CN100393716C - 香豆素衍生物、其制备方法及作为α1受体拮抗剂的用途 - Google Patents
香豆素衍生物、其制备方法及作为α1受体拮抗剂的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类新的香豆素类化合物(I)、其制备方法、含它们的药物制剂及其作为α1受体拮抗剂的用途,其中R、n的定义见说明书。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类新的香豆素类化合物、其制备方法、含它们的药物制剂及作为α1受体拮抗剂的用途。
背景技术
香豆素类化合物是一类常见的天然产物,广泛存在于植物界中,特别是在被子植物,如伞形科、芸香科、豆科、菊科、瑞香科等科中多见,具有抗艾滋病,抗肿瘤,抗微生物,抗氧化,降压,抗辐射等多方面的活性。香豆素类化合物分子量比较小,生物利用度较高,近年来已成为国内外许多药学工作者的研究热点,并已经发现了香豆素更多方面的活性。(Phytochemistry,2000,53(6):689;Chemical & Pharmaceutical Bulletin,2001,49(7):877;Research Communications in Molecular Pathology & Pharmacology,1998,99(2):193;Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2002,12(5):783)。
自1974年第一个选择性α1肾上腺素受体拮抗剂面世后,不断有新型α1受体拮抗剂上市,人们对此类药物的药理性质有了较全面的认识。由于α1受体拮抗剂安全有效且对血脂代谢有益,因此对这类药物的应用较多,有些药物已成为治疗高血压病的一线药物。近年来某些α1受体拮抗剂亦用于男性良性前列腺增生的治疗。但是,到目前为止,有关香豆素化合物的α1受体拮抗活性的研究比较少,并且,香豆素类化合物的脂溶性比较大,限制了其制剂的多样性,是香豆素类化合物在应用方面的一个缺点。
发明内容
本发明设计、合成了一系列香豆素类化合物,在香豆素的结构中引入了极性比较大的基团,使得整个分子的极性增加;并且,本发明的香豆素衍生物的具有一定的碱性,可以和一般的可药用的酸成盐,使整个分子具有一定的水溶性,易于做成各种剂型。初步药理实验显示本发明的香豆素衍生物具有α1受体拮抗作用,并对其进一步研究了对男性良性前列腺增生的治疗作用。
本发明涉及式(I)的化合物及它们的药学上可接受的盐:
其中:
R代表苯基、苯甲酰基、萘基、呋喃基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、咪唑啉基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并吡喃基;或被1~3个相同的或不同的X基团取代的上述基团,也即被1~3个相同的或不同的X基团取代的苯基、苯甲酰基、萘基、呋喃基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、咪唑啉基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并吡喃基。
X代表直链或支链的C1-C6的烷基、OH、COOH、甲酰基、氰基、羟甲基、C1-C6烷基取代的氨基或卤原子;
n=2~4。
优选的化合物是:
上述所述的药学上可接受的盐主要指的是酸加成盐,这些酸可以和通式I化合物加成为盐,所述酸可以是药学上常用的酸,如:盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。将通式I化合物制备成盐后,大大增加了通式I化合物的水溶性。
根据本发明,本发明化合物可以根据下面反应路线制备:
R、n的定义如前所述。
该方法主要包括以下步骤:
(1)7-羟基-4-甲基香豆素与1,2-二溴乙烷在碳酸钾的作用下得到7-(2-溴乙氧基)4-甲基香豆素。
(2)苯基哌嗪与(1)所得到的产物在碳酸氢钠的作用下,搅拌,回流1-48小时,得到目标产物I。
产物I与药学上可应用的酸成盐即得通式I化合物的药学上可接受的盐。。
如果要制备成通式I的香豆素衍生物的药学上可接受的盐,则用下法制备:
R、n的定义如前所述,HD为用于加成盐的酸。
本发明中的起始化合物是市售的,或是本领域的技术人员借助常规化学反应或文献所述化学反应可容易的获得。
本发明的化合物和含有它们的药物组合物经证实具有与阳性药相当的α1受体拮抗活性以及一定的治疗男性良性前列腺增生的作用。
