CN1007351B

CN1007351B - 用作抗精神病剂及镇定剂的氨基烷氧基苯并吡喃酮的制备方法

Info

Publication number: CN1007351B
Application number: CN 85106970
Authority: CN
Inventors: 霍勒斯·A·杜尤德; 劳伦斯·D·怀斯; 托马斯·G·赫夫纳
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1985-06-18
Filing date: 1985-09-17
Publication date: 1990-03-28
Also published as: CA1248101A; CN85106970A

Abstract

本申请公开了对焦虑症和精神病，如精神分裂症有治疗效果的氨基烷氧基苯并吡喃酮类化合物及其制备方法。该类化合物可用下面通式表示，式中R₁可为下列基团。

Description

各种氨基烷氧基苯并吡喃酮在文献中已有报导。分子式为：

其中R为低级烷基的化合物，在美国专利No.3，810，898中也作了描述，它具有抗水肿活性，以及减小扩大的毛细血渗透性的能力。

人们发现，现有的苯并吡喃酮具有有效的放松神经（neuroleptic）的特性，因而可用作抗精神病剂及镇定剂。

相应地，本发明涉及的是分子式为

的化合物，其中n是2-5的一个整数;R是氢，低级烷基，三氟甲基，或低级烷氧基;R₁是分子式如下的基团：

其中-代表单键或双键，Ar是苯基或被低级烷基，低级烷氧基，低级硫代烷氧基，卤素或三氟甲基取代的苯基，Het是2-，3-，或4-吡啶基或被低级烷基，低级烷氧基，或卤素取代的2-，3-，或4-吡啶基;2-，4-，或5-嘧啶基或被低级烷基，低级烷氧基或卤素取代的2-，4-，5-或5-嘧啶基;2-吡嗪基或被低级烷基，低级烷氧基，或卤素取代的2-吡嗪基;2-，或3-噻吩基或被低级烷基或卤素取代的2-，或3-噻吩基;2-，或3-呋喃基或被低级烷基或卤素取代的2-，或3-呋喃基，2-，或5-噻唑基或被低级烷基或卤素取代的2-，或5-噻唑基，或其药用酸加成盐，这其中不包括下属化合物：n为3，R为甲基，R₁是分子式为：

的基团，其中Ar是苯基。

本发明还涉及一种药用成份，它是分子式Ⅰ的化合物（抗精神病的有效量或镇定的效量）生成的其药用酸加成盐和药用载体组成。

本发明还涉及种对患有精神病（如精神分裂症）或焦虑症者进行治疗的方法，就是让患者服用有效量的分子式Ⅰ的化合物，其中n是2-5的一个整数;R是氢，低级烷基，低级烷氧基，或三氟甲基;R₁是分子式如下的基团：

其中-代表单键或双键，Ar是苯基或被低级烷基，低级烷氧基，低级硫代烷氧基，卤素或三氟甲基取代的苯基;Het是2-，3-，3或4-吡啶基或被低级烷基，低级烷氧基或卤素取代的2-，3-，或4-吡啶基;2-，4-，或5-嘧啶基，或被低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基或卤素取代的2-，4-，或5-嘧啶基;2-吡嗪基或被低级烷基，低级烷氧基或卤素取代的3-吡嗪基;2-，或3-噻吩基，或被低级烷基或卤素取代的2-，或3-噻吩基，2-，或 3-呋喃基或被低级烷基或卤素取代2-，或3-呋喃基，2-，或5-噻唑基或被低级烷基或卤素取代的2-，或5-噻唑基，或者单位剂量形式的分子式Ⅰ化合物的药用酸加成盐。

在分子式Ⅰ的化合物中术语“低级烷基”意味着包括碳原子数为1-6的直链或支链烷基，如：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，等等。

