NO325501B1 - Piperazinforbindelser, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. - Google Patents

Piperazinforbindelser, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO325501B1
NO325501B1 NO20032390A NO20032390A NO325501B1 NO 325501 B1 NO325501 B1 NO 325501B1 NO 20032390 A NO20032390 A NO 20032390A NO 20032390 A NO20032390 A NO 20032390A NO 325501 B1 NO325501 B1 NO 325501B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
pharmaceutical preparation
patient
treatment
disorders
Prior art date
Application number
NO20032390A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032390L (no
NO20032390D0 (no
Inventor
Michael Gerard Kelly
Wayne Everett Childers
Sharon Joy Rosenzweig-Lipson
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of NO20032390D0 publication Critical patent/NO20032390D0/no
Publication of NO20032390L publication Critical patent/NO20032390L/no
Publication of NO325501B1 publication Critical patent/NO325501B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører piperazinforbindelser, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat.
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig nye piperazin-derivater, anvendelse av dem og farmasøytiske preparater inneholdende dem. De nye forbindelsene er anvendelige som 5-HT-| ^-bindende midler, spesielt som 5-HT-| /\-reseptorantagonister.
BAKGRUNN
U.S. patent nr. 6,127,357 beskriver forbindelser med den generelle formel (I):
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav hvor:
A er en alkylenkjede med 2 til 4 karbonatomer eventuelt substituert med én eller flere lavere alkylgrupper,
Z er oksygen eller svovel,
R er H eller lavere alkyl,
R<1>er en mono- eller bicyklisk aryl- eller heteroarylrest,
R<2>er en mono- eller bicyklisk heteroarylrest og
R<3>er hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl(lavere)alkyl, aryl, aryl(lavere)alkyl, heteroaryl, heteroaryl(lavere)alkyl, en gruppe med formelen -NR<4>R<5>[hvor R<4>er hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aryl(lavere)alkyl og R<5>er hydrogen, lavere alkyl, -CO(lavere)alkyl, aryl, -COaryl, aryl(lavere)alkyl, cykloalkyl eller cykloalkyl-(lavere)alkyl eller R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet som de begge er bundet til representerer en mettet heterocyklisk ring som kan inneholde et ytterligere heteroatom] eller en gruppe med formelen OR<6>[hvor R<6>er lavere alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl(lavere)alkyl, aryl, aryl(lavere)alkyl, heteroaryl eller heteroaryl(lavere)alkyl].
WO 97/03982 beskriver forbindelser med den generelle formel (II):
omfattende enantiomerer og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene med formel (II) faller innenfor beskrivelsen i U.S. patent nr. 6,127,357, men er ikke spesifikt beskrevet der. Forbindelser med formel II ble angitt å ha kraftig 5-HT-| A-antagonist-aktivitet in vivo når administrert oralt.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har den strukturelle formel (III):
hvor Ri er cyano, nitro, trifluormetyl eller halogen eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Halogen, som anvendt her, angir klor, fluor, brom og jod.
Forbindelsene med formel III inneholder et asymmetrisk karbonatom. Følgelig kan de eksistere i forskjellige stereoisomere former eller blandinger derav omfattende racemater. R-stereoisomeren (Formel Illa) har følgende strukturelle formel Illa:
I henhold til noen utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse er (R)-stereoisomeren i enantiomert overskudd i forhold til (S)-stereoisomeren. Fortrinnsvis består forbindelsen av en betydelig større andel av dens (R)-stereoisomer enn (S)-stereoisomeren. I foretrukne utførelsesf ormer består forbindelsen av minst ca. 90 vekt% av dens (R)-stereoisomer og ca. 10 vekt% eller mindre av dens (S)-stereoisomer. I andre utførelsesf ormer av foreliggende oppfinnelse består forbindelsen av minst ca. 99 vekt% av dens (R)-stereoisomer og ca. 1 vekt% eller mindre av (S)-stereoisomeren, f.eks. hovedsakelig fri for (S)-stereoisomer, mest foretrukket hovedsakelig ren eller ren (R)-stereoisomer. Foretrukne stereoisomerer kan isoleres fra racemiske blandinger ved hvilken som helst metode kjent for fagfolk på området, omfattende høy-ytelse væskekromatografi (HPLC) og dannelse og krystallisering av chirale salter. Se for eksempel Jacques, et al., Enantiomers. Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L Stereochemistrv of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolvina Aaents and Qptical Resolutions s. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, I 1972).