本发明化合物的药理学研究已经证实:它们是无毒的,对α1受体有与阳性对照药哌唑嗪相当的活性。从而能够确定:本发明产物可用于治疗紧张状态、严重抑郁、心血管病变如高血压等,还可用于治疗帕金森、早老性痴呆等症,在活性的另一领域本发明的产物还可用于治疗男性良性前列腺增生等症。
本发明的化合物将优选于治疗男性前列腺增生,更优选用于治疗良性前列腺增生。
本发明还涉及药物组合物,其包含至少一种式(I)化合物本身,或其与可药用的酸或碱而成的盐,以及与一种或多种可药用赋型剂的组合。
本发明化合物的剂量根据患者的性别、体重与年龄、适用途径、治疗适应症的属性或任何有关的治疗而异,每24小时0.01mg至1g,分一次或多次适用。
下面是本发明部分化合物的药理学试验及数据:
一、α1受体拮抗剂的药物筛选
1、试剂与材料
1.1、试剂与样品
盐酸去氧肾上腺素(Phenylephrine hydrochloride,Phe)为上海禾丰制药有限公司产品,哌唑嗪(prazosin,Pra)为Sigma产品。Krebs营养液成分(mmol/L):NaCl 118.4,KCl 4.7,CaCl2 2.52,MgSO4 1.2,KH2PO4 1.2,NaHCO3 25,Glucose 11.1。
1.2、仪器
离体器官灌流系统(Model 832,德国HSE Co.),可调式移液器(芬兰,5~40μl,40~200μl,200~1000μl)
1.3试验方法
取雄性Sprague-Dawley大鼠,体重300~350g,颈动脉放血致死,沿下腹正中打开腹腔,暴露耻骨联合,从正中剪开耻骨联合并用力使之分开,在直肠末端处找到肛尾肌,分离除去肛尾肌周围的结缔组织,分别于两端穿线结扎(标本长约6~8mm),然后剪下标本,置入通以95%O2、5%CO2的Krebs营养液中。将标本固定于离体器官灌流系统中,浴槽容积为20ml,通以95%O2、5%CO2的混合氧,浴槽温度37℃,营养液pH约为7.4。静息前负荷1g,试验前标本平衡1小时,期间更换槽内液6~8次。基线稳定后,开始试验。
先开始按照新福林20ml浴槽累积量效反应曲线法加药作对照曲线,每加一个新福林剂量,待至最大反应出现,再加下一个剂量。加完所有剂量后,在收缩达到最大反应后,冲洗标本,每隔5~10min一次,使标本舒张至基线。然后,再以同样方法作第二条对照曲线。第二条对照曲线冲洗至基线后,可在加入上述之预处理药物的同时加入哌唑嗪(终浓度为10nmol/L,30nmol/L,0.1μmol/L)或受试化合物之相应浓度(由预试验确定),从低浓度做起,并且一个标本只用一个化合物,20min后,重复做新福林的量效反应曲线,观察与对照曲线的变化情况。α1受体拮抗剂的效价强度用pA2(为拮抗参数,它是指剂量比为2时竞争性拮抗药浓度的负对数)表示,它的值越高表示α1受体拮抗活性越强,一般情况下pA2>6认为具有一定的1受体拮抗活性,pA2>7说明α1受体拮抗活性比较高。
1.4结果
Pra10、30、100nmol/L使Phe累积量效曲线平行右移,最大反应无明显压低,各受试化合物pA2的值见表1、2和3(例数均为3例)
上述受试物代号对应的化合物结构见实施例。
由药理筛选的结果可以看出,本发明的香豆素衍生物均具有α1受体拮抗活性,其中化合物I-d具有与阳性药哌唑嗪相当的活性,因此在本发明中又对这个化合物进行了大鼠抗前列腺增生活性的研究。
二、I-d对丙酸睾丸素致去势大鼠前列腺增生的作用
1.2试剂
I-d,阳性药为保列治(非那雄胺片),规格:5mg/片,给药前将片剂研磨粉碎后用0.5%CMC-Na配至所需浓度混悬液。丙酸睾丸素注射液,规格:25mg:ml。
1.3动物
SD雄性大鼠30只,体重150-200g。
1.4造模及分组
取雄性SD大鼠30只。其中24只在无菌术下手术切除双侧睾丸。另6只在无菌术下切开阴囊后缝合作为假手术组。一周后将24只去势大鼠随机分为以下组别:
模型组:给予0.5%CMC-Na
I-d:10mg/kg ip
I-d:10mg/kg ig
阳性药:保列治组:5mg/kg
1.5造模及给药方法
假手术组每天皮下注射灭菌食用油,切除睾丸的各组每天皮下注射丙酸睾丸素0.5mg/0.1ml/只大鼠,同时每天灌胃给予药物,给药体积1ml/100g体重,一天一次,连续15天。末次给药24h后,颈动脉放血处死大鼠,剖腹取前列腺,称取前列腺湿重和体积,以计算前列腺重量指数。分别取每只大鼠约一半的前列腺组织用10%甲醛固定,送组织学检查;另一半在60℃烘箱中烘烤24h后称重并计算前列腺干重指数。各指标数据进行组间t检验以观察有无统计学意义。
1.6组织学检查方法
各前列腺经10%福尔马林液固定,常规取材,脱水,石蜡包埋,制片(4μm),HE染色,由专业病理人员在光学显微镜下阅片,根据病变轻重程度不同,依次标记为“-、+、++、+++”,其中“-”为无明显改变,“+ + +”为严重的病理改变,并且测量腺腔直径和腺上皮高度。