卤素尤指氟，氯或溴。

低级烷氧基和低级硫代烷氧基与“低级烷基”定义相同的碳原子数为1-6的O-烷基或S-烷基。

本发明的一个优先方案是分子式Ⅱ的化合物：

其中n、R和R₁如上定义，或者该化合物的药用酸加成盐。

本发明的另一个优先方案是分子式Ⅱ的化合物，其中n是2-5的整数;R是氢，R₁如前定义，或者该化合物的药用酸加成盐。

本发明的另一个优先方案是分子式Ⅱ的化合物，其中是2-5;R是氢，R₁是下属分子式的基团：

其中-代表单键或双键;Ar是苯基或被甲基，甲氧基，硫代甲氧基或氯取代的苯基，Het是2-，3-，或4-吡啶基;或被甲基、氯或溴取代的2-，3-或4-吡啶基;2-，4-，或5-嘧啶基;2-吡嗪基，或2-噻唑基。

本发明的另一个优先方案是分子式Ⅱ的化合物，其中n是2-5，但最好是3-4;R是氢，R₁是下属分子式的基团：

其中Het是2-，3-，或4-吡啶基;2-，4-，或5-嘧啶基;2-吡嗪基或2-噻唑基。

本发明的最佳方案是：7-〔3-（4-苯基-1-哌嗪基）丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮，7-〔3-（1，2，3，6-四氢-4-苯基-1-吡啶基）丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮，7-〔3-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮，和7-〔4-苯基-1-哌嗪基〕丁氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮，或这些化合物的药用酸加成盐。

除了上述优先的化合物外，本发明治疗精神病的最好方法是使患者服用有效量的，单位剂量形式的7-〔3-〔4苯基-1-哌嗪基〕-丙氧基〕-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮。

本发明的化合物与有机或无机酸反应，形成药用酸加成盐。适合于盐生成的酸如盐酸，硫酸，磷酸，醋酸，柠檬酸，草酸，丙二酸，水杨酸，苹果酸，反丁烯二酸，丁二酸，抗坏血酸，顺丁烯二酸，甲磺酸，等等。盐的制备是用常规方法，使游离碱与足量所需的酸接触。游离碱可用碱（如，用稀释的碱的水溶液）耒处理盐而再生。适于这一目的的碱如稀释的氢氧化钠，碳酸钾，氨水，碳酸氢钠水溶液。游离碱与他们各自的盐在一定的物理性质上（如在极性溶剂中的溶解度）有些不同。但盐或其对应的游离碱对发明的效用是相同的。

本发明的化合物能以非溶解态，溶解态包括水合态存在。一般说来，溶解态（伴有药用溶剂如水、酒精等）与非溶解态对发明的效用是相同的。

本发明的化合物和分子式Ⅰ的化合物可按如下方法制得。第一步，使分子式为

其中R如前定义的羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮与分子式为

的化合物反应，其中n是2-5的整数，X和Y可同可不同，为一离去基团（如卤素）或磺酰氧基，如甲基磺酰氧基或甲苯磺酰氧基;第二步，使生成的分子式Ⅳ的化合物

与下述分子式中的一种胺反应，

其中Ar和Het如前定义，并且，如果必要，可按已知方法使形成的游离碱转化成药用酸加成盐。

分子式Ⅲ的苯吡喃-2-酮与分子式Ⅲa的化合物之反应，在惰性溶剂，最好在极性溶剂如酮（例如，丙酮或甲基异丁酮）中，在酸性清除剂如无水碳酸钠或最好是无水碳酸钾存在下，在溶剂的回流温度下进行。

然后，分子式Ⅳ的中间产物与适当的胺，在极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺中，在中和试剂如碳酸氢钠存在下进行反应。反应在升高的温度如约50-150℃下进行。

制备分子式Ⅰ的化合物的另一个方法如下：第一步，按Ind。J.Chem.435（1982）描述的方法，制备分子式为

的化合物，其中X和R₁如前定义。第二步，使分子式Ⅴ的化合物直接与分子式Ⅲ的苯并吡喃-2-酮反应。该反应最好也在升高的温度如50-150℃下，在溶剂如二甲基甲酰胺中，在酸性中和试剂如碳酸氢钠存在下进行。

适合的羟基-香豆素衍生物，分子式Ⅲ的化合物，胺衍生物可从商业上获得或通过公知方法制得。如4-取代-7-羟基-香豆素可按“有机合成”Coll Vol3，P282制备4-甲基-7-羟基-香豆素的方法作稍微的改动而制得。

