CZ281714B6 - Piperidylmethylsubstituované deriváty chromanu - Google Patents
Piperidylmethylsubstituované deriváty chromanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281714B6 CZ281714B6 CS923612A CS361292A CZ281714B6 CZ 281714 B6 CZ281714 B6 CZ 281714B6 CS 923612 A CS923612 A CS 923612A CS 361292 A CS361292 A CS 361292A CZ 281714 B6 CZ281714 B6 CZ 281714B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compounds
- substituted
- hydroxy
- Prior art date
Links
- -1 Piperidylmethyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2OC(C(=O)O)CCC2=C1 SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLVSGWUKFJFTL-SECBINFHSA-N [(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](CO)CCC2=C1 KDLVSGWUKFJFTL-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLFCQJQOIZMHF-SECBINFHSA-N (2r)-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](C(=O)O)CCC2=C1 SFLFCQJQOIZMHF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- HCCCJBLEXBTQQG-UHFFFAOYSA-N (8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanol Chemical compound C1CC(CO)OC2=C1C=CC=C2OC HCCCJBLEXBTQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- RDJLIBMVLWBMKX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethyl)piperidine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 RDJLIBMVLWBMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJUROTMDZRSWJO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl-[4-phenyl-4-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1(C=2C=CC=CC=2)CCN(C(=O)C2OC3=CC=CC=C3CC2)CC1 HJUROTMDZRSWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWKCCFYYFVIFTN-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-4-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]piperidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1(C=2C=CC=CC=2)CCNCC1 JWKCCFYYFVIFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- FHICKAHDUFPSQP-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=C2CCC(OC12)CS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound COC=1C=CC=C2CCC(OC12)CS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FHICKAHDUFPSQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- TVVIRMCKWRAOND-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=CC=C(C=C1)C1(CCN(CC1)C1(OC2=C(C=CC=C2CC1)OC)C)O Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(C=C1)C1(CCN(CC1)C1(OC2=C(C=CC=C2CC1)OC)C)O TVVIRMCKWRAOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004076 Dopamine D1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000511 Dopamine D1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- LLDUVJFMNXAIIQ-OAHLLOKOSA-N [(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1 LLDUVJFMNXAIIQ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- KDLVSGWUKFJFTL-VIFPVBQESA-N [(2s)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2O[C@H](CO)CCC2=C1 KDLVSGWUKFJFTL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LLDUVJFMNXAIIQ-HNNXBMFYSA-N [(2s)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1OC2=CC=CC=C2CC1 LLDUVJFMNXAIIQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UHSOLFICPNTAJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=C1 UHSOLFICPNTAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003002 phosphanes Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Piperidylmethylsubstituované deriváty chromanu obecného vzorce se mohou použít jako účinné látky v léčivech, obzvláště pro ošetření onemocnění centrálního nervovéhop sysému. Uvedené látky se mohou vyrobit tak, že se nechají reagovat odpovídající deriváty kyseliny chromankarboxylové, popřípadě za předchozí aktivace, nejprve s cyklickými aminy a potom se karbonylová skupina redukuje, nebo se chromanmethylové sloučeniny přímo nechají reagovat s cyklickými aminy.ŕ
Description
Piperidylmethylsubstituované deriváty chromanu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká piperidylmethylsubstituovaných derivátů chromanu, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako činidel pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že 2-benzofuranylmethylderiváty vykazují aktivitu na centrální nervový systém (viz DE 2 165 276).
Kromě toho je v publikaci Eur. J. Med. Chem. 22 (6), 539 až 544 popsána sloučenina l-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl)methyl]piperidin ve formě svého hydrochloridu, která vykazuje α-adrenerg blokující účinek.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou piperidylmethylsubstituované deriváty chromanu obecného vzorce I
CH2-E (I) ve kterém
A, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NRXR2 nebo -OR5, přičemž
R a R4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R5 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou nebo fenylovou skupinou, nebo
A má shora uvedený význam a
-1CZ 281714 B6 společně tvoří zbytek vzorce
/
O ch3 značí heterocyklický zbytek vzorce
přičemž
R6 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, fenylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu a
R7 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou nebo fenylovou skupinou, přičemž fenylový kruh může být sám substituovaný až dvakrát stejně nebo různě atomem fluoru, atomem chloru nebo trifluormethylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, methylovou skupinou neb° 8 9 10 methoxyskupinou, nebo skupinu vzorce -CO-NR°R, -CORXU nebo -OR11, přičemž
R8 a R9 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
R10 a R11 jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru nebo trifluormethylovou skupinou, a jejich soli, s tím, že R6 neznačí vodíkový atom nebo hydroxyskupinu, když R7 značí nesubstituovanou fenylovou skupinu. V
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Jako fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu je možno uvést soli těchto látek s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfono-2CZ 281714 B6 vou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu mléčnou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu maleinovou nebo kyselinu benzoovou.
Heterocyklus představuje všeobecně pětičlenný až sedmičlenný/ výhodně pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh, který může obsahovat jako heteroatomy až dva atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku. Výhodné jsou pětičlenné až šestičlenné kruhy s jedním atomem kyslíku, síry a/nebo až dvěma atomy dusíku. Jako výhodné je možno uvést thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyranylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu nebo dioxanylovou skupinu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách (*), které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se (A) sloučeniny obecného vzorce II
co-x (II) ve kterém mají A, B a D shora uvedený význam a
X značí atom halogenu nebo hydroxyskupinu, převedou za případné předchozí aktivace pomocí karbonyIdiimidazolu (X = OH) za použití cyklických aminů obecného vzorce III
Η - E ’ (III), ve kterém má E shora uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti báze, na sloučeniny obecného vzorce IV
-3CZ 281714 B6
CO-E (IV) ve kterém mají A, B, D a E shora uvedený význam, a potom se karbonylová skupina redukuje za pomoci běžných redukčních činidel za přítomnosti inertních rozpouštědel na methylenovou skupinu, nebo se (B) sloučeniny obecného vzorce V
CH2-Y (V) ve kterém mají A, B a D shora uvedený význam a
Y značí hydroxyskupinu nebo typickou odštěpítelnou skupinu, jako je například tosylát, chlorid nebo mesylát, výhodně tosylát, nechají přímo reagovat se sloučeninami obecného vzorce III v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti báze a popřípadě pomocných látek, jako jsou například katalysátory a startovací látky, a v případě, že je cyklický amin (E) substituovaný, zavedou se odpovídající zbytky pomocí obvyklých metod, například redukcí nebo nukleofilní substitucí, výhodně pomocí Mitsunobuovy reakce, a popřípadě se substituenty A, B a D také pomocí obvyklých metod přemění.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno objasnit například pomocí následujícího reakčního schéma.
-4CZ 281714 B6
-5CZ 281714 B6
Jako rozpouštědla pro reakci s aminy obecného vzorce III jsou vhodná běžná rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo butylmethylether, ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, dále dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo pyridin, pikolin a N-methylpiperidin. Také tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo dimethylformamid.
Jako báze jsou vhodné běžné anorganické nebo organické báze. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické aminy, jako je například triethylamin, pikolin, pyridin nebo N-methylpiperidin, nebo amidy, jako je například amid sodný nebo diisopropylamid lithný. Výhodný je uhličitan sodný, uhličitan draselný a pyridin.
Báze se používají v množství 0,5 mol až 10 mol, výhodně 0,3 mol až 3 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II a V. V případě pyridinu se může báze použít také jako rozpouštědlo.
Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 0 ’C až 150 ‘C, výhodně 20 “C až 110 ’C.
Reakce se může provádět za normálního tlaku nebo za tlaku sníženého nebo zvýšeného, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Redukce cyklických amidů kyselin se provádí pomocí hydridů v inertních rozpouštědlech, nebo borany, diborany nebo jejich komplexními sloučeninami.
Reakce se výhodně provádějí s hydridy, jako jsou komplexní borhydridy nebo aluminiumhydridy, jakož i s borany. Obzvláště výhodně se zde používá natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy) aluminiumhydrid nebo boran-tetrahydrofuran.
Reakce se může provádět za normálního tlaku, nebo za tlaku sníženého nebo zvýšeného, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Redukce probíhá všeobecně při teplotě v rozmezí -50 °C až teplota varu použitého rozpouštědla, výhodně -20 °C až 90 ’C.
Redukce se může všeobecně provádět pomocí vodíku ve vodě nebo v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou například alkoholy, ethery nebo halogenované uhlovodíky, nebo v jejich smě-6CZ 281714 B6 sích, za použití katalysátorů, jako je například Raneyův nikl, palladium, palladium na živočišném uhlí nebo platina, nebo pomocí hydridů nebo boranů v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti katalysátorů.
Výhodně se reakce provádí pomocí hydridů, jako jsou komplexní borhydridy nebo aluminiumhydridy. Obzvláště výhodně se zde používá natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid nebo natriumkyanoborhydrid.
Jako rozpouštědla jsou zde vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné a dimethylformamid, nebo kyselina octová. Také tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.