2.1新化合物对大鼠前列腺体积和重量的影响
结果见表1。连续灌胃给药15天后(同时每天皮下注射丙酸睾丸素),与假手术组比较,模型组大鼠的前列腺体积、湿重指数和干重指数都明显增加(P<0.01),说明在本实验条件下,可以引起明显的前列腺增生。与模型组比较,保列治组大鼠的前列腺湿重指数、前列腺体积和前列腺干重指数均显著减少(P<0.01)。I-d ip和ig均可不同程度的降低前列腺湿重指数,减少前列腺体积。I-d ip显著降低前列腺干重指数(P<0.01),I-d ig明显降低前列腺干重指数(P<0.05)。
表1.I-d对去势大鼠前列腺体积和重量的影响(n=10,x±s)
**P<0.01,与假手术组比较;#P<0.05,##P<0.01,与模型组比较。
2.2病理组织学检查结果
病理组织学(100倍镜下)检查结果见表2、3。结果表明:①假手术组:腺体无增生或萎缩。腺上皮完整,排列紧密,无明显变性、坏死、脱落,无乳头状增生,腺腔平均直径约为0.536mm,腺上皮平均高度约为0.05mm。间质未见明显充血及炎细胞浸润,平滑肌与纤维结缔组织无增生。②模型组:6例腺体明显增生,腺腔大小不一,腺上皮腔内呈轻-重度的乳头状增生和形成大量皱折。腺腔直径约为0.358mm,腺上皮高度约为0.09mm。腺上皮无明显变性、坏死、脱落,间质未见明显充血及炎细胞浸润,平滑肌与纤维结缔组织无增生。③保列治组:2例腺体增生,腺腔大小不一,腺上皮腔内呈轻度的乳头状增生,腺腔平均直径约为0.518mm,腺上皮高度约为0.06mm,腺上皮无明显变性、坏死、脱落,间质未见明显充血及炎细胞浸润,平滑肌与纤维结缔组织无增生。④I-d ip组:2例腺体增生,腺腔大小不一,腺上皮腔内呈轻至中度的乳头状增生,腺腔平均直径约为0.468mm,腺上皮高度约为0.08mm,腺上皮无明显变性、坏死、脱落,间质未见明显充血及炎细胞浸润,平滑肌与纤维结缔组织无增生。⑤I-d ig组:3例腺体增生,腺腔大小不一,腺上皮腔内呈轻-重度的乳头状增生,腺腔直径约为0.436mm,腺上皮高度约为0.08mm,腺上皮无明显变性、坏死、脱落,间质未见明显充血及炎细胞浸润,平滑肌与纤维结缔组织无增生。
表2.I-d对去势大鼠前列腺增生治疗作用病理学检查记录
表3.I-d对去势大鼠前列腺增生镜检前列腺腺腔直径和腺上皮高度的影响
(100X,n=6,x±s)
**P<0.01,与假手术组比较;#P<0.05,##P<0.01,与模型组比较。
3.结论
本试验采用丙酸睾丸素致大鼠前列腺增生模型,考察新化合物抗前列腺增生作用。结果显示,丙酸睾丸素致去势大鼠模型组主要表现为前列腺重量系数和体积显著增加,腺体明显增生,腺腔大小不一,腺上皮腔内呈明显的乳头状增生。与模型组相比,保列治组动物前列腺重量系数和体积显著下降,组织病理学检查显示前列腺病变明显减轻,本发明化合物I-d各剂量组前列腺重量系数、体积以及组织学病变亦有不同程度减轻,提示本发明化合物对大鼠前列腺增生有一定的治疗作用。
具体实施方式
实施例1
7-羟基-4-甲基香豆素(II)
间苯二酚5.5g,溶于10mL1,4-二氧六环中搅拌,慢慢向其中加入2mL浓硫酸,搅拌降温,当三颈瓶中的温度低于25℃时,开始慢慢滴加7mL乙酰乙酸乙酯,20分钟内滴加完毕,后将反应瓶中的温度升至60℃,搅拌,保温反应4小时,静置,冷却,将三颈瓶中所得到的产物在剧烈搅拌下倒入300mL的冰水中,持续搅拌,抽滤,得黄色粉末9g,对该产物用石油醚/乙酸乙酯=7/3的闪柱进行分离,得产物7.3g,收率83%。
实施例2
7-溴代乙氧基-4-甲基香豆素(III)
7-羟基-4-甲基香豆素0.01mol,无水碳酸钾0.02mol,1,2-二溴乙烷0.08mol加入到120mL丙酮中搅拌,回流24小时,减压除去溶剂,往残留物中加入100mL5%的碳酸钾溶液,搅拌0.5小时,过滤,滤饼依次用5%的碳酸钾、水、以及少量的乙醇洗涤,真空干燥得淡黄色粉末3.1g,收率87.5%。
实施例3
7-(2-(4-苯基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素(I-a)
将0.0004mol苯基哌嗪溶于3mL丙酮与3mL乙醇的混合溶液中,加入0.004mol的7-溴乙氧基-4-甲基香豆素和0.0008mol的碳酸氢钠,搅拌,回流48小时,趁热过滤,将滤液蒸干,采用闪柱进行分离,得产物。收率为21%mp154-156℃;质谱(ESI-MS):[M+H]+365.2;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:7.51(d,1H,H-5,J=8.76Hz),6.95(m,5H,Ph),7.29(m,2H,H-6,H-8),6.15(s,1H,H-3),4.28(m,s,2H,CH2O),3.28(m,4H,N4(CH2)2),2.79(m,4H,(CH2)2N1),2.96(m,2H,N1CH2),2.38(s,3H,4-CH3)。
实施例4
7-(2-(4-对氯苯基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素(I-b)
制备过程同I-a,苯基哌嗪部分换为对氯苯基哌嗪得产物I-d,白色固体,收率为35%mp191-193℃;质谱(ESI-MS):[M+H]+399.2;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:7.51(d,1H,H-5,J=8.76Hz),7.28(m,2H,H-6,H-8),6.90(m,4H,Ph),6.18(s,1H,H-3),4.28(m,s,2H,CH2O),3.28(m,4H,N4(CH2)2),2.79(m,4H,(CH2)2N1),2.96(m,2H,N1CH2),2.38(s,3H,4-CH3)。
实施例5
7-(2-(4-对甲基苯基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素(I-c)
制备过程同I-a,苯基哌嗪部分换为对甲基苯基哌嗪得产物I-e,白色固体,收率32%mp175-177℃;质谱(ESI-MS):[M+H]+379.2;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:7.51(d,1H,H-5,J=8.76Hz),7.15(m,2H,H-6,H-8),6.84(m,4H,Ph),6.18(s,1H,H-3),4.28(m,s,2H,CH2O),3.28(m,4H,N4(CH2)2),2.79(m,4H,(CH2)2N1),2.96(m,2H,N1CH2),2.38(s,3H,4-CH3),2.32(s,3H,CH3)。
实施例6
7-(2-(4-邻甲基苯基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素(I-d)
制备过程同I-a,苯基哌嗪部分换为邻甲基苯基哌嗪得产物I-f,白色固体,收率21%mp181-183℃;质谱(ESI-MS):[M+H]+379.3;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:7.51(d,1H,H-5,J=8.76Hz),7.25(s,1H,H-8),6.84-7.20(m,5H,Ph,H-6),6.18(s,1H,H-3),4.28(m,s,2H,CH2O),3.28(m,4H,N4(CH2)2),2.79(m,4H,(CH2)2N1),2.96(m,2H,N1CH2),2.38(s,3H,4-CH3),2.31(s,3H,CH3)。
实施例7
7-(2-(4,6-二甲氧基嘧啶基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素(I-e)
制备过程同I-a,苯基哌嗪部分换为4,6-二甲氧基嘧啶基哌嗪得产物I-h,白色固体,收率33%mp173-175℃;质谱(ESI-MS):[M+H]+427.1;1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:7.51(d,1H,H-5,J=8.76Hz),6.95(d,1H,H-6),6.88(s,1H,H-8),5.34(s,1H,H’-5),6.18(s,1H,H-3),4.28(m,s,2H,CH2O),2.79(m,4H,(CH2)2N1),2.96(m,2H,N1CH2),2.38(s,3H,4-CH3),3.88(m,10H,2*OCH3,N4(CH2)2)。
实施例8
7-(2-(4-对甲基苯甲酰基苯基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素(I-f)
制备过程同I-a,苯基哌嗪部分换为对甲基苯甲酰基苯基哌嗪得产物I-i,白色固体,收率23%mp148-150℃;质谱(ESI-MS):[M+Na]+429.2;1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:7.51(d,1H,H-5,J=8.76Hz),7.25(s,1H,H-8),6.84-7.20(m,5H,Ph,H-6),6.18(s,1H,H-3),4.28(m,s,2H,CH2O),3.28-3.76(m,4H,N4(CH2)2),2.79(m,4H,(CH2)2N1),2.96(m,2H,N1CH2),2.38(m,s,6H,2*CH3)。