本发明的化合物是一种新的化学物质，它可用作治疗精神病如精神分裂症的药剂。典型的本发明的化合物之抗精神病活性可由下述的“老鼠活性和筛网分析法”（MAST）（Mouse Activity and Screen Test Procedure）测定：

动物：9只重20-3未禁食的Swiss-Webster雄鼠（Buckberg Labs）对应于各个待测的药剂均匀地分成三组。也即，从各含三只鼠的三个分开的组中分别测出各个剂量等级的数据。

药剂：对每一药剂，测试三种剂量等级（10，30，100mg/kg）的最小量。测试前1小时，进行腹膜内给药处理。所有剂量按起始化合物计算，并以10mg/kg的剂量配给。化合物溶解或悬浮于0.2%的甲基纤维素中。对照动物注射甲基纤维素。

测试：注射后1小时开始二步测试法。第一步，完成筛网试（见Pharmac Biochem Behav.6，351-353.1977）。简言之，这一测试是，把老鼠放在单独的金属丝筛网上，然后筛网旋转180°，同时开始60秒的观察期，记录下从翻转后的筛网上落下的老鼠数目。

紧接着筛网测试，进行整个分析的第二步。把三只鼠一组的每组放进一个运动照相仪（actphotometer）中（“生活科学”）22，1067-1076，1978），运动照相仪有一圆柱室，圆柱室的中心是另一圆柱体，圆柱室有6个安装在其周边上的光电管照射。6道光束干涉形成单个尖峰信号，能运动的鼠的活性，每隔10分钟被计算机记录下来，延续60分钟。

数据：筛网测试获得的数据以从筛网上落下的老鼠的百分数表示。所得的服药后与服赋形剂后能运动鼠的活性数据之比表示对自发运动的抑制的百分数。对运动抑制的总的百分数基于1小时内累积的数据。分析的二个阶段皆按如下分等：A＝60-100%;C＝31-59%;N＝0-30%，从下列规则即得到全剂量等级：

运动的筛网分析的剂量等级

抑制等线相等于失败等级等于

A - N或C ＝ A

A - A ＝ C

C - N或C ＝ C

所有其它组合＝ N

用100mg/kg或更小的剂量抑制达到全剂量等级A的化合物即认为是活性化合物。用这一方法，即得到表1（所列出的是在指定的剂量下达到了全剂量等级A的化合物）：

表1

R n R₁剂量

mg/kg

H 3

3.0

CH₃3

1.0

H 3 3.0

H 3

1.0

硫利达嗪^＊10.0

（Thiorida-

zine）

^＊注：一种抗精神病药

本发明的典型的化合物之抗精神病活性，还可用〔H〕haloperidol结合测定法（HRBA）测定。该方法刊登在Mol。Pharmacol.12，800，1976）上，而且据报导在结合量与临床效用量之间有极好的相符性。

〔³H〕Haloperidol结合测定法：对多巴胺受体的化合物之相对亲合力，可根据该化合物从由Long-Evans头身颜色不同的鼠中获得的条纹状隔膜（Striatal membranes）中取代〔³H〕Haloperidol的能力确定。鼠被断颈处死;移去脑，解剖鼠体纹（corpus Striata）。鼠体纹在40份（Volumes）50nm Tris缓冲液（PH＝7.6）中搅匀，离心压缩。纹片在50份同样的缓冲液中再搅匀，用来进行结合测定。使10ml 50nM Tris-HCl缓冲液（PH＝7.6）保温，缓冲液还含2mg/ml初始组织均浆，100μl测试剂或溶剂，及0.6nM〔H〕haloperidol。在0.1μM（+）-butaclamol（丁克吗，一种抗精神病药）存在下测定非特定的结合。样品在25℃往复水浴中保温40分钟。在减压下通过玻璃纤维滤网（What man GF/B）快速过滤，停止保温。用10ml Tris-HCl缓冲液淋洗滤料三次。滤料倒在10ml发光Coctail中（Beckman Ready-Solv HP），摇动1小时。滤料上存在的放射性用液体闪耀分光光度仪测出。初开始估计化合物在10nM。确定IC50s时，从非线性计算机曲线计算，数据应集中4次或更多次，每点做三次。