De mest foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er (R)-4-cyano-N-{2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-5-yl)-piperazin-1-yl]propyl}-N-pyridin-2-yl-benzamidhydroklorid.
De farmasøytisk akseptable salter er syreaddisjonssaltene som kan dannes fra en forbindelse med generelle formel ovenfor og en farmasøytisk akseptabel syre så som for eksempel benzosyre, fosforsyre, svovelsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, sitronsyre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, slimsyre, salpetersyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, eddiksyre, melkesyre, pamoinsyre, pantotensyre, benzensulfonsyre eller metansulfonsyre. I noen utførelsesf orme r av foreliggende oppfinnelse er det foretrukne syreaddisjonssalt med saltsyre.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved kjente metoder fra kjente utgangsmaterialer som er tilgjengelige ved konvensjonelle metoder. For eksempel kan forbindelsene fremstilles ved de generelle metoder beskrevet i EP-A-0512755 og WO 97/03982. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (III) som omfatter én av de følgende:
a) acylering av en forbindelse med formel (IV):
ved anvendelse av et acyleringsmiddel inneholdende gruppen
hvor Ri er som definert i krav 1;
eller
b) alkylering av et amid eller tioamid med formel (VI)
(hvor Ri er definert ovenfor) med et alkyleringsmiddel (for eksempel halogenid eller tosylat) som gir gruppen med formel (VII)
eller
c) alkylering av en forbindelse med formel (VIII)
med en forbindelse med formel (IX)
(hvor R: er som definert ovenfor og X er en utgående gruppe)
eller
d) heteroarylering av en forbindelse med formel (X)
(hvor Rt er som definert ovenfor) med en forbindelse som gir 2-pyridylgruppen;
eller
e) omsetning av en piperazin-forbindelse med formelen
(hvor Ri er som definert ovenfor) med en fluor-forbindelse med formelen
eller
f) omdannelse av en basisk forbindelse med formel (III) som definert her til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller vice versa;
eller
g) spaltning av en racemisk forbindelse med formel (III), fpr å gi et enantiomert overskudd av R-formen fremfor S-formen eller vice versa.
Slike beskrevne metoder omfatter acylering av et amin med formel (IV) med et kjent benzoylklorid (V) eller et alternativt acylerings-derivat derav. Eksempler på acylerings-derivater omfatter syreanhydrid, imidazolider (f.eks. oppnådd fra karbonyldiimidazol) eller aktiverte estere.
hvor Ri er cyano, halogen, trifluormetyl eller nitro.
Nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er kraftige 5-HT"i a bindende midler som selektivt binder til 5-HT-| ^-reseptor. Videre er de nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse 5-HTi a reseptorantagonister når testet ved standard farmakologiske prosedyrer.
I tillegg er de nye forbindelsene med formel (III) unike fra tidligere beskrevne 5HT1A reseptorantagonister ved at de har en overlegen virkningsvarighet som en 5-HTi A-resePtorantagonist når administrert in vivo.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en pasient som lider av en CNS-lidelse, angst eller depresjon, schizofreni, hukommelsessvikt, kognitiv dysfunksjon, alkohol-, nikotin- og medikament-awenning, Parkinson's sykdom, motorforstyrrelser, migrene, spiseforstyrrelser, seksuell dysfunksjon, urininkontinens, slag, endokrine forstyrrelser, søvnforstyrrelser, oppmerksomhetssvikt-lidelser, Tourette's syndrom, autisme, sosiale fobier, hyperaktivitetsforstyrrelser eller termoregulatoriske forstyrrelser.
EKSEMPLER
Foreliggende oppfinnelse blir illustrert med referanse til det følgende eksempel. Fagfolk på området organisk syntese kan kjenne til enda andre synteseveier til forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Reagensene og mellomproduktene anvendt her er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til standard litteratur-prosedyrer.
