CN1344265A - 哌啶、四氢吡啶和哌嗪衍生物,它们的制备和用途 - Google Patents

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Abstract

具有式(I)的一种哌啶、四氢吡啶或哌嗪衍生物、其任何对映体或任何混合物、或其酸加成盐,其中B为C1－10－亚烷基、C1－10－亚链烯基或C1－10－亚炔基;X为－O－、－S－或－CR4R5－;和Y为－CR6R7－、－CR6R7－CR8R9－或－CR6=CR7－;或X和Y一起形成基团－CR4=CR5－或－CR4=CR5－CR6R7－;Z为－O－或－S－;W为N、C或CH,且虚线为任选的键;A为选自(Ia)或(Ib)的双环,其中E1、E2和E3选自O、S、N、NR11、C、CR12和CHR13,且虚线表示任选的键,条件是E2和E1和/或E3不可以同时为O或S。本发明化合物被考虑用于治疗情感障碍,例如抑郁症、精神病、包括一般性焦虑症在内的焦虑症、恐慌病、强迫性障碍和饮食障碍。

Description

哌啶、四氢吡啶和哌嗪衍生物，它们的制备和用途
本发明涉及为有效的5-羟色胺重摄取抑制剂的新的哌啶、四氢吡啶和哌嗪衍生物、含有这些化合物的药用组合物和它们用于治疗对抑制5-羟色胺重摄取有响应的障碍或疾病的用途。本发明化合物也具有5-HT1A受体拮抗活性并且被认为对治疗抑郁症是特别有用的。
背景
选择性5-羟色胺(或5-HT)重摄取抑制剂(SSRIs)例如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰代表治疗抑郁症的主要发展方向，因为与第一代抗抑郁药(三环和非选择性MAO抑制剂)相比较，它们具有极少的和不严重的副作用。正是与第一代抗抑郁药有关的副作用引起一些患者退出治疗。
目前使用的SSRIs和所有其它的抗抑郁药存在严重的缺陷，用它们治疗几周后才产生治疗作用。作用的延迟起效是一个显著问题，特别是在治疗患有严重抑郁症和具有自杀倾向的患者中。另外，三分之一的患者对SSRIs无响应。
大鼠电生理实验已显示急性给予SSRIs减少啮齿动物脑中缝背核的5-HT神经元的发放，而持续用SSRIs处理导致5-HT神经元的发放活性正常化(Arborelius，L.等，Naunyn-Schmiedeber’sArch.Pharmacol.1995，352，157；Gartside.S E.等，Br.J.Pharmacol.1995，115，1064；Chaput.Y.等，Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.1986，33，342)。
另外，已显示5-HT神经元的发放活性的恢复与体-树5-HT1A自身受体的脱敏作用相关(Le Poul，E.等，Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.1995，352，141；Invernizzi，R.等，Eur.J. Pharmacol.1994，260，243)。
因此，已提示同时给予SSRIs和引起迅速脱敏作用或抑制5-HT1A受体介导的反馈机制的药物将导致抗抑郁作用迅速起效(Artigas，F.等，Trends Neurosci.1996，19，378；De Vry，J.等，Drug News Perspec.1996，9，270)。
在几项研究(Innis，R.B.等，Eur.J.Pharmacol.1987，143，第195-204页和Gartside.S.E.，Br.J.Pharmacol.1995，115，第1064-1070页，Blier，P等，Trends Pharmacol.Sci.1994，15，220)中，已评价联合给予抑制5-羟色胺重摄取的化合物和5-HT1A受体拮抗剂的作用。在这些研究中，发现5-HT1A受体拮抗剂抑制由急性给予5-羟色胺重摄取抑制剂引起的发放的减少。
另外，在临床实验中，已评价吲哚洛尔(熟知的5-HT1A受体和β-肾上腺素受体拮抗剂)和SSRIs的联合治疗。据报道一周内患者的情绪得以显著改善。另外，吲哚洛尔和SSRI的联合给药显示对用目前可得到的抗抑郁药治疗无响应的患者具有良好的效果(Artigas F.等，Arch Gen.Psychiatry.1994，51，第248-251页和Blier，P.等，J.Clin.Psychopharmacol.1995，15，第217-222页)。
几份专利申请已被递交，它们覆盖5-HT1A拮抗剂和5-羟色胺重摄取抑制剂的联合用于治疗抑郁症的用途(参见EP-A2-687472和EP-A2-714663)。
在EP-Al-529 462中，具有以下通式的某些1，4-苯并二噁烷衍生物被公开其中B为任选取代的吲哚-3-基且Q为CnH2n，其中n为1、2、3、4、5或6。据称这些化合物具有5-羟色胺激动活性和5-羟色胺拮抗活性以及5-羟色胺重摄取抑制活性并用作抗焦虑药物、抗抑郁药物、精神抑制药物、抗高血压药物和大脑保护药物。
在US专利5,002,948号中，Perregaard等公开具有下式的相关的吲哚、吲唑、2-吲哚酮和它们的2，3-二氢衍生物
Figure A0080514800131
其中X为-CH-、-CH2-、-NH-或-CO-；且Ar为
Figure A0080514800132
其中Y为O或S，Z为O、S或-CH2-，且n为1、2或3。
这些化合物为有价值的5-HT1A受体配体。
发明目的
本发明目的是提供具有有效的5-羟色胺重摄取抑制活性以及5-HT1A受体拮抗性质的化合物。这样的化合物作为用于治疗以下情感障碍的快速起效的药物是有用的，包括：例如抑郁症、精神病、包括一般性焦虑症在内的焦虑症、恐慌病、强迫性障碍和进食障碍。
本发明另外的目的是提供包含以上作为活性成分的化合物的药用组合物。发明概述
那么，本发明特别包括以下单独的化合物或其组合：
具有下式的哌啶、四氢吡啶或哌嗪衍生物：其任何对映体或任何混合物、或其酸加成盐，其中
B为C1-10-亚烷基、C2-10-亚链烯基或C2-10-亚炔基；
X为-O-、-S-或-CR4R5-；和
Y为-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-；或
X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7-；
Z为-O-或-S-；
W为N、C或CH，且虚线为任选的键；R4、R5、R6、R7、R8和R9每一个独立选自氢、卤素、三氟甲基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基氨基或苯基-C1-6-烷基氨基，其中苯基可被取代，酰氨基、羟基、-SH、氰基、硝基、-COOR18，-SO2-R19和由选自以下的取代基取代的C1-6-烷基，包括：卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、酰氨基、羟基、-SH、氰基、硝基、-COOR18和-SO2-R19；R18为氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代，氨基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基，和R19为C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代；A为选自以下的双环，
Figure A0080514800151
其中E1、E2和E3选自O、S、N、NR11、C、CR12和CHR13，且虚线表示任选的键，条件是E2和E1和/或E3不可以同时为O或S；R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R16和R17每一个独立选自氢、卤素、三氟甲基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基、甲酰基、酰基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、酰氨基、C1-6-烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基氨基、C1-6-二烷基氨基羰基氨基、硝基、氰基和-SO2-R19，其中R19为C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代；R11选自氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代，酰基、甲酰基和-SO2-R19，其中R19为C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代；条件是当A为式(If)的基团时，至少R4-R9中的一个不为氢
Figure A0080514800161
在一个实施方案中，本发明涉及其中A选自式(Ic)、(Id)和(Ie)基团的化合物
Figure A0080514800162
其中E1、E2、E3和R14、R15、R16和R17如在权利要求1中那样定义且E5为N、C或CR12。
在另一个实施方案中，本发明涉及其中双环A选自(If)至(Iq)基团的化合物：
Figure A0080514800163
它借助两个环中的任何一个环的碳原子或氮原子连接于式(I)化合物的其它部分上，和其中虚线为任选的键，E6为O或S，且其中由以上对R12-R17定义的取代基中的任何一个可取代环上的任何碳原子，且其中由以上对R11定义的取代基中的任何一个可取代环上的氮原子。
在一个优选实施方案中，本发明涉及其中A为式(Ih)、(Ij)或(Iq)基团的化合物。
在一个更优选的实施方案中，本发明涉及其中A为式(Ih)的基团的化合物，其中E6为O。经五元环上的3-位，该化合物优选连接于式(I)衍生物的其它的部分。
在另一个实施方案中，本发明涉及其中A为式(If)的基团的化合物。