本发明的典型的化合物之IC50s如表2。

HRBA测定

表2

R n R₁IC₅₀

H 3

1.5×10^-8

CH₃3 5.0×10^-8

H 3

93×10^-8

H 3 1.5×10^-8

硫利达嗪 1.9×10^-9

本发明的化合物是新的化学物质，它也可用作治疗焦虑症的药剂，即作为镇定剂（anxiolytic agents）。本发明的典型的化合物之抗焦虑活性，即本发明的分子式Ⅰ的化合物之抗焦虑活性，可用焦虑的动物模特测定，该方法是Psychopharmacologia 1：482（1960）中描述的Geller-Seifter冲突测试法。需特别指出，该方法开始时有一快速响应，接着产生了试验冲突，当动物被训炼到有较稳定的表现后再进行测试。每一动物作为其自身的对照，测试方法描述如下;

受试者：体重300-350g，成熟的雄性头身颜色不同鼠（Long-Evans系）。

设备：试验室结构为：在一边壁上安有一杠杆的内部测试隔间，栅条底板，自动喂食装置和扬声器。试验室被一隔音室封闭。电击由一LVE型1531稳流电击器发出，白噪声由-LVE型1524噪音发生器产生，单音调（tone）由一LVE1664 4.5KC音调发生器产生。所有事件和记录皆自动进行，程序由适当的电计时器和继电器控制。

步骤：变换间隔（Ⅵ）＝2分钟;测试周期＝4;电击＝0.6-0.8ma;食物奖励＝Borden′s甜炼乳（每份奶配2份水稀释）;取消动物自由进食量的70%，使其受饿23小时;测试时间＝小时12分钟。

冲突由下述方法产生：使饿鼠被迫习惯于拉下杠杆，以获得食物奖励。随着杠杆拉下，有一意外的报偿，以平均每隔2分钟变换间隔-V12分钟重复出现一次。（见Ferster;C.B;和Skinner B.F.;“报偿的程序”Appleton-Century-Crofts，纽约，1957）。

在试验期间以一定间隔进行4个3分钟循环。在这些测试周期内，一声单音调表明，每次杠杆拉下，有一次食物补偿（CRF），而同时也有一次疼痛的脚上电击作为惩罚。

换句话说，断食的老鼠被训练成，须拉下杠杆，才能得到食物（甜炼乳）。一般地，老鼠以被计划好的变换间隔（Ⅵ）完成这一动作，即平均二分钟一次，杠杆拉下，食物送到;二次相继的可获得食物的周期之时间间隔，可连续调节，依据是动物对偶尔获得的食物的低但稳定的速率的反应。

按这一程序动物动作12分钟后，试验室的灯息灭，只点亮二盏小灯，以指示在一个3分钟测试周期内，每一次拉下杠杆所能获得的食物。在测试中，每次杠杆拉下，同时产生一个轻微的通过栅条底板传来的电击（0.8ma，0.25秒）（惩罚）。这样，便产生了一个靠近-逃避的冲突，同时还伴随有焦虑：每一次响应，食物很容易获得，但每一次响应也有惩罚（见Miller，N，E.，“冲突形态和药物的一些近况”，美国药物学家，16∶12，1961）。在本测试程序中，我们用四次连续测试，每次12分钟一周期，在这个周期内食物补偿Ⅵ是有效的。

在未给药测试期内，一般地，老鼠在Ⅵ单元内有稳定的响应速率，但在带惩罚的测试期内，只有极少的响应。

给老鼠以55和80mg/kg口服，而不是以27.5mg/kg口服的剂量，服用7-〔3-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-苯并吡喃-2-酮，可增加其在测试期内的响应。这一效果并不是以减少Ⅵ单元内的响应次数为条件而实现的。换言之，没有显著的总的镇静效果。该化合物以55mg/kg剂量时，受试的四只鼠中有三只增加了带惩罚的响应次数，以80mg/kg剂量时，受试的四只鼠中四只增加了带惩罚的响应次数。下列是对指定的化合物，四只受试鼠在预试和测试期内带惩罚响应的总次数：