实施例9
7-(2-(4-对甲氧基苯甲酰基苯基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素(I-g)制备过程同I-a,苯基哌嗪部分换为对甲氧基苯甲酰基苯基哌嗪得产物I-j,白色固体,收率25%mp156-157℃;质谱(ESI-MS):[M+Na]+422.2;1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:7.51(d,1H,H-5,J=8.76Hz),7.25(s,1H,H-8),6.84-7.20(m,5H,Ph,H-6),6.18(s,1H,H-3),4.28(m,s,2H,CH2O),3.53(m,4H,N4(CH2)2),2.32(m,4H,(CH2)2N1),2.86(m,2H,N1CH2),2.38(s,3H,CH3),3.85(s,3H,OCH3)。
实施例10
7-(2-(4-2,5-二氯苯基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素(I-h)
制备过程同I-a,苯基哌嗪部分换为2,5-二氯苯基苯基哌嗪得产物I-k,白色固体,收率29%mp172-174℃;质谱(ESI-MS):[M+H]+433.1;1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:7.51(d,1H,H-5,J=8.76Hz),7.26(m,2H,H-8,H-6),6.73-7.20(m,3H,Ph),6.18(s,1H,H-3),4.19(m,s,2H,CH2O),2.73-3.17(m,10H,N1CH2,2*N4(CH2)2),2.38(s,3H,CH3)。
实施例11
7-(2-(4-邻甲基苯基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素盐酸盐(I-d的盐酸盐)
化合物I-d溶入少量无水乙醇中,向其中通入无水氯化氢成盐,无水乙醇重结晶即得目标化合物I-d的盐酸盐,产率88%,mp232-233℃。
Claims (4)
3.权利要求1的用途,其中药学上可接受的盐是通式I化合物和下列酸形成的盐:盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸或樟脑酸。
4.权利要求1的用途,其中与α1肾上腺素受体拮抗作用相关的疾病是前列腺增生。
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CN102277154B (zh) * | 2011-04-21 | 2013-08-07 | 山东大学 | 一种苯基哌嗪类α1-肾上腺素能受体的小分子荧光探针及其应用 |
CN104710419B (zh) * | 2015-03-18 | 2017-05-24 | 中国药科大学 | 四氢吡啶[4,3‑b]骈吲哚类化合物、其制备方法及医药用途 |
CN105017195B (zh) * | 2015-07-09 | 2017-03-29 | 中国药科大学 | 4‑羟基香豆素‑3‑希夫碱类衍生物及其治疗阿尔茨海默症的用途 |
CN108864020B (zh) * | 2018-09-28 | 2022-02-11 | 中国药科大学 | 7-取代氨基-4-甲基香豆素衍生物、其制备方法及医药用途 |
CN110156761B (zh) * | 2019-06-18 | 2022-08-09 | 郑州大学 | 含香豆素-联苯骨架化合物、制备方法及其应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3810898A (en) * | 1971-05-14 | 1974-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Coumarin-7-yloxy-alkyl piperazine compounds |
US4079066A (en) * | 1975-07-19 | 1978-03-14 | Beecham Group Limited | 4-Naphthyl derivatives of 7-aminoalkylenoxy-2H-chromene |
US4263299A (en) * | 1978-10-20 | 1981-04-21 | Beecham Group Limited | Heterocyclic coumarin derivatives |
