HUT65525A - Process for preparation of piperidyl-methyl-substituted chromane derivatives and pharmaceuticals containing them - Google Patents

Process for preparation of piperidyl-methyl-substituted chromane derivatives and pharmaceuticals containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT65525A
HUT65525A HU9203896A HU9203896A HUT65525A HU T65525 A HUT65525 A HU T65525A HU 9203896 A HU9203896 A HU 9203896A HU 9203896 A HU9203896 A HU 9203896A HU T65525 A HUT65525 A HU T65525A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
phenyl
carbon atoms
straight
formula
Prior art date
Application number
HU9203896A
Other languages
English (en)
Inventor
Bodo Junge
Hans-Georg Heine
Rudolf Schohe-Loop
Thomas Glaser
Jean-Marie Viktor Vry
Peter-Rudolf Seidel
Wolfgang Dompert
Henning Sommermeyer
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT65525A publication Critical patent/HUT65525A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya piperidil-metil-csoporttal szubsztituált krománszármazékok, eljárás e vegyületek és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A vegyületek a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére használhatók.
Ismeretes, hogy 2-benzofuranil-metil-származékok központi idegrendszerre gyakorolt hatással rendelkeznek (lásd a DE 2,165,265. számú szabadalmi leírást).
Az Eur. J. Med. Chem. 22(6), 539-544 irodalmi helyről ismert, hogy az l-[ (3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]piperidin hidrokloridja formájában α-adrenerg blokkoló hatással rendelkezik.
Találmány tárgya (I) általános képletű piperidil-metilcsoporttal szubsztituált krománszármazékok, ahol
A, B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, ciano-, azido-, nitro-, difluor-metil-, trifluor-metil-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, hidroxil- vagy karboxilesöpört, vagy legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy -NR3R2, -NR3-L-R4 vagy -0R5 általános képletű csoport, ahol
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport, L jelentése -C0- vagy -SO2-csoport,
R4 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport,
R5 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
A jelentése a fenti és
B és D együttesen egy 5-7 tagú, telített, részlegesen telítetlen vagy aromás karbociklusos csoportot vagy a szénatom, nitrogénatom vagy oxigénatom közül legfeljebb két heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, amelyek adott esetben a gyűrűben legfeljebb két karbonilcsoportot tartalmazhatnak és adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy különböző szubsztituensekkel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens jelentése legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, halogénatom, ciano- vagy nitrocsoport, vagy spiro-helyzetű (a) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2,
E jelentése egy (b) általános képletű heterociklusos csoport, amelyben
R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogén» ·
- 4 atom, fenil- vagy piperidinilcsoport,
R7 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely legfeljebb háromszorosan azonos vagy különböző szubsztituensekkel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése hidroxilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely fenilcsoport is legfeljebb háromszorosan azonos vagy különböző szubsztituensekkel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy cianocsoport, vagy
R7 jelenthet fenilcsoportot is, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan azonos vagy különböző szubsztituensekkel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, trifluormetil-, trifluor-metoxi-, ciano-, nitro-, hidroxilcsoport, vagy legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, vagy
R7 jelenthet egy -CO-NR8R9, -CO-R^° vagy -0R11 általános képletű csoportot is, amelyben
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb hat szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy különböző szubsztituensekkel ··· ·· * · · • · ·· · · · · • · · · · ··· ··*« ··· ··
- 5 helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, ciano-, nitro-, trifluormetil- vagy trifluor-metoxi-csoport, azzal a feltétellel, hogy amikor R7 jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, akkor jelentése hidrogénatomtól és hidroxilcsoporttól eltérő.
A találmány vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek sóira is.
Találmányunk értelmében előnyösek a fiziológiailag ártalmatlan sók. A találmány szerinti vegyületek fiziológiailag ártalmatlan sói lehetnek a vegyületek szervetlen savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal alkotott sói. Különösen előnyösek például a következő savakkal alkotott sók: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, naftalin-diszulfonsav, ecetsav, propionsav, tejsav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav és benzoesav.
Heterociklusos csoporton általában 5-7 tagú, előnyösen 5-6 tagú telített vagy telítetlen gyűrűt értünk, amely heteroatomként legfeljebb két oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazhat. Előnyösek az 5-6 tagú gyűrűk egy oxigénatommal, kénatommnal és/vagy legfeljebb két nitrogénatommal. Az előnyös ilyen csoportok közül a következőket említjük: tienil-, furil-, pirrolil-, pirazolil-, piranil-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, tiazolil-, oxazolil-, imidazolil-, izoxazolil-, pirrolidinil-, piperidinil-, piperazinil-, tetrazolil-, morfolinil- vagy dioxanilcsoport.
• ···· ·· * • · · · · · • · ·» ·· · · • · · · · ·
A találmányunk értelmében a találmány szerinti vegyületek különböző sztereoizomer alakban fordulhatnak elő. A találmány szerinti vegyületek léteznek olyan sztereoizomer alakban, amelyek vagy mint kép és tükörkép (enantiomerek) , vagy amelyek nem mint kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. Találmányunk vonatkozik mind az antipódokra, mind a racém elegyekre és a diasztereomer keverékekre. A racém elegyek és a diasztereomerek ismert eljárásokkal választhatók szét a sztereoizoméria szempontjából egységes alkotórészeikre (lásd például az E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 irodalmi helyet).