化合物剂量（mg/kgPO）带惩罚的预试总响应数测试

7-〔3-〔4-（2- 27.5 39 44

嘧啶基）-

1-哌嗪基）丙 55 78 147

氧基〕-2H-苯

并吡喃-2-酮 80 23 77

预试响应数是在开始未给药时的3分钟内测试期中累计的响应数。

在测试期内响应数的增加（冲突的减小）表明有较小的镇定活性。这可由测试/预试比率的增大来表示。总的响应率是致虚弱付作用的度量。总响应数的下降表示付作用。

本发明的化合物可以多种口服或非肠道药剂形式制备和服用。对专业技术人员而言，下述药剂形式，即：或以分子式Ⅰ的化合物，或对应的分子式Ⅰ的化合物之药用盐，或这些化合物和/或盐的混合物，作为其活性组分，是显而易见的。

由本发明描述的化合物制备药剂成分，所用惰性的药用载体可为固体，也可为液体。固态成药包括粉剂，片剂，分散的粒剂，囊剂，扁囊剂和栓剂。固态载体可为一种或多种物质，也可同时作为稀释剂，调香剂，加溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂或片剂分散剂;它也可为一密封材料。若为粉剂，载体是与微细分散的活性化合物混合在一起微细分散的固体，若为片剂，活性化合物须与一定比例的具有所需粘合性能的载体混合，形成所需的形状和大小。粉剂和片剂最好包含5或10至约70%的活性成分。适用的固态载体如碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可油，等等。术语“制备”指的是，使活性化合物与作载体的密封材料混合，形成囊剂，胶囊中活性组分（带或不带其它载体）由载体包围，这便是制备的内容。类似地，扁囊剂也是如此制备。片剂，粉剂，扁囊剂和囊剂能以固体药剂形式使用，适合于合服。

液态成药包括溶液，悬浮液和乳化液。例如水或水-丙二醇溶液，可作非肠道注射用。液态成药也可在聚乙二醇水溶液中生成。适于口服的水溶液，可通过把活性组分溶于水，而后按需要，加入适合的着色剂，调香剂，稳定剂或稠化剂而制得，适于口服的悬浮液，可通过把微细分散的活性组分分散到含有粘滞材料的水中制得。这些粘滞材料如，天然或合成树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠及其他公知的悬浮剂。

医用时较为理想的，是成药呈单位剂量形式。这样，成药被再一次分成含量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可为包装产品，每包含有一定量的成药，如包装片剂，囊剂和管瓶或安瓿装粉剂。单位剂量形式也可为囊剂，扁囊剂或片剂本身或适当数目的这些包装形式。

在单位剂量成药中，活性化合物的数量，可根据特定用途和活性组分的药效，在1mg到100mg之间改变或调节。

在作为抗精神病药剂治疗使用时，本发明治疗方法中使用的化合物，开始时按每天每千克约0.1mg至约10mg的剂量服用，若每日剂量为每千克约1.0mg至约10mg，效果更好。

在作为镇定剂治疗使用时，本发明治疗方法中使用的化合物，开始时按每天约0.1mg/kg/kg至约20kg/kg的剂量服用，若每日剂量为约1mg/kg至约3mg/kg，效果更好。

然而剂量可根据病人的需要，病情的严重程度，及所用的化合物而改变。对特定的情况，确定适当的剂量，属本专业人员的技能范围。一般地，治疗时，开始用较小的剂量，它比该化合物的最适宜剂量小。然后，剂量以较小的增值逐步增加，直到在特定病情下的最适宜的效果。为方便起见，日总剂量再分成几份，如需要，则在一天内按比例服用。

下述非限定实施例，可说明发明者用来制备本发明化合物的优先的方法。

实施例1

7-〔3-（4-苯基-1-哌嗪基）丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮7-（3-囟代丙氧基）-2H-1-苯并吡喃-2-酮

将32g（0.3mol）7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮、43g（0.3mol）无水碳酸钾和48g（0.3mol）1-溴-3-氯丙烷组成的混合物在350ml丙酮中搅拌回流18小时。过滤该混合物，并将滤液在真空下蒸发。将剩余物溶入二氯甲烷并用水洗涤。有机相在无水硫酸镁上干燥再在真空下蒸发。剩余的粗产品由醋酸乙酯-石油醚中重结晶出来。从而得到32g（68%）固体，即熔点为92-98℃的含7-（3-氯丙氧基）-和7-（3-溴丙氧基）-2H-1-苯并吡喃-2-酮的混合物。