US4330549A (en) * | 1979-01-15 | 1982-05-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Coumarins connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring having anti-allergic action |
CN85106970A (zh) * | 1985-06-18 | 1987-04-01 | 沃纳兰伯特公司 | 用作抗精神病剂及镇定剂的氨基烷氧基苯并吡喃酮的制备方法 |
US4670439A (en) * | 1984-07-28 | 1987-06-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | 2H-1-benzopyran-2-one derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
-
2006
- 2006-05-18 CN CNB2006100403544A patent/CN100393716C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3810898A (en) * | 1971-05-14 | 1974-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Coumarin-7-yloxy-alkyl piperazine compounds |
US4079066A (en) * | 1975-07-19 | 1978-03-14 | Beecham Group Limited | 4-Naphthyl derivatives of 7-aminoalkylenoxy-2H-chromene |
US4263299A (en) * | 1978-10-20 | 1981-04-21 | Beecham Group Limited | Heterocyclic coumarin derivatives |
US4330549A (en) * | 1979-01-15 | 1982-05-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Coumarins connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring having anti-allergic action |
US4670439A (en) * | 1984-07-28 | 1987-06-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | 2H-1-benzopyran-2-one derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
CN85106970A (zh) * | 1985-06-18 | 1987-04-01 | 沃纳兰伯特公司 | 用作抗精神病剂及镇定剂的氨基烷氧基苯并吡喃酮的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
7-[(4-Substitutedphenyl-piperazin-1-yl)-alkoxyl]-4-methylchromene-2-ones aspotential atypicalantipsychotics:Synthesis andpharmacological evaluation。. Shelke, S. M. Et Al.Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry,Vol.44B No.11. 2005 |
7-[(4-Substitutedphenyl-piperazin-1-yl)-alkoxyl]-4-methylchromene-2-ones aspotential atypicalantipsychotics:Synthesis andpharmacological evaluation。. Shelke, S. M. Et Al.Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry,Vol.44B No.11. 2005 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1850820A (zh) | 2006-10-25 |
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