在最后的一个实施方案中，本发明涉及化合物，其中B为C1-6-亚烷基、C2-6-亚链烯基或C2-6-亚炔基；X为-O-或-S-；和Y为-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-；和Z为-O-或-S-；W为N、C或CH；R6、R7、R8和R9每一个独立选自氢、卤素、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基氨基或苯基-C1-6-烷基氨基，其中苯基可被取代，羟基、氰基、硝基、-COOR18、-SO2-R19和由以下基团取代的C1-6-烷基，包括：卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、酰氨基、羟基、氰基、硝基、-COOR18或-SO2-R19；R18为氢、C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基；R19为C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基；R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R16和R17每一个独立选自氢、卤素、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、硝基和氰基；和R11选自氢、C1-6-烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代，酰基、甲酰基和-SO2-R19，其中R19为C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基。
本发明具体的化合物为选自以下的化合物1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二氢化茚-1-基)-1-丁烯-4-基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二氢化茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(6-氟苯并[1，2]异噁唑-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[苯并呋喃-7-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯吲唑-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(4-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]-4-[2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-1，2，3，6-四氢吡啶，4-[苯并呋喃-7-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(7-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[8-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯苯并呋喃-3-基)丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-溴苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(4-氯苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[4-(4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[4-(4-氯苯并呋喃-3-基)-1-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[4-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-丁基]哌嗪，4-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶，4-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-羟基甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，1-[2-氨基甲酰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，1-[2-氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，1-[2-乙酰氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-羟基甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氢吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氢吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氢吡啶，4-[6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氢吡啶，1-[2-氨基甲酰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氢吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氢吡啶，1-[2-氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氢吡啶，1-[2-乙酰氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基］-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氢吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氢吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-羟基甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基]-1-[2-(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，1-[2-氨基甲酰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，1-[2-氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，1-[2-乙酰氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，1-[2，2-双(羟基甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2，2-二氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，1-[2，2-双(三氟甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，1-[2，2-双(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，1-[2，2-双(羟基甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氢吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2，2-二氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氢吡啶，1-[2，2-双(三氟甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氢吡啶，1-[2，2-双(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氢吡啶，1-[2，2-双(羟基甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2，2-二氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，1-[2，2-双(三氟甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，1-[2，2-双(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基］-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，或其药学上可接受的酸加成盐。
特别优选的化合物为1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二-氢化茚-1-基)-1-丁烯-4-基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二氢化茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(6-氟苯并[1，2]异噁唑-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[苯并呋喃-7-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯吲唑-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(4-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(7-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-［3-(4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]-4-[2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-1，2，3，6-四氢吡啶和4-[苯并呋喃-7-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶，或其药学上可接受的酸加成盐。