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy hidroxilesöpört, vagy legfeljebb hat szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy -NRÍR2, -NR3-L-R4 vagy -0R5 általános képletű csoport, ahol
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
L jelentése -CO- vagy -S02_csoport,
R4 jelentése legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy fenilesöpört, amely adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy hidroxilcsoporttal vagy legfeljebb négy szénatomos • » · ·
egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesítve lehet,
R5 jelentése legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilesöpört, amely adott esetben ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilvagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
A jelentése a fenti és
B és D jelentése együttesen egy (c), (d), (d), (f), (g) vagy (h) képletű csoport,
E jelentése egy (b) általános képletű heterociklusos csoport, amelyben
R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilesöpört, fluor-, klór-, brómatom, fenil- vagy piperidinilcsoport,
R7 jelentése legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan azonos vagy különböző szubsztituensekkel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése hidroxilcsoport, legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxiesoport vagy fenilcsoport, amely fenilcsoport is legfeljebb háromszorosan azonos vagy különböző szubsztituensekkel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése fluor-, klór- vagy brómatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve lehet, vagy
R7 jelenthet fenilcsoportot is, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan fluor-, klór- vagy brómatómmal, trifluor- metil-, hidroxilcsoporttal, vagy • · 4 4 4 4 4 4·
4 4 4 4 · ·· • · 4 · 4 4 444 • 4 4 4 4 ·4
444 4444 444 444
- 8 legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesítve lehet, vagy
R7 jelenthet egy -CO-NR8R9, -CO-R10 vagy -0R11 általános képletű csoportot is, amelyben
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy különböző szubsztituensekkel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése fluor-, klór- brómatom vagy trifluormetil-csoport, azzal a feltétellel, hogy amikor R7 jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, akkor R6 jelentése hidrogénatomtól vagy hidroxilcsoporttól eltérő.
Előnyösek ezen vegyület sói is.
Különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol
A, B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy hidroxilcsoport, vagy legfeljebb hat szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilesöpört, vagy egy -NR^-R2 vagy -0R5 általános képletű csoport, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, • · · • · a «« · ·· • « ··· ·· ·· • · · · · · · ·········· · · ·
- 9 vagy legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R5 jelentése legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben ciklopropil- vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
A jelentése a fenti és
B és D együttesen egy (c) , (d) vagy (f) képletű csoportot alkot,
E jelentése egy (b) általános képletű heterociklusos csoport, amelyben
R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor-, klóratom, fenil- vagy piperidinilcsoport,
R7 jelentése legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan azonos vagy különböző szubsztituensekkel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése hidroxilcsoport vagy fenilcsoport, ahol a fenilcsoport maga is legfeljebb kétszeresen azonosan vagy különbözően fluor- vagy klóratommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve lehet, vagy
R7 jelenthet fenilcsoportot is, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan azonosan vagy különbözően fluor-, klóratommal, trifluor- metil-, hidroxilmetil- vagy metoxicsoporttal helyettesítve lehet, vagy
R7 jelenthet egy -CO-NR8R9, -CO-R10 vagy -OR11 általá• 4*·· • · · « · · · *···«····« ·· ·
-ionos képletű csoportot is, amelyben
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve lehet, azzal a feltétellel, hogy amikor R7 jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, akkor R6 jelentése hidrogénatomtól vagy hidroxilesöpörttól eltérő.
Különösen előnyösek e vegyületek sói is.
Találmányunk vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásra is, amelyet úgy végzünk, hogy
A) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol A, B és D jelentése a fenti és X jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, adott esetben előzetesen karbonil-diimidazollal (X jelentése hidroxilcsoport) történő aktiválással egy (III) általános képletű gyűrűs aminnal, ahol E jelentése a fenti, inért oldószerben, bázis jelenlétében (IV) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol A, B, D és E jelentése a fenti, majd a karbonilesöpörtót ismert redukálószerekkel inért oldószer jelenlétében metiléncsoporttá redukáljuk, vagy
B) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol A, B és C jelentése a fenti és Y jelentése hidroxilcsoport vagy kilépőcsoport, például tozilát, klorid vagy mezilát, előnyösen tozilátcsoport, • ·
közvetlenül (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk inért oldószerben, bázis és adott esetben segédanyag, például katalizátor vagy starter jelenlétében reagáltatjuk, és abban az esetben, amikor a gyűrűs amin (E szubsztituált) a megfelelő csoportot ismert eljárással, például redukálással vagy nukleofil szubsztitúcióval, előnyösen Mitsunobureakcióval bevisszük, és adott esetben az A, B és D szubsztituenseket ugyancsak ismert eljárássokkal átalakítjuk.
A találmány szerinti eljárást az A) és B) reakcióvázlattal szemléltethetjük.
A (III) általános képletű aminokkal való reakcióhoz oldószerként bármely olyan ismert oldószer megfelel, amely a reakció körülményei között nem reagál. Ezek között előnyösek az alkoholok, például a metanol, etanol, propanol vagy izopropanol; az éterek, például a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-dimetil-éter vagy a butil-metil-éter; a ketonok, például az aceton vagy butanon; az amidok, például a dimetil-formamid vagy a hexametil-foszforsav-triamid; vagy a dimetil-szulfoxid, az acetonitril, az etil-acetát vagy a halogén-szénhidrogének, például a metilén-klorid, a kloroform vagy a szén-tetraklorid, továbbá a piridin, a pikolin vagy N-metilpiperidin. Az említett oldószerek keveréke is alkalmazható. Előnyös a metanol, etanol, propanol, izopropanol és a dimetilformamid.
Bázisként megfelelnek a szokásos szerves vagy szervetlen bázisok. Ezek közül előnyösek az alkáli-hidroxidok, például a nátrium- vagy kálium-hidroxid, az alkáli-karbonátok, például a • · ·
- 12 nátrium- vagy kálium-karbonát, az alkáli-alkoholátok, például a nátrium- vagy kálium-metanolát vagy nátrium- vagy káliumetanolát, a szerves aminok, például a trietil-amin, pikolin, piridin vagy N-metil-piperidin, és az amidok, például a nátrium-amid vagy a lítium-diizopropil-amid. A bázisok közül előnyös a nátrium- és kálium-karbonát, valamint a piridin.
A bázist 0,5-10 mól, előnyösen 0,3-3 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (II) és (IV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. Piridin esetén a bázist oldószerként is használhatjuk.
A reakciót általában 0-150 °C, előnyösen +20 - +110 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakciót végezhetjük normál vagy nagy nyomáson vagy alacsony nyomáson (például 0,5 és 5 bar közötti nyomáson). Általában normál nyomáson dolgozunk.
A gyűrűs sav-amidok redukcióját hidriddel végezhetjük, inért oldószerekben, vagy boránnal, diboránnal vagy ezek komplexeivel.
Előnyösen a reakciót hidridekkel, például komplex bórhidridekkel vagy alumínium-hidridekkel vagy boránokkal végezzük. Különösen előnyösen alkalmazhatjuk erre a célra a nátrium-bórhidridet, a lítium-alumínium-hidridet, a nátrium-bisz-(2metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet vagy a borán-tetrahidrofuránt.
A reakciót végezhetjük normál nyomáson, alacsony vagy magas nyomáson (például 0,5-5 bar közötti nyomáson). Általában normál nyomáson dolgozunk.
Ezt a reakciót általában -50 °C és az adott oldószer
Λ Λ ·«·· <·· · ·· · · · » · · • · · · * · · ·· * · · · · ♦ · ·····«·«·· · · ·
- 13 forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 és +90 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A redukciót általában hidrogénnel végezzük vízben vagy inért szerves oldószerben, például alkoholban, éterben vagy halogén-szénhidrogénben vagy ezek elegyében, katalizátor, például Raney-nikkel, palládium, csontszénre vitt palládium vagy platina jelenlétében, vagy hidriddel vagy boránnal inért oldószerben, adott esetben katalizátor jelenlétében.
A reakciót előnyösen végezhetjük hidridekkel, például komplex bórhidridekkel vagy alumínium-hidridekkel. Különösen előnyösen alkalmazhatjuk ehhez a reakcióhoz a nátrium-bórhidridet, a lítium-alumínium-hidridet vagy a nátrium-cianobórhidridet.
Oldószerként bármely olyan inért szerves oldószer megfelel, amely a reakció körülményei között nem reagál. Ezek közül az előnyös oldószerek közül megemlítjük a következőket: alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol; éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikoldimetil-éter, vagy dietilén-glikok-dimetil-éter; amidok, például hexametil-foszforsav-triamid vagy dimetil-formamid vagy az ecetsav. Az említett oldószerek keverékét is használhatjuk.
A nátrium-ciano-bórhidriddel végzett redukcióhoz katalizátorként általában protonsavakat használunk. Ezek közé tartoznak például a szervetlen savak, így a sósav vagy a kénsav, és a szerves 1-6 szénatomos karbonsavak, amelyek adott esetben fluoratommal, klóratommal és/vagy brómatommal szubsztituálva is lehetnek, mint például az ecetsav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav vagy propionsav, valamint a szulfonsavak, amelyek • · · ♦ ♦ · 9 · * · · * · W · · • · · · · · ·
1-4 szénatomos alkil- vagy arilcsoportot tartalmaznak, például a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a benzolszulfonsav vagy a toluolszulfonsav.
A Mitsunobu-reakció általában valamely említett, nem protikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, foszfánok, előnyösen trifenil-foszfán és azodikarbonsav-észter-származékai, előnyösen azodikarbonsav-dietil-észter jelenlétében, 0 és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és normál nyomáson megy végbe (lásd Synthesis 1981. 1).
A (II) és (V) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy ismert eljárással előállíthatók (lásd DE 3 620 408 A, US-4,957,928, Farmaco, Ed. Sci, 42(11), 805-813).
A (III) általános képletű gyűrűs aminok ismertek, ismert eljárással előállíthatók vagy kereskedelmi forgalomban kaphatók (lásd MSD Book 2, 2846 D, Beilstein 21(2) 8).
A (IV) általános képletű vegyület részben ismertek, részben újak és előállíthatók például a fentebb részletezett eljárásokkal .
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók gyógyszerekben. A találmány szerinti vegyületek különösen nagy aktivitással rendelkeznek az 5-HTi típusú agyi 5-hidroxi-triptamin receptorokhoz. A vegyületek ugyancsak nagy affinitással rendelkeznek a D2 típusú dopamin receptorokhoz.
A találmány szerinti vegyületek meglepő módon előnyösen hatnak a központi idegrendszerre és ezért ember és állat gyógykezelésére használhatjuk.
A találmányunkban ismertetett vegyületek tehát hatóanyagok olyan betegségek kezeléséhez, amelyek a szerotoninerg és ·· · • Λ ♦ · · ·· · · • · · · · · · ······«··· · · ·
- 15 dopaminerg rendszer zavaraival kapcsolatosak, különösen olyan receptorokéval, amelyek nagy affinitással rendelkeznek az 5hidroxi-triptaminnal (5-HTi típus) és/vagy a dopaminnal szemben. A vegyületek ezért a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére használhatók. Ilyen megbetegedések például a nyugtalanság, feszültség! és depressziós állapotok, a központi idegrendszertől függő szexuális működési zavarok, valamint alvászavarok. A vegyületek használhatók továbbá az élelmiszer, élvezeti cikk és függőséget kiváltó cikk felvételében fellépő beteges zavarok szabályozására. Alkalmasak a vegyületek továbbá kognitív hiányosságok megszüntetésére, tanulási és gondolkodási teljesítmények javítására, valamint az Alzheimer-kór kezelésére. Használhatók a vegyületek ezen kívül pszichózisok (például skizofrénia, mánia) kezelésére is. Az ismert neuroleptikumokkal szemben ezek a vegyületek csak igen csekély mellékhatással rendelkeznek.
A találmány szerinti hatóanyagok használhatók továbbá a szív- és érrendszer modulálására. A vegyületek az agy vérellátásának szabályozására is hatással vannak, ezért hatékony eszközt jelentenek migrén kezelésénél.
A vegyületek használhatók még agyi infarktus események (Apoplexia cerebri), például agyvérzés, agyi ischémia megelőzésére és következményei kezelésére is. A vegyületek használhatók még akut koponya - agyi trauma kezelésére. Alkalmazhatók még a találmány szerinti vegyületek fájdalommal járó állapotok kezelésére, valamint az immunrendszer zavarainak gyógyítására.
Affinitás az 5-HT^ receptorhoz
Az A táblázatban látható néhány találmány szerinti vegyület nagy affinitása az 1-es altípusba tartozó 5-hidroxi-triptamin receptorokhoz. A megadott értékek olyan adatok, amelyeket borjú hippokampusz-membrán készítményekkel végzett receptorkötődési vizsgálatokból kaptunk. Rádioaktív jelzéssel ellátott ligandumként 3H-szerotonint használtunk.
A táblázat
Példaszám Ki(nmól/1)
22
76
Affinitás az 5-HTjj^ receptorhoz (W.U. Dömpert és munkatársai, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1985), 325. 467-470).
Ennél a vizsgálatnál 3H-ipsapiron kötődését mérjük 5-HTja receptorokhoz borjú hippokampusz membránon. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a rádióiigandumokkal versenyeznek a kötődésben és a kötődést gátolják.
B táblázat
Példaszám Ki(nmól/1)
9,9
Λ 4 «··· 44·
4* r » · 44 * • 4 *·» ·4 ··
4 4 · 4 ·· ·»· 4444 444 44*
Dopamin Ρ2 receptor vizsgálat
Ezt a vizsgálatot a következő irodalmi hely szerinti eljárással végezzük: Imafuku J (1987), Brain research 402, 331338.
A 3H-sulpirid szelektív D2 receptor antagonista kötődését mérjük patkány striátumából készített membránokon. Az olyan vegyületek, amelyek a dopamin D2 receptorokhoz kötődnek, a koncentráció függvényében gátolják a 3H-sulpirid kötődését. A kiszorítási görbékből meghatározzuk az IC5Q értékeket, és ebből kiszámítjuk a K£ inhibiciós konstransokat.
C táblázat
Példaszám Ki(nmól/1)
42,5
80,9
102,3
Találmányunk vonatkozik olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek inért, nem toxikus gyógyászatilag alkalmas segéd- és hordozóanyagokon kívül egy vagy több (I) általános képletű vegyületet is tartalmaznak, vagy amelyek egy vagy több (I) általános képletű hatóanyagból állnak. A találmányunk vonatkozik az ilyen készítmények előállítására szolgáló eljárásra is.
A (I) általános képletű hatóanyagok ezekben a készítményekben 0,1-99,5 tömeg%, előnyösen 0,5-95 tömeg%-ban vannak jelen a keverékre vonatkoztatva.
A (I) általános képletű hatóanyagokon kívül a gyógyszerkészítmények más gyógyszerhatóanyagot is tartalmazhatnak.
Az említett gyógyászati készítmények szokásos módon, ismert eljárásokkal állíthatók elő, például egy vagy több segédanyaggal együtt.
Általában előnyös az (I) általános képletű hatóanyagot vagy hatóanyagokat összesen 0,01-100 mg/kg, előnyösebben 1-50 mg/kg testtömeg dózisban adagolni 24 óránként, adott esetben több részre elosztva a kívánt eredmény eléréséhez.
Adott esetben előnyös lehet azonbaji az említett mennyiségektől eltérni a kezelendő alany fajtájától és testtömegétől, valamint a gyógyszerrel szemben mutatott viselkedéstől, a megbetegedés fajtájától és súlyosságától, a készítmény és az alkalmazás fajtájától, valamint az adagolás időpontjától illetve intervallumától függően.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk.
A megadott Rf értékeket, ha másként nem jelöljük, szilikagélen vékonyrétegkromatográfiás eljárással kaptuk (alufólia, Kieselgel 60 F 254, a Merek cég terméke). A kromatogrammon a vegyületek foltjait vagy ultraibolya fényben vagy 1 tömeg%-os kálium-permanganát oldattal történő bepermetezéssel tettük láthatóvá.
A gyorskromatográfiás eljárást Kieselgel 60, 0,040-0,064 mm, a Merek cég terméke, alkalmazásával végeztük (lásd Still és munkatársai, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978), egyszerűbb elválasztási problémákhoz lásd az Aldrichimica Acta 18, 25, 1985 irodalmi helyet. Az oldószer grádiens alkalmazásával történő elució azt jelenti, hogy kezdetben tiszta, apoláros oldószerelegy komponensekhez növekvő mértékben keverjük hozzá a poláris futtatószer komponenst, mindaddig, amíg a kívánt termék eluá19 lódik (ezt vékonyrétegkromatográfiás eljárással ellenőrizzük).
Valamennyi terméknél az oldószer 0,1 torr végső nyomásnál desztilláltuk le. A sókat ilyen nyomáson tartottuk éjszakán át, kálium-hidroxid és/vagy foszfor-pentoxid felett.
A KIINDULÁSI VEGYÜLETEK ELŐÁLLÍTÁSA
I. példa
2-Hidroxi-metil-8-metoxi-kromán [(1) általános képletű vegyület]
59,0 g (0,25 mól) 8-metoxi-kromán-2-karbonsav-etil-észtert 525 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldva egy óra alatt keverés közben 20 °C-on hozzácsepegtetünk 9,5 g (0,25 mól) lítium-alumínium-hidrid 525 ml vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenziójához. Az elegyet éjszakán keresztül keverjük, majd hűtés mellett egymás után cseppenként hozzáadunk
9,5 ml vizet, 9,5 ml 15 tömeg%-os nátrium-hidroxidot és 28,4 ml vizet. A szerves fázist dekantáljuk és bepároljuk. A maradékot kétszer átkristályosítjuk diklór-metán/petrol-éter elegyéből. Kitermelés: 38,0 g, az elméleti 87 %-a. O.p : 57-58 C.
II. példa (2R)-2-Hidroxi-metil-kromán [(2) általános képletű vegyület
22,1 g (0,124 mól) (2R)-kromán-2-karbonsav (ee=98,3 %)
210 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában 30 perc alatt 0 °C belső hőmérsékleten hozzácse• · ······ ········· ·· *
- 20 pegtetünk 164 ml 1 mólos tetrahidrofuránnal készített borán oldatot. A hűtést eltávolítjuk és az elegyet 4 órán keresztül keverjük. A belső hőmérséklet ezalatt 34 °C-ra nő. Ezután a reakcióelegyhez 46 ml 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/víz keveréket csepegtetünk és közben azt jéggel hűtjük. A reakcióelegyhez erőteljes keverés közben 40,7 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd a tetrahidrofurános oldatot dekantáljuk és vízsugár-szivattyúval besűrítjük. Rövidutas desztillációval
18,8 g színtelen (2R)-2-hidroxi-metil-krománt kapunk, amelynek forráspontja 0,15 mbar nyomáson 77-78 °C. ee>99%.
III. példa (2S)-2-Hidroxi-metil-kromán [(3) képletű vegyület
Az I. példában leírtak szerint járunk el (2S)-2-kromán-2karbonsavból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. ee>99%. Fp. = 79-81 °C/0,15 mbar.
IV. példa (2R)-tozil-oxi-metil-kromán [(4) képletű vegyület]
12,8 g (0,078 mól) (2R)-2-hidroxi-metil-krománt (amelyet a II. példa szerint állítunk elő) 50 ml vízmentes piridinben oldunk, majd keverés keverés és jeges hűtés közben kis részletekben hozzáadunk 15,63 g (0,082 mól) 4-toluol-szulfokloridot. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük
és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kétszer 5%-os jéghideg sósavval, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vízsugár szivattyúval besűrítjük. 22,4 g vegyületet kapunk, amely a (2R)-2-hidroxi-metil-kromán egységes 4-toluol-szulfonsav-észtere. Rf = 0,6 (toluol/etil-acetát 3:1 tér fogat arányú elegyéből. A kapott vegyület olaj. O.p.: (PE/diklór-metánból) 62-65 °C, [α]ρ = -51,1° (c=l, kloroform).
V. példa (2S)-2-Tozil-oxi-metil-kromán [(5) képletű vegyület]
A 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a III. példa szerint előállított vegyületből. Rf = 0,6 (toluol/ecetsav 3:1), olaj.
VI. példa
8-Metoxi-2-toz i1-oxi-met i1-kromán [(6) képletű vegyület]
O.p.: 115-117 °C (diklór-metánból kristályosítva)
VII. példa
N- (3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonil-4-f enil-4 (4tr i f luor -met il-fenoxi)-piperidin [(7) képletű vegyület]
0,89 g (5,0 mmól) 3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav
5,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához egy • 4 • · 4 óra alatt 20-25 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,89 g (5,5 mmól) 1,1-karbonil-diimidazol 11 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet további két órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 °C-on egy óra alatt cseppenként hozzáadunk 1,93 g (6,0 mmól) 4fenil-4(4-trifluor-metil-fenoxi)-piperidint. A reakcióelegyet 18 óra múlva szobahőmérsékleten hozzáadjuk 220 ml 5 %-os nátrium-klorid oldat, 13 ml 1 mólos sósavoldat és 110 ml toluol elegyéhez, majd feldolgozzuk oly módon, hogy a vizes fázist még egyszer extraháljuk 55 ml toluollal. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 55 ml 0,1 mólos sósavval, 55 ml 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 55 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és teljesen bepároljuk. A maradékot 9 ml toluolban feloldjuk és 45 ml petróleum-benzin hozzácsepegtetésével kikristályosítjuk. A kristályokat tartalmazó oldatot 10-15, °C-ra lehűtjük, majd leszűrjük és a kapott vegyületet 50 °C-on vákuumban megszárítjuk. 2,0 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 83 %.O.p.: 148-149 °C.
(I) általános képletű veqyületek előállítása
1. példa
2-[4-4-Klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-metil-8-metoxikromán — hidroxid; [(8) képletű vegyület]
2,4 g (6,9 mmól) VI. példa szerint előállított vegyület, 0,5 g (4,8 mmól) vízmentes nátrium-karbonát és 1,5 g (6,9 mmól) 4-hidroxi-4-(4-klór-fenil)-piperidin 15 ml dimetilformamiddal készített elegyét 6 órán keresztül 110 ’C-on keresztül keverjük, majd jégre öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist mossuk, megszárítjük és vízsugár szivattyúval előállított vákuumban bepároljuk. 3,2 g nyers terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással (200 g szilikagélen toluol/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével) tisztítunk. O.p.: 86-88 °C (diklór-metán/dietil-éter elegyéből átkristályosítva). A diklór-metánból dietil-éteres sósavoldattal előállított hidroklorid olvadáspontja 193-198 °C.
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az 1. táblázatban feltüntetett vegyületeket is.
1. táblázat (VI) általános képletű vegyületek
Példaszám AB E O.p. (°C)
2. -och3 H 107 szabad bázis
3. H H — N\ — CHj-CgHj 186-188
hidroklorid
4 . H H -<>€b 204-211 hidroklorid
5. -OCH3 H n/·· 243 hidroklorid
1. táblázat folytatása
Példaszám A
O.p. (°C)
H H -cP \—/ co-nh2 125-127 szabad bázis
-och3 H 0 -OcONH, 140-141 szabad bázis
8.
232-235 hidroklorid
9. -OCH3
OH
218-221 hidroklorid
10.
11.
-OCH3
202-205 hidroklorid
231-233 hidroklorid
12. példa
2-{[4-(4-Trifluor-fenoxi)-4-fenil]-piperidin-l-ilj-metil- kromán - hidroklorid [(9) képletű vegyület]
1,90 (3,9 mmól) VII. példa szerint előállított vegyületet argon atmoszférában feloldunk 29 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd 30 perc alatt 25 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk
19,5 ml 1 mólos borán-tetrahidrofurán komplex oldatot. A reakcióelegyet ezután másfél órán keresztül 50 °C-on melegítjük, majd 50 °C-on 15 perc alatt 7,8 ml 1 mólos sósavoldatot csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet további egy órán keresztül SO °C —on állni hagyjuk T.phűfpq illán a rpakci ónl Hatot 250 ml 5 %-os nátrium-klorid oldat és 125 ml toluol elegyével összekeverjük,. A vizes fázist még egyszer 60 ml toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 50 ml-re besűrítjük, hogy a tetrahidrofuránt eltávolítsuk, majd újra feltöltjük toluollal. A szerves fázist ezután 50 ml 0,5 %-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal és 50 ml vízzel semlegesre mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Maradékként olajos nyers terméket kapunk, amely a szabad bázis. Ezt a nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként ciklohexán/etilacetát 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,46 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 80 %.
1,43 g (3,0 mmól) bázist 70 ml dietil-éterben feloldunk és hozzácsepegtetünk 15 ml dietil-éterrel készített sósavoldatot (3,3 mmól). A hidroklorid csapadék formájában kiválik. A szuszpenziót még egy órán keresztül keverjük, majd a kristályokat leszűrjük és 50 °C-on vákuumban szárítjuk. 1,45 g vegyületből szárítás után 1,37 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 86 % (hidroklorid). Rf = 0,58; o.p.: 172-173 °C.
13. példa
N-Metil-(3,4-dihidro-2H-8-metoxi-l-benzopirán-2-il)-4-fenil-4(4-trifluor-metil-fenoxi)-piperidin [(10) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt eljárással állítjuk elő 2,14 g (4,2 mmól) N-karbonil-(3,4-dihidro-2H-8metoxi-l-benzopirán-2-il)-4-feni 1-4-(4-trifluor-metil-fenoxi)nineridinhől 1 -> a n Uív5»>+ ' ,r>g y' let et kapunk. Y. i t cm 1 c.~.; sz. elméleti /3 %-a (szabad bázisra számítva). Rf - 0,35.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű piperidil-metil-csoporttal szubsztituált krománszármazékok és sóik, ahol
    A, B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, ciano-, azido-, nitro-, difluor-metil-, trifluor-metil-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, hidrofil- vanv karboxílc.sonort. vagy legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil-, acil- vagy alkoxi-karboni 1-csoport, vagy egy -NR4R2, -NR3-L-R4 vagy -0R5 általános képletű csoport, ahol
    R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilesöpört,
    L· jelentése -CO- vagy -S02Csoport,
    R4 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport,
    P,5 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    - 28 A jelentése a fenti és
    B és D együttesen egy 5-7 tagú, telített, részlegesen telítetlen vagy aromás karbociklusos csoportot vagy a szénatom, nitrogénatom vagy oxigénatom közül legfeljebb 2 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportot alkot, amelyek adott esetben a gyűrűben legfeljebb két karbonilcsoportot tartalmazhatnak és adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy különböző szubí.-?4· >'<·ηοηςρννρΐ «znhsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens jelentése legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, halogénatom, ciano- vagy nitrocsoport, vagy spiro-helyzetű (a) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2,
    E jelentése egy (b) általános képletű heterociklusos csoport, amelyben
    R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, fenil- vagy piperidinilcsoport,
    R7 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely legfeljebb háromszorosan azonos vagy különböző szubsztituensekkel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése hidroxilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely fenilcsoport is legfeljebb háromszorosan azonos vagy különböző szubsztituensekkel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése halogén atom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy cianocsoport, vagy
    R7 jelenthet fenilcsoportot is, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan azonos vagy különböző szubsztituensekkel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, trifluormetil-, trifluor-metoxi-, ciano-, nitro-, hidroxilcsoport, vagy legfeljebb hat szénatomom οςγΩη°= WAgy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, vagy
    R jelenthet egy -CO-NR8R9, -CO-R10 vagy -0R11 általános képletű csoportot is, amelyben
    R8 és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb hat szénatomos alki lesöpört, vagy feni.lcsoport,
    R10 és R^l jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy különböző szubsztituensekkel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, ciano-, nitro-, trifluormetil- vagy trifluor-metoxi-csoport, azzal feltétellel, hogy amikor R7 jelentése szubszt ituá 1 atlan fenilcsoport, akkor R^ jelentése hidrogénatomtól és hidroxilcsoporttól eltérő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és sóik, ahol
    A, B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy hidroxilcsoport, vagy legfeljebb hat szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil-, acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy -NR1R2, -NR3-L-R4 vagy -0R5 általános képletű csoport, ahol
    R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szcniáncú ciki1 -^-^--^----+I, jelentése -CO- vagy -SC>2-csoport,
    R4 jelentése legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy benz ilcsoport,, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy hidroxilcsoporttal vagy legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesítve lehet,
    R5 jelentése legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilvagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    A jelentése a fenti és
    B és D együttesen egy (c), (d) , (d), (f), (g) vagy (h) képletű csoport,
    E jelentése egy (b) általános képletű heterociklusos csoport, amelyben
    R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor-, klór-, brómatom, fenil- vagy piperidinilcsoport, jelentése legfeljebb hat szénatomos egyenes vagy el ágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan azonos vagy különböző szubsztituensekkel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése hidroxilcsoport, legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport vagy feni lesöpört, amely fenilcsoport is legfeljebb háromszorosan azonos vagy különböző szui)szcitU6ns6KKt!i ne±yelctí&xu-vc x^nct, ahol a szubsztituens jelentése fluor-, klór- vagy brómatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve lehet, vagy
    R7 jelenthet fenilcsoportot is, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan fluor-, klór- vagy brómatommal, trifluor- met.il-, hidroxilcsoporttal, vagy legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesítve lehet, vagy
    R^ jelenthet egy -CO-NR8R9, -CO-R10 vagy -OR^ általános képletű csoportot is, amelyben
    R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
    R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy különböző szubsztituensekkel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése fluor-, klór- brómatom vagy trifluormet il-csoport, ··«
    - 32 azzal a feltétellel, hogy amikor R7 jelentése szubsztituálatlan feni lesöpört, akkor R6 jelentése hidrogénatomtól vagy hidroxilcsoporttól eltérő.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és sóik, ahol
    A, B és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy hiaroxiiesuporL,vayy legfeljebb hat szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilesöpört, vagy egy -NR^R2 vagy -0R5 általános képletű csoport, ahol
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
    R5 jelentése legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilesöpört, amely adott esetben ciklopropil- vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    A jelentése a fenti és
    B és D együttesen egy (c), (d) vagy (f) képletű csoportot a i k o t,
    E jelentése egy (b) általános képletű heterociklusos csoport, amelyben
    R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor-, klóratom, fenil- vagy piperidinilesöpört,
    R7 jelentése legfeljebb négy szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan azonos vagy különböző
  4. 4 4 szubsztituensekkel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése hidroxilcsoport vagy fenilcsoport, ahol a fenilcsoport maga is legfeljebb kétszeresen azonosan vagy különbözően fluor- vagy klóratommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve lehet, vagy
    R7 jelenthet fenilcsoportot is, amely adott esetben legfeljebb ímiuiuöíuxvSúó a lg;·,osan vagy különb*?^*3 fluor-, klóratommal, trifluor- metil-, hidroxilmetil- vagy metoxicsoportta1 helyettesítve lehet, vagy
    R7 jelenthet egy -CO-NR8R9, -CO-R10 vagy -0R11 általános képletű csoportot is, amelyben
    R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom. metil- vagy etilcsoport,
    R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve lehet, azzal a feltétellel, hogy amikor R7 jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, akkor R5 6 b-lentrse hidrogénatomtól vagy hidroxiIcsoporttól eltérő.
    4. Az 1. igénypont szerinti piperidil-metil-csoporttal szubsztituált krománszármazékok gyógyászati kezeléshez.
  5. 5. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy • ···
    A) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol A, B és D jelentése a fenti és X jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, adott esetben előzetesen karbonil-diimidazollal (X jelentése hidroxilesöpört) történő aktiválással egy (III) általános képletű gyűrűs aminnal, ahol E jelentése a fenti, inért oldószerben, bázis jelenlétében (IV) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol A, B, D és E jelentése a fenti, ϊ 1 ' -· - X. .. 4- -· - X- -J. . 1. < i < _ _ Λ Ί ; v 4- Ί A...
    üld J U d Adl jJUl 11 I VOk/pui X W C J. C? mc x u- x v- ex kxj k x. ο j v/x j. . . a. _ ~ szer jelenlétében metiléncsoporttá redukáljuk, vagy
    B) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol A, B és C jelentése a fenti és Y jelentése hidroxilesöpört vagy kilépőcsoport, például tozilát, klorid vagy mezilát, előnyösen tozilátcsoport, közvetlenül (III) általános képletű vegyülettel reagálta! juk inért oldószerben, bázis és adott esetben segédanyag, például katalizátor vagy starter jelenlétében reagáltatjuk, és abban az esetben, amikor a gyűrűs amin (E szubsztituált) a megfelelő csoportot ismert eljárással, például redukálással vagy nukleofil szubsztitúcióval, előnyösen Mitsunobureakcióval bevisszük, és adott esetben az A, B és D szubsztituenseket ugyancsak ismert eljárássokkal átalakítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületből sót képzünk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűs aminokkal a reakciót +20 és +110 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
    4 4 «··· ·· · • ••·· ** .
    , · ·*· ·* */, •••«4····· ··
  7. 7. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti piperidil-metil-csoporttal szubsztituált krománszármazékokat tartalmazzák.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti készítmények a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére.
    - ... ' ------ y.s ... ' i .. ' ....... _ i _ τ ~ í- π ' x ' _ '---- -.--,-1 s? . Élj QL ao uxjy ΡΗΐϋΐιγ cn c χυα ι i x eu dúl u f u. λλ «λ x jellemezve, hogy egy az 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, ahol A, B, D és E jelentése az 5. igénypont szerinti, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé. kiszereljük.
  9. 10. Piperidil-metil-csoporttal szubsztituált krománszármazékok fel használása gyógyszerkészítmények előállítására.
HU9203896A 1991-12-09 1992-12-09 Process for preparation of piperidyl-methyl-substituted chromane derivatives and pharmaceuticals containing them HUT65525A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4140542A DE4140542A1 (de) 1991-12-09 1991-12-09 Piperdylmethyl substituierte chormanderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT65525A true HUT65525A (en) 1994-06-28

Family

ID=6446620

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203896A HUT65525A (en) 1991-12-09 1992-12-09 Process for preparation of piperidyl-methyl-substituted chromane derivatives and pharmaceuticals containing them
HU9203896A HU9203896D0 (en) 1991-12-09 1992-12-09 Chromane derivatives being substituted with piperidyl-methyl group

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203896A HU9203896D0 (en) 1991-12-09 1992-12-09 Chromane derivatives being substituted with piperidyl-methyl group

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5326771A (hu)
EP (1) EP0546389B1 (hu)
JP (1) JP3162523B2 (hu)
AT (1) ATE136896T1 (hu)
AU (1) AU649901B2 (hu)
CA (1) CA2084541A1 (hu)
CZ (1) CZ281714B6 (hu)
DE (2) DE4140542A1 (hu)
DK (1) DK0546389T3 (hu)
ES (1) ES2087407T3 (hu)
FI (1) FI925550A (hu)
GR (1) GR3019774T3 (hu)
HU (2) HUT65525A (hu)
IL (1) IL104005A0 (hu)
MX (1) MX9206816A (hu)
MY (1) MY130107A (hu)
NO (1) NO303285B1 (hu)
NZ (1) NZ245380A (hu)
RU (1) RU2102392C1 (hu)
SK (1) SK361292A3 (hu)
TW (1) TW282468B (hu)
ZA (1) ZA929497B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4140540A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
DE19522088A1 (de) * 1995-06-19 1997-01-02 Bayer Ag Benzisothiazolyl-substituierte Aminomethylchromane
EP0846683B1 (en) * 1996-12-03 2001-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Hydroxy-piperidine derivatives
CA2220649C (en) 1996-12-03 2007-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-hydroxy-piperidine derivatives
SE9902765D0 (sv) 1999-07-21 1999-07-21 Astra Pharma Prod Novel compounds
BR0206514A (pt) * 2001-01-16 2004-01-06 Astrazeneca Ab Composto, método de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de enxaqueca, uso do composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
BR0206513A (pt) 2001-01-16 2004-01-06 Astrazeneca Ab Composição, métodos de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de depressão, ansiedade generalizada, distúrbios da alimentação, demência, distúrbio do p nico, distúrbios do sono, distúrbios gastrointestinais, distúrbios motores, distúrbios endócrinos, vasoespasmo e disfunção sexual, uso de qualquer um dos compostos, composição farmacêutica, e, processo para preparar compostos
WO2002055012A2 (en) 2001-01-16 2002-07-18 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
JPWO2003040382A1 (ja) * 2001-11-09 2005-03-03 株式会社カネカ 光学活性クロマン誘導体の製造法および中間体
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
US7470798B2 (en) 2003-09-19 2008-12-30 Edison Pharmaceuticals, Inc. 7,8-bicycloalkyl-chroman derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3826835A (en) * 1971-01-08 1974-07-30 Ciba Geigy Corp 8-benzofurylmethyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)decanes as neuroleptics
US4016281A (en) * 1975-02-22 1977-04-05 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Tetralone and indanone compounds
DE2950135A1 (de) * 1979-12-13 1981-06-19 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Basischer aether, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8515389D0 (en) * 1985-06-18 1985-07-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
FR2642068B1 (fr) * 1989-01-20 1991-04-12 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE4140540A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane

Also Published As

Publication number Publication date
CZ281714B6 (cs) 1996-12-11
NO303285B1 (no) 1998-06-22
DK0546389T3 (da) 1996-08-12
DE4140542A1 (de) 1993-06-17
MX9206816A (es) 1993-07-01
JP3162523B2 (ja) 2001-05-08
JPH05262766A (ja) 1993-10-12
FI925550A (fi) 1993-06-10
DE59206036D1 (de) 1996-05-23
AU2993692A (en) 1993-06-10
MY130107A (en) 2007-06-29
CZ361292A3 (en) 1993-08-11
NO924547D0 (no) 1992-11-25
US5326771A (en) 1994-07-05
EP0546389B1 (de) 1996-04-17
EP0546389A1 (de) 1993-06-16
NZ245380A (en) 1994-06-27
ES2087407T3 (es) 1996-07-16
RU2102392C1 (ru) 1998-01-20
ATE136896T1 (de) 1996-05-15
IL104005A0 (en) 1993-05-13
CA2084541A1 (en) 1993-06-10
GR3019774T3 (en) 1996-07-31
HU9203896D0 (en) 1993-03-29
FI925550A0 (fi) 1992-12-07
NO924547L (no) 1993-06-10
TW282468B (hu) 1996-08-01
SK278557B6 (en) 1997-09-10
SK361292A3 (en) 1997-09-10
ZA929497B (en) 1993-06-10
AU649901B2 (en) 1994-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT65427A (en) Process for preparation of azaheterocyclyl-methyl-chromane derivatives and pharmaceuticals compositions containing them
HUT62875A (en) Process for producing 2-aminomethyl chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU3108097A (en) 4-phenylpiperidine compounds
EP2081572A1 (en) Benzimidazole cannabinoid agonists bearing a substituted heterocyclic group
HUT65525A (en) Process for preparation of piperidyl-methyl-substituted chromane derivatives and pharmaceuticals containing them
EP1572672B1 (en) Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors
HUT64068A (en) Process for producing triaza-spirodecanone methylchroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU218209B (hu) 2,3-Ciklikusan kondenzált 1,4-dihidro-piridin-származékok alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
SK279095B6 (sk) Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb,
AU2009242219B2 (en) Benzocycloheptane and benzoxepine derivatives
CN108409728B (zh) 苯基八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其用途
FI115055B (fi) Menetelmä uusien kaliumkanavan avaajina käyttökelpoisten 6-(tetratsol-5-yyli)bentso[b]pyraanijohdannaisten valmistamiseksi
US5278158A (en) Oxazinobenzazole compounds
EP3189061A1 (fr) Derives de n-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 et jak
NZ626745B2 (en) Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11 - beta - hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof
HU219239B (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JP2010229096A (ja) 医薬組成物
KR20090034787A (ko) 모르피난 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment