灵（furalaxyl）、呋吡菌胺（furametpyr）、双胍盐（guazatine）、双胍盐乙酸酯、GY-81、六氯苯、己唑醇（hexaconazole）、恶霉灵（hymexazol）、抑霉唑（imazalil）、抑霉唑硫酸盐、亚胺唑（imibenconazole）、双胍辛胺（iminoctadine）、双胍辛胺三乙酸盐、双胍辛胺三(辛烷苯磺酸盐)、3-碘-2-丙炔基-丁基氨基甲酸酯（iodocarb）、种菌唑（ipconazole）、ipfenpyrazolone、异稻瘟净（iprobenfos）、异菌脲（iprodione）、异丙菌胺（iprovalicarb）、稻瘟灵（isoprothiolane）、先正达（isopyrazam）、异噻菌胺（isotianil）、海带多糖（laminarin）、春雷霉素（kasugamycin）、春雷霉素盐酸盐水合物、醚菌酯（kresoxim-methyl）、代森锰铜（mancopper）、代森锰锌（mancozeb）、双炔酰菌胺（mandipropamid）、代森锰（maneb）、精甲霜灵（mefenoxam）、嘧菌胺（mepanipyrim）、担菌宁（mepronil）、敌螨普（meptyl-dinocap）、氯化汞、氧化汞、氯化亚汞、甲霜灵（metalaxyl）、甲霜灵-M、威百母（metam）、威百亩铵、威百亩钾、威百亩钠、叶菌唑（metconazole）、磺菌威（methasulfocarb）、碘甲烷、异硫氰酸甲酯、代森联（metiram）、苯氧菌胺（metominostrobin）、苯菌酮（metrafenone）、米多霉素（mildiomycin）、腈菌唑（myclobutanil）、代森钠（nabam）、酞菌酯（nitrothal-isopropyl）、氟苯嘧啶醇（nuarimol）、辛噻酮（octhilinone）、呋酰胺（ofurace）、油酸（脂肪酸）、肟醚菌胺（orysastrobin）、恶霜灵（oxadixyl）、喹啉铜（oxine-copper）、噁咪唑（oxpoconazole）富马酸盐、氧化萎锈灵（oxycarboxin）、稻瘟酯（pefurazoate）、戊菌唑（penconazole）、戊菌隆（pencycuron）、氟唑菌苯胺（penflufen）、五氯酚、五氯苯基月桂酸酯、吡噻菌胺、苯基汞乙酸盐、膦酸、苯并呋喃酮、啶氧菌酯（picoxystrobin）、多氧菌素B、多氧菌素、保粒霉素（polyoxorim）、碳酸氢钾、羟基喹啉硫酸钾、噻菌灵（probenazole）、咪鲜胺（prochloraz）、腐霉利（procymidone）、霜霉威（propamocarb）、霜霉威盐酸盐、丙环唑、甲基代森锌（propineb）、丙氧喹啉（proquinazid）、丙硫菌唑（prothioconazole）、唑菌胺酯（pyraclostrobin）、唑胺菌酯（pyrametostrobin）、唑菌酯（pyraoxystrobin）、克菌磷（pyrazophos）、吡菌苯威（pyribencarb）、稗草畏（pyributicarb）、啶斑肟（pyrifenox）、嘧霉胺（pyrimethanil）、pyriofenone、咯喹酮（pyroquilon）、灭藻醌（quinoclamine）、喹氧灵（quinoxyfen）、五氯硝基苯（quintozene）、大虎杖（Reynoutriasachalinensis）提取物、sedaxane、硅噻菌胺（silthiofam）、硅氟唑（simeconazole）、2-苯基苯氧化钠、碳酸氢钠、五氯苯氧化钠、螺环菌胺（spiroxamine）、硫、SYP-Z071、SYP-Z048、焦油、戊唑醇（tebuconazole）、tebufloquin、四氧硝基苯（tecnazene）、四氟醚唑（tetraconazole）、噻苯咪唑（thiabendazole）、噻氟酰胺（thifluzamide）、甲基硫菌灵（thiophanate-methyl）、福美双（thiram）、噻酰菌胺（tiadinil）、甲基立枯磷（tolclofos-methyl）、对甲抑菌灵（tolylfluanid）、三唑酮（triadimefon）、三唑醇（triadimenol）、咪唑嗪（triazoxide）、三环唑、十三吗啉（tridemorph）、肟菌酯（trifloxystrobin）、氟菌唑（triflumizole）、嗪胺灵（triforine）、灭菌唑（triticonazole）、井冈霉素、valifenalate、霜霉灭（valiphenal）、乙烯菌核利（vinclozolin）、代森锌（zineb）、福美锌（ziram）、苯酰菌胺（zoxamide）、橄榄假丝酵母（Candidaoleophila）、尖孢镰刀菌（Fusariumoxysporum）、粘帚霉属（Gliocladiumspp.）、Phlebiopsisgigantea、灰绿链霉菌（Streptomycesgriseoviridis）、木霉属（Trichodermaspp.）、(RS)-N-(3,5-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-琥珀酰亚胺、1,2-二氯丙烷、1,3-二氯-1,1,3,3-四氟丙酮水合物、1-氯-2,4-二硝基萘、1-氯-2-硝基丙烷、2-(2-十七烷基-2-咪唑啉-1-基)乙醇、2,3-二氢-5-苯基-1,4-二硫杂环己二烯-1,1,4,4-四氧化物（2,3-dihydro-5-phenyl-1,4-dithi-ine1,1,4,4-tetraoxide）、2-甲氧基乙基乙酸汞、2-甲氧基乙基氯化汞、2-甲氧基乙基硅酸汞、3-(4-氯苯基)-5-甲基绕丹宁、4-(2-硝基丙-1-烯基)苯基thiocyanateme、1-氨基丙基磷酸（ampropylfos）、敌菌灵（anilazine）、氧化福美双（azithiram）、多硫化钡、Bayer32394、麦锈灵（benodanil）、敌菌腙（benquinox）、bentaluron、节烯酸（benzamacril）；节烯酸异丁酯（benzamacril-isobutyl）、抑菌啉（benzamorf）、乐杀螨（binapacryl）、二(甲基汞)硫酸盐、二(三丁基锡)氧化物、丁硫啶（buthiobate）、镉钙铜锌铬酸盐硫酸盐、吗菌威（carbamorph）、CECA、灭瘟唑（chlobenthiazone）、双胺灵（chloraniformethan）、2-(2-氯苯基)-1H-苯并咪唑（chlorfenazole）、四氯喹噁啉（chlorquinox）、氯咪巴唑（climbazole）、环菌胺（cyclafuramid）、氰菌灵（cypendazole）、酯菌胺（cyprofuram）、癸磷锡（decafentin）、二氯萘醌（dichlone）、菌核利（dichlozoline）、苄氯三唑醇（diclobutrazol）、二甲嘧酚（dimethirimol）、敌螨消（dinocton）、硝辛酯（dinosulfon）、硝丁酯（dinoterbon）、双硫氧吡啶（dipyrithione）、灭菌磷（ditalimfos）、多地辛（dodicin）、敌菌酮（drazoxolon）、EBP、ESBP、乙环唑、代森硫（etem）、乙菌定（ethirim）、地可松（fenaminosulf）、咪菌腈（fenapanil）、种衣酯（fenitropan）、三氟苯唑（fluotrimazole）、二甲呋酰胺（furcarbanil）、呋菌唑（furconazole）、顺式呋菌唑、拌种胺（furmecyclox）、呋菌隆（furophanate）、果绿定（glyodine）、灰黄霉素（griseofulvin）、丙烯酸喹啉酯（halacrinate）、Hercules3944、环己硫磷（hexylthiofos）、ICIA0858、壬氧磷胺（isopamphos）、氯苯咪菌酮（isovaledione）、灭锈胺（mebenil）、苯并威（mecarbinzid）、间氯敌菌酮（metazoxolon）、呋菌胺（methfuroxam）、甲基汞氰二酰胺、噻菌胺（metsulfovax）、代森环（milneb）、粘氯酸酐、甲菌利（myclozolin）、N-3,5-二氯苯基-琥珀酰亚胺、N-3-硝基苯基衣康酰亚胺、纳他霉素（natamycin）、N-乙基汞-4-甲苯磺酰苯胺、双(二甲基二硫代氨基甲酸)镍盐、OCH、二甲基二硫代氨基甲酸苯基汞、硝酸苯汞、氯瘟磷（phosdiphen）、吡啶酰胺（picolinamide）UK-2A及其衍生物、胺丙威（prothiocarb）；胺丙威盐酸盐、比锈灵（pyracarbolid）、啶菌腈（pyridinitril）、吡氯灵（pyroxychlor）、吡氧呋（pyroxyfur）、羟基喹啉基乙酮（quinacetol）、羟基喹啉基乙酮硫酸盐、醌菌腙（quinazamid）、烯唑醇（quinconazole）、吡咪唑（rabenzazole）、水杨酰苯胺、SSF-109、戊苯砜（sultropen）、福美双联（tecoram）、thiadifluor、噻菌腈（thicyofen）、硫氯苯亚胺（thiochlorfenphim）、托布津（thiophanate）、克杀螨（thioquinox）、tioxymid、威菌磷（triamiphos）、嘧菌醇（triarimol）、丁三唑（triazbutil）、水杨菌胺（trichlamide）、福美甲胂（urbacid）和氰菌胺（zarilamide）及其任意组合。
此外，本发明的化合物可以与其他的包括杀昆虫剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀节肢动物剂、杀菌剂或其组合在内的杀虫剂组合，其与本发明的化合物在应用选择的介质中可相容，并且不拮抗本发明化合物的活性，以形成杀虫混合物及其协同混合物。本公开内容的杀真菌化合物可以与一种或多种其他杀虫剂联合应用，以控制更多种有害的害虫。当与其他杀虫剂联合使用时，可以将本发明要求保护的化合物与其他杀虫剂一起配制，与其他杀虫剂在罐中混合，或者与其他杀虫剂依次使用。典型的杀昆虫剂包括，但不限于：1,2-二氯丙烷、阿维菌素（abamectin）、高灭磷（acephate）、啶虫脒（acetamiprid）、家蝇磷（acethion）、乙酰虫腈（acetoprole）、氟丙菊酯（acrinathrin）、丙烯腈、棉铃威（alanycarb）、涕灭威（aldicarb）、涕灭砜威（aldoxycarb）、艾氏剂（aldrin）、丙烯菊酯（allethrin）、阿洛氨菌素（allosamidin）、除害威（allyxycarb）、α-氯氰菊酯（cypermethrin）、α-蜕化素、α-硫丹（endosulfan）、赛果（amidithion）、灭害威（aminocarb）、胺吸磷（amiton）、胺吸磷草酸盐、双甲脒（amitraz）、假木贼碱（anabasine）、乙基杀扑磷（athidathion）、印楝素（azadirachtin）、甲基吡啶磷（azamethiphos）、乙基谷硫磷（azinphos-ethyl）、甲基谷硫磷（azinphos-methyl）、偶氮磷（azothoate）、六氟硅酸钡、熏菊酯（barthrin）、恶虫威（bendiocarb）、丙硫克百威（benfuracarb）、杀虫磺（bensultap）、β-氟氯氰菊酯（cyfluthrin）、β-氯氰菊酯（cypermethrin）、联苯菊酯（bifenthrin）、生物烯丙菊酯（bioallethrin）、苄呋烯菊酯（bioethanomethrin）、生物氯菊酯（biopermethrin）、双三氟虫脲（bistrifluron）、硼砂、硼酸、溴苯烯磷（bromfenvinfos）、溴烯杀（bromocyclen）、溴-DDT、溴硫磷（bromophos）、乙基溴硫磷、合杀威（bufencarb）、噻嗪酮（buprofezin）、畜虫威（butacarb）、butathiofos、丁酮威（butocarboxim）、布托酯（butonate）、丁酮砜威（butoxycarboxim）、硫线磷（cadusafos）、砷酸钙、多硫化钙、毒杀芬（camphechlor）、氯灭杀威（carbanolate）、胺甲萘（carbaryl）、卡巴呋喃（carbofuran）、二硫化碳、四氯化碳、三硫磷（carbophenothion）、丁硫克百威（carbosulfan）、杀螟丹（cartap）、杀螟丹盐酸盐、氯虫苯甲酰胺（chlorantraniliprole）、冰片丹（chlorbicyclen）、氯丹（chlordane）、十氯酮（chlordecone）、杀虫脒（chlordimeform）、杀虫脒盐酸盐、氯氧磷（chlorethoxyfos）、溴虫腈（chlorfenapyr）、毒虫畏（chlorfenvinphos）、氟啶脲（chlorfluazuron）、氯甲磷（chlormephos）、氯仿、氯化苦（chloropicrin）、氯腈肟磷（chlorphoxim）、灭虫吡啶（chlorprazophos）、毒死蜱（chlorpyrifos）、甲基毒死蜱、虫螨磷（chlorthiophos）、环虫酰肼（chromafenozide）、瓜菊酯I、瓜菊酯II、瓜菊酯、顺式苄呋菊酯（cismethrin）、地虫威（cloethocarb）、氯氰柳胺（closantel）、噻虫胺（clothianidin）、乙酰亚砷酸铜、砷酸铜、环烷酸酮、油酸铜、蝇毒磷（coumaphos）、畜虫磷（coumithoate）、克罗米通（crotamiton）、丁烯磷（crotoxyphos）、育畜磷（crufomate）、冰晶石、苯腈磷（cyanofenphos）、杀螟腈（cyanophos）、果虫磷（cyanthoate）、氰虫酰胺（cyantraniliprole）、环虫菊酯（cyclethrin）、乙氰菊酯（cycloprothrin）、氟氯氰菊酯（cyfluthrin）、氯氟氰菊酯（cyhalothrin）、氯氰菊酯（cypermethrin）、苯醚氰菊酯（cyphenothrin）、灭蝇胺（cyromazine）、畜蜱磷（cythioate）、DDT、decarbofuran、溴氰菊酯（deltamethrin）、田乐磷（demephion）、田乐磷-O、田乐磷-S、内吸磷（demeton）、甲基内吸磷、内吸磷-O、甲基内吸磷-O、内吸磷-S、甲基内吸磷-S、磺吸磷（demeton-S-methylsulphon）、丁醚脲（diafenthiuron）、氯亚磷（dialifos）、硅藻土、二嗪农（diazinon）、异氰磷（dicapthon）、除线磷（dichlofenthion）、敌敌畏（dichlorvos）、dicresyl、百治磷（dicrotophos）、地昔尼尔（dicyclanil）、狄氏剂（dieldrin）、除虫脲（diflubenzuron）、dilor、四氟甲醚菊酯（dimefluthrin）、甲氟磷（dimefox）、地麦威（dimetan）、乐果（dimethoate）、苄菊酯（dimethrin）、甲基毒虫畏（dimethylvinphos）、敌蝇威（dimetilan）、消螨酚（dinex）、dinex-diclexine、丙硝酚（dinoprop）、戊硝酚（dinosam）、呋虫胺（dinotefuran）、苯虫醚（diofenolan）、蔬果磷（dioxabenzofos）、二氧威（dioxacarb）、敌杀磷（dioxathion）、乙伴磷（disulfoton）、dithicrofos、d-柠檬烯、DNOC、DNOC-铵盐、DNOC-钾盐、DNOC-钠盐、多拉菌素（doramectin）、脱皮甾醇（ecdysterone）、埃玛菌素（emamectin）、埃玛菌素苯甲酸盐、EMPC、烯炔菊酯（empenthrin）、硫丹（endosulfan）、因毒磷（endothion）、异狄氏剂（endrin）、EPN、保幼醚（epofenonane）、依普菌素（eprinomectin）、esdepalléthrine、顺式氰戊菊酯（esfenvalerate）、牛津郡丙硫磷（etaphos）、杀虫丹（ethiofencarb）、乙硫磷（ethion）、乙虫腈（ethiprole）、益果（ethoate-methyl）、灭线磷（ethoprophos）、甲酸乙酯、乙基-DDD、二溴化乙烯、二氯化乙烯、环氧乙烷、醚菊酯（etofenprox）、乙嘧硫磷（etrimfos）、EXD、氨磺磷（famphur）、苯线磷（fenamiphos）、抗螨唑（fenazaflor）、皮蝇磷（fenchlorphos）、二乙基苯酚甲基氨基甲酸酯（fenethacarb）、五氟苯菊酯（fenfluthrin）、杀螟硫磷（fenitrothion）、仲丁威（fenobucarb）、fenoxacrim、苯氧威（fenoxycarb）、吡氯氰菊酯（fenpirithrin）、甲氰菊酯（fenpropathrin）、丰索磷（fensulfothion）、倍硫磷（fenthion）、乙基倍硫磷、氰戊菊酯（fenvalerate）、氟虫腈（fipronil）、flometoquin、氟啶虫酰胺（flonicamid）、氟虫酰胺（flubendiamide）、氟氯戊菊酯（flucofuron）、氟螨脲（flucycloxuron）、氟氰戊菊酯（flucythrinate）、嘧虫胺（flufenerim）、氟虫脲（flufenoxuron）、三氟醚菊酯（flufenprox）、丁烯氟虫腈（flufiprole）、flupyradifurone、氟胺氰菊酯（fluvalinate）、地虫硫磷（fonofos）、伐虫脒（formetanate）、伐虫脒盐酸盐、安果（formothion）、藻螨威（formparanate）、藻螨威盐酸盐、丁苯硫磷（fosmethilan）、福司吡酯（fospirate）、伐线丹（fosthietan）、呋线威（furathiocarb）、抗虫菊（furethrin）、γ-氯氟氰菊酯（cyhalothrin）、γ-HCH、苄螨醚（halfenprox）、氯虫酰肼（halofenozide）、HCH、HEOD、七氯（heptachlor）、庚烯磷（heptenophos）、速杀硫磷（heterophos）、氟铃脲（hexaflumuron）、HHDN、氟蚁腙（hydramethylnon）、氰化氢、烯虫乙酯（hydroprene）、hyquincarb、吡虫啉（imidacloprid）、炔咪菊酯（imiprothrin）、茚虫威（indoxacarb）、碘甲烷、IPSP、氯唑磷（isazofos）、碳氯灵（isobenzan）、水胺硫磷（isocarbophos）、异艾氏剂（isodrin）、异柳磷（isofenphos）、甲基异柳磷、异丙威（isoprocarb）、稻瘟灵（isoprothiolane）、异拌磷（isothioate）、异噁唑磷（isoxathion）、伊维菌素（ivermectin）、茉莉菊酯（jasmolin）I、茉莉菊酯II、碘硫磷（jodfenphos）、保幼激素I、保幼激素II、保幼激素III、氯戊环（kelevan）、烯虫炔酯（kinoprene）、λ-氯氟氰菊酯（cyhalothrin）、砷酸铅、雷皮菌素（lepimectin）、溴苯磷（leptophos）、林丹（lindane）、lirimfos、虱螨脲（lufenuron）、噻唑磷（lythidathion）、马拉硫磷（malathion）、丙螨氰（malonoben）、叠氮磷（mazidox）、灭蚜磷（mecarbam）、甲基灭蚜磷（mecarphon）、灭蚜松（menazon）、氯氟醚菊酯（meperfluthrin）、二噻磷（mephosfolan）、氯化亚汞、倍硫磷亚砜（mesulfenfos）、氰氟虫腙（metaflumizone）、虫螨畏（methacrifos）、甲胺磷（methamidophos）、杀扑磷（methidathion）、灭虫威（methiocarb）、杀虫乙烯磷（methocrotophos）、灭多虫（methomyl）、烯虫酯（methoprene）、甲氧滴滴涕（methoxychlor）、甲氧虫酰肼（methoxyfenozide）、甲基溴、异硫氰酸甲酯、甲基氯仿、二氯甲烷、甲氧苄氟菊酯（metofluthrin）、速灭威（metolcarb）、噁虫酮（metoxadiazone）、速灭磷（mevinphos）、自克威（mexacarbate）、弥拜菌素（milbemectin）、米尔贝霉素肟（milbemycinoxime）、丙胺氟（mipafox）、灭蚁灵（mirex）、杀虫单（molosultap）、久效磷（monocrotophos）、杀虫单（monomehypo）、杀虫单（monosultap）、茂果（morphothion）、莫昔克丁（moxidectin）、萘肽磷（naftalofos）、二溴磷、萘、尼古丁、氟蚁灵（nifluridide）、烯啶虫胺（nitenpyram）、硝乙脲噻唑（nithiazine）、戊氰威（nitrilacarb）、双苯氟脲（novaluron）、多氟脲（noviflumuron）、氧乐果（omethoate）、杀线威（oxamyl）、乙酰甲胺磷（oxydemeton-methyl）、异亚砜磷（oxydeprofos）、砜拌磷（oxydisulfoton）、对二氯苯、对硫磷（parathion）、甲基对硫磷、氟幼脲（penfluron）、五氯苯酚、苄氯菊酯（permethrin）、芬硫磷（phenkapton）、苯醚菊酯（phenothrin）、稻丰散（phenthoate）、甲拌磷（phorate）、伏杀磷（phosalone）、硫环磷（phosfolan）、亚胺硫磷（phosmet）、对氯硫磷（phosnichlor）、磷胺（phosphamidon）、膦、辛硫磷（phoxim）、甲基辛硫磷、甲胺嘧磷（pirimetaphos）、抗蚜威（pirimicarb）、乙基嘧啶磷（pirimiphos-ethyl）、甲基嘧啶磷、亚砷酸钾、硫氰酸钾、pp'-DDT、炔丙菊酯（prallethrin）、早熟素I、早熟素II、早熟素III、primidophos、丙溴磷（profenofos）、环丙氟灵（profluralin）、蜱虱威（promacyl）、猛杀威（promecarb）、丙虫磷（propaphos）、胺丙畏（propetamphos）、残杀威（propoxur）、乙噻唑磷（prothidathion）、丙硫磷（prothiofos）、发果（prothoate）、protrifenbute、吡唑硫磷（pyraclofos）、pyrafluprole、定菌磷（pyrazophos）、除虫菊酯（pyresmethrin）、除虫菊素（pyrethrin）I、除虫菊素II、除虫菊酯（pyrethrins）、哒螨灵（pyridaben）、啶虫丙醚（pyridalyl）、哒嗪硫磷（pyridaphenthion）、pyrifluquinazon、嘧螨醚（pyrimidifen）、嘧硫磷（pyrimitate）、pyriprole、吡丙醚（pyriproxyfen）、苦木（quassia）、喹硫磷（quinalphos）、甲基喹硫磷、畜宁磷（quinothion）、碘醚柳胺（rafoxanide）、苄呋菊酯（resmethrin）、鱼藤酮（rotenone）、鱼尼丁（ryania）、沙巴藜芦子（sabadilla）、八甲磷（schradan）、塞拉菌素（selamectin）、氟硅菊酯（silafluofen）、硅胶、亚砷酸钠、氟化钠、六氟硅酸钠、硫氰酸钠、苏硫磷（sophamide）、乙基多杀菌素（spinetoram）、多杀菌素（spinosad）、螺甲螨酯（spiromesifen）、螺虫乙酯（spirotetramat）、sulcofuron、sulcofuron钠、氟虫胺（sulfluramid）、治螟磷（sulfotep）、砜虫啶（sulfoxaflor）、硫酰氟、硫丙磷（sulprofos）、氟胺氰菊酯（tau-fluvalinate）、噻螨威（tazimcarb）、TDE、虫酰肼（tebufenozide）、吡螨胺（tebufenpyrad）、丁基嘧啶磷（tebupirimfos）、氟苯脲（teflubenzuron）、七氟菊酯（tefluthrin）、双流磷（temephos）、TEPP、环戊烯丙菊酯（terallethrin）、特丁硫磷（terbufos）、四氯乙烷、杀虫畏（tetrachlorvinphos）、胺菊酯（tetramethrin）、四氯烯磷（tetramethylfluthrin）、反式氯氰菊酯（theta-cypermethrin）、噻虫啉（thiacloprid）、噻虫嗪（thiamethoxam）、苯噻硫磷（thicrofos）、抗虫威（thiocarboxime）、杀虫环（thiocyclam）、杀虫环草酸盐、硫双威（thiodicarb）、久效威（thiofanox）、甲基乙伴磷（thiometon）、thiosultap、杀虫双（thiosultap-disodium）、杀虫单（thiosultap-monosodium）、素云金素（thuringiensin）、唑虫酰胺（tolfenpyrad）、四溴菊酯（tralomethrin）、四氟苯菊酯（transfluthrin）、transpermethrin、苯螨噻（triarathene）、唑蚜威（triazamate）、三唑磷（triazophos）、敌百虫（trichlorfon）、异皮蝇磷（trichlormetaphos-3）、毒壤膦（trichloronat）、丙溴磷（trifenofos）、杀铃脲（triflumuron）、混杀威（trimethacarb）、烯虫硫酯（triprene）、蚜灭多（vamidothion）、vaniliprole、XMC、灭杀威（xylylcarb）、zeta-氯氰菊酯（zeta-cypermethrin）、丙硫噁唑磷（zolaprofos）以及其任意组合。
此外，本发明的化合物可以与除草剂组合，上述除草剂与本发明的化合物在应用选择的介质中可相容，并且不拮抗本发明化合物的活性，以形成杀虫混合物及其协同混合物。本公开内容的杀真菌化合物可以与一种或多种除草剂联合应用，以控制更多种有害的植物。当与除草剂联合使用时，可以将本发明要求保护的化合物与除草剂一起配制，与除草剂在罐中混合，或者与除草剂依次使用。典型的除草剂包括，但不限于：4-CPA；4-CPB；4-CPP；2,4-D；3,4-DA；2,4-DB；3,4-DB；2,4-DEB；2,4-DEP；3,4-DP；2,3,6-TBA；2,4,5-T；2,4,5-TB；乙草胺（acetochlor）、氟锁草醚（acifluorfen）、苯草醚（aclonifen）、丙烯醛（acrolein）、甲草胺（alachlor）、二丙烯草胺（allidochlor）、禾草灭（alloxydim）、烯丙醇、alorac、特津酮（ametridione）、莠灭净（ametryn）、特草嗪酮（amibuzin）、氨唑草酮（amicarbazone）、酰嘧磺隆（amidosulfuron）、环丙嘧啶酸（aminocyclopyrachlor）、氯氨吡啶酸（aminopyralid）、甲基胺草磷（amiprofos-methyl）、氨基三唑（amitrole）、氨基磺酸铵、杀稗磷（anilofos）、疏草隆（anisuron）、黄草灵（asulam）、莠去通（atraton）、莠去津（atrazine）、唑啶草酮（azafenidin）、四唑嘧磺隆（azimsulfuron）、叠氮津（aziprotryne）、燕麦灵（barban）、BCPC、氟丁酰草胺（beflubutamid）、草除灵（benazolin）、bencarbazone、氟草胺（benfluralin）、呋草黄（benfuresate）、苄嘧磺隆（bensulfuron）、地散磷（bensulide）、灭草松（bentazone）、胺酸杀（benzadox）、双苯嘧草酮（benzfendizone）、苄草胺（benzipram）、苯并双环酮（benzobicyclon）、吡草酮（benzofenap）、氟草黄（benzofluor）、新燕灵（benzoylprop）、噻草隆（benzthiazuron）、bicyclopyrone、治草醚（bifenox）、双丙氨膦（bilanafos）、双草醚（bispyribac）、硼砂、除草定（bromacil）、糠草腈（bromobonil）、溴丁酰草胺（bromobutide）、杀草全（bromofenoxim）、溴苯腈（bromoxynil）、溴莠敏（brompyrazon）、丁草胺（butachlor）、氟丙嘧草酯（butafenacil）、抑草磷（butamifos）、丁烯草胺（butenachlor）、丁硫咪唑酮（buthidazole）、丁噻隆（buthiuron）、仲丁灵（butralin）、丁苯草酮（butroxydim）、播土隆（buturon）、丁草敌（butylate）、二甲胂酸、唑草胺（cafenstrole）、氯酸钙、氰氨基化钙、克草胺酯（cambendichlor）、carbasulam、长杀草（carbetamide）、carboxazolechlorprocarb、唑草酮（carfentrazone）、CDEA、CEPC、甲氧除草醚（chlomethoxyfen）、草灭平（chloramben）、地快乐（chloranocryl）、chlorazifop、可乐津（chlorazine）、氯溴隆（chlorbromuron）、氯炔灵（chlorbufam）、chloreturon、三氯苯乙酸（chlorfenac）、燕麦酯（chlorfenprop）、氟咪杀（chlorflurazole）、整形醇（chlorflurenol）、氯草敏（chloridazon）、氯嘧磺隆（chlorimuron）、草枯醚（chlornitrofen）、chloropon、绿麦隆（chlorotoluron）、枯草隆（chloroxuron）、羟敌草腈（chloroxynil）、氯苯胺灵（chlorpropham）、氯磺隆（chlorsulfuron）、敌草索（chlorthal）、草克乐（chlorthiamid）、吲哚酮草酯（cinidon-ethyl）、环庚草醚（cinmethylin）、醚磺隆（cinosulfuron）、咯草隆（cisanilide）、烯草酮（clethodim）、cliodinate、炔草酸（clodinafop）、clofop、广灭灵（clomazone）、稗草胺（clomeprop）、调果酸（cloprop）、cloproxydim、二氯吡啶酸（clopyralid）、氯酯磺草胺（cloransulam）、CMA、硫酸铜、CPMF、CPPC、醚草敏（credazine）、甲酚、苄草隆（cumyluron）、氰草净（cyanatryn）、氰草津（cyanazine）、环草敌（cycloate）、环磺隆（cyclosulfamuron）、噻草酮（cycloxydim）、环莠隆（cycluron）、氰氟草酯（cyhalofop）、牧草快（cyperquat）、环丙津（cyprazine）、三环噻草胺（cyprazole）、环草胺（cypromid）、杀草隆（daimuron）、茅草枯（dalapon）、棉隆（dazomet）、异丁草胺（delachlor）、甜菜安（desmedipham）、敌草净（desmetryn）、燕麦敌（di-allate）、麦草畏（dicamba）、敌草腈（dichlobenil）、氯双脲（dichloralurea）、苄胺灵（dichlormate）、滴丙酸（dichlorprop）、滴丙酸-P、禾草灵（diclofop）、双氯磺草胺（diclosulam）、二乙除草快（diethamquat）、乙酰甲草胺（diethatyl）、戊味禾草灵（difenopenten）、枯莠隆（difenoxuron）、野燕枯（difenzoquat）、吡氯草胺（diflufenican）、吡氯草腙（diflufenzopyr）、噁唑隆（dimefuron）、哌草丹（dimepiperate）、二甲草胺（dimethachlor）、异戊乙净（dimethametryn）、二甲酚草胺（dimethenamid）、二甲酚草胺-P、草灭散（dimexano）、草哒酮（dimidazon）、敌乐胺（dinitramine）、地乐特（dinofenate）、丙硝酚（dinoprop）、戊硝酚（dinosam）、地乐酚（dinoseb）、特乐酚（dinoterb）、草乃敌（diphenamid）、异丙净（dipropetryn）、敌草快（diquat）、赛松（disul）、氟硫草定（dithiopyr）、敌草隆（diuron）、DMPA、DNOC、DSMA、EBEP、甘草津（eglinazine）、草多索（endothal）、三唑磺（epronaz）、EPTC、抑草蓬（erbon）、戊草丹（esprocarb）、丁氟消草（ethalfluralin）、胺苯磺隆（ethametsulfuron）、磺噻隆（ethidimuron）、抑草威（ethiolate）、乙氧呋草黄（ethofumesate）、氟乳醚（ethoxyfen）、乙氧嘧磺隆（ethoxysulfuron）、硝草酚（etinofen）、etnipromid、乙氧苯草胺（etobenzanid）、EXD、fenasulam、涕丙酸（fenoprop）、噁唑禾草灵（fenoxaprop）、噁唑禾草灵-P、fenoxasulfone、fenteracol、噻唑禾草灵（fenthiaprop）、四唑酰草胺（fentrazamide）、非草隆（fenuron）、硫酸亚铁、麦草氟酯（flamprop）、麦草氟酯-M、啶嘧磺隆（flazasulfuron）、双氟磺草胺（florasulam）、吡氟禾草灵（fluazifop）、吡氟禾草灵-P、异丙吡草酯（fluazolate）、氟酮磺隆（flucarbazone）、氟吡磺隆（flucetosulfuron）、氟消草（fluchloralin）、氟噻草胺（flufenacet）、吡氟草胺（flufenican）、flufenpyr、唑嘧磺草胺（flumetsulam）、flumezin、氟烯草酸（flumiclorac）、丙炔氟草胺（flumioxazin）、炔草胺（flumipropyn）、伏草隆（fluometuron）、消草醚（fluorodifen）、乙羧氟草醚（fluoroglycofen）、唑啶草（fluoromidine）、氟除草醚（fluoronitrofen）、氟硫隆（fluothiuron）、氟胺草唑（flupoxam）、flupropacil、四氟丙酸（flupropanate）、氟啶嘧磺隆（flupyrsulfuron）、氟啶草酮（fluridone）、氟咯草酮（flurochloridone）、氯氟吡氧乙酸（fluroxypyr）、呋草酮（flurtamone）、嗪草酸（fluthiacet