本发明也涉及包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于制备治疗对抑制5-羟色胺重摄取和拮抗5-HT1A受体有响应的障碍或疾病的药物的用途。
本发明尤其涉及本发明化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于制备治疗以下情感障碍的药物的用途，包括：例如抑郁症、精神病、包括一般性焦虑症在内的焦虑症、恐慌病、强迫性障碍和进食障碍。
在又一个实施方案中，本发明涉及用于治疗包括人在内的生物体的障碍或疾病的方法，所述障碍或疾病对抑制5-羟色胺重摄取和拮抗5-HT1A受体有响应，该方法包括给予包括人在内的此生物体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
本发明尤其涉及用于治疗以下情感障碍的方法，包括：例如抑郁症、精神病、包括一般性焦虑症在内的焦虑症、恐慌病、强迫性障碍和进食障碍，该方法包括给予需要其的包括人在内的生物体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
由于它们的联合拮抗5-HT1A受体和抑制5-羟色胺重摄取机制，认为本发明化合物作为用于治疗抑郁症的快速起效的药物是特别有用的。该化合物也用于治疗对目前使用的抗抑郁药治疗产生抗性的患者的抑郁症。
认为在此要求的化合物对治疗需要快速起效的抗抑郁作用的抑郁症或对其它的抗抑郁药产生抗性的抑郁症是特别有用的。
卤素意指氟、氯、溴或碘。
C1-6-烷基意指1-6个碳原子的直链或支链，包括例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基和己基。
C2-6-链烯基意指包含一个双键的2-6个碳原子的链，包括例如：乙烯基、1-，2-丙烯基、2-，3-丙烯基等。
C2-6-炔基意指包含一个三键的2-6个碳原子的链，包括例如：乙炔基、1-，2-丙炔基、2-，3-丙炔基等。
C1-10-亚烷基意指1-10个碳原子的链，包括例如：亚乙基、亚丙基、亚丁基等。C1-6-亚烷基为如上定义的最多可达6个碳原子的亚烷基。
C2-10-亚链烯基为包含一个双键的2-10个碳原子的链，包括例如：亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等。C2-6-亚链烯基为包含2-6个碳原子的如上定义的亚链烯基。
C2-10-亚炔基为包含一个三键的2-10个碳原子的链，包括例如：亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基等。C2-6-亚炔基为包含2-6个碳原子的如上定义的亚炔基。
C3-7-环烷基意指3-7个碳原子的环烷基，包括环丙基、环丁基等。
C3-7-环烷基-C1-6-烷基由C3-7-环烷基和C1-6-烷基组成，其中C3-7-环烷基和C1-6-烷基如上定义。
C1-6-烷氧基为其中烷基如上定义的-O-烷基。C1-6-烷硫基为其中烷基如上定义的-S-烷基。
酰基意指其中C1-6-烷基如上定义的-CO-C1-6-烷基。
氨基意指NH2。
C1-6-烷基氨基意指-NH-C1-6-烷基且C1-6-二烷基氨基意指-N-(C1-6-烷基)2，其中C1-6-烷基如上定义。
C1-6-烷氧基羰基氨基意指其中C1-6-烷基如上定义的C1-6-烷基-O-CO-NH-。
C1-6-烷基氨基羰基氨基意指其中C1-6-烷基如上定义的C1-6-烷基-NH-CO-NH-。
C1-6-二烷基氨基羰基氨基意指其中C1-6-烷基如上定义的(C1-6-烷基)2-NH-CO-NH-。
如在此使用的那样，可被取代的苯基意指其可用选自以下的取代基取代一次或多次的苯基，包括：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基。
本发明有机酸加成盐的实例为那些与以下酸形成的盐，包括：马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、枸橼酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴代茶碱。本发明无机酸加成盐的实例为那些与以下酸形成的盐，包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。本发明酸加成盐优选为与非毒性酸形成的药学上可接受的盐。
另外，本发明化合物可以未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在。就本发明的目的而言，一般溶剂化形式被认为与未溶剂化形式等价。
本发明的一些化合物含有手性中心且这样的化合物以异构体形式(即对映体)存在。本发明包括所有这样的异构体和它们的包括外消旋混合物在内的任何混合物。
通过已知方法，例如通过用光学活性酸分离它们的非对映体盐和通过用碱处理析出光学活性的胺化合物，能够将外消旋形式拆分为光学对映体。用于把外消旋物拆分为光学对映体的另一种方法是基于光学活性基质上的层析法。因此本发明的外消旋化合物能够拆分为它们的光学对映体，例如通过如d-或1-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶。也可通过形成非对映体衍生物来拆分本发明化合物。
可使用本领域技术人员已知的另外的拆分光学异构体的方法。这样的方法包括那些由J.Jaques，A.Collet和S.Wilen，在“对映体，外消旋体和拆分”，John Wiley and Sons，纽约(1981)中讨论的方法。
也能够从光学活性原料制备光学活性化合物。
通过以下方法中的一种方法，能够制备本发明化合物，该方法包括：
a)将下式化合物的羰基还原
Figure A0080514800261
其中A、R1-R3、X、Y、Z、W和虚线如上定义；
b)用其中A和B如上定义且L为适宜的离去基团如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的式L-B-A的试剂将下式的胺烷基化其中R1-R3、X、Y、Z、W和虚线如上定义；
c)用其中A如上定义，K为醛或羧酸基团且B’为这样的基团以致于-CH2-B’-属于如上通过B定义的基团的式K-B’-A的试剂将下式的胺还原烷基化
Figure A0080514800263
其中R1-R3、X、Y、Z、W和虚线如上定义；
d)为得到相应的2，3-二氢衍生物，例如2，3-二氢吲哚或2，3-二氢苯并呋喃，将下式化合物的A’的双键还原
Figure A0080514800271
其中R1-R3、B、X、Y、Z、W和虚线如上定义，且A’为如上定义的式Ia或Ib的基团，其中虚线表示键；
e)为得到相应的哌啶衍生物，将下式四氢吡啶的双键还原其中R1-R3、A、B、X、Y和Z如先前定义；
f)为还原双键，用还原剂处理通式(I)化合物，其中Y为-CR6＝CR7-，或者其中X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7，由此得到相应的还原的环系；
g)将通式(I)化合物的取代基R1-R3或R12-R17中的一个或多个还原除去，其中这一个或多个的取代基选自氯、溴或碘；
h)用其中A和B如上定义且L为适宜的离去基团如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的下式试剂
Figure A0080514800281
将下式的胺二烷基化
Figure A0080514800282
其中R1-R3、X、Y和Z如上定义；
i)用其中R1-R3、X、Y和Z如上定义，W’为N或CH，且L为适宜的离去基团如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的下式试剂
Figure A0080514800283
将下式的胺二烷基化A-—B——NH2
                                          (XI)其中A如上定义；
j)用式R0-L的烷基化试剂或酰化试剂，其中L为适宜的离去基团如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯且R0如以上对R11定义但不为氢，将式XIII的基团A”的氮原子烷基化或酰化其中R1-R3、B、X、Y、Z、W和虚线如上定义，且A”为选自如上定义的式Ia或Ib的基团，其中E1、E2或E3为NH；
k)用式L-Y-L的二烷基化试剂，其中Y如上定义且L为如上描述的适宜的离去基团，将式XIV化合物环合其中R1-R3、A、B、W和虚线如上定义且X’选自O或S；
1)为得到相应的环状氧代-衍生物，将式XVa或XVb化合物环合其中R1-R3、A、B、X、Y、Z、W和虚线如上定义，且L为如上定义的适宜的离去基团或为N-咪唑基或五氟代苯氧基；
m)为得到相应的环状羟基衍生物，将式XVIa或XVIb化合物环化缩合其中R1-R3、R6、A、B、X、Y、Z、W和虚线如上定义，或者通过依次脱水得到相应的不饱和环系；
n)为得到相应的氰基衍生物，用氰化试剂将式XVII化合物中的羟基取代
Figure A0080514800302
其中R1-R3、R6-R8、A、B、X、Z、W和虚线如上定义；
o)为得到相应的羧酸衍生物或相应的氨基甲基衍生物，将式XVIII化合物中的氰基水解或还原其中R1-R3、R6-R8、A、B、X、Z、W和虚线如上定义；
p)为得到相应的羧酸衍生物，将式XIX化合物中的羟基烷基链氧化
Figure A0080514800312
其中R1-R3、R6-R8、A、B、X、Z、W和虚线如上定义，且m＝0-4；
q)为分别得到相应的羧酸或醇，将式XX化合物中的羧基官能团水解和/或还原
Figure A0080514800313
其中R1-R3、R6-R8、R18、A、B、X、Z、W和虚线如上定义，且m＝0-4；于是，将式(I)化合物分离为游离碱或以其药学上可接受的盐形式存在。