Jako katalysátory se při redukci natriumkyanoborhydridem používají všeobecně protonové kyseliny. K těmto patří výhodně anorganické kyseliny, jako je například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituované fluorem, chlorem a/nebo bromem, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina trichloroctová nebo kyselina propionová, nebo sulfonové kyseliny s alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo s arylovými zbytky, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyselina toluensulfonová.
Mitsunobuova reakce probíhá všeobecně v jednom ze shora uvedených aprotických rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu, za přítomnosti fosfanů, výhodně trifenylfosfanu a esterových derivátů azodikarboxylové kyseliny, výhodně diethylesteru kyseliny azodikarboxylové , při teplotě v rozmezí 0 C až 50 ’C, výhodně při teplotě místnosti, a za normálního tlaku (viz například Synthesis 1981).
Sloučeniny obecného vzorce II a V jsou o sobě známé nebo se dají pomocí běžných metod vyrobit (viz DE 3 620 408 A, US 4 957 928, Farmaco, Ed. Sci 42 (11), 805 až 813).
Cyklické aminy obecného vzorce III jsou známé, je možno je vyrobit pomocí běžných metod, nebo je možno je získat na trhu (viz MSD Book 2, 2846; Beilstein 21 /2/ 8).
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou částečně známé nebo nové a mohou se potom vyrobit pomocí shora uvedených způsobů.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít jako účinné látky v léčivech. Tyto látky podle předloženého vynálezu mají obzvláště vysokou afinitu k cerebrálním 5-hydroxy-tryptaminovým receptorům typu 5-HTj. Také mají vysokou afinitu na dopaminové receptory typu D2.
-7CZ 281714 B6
Látky podle předloženého vynálezu vykazují překvapivě výhodné účinky na centrální nervový systém a mohou se použít pro terapeutické ošetření lidí a zvířat.
Sloučeniny popisované v předloženém vynálezu představují tedy účinné látky pro aplikaci při nemocech, které se vyznačují poruchami serotoninového a dopaminového systému, obzvláště při involvaci receptorů, které mají vysokou afinitu k 5-hydroxytryptaminu (typ 5-HT-jJ a/nebo k dopaminu (typ D2). Jsou tedy vhodné pro aplikaci při onemocněních centrálního nervového systému, jako jsou stavy strachu, napětí a depresí, při poruchách spánku a sexuálních dysfunkcích, způsobených centrálním nervovým systémem, jakož i pro regulaci poruch přijímání živin, poživatin a návykových látek. Dále jsou vhodné k odstraňování kongnitivního deficitu, pro zlepšování schopnosti učení a kapacity paměti a pro ošetření Alzheimerovy choroby. Také jsou vhodné pro potírání psychos (například schizofrenie, mánie). Oproti známým neuroleptikům vykazují tyto látky nepatrný potenciál vedlejších účinků.
Dále jsou uvedené účinné látky také vhodné k modulování kardiovaskulárního systému. Zasahují také do regulace cerebrálního prokrvení a představují tedy účinné prostředky pro ošetření migrén.
Také jsou vhodné pro profylaxi a ošetření následků cerebrálních infarktových příhod (apoplexia cerebri), jako je mrtvice a cerebrální ischemie. Kromě toho se mohou tyto sloučeniny použít pro ošetření akutního poranění lebky a mozku. Také je možno sloučeniny podle předloženého vynálezu aplikovat při bolestivých stavech.
Afinita k 5-HTj-receptorů
V tabulce (A) je znázorněna vysoká afinita sloučenin podle předloženého vynálezu k 5-hydroxytryptaminovým receptorům subtypu 1. U uvedených hodnot se jedná o data, která byla zjištěna ze studie vazby receptorů s membránovými preparáty telecího hippocampu. Jako radioaktivně značený ligand se zde používá 3H-serotonin.
Tabulka (A)
Sloučenina z příkladu (nmol/1)
22
76
Afinita k 5-HT1A-receptorů (W. U. Dompert a kol., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. /1985/, 328, 467 až 470)
Při tomto testu se měří vazba 3H-ipsapironu na 5-HT1A-receptory v membránách telecího hippocampu. Bylo zjištěno, že slouče-8CZ 281714 B6 niny podle předloženého vynálezu konkurují s radioligandy o vazbu a tuto potlačují.
Tabulka (B)
Sloučenina z příkladu (nmol/1)
9,9
Test dopamin-Dj-receptorů
Tento test se provádí podle publikace: Imafuku J. (1987), Brain Research 402; 331 až 338.
