KR101885219B1 - 치환체 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물을 포함하는 항종양제. - Google Patents

치환체 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물을 포함하는 항종양제. Download PDF

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Abstract

항종양 약물을 제조하기 위한 화학식 I로 나타낸 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물의 용도가 개재되어 있다.
[화학식 I]
Figure 112017058424791-pct00035

화학식 I에서 치환체 그룹의 정의는 명세서에 제공되어 있다.
화학식 I의 화합물은 특히, 바람직한 항종양 활성을 지니며 백혈병 균주 HL-60, 폐 암 A549, H157, H460, H520, 방광 암 T24, J82, 전립샘 암 LNCap, PC-3, 직장 암 HCT8, HCT116, RkO 등에 대해 탁월한 활성을 갖는다.

Description

치환체 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물을 포함하는 항종양제.{Applications of Substituent Benzyloxy Group Containing Ether Compounds for Preparing Antitumor Drugs}
본 발명은 항종양 화합물의 분야와 관련된, 의약 분야에 속한다. 구체적으로 본 발명은 치환체 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물을 포함하는 항종양제에 관한 것이다.
발명의 배경
다음의 학술지 및 특허는 농화학 분야에서 살진균 활성을 지닌 메톡시아크릴레이트를 함유하는 벤조피론 화합물을 개재하고 있다: Pest Management Science, Volume: 67, Issue: 6, Pages: 647-655；Natural Product Communications, Volume: 6, Issue: 12, Pages: 1917-1920；Nongyao, Volume: 50, Issue: 2, Pages: 90-92；Nongyaoxue Xuebao, Volume: 12, Issue: 4, Pages: 453-457；Natural Product Communications, Volume: 2, Issue: 8, Pages: 845-848；Chinese Chemical Letters, Volume: 22, Issue: 6, Pages: 663-666；WO 2005044813.
문헌(참고: Journal of Medicinal Chemistry, Volume: 50, Issue: 12, Pages: 2886-2895)은 항혈소판 활성을 지닌 벤조피론 그룹을 함유하는 다음 화학식의 화합물을 보고하였다.
Figure 112016019346879-pct00001
문헌(참고: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23(2013) 3505-3510)은 일부 항종양 활성을 지닌 치환된 피리미딘아민을 함유하는 스트로빌루린 화합물을 개재하고 있으며, 화합물(96)의 구조(본 특허에서 화합물 A)는 다음과 같다:
Figure 112016019346879-pct00002
특허 제US6084120호는, 다음 화학식의 화합물이 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum) NF54 균주 및 플라스모디움 베르게이(Plasmodium　berghei)에서 일부 억제 효과를 가짐을 개재하고 있으나, 화합물(B)는 어떠한 생물학적 데이타 없이 보고되어 있다. 특허 제US7947734호는 또한 농화학 분야에서 우수한 살균력 및 살비력(acaricidal activity)을 지닌 화합물 B(이는 플루페녹시스트로빈이다)를 개재하였다.
Figure 112016019346879-pct00003
선행 기술에서, 화학식 I의 구조를 지닌 치환체 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물은 항종양제로서 보고되어 있지 않았다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 치환체 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물을 제공하는 것이며, 이는 항종양 약물을 제조하기 위해 적용될 수 있다.
발명의 상세한 설명은 다음과 같다.
화학식 I로 나타낸, 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물 및 이들의 입체 이성체를 포함하는 항종양제:
[화학식 I]
Figure 112016019346879-pct00004
상기 화학식 I에서,
Ar은 다음 그룹, Ar1 내지 Ar16 중의 하나로부터 선택되고:
Figure 112017058424791-pct00036
Q는 다음의 그룹, Q1 내지 Q22 중 하나로 부터 선택되며:
삭제
Figure 112017058424791-pct00037
R1, R2, R3, R4, R5, R6는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, OH, NH2, CHO, CO2H, CO2Na, CO2NH4, C1-C12알킬, C1-C12할로알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C12알콕시, C1-C12할로알콕시, C1-C12알킬티오, C1-C12할로알킬티오, C1-C12알콕시C1-C12알킬, 할로C1-C12알콕시C1-C12알킬, C1-C12알콕시C1-C12알콕시, 할로C1-C12알콕시C1-C12알콕시, C1-C12알킬티오C1-C12알킬, 할로C1-C12알킬티오C1-C12알킬, C1-C12알킬아미노, C1-C12할로알킬아미노, C2-C12디알킬아미노, C2-C12할로디알킬아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐, N-메틸피페리디닐, 모르폴리닐, C2-C12알케닐, C2-C12할로알케닐, C2-C12알키닐, C2-C12할로알키닐, C2-C12알케닐옥시, C2-C12할로알케닐옥시, C2-C12알키닐옥시, C2-C12할로알키닐옥시, C1-C12알킬설포닐, C1-C12할로알킬설포닐, C1-C12알킬설피닐, C1-C12할로알킬설피닐, C1-C12알킬카보닐, C1-C12할로알킬카보닐, C1-C12알킬카보닐옥시, C1-C12알킬카보닐아미노, C1-C12알킬설포닐옥시, C1-C12알콕시카보닐, C1-C12할로알콕시카보닐, C1-C12알킬아미노설포닐, C1-C12알콕시카보닐아미노, C1-C12알콕시카보닐C1-C12알킬, C1-C12알콕시카보닐C1-C12알콕시, 아미노C1-C12알킬, C1-C12알킬아미노C1-C12알킬, C2-C12디알킬아미노C1-C12알킬, C(=O)NR10R11, OC(=O)NR10R11, C(=S)NR10R11, SO2NR10R11, C(=NOR9)R8, 치환되지 않은 페닐, 치환되지 않은 페닐C1-C12알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 페닐, 치환된 페닐C1-C12알킬 또는 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
상기 치환된 페닐, 치환된 페닐C1-C12알킬, 치환된 헤테로아릴은 다음 그룹: 할로, NO2, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시 중에서 적어도 1 이상으로 1 내지 5 치환되고;
R1, R2가 둘 다 존재하는 경우, R1, R2는 각각 5-, 6- 또는 7-원고리를 형성할 수 있으며;
R8, R9는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R10, R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬티오 또는 C3-C8사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 I의 항종양 약물로서 적용된 화합물인 상기 바람직한 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물은:
삭제
Q가 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, Q8, Q9, Q19, Q20, Q21 또는 Q22로부터 선택되며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6이 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, OH, NH2, CHO, CO2H, CO2Na, CO2NH4, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬티오, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬티오C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, C1-C6할로알킬아미노, C2-C8디알킬아미노, C2-C8할로디알킬아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐, N-메틸피페리디닐, 모르폴리닐, C2-C6알케닐, C2-C6할로알케닐, C2-C6알키닐, C2-C6할로알키닐, C2-C6알케닐옥시, C2-C6할로알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6할로알키닐옥시, C1-C6알킬설포닐, C1-C6할로알킬설포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6할로알킬설피닐, C1-C6알킬카보닐, C1-C6할로알킬카보닐, C1-C6알킬카보닐옥시, C1-C6알킬카보닐아미노, C1-C6알킬설포닐옥시, C1-C6알콕시카보닐, C1-C6할로알콕시카보닐, C1-C6알킬아미노설포닐, C1-C6알콕시카보닐아미노, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알콕시, 아미노C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬, C2-C8디알킬아미노C1-C6알킬, C(=O)NR10R11, OC(=O)NR10R11, C(=S)NR10R11, SO2NR10R11, C(=NOR9)R8, 치환되지 않은 페닐, 치환되지 않은 페닐C1-C12알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 페닐, 치환된 페닐C1-C12알킬 또는 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
상기 치환된 페닐, 치환된 페닐C1-C12알킬, 치환된 헤테로아릴은 다음 그룹: 할로, NO2, CN, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시 중에서 적어도 1 이상으로 1 내지 5 치환되고;
R1, R2가 둘 다 존재하는 경우, R1, R2는 각각 5-, 6- 또는 7-원고리를 형성할 수 있으며,
R8, R9는 독립적으로 H, C1-C4알킬, 아릴 또는 아릴 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R10, R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬티오 또는 C3-C8사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 I의 항종양 약물로서 적용된 상기 화합물인, 바람직한 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물은:
삭제
Q가 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, Q8, Q9, Q19, Q20, Q21 또는 Q22로부터 선택되며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6이 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, OH, NH2, CHO, CO2H, CO2Na, CO2NH4, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬티오, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬티오C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노, C1-C4할로알킬아미노, C2-C6디알킬아미노, C2-C6할로디알킬아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐, N-메틸피페리디닐, 모르폴리닐, C2-C4알케닐, C2-C4할로알케닐, C2-C4알키닐, C2-C4할로알키닐, C2-C4알케닐옥시, C2-C4할로알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시, C2-C4할로알키닐옥시, C1-C4알킬설포닐, C1-C4할로알킬설포닐, C1-C4알킬설피닐, C1-C4할로알킬설피닐, C1-C4알킬카보닐, C1-C4할로알킬카보닐, C1-C4알킬카보닐옥시, C1-C4알킬카보닐아미노, C1-C4알킬설포닐옥시, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4할로알콕시카보닐, C1-C4알킬아미노설포닐, C1-C4알콕시카보닐아미노, C1-C4알콕시카보닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카보닐C1-C4알콕시, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, C2-C6디알킬아미노C1-C4알킬, C(=O)NR10R11, OC(=O)NR10R11, C(=S)NR10R11, SO2NR10R11, C(=NOR9)R8, 치환되지 않은 페닐, 치환되지 않은 페닐C1-C12알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 페닐, 치환된 페닐C1-C12알킬 또는 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
상기 치환된 페닐, 치환된 페닐C1-C12알킬, 치환된 헤테로아릴은 다음 그룹: 할로, NO2, CN, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시 중에서 적어도 1 이상으로 1 내지 5 치환되고; R1, R2가 둘 다 존재하는 경우, R1, R2는 5-, 6- 또는 7-원고리를 형성할 수있으며,
R8, R9는 독립적으로 H, C1-C4알킬, 아릴 또는 아릴 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R10, R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬티오 또는 C3-C8사이클로알킬로부터 선택된다.
삭제
또한, 본 발명의 화학식 I의 항종양 약물로서 적용된 화합물인, 상기 바람직한 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물은:
Ar이 Ar1, Ar2 또는 Ar3으로부터 선택되고;
Q가 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 또는 Q8로부터 선택되며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6은 상호 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고, H, 할로, CN, C1-C6알킬, C1-C4할로알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노, C2-C6디알킬아미노, C1-C4알킬설포닐, 치환되지 않은 페닐, 치환되지 않은 벤질, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 페닐, 치환된 벤질 또는 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
상기 치환된 페닐, 치환된 벤질 또는 치환된 헤테로아릴은 다음 그룹: 할로, NO2, CN, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시 중에서 적어도 1 이상으로 1 내지 5 치환되고;
R1, R2가 둘 다 존재하는 경우, R1 및 R2는 5-, 6- 또는 7-원고리를 형성한다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 항종양 약물로서 적용된 화합물인, 상기 바람직한 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물은:
삭제
Q가 Q1이며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, 할로, CN, C1-C6알킬, C1-C4할로알킬, 치환되지 않은 페닐, 치환되지 않은 벤질, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 페닐, 치환된 벤질 또는 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
상기 치환된 페닐, 치환된 벤질 또는 치환된 헤테로아릴은 다음 그룹: 할로, NO2, CN, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시 중에서 적어도 1 이상으로 1 내지 5 치환되고;
R1, R2가 둘 다 존재하는 경우, R1, R2는 5-, 6- 또는 7-원고리를 형성한다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 항종양 약물로서 적용된 화합물인, 상기 바람직한 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물은:
Ar이 Ar3이고;
Q는 Q1이며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H, 할로, CN, C1-C6알킬, C1-C4할로알킬, 치환되지 않은 페닐, 치환되지 않은 벤질, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 페닐, 치환된 벤질 또는 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
상기 치환된 페닐, 치환된 벤질 또는 치환된 헤테로아릴은 다음 그룹: 할로, NO2, CN, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시 중에서 적어도 1 이상으로 1 내지 5 치환되고;
R1, R2가 둘 다 존재하는 경우, R1 및 R2는 5-, 6- 또는 7-원고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함하는 항종양제.
또한, 본 발명의 화학식 I의 항종양 약물로서 적용된 화합물인, 상기 바람직한 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물은:
삭제
삭제
R1이 H, 할로 또는 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R2가 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 치환된 페닐로부터 선택되며,
상기 치환된 페닐은 다음 그룹: 할로, CN, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시 중에서 적어도 1 이상으로 1 내지 3 치환되고;
R1 및 R2는 포화 5- 또는 6-원고리를 형성하고;
R3, R4는 H이며;
R6는 H 또는 C1-C4알킬에서 선택된다.
삭제
또한, 본 발명의 화학식 I의 항종양 약물로서 적용된 화합물인, 상기 바람직한 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물은:
삭제
삭제
R1이 H, 할로 또는 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R2가 C1-C4알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 치환된 페닐로부터 선택되며;
상기 치환된 페닐은 다음 그룹: 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시 중에서 적어도 1 이상으로 1 내지 2 치환된 것이고;
R1 및 R2는 포화 5- 또는 6-원고리를 형성하고;
R3 및 R4는 H이며,
R6는 H 또는 C1-C4알킬에서 선택된다.
삭제
삭제
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본 발명의 화학식 I의 항종양 약물로서 적용된 화합물인, 상기 보다 바람직한 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물은:
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R1은 H, F 또는 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R2는 C1-C4알킬 또는 페닐로부터 선택되거나;
R1, R2 및 이들에 연결된 탄소 원자는 포화된 6-원고리를 형성하고;
R3, R4는 H이며;
R6은 H 또는 CH3로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 I의 항종양 약물로서 적용된 화합물인, 상기 가장 바람직한 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물은:
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R1은 H 또는 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R2가 CH3 또는 페닐로부터 선택되며;
R1 및 R2는 포화된 6-원고리를 형성하고;
R3, R4, R6은 H이다.
화학식 I의 화합물을 정의하기 위해 위에서 사용된 용어는 다음과 같은 치환체를 나타낸다:
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
"알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸과 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타낸다. "할로알킬"은 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내며, 여기서 수소 원자는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등과 같이, 할로겐으로 모두 또는 부분 치환될 수 있다.
"알콕시"는 산소 원자에 의해 구조에 연결된 직쇄 또는 측쇄를 말한다. "할로알콕시"는 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 말하며, 여기서 수소 원자는 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디프루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등과 같이, 할로겐으로 모두 또는 부분 치환될 수 있다.
"알킬티오"는 황 원자에 의해 구조에 연결된 직쇄 또는 측쇄 알킬을 말한다. "할로알킬티오"는 직쇄 또는 측쇄 알킬티오를 말하며, 여기서 수소 원자는 클로로메틸티오, 디클로로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 클로로플루오로메틸티오 등과 같이, 할로겐으로 모두 또는 부분 치환될 수 있다.
"알콕시알킬"은 -CH2OCH2, -CH2OCH2CH3와 같이, 알킬에 의해 구조에 연결된 알콕시를 의미한다.
"할로알콕시알킬"은 알콕시알킬을 말하며, 여기서 수소 원자는 -CH2OCH2CH2Cl과 같이, 할로겐으로 모두 또는 부분적으로 치환될 수 있다.
"알콕시알콕시"는 OCH2OCH2CH3 등을 의미한다. "할로알콕시알콕시"는 -OCH2OCH2CH2Cl 등을 의미한다.
"알킬티오알킬"은 -CH2SCH2와 같이, 알킬에 의해 구조에 연결된 알킬티오를 의미한다.
"할로알킬티오알킬"은 알킬에 의해 구조에 연결된 할로알킬티오를 의미한다.
"알킬아미노"는 질소 원자에 의해 구조에 연결된, 직쇄 또는 측쇄 알킬을 말한다.
"할로알킬아미노"는 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노를 말하며, 여기서 수소 원자는 할로겐으로 모두 또는 부분적으로 치환될 수 있다.
알케닐은 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 및, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐의 상이한 이성체와 같은 직쇄 또는 측쇄 알케닐을 말한다. 알케닐은 또한 프로파-1,2-디에닐 및 헥사-2,4-디에닐과 같은 폴리엔을 포함한다. 할로알케닐은 직쇄 또는 측쇄 알케닐을 나타내며, 여기서 수소 원자는 할로겐으로 모두 또는 부분 치환될 수 있다. 알키닐은 에티닐, 1-프로피닐 및, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐의 상이한 이성체와 같은 직쇄 또는 측쇄 알키닐을 말한다. 알키닐은 또한 헥사-2,5-디이닐과 같은 1개 이상의 삼중 결합을 포함하는 그룹을 포함한다. "할로알키닐"은 직쇄 또는 측쇄 알키닐을 나타내며, 여기서 수소 원자는 할로겐으로 모두 또는 부분적으로 치환될 수 있다.
알케녹실은 프로페닐옥시와 같이 산소에 의해 구조에 연결된 직쇄 또는 측쇄 알킨을 말한다. 할로알케닐옥시는 직쇄 또는 측쇄 알케녹실을 나타내며, 여기서 수소 원자는 할로겐으로 모두 또는 부분적으로 치환될 수 있다. 알키녹실은 프로피닐옥시와 같이, 산소에 의해 구조에 연결된 직쇄 또는 측쇄 알킨을 말한다. 할로알킨옥실은 직쇄 또는 측쇄 알키녹실을 나타내며, 여기서 수소 원자는 할로겐으로 모두 또는 부분적으로 치환될 수 있다.
"알킬설포닐"은 메틸설포닐과 같이, (-SO2-)에 의해 구조에 연결된 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다. "할로알킬설포닐"은 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐을 나타내며, 여기서 수소 원자는 할로겐으로 모두 또는 부분적으로 치환될 수 있다.
"알킬설피닐"은 메틸설피닐과 같이, (-SO-)에 의해 구조에 연결된 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다.
"할로알킬설피닐"은 직쇄 또는 측쇄 알킬설피닐을 나타내며, 여기서 수소 원자는 할로겐으로 모두 또는 부분적으로 치환될 수 있다.
"알킬카보닐"은 CH3CO-, CH3CH2CO-과 같이, 카보닐에 의해 구조에 연결된 알킬을 의미한다.
"할로알킬카보닐"은 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐을 나타내며, 여기서 수소 원자는 CF3CO-와 같이, 할로겐으로 모두 또는 부분적으로 치환될 수 있다.
"알킬카보닐옥시"는 CH3COO-, CH3CH2NHCOO- 등을 의미한다. "알킬카보닐아미노"는 CH3CONH-, CH3CH2NHCONH- 등을 의미한다.
"알킬설포닐옥시"는 알킬-S(O)2-O-를 의미한다. "알콕시카보닐"은 알킬-O-CO-를 의미한다.
"할로알콕시카보닐"은 알콕시카보닐을 나타내며, 여기서 수소 원자는 -COOCH2CF3，-COOCH2CH2Cl와 같이, 할로겐으로 모두 또는 부분적으로 치환될 수 있다.
"알킬아미노설포닐"은 -S(O)2NHCH3，-S(O)2NHCH2CH3 등을 의미한다. "알콕시카보닐아미노"는 -NHCOOCH3，-NHCOOCH2CH3 등을 의미한다. "알콕시카보닐알킬"은 -CH2COOCH3，-CH2COOCH2CH3 등을 의미한다. "알콕시카보닐알콕시"는 -OCH2COOCH3，-OCH2COOCH2CH3 등을 의미한다. "아미노알킬"은 -CH2NH2，-CH2CH2NH2 등을 의미한다. "알킬아미노알킬"은 CH2NHCH3，-CH2NHCH2CH3를 의미한다. "디알킬아미노알킬"은 -CH2NH(CH3)2 등을 의미한다.
(헤테로)아릴, (헤테로)아릴옥시, (헤테로)아릴알콕시알킬, (헤테로)아릴옥시알킬, (헤테로)아릴카보닐, (헤테로)아릴옥시카보닐, (헤테로)아릴아미노카보닐, (헤테로)아릴알킬 또는 (헤테로)아릴알콕시의 용어에서 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 등을 포함한다.
헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 피라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 등과 같은 하나 이상의 N, O, S 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-고리를 나타낸다. (헤테로)아릴옥시는 페닐옥시, 피리디닐옥시, 피리미디닐옥시, 퀴놀리닐옥시 등을 나타낸다.
(헤테로)아릴알콕시알킬은 -CH2OCH2Ph, 6-클로로피리딘-3-일메톡실 등을 의미한다. (헤테로)아릴옥시알킬은 -CH2OPh，4,6-(OCH3)2-2-일옥시에틸 등을 의미한다. (헤테로)아릴카보닐은 PhCHO, 4-ClPhCHO 등을 의미한다. (헤테로)아릴옥시카보닐은 PhOCO, 4-ClPhOCO, 4-NO2PhOCO, Naph OCO 등을 의미한다. (헤테로)아릴아미노카보닐, (헤테로)아릴알킬 또는 (헤테로)아릴알콕시는 페닐 또는 나프틸 등을 의미한다.
본 발명의 화합물은 C=C 및 C=N 결합의 존재로 인하여 입체이성체(각각 Z- 및 E-이성체)를 형성할 수 있다. 본 발명은 어떠한 비율에서도 Z-이성체 및 E-이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
약물은 화학식 I의 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물인 활성 성분으로부터 제조되었으며, 이는 경구 의약 또는 비경구 경로에 의해, 또한 이식가능한 의약 펌프 또는 다른 방법에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 I을 지닌 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물은 암을 치유하거나 완화시키기 위한 약물을 제조하는데 사용될 수 있다. 당해 제형은 정제, 환제, 캅셀제, 입제, 시럽, 주사제 또는 동결-건조된 분말 주입제를 포함한다.
또한, 본 발명의 화학식 I을 갖는 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물을 사용하여 사람 조직 또는 기관의 암 세포에 의해 유발되는 암을 치유하거나 완화시킬 수 있다. 암은 결장 암, 간 암, 림프 암, 폐 암, 식도 암, 유방 암, 중추 신경계 암, 흑색종, 난소 암, 경부 암, 신장 암, 백혈병, 전립샘 암, 췌장 암, 방광 암, 직장 암 또는 위 암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
화학식 I에서 치환체 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중의 일부는 표 1에 별도로 나열되어 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
[화학식 I]
Figure 112016019346879-pct00008
[표1]
치환체 R1(R2, R3, R4, R5, R6)
Figure 112016019346879-pct00009
Figure 112016019346879-pct00010
본 발명은 또한 표 2 내지 표 53에서 항종양 활성을 지닌 화학식 I을 지닌 다음 화합물에 의해 설명되지만, 이에 한정되지는 않는다.
여기서, Ar은 Ar1이고, Q는 Q1이며, 대표적인 화합물 (2-1) 내지 화합물 (2-112)은 표 2에 나열한다.
[표 2]
Ar이 Ar1이고, Ar1이
Figure 112016019346879-pct00011
인 경우의 치환체
Figure 112016019346879-pct00012
Figure 112016019346879-pct00013
표 3: Ar이 Ar1이고, Q가 Q2인 경우, 대표적인 화합물 (3-1) 내지 화합물 (3-112)의 치환체는 표 2에서 화합물 (2-1) 내지 화합물 (2-112)와 일치하고;
표 4: Ar이 Ar1이고, Q가 Q3인 경우, 대표적인 화합물 (4-1) 내지 화합물 (4-112)의 치환체는 표 2에서 화합물 (2-1) 내지 화합물 (2-112)와 일치하고;
표 5: Ar이 Ar1이고, Q가 Q4인 경우, 대표적인 화합물 (5-1) 내지 화합물 (5-112)의 치환체는 표 2에서 화합물 (2-1) 내지 화합물 (2-112)와 일치하며;
표 6: Ar이 Ar1이고, Q가 Q5인 경우, 대표적인 화합물 (6-1) 내지 화합물 (6-112)의 치환체는 표 2에서 화합물 (2-1) 내지 화합물 (2-112)와 일치하고;
표 7: Ar이 Ar1이고, Q가 Q6인 경우, 대표적인 화합물 (7-1) 내지 화합물 (7-112)의 치환체는 표 2에서 화합물 (2-1) 내지 화합물 (2-112)와 일치하며;
표 8: Ar이 Ar1이고, Q이 Q7인 경우, 대표적인 화합물 (8-1) 내지 화합물 (8-112)의 치환체는 표 2에서 화합물 (2-1) 내지 화합물 (2-112)와 일치하고;
표 9: Ar이 Ar1이고, Q가 Q8인 경우, 대표적인 화합물 (9-1) 내지 화합물 (9-112)의 치환체는 표 2에서 화합물 (2-1) 내지 화합물 (2-112)와 일치하며;
표 10: Ar이 Ar1이고, Q가 Q9인 경우, 대표적인 화합물 (10-1) 내지 화합물 (10-112)의 치환체는 표 2에서 화합물 (2-1) 내지 화합물 (2-112)와 일치하고;
표 11: Ar이 Ar1이고, Q기 Q19인 경우, 대표적인 화합물 (11-1) 내지 화합물 (11-112)의 치환체는 표 2에서 화합물 (2-1) 내지 화합물 (2-112)와 일치하며;
표 12: Ar이 Ar1이고, Q가 Q20인 경우, 대표적인 화합물 (12-1) 내지 화합물 (12-112)의 치환체는 표 2에서 화합물 (2-1) 내지 화합물 (2-112)와 일치하고;
표 13: Ar이 Ar1이고, Q가 Q21인 경우, 대표적인 화합물 (13-1) 내지 화합물 (13-112)의 치환체는 표 2에서 화합물 (2-1) 내지 화합물 (2-112)와 일치하며;
표 14: Ar이 Ar1이고, Q가 Q22인 경우, 대표적인 화합물 (14-1) 내지 화합물 (14-112)의 치환체는 표 2에서 화합물 (2-1) 내지 화합물 (2-112)와 일치한다.
Ar이 Ar2이고, Q가 Q1인 경우, 대표적인 화합물 (15-1) 내지 화합물 (15-121)은 표 15에 나열한다.
[표 15]
Ar이 Ar2이고 Ar2가
Figure 112016019346879-pct00014
인 경우의 치환체
Figure 112016019346879-pct00015
Figure 112016019346879-pct00016
Figure 112016019346879-pct00017
표 16: Ar이 Ar2이고, Q가 Q2인 경우, 대표적인 화합물 (16-1) 내지 화합물 (16-121)의 치환체는 표 15에서 화합물 (15-1) 내지 화합물 (15-121)과 일치하고;
표 17: Ar이 Ar2이고, Q가 Q3인 경우, 대표적인 화합물 (17-1) 내지 화합물 (17-121)의 치환체는 표 15에서 화합물 (15-1) 내지 화합물 (15-121)과 일치하며;
표 18: Ar이 Ar2이고, Q가 Q4인 경우, 대표적인 화합물 (18-1) 내지 화합물 (18-121)의 치환체는 표 15에서 화합물 (15-1) 내지 화합물 (15-121)과 일치하고;
표 19: Ar이 Ar2이고, Q가 Q5인 경우, 대표적인 화합물 (19-1) 내지 화합물 (19-121)의 치환체는 표 15에서 화합물 (15-1) 내지 화합물 (15-121)과 일치하며;
표 20: Ar이 Ar2이고, Q가 Q6인 경우, 대표적인 화합물 (20-1) 내지 화합물 (20-121)의 치환체는 표 15에서 화합물 (15-1) 내지 화합물 (15-121)과 일치하고;
표 21: Ar이 Ar2이고, Q가 Q7인 경우, 대표적인 화합물 (21-1) 내지 화합물 (21-121)의 치환체는 표 15에서 화합물 (15-1) 내지 화합물 (15-121)과 일치하며;
표 22: Ar이 Ar2이고, Q가 Q8인 경우, 대표적인 화합물 (22-1) 내지 화합물 (22-121)의 치환체는 표 15에서 화합물 (15-1) 내지 화합물 (15-121)과 일치하고;
표 23: Ar이 Ar2이고, Q가 Q9인 경우, 대표적인 화합물 (23-1) 내지 화합물 (23-121)의 치환체는 표 15에서 화합물 (15-1) 내지 화합물 (15-121)과 일치하며;
표 24: Ar이 Ar2이고, Q가 Q19인 경우, 대표적인 화합물 (24-1) 내지 화합물 (24-121)의 치환체는 표 15에서 화합물 (15-1) 내지 화합물 (15-121)과 일치하고;
표 25: Ar이 Ar2이고, Q가 Q20인 경우, 대표적인 화합물 (25-1) 내지 화합물 (25-121)의 치환체는 표 15에서 화합물 (15-1) 내지 화합물 (15-121)과 일치하며;
표 26: Ar이 Ar2이고, Q가 Q21인 경우, 대표적인 화합물 (26-1) 내지 화합물 (26-121)의 치환체는 표 15에서 화합물 (15-1) 내지 화합물 (15-121)과 일치하고;
표 27: Ar이 Ar2이고, Q가 Q22인 경우, 대표적인 화합물 (27-1) 내지 화합물 (27-121)의 치환체는 표 15에서 화합물 (15-1) 내지 화합물 (15-121)과 일치하며;
Ar이 Ar3이고, Q가 Q1인 경우, 대표적인 화합물 (28-1) 내지 화합물 (28-139)는 표 28에 나열되어 있다.
[표 28]
Ar이 Ar3이고 Ar3이
Figure 112016019346879-pct00018
인 치환체
Figure 112016019346879-pct00019
Figure 112016019346879-pct00020
Figure 112016019346879-pct00021
(E는 C(CH3)=NOCH3이고; M은 C6H3-3,4-(OCH3)2이다.)
표 29: Ar이 Ar3이고, Q가 Q2인 경우, 대표적인 화합물 (29-1) 내지 화합물 (29-131)의 치환체는 표 28에서 화합물 (28-1) 내지 화합물 (28-139)과 일치하고;
표 30: Ar이 Ar3이고, Q가 Q3인 경우, 대표적인 화합물 (30-1) 내지 화합물 (30-131)의 치환체는 표 28에서 화합물 (28-1) 내지 화합물 (28-139)과 일치하며;
표 31: Ar이 Ar3이고, Q가 Q4인 경우, 대표적인 화합물 (31-1) 내지 화합물 (31-131)의 치환체는 표 28에서 화합물 (28-1) 내지 화합물 (28-139)과 일치하고;
표 32: Ar이 Ar3이고, Q가 Q5인 경우, 대표적인 화합물 (32-1) 내지 화합물 (32-131)의 치환체는 표 28에서 화합물 (28-1) 내지 화합물 (28-139)과 일치하며;
표 33: Ar이 Ar3이고, Q가 Q6인 경우, 대표적인 화합물 (33-1) 내지 화합물 (33-131)의 치환체는 표 28에서 화합물 (28-1) 내지 화합물 (28-139)과 일치하고;
표 34: Ar이 Ar3이고, Q가 Q7인 경우, 대표적인 화합물 (34-1) 내지 화합물 (34-131)의 치환체는 표 28에서 화합물 (28-1) 내지 화합물 (28-139)과 일치하며;
표 35: Ar이 Ar3이고, Q가 Q8인 경우, 대표적인 화합물 (35-1) 내지 화합물 (35-131)의 치환체는 표 28에서 화합물 (28-1) 내지 화합물 (28-139)과 일치하고;
표 36: Ar이 Ar3이고, Q가 Q9인 경우, 대표적인 화합물 (36-1) 내지 화합물 (36-131)의 치환체는 표 28에서 화합물 (28-1) 내지 화합물 (28-139)과 일치하며;
표 37: Ar이 Ar3이고, Q가 Q19인 경우, 대표적인 화합물 (37-1) 내지 화합물 (37-131)의 치환체는 표 28에서 화합물 (28-1) 내지 화합물 (28-139)과 일치하고;
표 38: Ar이 Ar3이고, Q가 Q20인 경우, 대표적인 화합물 (38-1) 내지 화합물 (38-131)의 치환체는 표 28에서 화합물 (28-1) 내지 화합물 (28-139)과 일치하며;
표 39: Ar이 Ar3이고, Q가 Q21인 경우, 대표적인 화합물 (39-1) 내지 화합물 (39-131)의 치환체는 표 28에서 화합물 (28-1) 내지 화합물 (28-139)과 일치하고;
표 40: Ar이 Ar3이고, Q가 Q22인 경우, 대표적인 화합물 (40-1) 내지 화합물 (40-131)의 치환체는 표 28에서 화합물 (28-1) 내지 화합물 (28-139)과 일치한다.
Ar이 Ar4이고, Q가 Q1인 경우, 대표적인 화합물 (41-1) 내지 화합물 (41-116)은 표 41에 나열되어 있다.
[표 41]
Ar이 Ar4이고 Ar4가
Figure 112016019346879-pct00022
인 치환체
Figure 112016019346879-pct00023
Figure 112016019346879-pct00024
Figure 112016019346879-pct00025
표 42: Ar이 Ar4이고, Q가 Q2인 경우, 대표적인 화합물 (42-1) 내지 화합물 (42-116)의 치환체는 표 41에서 화합물 (41-1) 내지 화합물 (41-116)과 일치하고;
표 43: Ar이 Ar4이고, Q가 Q3인 경우, 대표적인 화합물 (43-1) 내지 화합물 (43-116)의 치환체는 표 41에서 화합물 (41-1) 내지 화합물 (41-116)과 일치하며;
표 44: Ar이 Ar4이고, Q가 Q4인 경우, 대표적인 화합물 (44-1) 내지 화합물 (44-116)의 치환체는 표 41에서 화합물 (41-1) 내지 화합물 (41-116)과 일치하고;
표 45: Ar이 Ar4이고, Q가 Q5인 경우, 대표적인 화합물 (45-1) 내지 화합물 (45-116)의 치환체는 표 41에서 화합물 (41-1) 내지 화합물 (41-116)과 일치하며;
표 46: Ar이 Ar4이고, Q가 Q6인 경우, 대표적인 화합물 (46-1) 내지 화합물 (46-116)의 치환체는 표 41에서 화합물 (41-1) 내지 화합물 (41-116)과 일치하고;
표 47: Ar이 Ar4이고, Q가 Q7인 경우, 대표적인 화합물 (47-1) 내지 화합물 (47-116)의 치환체는 표 41에서 화합물 (41-1) 내지 화합물 (41-116)과 일치하며;
표 48: Ar이 Ar4이고, Q가 Q8인 경우, 대표적인 화합물 (48-1) 내지 화합물 (48-116)의 치환체는 표 41에서 화합물 (41-1) 내지 화합물 (41-116)과 일치하고;
표 49: Ar이 Ar3이고, Q가 Q9인 경우, 대표적인 화합물 (49-1) 내지 화합물 (49-116)의 치환체는 표 41에서 화합물 (41-1) 내지 화합물 (41-116)과 일치하며;
표 50: Ar이 Ar3이고, Q가 Q19인 경우, 대표적인 화합물 (50-1) 내지 화합물 (50-116)의 치환체는 표 41에서 화합물 (41-1) 내지 화합물 (41-116)과 일치하고;
표 51: Ar이 Ar3이고, Q가 Q20인 경우, 대표적인 화합물 (51-1) 내지 화합물 (51-116)의 치환체는 표 41에서 화합물 (41-1) 내지 화합물 (41-116)과 일치하며;
표 52: Ar이 Ar3이고, Q가 Q21인 경우, 대표적인 화합물 (52-1) 내지 화합물 (52-116)의 치환체는 표 41에서 화합물 (41-1) 내지 화합물 (41-116)과 일치하고;
표 53: Ar이 Ar3이고, Q가 Q22인 경우, 대표적인 화합물 (53-1) 내지 화합물 (53-116)의 치환체는 표 41에서 화합물 (41-1) 내지 화합물 (41-116)과 일치한다.
농화학 분야에서 살균제로서 사용된 일부 시판되는(또는 개발중에 있는) 치환체 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물은 다음과 같이 요약된다(표 54):
[표 54]
Figure 112016019346879-pct00026
화학식 I의 항종양 약물로서 적용된 가장 바람직한 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물은: 화합물 (28-5)(jiaxiangjunzhi/지이악시앙준지히), 화합물 (28-72)(coumoxystrobin/코우목시스트로빈), 화합물 (28-18), 화합물 (28-128), 화합물 (28-129) 및 피라옥시스트로빈이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 선행기술에 보고되어 있으며, 이는 시판되거나 다음 문헌에 따라 제조될 수 있다: USP7642364, CNP1869032, Pest Manag . Sci . 2011, 67, 647, Nat. Prod. Commun . 2011, 6, 1917, Chin. Chem . Lett . 2011, 22, 663, Chin. J. Pestic. 2011, 50, 90.
본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I을 갖는 화합물로부터 제조된 제형 및 이의 제조 방법을 포함한다. 제형의 제조 방법은: 본 발명의 화합물을 수용성 유기 용매, 비-이온성 표면활성제, 수용성 지질, 모든 종류의 사이클로덱스트린, 지방산, 지방산 에스테르, 인지질 또는 이의 조합 용매 속에 용해시킨 후, 1 내지 20%의 탄수화물을 생리학적 염수를 가하여 수득함을 포함한다. 언급된 유기 용매는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 이들의 조합 용매를 포함한다.
본 발명의 화학식 I을 갖는 화합물 및 이의 이성체 및 전구약물(prodrug)을 사용하여 암을 치유하거나, 예방하거나 완화시킬 수 있다. 특히 사람 조직 또는 기관의 암 세포에 의해 유발되는 암을 치료하거나 완화시키기 위하여, 활성 성분은 하나 이상 또는 2개 이상의 벤질옥시 그룹을 함유하는 화학식 I을 갖는 에테르 화합물로 구성된다. 바람직한 암은: 결장 암, 간 암, 림프 암, 폐 암, 식도 암, 유방 암, 중추 신경계 암, 흑색종, 난소 암, 경부 암, 신장 암, 백혈병, 전립샘 암, 췌장 암, 방광 암, 직장 암, 또는 위 암 등이다.
본 발명의 화합물은 항종양 약물의 활성 성분으로서 사용될 수 있으며, 이는 단독으로 또는 다른 항종양/항바이러스 약물과 함께 사용될 수 있다. 적어도 하나의 화합물 및 이의 활성 유도체와 다른 하나 이상의 항종양/항바이러스 약물을 사용하는, 본 발명에서 약물 조합 방법은 전체 효과를 증가시키기 위해 함께 사용된다. 조합 치료요법의 투여량 및 약물 투여 시간은 상이한 상황에서 가장 이상적인 치료 효과를 기준으로 한다.
제형은 화학식 I을 갖는 화합물의 유효 투여량을 포함한다. "유효 투여량"은 암을 치유하는데 효과적인, 화합물 용량을 말한다. 유효 투여량 또는 투여량은 상이한 상태에서 경험자의 제안에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 상이한 암을 기준으로 한 약물의 상이한 사용; 약물의 투여량은 또한, 이것이 항종양 또는 항바이러스 약물과 같이 다른 치료학적 방법을 공유하는지의 여부를 기본으로 하여 변할 수 있다. 약물은 어떠한 유용한 제형을 위해 제조할 수 있다. 화합물의 염은 또한, 알칼리성 또는 산성 화합물이 무-독성 산 또는 염을 형성할 수 있는 경우 사용될 수 있다. 약제에서 유기 산/염은 음이온 염을 포함하며, 이는 p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 아스코르브산 또는 글리세로인산과 같은 산과 함께 형성될 수 있으며; 무기 염은 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드, 요오다이드, 황산염, 질산염, 중탄산염, 탄산염 또는 인산염을 포함한다. 예를 들면, 아민과 같은 알칼리성 화합물은 적합한 산과의 염을 형성할 수 있으며; 산은 알칼리 또는 알칼리 토금속과의 염을 형성할 수 있다.
화학식 I을 갖는 본 발명의 화합물은 일반적으로 유기 용매, 수용성 용매 및 물과 이들의 혼합물 속에서 용이하게 용해된다. 수용성 용매는 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, N-메틸-2-피롤리돈, N, N-디메틸 아세트아미드, N, N-디메틸 포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물이 바람직하다. 언급된 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤 또는 에틸렌 글리콜이 바람직하다. 본 발명에서 화합물은 일반적인 약물 담체와 혼합되어 제형을 형성한다. 수용성 유기 용매, 비양성자성 용매, 수용성 지질, 사이클로덱스트린, 지방산, 인지질 또는 이들의 조합 용매 속에서 본 발명의 화합물을 용해한 후, 1 내지 20%의 탄수화물을 글루코즈 수용액과 같은 생리학적 염수를 가하여 수득하였다. 제형의 안전성은 동물 및 임상을 위해 사용된 방식으로 달성하였다.
화학식 I의 화합물의 활성 성분으로부터 제조된 약물은, 경구 의약 또는 비경구 경로에 의해, 또한 이식가능한 의약 펌프 및 다른 방법에 의해 투여될 수 있다. 비경구 경로가 피하, 경피, 근육내, 정맥내, 동맥, 좌심방, 활막, 흉골, 척수관, 상처 부위, 뇌수 등을 통한 주사 또는 드립(drip) 기술을 나타내는 경우, 제형은 정제, 환제, 캅셀제, 입제, 시럽제, 주사제, 동결-건조된 산제 주입제, 유제, 산제, 동결-건조된 산제, 점적 필제(pill), 우유 현탁제, 수성 현탁제, 콜로이드제, 콜로이드성 액체, 서방성 현탁제, 나노입자 또는 다른 제형을 포함하여, 동물 및 임상에 사용된, 기술자의 통상의 방법을 사용하여 혼합하였다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물을 사용하여 사람 조직 또는 기관의 암 세포에 의해 유발되는 암을 치유하거나 완화시킬 수 있다. 암은 결장 암, 간 암, 림프 암, 폐 암, 식도 암, 유방 암, 중추 신경계 암, 흑색종, 난소 암, 경부 암, 신장 암, 백혈병, 전립샘 암, 췌장 암, 방광 암, 신장 암 또는 위 암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 다음의 실시예로 설명되지만, 이에 의해 한정되지는 않는다(모든 원료 물질은 달리 명시하지 않는 한 시판된다).
항종양 활성 생검정
시험관내 세포 억제 검정은 다음과 같다:
당해 검정에 사용된 사람 암 세포주는 방광 암 J82, T24, 전립샘 암 LNCap, PC-3, 폐 암 A549, H157, H460, H520, 결장 암 HCT8, HCT116, RkO, 및 백혈병 HL-60 등이었다.
실시예 1: 시험관내 세포 배양 기술은 방광 암 세포주 J82 및 T24, 전립샘 암 세포주 LNCap 및 PC-3, 폐 암 세포주 A549, H157, H460 및 H520의 억제율을 측정하기 위해 선택하였다. 1000 내지 3000개의 세포를 24-웰 플레이트(well plate)에 접종한 후, 당해 분야의 연구자에게 잘 공지된 1mL의 배양 배지를 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 5% 항온처리기 속에서 24 시간 동안 37℃에서 배양한 후, 상이한 농도의 화합물 및 대조군을 각각의 웰에 가하였다. 첨가된 용적은 총 용적의 0.5% 이하임에 주목하여야 한다. 첨가가 완료된 후, 세포는 항온처리기 속에서 1주 동안 계속 배양한 후, 배양 배지를 제거하고 1mL의 냉 PBS로 1회 세척한 후, 실온에서 1% 포르말린으로 10분 동안 고정시킨 후, 1mL의 PBS로 세척하였다. 고정 후, 염색을 0.1% 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 30분 동안 수행하였다. 0.1%의 크리스탈 바이올렛을 재순환시켰다. 염색된 세포를 탈이온수로 부드럽게 세척하고, 실온에서 건조시키고 유지시켰다. 억제율은 다음의 방정식에 따라 계산하였다. 대조군은 셀루메티니브(Selumetinib, AZD6244), 게피티니브(Gefitinib), 시스플라틴(Cisplatin)이다.
억제율 = 각각의 처리시 남겨진 세포의 수 / 처리되지 않은 대조군의 남겨진 세포의 수 X 100%
10μM의 농도에서, 모든 시험한 세포주에 대해 본 발명의 화합물의 억제율은 90% 내지 100%에 도달하였으며, 이들 중 일부를 보다 낮은 농도에서 추가로 시험하였고 비교 생검정을 대조군 셀루메티니브(AZD6244), 게피티니브, 시스플라틴을 사용하여 동시에 수행하였고, 시험 결과의 일부를 표 55에 나열한다.
[표 55]
사람 암 세포에 대한 억제율
Figure 112016019346879-pct00027
Figure 112016019346879-pct00028
Figure 112016019346879-pct00029
Figure 112016019346879-pct00030
(1. "/"는 데이타가 없음을 나타낸다.
2. 방광 암 세포주 J82, T24，전립샘 암 세포주 LNCap, PC-3，폐 암 세포주 A549, H157, H460, H520，결장 암 세포주 HCT8, HCT116, RkO，모든 세포주에 대한 배양 배지는 RMPI-1640이다.)
실시예 2: 사람 백혈병 HL-60의 억제율은 정규 MTT 방법으로 평가하였다. 사람 백혈병 HL-60 세포를 세포 항온처리기로부터 집어올려, PBS로 2회 세척한 후, 세포를 0.25% 트립신으로 분해한 후, 배지에 가하여 분해를 종결하였다. 세포를 원심분리를 사용하여 수집하고 재-현탁한 후, 역위 현미경 하에서 세포를 계수하고 배지에 5 x 104개의 세포/mL가 되도록 가하였다. 100μL의 분취량을 96-웰 미세역가 플레이트(well microtiter plate)의 각각의 웰에 가한 후, 세포를 5% 항온처리기 속에서 밤새 37℃에서 배양한 후, 상이한 농도의 화합물을 각각의 웰에 가하였다. 48시간 동안 항온처리한 후, MTT 용액을 각각의 웰에 가하고 플레이트를 4시간 동안 항온처리하였다. MTT 테트라졸륨은 살아있는 세포에 의해 포르마잔으로 환원되었다. 이후에, 포르마잔 결정은 DMSO를 각각의 웰에 가하여 용해시켰다. 흡광도를 미세플레이트 판독기를 사용하여 570nm에서 판독하였다.
시험 결과의 일부를 표 56에 나열한다:
[표 56]
사람 백혈병 HL-60 세포에서 증식 억제 효과(%)
Figure 112016019346879-pct00031
(사람 백혈병 HL-60에 대한 배양 배지는 OPTI-MEM이다.)

Claims (16)

  1. 화학식 I로 나타낸, 벤질옥시 그룹 함유 에테르 화합물 또는 이들의 입체이성체를 포함하는 항종양제.
    [화학식 I]
    Figure 112017127337926-pct00040

    상기 화학식 I에서,
    Ar은 다음 그룹, Ar1 내지 Ar3 중의 하나로부터 선택되고:
    Figure 112017127337926-pct00041
    Figure 112017127337926-pct00042

    Figure 112017127337926-pct00043

    Q는 다음의 그룹, Q1 내지 Q22 중 하나로부터 선택되며:
    Figure 112017127337926-pct00044

    R1, R2, R3, R4, R6는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, OH, NH2, CHO, CO2H, CO2Na, CO2NH4, C1-C12알킬, C1-C12할로알킬, C3-C8사이클로알킬, C1-C12알콕시, C1-C12할로알콕시, C1-C12알킬티오, C1-C12할로알킬티오, C1-C12알콕시C1-C12알킬, 할로C1-C12알콕시C1-C12알킬, C1-C12알콕시C1-C12알콕시, 할로C1-C12알콕시C1-C12알콕시, C1-C12알킬티오C1-C12알킬, 할로C1-C12알킬티오C1-C12알킬, C1-C12알킬아미노, C1-C12할로알킬아미노, C2-C12디알킬아미노, C2-C12할로디알킬아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐, N-메틸피페리디닐, 모르폴리닐, C2-C12알케닐, C2-C12할로알케닐, C2-C12알키닐, C2-C12할로알키닐, C2-C12알케닐옥시, C2-C12할로알케닐옥시, C2-C12알키닐옥시, C2-C12할로알키닐옥시, C1-C12알킬설포닐, C1-C12할로알킬설포닐, C1-C12알킬설피닐, C1-C12할로알킬설피닐, C1-C12알킬카보닐, C1-C12할로알킬카보닐, C1-C12알킬카보닐옥시, C1-C12알킬카보닐아미노, C1-C12알킬설포닐옥시, C1-C12알콕시카보닐, C1-C12할로알콕시카보닐, C1-C12알킬아미노설포닐, C1-C12알콕시카보닐아미노, C1-C12알콕시카보닐C1-C12알킬, C1-C12알콕시카보닐C1-C12알콕시, 아미노C1-C12알킬, C1-C12알킬아미노C1-C12알킬, C2-C12디알킬아미노C1-C12알킬, C(=O)NR10R11, OC(=O)NR10R11, C(=S)NR10R11, SO2NR10R11, C(=NOR9)R8, 치환되지 않은 페닐, 치환되지 않은 페닐C1-C12알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 페닐, 치환된 페닐C1-C12알킬 또는 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
    상기 치환된 페닐, 치환된 페닐C1-C12알킬, 치환된 헤테로아릴은 다음 그룹: 할로, NO2, CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시 중에서 적어도 1 이상으로 1 내지 5 치환되고;
    R1, R2가 둘 다 존재하는 경우, R1, R2는 각각 5-, 6- 또는 7-원고리를 형성할 수 있으며;
    R8, R9는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R10, R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬티오 또는 C3-C8사이클로알킬로부터 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    Q가 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, Q8, Q9, Q19, Q20, Q21 또는 Q22로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R6이 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, OH, NH2, CHO, CO2H, CO2Na, CO2NH4, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6할로알킬티오, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬티오C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, C1-C6할로알킬아미노, C2-C8디알킬아미노, C2-C8할로디알킬아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐, N-메틸피페리디닐, 모르폴리닐, C2-C6알케닐, C2-C6할로알케닐, C2-C6알키닐, C2-C6할로알키닐, C2-C6알케닐옥시, C2-C6할로알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C6할로알키닐옥시, C1-C6알킬설포닐, C1-C6할로알킬설포닐, C1-C6알킬설피닐, C1-C6할로알킬설피닐, C1-C6알킬카보닐, C1-C6할로알킬카보닐, C1-C6알킬카보닐옥시, C1-C6알킬카보닐아미노, C1-C6알킬설포닐옥시, C1-C6알콕시카보닐, C1-C6할로알콕시카보닐, C1-C6알킬아미노설포닐, C1-C6알콕시카보닐아미노, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알콕시, 아미노C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬, C2-C8디알킬아미노C1-C6알킬, C(=O)NR10R11, OC(=O)NR10R11, C(=S)NR10R11, SO2NR10R11, C(=NOR9)R8, 치환되지 않은 페닐, 치환되지 않은 페닐C1-C12알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 페닐, 치환된 페닐C1-C12알킬 또는 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
    상기 치환된 페닐, 치환된 페닐C1-C12알킬, 치환된 헤테로아릴은 다음 그룹: 할로, NO2, CN, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시 중에서 적어도 1 이상으로 1 내지 5 치환되고;
    R1, R2가 둘 다 존재하는 경우, R1, R2는 각각 5-, 6- 또는 7-원고리를 형성할 수 있으며,
    R8, R9는 독립적으로 H, C1-C4알킬, 아릴 또는 아릴 C1-C4알킬로부터 선택되고;
    R10, R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬티오 또는 C3-C8사이클로알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함하는 항종양제.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    Q가 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, Q8, Q9, Q19, Q20, Q21 또는 Q22로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R6이 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, OH, NH2, CHO, CO2H, CO2Na, CO2NH4, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬티오, C1-C4알콕시C1-C4알킬, 할로C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알콕시C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬티오C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노, C1-C4할로알킬아미노, C2-C6디알킬아미노, C2-C6할로디알킬아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐, N-메틸피페리디닐, 모르폴리닐, C2-C4알케닐, C2-C4할로알케닐, C2-C4알키닐, C2-C4할로알키닐, C2-C4알케닐옥시, C2-C4할로알케닐옥시, C2-C4알키닐옥시, C2-C4할로알키닐옥시, C1-C4알킬설포닐, C1-C4할로알킬설포닐, C1-C4알킬설피닐, C1-C4할로알킬설피닐, C1-C4알킬카보닐, C1-C4할로알킬카보닐, C1-C4알킬카보닐옥시, C1-C4알킬카보닐아미노, C1-C4알킬설포닐옥시, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4할로알콕시카보닐, C1-C4알킬아미노설포닐, C1-C4알콕시카보닐아미노, C1-C4알콕시카보닐C1-C4알킬, C1-C4알콕시카보닐C1-C4알콕시, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노C1-C4알킬, C2-C6디알킬아미노C1-C4알킬, C(=O)NR10R11, OC(=O)NR10R11, C(=S)NR10R11, SO2NR10R11, C(=NOR9)R8, 치환되지 않은 페닐, 치환되지 않은 페닐C1-C12알킬, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 페닐, 치환된 페닐C1-C12알킬 또는 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
    상기 치환된 페닐, 치환된 페닐C1-C12알킬, 치환된 헤테로아릴은 다음 그룹: 할로, NO2, CN, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시 중에서 적어도 1 이상으로 1 내지 5 치환되고;
    R1, R2가 둘 다 존재하는 경우, R1, R2는 5-, 6- 또는 7-원고리를 형성할 수있으며,
    R8, R9는 독립적으로 H, C1-C4알킬, 아릴 또는 아릴 C1-C4알킬로부터 선택되고;
    R10, R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4할로알킬티오 또는 C3-C8사이클로알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함하는 항종양제.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    Q가 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 또는 Q8로부터 선택되며;
    R1, R2, R3, R4, R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H, 할로, CN, C1-C6알킬, C1-C4할로알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C1-C4알킬아미노, C2-C6디알킬아미노, C1-C4알킬설포닐, 치환되지 않은 페닐, 치환되지 않은 벤질, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 페닐, 치환된 벤질 또는 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
    상기 치환된 페닐, 치환된 벤질 또는 치환된 헤테로아릴은 다음 그룹: 할로, NO2, CN, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시 중에서 적어도 1 이상으로 1 내지 5 치환되고;
    R1, R2가 둘 다 존재하는 경우, R1 및 R2는 5-, 6- 또는 7-원고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함하는 항종양제.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    Q가 Q1이며;
    R1, R2, R3, R4, R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, 할로, CN, C1-C6알킬, C1-C4할로알킬, 치환되지 않은 페닐, 치환되지 않은 벤질, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 페닐, 치환된 벤질 또는 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
    상기 치환된 페닐, 치환된 벤질 또는 치환된 헤테로아릴은 다음 그룹: 할로, NO2, CN, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시 중에서 적어도 1 이상으로 1 내지 5 치환되고;
    R1, R2가 둘 다 존재하는 경우, R1, R2는 5-, 6- 또는 7-원고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함하는 항종양제.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    Ar이 Ar3이고;
    Q는 Q1이며;
    R1, R2, R3, R4, R6는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H, 할로, CN, C1-C6알킬, C1-C4할로알킬, 치환되지 않은 페닐, 치환되지 않은 벤질, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 페닐, 치환된 벤질 또는 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
    상기 치환된 페닐, 치환된 벤질 또는 치환된 헤테로아릴은 다음 그룹: 할로, NO2, CN, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시 중에서 적어도 1 이상으로 1 내지 5 치환되고;
    R1, R2가 둘 다 존재하는 경우, R1 및 R2는 5-, 6- 또는 7-원고리를 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함하는 항종양제.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    R1이 H, 할로 또는 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R2가 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 치환된 페닐로부터 선택되며,
    상기 치환된 페닐은 다음 그룹: 할로, CN, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시 중에서 적어도 1 이상으로 1 내지 3 치환되고;
    R1 및 R2는 포화 5- 또는 6-원고리를 형성하고;
    R3 및 R4는 H이며,
    R6는 H 또는 C1-C4알킬에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함하는 항종양제.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    R1이 H, 할로 또는 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R2가 C1-C4알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 치환된 페닐로부터 선택되며;
    상기 치환된 페닐은 다음 그룹: 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4할로알콕시 중에서 적어도 1 이상으로 1 내지 2 치환된 것이고;
    R1 및 R2는 포화 5- 또는 6-원고리를 형성하고;
    R3 및 R4는 H이며,
    R6는 H 또는 C1-C4알킬에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함하는 항종양제.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    R1은 H, F 또는 C1-C4알킬로부터 선택되고;
    R2가 C1-C4알킬 또는 페닐로부터 선택되거나;
    R1, R2 및 이들에 연결된 탄소 원자는 포화된 6-원고리를 형성하고;
    R3, R4가 H이며;
    R6이 H 또는 CH3로부터 선택되는 화합물들을 포함하는 항종양제.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    R1이 H 또는 C1-C4알킬로부터 선택되고;
    R2가 CH3 또는 페닐로부터 선택되며;
    R1 및 R2는 포화된 6-고리를 형성하고;
    R3, R4 및 R6가 H인 화합물들을 포함하는 항종양제.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 경구 의약, 비경구 경로 또는 이식가능한 의약 펌프 투여에 의해 투여되는 항종양제.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 화합물은 정제, 환제, 캅셀제, 과립제, 시럽제, 주사제 또는 동결건조된 분말 제제의 형태인 항종양제.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 결장 암, 간 암, 림프 암, 폐 암, 식도 암, 유방 암, 중추 신경계 암, 흑색종, 난소 암, 경부 암, 신장 암, 백혈병, 전립샘 암, 췌장 암, 방광 암, 직장 암 또는 위 암을 치료하거나, 예방하거나 완화시키기 위한 항종양제.
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