优选在回流温度下，在氢化铝锂存在下，于惰性有机溶剂例如乙醚或四氢呋喃中进行方法a)的还原。按照已知文献方法，一般从式(VI)的试剂、1，3-未取代的吲哚和草酰氯制备其中A为3-吲哚基的式(V)起始化合物
优选在回流温度下，在碱(碳酸钾或三乙胺)存在下，于惰性有机溶剂例如适宜沸腾的醇或酮中便利地进行方法b)的烷基化。
按照由Martin等，J. Med. Chem.，1989，32，1052描述的方法或由Kruse等，Rec.Trav.Chim.Pays-Bas，1988，107，303描述的方法，从相应芳胺便利地制备式(VI)的芳基哌嗪衍生物。起始的芳胺为市场上可得到的或在文献中被充分描述。
式(VI)的芳基四氢吡啶衍生物为文献已知的(参见US专利2，891，066号；McElvain等，J.Amer.Chem.Soc.1959，72，3134)。用BuLi便利地把相应的芳基溴化物锂化，随后加入1-苄基-4-哌啶酮。接着用酸处理得到N-苄基-芳基四氢吡啶。通过催化氢化或经用例如氯甲酸乙酯处理，得到相应的氨基甲酸乙酯随后酸或碱水解，能够除去苄基。起始的芳基溴化物为市场上可得到的或在文献中被充分描述。
式L-B-A的试剂为市场上可得到的或能够通过文献方法制备，例如通过把相应的羧酸衍生物还原为羟基衍生物并经常规方法把羟基转化为基团L来制备。
经标准文献方法进行方法c)的还原烷基化。以两个步骤进行该反应，即通过标准方法，借助酰氯或通过使用偶合试剂例如二环己基碳二亚胺，使(VI)与式L-B-A的试剂偶合，随后用氢化铝锂还原生成的酰胺。通过标准一罐方法，也能够进行该反应。式K-B’-A的羧酸或醛为市场上可得到的或在文献中被描述。
通过在0℃至回流温度下，在惰性溶剂例如四氢呋喃或二噁烷中，用乙硼烷或乙硼烷前体如三甲胺或二甲硫复合物处理，随后经酸催化水解中间体硼烷衍生物，便利地进行方法d)的双键的还原。或者通过用在三氟乙酸中的氰基硼氢化钠处理，经使用金属镁，或经催化氢化，能够进行所述还原。
通过在贵重金属催化剂例如铂或钯存在下，于醇中经氢化，最便利地进行方法e)和f)的双键的还原。
通过在钯催化剂存在下，在醇中催化氢化，或者通过在钯催化剂存在下，于升高的温度下，在醇中用甲酸胺处理，便利地进行方法g)的卤素取代基的除去。
在惰性溶剂例如氯苯、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或乙腈中，在升高的温度下，最便利地进行方法h)和i)的胺的二烷基化。在碱例如碳酸钾或三乙胺存在下，可进行该反应。用于方法h)和i)的起始原料为市场上可得到的或能够使用常规方法从市场上可得到的原料制备。
在升高的温度下，在碱例如碳酸钾或三乙胺(在回流温度下)存在下，于惰性溶剂例如醇或酮中，可进行方法j)的N-烷基化。或者，能够使用相转移剂。
在相转移剂存在下，在碱例如碳酸钾、三乙胺或氢氧化钠存在下，在对所选择反应条件为惰性的溶剂(例如酮、苯或醇)中，经回流XIV，可进行方法k)的例如取代的连二卤代衍生物的加成(Koo等，J.Am.Chem.Soc.1955，77，5373-5375，Stillings等，J.Med.Chem.，1985，28，1054-1062，Dzvinchuk等，Tetrahedron 1986，386-389)。
通过碱处理或通过使用酸性条件，进行方法l)或m)酮基化合物的环合(参见以上方法k中的条件，或Thiéry等，Tetrahedron 1997，53(6)，2061-2974)。
使用Lewis酸例如醚合三氟化硼或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和活化的亲核试剂(三甲基甲硅烷基化的化合物)，能够进行方法n)的取代。(Stillings等，J.Med.Chem.，1985，28，1054-1062，Thiéry等，Tetrahedron 1997，53(6)，2061-2974)。
使用腈水解的标准条件进行方法o)的反应并使用氢化铝锂或铝烷，在惰性溶剂例如乙醚或四氢呋喃中便利地进行方法o)的还原。
通过使用在碳酸钠溶液中的高锰酸钾(potassium pergamanate)，能够进行方法p)的氧化(A.Salimbeni和E.Manghisi.J.HeterocyclicChem.1980，17：489-492)。
使用在无水乙醚或四氢呋喃中的氢化铝锂能够进行方法q)的还原(Koo等，J.Am.Chem.Soc.1955，77，5373-5375)。
以下实施例将进一步阐明本发明。然而它们不构成对本发明的限制。
实施例
熔点在Büchi B-540仪上测定并且未校正。在来自VG Biotech，Fisons Instruments的Quattro MS-MS系统上或来自Perkin Elmer的Sciex API 150EX上得到质谱。使用电喷雾离子化作用，在两套操作条件下得到质谱：一套得到分子量信息(MH+，20eV)且另外一套导入碎裂方式(70-100eV)。除去背景。从碎裂方式得到离子的相对丰度。当对分子离子(MH+)表明没有丰度时，该离子仅存在于第一套操作条件下。在Bruker AC250上于250MHz下或在Bruker DRX500上于500MHz下记录1HNMR谱。氘代的氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)用作溶剂。TMS作为内标物。化学位移表示为ppm值。以下缩写用于NMR信号的峰裂数：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qv＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双峰，dt＝双重三重峰，dq＝双重四重峰，tt＝三重的三重峰，m＝多重峰，b＝宽峰。相应于酸质子的NMR信号某种程度上可忽略不计。通过Karl Fisher滴定法测定结晶化合物的水含量。得到所有目标化合物适宜的元素分析。标准处理方法指的是从适宜的水溶液中用指定的有机溶剂提取，干燥合并的有机提取液(无水MgSO4或Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。对柱层析法而言，使用Kieselgel60型，40-60目ASTM硅胶。实施例11a，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，草酸盐。
将4-(1-茚基)丁基甲磺酸酯(1.2g，如同在US5665725中描述的那样制备)、1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪(1.2g)和碳酸钾(0.8g)在3-甲基-2-戊酮(50mL)中的混合物回流16小时。冷却，过滤，并真空除去溶剂，得到油，将其应用至硅胶快速层析法(洗脱液∶庚烷/二氯甲烷/三乙胺70∶26∶4)。通过加入草酸，从丙酮中将得到的油转化为标题草酸盐(0.7g)。Mp130-31℃。1HNMR(DMSO-d6)：1.60-1.90(m，4H)；2.55(t，2H)；3.05(t，2H)；3.15(s，8H)；3.35(s，2H)；4.15-4.35(m，4H)；6.30(s，1H)；6.50(t，1H)；6.60(s，1H)；6.75(t，1H)；7.20(t，1H)；7.25(t，1H)；7.40(d，1H)；7.50(d，1H)。MSm/z(％)：391(MH+，79％)，218(37％)，162(50％)，129(100％)
类似地制备以下化合物(参见US5665725相应的甲磺酸盐的制备)：1b，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二氢化茚-1-基)-1-丁烯-4-基]哌嗪，草酸盐。
Mp154-57℃。1HNMR(DMSO-d6)：1.60-1.90(m，1H)；2.15-2.35(m，1H)；2.35-2.50(m，2H)；2.70-3.00(m，2H)；3.05(t，2H)；3.20(s，8H)；3.70(q，1H)；4.25(s，8H)；5.50-5.60(m，2H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.00-7.20(m，3H)；7.20-7.30(m，1H)。MSm/z(％)：391(MH+，62％)，233(27％)，178(31％)，129(100％)。1c，1-[1，4-苯并二噁烷-5]-4-11-(1，2-二氢化茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，草酸盐。
Mp154-55℃。1HNMR(DMSO-d6)：1.25-1.50(m，3H)；1.55-1.95(m，4H)；2.10-2.30(m，1H)；2.65-2.90(m，2H)；2.90-3.10(m，3H)；4.10-4.35(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.00-7.15(m，2H)；7.15-7.25(m，2H)。MSm/z(％)：393(MH+，100％)，178(45％)，129(34％)。实施例22a，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，草酸盐。
在室温下，将5-氟苯并呋喃-3-羧酸(56g)和氯化氢气体的饱和乙醚溶液(300mL)在甲醇(600mL)中的溶液搅拌16小时。另外加入醚的HCl溶液(300mL)，随后搅拌24小时。真空浓缩，得到深色结晶物质5-氟苯并呋喃-3-羧酸甲酯(58g)。在氮气氛下，将氢化铝锂(15g)悬浮于四氢呋喃(400mL)中，随后滴加5-氟苯并呋喃-3-羧酸甲酯(58g)在四氢呋喃(300mL)中的溶液。加入期间，温度升至55℃。搅拌2小时后，依次用水(30mL)、15％氢氧化钠水溶液(15mL)和水(75mL)猝灭反应物。加入另外的四氢呋喃(500mL)并把混合物搅拌1小时。将混合物过滤并用二氯甲烷(1L)和乙醇(0.5L)的混合物提取沉淀。真空浓缩合并的有机相，得到油，将其应用至硅胶快速层析法(洗脱液∶二氯甲烷/25％NH3水溶液99∶1)。生成的黄色油5-氟苯并呋喃-3-基甲醇(14.4g)，放置结晶。
将5-氟苯并呋喃-3-基甲醇(14g)在二氯甲烷(250mL)中的溶液依次用5滴二甲基甲酰胺和亚硫酰氯(28mL)处理。在室温下搅拌16小时后，真空浓缩反应物，得到为油的3-氯甲基-5-氟苯并呋喃(19.4g)。
将氰化钠(10g)在二甲基亚砜(150mL)中的悬浮液加热至80℃，随后快速加入3-氯甲基-5-氟苯并呋喃(10g)在二甲基亚砜(50mL)中的溶液。在80℃下，将混合物保持1/2小时并然后倾入到冰上。用乙醚标准处理，得到深色结晶物质5-氟苯并呋喃-3-基乙腈(8.8g)。
用氯化氢气体的饱和醚溶液(350mL)处理5-氟苯并呋喃-3-基乙腈(8.8g)在甲醇(350mL)中的溶液并在室温下搅拌16小时。真空浓缩混合物并用乙醚/水标准处理，得到为油的5-氟苯并呋喃-3-基乙酸甲酯(9.4g)。
将所得到的甲酯溶于甲醇(200mL)中并加入6M氢氧化钠水溶液(400mL)，随后在室温下搅拌16。真空除去有机溶剂，随后用6M盐酸酸化。用乙酸乙酯标准处理，得到为结晶物质的5-氟苯并呋喃-3-基乙酸(9.2g)。
在室温下，将5-氟苯并呋喃-3-基乙酸(1.3g)、1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪(1.7g)、N，N’-二环己基碳二亚胺(1.6g)和4-二甲基氨基吡啶(0.1g)在干燥四氢呋喃(100mL)中的混合物搅拌72小时。过滤，真空浓缩并用乙酸乙酯/氨水标准处理，得到油。经硅胶快速层析法(洗脱液∶乙酸乙酯/庚烷/三乙胺82∶15∶3)纯化，得到黄色油1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[5-氟苯并呋喃-3-基)甲基羰基]哌嗪(0.8g)。
将该油溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中并在氮气氛下，于室温下滴加入到氢化铝锂(0.38g)在干燥的四氢呋喃(70mL)中的悬浮液中。在回流3小时后，通过依次加入水(0.76mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.38mL)、水(1.9mL)猝灭反应物。标准处理，得到油，将其应用至硅胶快速层析法(洗脱液：a)庚烷/乙酸乙酯/三乙胺55∶43∶2，b)乙酸乙酯/庚烷/三乙胺70∶26∶4)。把生成的油(0.7g)溶于乙酸乙酯中并加入草酸(0.17g)且过滤，得到为白色无色结晶的标题草酸盐。Mp210-17℃。1HNMR(DMSO-d6)：3.00(t，2H)；3.20(s，8H)；4.00(t，2H)；4.25(d，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.25(t，1H)；7.15(t，1H)；7.50-7.70(m，2H)；8.00(s，1H)。MSm/z(％)：383(MH+，8％)，233(60％)，218(22％)，190(21％)，70(100％)。
类似地制备以下化合物：2b，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯吲唑-3-基)乙基]哌嗪，草酸盐。
Mp111-13℃。1HNMR(DMSO-d6)：2.95-3.35(m，12H)；4.25(dd，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.15(d，1H)；7.55(s，1H)；7.85(d，1H)。MSm/z(％)：399(MH+，22％)，218(100％)，162(45％)。按照J.Med.Chem.35(1992)2155，制备起始的6-氯吲唑-3-基乙酸。实施例33a，1-[苯并呋喃-7-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，富马酸盐。
在室温下，将5-氟苯并呋喃-3-基乙酸(4.6g，如同在实施例2中描述的那样制备)在干燥四氢呋喃(200mL)中的溶液滴加入到氢化铝锂(4.5g)在干燥四氢呋喃(150mL)中的悬浮液中。回流2小时后，通过依次加入水(9.2mL)、15％氢氧化钠水溶液(4.6mL)、水(23mL)猝灭反应物。过滤并真空除去溶剂，得到油2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙醇(4.3g)。
在0℃下，用三苯基膦(8.3g)处理2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙醇(5.2g)和四溴甲烷(11.6g)在乙腈(175mL)中的溶液。搅拌15分钟后，真空浓缩混合物并将生成的油应用至硅胶快速柱(洗脱液∶庚烷/乙酸乙酯65∶35)上，生成油3-(2-溴乙基)-5-氟苯并呋喃(7.4g)。
将3-(2-溴乙基)-5-氟苯并呋喃(1.4g)、1-(苯并呋喃-7-基)哌嗪(1.0g)、碳酸钾(1.5g)和碘化钾(0.1g)在3-甲基-2-戊酮(100mL)中的混合物回流16小时。加入水(100mL)，随后标准处理，得到油，将其应用至硅胶快速层析法(洗脱液∶庚烷/乙酸乙酯/三乙胺80∶15∶5)上。将生成的油溶于乙醇中并加入富马酸，得到为无色结晶物质的标题富马酸盐(0.9g)。Mp177-79℃。1HNMR(DMSO-d6)：2.70-2.80(m，6H)；2.90(t，2H)；3.25-3.35(m，4H)；6.60(s，2H)；6.75(d，1H)；6.90(d，1H)；7.10-7.25(m，3H)；7.55(dd，1H)；7.60(dd，1H)；7.90-8.00(m，2H)。MS m/z(％)：365(MH+，5％)，215(90％)，172(22％)，163(12％)，70(100％)。
类似地制备以下化合物：3b，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(6-氟苯并[1，2]异噁唑-3-基)-1-丙基]哌嗪，富马酸盐。
Mp187-89℃。1HNMR(DMSO-d6)：2.00(qv，2H)；2.55(t，2H)；2.55-2.70(m，4H)；2.85-3.00(m，4H)；3.05(t，2H)；4.15-4.30(m，4H)；6.45(dd，1H)；6.50(dd，1H)；6.60(s，2H)；6.75(t，1H)，7.25(dt，1H)，7.70(dd，1H)，8.00(dd，1H)。MSm/z(％)：398(MH+，9％)，221(7％)，177(100％)，150(9％)。按照Drug Deisgn Discov.，1992，8，225，制备起始的3-(6-氟苯并[1，2]异噁唑-3-基)-1-丙基氯。3c，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基］-4-[2-(4-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，草酸盐。
Mp204-6℃。1H NMR(DMSO-d6)：2.65(s，3H)；3.10-3.40(m，12H)；4.25(dd，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.00(d，1H)；7.20(t，3H)；7.40(d，1H)；7.80(s，1H)。MSm/z(％)：379(MH+，20％)，233(75％)，218(100％)，190(43％)，162(85％)。3d，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，草酸盐。
Mp206-8℃。1HNMR(DMSO-d6)：3.05(t，2H)；3.10-3.40(m，10H)；4.10-4.35(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.35(dd，1H)；7.65(d，1H)；7.85(d，1H)；8.00(s，1H)。MSm/z(％)：399(MH+，45％)，233(100％)，218(77％)，190(40％)，162(48％)。3e，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，草酸盐。
Mp174-76℃。1H NMR(DMSO-d6)：3.00(t，2H)；3.10-3.40(m，10H)；4.10-4.35(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.10(dd，1H)；7.35(s，1H)；7.60(d，1H)；7.80(s，1H)。MSm/z(％)：379(MH+，22％)，233(100％)，218(61％)，162(59％)。3f，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，草酸盐。
Mp206-8℃。1HNMR(DMSO-d6)：3.05(t，1H)；3.10-3.40(m，10H)；4.10-4.35(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.20-7.40(m，2H)；7.55(dd，1H)；7.75(dd，1H)；7.90(s，1H)。MSm/z(％)：365(MH+，41％)，233(100％)，218(96％)，190(61％)，162(87％)。3g，1-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]-4-[2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-1，2，3，6-四氢吡啶，草酸盐。
Mp187-202℃。1HNMR(DMSO-d6)：2.75(s，1H)，3.15(t，2H)；3.20(t，2H)；3.25-3.45(m，4H)；3.85(s，2H)；4.60(t，2H)；6.35(s，1H)；6.85(t，1H)；7.10(d，1H)；7.20(d，1H)；7.35(d，1H)；7.60(d，1H)；7.85(s，1H)；8.00(s，1H)。MSm/z(％)：380(MH+，14％)，179(90％)，144(59％)，115(100％)。3h，4-[苯并呋喃-7-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶，草酸盐。
Mp201-11℃。1HNMR(DMSO-d6)：2.90(s，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.40-3.50(m，2H)；3.95(s，2H)；6.65(s，1H)；7.00(s，1H)；7.20(dt，1H)；7.30(t，1H)；7.35(d，1H)；7.55-7.65(m，3)；8.00(s，1H)；8.05(s，1H)。MSm/z(％)：362(MH+，18％)，192(22％)，163(83％)，135(92％)，115(100％)。3i，1-[ 1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(7-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，草酸盐。
Mp190-92℃。1HNMR(DMSO-d6)：2.95-3.35(m，12H)；4.15-4.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.35(t，1H)；7.45(d，1H)；7.75(d，1H)；8.00(s，1H)。MSm/z(％)：399(MH+)，233(100％)，218(49％)，162(49％)，116(69％)。
实施例44a，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，草酸盐。
将丙二酸二乙酯(8.5g)溶于二甲基甲酰胺(75mL)中，随后加入叔丁醇钾(5.9g)。在室温下搅拌15分钟后，滴加3-氯甲基-7-氯-4-甲基苯并呋喃(3.8g，如在实施例2中描述的那样，与5-氟类似物类似地制备)在二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液。搅拌2小时后，把反应混合物倾入到冰水上。用乙酰乙酸酯标准处理，得到黄色的油(10g)2-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-3-基)丙二酸二乙酯，其对进一步合成是足够纯的。
将一份该产物(6.0g)溶于丙酮(50mL)中并搅拌5分钟，随后加入水(50mL)和浓盐酸(50mL)。回流16小时后，把反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯提取。用氨水和2M盐酸标准洗涤处理，经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空除去溶剂，得到为无色固体的3-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-3-基)丙酸(2.5g)。
在回流下，将该固体(2.5g)用在二氯甲烷中的亚硫酰氯(12g)和1滴二甲基甲酰胺处理3小时，随后真空浓缩反应混合物，得到为棕色油的3-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-3-基)丙酰氯(2.7g)。
在室温下，于15分钟内，将该油溶于三氯乙烷(25mL)中并滴加入到1-(苯并二噁烷-5-基)哌嗪(1.9g)和三乙胺(10mL)在三氯乙烷(75mL)中的混合物中。回流16小时后，真空浓缩反应混合物，并将生成的油应用至硅胶快速层析法(洗脱液∶乙酸乙酯/庚烷/三乙胺15∶4∶1)上，得到为黄色油的1-(苯并二噁烷-5-基)-4-[2-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-3-基)乙基羰］哌嗪(2.1g)。
将产物溶于干燥四氢呋喃(25mL)中并滴加入到氢化铝锂(1.5g)在干燥四氢呋喃(75mL)中的悬浮液中。在室温下，把混合物搅拌45分钟。通过依次加入水(1mL)、15％氢氧化钠溶液(0.5mL)和水(1.5mL)猝灭该混合物。搅拌2小时后，把混合物过滤并真空浓缩。将生成的油应用至快速层析法上(洗脱液∶乙酸乙酯/庚烷1∶1)，得到标题化合物，将其作为富马酸盐从丙酮中结晶(0.7g)。
Mp178-81℃。1HNMR(DMSO-d6)：2.00(qv，2H)；2.60(s，3H)；2.85(t，2H)；3.10(t，2H)；3.15(宽s，8H)；4.15-4.35(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.05(d，1H)，7.25(d，1H)，7.90(s，1H)。
MSm/z(％)：427(MH+，100％)，218(43％)，178(71％)，122(80％)。
类似地制备以下化合物：4b，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯-苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，富马酸盐。
1HNMR(DMSO-d6)：1.85(qv，2H)；2.40(t，2H)；2.55(宽s，4H)；2.70(t，2H)；3.00(宽s，4H)；4.10-4.30(m，4H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；6.60(s，1H)；6.70(t，1H)，7.25(t，1H)，7.40(d，1H)；7.65(d，1H)；7.90(s，1H)。
MSm/z(％)：413(41％)，218(10％)，178(100％)，122(62％)。4c，1-[3-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-丙基]-4-[8-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，富马酸盐。
1HNMR(DMSO-d6)：1.85(qv，2H)；2.40(t，2H)；2.55(宽s，4H)；2.70(t，2H)；3.10(宽s，4H)；4.25-4.35(m，2H)；4.35-4.45(m，2H)；6.55(d，1H)；6.60(s，1H)；7.20(d，1H)，7.30(t，1H)，7.40(d，1H)；7.65(d，1H)；7.95(s，1H)。
MS m/z(％)：438(MH+，73％)，243(100％)，203(68％)，165(84％)。
实施例55a，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，草酸盐。
在3个大气压的氢气压下，于帕尔装置中，将4a(0.6g)、披钯木炭(5％，0.6g)、2M氢氧化钠溶液(2mL)和甲醇(50mL)的混合物氢化1.5小时。过滤，加入乙酸乙酯，用水洗涤，并真空出去溶剂，得到为黄色油的标题化合物，将其作为富马酸盐从丙酮中结晶(0.4g)。
Mp212-14℃。1HNMR(DMSO-d6)：2.05(qv，2H)；2.55(s，3H)；2.85(t，2H)；3.10(t，2H)；3.20(宽s，2H)；4.10-4.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.00(d，1H)；7.20(t，1H)；7.85(d，1H)；7.75(s，1H)。
MSm/z(％)：393(MH+，32％)，218(45％)，178(60％)，189(100％)。药理试验
如在以下试验中描述的那样，经测量在5-HT1A受体上结合放射配体的抑制作用，确定本发明化合物对5-HT1A受体的亲和性。3H-5-CT对人5-HT1A受体结合的抑制作用
通过该方法，体外测定药物对5-HT1A激动剂3H-5-甲酰胺基色胺(3H-5-CT)结合于在转染的HeLa细胞(HA7)(Fargin，A.等，J.Biol.Chem.，1989，264，14848)中稳定表达的克隆的人5-HT1A受体的抑制作用。按照由Harrington，M.A等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1098描述的方法的改进方法，进行该测试。在3H-5-CT存在下，于50mM Tris缓冲液(pH 7.7)中，在37℃下将人5-HT1A受体(40μg细胞匀浆)温育15分钟。通过包括10μM甲麦角林，测定非特异性结合。在Tomtec细胞收获器上，通过Unifilter GF/B滤膜快速过滤终止反应。在PackardTop计数器上将滤膜计数。所得到的结果呈现在表1中：
化合物号   3H-5-CT结合抑制作用IC50(nM)
      1a            1.7
      1b            6.1
      1c            2.5
      2a            14
      2b            9.3
      3a            29
      3b            7.5
      3c            19
      3d            18
      3e            8.8
      3f            8.3
      3g            24
      3h            11
      3i            2.1
      5a            2.9
    吲哚咯尔*            100
表1*参照化合物
在以下试验中，也测试了本发明化合物对5-羟色胺重摄取的作用：3H-5-HT摄取进入大鼠脑突触小体的抑制作用
使用该方法，体外测定药物对进入整个大鼠脑突触小体的3H-5-HT蓄积的抑制能力。如由Hyttel，J.，Psychopharmacology 1978，60，13中描述的那样，进行该测试。所得到结果呈现在表2中：
化合物号   5-羟色胺重摄取抑制作用IC50(nM)
     1a              61
     1c             130
     2a             0.69
     2b             160
     3a             170
     3b             240
     3c             11
     3d             34
     3e             58
     3f             12
     3g            160
     3h             43
     3i            1.5
     4a             32
     5a             15
  帕罗西汀*           0.29
表2*参照化合物
已在转染的HeLa细胞(HA7)中稳定表达的克隆的5-HT1A受体上，体外评价了本发明一些化合物的5-HT1A拮抗活性。在该试验中，通过测量化合物拮抗5-HT诱导的对毛喉素诱导的cAMP蓄积的抑制作用的能力来评价5-HT1A拮抗活性。按照由Pauwels，P.J.等，Biochem.Pharmacol.1993，45,375描述的方法的改进方法，进行该测试。所得到的结果呈现在表3中：
化合物号   拮抗对毛喉素诱导的cAMP蓄积的抑制作用1C50(nM)
    1a                   170
    2a                   100
    3b                    74
    3c                  2300
    3d                   550
    3e                  1400
    3f                   290
    3i                  1500
    4a                   260
    5a                   390
吲哚洛尔*                   270
表3*参照化合物
在由Sànchez.C.等，Eur.J.Pharmacol.1996，315，第245页描述的测试方法中，也已测试了本发明一些化合物体内对5-HT1A受体的作用。在该试验中，通过测量受试化合物抑制5-MeO-DMT诱导的5-HT综合征的能力来确定受试化合物的拮抗作用。
本发明化合物作为5-羟色胺重摄取抑制剂具有重要的活性且具有5-HT1A受体拮抗作用。因此，认为本发明化合物可用于治疗对抑制5-羟色胺重摄取和5-HT1A受体拮抗活性有响应的障碍和疾病。对抑制5-羟色胺重摄取有响应的疾病为本领域熟知的且包括情感障碍，例如抑郁症、精神病、包括一般性焦虑症在内的焦虑症、恐慌病、强迫性障碍等。
如以上阐释的那样，本发明化合物的5-HT1A受体拮抗活性与5-羟色胺重摄取抑制作用诱导的负反馈机制相互抵消并因此期待改善本发明化合物的5-羟色胺重摄取抑制活性的作用。
因此，认为如在此要求的化合物作为用于快速起效的治疗抑郁症的药物是特别有用的。该化合物也可用于治疗对使用目前的SSRIs不响应的抑郁症。药用制剂
通过本领域常规方法，可制备本发明药用制剂。例如：通过使活性成分与常规辅助剂和/或稀释剂混合，随后在常规压片机上压制该混合物，可制备片剂。辅助剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可使用通常用于该目的的任何其它的辅助剂或添加剂，例如着色剂、矫味剂、防腐剂等，条件是它们与活性成分相容。
通过使活性成分和可能的添加剂溶解于部分注射用溶剂中，优选为灭菌水，调整溶液至要求的体积，溶液灭菌并填充到适宜的安瓿或管形瓶中，可制备注射溶液剂。可加入本领域常规使用的任何适宜的添加剂，例如张力剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明的或那些按照本发明方法制备的药用组合物可经任何适宜的途径给药，例如以片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂等形式口服，或者以注射用溶液剂非肠道给药。为制备这样的组合物，可使用本领域熟知的方法，且可使用本领域正常使用的任何药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其它的添加剂。
以含有大约0.01-1000mg的量的所述化合物的单位剂型便利地给予本发明的化合物。总的每日剂量通常在大约0.05-500mg的范围内，且最优选为大约0.1-50mg的本发明的活性化合物。

Claims (14)

1.一种具有下式的哌啶、四氢吡啶或哌嗪衍生物：
Figure A0080514800021
其任何对映体或任何混合物、或其酸加成盐，其中
B为C1-10-亚烷基、C2-10-亚链烯基或C2-10-亚炔基；
X为-O-、-S-或-CR4R5-；和
Y为-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-；或
X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7-；
Z为-O-或-S-；
W为N、C或CH，且虚线为任选的键；R4、R5、R6、R7、R8和R9每一个独立选自氢、卤素、三氟甲基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基氨基或苯基-C1-6-烷基氨基，其中苯基可被取代，酰氨基、羟基、-SH、氰基、硝基、-COOR18、-SO2-R19和由选自以下的取代基取代的C1-6-烷基，包括：卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、酰氨基、羟基、-SH、氰基、硝基、-COOR18和-SO2-R19；R18为氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代，氨基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基，和R19为C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代；A为选自以下的双环：
Figure A0080514800031
其中E1、E2和E3选自O、S、N、NR11、C、CR12和CHR13，且虚线表示任选的键，条件是E2和E1和/或E3不可以同时为O或S；R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R16和R17每一个独立选自氢、卤素、三氟甲基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基、甲酰基、酰基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、酰氨基、C1-6-烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基氨基、C1-6-二烷基氨基羰基氨基、硝基、氰基和-SO2-R19，其中R19为C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代；R11选自氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代，酰基、甲酰基和-SO2-R19，其中R19为C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代；条件是当A为式(If)的基团时，至少R4-R9中的一个不为氢
Figure A0080514800032
2.权利要求1的化合物，其中A选自式(Ic)、(Id)和(Ie)的基团
Figure A0080514800041
其中E1、E2、E3和R14、R15、R16和R17如在权利要求1中定义且E5为N、C或CR12。
3.权利要求1-2的化合物，其中双环A选自(If)-(Iq)的基团它借助两个环中的任何一个环的碳原子或氮原子连接于式(I)化合物的其它部分上，和其中虚线为任选的键，E6为O或S，且其中由以上对R12-R17定义的取代基中的任何一个可取代环上的任何碳原子，且其中由以上对R11定义的取代基中的任何一个可取代环上的氮原子。
4.权利要求3的化合物，其中A为式(Ih)、(Ij)或(Iq)的基团。
5.权利要求4的化合物，其中A为式(Ih)的基团，其中E6为O。
6.权利要求4-5的化合物，其中A经五元环上的3-位连接于式(I)衍生物的其它部分上。
7.权利要求3的化合物，其中A为式(If)的基团。
8.权利要求1-7中任何一项的化合物，其中B为C1-6-亚烷基、C2-6-亚链烯基或C2-6-亚炔基；X为-O-或-S-；和Y为-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-；和Z为-O-或-S-；W为N、C或CH；R6、R7、R8和R9每一个独立选自氢、卤素、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、苯基氨基或苯基-C1-6-烷基氨基，其中苯基可被取代、羟基、氰基、硝基、-COOR18、-SO2-R19和由以下基团取代的C1-6-烷基，包括：卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、酰氨基、羟基、氰基、硝基、-COOR18或-SO2-R19；R18为氢、C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基；R19为C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基；R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R16和R17每一个独立选自氢、卤素、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基、氨基、C1-6-烷基氨基、C1-6-二烷基氨基、硝基和氰基；和R11选自氢、C1-6-烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基，其中苯基可被取代，酰基、甲酰基和-SO2-R19，其中R19为C1-6-烷基、氨基、C1-6-烷基氨基或C1-6-二烷基氨基。
9.权利要求1的化合物，其选自：1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二氢化茚-1-基)-1-丁烯-4-基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二氢化茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(6-氟苯并[1，2]异噁唑-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[苯并呋喃-7-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯吲唑-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(4-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]-4-[2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-1，2，3，6-四氢吡啶，4-[苯并呋喃-7-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(7-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[8-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯苯并呋喃-3-基)丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-溴苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(4-氯苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[4-(4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[4-(4-氯苯并呋喃-3-基)-1-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[4-(7-氯苯并呋喃-3-基)-1-丁基]哌嗪，4-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶，4-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-羟基甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，1-[2-氨基甲酰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，1-[2-氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，1-[2-乙酰氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-羟基甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氢吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氢吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氢吡啶，4-[6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氢吡啶，1-[2-氨基甲酰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氢吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氢吡啶，1-[2-氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氨-1H-吲哚-3-基)乙基]四氢吡啶，1-[2-乙酰氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氢吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氢吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-羟基甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基]-1-[2-(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，1-[2-氨基甲酰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，1-[2-氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，1-[2-乙酰氨基-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2-(N，N-二甲基氨基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，1-[2，2-双(羟基甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2，2-二氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌嗪，1-[2，2-双(三氟甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，1-[2，2-双(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪，1-[2，2-双(羟基甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氢吡啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2，2-二氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]四氢吡啶，1-[2，2-双(三氟甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氢吡啶，1-[2，2-双(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]四氢吡啶，1-[2，2-双(羟基甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]-1-[2，2-二氰基-1，4-苯并二噁烷-5-基]哌啶，1-[2，2-双(三氟甲基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，1-[2，2-双(乙基-氧代-羰基)-1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶，或其药学上可接受的酸加成盐。
10.权利要求1的化合物，其选自：1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二氢化茚-1-基)-1-丁烯-4-基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[1-(1，2-二氢化茚-1-基)-4-丁基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(6-氟苯并[1，2]异噁唑-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[苯并呋喃-7-基]-4-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-氯吲唑-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(4-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[2-(7-氯苯并呋喃-3-基)乙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(7-氯-4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[1，4-苯并二噁烷-5-基]-4-[3-(4-甲基苯并呋喃-3-基)-1-丙基]哌嗪，1-[2-(5-氯苯并呋喃-3-基)乙基]-4-[2，3-二氢苯并呋喃-7-基]-1，2，3，6-四氢吡啶和4-[苯并呋喃-7-基]-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶，或其药学上可接受的酸加成盐。
11.一种药用组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
12.一种式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于制备治疗对抑制5-羟色胺重摄取和拮抗5-HT1A受体有响应的障碍或疾病的药物中的用途。
13.一种式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于制备治疗以下情感障碍的药物中的用途，包括：例如抑郁症、精神病、包括一般性焦虑症在内的焦虑症、恐慌病、强迫性障碍和饮食障碍。
14.一种治疗情感障碍，例如抑郁症、精神病、包括一般性焦虑症在内的焦虑症、恐慌病、强迫性障碍和饮食障碍的方法，该方法包括给予一种式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
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