Měří se vazba selektivního antagonista D2-receptoru, 3H-sulpiridu na membrány ze striata krys. Sloučeniny, které se váží na dopamin-D2-receptory, potlačují v závislosti na koncentraci vazbu 3H-sulpiridu. Z vytěsňovacích křivek se zjistí hodnoty IC50 a z nich se vypočtou inhibiční konstanty K^.
Tabulka (C)
Sloučenina z příkladu (nmol/1)
2,5
0/9
2,3
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných pomocných a nosných látek obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I, nebo z jedné nebo několika účinných látek vzorce I sestávají, jakož i způsob výroby uvedených přípravků .
Účinné látky obecného vzorce I mají být v těchto přípravcích přítomny v koncentracích 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodné 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou farmaceutické přípravky obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Shora uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrobit běžnými způsoby pomocí známých metod, například s pomocnou nebo nosnou látkou, nebo s pomocnými nebo nosnými látkami.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné pro dosažení požadovaného účinku aplikovat účinnou látku nebo účinné látky obecného vzorce I v celkovém množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg, výhodné v celkovém množství asi 1 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě většího počtu jednotlivých dávek.
-9CZ 281714 B6
Může být ale popřípadě výhodné od uvedených množství upustit, a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, na typu a tíži onemocnění, na typu přípravku a aplikace, jakož i na okamžiku, popřípadě intervalu podávání.
Uváděné hodnoty Rf byly zjištěny, pokud není uvedeno jinak, pomocí chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu (hliníková fólie, Kiesegel 60 F 254, Fa. E. Merck). Zviditelnění skvrn substance se provádí pozorováním pod UV-světlem a/nebo postříkáním 1% roztokem manganistanu draselného.
Mžiková chromatografie se provádí na silikagelu 60, 0,040 až 0,064 mm, Fa. E. Merck (viz Still a kol., J. Org. Chem. 43. 2923, 1978; pro jednodušší dělení viz Aldrichimica Acta 18, 25, 1985). Eluce gradientem rozpouštědla značí: počínaje čistou, nepolární komponentou směsi rozpouštědel se ve vzrůstající míře přidává polární komponenta pohyblivé fáze, dokud se neeluuje požadovaný produkt (DC-kontrola).
U všech produktů se rozpouštědlo oddestiluje při konečném tlaku asi 13,33 Pa. Soli se při uvedeném tlaku ponechají přes noc nad hydroxidem draselným a/nebo oxidem fosforečným.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
2-hydroxymethyl-8-methoxy-chroman
59,0 g (0,25 mol) ethylesteru kyseliny 8-methoxy-chroman-2-karboxylové ve 525 ml bezvodého tetrahydrofuranu přikape v průběhu jedné hodiny za míchání a při teplotě 20 ’C k suspensi 9,5 g (0,25 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 525 ml bezvodého diethyletheru. Vsázka se míchá přes noc a potom se za chlazení postupně přikape 9,5 ml vody, 9,5 ml 15% hydroxidu sodného a 28,4 ml vody. Organická fáze se dekantuje a odpaří a získaný zbytek se dvakrát krystalisuje ze směsi dichlormethan/petrolether.
Výtěžek: 38,0 g 87 %) teplota tání: 57 až 58 ’C.
-10CZ 281714 B6
Příklad II (2R)-2-hydroxymethyl-chroman
K roztoku 22,1 g (0,124 mol) kyseliny (2R)-chroman-2-karboxylové (ee = 98,3 %) ve 210 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou přikape v průběhu 30 minut při vnitřní teplotě reakční směsi 0 °C 164 ml 1 M roztoku boranu v tetrahydrofuránu. Chlazení se odstraní a vsázka se dále míchá po dobu 4 hodin, přičemž během toho stoupne teplota reakční směsi na 34 C. Potom se přikape 46 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (1 : 1) za chlazení ledem. Po přídavku 40,7 g bezvodého uhličitanu draselného a silném promíchání se tetrahydrofuranový roztok dekantuje a zahusí se za vakua vodní vývěvy. Krátkocestnou destilací se získá 18,8 g bezbarvého 2R-hydroxymethylchromanu o teplotě varu 77 až 78 “C/15 Pa.
ee > 99 %.
Příklad III (2S)-2-hydroxymethyl-chroman
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je po psáno v příkladě I z kyseliny (2S)-2-chroman-2-karboxylové.
ee > 99 % teplota varu: 79 až 81 *C/15 Pa.
-11CZ 281714 B6
Příklad IV (2R)-2-tosyloxymethyl-chroman
CH3
Ke 12,8 g (0,078 mol) (2R)-2-hydroxymethylchromanu (příklad II) v 50 ml bezvodého pyridinu se za míchání a chlazení ledem po částech přidá 15,63 g (0,082 mol) 4-toluensulfochloridu. Po stání přes noc se vsázka přenese do ledové vody a extrahuje se diethyletherem, potom se etherová fáze promyje dvakrát 5% ledovou kyselinou chlorovodíkovou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Dále se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se za vakua vodní vývěvy. Získá se takto 22,4 g jednotného esteru kyseliny toluensulfonové 2R-2-hydroxymethylchromanu, Rf - 0,6 (toluen/ethylacetát 3 : 1), olejovítá kapalina teplota tání: 62 až 65 C (PE/dichlormethan) [a]D = -51 ’ (C = 1, chloroform).
Příklad V (2S)-2-tosyloxymethyl-chroman
QQ^0_so^Qhch3 *s
Analogicky jako je uvedeno v příkladě I se vyrobí v názvu uvedená sloučenina ze sloučeniny z příkladu III. Rf =0,6 (toluen/ethylacetát), olejovitá kapalina.
Příklad VI
8-methoxy-2-tosylmethy1-chroman
-C (z dichlormethanu).
Teplota tání: 115 až 117
-12CZ 281714 B6
Příklad VII
N—(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karbonyl-4-fenyl-4-(4-trifluor™ -methylfenoxy)piperidin
K roztoku 0,89 g (5,0 mmol) kyseliny 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové a 5,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v průběhu jedné hodiny přikape při teplotě v rozmezí 20 až 25 *C roztok 0,89 g (5,5 mmol) 1,1-karbonyldiimidazolu a 11 ml bezvodého tetrahydrofuranu, potom se reakční roztok míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se při teplotě 25 ’C v průběhu jedné hodiny přikape roztok 1,93 g (6,0 mmol) 4-fenyl-4-(4-trifluormethyl-fenoxyJpiperidinu. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se pro zpracování reakční roztok vmísí do směsi 220 ml 5% roztoku chloridu sodného, 13 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a 110 ml toluenu. Vodná fáze se se ještě jednou extrahuje 55 ml toluenu. Spojené organické fáze se potom promyjí vždy 55 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkové, potom 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vody. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a úplné se odpaří. Takto získaný zbytek se rozpustí v 9 ml toluenu a přivede se ke krystalisaci přikapáním 45 ml petrolejového benzinu. Po ochlazení na teplotu v rozmezí 10 až 15 ’C se krystalisát odsaje a vysuší se za vakua při teplotě 50 °C.
Výtěžek: 2,0 g = 83 % teorie
Teplota tání: 148 až 149 *C.
Výrobní příklady
Příklad 1
Hydrochlorid 2-[4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-piperidin-l-yl]methyl-8-methoxy-chromanu
Cl . HC1
OCH3
Směs 2,4 g (6,9 mmol) sloučeniny z příkladu VI, 0,5 g (4,8 mmol) bezvodého uhličitanu sodného a 1,5 g (6,9 mmol) 4-hydroxy-4
-13CZ 281714 B6
-(4-chlorfenyl)piperidinu v 15 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 110 *C a potom se vlije na led. Následuje extrakce ethylesterem kyseliny octové, promytí organické fáze a vysušení a odpaření organické fáze za vakua vodní vývěvy, přičemž se získá surový produkt (3,2 g), který se čistí pomocí chromatograf ie (200 g silikagelu, toluen/ethylacetát 1:1).
Teplota tání: 86 až 88 °C (dichlormethan/diethylether).
Z této sloučeniny se dá získat z dichlormethanu s etherickou kyselinou chlorovodíkovou hydrochlorid, který má teplotu tání 193 až 198 *C (kapilára).
Analogicky jako je popsáno v příkladě uvedené v následující tabulce 1.
se vyrobí sloučeniny
Př. č. A teplota tání (’C)
-OCH3 H
107 (Báze)
Η H
186-188 (Hydrochlorid)
OH z=\ —Q)~a
204-211 (Hydrochlorid)
-OCH3 H
243 (Hydrochlorid)
-14CZ 281714 B6
Tabulka 1 (pokračování)
Př. č. A B E teplota tání (’C)
125-127 (Báze)
-och3 h
140-141 (Báze)
232-235 (Hydrochlorid)
-OCH3 H
OH
OH
218-221 (Hydrochlorid)
CF,
202-205 (Hydrochlorid)
-och3 H
OH
231-233 (Hydrochlorid)
-15CZ 281714 B6
Příklad 12
Hydrochlorid 2-{[-4-(trifluorfenoxy)-4-fenyl]piperidin-l-yl}methyl-chromanu
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 1,90 g (3,9 mmol) sloučeniny z příkladu VII ve 29 ml bezvodého tetrahydrofuranu a v průběhu 30 minut se při teplotě 30 ’C přikape 19,5 ml 1 M roztoku komplexu boran-tetrahydrofuran. Potom se reakční roztok zahřívá po dobu 90 minut na teplotu 50 ’C, při této teplotě se v průběhu 15 minut přikape 7,8 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a vsázka se ponechá další hodinu při teplotě 50 “C. Po ochlazení se reakční roztok vmíchá do směsi 250 ml 5% roztoku chloridu sodného a 125 ml toluenu. Vodná fáze se potom ještě jednou extrahuje 60 ml toluenu, spojené organické fáze se zahustí na objem 50 ml, aby se odstranil tetrahydrofuran, a znovu se doplní toluenem. Organická fáze se potom promývá vždy 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody až do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a úplně se zahustí. Jako zbytek se získá báze ve formě olejovitého surového produktu. Tento surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové 30 : 70. Výtěžek: 1,46 g = 80 % teorie.
1,43 g uvedeným způsobem získané báze (3,0 mmol) se rozpustí v 70 ml diethyletheru a přikapáním 15 ml etherického roztoku chlorovodíku (3,3 mmol) se vysráží hydrochlorid. Potom se suspense míchá ještě po dobu jedné hodiny, potom se krystalisát odsaje a při teplotě 50 “C se ve vakuu vysuší (1,45 g).
Výtěžek: 1,37 g = 86 % teorie (hydrochlorid)
DC : Rf = 0,58 teplota tání: 172 až 173 *C.
-16CZ 281714 B6
Příklad 13
N-methyl-(3,4-dihydro-2H-8-methoxy-l-benzopyran-2-yl)-4-fenyl-4-(4-trifluormethoxyfenoxy)piperidin
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 12 ze 2,14 g (4,2 mmol) N-karbonyl-(3,4-dihydro-2H-8-methoxy-l-benzopyran-2-yl)-4-fenyl-4-(4-trifluormethylfenoxy )piperidinu.
Výtěžek: 1,53 g = 73 % teorie (báze)
DC : Rf = 0,35.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Piperidylmethylsubstituované ce I deriváty chromanu obecného vzor™CHrE (I) ve kterémA, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými ato-17CZ 281714 B6 my, nebo skupinu vzorce -NR^R2 nebo -0R5, přičemžR1 a R2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkyiovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy aR5 značí přímou nebo rozvětvenou alkyiovou nebo alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou nebo fenylovou skupinou, neboA má shora uvedený význam aB a D společně tvoří zbytek vzorceE značí heterocyklický zbytek vzorce-Ό<přičemžR6 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, fenylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu aR7 značí přímou nebo rozvětvenou alkyiovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou nebo fenylovou skupinou, přičemž fenylový kruh může být sám substituovaný až dvakrát stejně nebo různě atomem fluoru, atomem chloru nebo trifluormethylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo skupinu vzorce -CO-NR R , -COR-*-u nebo -OR·*-·1·, přičemžR8 a R9 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a-18CZ 281714 B6R10 a R11 jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru nebo trifluormethylovou skupinou, a jejich soli, s tím, že R6 neznačí vodíkový atom nebo hydroxyskupinu, když R7 značí nesubstituovanou fenylovou skupinu.
- 2. Piperidylsubstituované deriváty chromanu podle nároku 1 obecného vzorce I pro terapeutickou aplikaci.
- 3. Způsob výroby piperidylmethylsubstituovaných derivátů chromanu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (A) sloučeniny obecného vzorce II (II) ve kterém mají A, B a D shora uvedený význam aX značí atom halogenu nebo hydroxyskupinu, převedou za použití cyklických aminů obecného vzorce IIIΗ - E (III) ve kterém má E shora uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti báze, na sloučeni ny obecného vzorce IV ve kterém mají A, B, D a E shora uvedený význam, a potom se karbonylová skupina redukuje pomocí redukčních činidel ze skupiny zahrnující hydridy, borany, diborany a jejich komplexní sloučeniny, za přítomnosti inertních rozpouštědel na methylenovou skupinu, nebo se-19CZ 281714 B6 (B) sloučeniny obecného vzorce VCHrY (V) ve kterém mají A, B a D shora uvedený význam aY značí hydroxyskupinu nebo typickou odštěpitelnou skupinu ze skupiny zahrnující tosylát, chlorid nebo mesylát, nechají přímo reagovat se sloučeninami obecného vzorce III v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti báze, a popřípadě se substituenty A, B, D a E zavedou a/nebo obmění v rámci významů, definovaných v nároku 1.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se sloučeniny vzorce II převedou na sloučeniny vzorce IV za předchozí aktivace pomocí karbonyldiimidazolu.
- 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se sloučeniny vzorce V nechají reagovat se sloučeninami vzorce III za přítomnosti pomocných látek, jako jsou například katalyzátory a startovací látky.
- 6. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se reakce s cyklickými aminy provádí při teplotě v rozmezí 20 ’C až 110 ’C.
- 7. Farmaceutický prostředek pro aplikaci při onemocněních centrál ního nervového systému, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje piperidylmethylsubstituované deriváty chromanu obecného vzorce I podle nároku 1.
- 8. Piperidylsubstituované deriváty chromanu podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4140542A DE4140542A1 (de) | 1991-12-09 | 1991-12-09 | Piperdylmethyl substituierte chormanderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ361292A3 CZ361292A3 (en) | 1993-08-11 |
| CZ281714B6 true CZ281714B6 (cs) | 1996-12-11 |
Family
ID=6446620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923612A CZ281714B6 (cs) | 1991-12-09 | 1992-12-09 | Piperidylmethylsubstituované deriváty chromanu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5326771A (cs) |
| EP (1) | EP0546389B1 (cs) |
| JP (1) | JP3162523B2 (cs) |
| AT (1) | ATE136896T1 (cs) |
| AU (1) | AU649901B2 (cs) |
| CA (1) | CA2084541A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281714B6 (cs) |
| DE (2) | DE4140542A1 (cs) |
| DK (1) | DK0546389T3 (cs) |
| ES (1) | ES2087407T3 (cs) |
| FI (1) | FI925550L (cs) |
| GR (1) | GR3019774T3 (cs) |
| HU (2) | HU9203896D0 (cs) |
| IL (1) | IL104005A0 (cs) |
| MX (1) | MX9206816A (cs) |
| MY (1) | MY130107A (cs) |
| NO (1) | NO303285B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ245380A (cs) |
| RU (1) | RU2102392C1 (cs) |
| SK (1) | SK278557B6 (cs) |
| TW (1) | TW282468B (cs) |
| ZA (1) | ZA929497B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4140540A1 (de) * | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Neue azaheterocyclylmethyl-chromane |
| DE19522088A1 (de) * | 1995-06-19 | 1997-01-02 | Bayer Ag | Benzisothiazolyl-substituierte Aminomethylchromane |
| CA2220649C (en) | 1996-12-03 | 2007-02-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-hydroxy-piperidine derivatives |
| EP0846683B1 (en) * | 1996-12-03 | 2001-09-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-Hydroxy-piperidine derivatives |
| SE9902765D0 (sv) | 1999-07-21 | 1999-07-21 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| KR20030070916A (ko) | 2001-01-16 | 2003-09-02 | 아스트라제네카 아베 | 치료용 크로몬 화합물 |
| NZ526699A (en) * | 2001-01-16 | 2005-03-24 | Astrazeneca Ab | 8-amino derivatives and their use in treating migraine |
| WO2002055012A2 (en) | 2001-01-16 | 2002-07-18 | Astrazeneca Ab | Therapeutic heterocyclic compounds |
| US20050014818A1 (en) * | 2001-11-09 | 2005-01-20 | Masaru Mitsuda | Process for producing optically active chroman derivative and intermediate |
| ITTO20030140U1 (it) * | 2003-09-16 | 2005-03-17 | Interfila Srl | Matita cosmetica |
| CA2583087C (en) | 2003-09-19 | 2012-07-10 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Chroman derivatives |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3826835A (en) * | 1971-01-08 | 1974-07-30 | Ciba Geigy Corp | 8-benzofurylmethyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)decanes as neuroleptics |
| US4016281A (en) * | 1975-02-22 | 1977-04-05 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Tetralone and indanone compounds |
| DE2950135A1 (de) * | 1979-12-13 | 1981-06-19 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Basischer aether, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8515389D0 (en) * | 1985-06-18 | 1985-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US4957928A (en) * | 1986-06-26 | 1990-09-18 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds |
| EP0285356A3 (en) * | 1987-03-30 | 1989-05-31 | Smithkline Beecham Corporation | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| GB8823980D0 (en) * | 1988-10-13 | 1988-11-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| FR2642068B1 (fr) * | 1989-01-20 | 1991-04-12 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE4140540A1 (de) * | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Neue azaheterocyclylmethyl-chromane |
-
1991
- 1991-12-09 DE DE4140542A patent/DE4140542A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-11-07 TW TW081108907A patent/TW282468B/zh active
- 1992-11-23 MY MYPI92002133A patent/MY130107A/en unknown
- 1992-11-25 NO NO924547A patent/NO303285B1/no unknown
- 1992-11-26 ES ES92120188T patent/ES2087407T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-26 DE DE59206036T patent/DE59206036D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-26 EP EP92120188A patent/EP0546389B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-26 DK DK92120188.5T patent/DK0546389T3/da active
- 1992-11-26 AT AT92120188T patent/ATE136896T1/de active
- 1992-11-26 MX MX9206816A patent/MX9206816A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-30 US US07/983,988 patent/US5326771A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-03 JP JP35002692A patent/JP3162523B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-04 CA CA002084541A patent/CA2084541A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-07 AU AU29936/92A patent/AU649901B2/en not_active Ceased
- 1992-12-07 IL IL104005A patent/IL104005A0/xx unknown
- 1992-12-07 FI FI925550A patent/FI925550L/fi unknown
- 1992-12-07 NZ NZ245380A patent/NZ245380A/xx unknown
- 1992-12-08 RU RU92004592A patent/RU2102392C1/ru active
- 1992-12-08 ZA ZA929497A patent/ZA929497B/xx unknown
- 1992-12-09 CZ CS923612A patent/CZ281714B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 HU HU9203896A patent/HU9203896D0/hu unknown
- 1992-12-09 SK SK3612-92A patent/SK278557B6/sk unknown
- 1992-12-09 HU HU9203896A patent/HUT65525A/hu unknown
-
1996
- 1996-04-29 GR GR960401154T patent/GR3019774T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3019774T3 (en) | 1996-07-31 |
| EP0546389B1 (de) | 1996-04-17 |
| JP3162523B2 (ja) | 2001-05-08 |
| NO924547L (no) | 1993-06-10 |
| DK0546389T3 (da) | 1996-08-12 |
| MY130107A (en) | 2007-06-29 |
| DE59206036D1 (de) | 1996-05-23 |
| FI925550A0 (fi) | 1992-12-07 |
| FI925550A7 (fi) | 1993-06-10 |
| AU649901B2 (en) | 1994-06-02 |
| ES2087407T3 (es) | 1996-07-16 |
| NO303285B1 (no) | 1998-06-22 |
| AU2993692A (en) | 1993-06-10 |
| CA2084541A1 (en) | 1993-06-10 |
| CZ361292A3 (en) | 1993-08-11 |
| IL104005A0 (en) | 1993-05-13 |
| ZA929497B (en) | 1993-06-10 |
| EP0546389A1 (de) | 1993-06-16 |
| SK361292A3 (en) | 1997-09-10 |
| HU9203896D0 (en) | 1993-03-29 |
| JPH05262766A (ja) | 1993-10-12 |
| MX9206816A (es) | 1993-07-01 |
| SK278557B6 (en) | 1997-09-10 |
| FI925550L (fi) | 1993-06-10 |
| DE4140542A1 (de) | 1993-06-17 |
| TW282468B (cs) | 1996-08-01 |
| NO924547D0 (no) | 1992-11-25 |
| ATE136896T1 (de) | 1996-05-15 |
| RU2102392C1 (ru) | 1998-01-20 |
| US5326771A (en) | 1994-07-05 |
| HUT65525A (en) | 1994-06-28 |
| NZ245380A (en) | 1994-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5696137A (en) | Azaheterocyclymethyl-chromans | |
| JP6211530B2 (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
| EP2234984B1 (en) | Fluoroalkyl substituted benzimidazole cannabinoid agonists | |
| PL181165B1 (pl) | Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| NZ521576A (en) | Novel cyclic amide derivatives | |
| EP2380881A1 (en) | Novel bicyclic heterocyclic compound | |
| EP3160948B1 (en) | Benzoxazinone amides as mineralocorticoid receptor modulators | |
| CA3039853A1 (en) | Therapeutic compounds and methods of use thereof | |
| CZ281714B6 (cs) | Piperidylmethylsubstituované deriváty chromanu | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CZ322492A3 (en) | Triazaspirodecanone-methyl chromans | |
| EP0362941A2 (en) | 4-Methyl and 4-ethyl substituted pyrrolidin-2-ones | |
| KR20100017659A (ko) | 디(헤테로)아릴사이클로헥산 유도체, 이들의 제조방법, 이들의 용도 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| SK137597A3 (en) | 1-£'omega'-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl| cyclic amine derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same | |
| JP3031634B2 (ja) | Ｄ１アンタゴニスト／ｄ２アンタゴニスト及び５ｈｔ２−セロトニンアンタゴニストとしてのピペリジニル置換メタノアントラセン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19991209 |