）、氟磺胺草醚（fomesafen）、甲酰胺磺隆（foramsulfuron）、杀木膦（fosamine）、呋氧草醚（furyloxyfen）、草铵膦（glufosinate）、草铵膦-P、草甘膦（glyphosate）、氟硝磺酰胺（halosafen）、氯吡嘧磺隆（halosulfuron）、氟啶草（haloxydine）、吡氟氯禾灵（haloxyfop）、吡氟氯禾灵-P、六氯丙酮、六氟盐（hexaflurate）、环嗪酮（hexazinone）、咪草酸（imazamethabenz）、甲氧咪草烟（imazamox）、甲基咪草烟（imazapic）、灭草烟（imazapyr）、灭草喹（imazaquin）、咪唑乙烟酸（imazethapyr）、唑吡嘧磺隆（imazosulfuron）、茚草酮（indanofan）、indaziflam、碘草腈（iodobonil）、碘甲烷、碘甲磺隆（iodosulfuron）、噻吩磺隆（iofensulfuron）、碘苯腈（ioxynil）、草怕津（ipazine）、ipfencarbazone、iprymidam、草特灵（isocarbamid）、异草定（isocil）、丁嗪草酮（isomethiozin）、异草完隆（isonoruron）、isopolinate、异丙乐灵（isopropalin）、异丙隆（isoproturon）、异噁隆（isouron）、异噁酰草胺（isoxaben）、异噁氯草酮（isoxachlortole）、异噁唑草酮（isoxaflutole）、异噁草醚（isoxapyrifop）、卡草灵（karbutilate）、ketospiradox、乳氟禾草灵（lactofen）、环草定（lenacil）、利谷隆（linuron）、MAA、MAMA、MCPA、酚硫杀（MCPA-硫代乙基）、MCPB、2-甲-4-氯丙酸（mecoprop）、2-甲-4-氯丙酸-P、地乐施（medinoterb）、苯噻酰草胺（mefenacet）、氟磺酰草胺（mefluidide）、灭莠津（mesoprazine）、甲基二磺隆（mesosulfuron）、硝草酮（mesotrione）、威百亩（metam）、噁唑酰草胺（metamifop）、苯嗪草酮（metamitron）、吡草胺（metazachlor）、metazosulfuron、二甲哒草伏（metflurazon）、甲基苯噻隆（methabenzthiazuron）、methalpropalin、灭草唑（methazole）、methiobencarb、methiozolin、灭草恒（methiuron）、醚草通（methometon）、盖草津（methoprotryne）、甲基溴、异硫氰酸甲酯、甲基杀草隆（methyldymron）、吡喃隆（metobenzuron）、莠谷隆（metobromuron）、异丙甲草胺（metolachlor）、磺草唑胺（metosulam）、甲氧隆（metoxuron）、嗪草酮（metribuzin）、甲磺隆（metsulfuron）、草达灭（molinate）、庚酰草胺（monalide）、monisouron、一氯乙酸、绿谷隆（monolinuron）、灭草隆（monuron）、伐草快（morfamquat）、MSMA、萘丙胺（naproanilide）、敌草胺（napropamide）、抑草生（naptalam）、草不隆（neburon）、烟嘧磺隆（nicosulfuron）、氟氯草胺（nipyraclofen）、磺乐灵（nitralin）、除草醚（nitrofen）、三氟甲草醚（nitrofluorfen）、达草灭（norflurazon）、草完隆（noruron）、OCH、坪草丹（orbencarb）、邻二氯苯、嘧苯胺磺隆（orthosulfamuron）、氨磺乐灵（oryzalin）、丙炔噁草酮（oxadiargyl）、噁草酮（oxadiazon）、草哒松（oxapyrazon）、环氧嘧磺隆（oxasulfuron）、噁嗪草酮（oxaziclomefone）、乙氧氟草醚（oxyfluorfen）、对氟隆（parafluron）、百草枯（paraquat）、克草猛（pebulate）、壬酸、二甲戊乐灵（pendimethalin）、五氟磺草胺（penoxsulam）、五氯苯酚、甲氯酰草胺（pentanochlor）、戊基噁唑酮（pentoxazone）、黄草伏（perfluidone）、烯草胺（pethoxamid）、棉胺宁（phenisopham）、甜菜宁（phenmedipham）、乙基甜菜宁、酰草隆（phenobenzuron）、苯基汞乙酸酯、毒莠定（picloram）、氟吡酰草胺（picolinafen）、唑啉草酯（pinoxaden）、哌草磷（piperophos）、亚砷酸钾、叠氮化钾、氰酸钾、丙草胺（pretilachlor）、氟嘧磺隆（primisulfuron）、环丙腈津（procyazine）、氨氟乐灵（prodiamine）、氟唑草胺（profluazol）、环丙氟灵（profluralin）、氯苯噻草酮（profoxydim）、甘扑津（proglinazine）、扑灭通（prometon）、扑草净（prometryn）、毒草胺（propachlor）、敌稗（propanil）、喔草酯（propaquizafop）、扑灭津（propazine）、苯胺灵（propham）、异丙草胺（propisochlor）、丙苯磺隆（propoxycarbazone）、propyrisulfuron、戊炔草胺（propyzamide）、草硫亚胺（prosulfalin）、苄草丹（prosulfocarb）、氟磺隆（prosulfuron）、扑灭生（proxan）、广草胺（prynachlor）、pydanon、双唑草腈（pyraclonil）、吡草醚（pyraflufen）、磺酰草吡唑（pyrasulfotole）、苄草唑（pyrazolynate）、吡嘧磺隆（pyrazosulfuron）、苄草唑（pyrazoxyfen）、嘧啶肟草醚（pyribenzoxim）、稗草畏（pyributicarb）、氯草定（pyriclor）、pyridafol、哒草特（pyridate）、环酯草醚（pyriftalid）、嘧草醚（pyriminobac）、吡丙醚（pyrimisulfan）、嘧硫草醚（pyrithiobac）、pyroxasulfone、甲氧磺草胺（pyroxsulam）、快杀稗（quinclorac）、氯甲哇啉酸（quinmerac）、灭藻醌（quinoclamine）、氯藻胺（quinonamid）、喹禾灵（quizalofop）、喹禾灵-P、硫氰苯胺（rhodethanil）、砜嘧磺隆（rimsulfuron）、苯嘧磺草胺（saflufenacil）、S-异丙甲草胺（S-metolachlor）、另丁津（sebuthylazine）、密草通（secbumeton）、稀禾定（sethoxydim）、环草隆（siduron）、西玛津（simazine）、西玛通（simeton）、西草净（simetryn）、SMA、亚砷酸钠、叠氮化钠、氯酸钠、磺草酮（sulcotrione）、草克死（sulfallate）、甲磺草胺（sulfentrazone）、甲嘧磺隆（sulfometuron）、磺酰磺隆（sulfosulfuron）、硫酸、sulglycapin、灭草灵（swep）、TCA、牧草胺（tebutam）、丁噻隆（tebuthiuron）、tefuryltrione、tembotrione、吡喃草酮（tepraloxydim）、特草定（terbacil）、特草灵（terbucarb）、特丁草胺（terbuchlor）、特丁通（terbumeton）、特丁津（terbuthylazine）、去草净（terbutryn）、四氟隆（tetrafluron）、甲氧噻草胺（thenylchlor）、噻氟隆（thiazafluron）、噻草啶（thiazopyr）、噻二唑草胺（thidiazimin）、噻苯隆（thidiazuron）、噻酮磺隆（thiencarbazone-methyl）、噻吩磺隆（thifensulfuron）、禾草丹（thiobencarb）、仲草丹（tiocarbazil）、tioclorim、苯吡唑草酮（topramezone）、三甲苯草酮（tralkoxydim）、氟酮磺草胺（triafamone）、野麦畏（tri-allate）、醚苯磺隆（triasulfuron）、三嗪氟草胺（triaziflam）、苯磺隆（tribenuron）、杀草畏（tricamba）、绿草定（triclopyr）、灭草环（tridiphane）、草达津（trietazine）、三氟啶磺隆（trifloxysulfuron）、氟乐灵（trifluralin）、氟胺磺隆（triflusulfuron）、trifop、三氟禾草肟（trifopsime）、三羟基三嗪、三甲隆（trimeturon）、tripropindan、tritactritosulfuron、灭草猛（vernolate）和二甲苯草胺（xylachlor）。
本公开内容的另一实施方式是一种控制或预防真菌攻击的方法。该方法包括将杀真菌有效量的一种或多种式I的化合物应用于土壤、植物、根、叶子、种子或真菌的地点，或者应用于其中要预防感染的地点（例如，应用于谷类植物）。该化合物适合于在杀真菌水平上治疗多种植物，同时表现出低的植物毒性。化合物可以以防护剂和/或根除剂的方式使用。
已经发现该化合物特别是对于农业用途来说具有明显的杀真菌效果。化合物中有许多用于农作物和园艺植物时特别有效。额外的益处可以包括，但不限于，改善植物的健康；提高植物的产率（例如，生物质增加和/或有价值成分的含量增加）；改善植物的活力（例如，植物生长改善和/或叶子更绿）；改善植物的质量（例如，某些成分的含量或组成改善）；和增加植物对非生物逆境和/或生物逆境的耐受力。
针对病原体诱导的疾病，式I的组合物可以是有效的，其中植物真菌病原体属于选自以下的至少一种属：布氏白粉属（Blumeria）、叉丝单囊壳属（Podosphaera）、单囊壳属（Sphaerotheca）、钩丝壳属（Uncinula）、白粉菌属（Erysiphe）、柄锈菌属（Puccinia）、层锈菌属（Phakopsora）、裸孢子囊菌属（Gymnosporangium）、驼孢锈菌属（Hemileia）、单孢锈菌属（Uromyces）、链格孢属（Alternaria）、尾孢菌属（Cercospora）、分枝孢子菌属（Cladosporium）、旋孢腔菌属（Cochliobolus）、刺盘孢属（Colletotrichum）、巨座壳属（Magnaporthe）、球腔菌属（Mycosphaerella）、暗球虫亚目（Phaeosphaeria）、核腔菌属（Pyrenophora）、柱隔孢属（Ramularia）、喙孢属（Rhyncosporium）、壳针孢属（Septoria）、黑星菌属（Venturia）、黑粉菌属（Ustilago）、曲霉属（Aspergillus）、青霉菌属（Penicillium）、德氏霉属（Drechslera）、镰孢菌属（Fusarium）、葡萄孢属（Botrytis）、赤霉菌属（Gibberella）、丝核菌属（Rhizoctonia）、假小尾孢属（Pseudocercosporella）、核盘霉属（Sclerotinia）、长蠕孢属（Helminthosporium）、壳多胞菌属（Stagonospora）、突脐蠕孢属（Exserohilum）和梨孢属（Pyricularia）。通过式I的组合物可以控制例如苹果黑星菌（Venturiainaequalis）、小麦壳针孢（Septoriatritici）、甜菜褐斑病菌（Cercosporabeticola）、花生褐斑病菌（Cercosporaarachidicola）、黄瓜炭疽菌（Colletotrichumlagenarium）、小麦秆锈菌（Pucciniagraminisf.sp.Tritici）、小麦叶锈菌（Pucciniareconditatritici）、葡萄钩丝壳（Uncinulanecator）、禾本科布氏白粉菌（Blumeriagraminis）和香蕉黑条叶斑病菌（Mycosphaerellafijiensis）的病原体。此外，式I的组合物可以有效预防或控制包括苹果黑星病、小麦的小麦叶斑病、甜菜的叶斑病、花生的叶斑病、黄瓜炭疽病、小麦叶锈病、葡萄白粉病、小麦白粉病和香蕉叶斑病在内的疾病。
本发明提供用于治疗或预防农业或植物疾病或病症的试剂盒。在一个实施方式中，试剂盒包括以适用于输送至场地植物（siteplant）的形式含有有效量的本文化合物的组合物。在一些实施方式中，该试剂盒包括容纳本文（例如，任意本文通式的）化合物的容器；这样的容器可以是盒子、安瓿、瓶、小瓶、管子、袋子、小袋、泡罩包装或者其它本领域已知的适当的容器形式。这样的容器可以由塑料、玻璃、层压纸、金属箔或其它适用于保持化合物的材料制成。
如果需要，本发明的化合物与将其施用至植物、田地、或其它农业区域的说明书一起提供。说明书通常包括用于治疗或预防金属酶介导的农业疾病或病症的组合物的使用信息。在其它实施方式中，说明书包括至少一项以下内容：化合物的描述；用于治疗或预防金属酶介导的农业疾病或病症的剂量方案和用法；注意事项；警告；调查研究的描述；和/或参考文献。说明书可以直接打印在容器（当存在时）上，或者作为应用于容器上的标签，或者作为提供在容器中或与容器一起提供的单独的页、小册、卡片或文件夹。
本公开内容的化合物可以有效地以抑制疾病且植物学可接受的量用于植物。术语“抑制疾病且植物学可接受的量”是指杀死或抑制需要控制的植物疾病、但对植物没有明显毒性的化合物的量。该量通常将会是大约0.1至大约1000ppm（百万分之一），优选1～500ppm。所需化合物的精确量随着要控制的真菌疾病、所用制剂的类型、施用方法、具体的植物物种、气候条件等而变化。合适的施用量通常在大约0.10至大约4磅/英亩（大约0.01～0.45克/平方米，g/m2）的范围内。
本文给出的任何范围或所需数值均可以在不损失所追求效果的情况下加以扩大或改变，出于对本文教导的理解，这对本领域技术人员来说是显而易见的。
实施例
现将使用具体的实施例对本发明进行说明，该实施例不应理解成具有限定性。
一般实验流程
本文路线中的结构中的变量的定义与本文所述通式中相应位置的变量的定义是相称的。
合成唑类目标物
唑类目标物（式I的化合物）的合成可以使用以下所示的示例合成（路线1）来完成。除以下的2-吡啶示例（D）以外，还有很宽范围的芳烃和杂环可以由官能化的卤代芳香性起始原料（例如，A）开始制备。出于该实例的目的，式I中的R4是卤化的苯部分。
式I的目标物的示例合成始于A与铜活化的α-溴-乙酸乙酯的缩合，然后是初始的乙酯产物与锂化（lithiated）溴二氟苯的缩合，得到酮B（路线1）。将该酮用重氮甲烷环氧化，得到C。通过将环氧化物C用正丁基锂/硼酸三甲酯打开，得到醇产物D，以在水相中处理时得到相应的硼酸；将该中间体经由用过硫酸氢钾制剂（oxone）氧化，转化成醇。醇中间体D可以经由使用必要的苄基溴（R5-Br；取代的苄基醚）进行烷基化或者经由芳基-硼酸偶联（取代的苯基醚）而转化成相应的醚（X=O）。然后将环氧化物用唑类打开，得到最终的式I产物。
路线1
合成2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酮（B）
向铜粉（2.68克（g），42.2毫摩尔（mmol））的二甲亚砜（DMSO；35毫升（mL））悬浮液中加入2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯（2.70mL，21.10mmol），将混合物在室温（RT）下搅拌1小时（h）。然后加入2,5-二溴吡啶（2.50g，10.55mmol），在RT下继续搅拌15h。将反应混合物用水相（aq）氯化铵（NH4Cl）淬灭，并用二氯甲烷（CH2Cl2；3x25mL）萃取。将合并的有机层用水（H2O）洗涤，用盐水洗涤，用无水硫酸钠（Na2SO4）干燥，并减压浓缩，得到粗产物混合物。经柱层析提纯（用乙酸乙酯（EtOAc）/己烷洗脱），得到淡黄色油状乙酯中间体（2.40g，8.57mmol，81%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.64(d,J=9.0Hz,1H),4.42-4.35(m,2H),1.39-1.31(m,3H).
在-70℃下向搅拌中的1-溴-2,4-二氟苯（1.65g，8.57mmol）于乙醚（Et2O；10mL）中的溶液依次加入正丁基锂（n-BuLi，己烷中2.3摩尔（M）；3.70mL，8.57mmol），15分钟（min）后加入Et2O（5mL）中的上述酯（2.40g，8.57mmol）。将反应混合物在-70℃下搅拌1h，升温至RT，并继续搅拌2h。将反应混合物用aqNH4Cl溶液淬灭，并用EtOAc（3x20mL）萃取。将合并的有机层用H2O洗涤，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗化合物通过柱层析提纯（用EtOAc/己烷洗脱），得到黄色液体状酮B（1.30g，3.73mmol，43%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),8.08-8.04(m,2H),7.74-7.70(m,1H),7.05-6.95(m,1H),6.88-6.78(m,1H).MS(ESI):m/z347,349[(M++1)+2].
5-溴-2-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶（C）
在0℃下向搅拌中的酮B（1.30g，3.73mmol）在Et2O（300mL）中的溶液中加入新鲜制备的重氮甲烷，并将混合物升温至RT。将反应混合物搅拌2h。减压除去挥发物，得到粗产物混合物。进行柱层析（用EtOAc/己烷洗脱），得到浅黄色固体状环氧乙烷C（800mg，2.20mmol，59%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),7.89(d,J=9.0Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),6.86-6.83(m,1H),6.77-6.74(m,1H),3.44(s,1H),2.98(s,1H).MS(ESI):m/z362,364[(M++1)+2].
6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-酚（D）
在-78℃下向搅拌中的n-BuLi（1.5M，己烷中；21mL，33.13mmol）在干燥Et2O（250mL）的溶液中加入化合物C（8g，22.09mmol）在Et2O（50mL）中的溶液。搅拌30min后，在-78℃下向反应混合物中加入硼酸三甲酯（5mL，44.19mmol），继续再搅拌10min。使反应混合物升温至RT，并搅拌30min。将反应混合物用乙酸（HOAc；40mL）淬灭，用H2O（120mL）稀释，并在RT下搅拌1h。通过加入2当量（N）氢氧化钠（NaOH），将反应混合物调成碱性（pH～12），分离有机层，并将水层用1N盐酸（HCl）调成酸性（pH～6）。将水层用CH2Cl2（2x500mL）萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到褐色固体状的相应的硼酸（7g，21.4mmol，97%）。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ8.81(s,1H),8.15(d,J=7.5Hz,1H),7.47(d,J=8Hz,1H),7.36-7.35(m,1H),6.93-6.87(m,2H),3.42(d,J=5.5Hz,1H),2.99-2.98(m,1H).MS(ESI):m/z328.1[M++1].
在RT下向搅拌中的硼酸（0.6g，1.83mmol）在丙酮（5mL）中的溶液中加入过硫酸钾（K2S2O8；1.12g，1.83mmol）在H2O（5mL）中的溶液，并将混合物搅拌16h。起始原料消耗之后（通过薄层色谱（TLC）确定），减压蒸发挥发物，并将残余物用CH2Cl2（2x30mL）萃取。将合并的有机层用饱和（satd）碳酸氢钠（NaHCO3）溶液（5mL）和盐水（5mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过柱层析纯化（SiO2，100-200目；用10%EtOAc/己烷洗脱），得到白色固体状醇D（0.3g，1.0mmol，54.6%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.81(s,1H),7.36-7.35(m,2H),7.25(d,J=8Hz,1H),6.84(t,J=8.5Hz,1H),6.73(t,J=8.5Hz,1H),3.39(d,J=5.5Hz,1H),2.99(d,J=4.5Hz,1H).MS(ESI):m/z299[M++1].
实施例1
1-(5-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四 唑-1-基)丙-2-醇（1）
使用以下的两步法制备1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯。在0℃下向搅拌中的4-氯-2-氟苯甲醛（1.0g,6.31mmol）在甲醇（CH3OH;15mL）中的溶液中加入硼氢化钠（NaBH4；0.47g，12.6mmol）。将反应混合物在RT下搅拌1h。起始原料消耗之后（通过TLC确定），将反应混合物用冰块淬灭，并减压蒸发挥发物。将残余物用H2O（25mL）稀释，并用EtOAc（2x50mL）萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的粗材料通过柱层析（SiO2，100-200目）提纯，得到半固体状的相应的醇（0.8g，5.0mmol，78.7%）。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ7.41(q,J=8.0,15.6Hz,1H),7.17-7.05(m,2H),4.73(d,J=6.2Hz,2H),1.83(t,J=6.2Hz,1H).
在0℃下向搅拌中的醇（0.8g，5.0mol）在干燥Et2O（10mL）中的溶液中加入三溴化磷（PBr3；0.33mL，3.5mmol）。将反应混合物在RT下搅拌3h。起始原料消耗之后（通过TLC确定），将反应混合物用冰块淬灭，并将水层用EtOAc（2x75mL）萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩得到浅黄色液体状1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯（0.6g,2.7mmol,54%）。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ7.41(q,J=14.5,16.6Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),4.46(s,2H).
在RT下向搅拌中的醇D（0.2g，0.66mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（DMF；3mL）中的溶液中加入1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯（0.14g，0.66mmol）和碳酸钾（K2CO3；0.09g，0.66mmol）。将反应混合物逐渐加热至70℃，并搅拌2h。起始原料消耗之后（通过TLC确定），将反应混合物用H2O淬灭，并用EtOAc（2x50mL）萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将得到的粗材料通过柱层析提纯（SiO2，100-200目；用EtOAc/己烷洗脱），得到白色固体状化合物E（0.25g,0.56mmol,85%）。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ8.39(d,J=2.8Hz,1H),7.46-7.27(m,4H),7.25-7.17(m,2H),6.88-6.68(m,2H),5.14(s,2H),3.43(d,J=5.2Hz,1H),2.96(d,J=5.2Hz,1H).
在RT下在惰性气氛下向搅拌中的化合物E（0.25g，0.56mmol）在DMF（4mL）中的溶液中加入1H-四唑（0.05g，0.85mmol），然后加入K2CO3（0.07g，0.56mmol）。将反应混合物逐渐加热至65℃，并搅拌24h。将反应混合物用H2O淬灭，并用EtOAc（2x50mL）萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将得到的粗材料通过柱层析提纯（SiO2，100-200目；用EtOAc/己烷洗脱），得到米白色固体状1（0.07g，0.15mmol，26%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.25(d,J=2.0Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.41-7.30(m,3H),7.20-7.16(m,2H),6.77-6.73(m,1H),6.67(t,J=3.4Hz,1H),5.56(d,J=14Hz,1H),5.14(s,2H),5.08(d,J=14Hz,1H).MS(ESI):m/z512.1[M++1].HPLC:98.07%.
使用与化合物1相同的条件（实施例1），由中间体D和市售或制备的苄基卤化物或烷基卤化物（参见表1起始原料）和市售的唑类制备表1中的化合物19-74、83和113-118。
实施例2
1-(5-(2,4-二氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑 -1-基)丙-2-醇（2）
在RT下向搅拌中的醇D（0.3g，1.0mmol）在DMF（5mL）中的溶液中加入K2CO3（0.27g，2.0mmol）和1-(溴甲基)-2,4-二氟苯（I-1，如实施例13中制备；0.2g，1.0mmol）。将反应混合物逐渐加热至70℃，并搅拌5h。起始原料消耗之后（通过TLC确定），减压蒸发挥发物。将残余物用H2O（5mL）稀释，并用EtOAc（2x25mL）萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将得到的粗材料通过柱层析提纯（SiO2，100-200目），用7%EtOAc/己烷洗脱，得到半固体状的醚产物（0.25g，0.59mmol，58.6%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.38(d,J=2.5Hz,1H),7.48-7.35(m,3H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),6.93-6.81(m,3H),6.75(t,J=2.0Hz,1H),5.14(s,2H),3.42(d,J=5.5Hz,1H),2.96(d,J=5.5Hz,1H).MS(ESI):m/z425[M++1].
在RT下在惰性气氛下向搅拌中的醚产物（0.25g，0.58mmol）在DMF（5mL）中的溶液中加入1H-四唑（0.06g，0.88mmol），然后加入K2CO3（0.08g，0.58mmol）。将反应混合物逐渐加热至65℃，并搅拌7h。减压除去挥发物；将残余物用H2O（5mL）稀释，并用EtOAc萃取（2x25mL）。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩。将得到的粗材料通过柱层析提纯（SiO2，100-200目），用20%EtOAc/己烷洗脱，得到米白色固体状的2（0.11g，0.22mmol，38%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.25(d,J=3.0Hz,1H),7.52(d,J=11.0Hz,2H),7.45-7.41(m,1H),7.36-7.31(m,2H),6.95-6.90(m,1H),6.90-6.86(m,1H),6.77-6.73(m,1H),6.88-6.85(m,1H),5.57(d,J=14.5Hz,1H),5.12(s,2H),5.08(d,J=14.5Hz,1H).MS(ESI):m/z495[M++1].HPLC:98.89%.
实施例3
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1- 基)丙-2-醇（3）
以与化合物1类似的方式，由1-(溴甲基)-3-氟苯制备化合物3，得到浆状物（0.02g，0.04mmol，15.5%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.25(d,J=2.5Hz,1H),7.52(t,J=3.5Hz,2H),7.40-7.26(m,3H),7.17(d,J=9.5Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),6.77-7.6.75(m,1H),6.66(t,J=9.0Hz,1H),5.56(d,J=14.0Hz,1H),5.12(s,2H),5.06(d,J=14.5Hz,1H).MS(ESI):m/z478.2[M++1].HPLC:99.49%.
实施例4
1-(5-(4-氯苄氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1- 基)丙-2-醇（4）
以与化合物1类似的方式，由1-(溴甲基)-4-氯苯制备化合物4，得到浆状物（0.04g，0.08mmol，28.7%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.34-7.29(m,2H),7.28(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.77-6.73(m,1H),6.67(t,J=7.0Hz,1H),5.55(d,J=14Hz,1H),5.09(s,2H),5.08(d,J=14.5Hz,2H).MS(ESI):m/z494.1[M++1].HPLC:99.43%.
实施例5
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3- 基氧基)苯甲腈（5）
在RT下向搅拌中的分子筛（0.5g，）在CH2Cl2（10mL）中的悬浮液中依次加入4-(氰基苯基)硼酸（0.24g，1.6mmol）、醇D（0.5g，1.6mmol）、醋酸铜(II)（Cu(OAc)2；0.31g，1.6mmol）和吡啶（0.65mL，8.0mmol）。将反应混合物在RT下搅拌24h。起始原料消耗之后（通过TLC确定），将反应混合物通过垫过滤，并将床用CH2Cl2（10mL）洗涤。将滤液用饱和硫酸铜(II)（CuSO4）溶液（25mL）洗涤，并用CH2Cl2（3x50mL）萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥。过滤和蒸发之后，对粗材料进行柱层析（SiO2，100-200目；用EtOAc/己烷洗脱），得到液体状F（0.1g，0.25mmol，15%）。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ8.47(d,J=6.5Hz,1H),7.72(d,J=6.5Hz,2H),7.55-7.36(m,3H),7.14-7.04(m,2H),6.91-6.70(m,3H),3.46(d,J=13.0Hz,1H),3.01(d,J=5.0Hz,1H).MS(ESI):m/z401.5[M++1].
在RT下在惰性气氛下向搅拌中的化合物F（0.12g，0.3mmol）在DMF（2mL）中的溶液中加入1H-四唑（0.03g，0.45mmol），然后加入K2CO3（0.04g，0.3mmol）。将反应混合物在60℃加热16h。将反应混合物用H2O（20mL）稀释，并用EtOAc萃取（2x30mL）。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩。将得到的粗材料通过柱层析提纯（SiO2，100-200目；用EtOAc/己烷洗脱），得到微黄色液体状的5（0.03g，0.06mmol，21%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.25(d,J=2.5Hz,1H),7.73(d,J=9.0Hz,2H),7.64(d,J=9.0Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.18(s,1H),7.13(d,J=8.5Hz,2H),6.83-6.74(m,2H),5.40(d,J=14.0Hz,1H),5.27(d,J=14.5Hz,1H).MS(ESI):m/z471.1[M++1].HPLC:99.33%.
使用与化合物5相同的条件（实施例5），由中间体D和市售的硼酸（参见表1起始原料）和市售的唑类制备表1中的化合物75-82。
实施例6
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1- 基)丙-2-醇（6）
以与化合物5类似的方式，由(4-氟苯基)硼酸制备化合物6，得到固体6（0.1g，0.22mmol，42.4%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),7.53(d,J=9.0Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),7.26-7.03(m,4H),6.79-6.70(m,2H),5.49(d,J=14.5Hz,1H),5.15(d,J=14.5Hz,1H).MS(ESI):m/z494.1[M++1].HPLC:99.43%.
实施例7
1-(5-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1- 基)丙-2-醇（7）
以与化合物5类似的方式，由(4-氯苯基)硼酸制备化合物7，得到固体（50mg，0.1mmol，35.7%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.22(d,J=2.5Hz,1H),7.54(d,J=8.5Hz,1H),7.46-7.37(m,3H),7.30(dd,J=3.0,9.0Hz,1H),7.04-7.00(m,2H),6.80-6.77(m,1H),6.76-6.71(m,1H),5.49(d,J=14.5Hz,1H),5.16(d,J=14.5Hz,1H).MS(ESI):m/z479[M++1].HPLC:98.43%.
实施例8
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙 -2-醇（8）
以与化合物1类似的方式，由2-溴-5-甲氧基吡啶制备化合物8，得到棕褐色固体（28mg，10%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.19(s,1H),7.63(brs,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.34-7.33(m,1H),7.24-7.23(m,1H),6.75-6.74(m,1H),6.67-6.66(m,1H),5.58(d,J=14.0Hz,1H),5.07(d,J=14.0Hz,1H),3.88(s,3H).MS(ESI):m/z382[M+-1].HPLC:92.37%.
实施例9
4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3- 基)氧基)甲基)苯甲腈（9）
以与化合物1类似的方式，由4-(溴甲基)苯甲腈制备化合物9，得到白色固体（80mg，33%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.24(s,1H),7.72(d,J=7.5Hz,2H),7.75-7.52(m,3H),7.43(brs,1H),7.39-7.35(m,1H),7.31-7.29(m,1H),6.78-6.74(m,1H),6.70-6.67(m,1H),5.51(d,J=14.0Hz,1H),5.18(s,2H),5.13(d,J=14.0Hz,1H).MS(ESI):m/z485[M++1].HPLC:97.12%.
使用与化合物9相同的条件（实施例9），由中间体D制备表1中的化合物83。
实施例10
4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3- 基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈（10）
以与化合物1类似的方式，由4-(溴甲基)-2-氟苯甲腈制备化合物10，得到白色固体（90mg，36%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.73(s，1Η)，8.23(s，1Η)，7.70-7.67(m,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.38-7.36(m,2H),7.32-7.29(m,3H),6.78-6.74(m,1H),6.71-6.68(m,1H),5.50(d,J=14.5Hz,1H),5.17(s,2H),5.15(d,J=14.5Hz,1H).MS(ESI):m/z503[M++1].HPLC:95.84%.
实施例11
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-苯氧基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙 -2-醇（11）
以与化合物5类似的方式，由苯基硼酸制备化合物11，得到固体（30mg，8.7%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.25(s,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.49(brs,1H),7.45-7.35(m,3H),7.30-7.29(m,1H),7.28-7.27(m,1H),7.06(d,J=7.5Hz,2H),6.79-6.74(m,1H),6.72-6.69(m,1H),5.54(d,J=14.0Hz,1H),5.12(d,J=14.0Hz,1H).MS(ESI):m/z446.8[M++1].HPLC:99.5%.
实施例12
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡 啶-2-基)丙-2-醇（12）
以与化合物1类似的方式，由1,1,1-三氟-2-碘乙烷制备化合物12，得到浅黄色固体（23.0mg，50%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.27(s,1H),7.56(d,J=9.0Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.21(brs,1H),6.78-6.73(m,1H),6.69-6.66(m,1H),5.55(d,J=14.5Hz,1H),5.12(d,J=14.5Hz,1H),4.43(q,J=8.0Hz,2H).MS(ESI):m/z452.1[M++1].HPLC:98.05%.
实施例13–中间体的制备
(1-(溴甲基)-2,4-二氟苯)（I-1）
在0℃下向搅拌中的2,4-二氟苯甲醛（500mg，3.52mmol）在CH3OH（8mL）中的溶液中分批加入NaBH4（266mg，7.04mmol），将反应混合物在0℃下搅拌1h。反应完成之后（通过TLC确认），减压除去CH3OH，用冰冷H2O（40mL）稀释，并用EtOAc（2x20mL）萃取。将合并的有机层用H2O（40mL）和盐水（40mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用10%EtOAc/己烷洗脱，得到无色液体状醇G（450mg，3.12mmol，88%）。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ7.45-7.33(m,1H),6.83-6.75(m,2H),4.72(s,2H),1.79(brs,OH).
在0℃下向化合物G（450mg，3.12mmol）在Et2O（10mL）中的溶液中加入PBr3（0.2mL，2.18mmol），将混合物在RT下搅拌2h。反应完成之后（通过TLC确认），将反应混合物用冰冷H2O（20mL）淬灭，并用EtOAc（2x20mL）萃取。将合并的有机层用H2O（40mL）和盐水（40mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用5%EtOAc/己烷洗脱，得到无色液体状溴化物I-1（420mg，2.02mmol，65%）。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ7.43-7.31(m，1Η)，6.92-6.77(m,2H),4.48(s,2H).
3-氟-4-(巯基甲基)苯甲腈（I-2）
将4-(溴甲基)-3-氟苯甲腈（0.8g，3.7mmol）和硫脲（0.57g，7.4mmol）在乙醇（EtOH；20mL）中的混合物加热回流1h。通过TLC监测反应进程；将反应混合物冷却至RT，并减压浓缩。将残余物用EtOAc（50mL）洗涤，用1.6NNaOH处理，并在RT下搅拌20h。将反应混合物用浓HCl调节至pH～4，并用Et2O（50mL）稀释。将有机层用H2O（25mL）和盐水（25mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗品I-2（300mg）。将粗材料不经进一步提纯加以使用。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.45(dd,J=9.5Hz,1.5Hz,1H),7.40-7.37(m,2H),3.76(s,2H).
1-(溴甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯（I-3）
在0℃下在惰性气氛下向搅拌中的2,2,2-三氟乙醇（10.0g，100mmol）在CH2Cl2（100mL）中的溶液中加入三乙胺（Et3N；27.8mL，200mmol）、对甲苯磺酰氯（19.1g，100mmol）和催化量的4-二甲基氨基吡啶（DMAP；10mg）。使反应混合物升温至RT，并继续搅拌5h。将反应混合物用H2O（100mL）稀释，并用CH2Cl2（3x200mL）萃取。将合并的有机萃取物用H2O（50mL）和盐水（50mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到半固体状化合物H（25.0g，98.42mmol；粗品）。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ7.81(d,J=8.0Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),4.35(q,J=8.0Hz,2H),2.47(s,3H).MS(ESI):m/z256[M+2]+.
在RT下在惰性气氛下向搅拌中的4-羟基苯甲醛（0.24g，1.97mmol）和K2CO3（1.36g，9.84mmol）在DMF（5mL）中的悬浮液中加入化合物H（0.5g，1.97mmol）。将反应混合物加热至80℃，并搅拌18h。反应完成之后（通过TLC确认），将反应混合物用冰冷H2O（25mL）淬灭，并用EtOAc（4x25mL）萃取。将合并的有机萃取物用H2O（25mL）和盐水（25mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用10%EtOAc/己烷洗脱，得到淡黄色油状化合物I（0.4g，1.8mmol，93%）。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ9.93(s,1H),7.90(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=9.0Hz,2H),4.44(q,J=8.0Hz,2H).
在0℃下向搅拌中的I（0.4g，1.8mmol）在CH3OH（10mL）中的溶液中加入NaBH4（0.14g，3.6mmol），将混合物搅拌1h。反应完成之后（通过TLC确认），减压除去挥发物。然后将反应混合物用冰冷H2O（40mL）稀释，并用EtOAc（2x40mL）萃取。将合并的有机萃取物用H2O（40mL）和盐水（40mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用20%EtOAc/己烷洗脱，得到无色液体状的J（0.3g，1.35mmol，75%）。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ7.33(d,J=9.0Hz,2H),6.93(d,J=9.0Hz,2H),4.64(d,J=6.0Hz,2H),4.35(q,J=8.0Hz,2H),1.58(t,J=6.0Hz,OH).
在0℃下向搅拌中的化合物J（0.3g，1.35mmol）在Et2O（10mL）中的溶液中加入PBr3（0.25g，0.95mmol），将反应混合物在RT下搅拌1h。起始原料完全消耗之后（通过TLC确认），将反应混合物用冰冷H2O（30mL）淬灭，并用EtOAc（3x30mL）萃取。将合并的有机萃取物用H2O（30mL）和盐水（30mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用10%EtOAc/己烷洗脱，得到无色液体状化合物I-3（0.25g，0.87mmol，65%）。1HNMR(200MHz,CDCl3)：δ7.36(d,J=9.0Hz,2H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),4.49(s,2H),4.35(q,J=8.0Hz,2H).
6-(溴甲基)烟腈（I-4）
在RT下向搅拌中的6-甲基烟腈（1.0g，8.47mmol）在1,2-二氯乙烷（30mL）中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺（NBS；1.52g，8.54mmol），然后加入2,2'-偶氮二(异丁腈)（AIBN；0.14g，0.85mmol）。然后将反应混合物加热至80℃，并搅拌14h。起始原料完全消耗之后（通过TLC确认），将反应混合物冷却至RT，减压除去挥发物，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用10%EtOAc/己烷洗脱，得到无色液体状化合物I-4（0.6g，3.05mmol，36%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.67-7.62(m,2H),7.21(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),4.44(s,2H).
(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯（I-5）
在RT下向(3,5-二氟吡啶-2-基)甲醇（0.25g，0.7mmol）在四氢呋喃（THF；10mL）中的溶液中加入氢氧化钾（KOH；0.14g，2.55mmol），将混合物搅拌15min。在RT下缓慢加入对甲苯磺酰氯（0.42g，2.21mmol），将反应混合物再搅拌18h。起始原料完全消耗之后（通过TLC确认），将反应混合物用H2O（50mL）稀释，并用EtOAc（2x25mL）萃取。将合并的有机萃取物用H2O（25mL）和盐水（25mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用15%EtOAc/己烷洗脱，得到无色液体状化合物I-5（0.18g，0.25mmol，35%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.29(s,1H),7.82(d,J=8.5Hz,2H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.20-7.16(m,1H),5.20(s,2H),2.45(s,3H).
3-(溴甲基)-2-氟苯甲腈（I-6）
在RT下向搅拌中的2-氟-3-甲基苯甲腈（200mg，1.5mmol）在1,2-二氯乙烷（30mL）中的溶液中加入NBS（266mg，1.49mmol）和AIBN（29mg，0.15mmol）。然后将反应混合物加热至80℃，将反应混合物搅拌2h。起始原料完全消耗之后（通过TLC确认），将反应混合物冷却至RT。减压除去挥发物，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用2-3%EtOAc/己烷洗脱，得到无色液体状化合物I-6（250mg，1.15mmol，78%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.69-7.65(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.28-7.25(m,1H),4.50(s,2H).
实施例14
1-(4-((2,4-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H- 四唑-1-基)丙-2-醇（13）
在RT下向搅拌中的2-溴吡啶-4-酚（84mg，0.48mmol）在DMF（4mL）中的溶液中依次加入K2CO3（133mg，0.96mmol）和化合物I-1（100mg，0.48mmol）。将混合物逐渐加热至70℃，并搅拌3h。反应完成之后（通过TLC确认），将反应混合物用冰冷H2O（30mL）淬灭，并用EtOAc（2x20mL）萃取。将合并的有机层用H2O（30mL）和盐水（30mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用15%EtOAc/己烷洗脱，得到黄色固体状化合物K（70mg，0.23mmol，48%）。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ8.20(d,J=5.6Hz,1H),7.44-7.36(m,1H),7.09(d,J=2.2Hz,1H),6.98-6.82(m,3H),5.10(s,2H).MS(ESI):m/z302[M+2]+.
在RT下在惰性气氛下向铜粉（60mg，0.93mmol）在DMSO（5mL）中的悬浮液中加入2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯（0.06mL，0.46mmol），将混合物搅拌1h。向产生的溶液中加入化合物K（70mg，0.23mmol），在RT下继续搅拌10h。反应完成之后（通过TLC确认），将反应混合物用饱和NH4Cl溶液（30mL）淬灭，并用CH2Cl2（3x50mL）萃取。将合并的有机层用H2O（30mL）和盐水（30mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用10%EtOAc/己烷洗脱，得到半固体状酯L（30mg，0.09mmol，37%）。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ8.48(d,J=5.8Hz,1H),7.51-7.39(m,1H),7.30(d,J=2.2Hz,1H),6.98-6.83(m,3H),5.16(s,2H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z344[M+H]+.
在-78℃下向搅拌中的1-溴-2,4-二氟苯（0.01mL，0.09mmol）在Et2O（3mL）中的溶液中加入n-BuLi（1.6M，己烷中；0.06mL，0.09mmol），将混合物在惰性气氛下搅拌30min。在-78℃下向反应混合物中加入酯L（30mg，0.09mmol）在Et2O（2mL）中的溶液，并继续搅拌2h。反应完成之后（通过TLC确认），将反应混合物用饱和NH4Cl溶液（15mL）淬灭，并用EtOAc（2x15mL）萃取。将合并的有机萃取物用盐水（20mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用20%EtOAc/己烷洗脱，得到无色半固体状酮M（10mg，0.02mmol，27%）。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ8.38(d,J=5.8Hz,1H),8.10-8.02(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.00-6.83(m,5H),5.18(s,2H).MS(ESI):m/z412[M+H]+.
在-5℃下向搅拌中的酮M（350mg，0.85mmol）在Et2O（10mL）中的溶液中加入新鲜制备的重氮甲烷[通过以下方法制备：在0℃下将NMU（439mg，4.26mmol）溶解在10%KOH溶液（20mL）和Et2O（20mL）的1:1混合物中，然后将有机层分离，并用KOH片干燥]，将混合物搅拌2h。使产生的反应混合物升温至RT，并继续搅拌16h。通过TLC监测反应进程。将反应混合物减压浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用25%EtOAc/己烷洗脱，得到半固体状环氧化物N（120mg，0.28mmol，33%）。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ8.50(d,J=5.6Hz,1H),7.47-7.32(m，2Η)，7.10-7.07(m,1H),6.97-6.69(m,5H),5.10(s,2H),3.46(d,J=5.2Hz,1H),2.98-2.95(m,1H).MS(ESI):m/z426[M+H]+.
在RT下在惰性气氛下向搅拌中的环氧化物N（120mg，0.28mmol）在干燥DMF（5mL）中的溶液中依次加入1H-四唑（30mg，0.42mmol）和K2CO3（39mg，0.28mmol）。将产生的反应混合物逐渐加热至65℃，并搅拌8h。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用冰冷H2O（20mL）稀释，并用EtOAc（3x20mL）萃取。将合并的有机层用盐水（20mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用45%EtOAc/己烷洗脱，得到淡黄色半固体状13（35mg，0.07mmol，25%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),8.32(s,1H)8.06(s,1H)7.41-7.32(m,2H),7.18(s,1H),6.94-6.80(m,3H),6.76-6.72(m,1H),6.68-6.60(m,1H),5.58(d,J=14.5Hz,1H),5.14(s,2H).5.10(d,J=14.5Hz,1H).MS(ESI):m/z496[M+H]+.HPLC:96%.
实施例15
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(乙烯氧基)吡啶-2-基) 丙-2-醇（14）
向化合物O（10.0g，30.5mmol）在丙酮-H2O（1:1；300mL）中的溶液中分批加入过硫酸氢钾制剂（93.9g，153mmol），在RT下将反应混合物搅拌18h。起始原料完全消耗之后（通过TLC确认），减压浓缩挥发物。将反应混合物用H2O（150mL）稀释，并用EtOAc（2x150mL）萃取。将合并的有机萃取物用H2O（150mL）和盐水（150mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用30%EtOAc/己烷洗脱，得到米白色固体状化合物D（5.5g，18.4mmol，60%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.28(s,1H),7.40-7.38(m,2H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.83-6.81(m,1H),6.76-6.74(m,1H),5.91(brs,OH),3.42(d,J=5.0Hz,1H),2.99(d,J=5.0Hz,1H).MS(ESI):m/z300[M+H]+.
将化合物D（100mg，0.33mmol）、1,2-二溴乙烷（310mg，1.67mmol）和K2CO3（460mg，3.34mmol）在DMF（10mL）中的混合物在70℃下搅拌16h。起始原料完全消耗之后（通过TLC确认），将反应混合物冷却至RT，用H2O（50mL）稀释，并用EtOAc（2x50mL）萃取。将合并的有机萃取物用H2O（50mL）和盐水（50mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用30%EtOAc/己烷洗脱，得到米白色固体状化合物P（30mg，0.07mmol，22%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.35(d,J=2.5Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.21(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),6.85-6.82(m,1H),6.76-6.72(m,1H),4.36(t,J=6.0Hz,2H),3.67(t,J=6.0Hz,2H),3.43(d,J=5.0Hz,1H),2.95(d,J=5.0Hz,1H).
向搅拌中的化合物P（30mg，0.07mmol）在叔丁醇（t-BuOH；10mL）中的溶液中加入叔丁醇钾（KOtBu；28mg，0.25mmol），将混合物在RT下搅拌16h。起始原料完全消耗之后（通过TLC确认），减压蒸发挥发物，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用20%EtOAc/己烷洗脱，得到米白色固体状化合物Q（15mg，0.05mmol，62%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.41(d,J=3.0Hz,1H),7.44(d,J=9.0Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),7.33(dd,J=9.0Hz,3.0Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),6.76-6.72(m,1H),6.65(dd,J=13.5Hz,6.0Hz,1H),4.92(dd,J=13.5Hz,1.0Hz,1H),4.64(dd,J=6.0Hz,1.0Hz,1H),3.44(d,J=4.5Hz,1H),2.97(d,J=4.5Hz,1H).
在RT下在惰性气氛下向搅拌中的环氧化物Q（150mg，0.46mmol）在干燥DMF（10mL）中的溶液中依次加入1H-四唑（48mg，0.69mmol）和K2CO3（63mg,0.46mmol）。将产生的反应混合物逐渐加热至65℃，并搅拌16h。起始原料完全消耗之后（通过TLC确定），将反应混合物用冰冷H2O（30mL）稀释，并用EtOAc（2x30mL）萃取。将合并的有机萃取物用H2O（30mL）和盐水（30mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用40%EtOAc/己烷洗脱，得到无色稠浆状14（25.5mg，0.06mmol，14%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H),8.27(s,1H),7.55(d,J=8.5Hz,1H),7.38-7.31(m,3H),6.77-6.74(m,1H),6.69-6.66(m,1H),6.63-6.60(m,1H),5.57(d,J=14.0Hz,1H),5.11(d,J=14.0Hz,1H),4.96(d,J=14.0Hz,1H),4.71(d,J=4.5Hz,1H).MS(ESI):m/z396[M+H]+.HPLC:99%.
实施例16
4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3- 基)硫代)甲基)-3-氟苯甲腈（15）和4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2- 羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)硫代)甲基)-3-氟苯甲腈（16）
在RT下向搅拌中的环氧化物C（5g，13.8mmol）在DMF（15mL）中的溶液中依次加入K2CO3（1.9g，13.87mmol）和1H-四唑（1.55g，20.72mmol）。将产生的反应混合物加热至65℃，并搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应经冰冷H2O（50mL）稀释，并用EtOAc（3x50mL）萃取。将合并的有机层用H2O（30mL）和盐水（30mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，得到粗产物。通过硅胶柱层析提纯，用35%EtOAc/己烷洗脱，得到无色浆状化合物S（1.0g，2.31mmol，17%），经40%EtOAc/己烷洗脱，得到米白色固体状化合物R（2.7g，6.24mmol，45%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.62(s,1H),7.93(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),6.78-6.73(m,1H),6.70-6.66(m,1H),5.60(d,J=14.5Hz,1H),5.14(d,J=14.5Hz,1H).MS(ESI):m/z433[M+H]+.
将搅拌中的R（100mg，0.23mmol）、I-2（38mg，粗品）、二异丙基乙胺（DIEA；0.07mL，0.57mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（Pd2(dba)3；11mg，0.011mmol）和xantphos（13mg，0.023mmol）在甲苯（1mL）中的溶液在微波条件下在100℃下加热1h。通过LC-MS监测反应进程（用于进一步确认）。将反应混合物通过垫过滤，并将该垫用EtOAc（3x15mL）洗涤。将滤液用H2O（50mL）和盐水（50mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过制备型高效液相色谱（HPLC）提纯，得到无色液体状化合物15（15mg，0.03mmol，11%）。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.38(s,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.42-7.28(m,4H),6.79-6.67(m,2H),5.50(d,J=14.0Hz,1H),5.16(d,J=14.0Hz,1H),4.19(s,2H).MS(ESI):m/z519[M+H]+.HPLC:98%.
将搅拌中的S（300mg，0.69mmol）、I-2（116mg，粗品）、DIEA（0.22mL，1.7mmol）、Pd2(dba)3（31mg，0.03mmol）和xantphos（39mg，0.069mmol）在甲苯（3mL）中的溶液在微波条件下在100℃下加热1h。通过LC-MS监测反应进程。将反应混合物通过垫过滤，并将该垫用EtOAc（3x15mL）洗涤。将滤液用H2O（50mL）和盐水（50mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过制备型HPLC提纯，得到无色液体状的16（50mg，0.09mmol，14%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.43(s,1H),8.33(s,1H),7.66(dd,J=8.5Hz,2.0Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),7.41-7.33(m,4H),6.81-6.78(m,1H),6.71-6.68(m,1H),5.82(d,J=14.5Hz,1H),5.36(d,J=14.5Hz,1H),4.19(s,2H).MS(ESI):519[M+H]+.HPLC:96%.
用于15和16的提纯的制备型HPLC方法
柱：SunfireC-18（250x19mm，10μ）
流动相：A）乙腈；B）0.1%(aq)三氟乙酸（TFA）
流速：15mL/min
时间（min）/%B：0.01/55,3/55,20/45,26/40,26.1/0,35/0
实施例17
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3- 基)氧基)-2-氟苯甲腈（17）
在-78℃下向搅拌中的化合物C（25.0g，69.0mmol）在Et2O（250mL）中的溶液中加入n-BuLi（2.3M，己烷中；86mL，138mmol）。搅拌45min之后，在-78℃下向反应混合物中加入硼酸三甲酯（15.6mL，138mmol）在Et2O（50mL）中的溶液，并继续搅拌30min。使产生的反应混合物升温至RT，并搅拌2h。将反应混合物用HOAc-H2O（1:2.5；240mL）淬灭，并在RT下继续搅拌1h。用2NNaOH溶液将pH调节至～14。分离出有机层。将水层用1NHCl调节至pH～6，并用CH2Cl2（2x250mL）萃取。将合并的有机层用H2O（250mL）和盐水（250mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到褐色固体状化合物O（1.2g，3.67mmol，66%）。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ8.81(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.36-7.35(m,1H),6.93-6.87(m,2H),3.42(d,J=5.5Hz,1H),2.99-2.98(m,1H).MS(ESI):m/z328.1[M+H]+.
向2-氟-4-羟基苯甲腈（270mg，1.99mmol）在CH2Cl2（20mL）中的悬浮液中加入(6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)硼酸（O；500mg，1.53mmol）、Cu(OAc)2（276mg，1.53mmol）、吡啶（0.6mL，7.65mmol）、粉状分子筛，并将反应混合物在RT下在氧气气氛中搅拌16h。起始原料消耗之后（通过TLC确定），将反应混合物通过垫过滤，除去分子筛，并将该垫用CH2Cl2（2x25mL）洗涤。将滤液用H2O（25mL）和盐水（25mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用30%EtOAc/己烷洗脱，得到无色稠浆状化合物T（100mg，粗品）。（注：在1HNMR谱中观察到所有特征质子）。
在RT下在惰性气氛下向搅拌中的环氧化物T（120mg，粗品）在干燥DMF（10mL）中的溶液中依次加入1H-四唑（56mg，0.81mmol）和K2CO3（74mg，0.53mmol）。将产生的反应混合物逐渐加热至65℃，并搅拌16h。起始原料完全消耗之后（通过TLC确定），将反应混合物用冰冷H2O（30mL）稀释，并用EtOAc（2x30mL）萃取。将合并的有机萃取物用H2O（30mL）和盐水（30mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯，用40%EtOAc/己烷洗脱，得到无色稠浆状化合物17（25mg，0.04mmol，经两步3%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),7.69-7.66(m,2H),7.50-7.47(m,2H),7.04(s,OH),6.93-6.88(m,2H),6.83-6.76(m,2H),5.37(d,J=15.0Hz,1H),5.32(d,J=15.0Hz,1H).MS(ESI):m/z487[M-H]-.HPLC:98%.
使用与化合物17相同的条件（实施例17），由中间体D和市售的酚（参见表1起始原料）和市售的唑类制备表1中的化合物84-90。
实施例18
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((2,2,2-三氟乙基)硫代) 吡啶-2-基)丙-2-醇（18）
在0℃下向2,2,2-三氟乙硫醇（0.17mL，1.90mmol）中分批加入钠金属（50mg，2.17mmol），将混合物在RT下搅拌2h。在0℃下向上述混合物中加入化合物R（200mg，0.46mmol）在DMF（2.0mL）中的溶液。将产生的反应混合物逐渐加热至80℃，并搅拌16h。在起始原料完全消耗之后（通过TLC确定），将反应混合物用冰冷H2O（30mL）淬灭，并用EtOAc（2×30mL）萃取。将合并的有机层用H2O（30mL）和盐水（30mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过制备型HPLC提纯，得到半固体状化合物18（15mg，0.032mmol，6.94%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.58(s,1H),7.89-7.87(m,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.03(s,OH),6.78-6.74(m,1H),6.69-6.65(m,1H),5.55(d,J=15.0Hz,1H),5.14(d,J=15.0Hz,1H),3.49(q,J=9.5Hz,2H).MS(ESI):m/z468[M+H]+.HPLC:98%.
用于18的提纯的制备型HPLC方法
柱：DeltapakC-4（300×19mm，15μ）
流动相：A）乙腈；B）0.1%（aq）三氟乙酸（TFA）
流速：15mL/min
时间（min）/%B：0.01/80,4/80,15/30,20/30
实施例19
2-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3- 基)硫代)乙酸甲酯（91）：
在RT下在惰性气氛中向2-巯基乙酸甲酯（206mg，2.31mmol）在THF（10mL）中的搅拌溶液中加入碳酸铯（Cs2CO3；752mg，2.31mmol），然后加入化合物R（200mg，0.46mmol）。将产生的反应混合物加热至65℃，并搅拌48h。在起始原料完全消耗之后（通过TLC确定），将反应混合物用EtOAc（100mL）稀释。将有机层用NaHCO3饱和溶液（50mL）、水（50mL）和盐水（50mL）洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗材料。通过硅胶柱层析提纯（用45%EtOAc/己烷洗脱），得到91（30mg，0.06mmol，14%）。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),8.50(s,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),6.78-6.73(m,1H),6.69-6.66(m,1H),5.58(d,J=14.0Hz,1H),5.10(d,J=14.0Hz,1H),3.74(s,2H),3.70(s,3H).MS(ESI):m/z458[M+H]+.HPLC:93%.
实施例20
1-(5-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯 基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（92）
在N2气氛中在干燥的25mL瓶中向磁力搅拌的6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-酚（D）（250mg，0.836mmol）和碳酸铯（272mg，0.836mmol）在干燥DMSO（4.178mL）中的混合物中加入2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶（0.117mL，0.836mmol）。将反应混合物在55℃下搅拌1h，然后用冰水和2NHCl稀释，并用DCM（2×）萃取。将合并的有机萃取物蒸发，将粗的残余物在二氧化硅上提纯（ISCO，40克柱，以20分钟梯度至20%EtOAc/己烷），得到化合物U。收率=386mg（92%），清澈油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.27(d,J=1.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.62(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.40(dd,J=14.8,8.0Hz,1H),6.90-6.82(m,1H),6.77(td,J=9.3,2.4Hz,1H),3.48(d,J=5.0Hz,1H),3.10-2.92(m,1H).1H-去耦19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-61.70(s),-106.70(d,J=8.2Hz),-107.45(dd,J=48.4,8.9Hz),-107.72(d,J=8.2Hz),-108.41(d,J=9.5Hz),-109.26(dd,J=17.7,9.5Hz).MS(ESI):m/z479.0(M+H)+.
在N2气氛中在干燥的25mL瓶中向磁力搅拌的3-氯-2-((6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶（U）（356mg，0.744mmol）和1H-四唑（62.5mg，0.892mmol）在干燥DMSO（3.718mL）中的混合物中加入碳酸钾（206mg，1.487mmol）。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，冷却至RT，并用冰冷水/2NHCl和DCM稀释，在分相器上分离出层。将水层再次用DCM萃取，将合并的有机萃取物蒸发。将粗的残余物在二氧化硅上提纯（ISCO，40克柱，以20分钟梯度至40%EtOAc/己烷），得到题述化合物。收率=119mg（27.7%），褐色玻璃状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.50(d,J=2.3Hz,1H),8.27(dd,J=2.1,0.9Hz,1H),8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.74-7.63(m,2H),7.34(td,J=8.9,6.4Hz,1H),7.21(s,1H),6.83-6.72(m,1H),6.72-6.64(m,1H),5.64(d,J=14.3Hz,1H),5.13(d,J=14.1Hz,1H).1H-去耦19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-61.74(s),-103.20(d,J=15.0Hz),-103.72--104.09(m),-107.86(d,J=10.9Hz),-110.78(d,J=45.0Hz),-111.48(d,J=45.0Hz).MS(ESI):m/z549.1(M+H)+.
使用与化合物92相同的条件（实施例20），由中间体D和市售的芳基卤化物（参见表1起始原料）和市售的唑来制备表1中的化合物93～101、104～106和108～112。
实施例21
(E)-6-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶 -3-基)氧基)烟醛O-甲基肟（102）
在N2气氛中在5mL瓶中向磁力搅拌的6-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)烟醛（101）（60mg，0.126mmol）在干燥EtOH（1.265mL）中的混合物中加入O-甲基羟基胺盐酸盐（21.13mg,0.253mmol）。将反应混合物在RT下搅拌过夜。蒸发反应混合物，将粗的残余物在二氧化硅上提纯（ISCO，12克柱，以25分钟梯度至75%EtOAc/己烷），得到题述化合物。收率=18mg（26.9%），白色泡沫状。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.47(d,J=2.5Hz,1H),8.19(d,J=2.3Hz,1H),8.11(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.67(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.36(td,J=8.8,6.4Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.83-6.73(m,1H),6.73-6.64(m,1H),5.63(d,J=14.3Hz,1H),5.10(d,J=14.3Hz,1H),3.99(s,3H).1H-去耦19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-103.20(d,J=17.7Hz),-103.89(ddd,J=31.3,21.1,13.6Hz),-108.11(d,J=9.5Hz),-110.21(d,J=45.0Hz),-110.90(d,J=45.0Hz).MS(ESI):m/z504.2(M+H)+.
使用与化合物102相同的条件（实施例21），由101和市售的O-苄基羟基胺（参见表1起始原料）制备表1中的化合物103。
实施例22
2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3- 基)氧基)噻唑-5-甲腈（107）
在N2气氛中在干燥的25mL瓶中将磁力搅拌的6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-酚（D）（550mg，1.838mmol）和二异丙基铵四唑-1-化物（diisopropylammoniumtetrazol-1-ide）（630mg，3.68mmol）在干燥DMSO（6.127mL）中的混合物在70℃加热过夜。将粗的反应混合物冷却至RT，过滤，并在二氧化硅上提纯（ISCO，40克柱，以20分钟梯度至70%EtOAc/己烷），得到化合物V。收率=52mg（3.83%），褐色油状物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.13(d,J=3.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.41(d,J=8.9Hz,1H),7.34(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.22(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.78-6.70(m,1H),6.69-6.63(m,1H),5.56(d,J=14.2Hz,1H),5.06(d,J=15.5Hz,1H).MS(ESI):m/z370.1(M+H)+.
在N2气氛中在干燥的25mL瓶中向磁力搅拌的2-氯噻唑-5-甲腈（14.68mg，0.102mmol）和6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-酚（V）（25mg，0.068mmol）在干燥DMSO（1mL）中的混合物中加入碳酸钾（18.71mg，0.135mmol）。将反应混合物在RT下搅拌4h，然后用DCM稀释，并用2NHCl/水洗涤。蒸发有机萃取物，并在二氧化硅上提纯（ISCO，12克柱，以15分钟梯度至50%EtOAc/己烷），得到题述化合物。收率=18mg（52.9%），黄白色泡沫状。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.63(d,J=2.5Hz,1H),7.92(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.34(td,J=8.9,6.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.82-6.73(m,1H),6.73-6.64(m,1H),5.59(d,J=14.3Hz,1H),5.16(d,J=15.3Hz,1H).1H-去耦19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-103.63(d,J=16.3Hz),-104.07(dd,J=56.5,10.2Hz),-104.33(d,J=16.3Hz),-107.58(t,J=6.8Hz),-110.27(d,J=39.5Hz),-110.97(d,J=40.9Hz).MS(ESI):m/z478.1(M+H)+.
实施例23
1-(5-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟 -3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇（119）
在空气气氛中在10mL瓶中向磁力搅拌的6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-酚（100mg，0.334mmol，化合物D）和2-溴-1-苯基乙酮（100mg，0.501mmol）在干燥丙酮（1671μl）中的混合物中加入K2CO3（50.8mg，0.368mmol）。将反应混合物在rt下搅拌3天。反应完成后，在缓缓的N2流中除去挥发物。将产生的残余物带到CH2Cl2和H2O的混合物中，并用CH2Cl2萃取三次。通过使其通过分相器，对合并的有机层进行干燥，在缓缓的N2流中除去挥发物，并装到SiO2垫上，进行提纯（ISCO，12gSiO2，以10min，5～25%乙酸乙酯-己烷，25%下5min），得到化合物W。收率=144mg（98%），静置时固化的无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=2.9Hz,1H),7.98(dd,J=5.2,3.3Hz,2H),7.71-7.62(m,1H),7.54(t,J=7.7Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.20(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=11.2,5.6,1.7Hz,1H),6.78-6.69(m,1H),5.39(s,2H),3.42(d,J=5.1Hz,1H),3.00-2.93(m,1H).1H去耦-19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-106.90(dd,J=256.8,8.4Hz,1F),-107.41--108.36(m,2F),-109.33(q,J=8.3Hz,1F).MS(ESI):m/zC22H15F4NO3计算值:417.353;实测值:418.8(M+H)+,416.4(M-H)-.
在N2气氛中在20mL瓶中向磁力搅拌的2-((6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-苯基乙酮（140mg，0.335mmol，化合物W）在干燥CH2Cl2（1677μl）中的混合物中加入在甲苯中的50%（284μl，0.772mmol）。将反应混合物在0℃搅拌30min，然后升温至rt并搅拌过夜。将反应通过逐滴加入饱和NaHCO3水溶液淬灭（观察到气体逸出）。将水层用CH2Cl2萃取三次。通过使其通过分相器，对合并的有机层进行干燥，通过旋转蒸发除去挥发物。将产生的残余物装到SiO2垫上，进行提纯（ISCO，12gSiO2，以10min，0～20%乙酸乙酯-己烷，20%下3min，用3min升至60%），得到化合物X。收率=81mg（55.0%），无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J=2.8Hz,1H),7.63-7.44(m,5H),7.43-7.32(m,2H),7.20(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),6.87-6.79(m,1H),6.73(ddd,J=9.8,9.0,2.5Hz,1H),4.44(t,J=11.9Hz,2H),3.41(d,J=5.1Hz,1H),2.99-2.92(m,1H).1H去耦-19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-104.01(s,2F),-106.92(dd,J=256.9,8.4Hz,1F),-107.46--108.33(m,2F),-109.36(q,J=8.5Hz,1F).MS(ESI):m/zC22H15F6NO2计算值:439.350;实测值:440.9(M+H)+.
在N2气氛中在20mL瓶中向磁力搅拌的5-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-2-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶（81mg，0.184mmol，化合物X）和1H-四唑（19.37mg，0.277mmol）在干燥DMSO（1229μl）中的混合物中加入K2CO3（28.0mg，0.203mmol）。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将反应冷却至rt，用CH2Cl2稀释，并倒入含有饱和NH4Cl水溶液的分液漏斗中。洗涤有机层，然后将水层用CH2Cl2反萃取两次。然后将合并的有机层用水洗涤三次，通过使其通过分相器进行干燥。通过旋转蒸发除去挥发物，将产生的残余物装到SiO2垫上，进行提纯（ISCO，12gSiO2，以7min，20～60%乙酸乙酯-己烷，然后在60%下7min），得到题述化合物119。收率=56mg（59.6%），浅黄色粘稠油状。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.21(d,J=2.8Hz,1H),7.57-7.45(m,6H),7.41(s,1H),7.33-7.24(m,2H),6.80-6.70(m,1H),6.70-6.62(m,1H),5.58(d,J=14.3Hz,1H),5.07(d,J=15.1Hz,1H),4.42(t,J=11.9Hz,2H).1H去耦-19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-102.97(dd,J=261.4,15.2Hz,1F),-103.88(ddd,J=43.5,14.9,9.8Hz,1F),-104.07(s,2F),-108.15(d,J=9.7Hz,1F),-110.87(dd,J=261.4,43.2Hz,1F).MS(ESI):m/zC23H17F6N5O2计算值:509.404;实测值:510.2(M+H)+,508.6(M-H)-.
使用与化合物119相同的条件（实施例23），由中间体D和市售的α-卤代酮（参见表1起始原料）和市售的唑来制备表1中的化合物120～122。
实施例24
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(2-氟-2-苯基乙氧基)吡啶-2-基)-3-(1H- 四唑-1-基)丙-2-醇（化合物123）
在N2气氛中在20mL瓶中向磁力搅拌的2-((6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-苯基乙酮（59mg，0.141mmol，化合物W）在甲醇（1.5mL）和CH2Cl2（1mL）中的混合物中加入NaBH4（5.35mg，0.141mmol）。将反应混合物在0℃下搅拌10min，这时将其用水和饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后使其升温至rt。将反应混合物用Et2O萃取三次。通过使其通过分相器，对合并的有机层进行干燥，通过旋转蒸发除去挥发物。将粗的反应混合物装到SiO2垫上并进行提纯（ISCO，4gSiO2，以5min，15～35%乙酸乙酯-己烷，35%下5min），得到非对映异构体1:1混合物形式的化合物Y。收率=49mg（83%），无色油状。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.50-7.32(m,7H),7.20(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.83(td,J=8.3,2.3Hz,1H),6.73(td,J=9.4,2.5Hz,1H),5.16(dd,J=7.9,3.3Hz,1H),4.19-4.08(m,2H),3.42(d,J=5.1Hz,1H),2.99-2.93(m,1H).1H去耦-19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-106.58--107.45(m,1F),-107.52--108.38(m,2F),-109.38(p,J=8.3Hz,1F).MS(ESI):m/zC22H17F4NO3计算值:419.369;实测值:420.2(M+H)+.
在N2气氛中在20mL瓶中向磁力搅拌的2-((6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-苯基乙醇（49mg，0.117mmol，化合物Y）在干燥CH2Cl2（1168μl）中的混合物中加入（86μl，0.234mmol）。将反应混合物在rt下搅拌1.5hr，这时将其通过逐滴加入饱和NaHCO3水溶液而淬灭（观察到气体逸出）。将反应混合物用CH2Cl2萃取三次。通过使其通过分相器，对合并的有机层进行干燥，通过旋转蒸发除去挥发物。将产生的残余物装到SiO2垫上，进行提纯（ISCO，4gSiO2，以8min，5～20%乙酸乙酯-己烷，20%下4min），得到非对映异构体1:1混合物形式的化合物Z。收率=39mg（79%），无色油状。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J=2.8Hz,1H),7.49-7.32(m,7H),7.22(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),6.83(td,J=8.3,2.2Hz,1H),6.77-6.70(m,1H),5.85(ddd,J=48.1,7.8,2.7Hz,1H),4.46-4.17(m,2H),3.43(dd,J=5.1,2.3Hz,1H),3.01-2.92(m,1H).1H去耦-19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-106.60--107.40(m,1F),-107.48--108.39(m,2F),-109.36(dq,J=11.9,8.4Hz,1F),-183.74(d,J=5.4Hz,1F).MS(ESI):m/zC22H16F5NO2计算值:421.360;实测值:422.1(M+H)+.
在N2气氛中在15mL瓶中向磁力搅拌的2-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)-5-(2-氟-2-苯基乙氧基)吡啶（37mg，0.088mmol，化合物Z）和1H-四唑（12.30mg，0.176mmol）在干燥DMSO（878μl）中的混合物中加入K2CO3（24.27mg，0.176mmol）。将反应混合物在60℃下搅拌3天。使反应冷却至rt，然后用水稀释，并用CH2Cl2萃取3次，将合并的有机层通过使其通过分相器进行干燥，通过旋转蒸发除去挥发物。将产生的残余物装到SiO2垫上，进行提纯（ISCO，4gSiO2，以6min，20～60%乙酸乙酯-己烷，60%下3min），得到非对映异构体1:1混合物形式的题述化合物123。收率=28mg（64.9%），白色泡沫状固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.24(t,J=2.8Hz,1H),7.54(d,J=4.0Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.48-7.38(m,5H),7.35-7.24(m,2H),6.79-6.71(m,1H),6.66(ddd,J=9.0,5.1,2.0Hz,1H),5.83(ddt,J=48.1,7.7,2.4Hz,1H),5.58(dd,J=14.3,3.1Hz,1H),5.12-5.04(m,1H),4.36(dddd,J=17.6,11.0,7.8,5.4Hz,1H),4.24(dddd,J=28.1,11.0,2.7,1.3Hz,1H).1H去耦-19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-103.02(ddd,J=261.2,15.2,10.0Hz,1F),-103.62--104.04(m,1F),-108.26(dd,J=9.6,4.2Hz,1F),-110.69(ddd,J=261.2,42.8,11.9Hz,1F),-183.73(s,1F).MS(ESI):m/zC23H18F5N5O2计算值:491.413;实测值:493.2(M+H)+,491.2(M-H)-.
使用与化合物123相同的条件（实施例24），由中间体D和市售的2-溴-1-(4-二氟甲氧基)苯基)乙酮（参见表1起始原料）制备表1中的化合物124。
HPLC法
方法A规格：
柱：AquityBEHC-18（50×2.1mm,1.7μ）
流动相：A）乙腈；B）0.025%（aq）三氟乙酸（TFA）
流速：0.50mL/min
时间（min）/%B：0.01/90,0.5/90,3/10,6/10
方法B规格：
柱：EclipseXDBC-18（150×4.6mm,5.0μ）
流动相：A）乙腈；B）5mM乙酸
流速：1.0mL/min
时间（min）/%B：0.01/80,2/80,15/10,15.01/停止
方法C规格：
柱：EclipseXDBC-18（150×4.6mm,5.0μ）
流动相：A）乙腈；B）5mMNH4OAc
流速：1.0mL/min
时间（min）/%B：0.01/80,3/80,10/10,20/10
方法D规格：
柱：DevelosilODS-HG-3（50×4.6mm）
流动相：A）乙腈；B）10mMNH4OAc
流速：1.0mL/min
时间（min）/%B：0.01/90,1/90,4/10,10/10
方法E规格：
柱：X-Bridge，C18，3.5μm，4.6×75mm
流动相：A）乙腈中的0.1%TFA；B）H2O中的0.1%aq.TFA
流速：0.8mL/min
时间（min）/%B：0/98,2.2/55,3.0/10,7.5/10,7.8/98
方法F规格：
柱：AcquityUPLCTMBEH，C18，1.7μm，2.1×50mm
流动相：A）乙腈中的0.1%TFA；B）H2O中的0.1%aq.TFA
流速：0.4mL/min
F（1）时间（min）/%B：0/100,1.8/100,3.8/25,4.5/5,6/5,6.01/100
F（2）时间（min）/%B：0/95,1/95,3/20,6/20,6.01/95
方法G规格：
柱：AcquityUPLCTMBEH，C18，1.7μm，2.1×30mm
流动相：A）0.03%aq.AcOH；B）乙腈中的0.03%AcOH
流速：1.3mL/min
时间（min）/%B：梯度0/5至0.8/95，保持至1.5/95
方法H规格：
柱：Symmetry，C-18，3.5μm，4.6×50mm
流动相：A）乙腈；B）H2O中的0.1%aq.TFA
流速：0.8mL/min
时间（min）/%B：0/98,2/98,4/10,6/10,6.5/2,8/2,8.01/98
方法I规格：
柱：X-Bridge，C18，3.5μm，4.6×75mm
流动相：A）乙腈；B）5mMNH4OAc
流速：0.8mL/min
I（1）时间（min）/%B：0/100,2/55,2.8/5,6.8/5,7.5/100
I（2）时间（min）/%B：0/98,1.5/98,3/10,7/10,8.01/98
方法J规格：
柱：SunfireTMC18OBDTM5μm4.5×50mm柱
流动相：A）H2O中的0.1%AcOH、5%MeCN；B）MeCN中的0.1%AcOH
流速：3.0mL/min
I（1）时间（min）/%B：0/5,5/95
表1.实施例化合物的结构
表2.表1中实施例化合物的分析数据
实施例25：金属酶活性
A.最小抑制浓度（MIC）（白色念珠菌（C.albicans））
使用标准化方法（CLSIM27-A2），对本公开的化合物测定其抑制常见真菌菌株白色念珠菌的生长的能力。
在DMSO中以1,600μg/mL的浓度制备测试化合物和标准品的储液（白色念珠菌）。在96孔板中，在RPMI+MOPS中制备化合物的11份连续的半数稀释物。检定浓度范围为8～0.001μg/mL（白色念珠菌）。制备白色念珠菌的细胞悬浮液，并以每毫升约3.7×103菌落形成单位（cfu/mL）的浓度加入每个孔中。所有测试均重复两次。将接种的板在35±1℃下孵育约48h。孵育完成后，视觉评价各个板的孔中真菌生长的存在。
对于氟康唑和测试化合物，MIC是生长显著降低（降低约50%）的浓度。对于伏立康唑，MIC是使白色念珠菌生长降低50%（根据CLSI，M27-A2）的浓度。出于QC目的，在VOR检定中包括克柔念珠菌（C.krusei）分离株ATCC6258（4.0×103cfu/mL）。该分离株不表现出针对伏立康唑的蔓延性生长（trailinggrowth），因此MIC是生长被完全抑制时的浓度。
B.肝细胞色素P450酶的抑制
通过用DMSO:乙腈（MeCN）（50:50v/v）连续稀释，分别制备各测试化合物的浓度为20000、6000、2000、600、200和60μM的溶液。然后将各个测试化合物溶液用DMSO:MeCN:去离子水（5:5:180v/v/v）稀释20倍至1000、300、100、30、10和3μM的浓度。通过用DMSO:MeCN（50:50v/v）连续稀释，制备以6000、2000、600、200、60、20、6和2μM的浓度含有各个抑制剂的同工酶抑制剂（磺胺苯吡唑、反苯环丙胺和酮康唑，分别作为同工酶2C9、2C19和3A4的特异性抑制剂）混合物。然后将混合抑制剂溶液用DMSO:MeCN:去离子水（5:5:180v/v/v）稀释20倍至300、100、30、10、3、1、0.3和0.1μM的浓度。最终反应混合物中可归因于测试化合物或抑制剂混合物的有机溶剂的百分比为2%v/v。
将合并的人肝脏微粒体悬浮液（20mg/mL）用磷酸盐缓冲液稀释，得到5mg/mL的悬浮液。在磷酸盐缓冲液中以5mM的浓度制备NADPH溶液。在DMSO:MeCN（50:50v/v）中制备各底物的单独储液，混合，并在磷酸盐缓冲液中稀释，得到含有五倍于其实验测定Km浓度的各底物的单一溶液。最终反应混合物中可归因于底物混合物的有机溶剂的百分比为1%v/v。
将底物溶液和微粒体悬浮液以1:1体积比合并，混合，并分配至PCR板的反应孔中。向孔中加入各个浓度的单独的测试化合物或合并的抑制剂溶液，并通过重复的抽吸-释放循环来混合。对于活性对照，加入空白磷酸盐缓冲液代替测试化合物溶液。在加入NADPH溶液以起始反应之前，使反应混合物在37℃下平衡约2分钟，然后用移液管将反应混合物混合。在加入NADPH后10分钟，将反应混合物用冷的乙腈淬灭。将样品通过回旋振荡约1分钟来混合，并在2900RCF下离心10分钟。将一部分上清液通过梯度反相HPLC分析，通过电喷雾电离三重四极杆质谱以阳离子模式进行检测。
将数据拟合成S形剂量-响应曲线，并将各测试化合物的抑制效力测定为其IC50值。
结果
*白色念珠菌MIC以μg/mL为单位；CYPIC50以μM为单位。
C.针对小麦壳针孢（Septoriatritici）的最小抑制浓度（MIC）
使用基于临床和实验标准协会（ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute，CLSI）用于丝状真菌的微稀释检定操作指南的方法，对化合物测定其抑制真菌植物病原体常见菌株小麦壳针孢（ATCC26517）的生长的能力。
在DMSO中以6400μg/mL制备测试化合物和标准品的储液。各储液用于在含有3-(N-吗啉代)丙磺酸（MOPS）缓冲液和2%DMSO的RPMI-1640（RoswellParkMemorialInstitute）培养基中制备16～0.016μg/mL的2倍稀释系列（共计11种化合物浓度）。将稀释物的100μL等份加入到96孔微量滴定板的第1（16μg/mL化合物）到11（0.016μg/mL化合物）列中。在微量滴定板的第二行重复该样式。因此，各微量滴定板可以包括重复两次的四种测试化合物或对照化合物的11种浓度。向微量滴定板的第12列（无化合物对照）中加入100μL等份的RPMI-1640/MOPS/2%DMSO培养基。
使用小麦壳针孢的新鲜培养物在不含DMSO的RPMI/MOPS培养基中制备每毫升约5×104菌落形成单位（cfu/mL）的溶液。向微量滴定板的所有96个孔中加入该溶液的100μL等份。这使得各种测试化合物或对照化合物在含有1%DMSO和约2.5×104cfu/mL小麦壳针孢的200μLRPMI/MOPS培养基中的终浓度为8μg/mL至0.008μg/mL。将检定板在22℃下避光不加振荡地孵育7天。将各化合物的MIC视觉确定为与对照（第12列）相比引起小麦壳针孢的生长降低50%的浓度。结果可见于表3。
在表3的各种情况下，壳针孢的等级量表如下所示：
MIC（μg/mL） 等级
≤0.5 A
>0.5–1.5 B
>1.5–4 C
>4 D
未测试 E
D.针对叶锈病（致病因子小麦叶锈菌（Pucciniareconditatritici= Pucciniatriticina）；Bayer码PUCCRT）的杀真菌活性的评价
将小麦株（品种Yuma）在无土泥炭基盆栽混合物（Metromix）中由种子开始生长，直至幼苗具有完全舒展的第一片叶子。每盆含有3～8株幼苗。用配制的测试化合物来喷射这些植物，直至润湿。将化合物在10vol.%丙酮加90vol.%TritonX水（去离子水99.99wt%+0.01wt%TritonX100）中配制成50ppm，得到“配制的测试化合物”。使用装有两个相对的空气雾化喷嘴的转台喷雾器，其输送约1500L/ha喷雾体积，将配制的测试化合物施用于植物。在第二天，对叶子接种小麦叶锈菌的孢子水悬浮液，并将植株在高湿度下保持过夜，以使孢子发芽并感染叶子。然后将植株转移至温室，直至在未经处理的对照植株上发展出疾病。7～9天后，取决于疾病发展的速度，对疾病严重程度进行评价。
在表3的各种情况下，柄锈菌的等级量表如下：
表3.表1中化合物的生物学数据
参考文献的引用
本申请通篇引用的所有参考资料（包括参考文献、已授权专利、公开的专利申请和共同待决的专利申请）的内容明确地以其整体引入本文以供参考。
等同方式
本领域的技术人员仅使用常规的实验可认识或者能够确定本文所述的本发明的具体实施方式的许多等同方式。这些等同方式意在包括在权利要求中。

Claims (36)

1.一种式I的化合物或其盐，其中：
MBG是四唑基；
R1是卤素；
R2是卤素；
R3独立地为H、C1-C12烷基、氰基、卤代C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤素、卤代C1-C12烷氧基、环烷基、-C(O)O-C1-C12烷基、C(O)H、CH＝N-O-C1-C12烷基、-CH＝N-O-苯基C1-C12烷基；
R4是苯基，其任选地被0、1、2或3个独立的卤素取代；
R5是C1-C12烷基、卤代C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、苯基、杂芳基、苯基C1-C12烷基或杂芳基C1-C12烷基，其每一个任选地被0、1、2或3个独立的R3取代；
R7是H；
R9独立地为H；且
X是O或S；
其中在所有情况下“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链或支链烃基；
在所有情况下“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代基取代的烷基；
在所有情况下“烯基”是指直链或支链的不饱和烃链，其含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键；
在所有情况下“炔基”是指直链或支链的不饱和烃链，其含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键；
在所有情况下“烷氧基”是指-OR取代基；
在所有情况下“卤代烷氧基”是指-OR取代基，其中R完全或部分地被Cl、F、I或Br或其任意组合取代；
在所有情况下“环烷基”是指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳族环的烃类3-8元单环或7-14元双环体系，其中所述非芳族环可具有一定的不饱和度；
在所有情况下“杂芳基”是指若为单环则具有1-4个环杂原子、若为双环则具有1-6个杂原子、或者若为三环则具有1-9个杂原子的芳族5-8元单环、8-12元双环、或11-14元三环体系，所述杂原子选自O、N、或S，且剩余环原子为碳。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氟。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氟。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是氟。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是任选地被0、1、2或3个独立的氟取代的苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是2,4-二氟苯基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苯基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苯基C1-C12烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的杂芳基C1-C12烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的杂芳基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是氟；
R2是氟；
R4是2,4-二氟苯基；且
R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苯基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是氟；
R2是氟；
R4是2,4-二氟苯基；且
R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的杂芳基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是氟；
R2是氟；
R4是2,4-二氟苯基；且
R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苯基C1-C12烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中：
R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的苄基。
15.根据权利要求8所述的化合物，其中：
R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的-CH2-杂芳基。
16.根据权利要求13所述的化合物，其中：
R5是任选地被0、1、2或3个独立的R3取代的-CH2-CF2-苯基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其是以下化合物之一：
1-(5-(4-氯-2-氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(1)；
1-(5-(2,4-二氟苄氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(2)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-氟苄氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(3)；
1-(5-(4-氯苄氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(4)；
4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基氧基)苯甲腈(5)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(6)；
1-(5-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(7)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(8)；
4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲腈(9)；
4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(10)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-苯氧基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(11)；或
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(12)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(乙烯氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(14)；
4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)硫代)甲基)-3-氟苯甲腈(15)；
4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)硫代)甲基)-3-氟苯甲腈(16)；
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(17)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((2,2,2-三氟乙基)硫代)吡啶-2-基)丙-2-醇(18)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(19)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(20)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(21)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(22)；
1-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(23)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(24)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(25)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(26)；
1-(5-((4-氯-3-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(27)；
1-(5-((3,4-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(28)；
2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)乙腈(29)；
1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(30)；
1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)丙-2-醇(31)；
1-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(32)；
1-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)丙-2-醇(33)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((3-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(34)；
1-(5-((3,5-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(35)；
1-(5-((3,5-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)丙-2-醇(36)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(37)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-3-(2H-四唑-2-基)丙-2-醇(38)；
1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(39)；
1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)丙-2-醇(40)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(41)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(42)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-异丁氧基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(43)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(46)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(47)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)-1-(5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(48)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(噻吩-2-基甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(49)；
6-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)烟腈(50)；
6-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)烟腈(51)；
3-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲腈(52)；
3-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲腈(53)；
2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(54)；
4-(((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲腈(55)；
4-(((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲腈(56)；
4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(57)；
4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(58)；
3-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-氟苯甲腈(59)；
2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(60)；
6-(((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)烟腈(61)；
6-(((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)烟腈(62)；
1-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(63)；
1-(5-(丁-2-炔-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)丙-2-醇(64)；
5-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(65)；
5-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(66)；
3-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(67)；
3-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-2-氟苯甲腈(68)；
2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-异丁氧基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(69)；
2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-异丁氧基吡啶-2-基)-3-(2H-四唑-2-基)丙-2-醇(70)；
2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(71)；
2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(2H-四唑-2-基)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(72)；
5-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)噻吩-2-甲腈(73)；
5-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)噻吩-2-甲腈(74)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(75)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(76)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(77)；
3-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苯甲腈(78)；
4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苯甲腈(79)；
4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苯甲腈(80)；
4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(81)；
4-((6-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(82)；
4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲腈(83)；
1-(5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(84)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(85)；
1-(5-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(86)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(87)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(2-氟苯氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(88)；
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲腈(89)；
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)-3-氟苯甲腈(90)；
2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)硫代)乙酸甲酯(91)；
1-(5-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(92)；
6-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)烟腈(93)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(94)；
1-(5-((5-氯吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(95)；
4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)氰基吡啶(96)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(嘧啶-2-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(97)；
1-(5-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(98)；
1-(5-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(99)；
5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)嘧啶-2-甲腈(100)；
6-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)烟醛(101)；
(E)-6-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)烟醛O-甲基肟(102)；
(E)-6-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)烟醛O-苄基肟(103)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(104)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(105)；
1-(5-((5-溴吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(106)；
2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)噻唑-5-甲腈(107)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(喹啉-2-基氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(108)；
1-(5-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(109)；
1-(5-((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(110)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(111)；
5-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)氰基吡啶(112)；
1-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(113)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(114)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(115)；
1-(5-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(116)；
1-(5-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(117)；
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(118)；
1-(5-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(119)；
1-(5-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(120)；
1-(5-(2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(121)；
4-(2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)-1,1-二氟乙基)苯甲腈(122)；
1-(5-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-氟乙氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(123)；或
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(2-氟-2-苯基乙氧基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(124)。
18.一种用于非治疗目的的抑制金属酶活性的方法，其包括使权利要求1-17中任一项所述的化合物与金属酶接触。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述接触是体外的。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述金属酶包括金属原子，所述金属原子为铁、锌、血红素铁、锰、镁、硫化铁簇、镍、钼或铜。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述金属酶是选自细胞色素P450家族、组蛋白脱乙酰基酶、基质金属蛋白酶、磷酸二酯酶、环氧合酶、碳酸酐酶和一氧化氮合酶的酶类的成员。
22.根据权利要求18所述的方法，其中所述金属酶是羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)。
23.根据权利要求18所述的方法，其中所述金属酶是4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶n、血管紧张素转化酶、芳香酶(CYP19)、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚o-甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶III、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、和黄嘌呤氧化酶。
24.根据权利要求18所述的方法，其中所述金属酶是1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(DXR)、17-α羟化酶/17,20-裂解酶(CYP17)、醛甾酮合酶(CYP11B2)、氨基肽酶p、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素P4502A6、d-alad-ala连接酶、多巴胺β-羟化酶、内皮素转化酶-1、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酰基环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSVE1解旋酶、吲哚胺2,3-双加氧酶、白三烯A4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶VII、释放酶、视黄酸羟化酶(CYP26)、TNF-α转化酶(TACE)、UDP-(3-O-(R-3-羟基十四酰基))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰基酶(LpxC)、血管粘附蛋白-1(VAP-1)、或维生素D羟化酶(CYP24)。
25.根据权利要求18所述的方法，其中所述式I的化合物被鉴别为具有针对目标有机体的活性范围。
26.权利要求1所述的化合物在制备用于调节受试者中金属酶活性的药物中的用途。
27.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗患有或易感于金属酶相关病症或疾病的受试者的药物中的用途。
28.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗患有或易感于金属酶相关病症或疾病的受试者的药物中的用途，其中所述受试者已经被鉴别为对金属酶相关病症或疾病的治疗有需求。
29.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗患有或易感于金属酶介导的病症或疾病的受试者的药物中的用途，其中所述受试者已经被鉴别为对金属酶介导的病症或疾病的治疗有需求。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述疾病或病症由4-羟基苯基丙酮酸双加氧酶、5-脂肪氧合酶、腺苷脱氨酶、醇脱氢酶、氨基肽酶n、血管紧张素转化酶、芳香酶(CYP19)、钙调磷酸酶、氨基甲酰磷酸合成酶、碳酸酐酶家族、儿茶酚o-甲基转移酶、环氧合酶家族、二氢嘧啶脱氢酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸合酶、法呢基转移酶、富马酸还原酶、GABA氨基转移酶、HIF-脯氨酰羟化酶、组蛋白脱乙酰基酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆转录酶、异亮氨酸tRNA连接酶、羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)、基质金属蛋白酶家族、甲硫氨酸氨基肽酶、中性肽链内切酶、一氧化氮合酶家族、磷酸二酯酶III、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶、肾肽酶、核糖核苷二磷酸还原酶、凝血噁烷合酶(CYP5a)、甲状腺过氧化物酶、酪氨酸酶、脲酶、或黄嘌呤氧化酶中的任意者介导。
31.根据权利要求29所述的用途，其中所述疾病或病症由1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(DXR)、17-α羟化酶/17,20-裂解酶(CYP17)、醛甾酮合酶(CYP11B2)、氨基肽酶p、炭疽致死因子、精氨酸酶、β-内酰胺酶、细胞色素P4502A6、d-alad-ala连接酶、多巴胺β-羟化酶、内皮素转化酶-1、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酰基环化酶、乙二醛酶、血红素加氧酶、HPV/HSVE1解旋酶、吲哚胺2,3-双加氧酶、白三烯A4水解酶、甲硫氨酸氨基肽酶2、肽脱甲酰基酶、磷酸二酯酶VII、释放酶、视黄酸羟化酶(CYP26)、TNF-α转化酶(TACE)、UDP-(3-O-(R-3-羟基十四酰基))-N-乙酰葡糖胺脱乙酰基酶(LpxC)、血管粘附蛋白-1(VAP-1)、或维生素D羟化酶(CYP24)中的任意者介导。
32.根据权利要求29所述的用途，其中所述疾病或病症是癌症、心血管疾病、内分泌疾病、炎性疾病、传染病、妇科疾病、代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经系统(CNS)疾病、泌尿系疾病或胃肠疾病。
33.根据权利要求29所述的用途，其中所述疾病或病症是全身性真菌感染或甲癣。
34.一种组合物，其包括权利要求1所述的化合物和药学可接受的载体。
35.根据权利要求34所述的组合物，还包括额外的治疗剂。
36.根据权利要求34所述的组合物，还包括额外的治疗剂，所述额外的治疗剂为抗癌剂、抗真菌剂、心血管药剂、抗炎药剂、化疗药剂、抗血管生成剂、细胞毒素剂、抗增殖药剂、代谢性疾病药剂、眼科疾病药剂、中枢神经系统(CNS)疾病药剂、泌尿系疾病药剂或胃肠疾病药剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105884743A (zh) * 2011-06-19 2016-08-24 威尔金制药有限公司 金属酶抑制剂化合物

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6159318B2 (ja) * 2011-06-19 2017-07-05 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害化合物
JP6223329B2 (ja) 2011-06-23 2017-11-01 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素化合物
EP2804858B1 (en) 2012-01-20 2019-12-25 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2014117090A1 (en) * 2013-01-28 2014-07-31 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
US9550752B2 (en) 2013-04-12 2017-01-24 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Triazolinthione derivatives
JP6397482B2 (ja) 2013-04-12 2018-09-26 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 新規トリアゾール誘導体
CN105283450B (zh) * 2013-04-12 2018-12-18 拜耳作物科学股份公司 三唑衍生物
US9447073B2 (en) 2013-05-28 2016-09-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Fungicidal compositions
CA2915054A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
KR101885219B1 (ko) * 2013-08-27 2018-08-14 시노켐 코포레이션 치환체 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물을 포함하는 항종양제.
CA2942972A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antifungal compound process
EP3119753B1 (en) * 2014-03-19 2020-11-04 Dow AgroSciences LLC 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1h-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and processes for their preparation
KR102151082B1 (ko) 2014-03-19 2020-09-03 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 시크리터리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비시스 항진균 화합물 제조방법
JP6518683B2 (ja) 2014-03-19 2019-05-22 ヴィアメット ファーマスーティカルズ（エヌシー），インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
AU2015231238B2 (en) 2014-03-19 2019-04-04 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
US10077250B2 (en) 2014-03-19 2018-09-18 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
AU2015231270B2 (en) 2014-03-19 2019-03-07 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Antifungal compound process
MX2016012060A (es) * 2014-03-19 2017-01-19 Viamet Pharmaceuticals Inc 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-1-(5-sustituido-piridin-2-il)- 3-(1h-tetrazol-1-il)propan-2-oles y procesos para su preparacion.
WO2015143162A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
AU2015231220B2 (en) 2014-03-19 2019-04-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Antifungal compound process
WO2016050769A1 (en) 2014-10-02 2016-04-07 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives useful as fungicides
BR112017021109A2 (pt) 2015-04-02 2018-07-03 Bayer Cropscience Ag derivados de triazol como fungicidas
ES2776241T3 (es) * 2015-05-18 2020-07-29 Viamet Pharmaceuticals Nc Inc Compuestos antifúngicos
EA036098B1 (ru) 2015-09-18 2020-09-28 ВиПиЭс-3, ИНК. Способ получения противогрибковых соединений
EP3374355A4 (en) 2015-11-09 2019-04-17 Forge Therapeutics, Inc. PYRONE COMPOUNDS FOR TREATING BACTERIAL INFECTIONS
EP3374350B1 (en) 2015-11-09 2022-01-05 Forge Therapeutics, Inc. Hydroxypyridinone and hydroxypyrimidinone based compounds for treating bacterial infections
BR112018009915A2 (pt) * 2015-11-17 2018-11-13 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorfenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação
EP3376865B1 (en) 2015-11-17 2021-04-14 Dow Agrosciences LLC 4-((6-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(1h
CN108882709A (zh) * 2015-11-17 2018-11-23 美国陶氏益农公司 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及制备方法
KR20180101342A (ko) * 2015-11-17 2018-09-12 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1h-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 제조방법
ES2903283T3 (es) 2016-08-31 2022-03-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de oxipicolinamida, método de preparación y uso farmacéutico del mismo
JP2018048090A (ja) * 2016-09-21 2018-03-29 大阪ガスケミカル株式会社 工業用保存剤
BR112019009767A2 (pt) * 2016-11-18 2019-08-13 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação
CN116143750A (zh) * 2016-11-18 2023-05-23 美国陶氏益农公司 一种化合物及制备方法
CN109963841A (zh) * 2016-11-18 2019-07-02 美国陶氏益农公司 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法
CN109983004A (zh) * 2016-11-18 2019-07-05 美国陶氏益农公司 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法
CN109952294A (zh) * 2016-11-18 2019-06-28 美国陶氏益农公司 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法
BR112019009770A2 (pt) * 2016-11-18 2019-08-06 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(-5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação
US20190284160A1 (en) * 2016-11-18 2019-09-19 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
ES2890228T3 (es) * 2016-11-18 2022-01-18 Corteva Agriscience Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(5-mercapto-1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo y procesos de preparación
WO2018098237A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Vps-3, Inc. Use of a difluoro-(2-hydroxypropyl)pyridine compound as a fungicide for control of leaf spot of sugar beets
EP3544427A4 (en) * 2016-11-22 2020-04-29 Dow Agrosciences Llc FUNGICIDE COMPOUNDS AND MIXTURES FOR CONTROLLING MUSHROOMS IN CEREALS
CA3044343A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Dow Agrosciences Llc Fungicidal compounds and mixtures for fungal control in cereals
EP3544429A4 (en) * 2016-11-22 2020-04-29 Dow Agrosciences Llc USE OF A DIFLUOR (2-HYDROXYPROPYL) PYRIDINE COMPOUND AS A FUNGICIDE FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC MUSHROOMS OF WHEAT
US20190297890A1 (en) * 2016-11-22 2019-10-03 Dow Agrosciences Llc Fungicidal compounds and mixtures for fungal control in cereals
RU2019118627A (ru) * 2016-11-22 2020-12-25 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Применение соединения дифтор-(2-гидроксипропил)пиридина в качестве фунгицида для борьбы с фитопатогенным грибком риса
AU2017365177B2 (en) * 2016-11-22 2021-09-30 Corteva Agriscience Llc Fungicidal compounds and mixtures for fungal control in cereals
WO2018098245A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Vps-3, Inc. Use of a difluoro-(2-hydroxypropyl)pyridine compound as a fungicide for control of phytopathogenic fungi of corn
RU2759947C2 (ru) 2016-11-22 2021-11-19 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Фунгицидные соединения и смеси для борьбы с грибковыми заболеваниями зерновых культур
EP3544434A4 (en) * 2016-11-22 2020-04-15 Dow AgroSciences LLC USE OF A DIFLUOR- (2-HYDROXYPROPYL) PYRIDINE COMPOUND AS A FUNGICIDE FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC MUSHROOMS OF BARLEY
SI3559009T1 (sl) 2016-12-22 2021-08-31 Calithera Biosciences, Inc. Sestavki in postopki za zaviranje arginazne dejavnosti
EP3621962A4 (en) 2017-05-10 2020-12-09 Forge Therapeutics, Inc. ANTIBACTERIAL COMPOUNDS
US11213031B2 (en) 2017-11-13 2022-01-04 Bayer Aktiengesellschaft Tetrazolylpropyl derivatives and their use as fungicides
IL281614B1 (en) 2018-09-20 2024-08-01 Blacksmith Medicines Inc Antibacterial compounds
WO2021195260A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Forge Therapeutics, Inc. Lpxc inhibitor and methods of making
TW202144340A (zh) 2020-04-03 2021-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN113278409B (zh) * 2021-06-22 2022-04-29 西南石油大学 一种高温酸化缓蚀剂
WO2024068656A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2024068655A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1040795A (zh) * 1988-08-13 1990-03-28 美国辉瑞有限公司 三唑类抗霉菌剂的制备方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8304282D0 (en) * 1983-02-16 1983-03-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
DE3470881D1 (de) * 1983-12-20 1988-06-09 Ciba Geigy Ag Microbizides
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
ATE107176T1 (de) 1989-12-04 1994-07-15 Searle & Co System zur transdermalen albuterol applikation.
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
EP0495421B1 (en) 1991-01-15 1996-08-21 Alcon Laboratories, Inc. Use of carrageenans in topical ophthalmic compositions
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
CA2123809A1 (en) 1991-12-18 1993-06-24 Debra L. Wilfong Multilayered barrier structures
EP0553769B1 (de) 1992-01-29 1996-01-03 FRANZ VÖLKL GmbH &amp; CO. SKI UND TENNIS SPORTARTIKELFABRIK KG Ballspielschläger, insbesondere Tennisschläger
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
US8680270B2 (en) 2006-11-21 2014-03-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2008124131A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-16 The John Hopkins University Antifungal agents as neuroprotectants
DK2563771T3 (en) 2010-04-24 2016-02-29 Viamet Pharmaceuticals Inc Metalloenzyminhibitorforbindelser
KR101912848B1 (ko) * 2011-06-19 2018-10-30 비아멧 파마슈티컬즈(엔씨), 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
JP6159318B2 (ja) * 2011-06-19 2017-07-05 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1040795A (zh) * 1988-08-13 1990-03-28 美国辉瑞有限公司 三唑类抗霉菌剂的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105884743A (zh) * 2011-06-19 2016-08-24 威尔金制药有限公司 金属酶抑制剂化合物

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