EKSEMPEL 1
(R)-4-cyano-N-{2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-N-pyridin-2-yl-benzamid
En løsning av {(R)-2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksin-5-yl)piperazin-1-yl]propyl}-pyridin-2-ylamin (0,846 g, 2,38 mmol) i diklormetan (20 ml) ble behandlet ved 0°C ved dråpevis tilsetning av en diklormetan-løsning av 4-cyanobenzoylklorid (1,1 ekvivalenter, 2,63 mmol i 5 ml). Etter omrøring i 16 timer ble blandingen hellet i heksan (100 ml) for å utfelle tittelforbindelsen som dens mono-hydrokloridsalt (hvitt fast stoff, 1,2 g, 97% utbytte), som ble omkrystallisert fra diklormetan/heksan.
MS (+) 484 (M + H)<+>.
sm.p. 239-240 °C
[a] 25/D = + 56 (c = 0,6, MeOH)
Element-analyse for: C28H29N5O3• 1,0 HCI
Beregnet: C, 64,67; H, 5,81; N, 13,47:
Funnet: C, 64,69; H, 5,93; N, 13,52: For å demonstrere den overlegne virkningsvarighet av forbindelsene med formel (III), ble Eksempel 1 sammenlignet med representative forbindelser fra U.S. patent nr. 6,127,357 og WO 97/03892.
Representative forbindelser f ra U.S. patent nr. 6,127,357 har en cyklo-heksylamidgruppe og en 2-metoksyfenylpiperazin-gruppering. Det kraftigste eksempel på denne generelle struktur (og den kraftigste forbindelsen angitt i U.S. patent nr. 6,127,357) er forbindelse A, beskrevet som "eksempel 3" i U.S. 6,127,357. Eneste andre klasse av forbindelser i U.S. 6,127,357 for hvilken data er gitt er den som har en cykloheksylamid-gruppe og en benzodioksinylpiperazin-gruppering ("Eksempel 17" i U.S. 6,127,357). En liten undergruppe av denne klasse forbindelser er spesifikt krevet i WO97/03892, idet den foretrukne forbindelse er forbindelse B ("eksempel A1" i WO97/03892). Derfor er disse to foretrukne eksempler fra EP-A-0512755 og WO 97/03892 valgt som representanter for sammenligning med forbindelsene med formel (III).
EKSEMPEL 2
BINDINGSPROFIL
Forbindelser ble testet for binding til klonede humane 5-HTi a-reseptorer stabilt transfektert i CHO-celler ved anvendelse av [<3>H]8-OH-DPAT som 5-HTiA-radioligand (i henhold til den generelle prosedyre beskrevet i J. Dunlop et al., J. Pharmacol. Tox. Methods. 40, 47-55 (1998)). Som vist i Tabell 1 oppviser forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse høy affinitet for 5HT1A-reseptor.
EKSEMPEL 3
IN VITRO FUNKSJONELL AKTIVITET
En klonal cellelinje stabilt transfektert med den humane 5-HT-| a-reseptor ble anvendt for å bestemme den iboende aktivitet av forbindelser (i henhold til den generelle prosedyre beskrevet i J. Dunlop et al., J. Pharmacol. Tox. Methods. 40, 47-55 (1998)). Data er gitt i Tabell 1. Som vist i Tabell 1 antagoniserte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse evnen til 10 nM 8-OH-DPAT til å hemme forskolin-stimulert cAMP-produksjon på en konsentrasjons-relatert måte.
EKSEMPEL 4
IN VIVO FUNKSJONELL AKTIVITET
Evnen til forbindelsene til å fungere in vivo som 5-HT-|^-antagonister ble bedømt for rotter ved anvendelse av Fixed Responding Model (D. Blackman, i "Operant Conditioning: An Experimental Analysis of Behavior", J. Butcher, ed., Methuen and Co., Ltd., London). I denne modellen blir rotter trenet til å respondere (stang-pressing) under f iksert-forhold 30 skjema av matpresentasjon for å motta mat pellet forsterker. Administrering av 5-HT-j a-agonist 8-OH-DPAT reduserer kontrollrespons-hastigheten (bedømt ved administrering av konstituent-placebo). 5-HT-| A-antagonist-aktivitet til en testforbindelse blir bestemt ved å måle dens evne til å antagonisere denne agonist-fremkalte reduksjon i responshastighet. Full antagonist-effekt er betraktet én hvor testforbindelsen fullstendig reverserer den agonist-fremkalte responshastighet, som vender tilbake til kontrollnivåer. Dataene gitt i Tabell 2 demonstrerer at en 1 mg/kg dose av forbindelsen i eksempel 1 fullstendig reverserer reduksjonen i responshastighet fremkalt ved administrering av en 0,3 mg/kg dose av 8-OH-DPAT. Således fungerer forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som 5-HT-|A-antagonister in vivo.