7-〔3-（4-苯基-1-哌嗪基）丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮

将由6.3g（0.025mol）7-（3-囟代丙氧基）-2H-1-苯并吡喃-2-酮、10g（0.12mol）碳酸氢钠和4.1g（0.025mol）1-苯基哌嗪组成的混合物在100ml二甲基甲酰胺中搅拌并在80℃加热16小时。过滤该混合物，在真空下蒸发滤液。将剩余物溶入二氯甲烷，再用水萃取。有机相在无水硫酸镁上干燥并在真空下蒸发。剩余物以醋酸乙酯中结晶出来，从而得到5.9g（61%）标题化合物，熔点为117-118℃。

实施例2

7-〔3-〔4-（2，3-二甲苯基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮

由与实施例相同的方法，但用4.8g（0.025mol）1-（2，3-二甲苯基）哌嗪代替1-苯基哌嗪，从醋酸乙酯中得到3.7g（37%）标题化合物，熔点为89℃。相应的盐酸盐可通过将游离碱溶于含10%异丙醇的盐酸中再用醋酸乙酯稀释而得到，其熔点为247-250℃。

实施例3

用与实施例1相类似的方法，制得下列化合物：

7-〔3-（4-苯基-1-哌嗪基）-丙氧基〕-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮，熔点为127-130℃，其盐酸盐，熔点为253℃;

7-〔3-〔4-（2，3-二甲苯基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的盐酸盐，熔点为253-255℃;

7-〔3-〔4-（2-甲苯基）1-1哌嗪基〕丙氧基〕-2H-苯并吡喃-2-酮，熔点为123-125℃;

7-〔4-（4-苯基-1-哌嗪基）-丁氧基）-2H-1-苯并吡喃-2-酮，熔点为145-147℃;

7-〔3-（4-苯基-1-哌嗪基）丙氧基〕-4-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮，二盐酸盐，熔点为190℃;

7-〔3-（4-（3-甲苯基-1-哌嗪基）丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮盐酸盐，熔点为217-220℃;

7-〔3-〔4-（4-甲苯基）-1-哌嗪基）丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮，熔点为140-142℃;

7-〔3-〔4-（3-氯苯基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮的盐酸盐，熔点为228℃;

7-〔3-〔4-（4-氯苯基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮，熔点为129-131℃;

7-〔3-〔4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮的氢氯化合物，熔点为215℃;

7-〔3-〔4-（3，4-二甲苯基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮，熔点为132℃，其盐酸盐，熔点为220℃;

7-〔3-〔4-（3，4-二氯苯基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮，熔点为135-136℃;

8-〔3-〔4-苯基-1-哌嗪基）丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮，熔点为95-97℃;

7-〔3-〔4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮，熔点为135-137℃;

7-〔3-〔4-（3-氯-2-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮的盐酸盐，熔点为235-238℃;

7-〔3-〔4-（3-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃，熔点为122-125℃;

7-〔3-〔4-（6-氟-2-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮的盐酸盐，熔点为241-243℃;

7-〔3-〔4-（6-溴-2-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮，熔点为95-97℃;

7-〔3-〔4-（5-甲基-2-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮，熔点为120-122℃;

7-〔3-〔4-（3-甲基-2-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮的盐酸盐，熔点为210-215℃;

7-〔3-〔4-（4-甲基-2-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮，熔点为113-115℃;

7-〔3-〔4-（6-甲基-2-吡啶基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮，熔点为105-107℃;

7-〔3-〔1，2，3，6-四氢-4-苯基-1-吡啶基）丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮，熔点为127℃;

7-〔2-〔1，2，3，6-四氢-4-苯基-1-吡啶基）乙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮，熔点为120-125℃;

7-〔4-〔1，2，3，6-四氢-4-苯基-1-吡啶基）丁氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮的盐酸盐，熔点为195℃;和

7-〔3-〔1，2，3，6-四氢-4-苯基-1-吡啶基）丙氧基〕-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的盐酸盐，熔点为219-221℃;

7-〔3-〔4-（2-甲基苯硫基）-1-哌嗪基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮的盐酸盐，熔点为228-232℃;

7-〔3-〔4-（2-甲氧苯基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-苯并吡喃-2-酮的盐酸盐，熔点为228-231℃;

7-〔3-〔1，2，3，4，5，6-六氢-4-苯基-1-吡啶基〕丙氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的盐酸盐，熔点为218-221℃;

7-〔3-〔4-（2-吡嗪基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮，熔点为176-179℃;和

7-〔3-〔4-（2-噻唑基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮的盐酸盐，熔点为167-170℃。

实施例4

7-〔3-（4-苯基-1-哌嗪基）丙氧基〕-4-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-酮

按杂志Ind.J.Chem.435（1982）所述的方法制备N′-（3-氯代丙氧基）N-苯基哌嗪。即将87g（0.55mole）1-溴-3-氯代丙烷滴入由81g（0.5mole）N-苯基哌嗪、100ml丙酮和75ml 25%的含水氢氧化钠配成的搅拌溶液中。将有机层分离、浓缩、用醋酸乙酯浆化，然后洗涤，在硫酸镁上干燥，最后浓缩成重85g的油状物，经薄层色谱法和质谱法分析证明为标题化合物。

使4.6g（0.02mole）上述油状化合物与100ml二甲基甲酰胺中的4.4g（0.02mole）7-羟基-4-丙基香豆素以及4g无水碳酸钾反应。将反应混合物在85-95℃搅拌16小时，再将此混合物过滤、浓缩、并用碳酸氢钠洗涤亚甲基氯溶液将油状物提取出来，然后在硫酸镁上干燥并浓缩。将该油状物放置固化并以醋酸乙酯中重结晶以得到5g 7-〔3-（4-苯基-1-哌嗪基）丙氧基〕-4-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-酮，熔点为114-116℃。

实施例5

7-〔3-〔3，6-二氢-4-（2-噻吩基）-1（2H）-吡啶基〕-丙氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮，4（2-噻吩基）四氢吡啶

将由1.3g（0.01mole）AlCl和40ml乙醚配成的缺氮溶液在15℃下加入由1.2g（0.03mole）LAH、100ml乙醚以及75ml四氢呋喃配成的搅拌着的悬浮液中，然后再搅拌15分钟。往搅拌的悬浮液中缓慢地加入一种由3g（0.018mole）4-（2-噻吩基）-吡啶和30ml四氢呋喃配成的溶液。将此混合液在室温下搅拌5小时，然后通过小心地加入2ml H₂O、3ml 40%的NaOH和再加2ml H₂O使之离解。过滤该混合物，并在真空下蒸发。将剩余物分散在1N的HCl-乙醚中。使含水的部分与二氯甲烷相混合，并用浓NaOH进行碱化，将二氯甲烷层干燥（MgSO₄），再在真空下蒸发即得到2g4-（2-噻吩基）-四氢吡啶。

质谱计算得：165.25

理论值（Found）为：165

将2.9g（0.012mole）前述实施例1中制备的7-（3-氯代丙氧基）-2H-1-苯并吡喃-2-酮样品、2g（0.012mole）4-（2-噻吩基）四氢吡啶和5g NaHCO₃在80ml DMF中先在80-90℃的温度下搅拌7个小时，再在室温下搅拌一整夜，然后过滤并在真空下蒸发。用Na₂CO₃洗涤二氯甲烷中的剩余物，用MgSO₄干燥，而后在真空下蒸发。于是得到4.3g暗色油状的7-〔3-〔3，6-二氢-4-（2-噻吩基）1-（2H）-吡啶基〕丙氧基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮。将该油状物溶于20ml 12-丙醇中并用3ml（含20% 2-丙醇的氯化氢溶液处理，得到2.4g单盐酸盐，熔点为235-7℃。

以下式分析计算〕：C₂₁H₂₁NO₃S.HCl.0.5H₂O

C，60.99;H，5.62;N，3.39

理论值（Found）为：C，61.06;H，5.60;N，3.27