EKSEMPEL 5
VIRKNINGSVARIGHET IN VIVO
Virkningsvarigheten i Fixed Responding Model ble bedømt ved forhåndsbehandling av dyr med testforbindelse og deretter utfordring med en 0,3 mg/kg dose av 5-HT-| A-agonisten 8-OH-DPAT ved forskjellige tidsintervaller etter administreringen av testforbindelse. Alle medikament- og konstituent-administreringer ble utført subkutant. Doser av testforbindelsene valgt for sammenligning var de som forårsaket et ti ganger skift i 8-OH-DPAT dose-respons-kurven når administrert 30 minutter før agonisten. Dosene valgt for virkningsvarighets-sammenligning er listet opp i Tabell 3.
Data er presentert for forhåndsbehandling av dyrene med testforbindelse 0,5 time, 2 timer og 4 timer før administrering av en 0,3 mg/kg dose av 8-OH-DPAT. Resultater er normalisert til kontrollverdier, idet 100% er kontroll-responshastigheten observert når konstituent blir administrert istedenfor agonisten 8-OH-DPAT.
Som det kan sees fra Tabell 4 antagoniserer alle tre testforbindelser (Forbindelse A, B og Eksempel 1) fullstendig agonist-f rem kalt reduksjon i respons 30 minutter etter deres administrering, og returnerer responshastigheten til kontrollnivåer. Når imidlertid agonisten blir gitt 2 timer etter testmedikament-administrering (Kolonne 3), returnerer 5-HT-ia - antagonist-effekter av forbindelser A og B ikke lenger responshastigheten til kontrollnivåer mens Eksempel 1 fortsatt oppviser fullstendige 5-HT-ia-antagonist-effekter. Fire timer etter administrering (Kolonne 4), er 5-HT-| a-antagonist-effekter av forbindelser A og B fullstendig forsvunnet, mens Eksempel 1 fortsetter å gi fullstendig antagonisme av den agonist-fremkalte reduksjon av responshastighet. Således er virkningsvarigheten av Eksempel 1 lenger enn 4 timer, mens den for forbindelser A og B er et sted mellom 30 minutter og 2 timer.
Den økede virkningsvarighet av de nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, sammenlignet med den av klassene av forbindelser beskrevet i U.S. patent nr. 6,127,357 og WO 97/03892 er spesielt fordelaktig ved at et mindre antall av doser av forbindelsen kan administreres for å produsere en lignende terapeutisk effekt.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig anvendes for å behandle en pasient som lider av CNS-lidelser så som schizofreni, (og andre psykotiske lidelser så som paranoia og mano-depressiv sykdom), Parkinson's sykdom og andre motoriske lidelser, angst (f.eks. generaliserte angstlidelser, panikk-anfall og overdrevne tvangshandlings-lidelser), depresjon (så som ved forsterkning av serotonin-gjenopptak-inhibitorer og serotonin-norepinefrin-gjenopptak-inhibitorer), Tourette's syndrom, migrene, autisme, oppmerksomhetssvikt-lidelser og hyperaktivitets-lidelser. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være anvendelige for behandling av søvnforstyrrelser, sosiofobier, smerte, varmeregulerende lidelser, endokrine lidelser, urininkontinens, vasospasme, slag, spiseforstyrrelser så som for eksempel fedme, anoreksi og bulimi, seksuell dysfunksjon og behandling av alkohol-, medikament- og nikotin-awenning.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er også anvendelige for behandling av kognitiv dysfunksjon. Således kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse være anvendelige for behandling av kognitiv dysfunksjon forbundet med mild kognitiv svekkelse (MCI), Alzheimers sykdom og annen demens omfattende Lewy Body, vaskulær demens og demens etter slag. Kognitiv dysfunksjon forbundet med kirurgiske prosedyrer, traumatisk hjerneskade eller slag kan også behandles i henhold til foreliggende oppfinnelse. Videre kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse være anvendelige for behandling av sykdommer hvor kognitiv dysfunksjon er en medsykdom så som for eksempel Parkinson's sykdom, autisme og oppmerksomhetssvikt-lidelser.
"Gitt", som anvendt her når det gjelder å gi en forbindelse eller substans dekket av foreliggende oppfinnelse, betyr enten direkte administrering av en slik forbindelse eller substans eller administrering av et prodrug, derivat eller analog som vil danne en effektiv mengde av forbindelsen eller substansen i kroppen. Prodrug kan fremstilles så som beskrevet i Design of Prodru<q>s. Bundgaard, H. ed., (Elsevier, New York 1985); Prodruas as Novel Drua Deliverv Svstems. Higuchi, T og Stella, V. ed., (American Chemical Society, Washington, D.C. 1975); Design of Biopharmaceutical Properties throuah Prodruas and Analoas.Roche, E. ed., (American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, D.C, 1977); og Metabolic Considerations in Prodrug Design, Balant, L.P. og Doelker, E. i Buraer' s Medicinal Chemistrv and Drug Discovery. 5.Ed., Wolff, M., ed, bind 1, sider 949-982, (John Wiley & Sons, Inc. 1995).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt eller parenteralt, rene eller i kombinasjon med konvensjonelle farmasøytiske bærere. Anvendelige faste bærere kan omfatte én eller flere substanser som også kan virke som smaksgivende midler, smøremidler, solubiliseringsmidler, suspenderingsmidler, fyllmidler, glidemidler, sammenpressings-hjelpemidler, bindemidler, tablett-desintegreringsmidler eller innkapslende materialer. I pulvere er bæreren et findelt fast stoff som er i blanding med den findelte aktive bestanddel. I tabletter blir den aktive bestanddel blandet med en bærer som har de nødvendige sammenpressingsegenskaper i egnede forhold og presset til den ønskede form og størrelse. Pulverene og tablettene kan inneholde opptil 99% av den aktive bestanddel. Egnede faste bærere omfatter for eksempel kalsiumfosfat, magnesiumstearat, talk, sukkere, laktose, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidin, lavtsmeltende vokser og ionebytterharpikser. Flytende bærere kan anvendes ved fremstilling av løsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og eliksirer. Den aktive bestanddel ved foreliggende oppfinnelse kan oppløses eller suspenderes i en farmasøytisk akseptabel flytende bærer så som vann, et organisk løsningsmiddel, en blanding av begge eller farmasøytisk akseptable oljer eller fett. Den flytende bærer kan inneholde andre egnede farmasøytiske additiver så som solubiliseringsmidler, emulgeringsmidler, buffere, konserveringsmidler, søtningsmidler, smaksgivende midler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler, fargemidler, viskositets-regulatorer, stabiliseringsmidler eller osmo-regulatorer. Egnede eksempler på flytende bærere for oral og parenteral administrering omfatter vann (spesielt inneholdende additiver som ovenfor, f .eks. cellulosederivater, fortrinnsvis natriumkarboksymetylcellulose-løsning), alkoholer (omfattende monohydriske alkoholer og polyhydriske alkoholer, f .eks. glykoler) og deres derivater og oljer (f.eks. fraksjonert kokosnøttolje og jordnøttolje). For parenteral administrering kan bæreren også være en oljeaktig ester så som etyloleat og isopropylmyristat. Sterile flytende bærere blir anvendt i sterile flytende preparater for parenteral administrering. Flytende farmasøytiske preparater som er sterile løsninger eller suspensjoner kan anvendes ved for eksempel intramuskulær, intraperitoneal eller subkutan injeksjon. Sterile løsninger kan også administreres intravenøst. Oral administrering kan være i enten flytende eller fast preparatform. Fortrinnsvis er de farmasøytiske preparater inneholdende foreliggende forbindelser i enhetsdoseform, f.eks. som tabletter eller kapsler. I slik form blir preparatet underoppdelt i enhetsdoser inneholdende passende mengder av de aktive bestanddelene. Enhetsdoseformene kan være pakkede preparater, for eksempel pakkede pulvere, medisinglass, ampuller, forhåndsfylte sprøyter eller luktepulver-inneholdende væsker. Alternativt kan enhetsdoseformen for eksempel være en kapsel eller tablett selv eller den kan være det passende antall av hvilke som helst slike preparater i pakket form. Den terapeutisk effektive dose som skal anvendes kan varieres eller reguleres av legen og er generelt i området fra 0,5 mg til 750 mg, i henhold til den (de) spesifikke lidelse(r) som behandles og størrelse, alder og responsmønster til pasienten.

Claims (28)

1. Forbindelse med formel (III):
hvor Ri er cyano, nitro, trifluormetyl eller halogen eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor Ri er cyano.
3. Forbindelse ifølge krav 1 som er 4-cyano-N-{2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-propyl}-N-pyridin-2-yl-benzamid eller dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
4. Forbindelse ifølge krav 1som er (R)-4-cyano-N-{2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-N-pyridin-2-yl-benzamidhydroklorid.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 hvor R-isomeren er i enantiomert overskudd i forhold til S-isomeren.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 som består av ca.
90% eller mer etter vekt av R-isomeren og ca. 10% eller mindre etter vekt av S-isomeren.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 som består av ca.
99 vekt% av R-isomer og ca. 1 vekt% av S-isomer.
8. Forbindelse ifølge krav 1 som er (R)-4-cyano-N-{2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-5-yl)-piperazin-1 -yl]-propyl}-N-pyridin-2-yl-benzamid eller dens farmasøytisk akseptable syre addisjonssalt, hovedsakelig fri for dens (S)-stereoisomer.
9. Forbindelse ifølge i hvilket som helst av kravene 1 til 8 som er i form av et salt med saltsyre.
10. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10 omfattende (R)-4-cyano-N-{2-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-5-yl)-piperazin-1-yl]-propyl}-N-pyridin-2-yl-benzamid eller dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt, hovedsakelig fri for dens (S)- stereoisomer og en farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel.
12. Anvendelse av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en pasient som lider av en CNS-lidelse, angst eller depresjon, schizofreni, hukommelsessvikt, kognitiv dysfunksjon, alkohol-, nikotin- og medikament-avvenning, Parkinson's sykdom, motorforstyrrelser, migrene, spiseforstyrrelser, seksuell dysfunksjon, urininkontinens, slag, endokrine forstyrrelser, søvnforstyrrelser, oppmerksomhetssvikt-lidelser, Tourette's syndrom, autisme, sosiale fobier, hyperaktivitetsforstyrrelser eller termoregulatoriske forstyrrelser.
13. Anvendelse ifølge krav 12 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av angst eller depresjon hos en pasient med behov for dette.
14. Anvendelse ifølge krav 12 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av schizofreni hos en pasient med behov for dette.
15. Anvendelse ifølge krav 12 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av hukommelsessvikt eller kognitiv dysfunksjon hos en pasient med behov for dette.
16. Anvendelse ifølge krav 12 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av alkohol-, nikotin- og medikament-awenning hos en pasient som har behov for dette.
17. Anvendelse ifølge krav 12 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av Parkinson's sykdom og motoriske lidelser hos en pasient med behov for dette.
18. Anvendelse ifølge krav 12 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av migrene hos en pasient med behov for dette.
19. Anvendelse ifølge krav 12 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av spiseforstyrrelser hos en pasient med behov for dette.
20. Anvendelse ifølge krav 12 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av seksuell dysfunksjon hos en pasient med behov for dette.
21. Anvendelse ifølge krav 12 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av urininkontinens hos en pasient med behov for dette
22. Anvendelse ifølge krav 12 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av slag hos en pasient med behov for dette
23. Anvendelse ifølge krav 12 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av endokrine lidelser hos en pasient med behov for dette
24. Anvendelse ifølge krav 12 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av søvnforstyrrelser hos en pasient med behov for dette.
25. Anvendelse ifølge krav 12 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av oppmerksomhetssvikt-lidelser hos en pasient med behov for dette.
26. Anvendelse ifølge krav 12 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av Tourette's syndrom, autisme, sosiofobier, hyperaktivitets-lidelser eller varmeregulerende lidelser hos en pasient med behov for dette.
27. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 for anvendelse som et farmasøytisk middel.
28. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 som omfatter én av de følgende: a) acylering av en forbindelse med formel (IV):
ved anvendelse av et acyleringsmiddel inneholdende gruppen
hvor Ri er som definert i krav 1; eller b) alkylering av et amid eller tioamid med formel (VI) (hvor Ri er som definert ovenfor) med et alkyleringsmiddel (for eksempel halogenid eller tosylat) som gir gruppen med formel (VII)
eller c) alkylering av en forbindelse med formel (VIII) med en forbindelse med formel (IX) (hvor Ri er som definert ovenfor og X er en utgående gruppe) eller d) heteroarylering av en forbindelse med formel (X)
(hvor R-\ er som definert ovenfor) med en forbindelse som gir 2-pyridylgruppen; eller e) omsetning av en piperazin-forbindelse med formelen
(hvor Ri er som definert ovenfor) med en fluorforbindelse med formelen
eller f) omdannelse av en basisk forbindelse med formel (III) som definert i krav 1 til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller vice versa; eller g) spaltning av en racemisk forbindelse med formel (III), for å gi et enantiomert overskudd av R-formen i forhold til S-formen eller vice versa.
NO20032390A 2000-11-28 2003-05-27 Piperazinforbindelser, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. NO325501B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25330100P 2000-11-28 2000-11-28
US29781401P 2001-06-13 2001-06-13
PCT/US2001/043160 WO2002044142A2 (en) 2000-11-28 2001-11-27 Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (cns) disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032390D0 NO20032390D0 (no) 2003-05-27
NO20032390L NO20032390L (no) 2003-07-22
NO325501B1 true NO325501B1 (no) 2008-05-26

Family

ID=26943115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032390A NO325501B1 (no) 2000-11-28 2003-05-27 Piperazinforbindelser, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat.

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6469007B2 (no)
EP (1) EP1339406B1 (no)
JP (1) JP4198989B2 (no)
KR (1) KR100835552B1 (no)
CN (1) CN100352437C (no)
AR (1) AR035603A1 (no)
AT (1) ATE269078T1 (no)
AU (2) AU3765402A (no)
BR (1) BR0115609A (no)
CA (1) CA2428039C (no)
DE (1) DE60103927T2 (no)
DK (1) DK1339406T3 (no)
EA (1) EA005925B1 (no)
ES (1) ES2222401T3 (no)
HK (1) HK1057864A1 (no)
HU (1) HUP0400551A2 (no)
IL (1) IL156098A0 (no)
MX (1) MXPA03004677A (no)
NO (1) NO325501B1 (no)
NZ (1) NZ526150A (no)
PL (1) PL363219A1 (no)
PT (1) PT1339406E (no)
TR (1) TR200401546T4 (no)
TW (1) TWI224102B (no)
WO (1) WO2002044142A2 (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6432826B1 (en) * 1999-11-29 2002-08-13 Applied Materials, Inc. Planarized Cu cleaning for reduced defects
US20060223824A1 (en) * 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
JP5080716B2 (ja) 2001-07-20 2012-11-21 サイコジェニックス・インコーポレーテッド 注意欠陥・多動性障害の治療
CN1982307A (zh) 2002-03-12 2007-06-20 惠氏公司 合成手性n－芳基哌嗪的方法
NZ535169A (en) 2002-03-12 2006-03-31 Wyeth Corp Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines
US7091349B2 (en) 2002-03-12 2006-08-15 Wyeth Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N′-1-[benzoyl(2-pyridyl)amino]-2-propane substitution
US7361773B2 (en) 2002-03-12 2008-04-22 Wyeth Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
GB0219961D0 (en) * 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US20040192730A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-30 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Methods of using compounds with combined 5-HT1A and SSRI activities as-needed to treat sexual dysfunction
US20050209245A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-22 Wyeth Process for preparing N-aryl-piperazine derivatives
US20050215561A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Krishnendu Ghosh Pharmaceutical dosage forms and compositions
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions
KR100646337B1 (ko) * 2004-06-30 2006-11-23 주식회사 롯데기공 보일러의 누수 감지방법
ES2346771T3 (es) * 2004-10-15 2010-10-20 The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Serv Peptidos con multiples dominios a-helicoidales anfipaticos y procedimientos para su uso.
JP2008531694A (ja) * 2005-03-01 2008-08-14 ワイス 結晶性および非晶性４−シアノ−ｎ−｛（２ｒ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
US7495111B2 (en) * 2005-06-17 2009-02-24 Wyeth Compounds useful as serotonin inhibitors and 5-HT1A agonists and antagonists
WO2007089616A2 (en) 2006-01-26 2007-08-09 The University Of Rochester Inhibiting amyloid-beta peptide/rage interaction at the blood-brain barrier
TW200811144A (en) * 2006-06-09 2008-03-01 Wyeth Corp Crystalline forms of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline
TW200808741A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts
TW200808740A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof
TW200831096A (en) * 2006-11-28 2008-08-01 Wyeth Corp Metabolites of 5-Fluoro-8-{4-[4-(6-methoxyquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]piperidin-1-yl} quinoline and methods of preparation and uses thereof
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
US8936787B2 (en) * 2008-04-15 2015-01-20 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Peptides promoting lipid efflux

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU645681B2 (en) 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
GB9514901D0 (en) 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK1339406T3 (da) 2004-09-27
AU3765402A (en) 2002-06-11
US20030216408A1 (en) 2003-11-20
WO2002044142A3 (en) 2002-08-08
US6469007B2 (en) 2002-10-22
EA200300619A1 (ru) 2003-10-30
KR100835552B1 (ko) 2008-06-09
US20030022901A1 (en) 2003-01-30
PT1339406E (pt) 2004-10-29
AR035603A1 (es) 2004-06-16
MXPA03004677A (es) 2003-09-05
TR200401546T4 (tr) 2004-09-21
CA2428039C (en) 2011-08-09
TWI224102B (en) 2004-11-21
IL156098A0 (en) 2003-12-23
JP2004520289A (ja) 2004-07-08
DE60103927T2 (de) 2005-06-23
ATE269078T1 (de) 2004-07-15
US7026320B2 (en) 2006-04-11
WO2002044142A2 (en) 2002-06-06
NO20032390L (no) 2003-07-22
JP4198989B2 (ja) 2008-12-17
AU2002237654B2 (en) 2005-07-28
ES2222401T3 (es) 2005-02-01
NO20032390D0 (no) 2003-05-27
US20020107254A1 (en) 2002-08-08
CN1477961A (zh) 2004-02-25
EP1339406B1 (en) 2004-06-16
PL363219A1 (en) 2004-11-15
KR20030051879A (ko) 2003-06-25
NZ526150A (en) 2004-11-26
CN100352437C (zh) 2007-12-05
HUP0400551A2 (en) 2006-02-28
EA005925B1 (ru) 2005-08-25
US6586436B2 (en) 2003-07-01
EP1339406A2 (en) 2003-09-03
HK1057864A1 (en) 2004-04-23
BR0115609A (pt) 2003-11-11
DE60103927D1 (de) 2004-07-22
CA2428039A1 (en) 2002-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325501B1 (no) Piperazinforbindelser, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat.
AU2002237654A1 (en) Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (CNS) disorders
US5696137A (en) Azaheterocyclymethyl-chromans
US20020173512A1 (en) Piperidine, tetrahydropyridine and piperazine derivatives, their preparation and use
MX2011012712A (es) Derivados de carboxamida sustituidos con arilo como bloqueadores del canal de calcio o sodio.
NO329319B1 (no) Kinolinforbindelser, fremgangsmåter for fremstilling derav, farmsøytiske preparater samt anvendelser av forbindelsene
JP4880583B2 (ja) 新規なベンジル（ベンジリデン）−ラクタム誘導体
SK188399A3 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
CZ350796A3 (en) Piperazine derivatives as 5ht1a antagonists
KR20010024077A (ko) 치환된 크로만 유도체
AU2003243089A1 (en) Novel compounds, their use and preparation
CZ281714B6 (cs) Piperidylmethylsubstituované deriváty chromanu
WO2000049017A1 (en) 1-((indoly azacycloalkyl) alkyl)-2,1, 3-benzothiadiazole 2,2-dioxides exhibiting 5-ht2a receptor activity
SK10222001A3 (sk) Morfolinobenzamidové soli
US7816362B2 (en) Serotonergic agents
MXPA05002740A (es) Derivados de cicloalquilamina antidepresivos de 2,3-dihidro+1,4-benzodioxan.
ZA200304994B (en) Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous systems (CNS) disorders.
JP2010534705A (ja) Ｈ１受容体のアンタゴニストとして有用なスピロ化合物
EA002979B1 (ru) Спироимидазолиновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция, содержащая их
MXPA97000418A (en) (1h-indol-4-il) -piperidine or tetrahydropyridine ethylamines etilcarboxami
MXPA00010456A (es) Agentes serotonergicos
MXPA06010630A (en) Novel benzyl(idene)-lactam derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees