FI115055B - Menetelmä uusien kaliumkanavan avaajina käyttökelpoisten 6-(tetratsol-5-yyli)bentso[b]pyraanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien kaliumkanavan avaajina käyttökelpoisten 6-(tetratsol-5-yyli)bentso[b]pyraanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI115055B FI115055B FI954218A FI954218A FI115055B FI 115055 B FI115055 B FI 115055B FI 954218 A FI954218 A FI 954218A FI 954218 A FI954218 A FI 954218A FI 115055 B FI115055 B FI 115055B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- aryl
- compound
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 185
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 68
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 37
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 title claims description 4
- PIAILESELHSEBL-UHFFFAOYSA-N 5-(8ah-chromen-6-yl)-2h-tetrazole Chemical class C1=CC2OC=CC=C2C=C1C1=NN=NN1 PIAILESELHSEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 312
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 553
- -1 hydroxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 214
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 157
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 70
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical group OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- JWQQFFUNULWMOU-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethylchromen-4-ol Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C)C(C)=C(O)C2=C1 JWQQFFUNULWMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDICPEKABAWGTH-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-6-[1-(2-phenylethyl)tetrazol-5-yl]-4h-chromen-4-yl]oxy]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1(O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=3N(N=NN=3)CCC=3C=CC=CC=3)C=C2C1OC1=CC=C(O)N=N1 GDICPEKABAWGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 1
- HOCNYUUAYPBUCE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-[3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-4-(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)oxy-4h-chromen-6-yl]tetrazol-1-yl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCN1N=NN=C1C1=CC=C(OC(C)(C)C(C)(O)C2OC3=NN(C)C(=O)C=C3)C2=C1 HOCNYUUAYPBUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NMOVZVDTGJSEMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-[3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-4-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]-4h-chromen-6-yl]tetrazol-1-yl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCN1N=NN=C1C1=CC=C(OC(C)(C)C(C)(O)C2OC=3N=NC(O)=CC=3)C2=C1 NMOVZVDTGJSEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 abstract description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 242
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 196
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 173
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 153
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 239000000047 product Substances 0.000 description 110
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 93
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 89
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 71
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 66
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 64
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 64
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 49
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 44
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 43
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 41
- 239000002585 base Substances 0.000 description 37
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 31
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 11
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OXBMYTBRLQCUMN-UHFFFAOYSA-K cyclohexane manganese(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1CCCCC1 OXBMYTBRLQCUMN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZOEGTCHMBZBJPL-UHFFFAOYSA-N 8ah-chromene Chemical compound C1=CC=CC2OC=CC=C21 ZOEGTCHMBZBJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URTUXBDUHHHBDC-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C(=O)N)OC2=C1 URTUXBDUHHHBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXGHGDOILCOQMW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2,3-trimethylchromene Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=C1 UXGHGDOILCOQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- RSJLWBUYLGJOBD-UHFFFAOYSA-M diphenyliodanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[I+]C1=CC=CC=C1 RSJLWBUYLGJOBD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCBr)C=C1 FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDXLYRKTHTZXRC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1O NDXLYRKTHTZXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXBKZAYVMSNKHA-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-olate Chemical compound OC=1N=NNN=1 JXBKZAYVMSNKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYDHWZCTYTUJGC-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethylchromene Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=C1 GYDHWZCTYTUJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKKMZZXGIORPMU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound C1=CC(CCN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MKKMZZXGIORPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAYHPWGFDBJCEN-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylchromen-6-yl)-1-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]tetrazole Chemical compound C1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C1=NN=NN1CCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RAYHPWGFDBJCEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N Tributyltin oxide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)O[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITLMJGZVZVDPAI-APWZRJJASA-N ethyl 4-[5-[(3s,4r)-4-amino-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-6-yl]tetrazol-1-yl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCN1N=NN=C1C1=CC=C(OC(C)(C)[C@@](C)(O)[C@@H]2N)C2=C1 ITLMJGZVZVDPAI-APWZRJJASA-N 0.000 description 2
- CXVQSUBJMYZELD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)CCC[NH3+] CXVQSUBJMYZELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- JPUYGYIPZTYGTI-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=C(Br)C=C1 JPUYGYIPZTYGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMRLWFGWQVVJD-UHFFFAOYSA-O (n,n-dimethylcarbamimidoyl)-dimethylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CN(C)C(N)=[N+](C)C ZMMRLWFGWQVVJD-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXVKJBYYEMLXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)tetrazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCN1C=NN=N1 QXVKJBYYEMLXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- XIUVZRZPFCPSKT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]-5-(2,2,3-trimethylchromen-6-yl)tetrazole Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=CC=1C1=NN=NN1CCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XIUVZRZPFCPSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIEHEMAZEULEKB-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methoxybenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1OC NIEHEMAZEULEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDHNUUPPMIXVDO-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(2-iodoethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(CCI)C=C1 YDHNUUPPMIXVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXARFCROBDTNNC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(2,2,3-trimethylchromen-6-yl)tetrazole Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=CC=1C1=NN=NN1C ZXARFCROBDTNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSPCOUUGZLDCPG-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethyl-n-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]chromene-6-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=CC=1C(=O)NCCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OSPCOUUGZLDCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCWNUKBGXMKRE-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethylchromene-4-carboxamide Chemical compound C(N)(=O)C=1C2=C(OC(C=1C)(C)C)C=CC=C2 RYCWNUKBGXMKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXHLXAGSATUBLF-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethylchromene-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=C1 HXHLXAGSATUBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKRHRJHOCPRAJJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethylchromene-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OC(C)(C)C(C)=CC2=C1 LKRHRJHOCPRAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHFLYPHUZPLOE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(2-phenylethyl)chromene-6-carboxamide Chemical compound C1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 QXHFLYPHUZPLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRDQKROIPBJQPU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylchromene-3-carboxamide Chemical compound CC1(OC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)N)C NRDQKROIPBJQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADSGOFBFPTCHG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2OCOC2=C1 JADSGOFBFPTCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVUPCSNRRCQRM-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=C2OCOC2=C1 RDVUPCSNRRCQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBMRZAHTUFBGE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CCN)=C1 WJBMRZAHTUFBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC(O)=O GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQHPWSJHRVZEQE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2H-chromen-4-ol Chemical class BrC1C=C(C2=C(O1)C=CC=C2)O YQHPWSJHRVZEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAECOHJYXUJDOF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyridazine-3,6-dione Chemical compound CN1N=C(O)C=CC1=O UAECOHJYXUJDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNDTMYJCNBLAI-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1h-pyrrole Chemical compound CSC1=CC=CN1 VPNDTMYJCNBLAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJFYZVXYVQWAAX-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2,3-trimethylchromen-4-yl)oxy-1H-pyridazin-6-one Chemical compound OC=1N=NC(=CC=1)OC=1C2=C(OC(C=1C)(C)C)C=CC=C2 OJFYZVXYVQWAAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUNIUIIZKWXYTC-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-4-yl)oxy]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1(O)C(C)(C)OC2=CC=CC=C2C1OC1=CC=C(O)N=N1 OUNIUIIZKWXYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFKHGGBURKUCOM-UHFFFAOYSA-N 4-(tetrazol-1-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN1C=NN=N1 OFKHGGBURKUCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFOHHQRGDOQMKG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(Cl)=N1 DFOHHQRGDOQMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWUVGXCUHWKQJE-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenethyl alcohol Chemical compound OCCC1=CC=C(F)C=C1 MWUVGXCUHWKQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORDIDLJTSIKZPJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylchromen-6-yl)-1-(2-methoxyethyl)tetrazole Chemical compound COCCN1N=NN=C1C1=CC=C(OC(C)(C)C=C2)C2=C1 ORDIDLJTSIKZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYRMJODYXVWPU-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylchromen-6-yl)-1-(2-phenylmethoxyethyl)tetrazole Chemical compound C1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C1=NN=NN1CCOCC1=CC=CC=C1 SXYRMJODYXVWPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZOVBDOHFSGWFL-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylchromen-6-yl)-1-(4-phenylbutyl)tetrazole Chemical compound C1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C1=NN=NN1CCCCC1=CC=CC=C1 BZOVBDOHFSGWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKWBZWMIJRJYHO-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylchromen-6-yl)-1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]tetrazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1C(C=2C=C3C=CC(C)(C)OC3=CC=2)=NN=N1 OKWBZWMIJRJYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIBVBLJKVDXBKR-PXNSSMCTSA-N 5-[(1as,7bs)-1a,2,2-trimethyl-7bh-oxireno[2,3-c]chromen-6-yl]-1-benzyltetrazole Chemical compound C1([C@@H]2O[C@@]2(C(OC1=CC=1)(C)C)C)=CC=1C1=NN=NN1CC1=CC=CC=C1 KIBVBLJKVDXBKR-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- SWFDWXQRVHINQP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2,3-trimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C)(C)C(C)C(=O)C2=C1 SWFDWXQRVHINQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHBXFINOQUIMDK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2-dimethylchromene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 FHBXFINOQUIMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012258 Diverticular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000740382 Homo sapiens Sciellin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRDGMRNKXEXQD-UHFFFAOYSA-N Maleic hydrazide Chemical compound OC1=CC=C(O)N=N1 BGRDGMRNKXEXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- PVZMXULSHARAJG-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylethanamine molecular hydrogen Chemical compound [H][H].CCN(CC)CC PVZMXULSHARAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N Pyranone Natural products CC1=C(O)C(=O)C(O)CO1 VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037235 Sciellin Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009237 animal bath Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical group 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methylidenecyanamide Chemical compound CSC(SC)=NC#N IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- JMSRBKPMLUGHCR-UHFFFAOYSA-N bromohydrin Chemical class BrC[C]1CO1 JMSRBKPMLUGHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCl RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)C1 LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012955 diaryliodonium Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- QCUPYFTWJOZAOB-HYXAFXHYSA-N ectylurea Chemical compound CC\C(=C\C)C(=O)NC(N)=O QCUPYFTWJOZAOB-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- VAASOQGPPXFHGK-BWKNWUBXSA-N ethoxycarbonyloxymethyl 4-[5-[(3s,4r)-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-4-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]-4h-chromen-6-yl]tetrazol-1-yl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)OCOC(=O)CCCN1N=NN=C1C1=CC=C(OC(C)(C)[C@@](C)(O)[C@@H]2OC3=NNC(=O)C=C3)C2=C1 VAASOQGPPXFHGK-BWKNWUBXSA-N 0.000 description 1
- PKSCPFDFEKTDKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(2,2,3-trimethylchromen-6-yl)tetrazol-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1N=NN=C1C1=CC=C(OC(C)(C)C(C)=C2)C2=C1 PKSCPFDFEKTDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEUIDZGPNGQHOC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(2,2-dimethylchromen-6-yl)tetrazol-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1N=NN=C1C1=CC=C(OC(C)(C)C=C2)C2=C1 FEUIDZGPNGQHOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGLKRNHDBRFLFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-(2,2,3-trimethylchromen-6-yl)tetrazol-1-yl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCN1N=NN=C1C1=CC=C(OC(C)(C)C(C)=C2)C2=C1 OGLKRNHDBRFLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPABYUKVQVKLN-LPHOPBHVSA-N ethyl 4-[5-[(1as,7bs)-1a,2,2-trimethyl-7bh-oxireno[2,3-c]chromen-6-yl]tetrazol-1-yl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCN1N=NN=C1C1=CC=C(OC(C)(C)[C@]2(C)[C@H]3O2)C3=C1 MVPABYUKVQVKLN-LPHOPBHVSA-N 0.000 description 1
- ANSMNFZBVNOIGY-XXBNENTESA-N ethyl 4-[5-[(3s,4r)-4-[[(cyanoamino)-ethoxymethylidene]amino]-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-6-yl]tetrazol-1-yl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCN1N=NN=C1C1=CC=C(OC(C)(C)[C@@](C)(O)[C@@H]2NC(OCC)=NC#N)C2=C1 ANSMNFZBVNOIGY-XXBNENTESA-N 0.000 description 1
- QKVYWLGYPKDOTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2,2,3-trimethylchromene-6-carbonyl)amino]pentanoate Chemical compound O1C(C)(C)C(C)=CC2=CC(C(=O)NCCCCC(=O)OCC)=CC=C21 QKVYWLGYPKDOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWAYRWCENVDBQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[5-(2,2,3-trimethylchromen-6-yl)tetrazol-1-yl]pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCN1N=NN=C1C1=CC=C(OC(C)(C)C(C)=C2)C2=C1 GWAYRWCENVDBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOTVXCFRDUGKE-PXNSSMCTSA-N ethyl 5-[5-[(1as,7bs)-1a,2,2-trimethyl-7bh-oxireno[2,3-c]chromen-6-yl]tetrazol-1-yl]pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCN1N=NN=C1C1=CC=C(OC(C)(C)[C@]2(C)[C@H]3O2)C3=C1 QXOTVXCFRDUGKE-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- YEHZJUSVUOUXSW-QPPBQGQZSA-N ethyl 5-[5-[(3s,4r)-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-4-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]-4h-chromen-6-yl]tetrazol-1-yl]pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCN1N=NN=C1C1=CC=C(OC(C)(C)[C@@](C)(O)[C@@H]2OC3=NNC(=O)C=C3)C2=C1 YEHZJUSVUOUXSW-QPPBQGQZSA-N 0.000 description 1
- QFBBTTVDMBALRL-XLIONFOSSA-N ethyl 5-[5-[(3s,4r)-4-amino-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-4h-chromen-6-yl]tetrazol-1-yl]pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCN1N=NN=C1C1=CC=C(OC(C)(C)[C@@](C)(O)[C@@H]2N)C2=C1 QFBBTTVDMBALRL-XLIONFOSSA-N 0.000 description 1
- JELXJZASXLHKDV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-aminopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCCCN JELXJZASXLHKDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHVPESOCYSQER-KNQAVFIVSA-N methyl 4-[5-[(3s,4r)-3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-4-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]-4h-chromen-6-yl]tetrazol-1-yl]butanoate Chemical compound COC(=O)CCCN1N=NN=C1C1=CC=C(OC(C)(C)[C@@](C)(O)[C@@H]2OC=3N=NC(O)=CC=3)C2=C1 JTHVPESOCYSQER-KNQAVFIVSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003274 myotonic effect Effects 0.000 description 1
- OFOOAECPEODQOA-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-2,2-dimethylchromene-6-carboxamide Chemical compound O1C(C)(C)C=CC2=CC(C(=O)NCCOC)=CC=C21 OFOOAECPEODQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N oc2h5 Chemical compound C=C=[O+] UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
115055
Menetelmä uusien kaliumkanavan avaajina käyttökelpoisten 6-(tetratsol-5-yyli)bentso[b]pyraanijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee uusien kaliumkanavan avaajina käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten 6-(tetratsol-5-yyli)-bentso[b]pyraanijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, 10 ^R4
N-N X
Jl II I R3 (I) rs Ar*1
0 R
15 R
jossa kaavassa katkoviiva merkitsee mahdollista kova-lenttista sidosta; X on 0, NH, S tai suora sidos; 20 R ja R1 joko valitaan kumpikin itsenäisesti ryhmäs tä H, fluori-Ci-4-alkyyli ja Ci-4-alkyyli, tai ne merkitsevät v.: yhdessä C2-6~alkyleeniä; R2 on vety tai Ci-4-alkyyli; R3 on hydroksi, kun katkoviiva ei merkitse kova- • · ·· 25 lenttista sidosta, ja R ei ole läsnä, kun katkoviiva mer-
IMI
: .·. kitsee kovalenttista sidosta; lii R4 on • · · (a), kun X on 0, ryhmä, jolla on kaava: 30 w w1
5 M
115055 2 jossa W ja W1 yhdessä merkitsevät Ci-4~alkyleeniä, jolloin mainittu alkyleeni on mahdollisesti bentsofuusioitu, kun W ja W1 yhdessä merkitsevät C2-4-alkyleeniä, ja mahdollisesti substituoitu, mukaan lukien bentsofuusioidussa osassa, 5 Ci-6-alkyylillä, hydroksilla, -OR8:11a, halogeenilla, -N (R8) 2'· 11a, -SR8:11a tai halogeeni-Ci-4-alkyylillä, (b) , kun X on O, NH tai S, hydroksifenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu Ci-6-alkyylillä, -OR8:11a, halogeenilla, -N (R8) 2'· Ha, -SR8:11a tai halogeeni-Ci-4- 10 alkyylillä, (c) 4 - 7-jäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää joko 1-3 N-heteroatomia tai yhden N-heteroatomin ja yhden O- tai S-heteroatomin, jolloin mainittu rengas on mahdollisesti bentso- tai C3-7-sykloalkyylifuusioitu ja mah- 15 dollisesti substituoitu, mukaan lukien bentso- tai C3-7-sykloalkyylifuusioidussa osassa, Ci-6-alkyylillä, hydroksilla, hydroksi-Ci-4-alkyylillä, -OR8:11a, R8OCi-4-alkyylillä, halogeenilla, halogeeni-Ci-4-alkyylillä, -S (O)mR8:11a, R8S (O) mCi-4-alkyylillä, oksolla, N-syaani-20 iminolla, aminolla, amino-Ci-4-alkyylillä, -NHR8:lla, R8NHCi-4-alkyylillä, -N(R8)2:lla, (R8) 2NCi-4-alkyylillä, syaa- ‘.V nilla, syaani-Ci-4-alkyylillä, -C02R8:lla, R802CCi-4- :*: alkyylillä, -CONH2:lla, H2NC0Ci-4-alkyylillä, -C0NHR8:lla, R8NHCOCi_4-al kyy Iillä, -CON (R8) 2:11a tai (R8) 2NCOCi-4-alk- ··· 25 yylillä, tai kun sopivaa, mainitun heterosyklisen renkaan • · · · : N- tai S-oksidirengasjohdannainen, sillä ehdolla, että mai- • · · · nittu heterosyklinen rengas on sitoutunut rengashiiliato-
I I I
millä, kun X on O, NH tai S, tai , (d), kun X on NH, ryhmä, jolla on kaava: • · · 30 R6 s 35 115055 3 jossa R6 on -OR8, -NHR8, -SR8, -NH(aryyli) tai -NH(pyri-dinyyli) ja R7 on syaani, nitro tai C2-6-alkanoyyli; R5 on aryyli, Ci-12-alkyyli, C2-i2-alkenyyli tai C2-12-alkynyyli, jolloin Ci-12-alkyyli, C2-i2-alkenyyli ja C2-12-5 alkynyyli ovat mahdollisesti substituoituja C4-7-sykloalkyylillä, hydroksilla, -OR8:11a, C2-6-alkano-yylioksilla, halogeenilla, syaanilla, nitrolla, aminolla, -NHR8:11a, -N(R8)2:lla, -S (O) mR8:11a, -NHS02R8:11a, -NHCOR8:11a, -COR8:lla, -CONH2:lla, -CONHR8:lla, 10 -CON (R8) 2:11a, -0C02R8:lla, -C0NHCi-6-alkyyli-C02R8:11a, -C0NR8Ci-6-alkyyli-C02R8: Ha, -C02R9:llä, aryylillä, aryyli-oksilla, aryylikarbonyylillä, aryylikarbonyylioksilla, aryyli-Ci-6-al koksilla, aryyli-Ci-6-alkoksi-karbonyy Iillä, ftalimidolla tai ryhmällä, jolla on kaava: 15 -- (CH2)n ; 20 R8 on Ci-6-alkyyli; R9 on indanyyli, aryyli, Ci-i2-alkyyli, C2-i2- .·.· alkenyyli tai C2-i2-alkynyyli, jolloin Ci-12-alkyyli, C2-i2- '·**” alkenyyli ja C2-i2-alkynyyli ovat mahdollisesti substituoi- tuja C4-7-sykloalkyylillä, hydroksilla, -OR8:11a, C2-6- ··· 25 alkanoyylioksilla, halogeenilla, syaanilla, nitrolla, ami- : nolla, -NHR8:11a, -N(R8)2:lla, -S (O)mR8:11a, -NHSO2R8:11a, • » · !·;·.’ -NHCOR8:11a, -COR8:lla, -CONH2:lla, -CONHR8:lla, ♦ · · -CON (R8) 2:11a, -0C02R8:lla, -C0NHCi-6-alkyyli-C02R8:11a, . -C0NR8Ci-6-alkyyli-C02R8:11a, -C02Ci-i2-alkyylillä, aryylillä, ·;;; 30 aryylioksilla, aryylikarbonyylillä, aryylikarbonyyli- • > f 1 II» » · I I » • · 115055 4 oksilla, aryyli-Ci-6-alkoksilla, aryyli-Ci-6~alkoksikarbon-yylillä, ftalimidolla tai ryhmällä, jolla on kaava: 5 >CH2)n ; "aryyli", jota käytetään R5:n, R6:n ja R9:n määritelmissä ja tässä määritelmässä, tarkoittaa fenyyliä, joka 10 on mahdollisesti substituoitu Ci-6-alkyylillä, C2-6-alken-yylillä, C2-6_alkynyylillä, hydroksilla, hydroksi-Ci-6~ alkyylillä, -OR8:11a, R8OCi-6-alkyylillä, R8OCi_6-alkoksilla, R8OCi-6-alkoksi-Ci-6-alkyylillä, halogeenilla, halogeeni-Ci-6-alkyylillä, syaanilla, syaani-Ci-6-alkyylillä, nitrolla, 15 nitro-Ci-6-alkyylillä, aminolla, amino-Ci_6-alkyylillä, -NHR8:11a, R8NHCi-6-alkyylillä, -N(R8)2:lla, (R8)2NCi-6- alkyylillä, -S (O) mR8:11a, R8S (O) mCi-6-alkyylillä, -NHCOR8:11a, R8CONHCi-6-alkyylillä, -COR8:lla, R8COCi-6~ alkyylillä, -CONH2:lla, H2NCOCi-6-alkyylillä, -CONHR8:lla, 20 R8NHCOCi-6-al kyy Iillä, -CON (R8) 2: Ha, (R8) 2NCOCi-6-alkyylillä, -C0NHCi-6-alkyyli-C02R8:11a, R802CCi-6-alkyyli-NHC0Ci-6-alk- •V: yylillä, -C0NR8Ci-6-alkyyli-C02R8:11a, R802CCi-6-alkyyli- *:’ : NR8COCi-6-alkyylillä, -C02R9A:lla, R9A02CCi-6-alkyylillä, aryy-
Iillä, aryyli-Ci-6-alkyylillä, aryyli-Ci-6-alkoksilla tai .25 aryyli- Ci-6-alkoksi-Ci-6-alkyylillä; : R9ä on indanyyli, fenyyli, Ci-i2-alkyyli, C2-12- • t t !1!·] alkenyyli tai C2-i2-alkynyyli, jolloin Ci_i2-alkyyli, C2-12- * · · alkenyyli ja C2-i2-alkynyyli ovat mahdollisesti substi-tuoituja, kuten aikaisemmin on määritelty R9:n määri- •Ό 30 telmille tässä patenttivaatimuksessa, ja jolloin fenyyli on * t * $ • « 1 • · » 1 · • > » 5 115055 mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla, joista kukin valitaan itsenäisesti ryhmästä Ci-6-alkyyli, hydroksi, -OR8, halogeeni, halogeeni-Ci-6-alkyyli, nitro ja syaani; m on 0, 1 tai 2; ja 5 n on 1, 2 tai 3.
Keksintö koskee myös näiden yhdisteiden valmistuksessa käytettyjä välituotteita.
Kaavan (I) mukaiset nämä johdannaiset osoittavat sileän lihaksen relaksanttiaktiivisuutta mekanismilla, joka 10 käsittää kaliumkanavan avaamisen. Ne ovat siksi käyttökelpoisia sairauksien, joihin liittyy sileän lihaksen muuttunut jänteys ja/tai liikkuvuus, parantavassa tai ehkäisevässä hoidossa, jotka sairaudet voivat esiintyä esimerkiksi keuhkossa, virtsarakossa, suolessa, kohdussa tai kardiovas-15 kulaarisessa systeemissä. Tällaisiin sairauksiin kuuluvat krooninen tukkiva hengitystiehyesairaus, astma, virtsan pidätyskyvyttömyys, ärtyvä suolioireyhtymä, divertikulaarinen sairaus, ruokatorven avautumattomuus ja kohonnut verenpaine. Lisäksi nämä johdannaiset voivat olla käyttökelpoisia 20 hoidettaessa perifeeristä verisuonisairautta, kongestiivis- ta sydämen vajaatoimintaa, keuhkon kohonnutta verenpainet- • · *,·,· ta, sydänlihas- ja a ivo is kemiaa, kouristusta, miestyyppistä '·’ : kaljuutta, kuviokaljuutta, sydämen rytmihäiriötä, luurangon : lihaksen väsymistä/halvaantumista (myotoninen lihasdystro- ··· 25 fia), viherkaihia, epilepsiaa, korvien soimista, huimausta ; .·. ja kuukautishäiriötä.
* * * ·
Kaavan (I) mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä » · » termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai , jodia, ja alkyyli-, alkenyyli- ja alkoksiryhmät, jotka si- *·;· 30 sältävät kolme tai useampia hiiliatomeja, yhdessä alkynyy- I | '···’ li- ja alkanoyyliryhmien kanssa, jotka sisältävät neljä tai useampia hiiliatomeja, voivat olla suoraketjuisia tai haa-rautuneita.
t | ’ » ♦ 115055 6
Edullisesti katkoviiva ei merkitse kovalenttista sidosta.
Edullisesti X on O, NH tai suora sidos.
Edullisimmin X on O.
5 Edullisesti R ja R1 valitaan kumpikin itsenäisesti vedystä ja Ci-4-alkyylistä.
Edullisemmin R ja R1 ovat kumpikin Ci-4-alkyyli. Edullisimmin R ja R1 ovat kumpikin metyyli.
Edullisesti R2 on vety tai metyyli.
o 10 Edullisimmin R on metyyli.
Edullisesti R2 on metyyli, R3 on hydroksi ja katkoviiva ei merkitse kovalenttista sidosta.
Edullisesti R4 on ryhmä, jolla on kaava: 15 w w1 ΑΛ0 jossa W ja W1 yhdessä merkitsevät Ci-4-alkyleeniä, 6-20 jäsenistä heterosyklistä rengasta, joka sisältää 1 tai 2 typpiheteroatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu Ci-.· 6-alkyylillä, hydroksilla, halogeenilla, Ci-4-alkyylitiolla '! tai oksolla, tai ryhmä, jolla on kaava:
I. 25 /K
j ~i, :f: : NR7 , jossa R6 on -OR8, -NHR8 tai -SR8 ja R7 on syaani. Edullisem- *·' 30 min R4 on l-oksosyklopent-2-en-3-yyli, 2-okso-l, 2-dihyd- * t ropyridin-l-yyli, 2-okso-lH-l, 2-dihydropyridin-4-yyli, 2- :'·· oksopiperidin-l-yyli, 3-hydroksipyridatsin-6-yyli, 2-met- yyli-3-oksopyridatsin-6-yyli, 4-klooripyrimidin-2-yyli, 2- klooripyrimidin-4-yyli, 2-metyylitiopyrimidin-4-yyli tai " 35 ryhmä, jolla on kaava: < » : t t 7 115055 OCH2CH3 NHCH3 SCh3 \ -{ tai -(
5 NCN ’ W \cN
Edullisimmin R4 on 3-hydroksipyridatsin-6-yyli. Edullisesti R5 on aryyli tai Ci-12-alkyyli, mainitun Ci-12-alkyylin ollessa mahdollisesti substituoitu hydroksil-10 la, -OR8:11a, C2-6-alkanoyylioksilla, aminolla, -CONHRe:lla, -C0NHCi-6-alkyyli-C02R8:11a, -C02R9:llä, aryylillä, aryyliok-silla, aryylikarbonyylioksilla, aryyli-Ci-6-alkoksilla, fta-limidolla tai ryhmällä, jolla on kaava: 20 Edullisemmin R5 on fenyyli tai Ci-4-alkyyli, mainitun
Ci-4-alkyylin ollessa mahdollisesti substituoitu hydroksil- * · · la, metoksilla, asetoksilla, aminolla, metyyliaminokarbo- * * nyylillä, N-(etoksikarbonyylimetyyli)karbamoyylillä, -C02R9:llä, fenyylillä, metyylifenyylillä, metoksifenyylil-25 la, hydroksifenyylillä, halogeenifenyylillä, bentsyylioksi-ί fenyylillä, fenoksilla, bentsoyylioksilla, bentsyylioksil- la, ftalimidolla tai ryhmällä, jolla on kaava:
f “ <jQ
* » » » 115055 8
Vielä edullisemmin R5 on fenyyli, metyyli, etyyli, n-propyyli, 2-hydroksietyyli, 2-metoksietyyli, 2-asetoksi-etyyli, 2-aminoetyyli, 2-(metyyliaminokarbonyyli)etyyli, N-(etoksikarbonyylimetyyli)karbamoyylimetyyli, etoksikarbo-5 nyylimetyyli, 3-metoksikarbonyyliprop-l-yyli, 3-etoksi- karbonyyliprop-l-yyli, 4-etoksikarbonyylibut-l-yyli, 3-vinyylioksikarbonyyliprop-l-yyli, 3-(2,2,2-trifluorietok-sikarbonyyli)prop-l-yyli, 3-(etoksikarbonyylioksimetoksi-karbonyyli)prop-l-yyli, 3-(pivaloyylioksimetoksikarbonyy-10 li)prop-l-yyli, 3-fenoksikarbonyyliprop-l-yyli, 3-bentsyy- lioksikarbonyyliprop-l-yyli, 3-(5-indanyylioksikarbonyy-li)prop-l-yyli, bentsyyli, 2-fenyylietyyli, 3-fenyyliprop- 1- yyli, 4-fenyylibut-l-yyli, 2-(2-metyylifenyyli)etyyli, 2- (3-metyylifenyyli)etyyli, 2-(4-metyylifenyyli)etyyli, 2-15 (2-metoksifenyyli)etyyli, 2-(3-metoksifenyyli)etyyli, 2-(4- metoksifenyyli)etyyli, 2-(4-hydroksifenyyli)etyyli, 2-(4-fluorifenyyli)etyyli, 2-(4-bentsyylioksifenyyli)etyyli, 2-fenoksietyyli, 2-bentsoyylioksietyyli, 2-bentsyylioksi- etyyli, 2-ftalimidoetyyli tai 2-(1,3-bentsodioksolan-5-20 yyli)etyyli.
Edullisimmin R5 on metyyli, etyyli, n-propyyli, 3-:etoksikarbonyyliprop-l-yyli, 4-etoksikarbonyylibut-l-yyli tai 2-fenyylietyyli.
:*·,· Edullisesti R8 on metyyli tai etyyli.
• * 25 Edullisesti R9 on indanyyli, aryyli, Ci-12-alkyyli
MM
: tai C2-i2-alkenyyli, mainitun Ci-i2-alkyylin ollessa mahdol- • * 1 t·;/ lisesti substituoitu halogeenilla, C2-6-alkanoyylioksilla, -0C02R8:lla tai aryylillä.
Edullisemmin R9 on indanyyli, fenyyli, Ci-4-alkyyli 30 tai vinyyli, mainitun Ci_4-alkyylin ollessa mahdollisesti 1 » substituoitu fluorilla, pivaloyylioksilla, etoksikarbonyy- : lioksilla tai fenyylillä, kuten edullisesti on R9a.
* · * 1 * t » » * » 9 115055
Edullisimmin R9 on 5-indanyyli, fenyyli, metyyli, etyyli, vinyyli, 2,2,2-trifluorietyyli, pivaloyylioksime-tyyli, etoksikarbonyylioksimetyyli tai bentsyyli, kuten edullisimmin on R9A.
5 Edullisesti "aryyli" merkitsee fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu Ci-6-alkyylillä, hydroksilla, -OR8:11a, halogeenilla tai aryyli-Ci-6-alkoksilla.
Edullisemmin "aryyli" merkitsee fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu metyylillä, hydroksilla, metok-10 silla, fluorilla tai bentsyylioksilla.
Edullisimmin "aryyli" merkitsee fenyyliä, 2-metyylifenyyliä, 3-metyylifenyyliä, 4-metyylifenyyliä, 4-hydroksifenyyliä, 2-metoksifenyyliä, 3-metoksifenyyliä, 4-metoksifenyyliä, 4-fluorifenyyliä tai 4-bentsyylioksi-15 fenyyliä.
Edullisesti m on 0.
Edullisesti n on 1.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat käsittävät niiden happoadditio- ja 20 emässuolat.
Sopivat happoadditiosuolat muodostetaan hapoista, jotka muodostavat ei-toksisia suoloja, ja esimerkkejä ovat O**: vetykloridi, vetybromidi, vetyjodidi, sulfaatti, bisulfaat- ti, fosfaatti, vetyfosfaatti, asetaatti, maleaatti, fuma- ··· 25 raatti, laktaatti, tartraatti, sitraatti, glukonaatti, : .·. bentsoaatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti ja p- • » * tolueenisulfonaatti suolat.
* · ·
Sopivat emässuolat muodostetaan emäksistä, jotka muodostavat ei-toksisia suoloja, ja esimerkkejä ovat alu-·;;· 30 miini-, kalsium-, litium-, magnesium-, kalium-, natrium-, » i sinkki- ja dietanoliamiinisuolat.
» » 115055 10
Sopivien suolojen selostusta varten katso Berge et ai., J. Pharm. Sei., 6j5, 1 - 19 (1977).
Kaavan (I) mukainen yhdiste voi sisältää yhden tai useamman asymmetrisen hiiliatomin ja/tai yhden tai useamman 5 alkenyyliryhmän, ja se voi siksi esiintyä kahdessa tai useammassa stereoisomeerisessä muodossa. Yhdisteryhmä käsittää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden yksittäiset stereoisomee-rit ja niiden seokset yhdessä, silloin kun se on sopivaa, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kaikkien tautomeeristen 10 muotojen kanssa.
Diastereoisomeerien tai cis- ja trans-isomeerien erottaminen voidaan saada aikaan tavanomaisilla menetelmillä, esim. kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen sopivan suolan tai johdannaisen stereoisomeerisen seoksen jakoki-15 teytyksellä, kromatografiällä tai HPLC:llä. Kaavan (I) mu kaisen yhdisteen yksittäinen enantiomeeri voidaan valmistaa myös vastaavasta optisesti puhtaasta välituotteesta tai resoluutiolla, kuten vastaavan rasemaatin HPLC:llä käyttäen sopivaa kiraalista tukea tai diastereoisomeeristen suolo-20 jen, jotka muodostuvat vastaavan rasemaatin reaktiolla sopivan optisesti aktiivisen hapon tai emäksen kanssa, jako-V,: kiteytyksellä.
Edullinen ryhmä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä on
se, jossa katkoviiva ei merkitse kovalenttista sidosta, X
25 on 0 tai NH, R ja R1 ovat molemmat Ci-4-alkyyli, R2 on vety : tai Ci-4-alkyyli, R3 on hydroksi ja R4 ja R5 ovat aikaisemmin • < » ,·;*! määriteltyjä kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle ja jolla on • · · (3S, 4R)-stereokemia bentsopyraanirenkaassa, siis yhdiste, jolla on kaava: 30 N-N H (O orNH)R4 il A ^ orCrC4aIkyI) (IA) I Γ^Γ^>Γ"'ΟΗ R5 Cf C4 35 XC-C4aIkyl 11 115055
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että (i) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa katkoviiva ei merkitse kovalenttista si- 5 dosta, X on O, NH tai S, R4:llä on edellä kohdassa (a), (b) tai (c) esitetty merkitys, ja R, R1, R2, R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdiste, jolla on kaava:
N-N
10 || Il x> (II) N. Jk 2
N Γ*ιΓ^—R
K5 kJk0JrRl 15 jossa R, R1, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava:
R4-XH
20 tai, kun on sopivaa, sen tautomeerin kanssa, tai kun X on O tai S, sen emässuolan kanssa, jolloin X:llä ja R4:llä on :.V edellä esitetty merkitys; (ii) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmista-miseksi, joissa katkoviiva, X, R, R1, R2, R3, R4 ja R5 tar- • j· 25 koittavat samaa kuin edellä, yhdiste, jolla on kaava: :·· : vr JR*
·:· N-N
n. X ^ JL / H ΠΓr2 (VI) 30 Jr-R1
O ° R
:\j tai sen emässuola, jossa katkoviiva, X, R, R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdis- > · teen kanssa, jolla on kaava:
R5Z
35 115055 12 jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Z on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, metaanisulfonyylioksi, p-toluee-nisulfonyylioksi tai trifluorimetaanisulfonyylioksi; (iii) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmis-5 tamiseksi, joissa R5 on aryyli, Ci-12-alkyyli, C2-i2~alkenyyli tai C2-i2_alkynyyli, jolloin alkyyli, alkenyyli ja alkynyyli ovat substituoituja -C02R9:llä tai aryylillä, joka on sub-stituoitu -C02R9:llä tai R902CCi-6-alkyylillä, ja mainittu aryyli on substituoitu -CC>2R9:llä tai R902CCi-6-alkyylillä, 10 ja katkoviiva, X, R, R1, R2, R3, R4, R9 ja "aryyli" tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdiste, jolla on kaava: 15 ^ jf I .R3 R2 (Vili) i» XX^,·
XR
20 jossa katkoviiva, X, R, R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R10 on aryyli, Ci-12-alkyyli, C2-i2~alkenyyli ·:·· tai C2-i2~alkynyyli, jolloin alkyyli, alkenyyli ja alkynyyli ovat substituoituja -C02H:llä tai aryylillä, joka on sub- • · 25 stituoitu -C02H:llä tai H02CCi-6-alkyylillä, ja mainittu : ,·. aryyli on substituoitu -C02H:llä tai H02CCi-6-alkyylillä, 1 1 t tai sellaisen karboksyylihapon aktivoitu johdannainen, kuten vastaava happobromidi, happokloridi, imidatsolidi tai aktivoitu esterijohdannainen, esteröidään yhdisteen kanssa, 30 jolla on kaava R9OH, jossa R9 tarkoittaa samaa kuin edellä; * » (iv) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmista- ! miseksi, joissa katkoviiva, X, R, R1, R2, R3, R4 ja R5 tar- koittavat samaa kuin menetelmävaihtoehdossa (iii) ja R9 on t 1
Ci-12-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu, kuten : “ 35 edellä on määritelty R9:n merkitykselle Ci-12-alkyyli, kaa- van (VIII) mukainen yhdiste, tai sen emässuola, jossa kat- 1 1 5055 13 koviiva, X, R, R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R10 on aryyli, Ci-i2-alkyyli, C2-i2-alkenyyli tai C2-i2-alkynyyli, jolloin alkyyli, alkenyyli ja alkynyyli ovat substituoituja -C02H:llä tai aryylillä, joka on sub-5 stituoitu -COOHrllä tai H02CCi-6-alkyylillä, ja mainittu aryyli on substituoitu -COOH:llä tai H02CCi-6-alkyylillä, esteröidään yhdisteen kanssa, jolla on kaava:
RV
10 jossa Z1 on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, ja R9 tarkoittaa samaa kuin edellä; (v) , kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmista miseksi, joissa R4 on 2-metyyli-3-oksopyridatsin-6-yyli, ja 15 katkoviiva, X, R, R1, R2, R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on 3- hydroksipyridatsin-6-yyli ja katkoviiva, X, R, R1, R2, R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, metyloidaan; tai (vi) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmista- 20 miseksi, joissa katkoviiva ei merkitse kovalenttista sidosta, X on NH, R4 on C-liittynyt 4 - 7-jäseninen heterosykli- V/ nen rengas, joka sisältää 1-3 typpi-heteroatomia ja joka ·.’ on mahdollisesti substituoitu, kuten aikaisemmin on määri- j*»(· telty kohdassa (c) R4:lle, ja R, R1, R2, R3 ja R5 tarkoitta-
t I
25 vat samaa kuin edellä, yhdiste, jolla on kaava: • · * t N-N NH2
N |T T-OH
l5 1 (IX) 30 ^
0 R
: jossa R, R1, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saate- ____; taan reagoimaan 4 - 7-jäsenisen heterosyklisen rengasyhdis- 1 $ . teen kanssa, joka sisältää 1-3 typpi-heteroatomia ja jon- 35 ka rengashiiliatomi on substituoitu poistuvalla ryhmällä, kuten halogeenilla tai ryhmällä, jolla on kaava C1-4- 115055 14 alkyyli-S (O) p-, jossa p on 0, 1 tai 2, ja mahdollisesti substituoitu edelleen, kuten on määritelty R4:lle edellä; ja haluttaessa menetelmävaihtoehdoissa (i) - (vi) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farma-5 seuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Menetelmävaihtoehdossa (i) edullisiin kaavan R4-XH mukaisten yhdisteiden emässuoloihin kuuluvat alkalimetalli-suolat, esim. natrium- ja kaliumsuolat. Jos käytetään emäs-suolaa, tämä voidaan muodostaa in situ vastaavasta kaavan 10 R4-XH mukaisesta yhdisteestä käyttäen sopivaa emästä, esim. natriumhydridiä.
Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa or gaanisessa liuottimessa, esim. etanolissa tai tetrahydrofu-raanissa, huoneenlämpötilasta liuottimen palautusjäähdytys-15 lämpötilaan, ja edullisesti jälkimmäisessä. Jos ei käytetä kaavan R4-XH mukaisen yhdisteen emässuolaa, sopiva emäska-talyytti, esim. pyridiini tai trietyyliamiini, voi myös olla läsnä.
Jos käytetään kaavan R4-XH mukaisen yhdisteen emäs-20 suolaa, jossa X on O ja R4 on aikaisemmin määritelty määritelmässä (a) kaavan (I) mukaisen yhdisteen R4:lle, reaktio • suoritetaan edullisesti sopivan Lewis-hapon ollessa läsnä, *:·: esim. booritrifluoridieteraatin.
;\j Kaavan (II) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa 25 seuraavalla reitillä: » 1 • · · « · » » 1 · i · ♦ 1 · * « » 1 1 i > * · I I » 15
11505E
~xoz 5 (m) i (TV) ιΓΟΟΧ “ ^V<r (V) 20 1 • · · **.· : Kaavan (II) mukainen yhdiste » · t » · • · 25 jossa R, R1, R2 ja R5 ovat määriteltyjä tälle menetelmälle.
: Tyypillisessä menetelmässä kaavan (III) mukainen » * · "j.j karboksyylihappo muutetaan kaavan (IV) mukaiseksi amidiksi • · · käyttäen tavanomaista menetelmää, esim. saattamalla karboksyylihappo reagoimaan 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa, * * » 30 jolloin ensin muodostuu imidatsolijohdannainen, minkä jäi- * · keen tämän johdannaisen reaktiolla amiinin kanssa, jolla on :*·.· kaava R5NH2, jossa R5 on määritelty tälle menetelmälle.
Vaihtoehtoisesti karboksyylihappo voidaan muuttaa vastaavaksi happokloridiksi, esim. käyttäen oksalyylikloridia : ” 35 Ν,Ν-dimetyyliformamidin ollessa läsnä, joka voidaan sitten 115055 16 saattaa reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava R5NH2, jolloin saadaan vaadittu amidi.
Kaavan (IV) mukainen amidi saatetaan ensin reagoimaan fosforipentakloridin kanssa ja sitten trimetyylisi-5 lyyliatsidin kanssa, jolloin muodostuu kaavan (V) mukainen tetratsoli, joka voidaan muuttaa kaavan (II) mukaiseksi epoksidiksi käyttäen natriumhypokloriittia [(S,S)-1,2-bis-(3,5-di-tert-butyylisalisylidiamino)]sykloheksaanimanga-neesi(III)kloridin ollessa läsnä [katso J. Amer. Chem.
10 Soc., 113, 7 063 (1991)] tai käyttäen OXONE™:a (kaliumpe- roksimonosulfaatti).
Kaavan (III) ja R4-XH mukaiset välituotteet ja niiden emässuolat ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä.
15 Vaihtoehtoisesti, kun R2 on vety, kaavan (V) mukai nen yhdiste voidaan muuttaa kaavan (II) mukaiseksi epoksidiksi kaksivaiheisella menetelmällä, ensimmäinen vaihe käsittää kaavan (V) mukaisen yhdisteen saattamisen reagoimaan N-bromisukkinimidin kanssa vesipitoisessa dimetyyli- 20 sulfoksidissa, jolloin muodostuu 3-bromi-4-hydroksi-2H- bentso[b]pyraanijohdannainen, ja toisen vaiheen käsittäessä V.· tämän bromihydriini johdannaisen saattamisen edelleen rea- ’!* ·’ goimaan vahvan emäksen kanssa, esim. natriumhydridin, jol- loin muodostuu epoksidi.
<. 25 Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa katkoviiva ei : merkitse kovalenttista sidosta, X on suora sidos, R4 on N- ,-;*t sitoutunut heterosyklinen rengas, kuten aikaisemmin on mää ritelty määritelmässä (c) kaavan (I) mukaisen yhdisteen , R4:lle, ja R, R1, R2 ja R5 ovat kuten on aikaisemmin määri- i * · * * * 30 telty kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, voidaan valmistaa * * 12
··' saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R, R , R
ja R5 ovat aikaisemmin määriteltyjä tälle menetelmälle, reagoimaan 4- - 7-jäsenisen heterosyklisen rengasyhdisteen kanssa, joka sisältää vähintään yhden typpiheteroatomin, : “ 35 jossa on vetysubstituentti, ja joka muutoin on, kuten on t » 115055 17 määritelty tässä menetelmässä R4:lle, tai sen emässuolan kanssa.
Tyypillisessä menetelmässä, kun ei käytetä hetero-syklisen yhdisteen emässuolaa, reaktio suoritetaan sopivan 5 emäksisen katalyytin ollessa läsnä, esim. bentsyylitrime-tyyliammoniumhydroksidin (TRITON B) tai pyridimin, ja sopivassa liuottimessa, esim. dioksaanissa tai etanolissa, huoneenlämpötilasta sen palautusjäähdytyslämpötilaan, ja edullisesti siinä.
10 Kun käytetään heterosyklisen yhdisteen emässuolaa, edullisiin emässuoloihin kuuluvat alkalimetallisuolat, esim. natrium- ja kaliumsuolat. Emässuola voidaan muodostaa in situ saattamalla heterosyklinen yhdiste ensin reagoimaan sopivan vahvan emäksen kanssa, esim. natriumhydridin, ja 15 sitten sallien muodostuneen emässuolan reagoida kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa.
Menetelmävaihtoehdossa (ii) Z on sopiva poistuva ryhmä, esim. halogeeni (edullisesti bromi tai jodi) , metaanisulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyylioksi tai tri-20 fluorimetaanisulfonyylioksi.
Edullisiin kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden emäs-suoloihin kuuluvat alkalimetallisuolat, esim. natriumsuola. Emässuola voidaan muodostaa in situ kaavan (VI) mukaisen lH-tetratsolin reaktiolla sopivan emäksen kanssa, esim.
• · •h 25 natriumhydroksdin tai natrium-t-butoksidin.
• · « I
: Kun kaavan (VI) mukaisen yhdisteen emässuolaa ei t i t käytetä, alkylointi voidaan suorittaa bis (tributyyli)-tinaoksidin ollessa läsnä ja mahdollisesti sopivassa liuottimessa, esim. asetonitriilissä tai N,N-dimetyyliform-30 amidissa, huoneenlämpötilassa.
» ·
Vaihtoehtoisesti kun ei käytetä kaavan (VI) mukai- » ;\j sen yhdisteen emässuolaa, alkylointi voidaan suorittaa so- • · pivan happoakseptorin ollessa läsnä, esim. kaliumkarbonaatin, ja sopivassa liuottimessa, esim. asetonitriilissä.
* “ 35 Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa R5 on aryyli (esim. fenyyli), voidaan valmistaa saattamalla kaavan (VI) 115055 18 mukainen emässuola, esim. natriumsuola, reagoimaan diaryy-lijodoniumhalogenidin kanssa, esim. difenyylijodoniumklori-din, jossa vaaditaan R5 on fenyyli. Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa liuottimessa, esim. t-butanolissa, 5 ja sen palautusjäähdytyslämpötilassa.
Kaavan (VI) mukaiset välituote tetratsolit voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava:
10 I
NCX JL /r3 (VH) yyV-R! nr 15 jossa katkoviiva, X, R, R1, R2, R3 ja R4 ovat aikaisemmin määriteltyjä tälle menetelmälle, reagoimaan natriumatsidin ja trietyyliamiinivetykloridin kanssa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa liuottimessa, esim. l-metyyli-2-20 pyrrolidinonissa, ja kohotetussa lämpötilassa, esim. n.
150 °C:ssa.
* ·
Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa katkoviiva merkitsee kovalenttista sidosta ja X, R, R1, R2, R4 ja R5 ovat aikaisemmin määriteltyjä kaavan (I) mukaiselle yhdis-<<· 25 teelle, voidaan valmistaa dehydratoimalla yhdiste, jolla on n»| ; kaava (I), jossa katkoviiva ei merkitse kovalenttista si- » * i dosta, R3 on hydroksi ja X, R, R1, R2, R4 ja R5 ovat määriteltyjä tälle menetelmälle.
. Tyypillisessä menetelmässä dehydrataatio suorite- at» *;;; 30 taan käyttäen sopivaa dehydratointiainetta, esim. polymee- » · '···* rituettua natriumhydroksidia, ja käyttäen sopivaa liuotin- ta, esim. vedetöntä dioksaania, huoneenlämpötilasta sen pa- lautusjäähdytyslämpötilaan, ja edullisesti siinä.
Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa katkoviiva ei : 35 merkitse kovalenttista sidosta, X on suora sidos, R4 on 2- oksopiperidin-l-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1 1 5055 19 kuten aikaisemmin on määritelty määritelmässä (c) kaavan (I) mukaisen yhdisteen R4:lle, ja R, R1, R2, R3 ja R5 ovat aikaisemmin määriteltyjä kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava 5 (I), jossa R4 on 2-oksopyridin-l-yyli, joka on mahdollises ti substituoitu kuten on määritelty tämän menetelmän R4:lle, ja katkoviiva, X, R, R1, R2, R3 ja Rs ovat määriteltyjä tälle menetelmälle.
Pelkistys suoritetaan tyypillisesti kaavan (I) mu-10 kaisen yhdisteen katalyyttisellä hydrauksella, esim. käyttäen palladium-hiilellä katalyyttinä, sopivassa liuottimes-sa, esim. etanolissa.
Menetelmävaihtoehdossa (iii) termi "aktivoitu johdannainen" käsittää vastaavan happohalogenidin, esim. hap-15 pokloridi, imidatsolidi ja aktivoitu esteri, esim. bentsot-riatsol-l-yyliesteri, kaavan (VIII) mukaisen karboksyyliha-pon johdannaiset.
Reaktio suoritetaan tyypillisesti saattamalla kaavan (VIII) mukainen karboksyylihappo reagoimaan oksalyyli-20 kloridin kanssa, jolloin muodostuu vastaava happokloridi, joka voidaan sitten saattaa reagoimaan kaavan R9OH mukaisen alkoholin kanssa, mahdollisesti sopivan happoakseptorin, esim. pyridiinin, ollessa läsnä, jolloin tarjotaan vaadittu esteri.
* · 25 Reaktio voidaan suorittaa myös käyttäen tavanomai- • · * · : .·, siä esteröintiolosuhteita, esim. saattamalla kaavan (VIII) • > · ].’.V mukainen karboksyylihappo reagoimaan kaavan R9OH mukaisen alkoholin kanssa happokatalyytin ollessa läsnä.
Reaktio voidaan edelleen suorittaa saattamalla kaa-• ••1 30 van (VIII) mukainen karboksyylihappo reagoimaan kaavan R9OH
'...· mukaisen alkoholin kanssa sopivan kondensointiaineen olles- sa läsnä, esim. 1- (3-dimetyyliaminopropyyli) -3-etyyli- • t karbodi-imidin tai disykloheksyylikarbodi-imidin. Muunnelma tämän reaktion perusteella on ensin saattaa kaavan (VIII) ” 35 mukainen karboksyylihappo reagoimaan 1-hydroksibentso- :.>4: triatsolin kanssa sopivan kondensointiaineen ollessa läsnä, 20 115055 jolloin muodostuu aktivoitu esteri, joka voidaan sitten saattaa reagoimaan kaavan R9OH mukaisen alkoholin kanssa, jolloin saadaan vaadittu esteri.
Reaktio voidaan edelleen suorittaa Mitsunobu-5 reaktion olosuhteissa saattamalla kaavan (VIII) mukainen karboksyylihappo reagoimaan kaavan R9OH mukaisen alkoholin kanssa sopivan fosfiinin, esim. trifenyylifosfiinin, ja di-Ci-4-alkyyliatsodikarboksylaatin ollessa läsnä, esim. diet yy liat sodi karboksy laa tin .
10 Kaavan (VIII) mukaiset karboksyylihappo välituot teet voidaan valmistaa kaavan (I) mukaisen vastaavan esterin hydrolyysillä, esim. metyyli- tai etyyliesteri, käyttäen tavanomaisia olosuhteita, esim. käyttäen vesipitoista happoa tai emästä.
15 Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa katkoviiva, X, R, R1, R2, R3, R4 ja R5 ovat määriteltyjä menetelmälle (6) ja R9 on vinyyli, voidaan valmistaa yhdisteen, jolla on kaava (VIII), jossa katkoviiva, X, R, R1, R2, R3 ja R4 ovat määriteltyjä tälle menetelmälle ja R10 on aryyli, 20 Ci-12-alkyyli, C2-i2~alkenyyli tai C2-i2~alkynyyli, mainitun alkyylin, alkenyylin ja alkynyylin ollessa substituoituja ·.·,* -C02H:llä tai aryylillä, joka on substituoitu -COOH:lla tai '**' ·* HC>2CCi-6-alkyylillä, ja mainitun aryylin ollessa substituoi- : t: tu -COOH:lla tai HC>2CCi-6-alkyylillä, reaktiolla vinyyli- ·** 25 Ci-4-alkanoaatin kanssa, esim. vinyyliasetaatin, ja sopivan • « · * : katalyytin ollessa läsnä, esim. 1,10-fenantrolinyyli- • Il » palladium(II) asetaatin.
Tyypillisessä menetelmässä reaktio suoritetaan so- . pivassa liuottimessa, esim. dikloorimetaanissa tai tetra- ·;;; 30 hydrofuraanissa, ja kohotetussa lämpötilassa, esim. liuot- » · '··>* timen palautusjäähdytyslämpötilassa.
Menetelmävaihtoehto (iv) suoritetaan tyypillisesti siten, että kaavan (VIII) mukainen karboksyylihappo saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R9Z1, jos-35 sa Z1 on halogeeni, edullisesti kloori, alkalimetallikar- » i i 115055 21 bonaatin ollessa läsnä (esim. cesium) ja sopivassa liuotti-messa, esim. N,N-dimetyyliasetamidissa.
Sopivat kaavan (VIII) mukaisten yhdisteiden emäs-suolat ovat alkalimetallisuoloja, esim. cesium-, natrium-5 ja kaliumsuolat.
Tietyille kaavan R9Z1 mukaisille yhdisteille reaktio voidaan suorittaa sopivasti reaktiolla kaavan (VIII) mukaisen karboksyylihapon kanssa sopivan happoakseptorin ollessa läsnä.
10 Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa katkoviiva ei merkitse kovalenttista sidosta, X on suora sidos, R4 on C-liittynyt heterosyklinen rengas, kuten on aikaisemmin määritelty määritelmässä (c) kaavan (I) mukaisen yhdisteen R4:lle, ja R, R1, R2, R3 ja R5 ovat aikaisemmin määriteltyjä 15 kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (II), jossa R, R1, R2 ja R5 ovat aikaisemmin määriteltyjä tälle menetelmälle, reagoimaan metalliorgaanisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava:
20 R4M
:,V jossa R4 on C-liittynyt heterosyklinen rengas, kuten on 'f.* määritelty tämän menetelmän R4:lle, ja M on sopiva metalli, esim. litium, natrium tai kalium, tai metallihalogenidi, ··· 25 esim. magnesiumhalogenidi (so. Grignard-reagenssi) .
: Metalliorgaaniset yhdisteet, joilla on kaava: * · · • » · ·
R4M
• » · ··;’ 30 jossa M on sopiva metalli, muodostetaan edullisesti in situ • » deprotonoimalla vastaava heterosyklinen yhdiste, jolla on kaava:
R4-H
i *" 35 115055 22 jossa R4 on aikaisemmin määritelty tälle menetelmälle, sopivan emäksen kanssa, esim. n- tai t-butyylilitium tai li-tiumdi-isopropyyliamidi.
Metalliorgaaniset yhdisteet, joilla on kaava: 5
R4M
jossa M on sopiva metallihalogenidi, esim. magnesiumhaloge-nidi, voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavaa metallior-10 gaanista yhdistettä, jolla on kaava:
R4M
jossa M on litium, in situ metallihalogenidilla, esim. mag-15 nesiumbromidilla.
Reaktio suoritetaan tyypillisesti inertissä typpi-tai argonatmosfäärissä ja sopivassa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa. Reaktiovaihe epoksidin kanssa suoritetaan tyypillisesti -80 °C - liuottimen palautusjäähdytys-20 lämpötilassa, ja edullisesti 0 °C - huoneenlämpötilassa.
Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa R5 on Ci-i2-alkyyli, C2-i2-alkenyyli tai C2-i2-alkynyyli, mainitun alkyy-Iin, alkenyylin ja alkynyylin ollessa mahdollisesti substi-tuoituja C2-6-alkanoyylioksilla tai aryylikarbonyylioksilla, ;· 25 ja "aryyli", katkoviiva, X, R, R1, R2, R3 ja R4 ovat aikai- ; .·. semmin määriteltyjä kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, voi- • 1 · • > · » daan valmistaa yhdisteen, jolla on kaava (I), jossa katkoviiva, X, R, R1, R2, R3 ja R4 ovat määriteltyjä tälle mene-t telmälle ja R5 on Ci-12-alkyyli, C2-i2-alkenyyli tai C2-12- ·*· 30 alkynyyli, mainitun alkyylin, alkenyylin ja alkynyylin ol- lessa substituoituj a hydroksilla, reaktiolla joko C2-6_ alkaanihapon tai aryylikarboksyylihapon kanssa tai kumman
I I
tahansa näistä karboksyylihapoista aktivoidun johdannaisen > 1 kanssa, jossa "aryyli" on määritelty tälle menetelmälle.
* 35 23 1 15055
Termi "aktivoitu johdannainen" käsittää vastaavan happohalogenidin, esim. happokloridin, happoanhydridin, imidatsolidin ja aktivoidun esterin, esim. bentsotriatsol-1-yyliesterin, karboksyylihapon johdannaiset.
5 Reaktio voidaan suorittaa saattamalla C2-6~alkanoyy- lihalogenidi tai aroyylihalogenidi, esim. C2-6~alkanoyyli-kloridi tai aroyylikloridi, reagoimaan kaavan (I) mukaisen alkoholin kanssa mahdollisesti sopivan happoakseptorin ollessa läsnä, esim. pyridiinin.
10 Reaktio voidaan suorittaa myös saattamalla kaavan (C2-6-alkanoyyli) 20 tai (aroyyli)20 mukainen happoanhydridi reagoimaan kaavan (I) mukaisen alkoholin kanssa, mahdollisesti sopivan happoakseptorin ollessa läsnä, esim. pyridiinin .
15 Reaktio voidaan suorittaa edelleen kaavan (I) mu kaisen alkoholin ja edellä olevan karboksyylihapon reaktiolla tavanomaisissa esteröintiolosuhteissa, kuten sopivan kondensointiaineen ollessa läsnä tai Mitsunobu-reaktion olosuhteissa, käyttäen samanlaisia menetelmiä kuin on ku- 20 vattu menetelmävaihtoehdossa (iii).
Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa R5 on aryyli,
Ci-12-alkyyli, C2-i2-alkenyyli tai C2-i2_alkynyyli, mainitun alkyylin, alkenyylin ja alkynyylin ollessa substituoituja -CONH2:11a, -CONHR8:lla, -CON (R8) 2: Ha, -CONHCi-6-alkyyli- • j. 25 C02R8:lla tai -C0NR8Ci-6-alkyyli-C02R8:11a, tai aryylillä, : joka on substituoitu -CONH2:lla, H2NCOCi-6-alkyylillä, • · · -CONHR8:11a, R8NHCOCi-6-alkyylillä, -CON (R8) 2:11a, (R8)2NCOC1_6-alkyylillä, -C0NHCi-6-alkyyli-C02R8:11a, R802CCi-6-alkyyli-NHCOCi-6-alkyylillä, -C0NR8Ci-6-alkyyli-C02R8:11a tai “*: 30 R802CCi-6-alkyyliNR8C0Ci-6-alkyylillä, ja mainitun aryylin ol- lessa substituoitu -CONH2:lla, H2NCOCi-6-alkyylillä, -CONHR8:11a, R8NHCOCi-6-alkyylillä, -CON (R8) 2:11a, (R8) 2NCOCi-6-alkyylillä, -C0NHCi-6-alkyyli-C02R8:11a, R802CCi-6-alkyyli-NHCOCi-6-alkyylillä, -C0NR8Ci-6-alkyyli-C02R8:11a tai ” 35 R802CCi-6-alkyyli-NR8C0i-6-alkyylillä, ja katkoviiva, X, R, 115055 24 R1, R2, R3, R4 ja R8 ovat aikaisemmin määriteltyjä kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, voidaan valmistaa kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen tai sen aktivoidun johdannaisen, jossa katkoviiva, X, R, R1, R2, R3, R4, R10 ja termi "aktivoitu 5 johdannainen" ovat määriteltyjä menetelmässä (6) kaavan (VIII) mukaiselle yhdisteelle, reaktiolla ammoniakin kanssa tai kaavan R8NH2, (R8)2NH, R802CCi-6-alkyyli-NH2 tai R802CCi-6-alkyyli-NHR8 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R8 on määritelty tälle menetelmälle.
10 Reaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan (VIII) mukainen karboksyylihappo reagoimaan edellä olevan amiinin kanssa sopivan kondensointiaineen ollessa läsnä, esim.
1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin.
Reaktio voidaan suorittaa myös saattamalla kaavan 15 (VIII) mukainen karboksyylihappo ensin reagoimaan 1-hydroksibentsotriatsolin kanssa sopivan kondensointiaineen ollessa läsnä, esim. 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin, jolloin muodostuu aktivoitu esteri, joka voidaan sitten saattaa reagoimaan edellä olevan amiinin 20 kanssa, jolloin saadaan vaadittu amidi.
Reaktio voidaan edelleen suorittaa muodostamalla ensin vastaava kaavan (VIII) mukaisen karboksyylihapon hap-pokloridi, minkä jälkeen saattamalla tämä happokloridi rea-goimaan edellä olevan amiinin kanssa, jolloin saadaan vaa-25 dittu amidi.
: .*. Reaktio voidaan edelleen suorittaa Mitsunobu- i ► · reaktion olosuhteissa [katso menetelmävaihtoehto (iii) ] .
• · ·
Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa katkoviiva, X, R, R1, R2, R3, R4, R5 ja R8 ovat määriteltyjä menetelmälle t » · 30 (11), voidaan valmistaa tiettyjen yhdisteiden, joilla on * » « kaava (I) , jossa katkoviiva, X, R, R1, R2, R3 ja R4 ovat määriteltyjä tälle menetelmälle ja R5 on aryyli, C1-12- * · alkyyli, C2-i2-alkenyyli tai C2-i2-alkynyyli, mainitun alkyy- ( »
Iin, alkenyylin ja alkynyylin ollessa substituoituja - “ 35 -CO2R :llä tai aryylillä, joka on substituoitu -C02R : llä tai R902CCi-6_alkyylillä, ja mainitun aryylin ollessa sub- 115055 25 stituoitu -C02R9:llä tai R902CCi-6-alkyylillä, jossa R9 on sopiva esterin muodostava ryhmä, joka valitaan R9:n määritelmästä, kuten on aikaisemmin määritelty kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, reaktiolla ammoniakin kanssa tai kaavan 5 R8NH2, (R8)2NH, R802CCi-6-alkyyli-NH2 tai R802CCi-6-alkyyli-NHR8 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R8 on määritelty tälle menetelmälle .
Esimerkkejä sopivista esterin muodostavista ryhmistä tämän menetelmän R9:lle ovat Ci-4-alkyyli, esim. metyyli 10 ja etyyli, fenyyli, pentafluorifenyyli ja p-nitrofenyyli.
Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa R5 on C1-12-alkyyli, joka on substituoitu hydroksilla, hydroksifenyy-lillä tai hydroksi-Ci-6-alkyylifenyylillä, ja katkoviiva, X, R, R1, R2, R3 ja R4 ovat aikaisemmin määriteltyjä kaavan (I) 15 mukaiselle yhdisteelle, voidaan valmistaa hydraamalla yhdiste, jolla on kaava (I), jossa R5 on Ci-i2-alkyyli, joka on substituoitu bentsyylioksilla, bentsyylioksifenyylillä tai bentsyylioksiCi-g-alkyylifenyylillä, ja katkoviiva, X, R, R1, R2, R3 ja R4 ovat määriteltyjä tälle menetelmälle.
20 Tyypillisessä menetelmässä reaktio suoritetaan pal ladium-hiilellä katalyytin ollessa läsnä ja sopivassa V,; liuottimessa, esim. etanolissa, käyttäen painetta ja lämpö- : tilassa huoneenlämpötilasta liuottimen palautusjäähdytys- lämpötilaan.
25 Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa R5 on C1-12- : ,·. alkyyli, joka on substituoitu aminolla, ja katkoviiva, X, * · · "j/ R, R1, R2, R3 ja R4 ovat aikaisemmin määriteltyjä kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, voidaan valmistaa yhdisteen, jolla on kaava (I), jossa R5 on Ci-i2-alkyyli, joka on substituoi- ··” 30 tu ftalimidolla, ja katkoviiva, X, R, R1, R2, R3 ja R4 ovat • · ’...· määriteltyjä tälle menetelmälle, reaktiolla Ci-4-alk- d. I yyliamiinin (esim. metyyliamiini) tai hydratsiinin kanssa.
• »
Reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa liuot-• timessa, esim. etanolissa, huoneenlmpötilasta liuottimen 35 palautusjäähdytyslämpötilaan.
115055 26
Menetelmävaihtoehto (v) suoritetaan tyypillisesti käyttäen sopivaa metylointiainetta, esim. dimetyylisulfaat-tia, sopivan emäksen ollessa läsnä, esim. kaliumkarbonaatin, ja sopivassa liuottimessa, esim. asetonissa, huoneen-5 lämpötilasta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan, ja edullisesti siinä.
Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa katkoviiva ei merkitse kovalenttista sidosta, X on NH, R4 on ryhmä, jolla on kaava: 10 ,SR8 H 7 NR7 15 ja R, R1, R2, R3, R5, R7 ja R8 ovat aikaisemmin määriteltyjä kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, voidaan valmistaa yhdisteen, jolla on kaava: ΓΧ ^ XvRi I. ΧΑ,Χ-*· \r • · • j. 25 jossa R, R1, R2 ja R5 ovat aikaisemmin määriteltyjä tälle : .·. menetelmälle, reaktiolla yhdisteen kanssa, jolla on kaava (R8S)2C=NR7, jossa R7 ja R8 ovat aikaisemmin määriteltyjä • · · tälle menetelmälle.
. Tyypillisessä menetelmässä yhdisteet kuumennetaan « · » 30 yhdessä pyridiinissä tai etanolissa.
» ·
Kaavan (IX) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa yhdisteen, jolla on kaava (II) , jossa R, R1, R3 ja R5 ovat . aikaisemmin määriteltyjä tälle menetelmälle, reaktiolla am moniakin kanssa ja sopivassa liuottimessa, esim. etanolis- 35 sa, huoneenlämpötilasta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan, ja edullisesti 50 - 70 °C:ssa.
115055 27
Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa katkoviiva ei merkitse kovalenttista sidosta, X on NH, R4 on ryhmä, jolla on kaava: ✓ R6 NR7 jossa R6 on -OR8, -NHR8, -NH(aryyli) tai -NH(pyridinyyli), 10 ja R, R1, R2, R3, R5, R7, R8 ja "aryyli" ovat aikaisemmin määriteltyjä kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle, voidaan valmistaa yhdisteen, jolla on kaava (I), jossa katkoviiva, X, R, R1, R2, R3, R4, R5, R7 ja R8 ovat määriteltyjä menetelmälle (16), reaktiolla sopivan kaavan R8OH mukaisen yhdis-15 teen emässuolan (so. alkoksidijohdannainen) kanssa tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava R8NH2, (aryyli)NH2 tai (pyridinyyli) NH2, jossa "aryyli" ja R8 ovat määriteltyjä tälle menetelmälle.
Sopivia emässuoloja ovat alkalimetallisuolat, esim.
20 natrium- ja kaliumsuolat.
Menetelmävaihtoehto (vi) suoritetaan tyypillisesti ν,ί sopivan happoakseptorin ollessa läsnä, esim. kaliumkar- *:*·: bonaatin tai di-isopropyylietyyliamiinin, ja sopivassa :**,· liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliasetamidissa tai dioksaa- • » 25 nissa, huoneenlämpötilasta sen palautusjäähdytyslämpöti- ; laan, ja edullisesti siinä tai suunnilleen siinä.
« « · ’.".V Kaikki edeltävissä menetelmissä käytetyt yllä ole- • ti vat reaktiot ja uusien lähtöaineiden valmistukset ovat tavanomaisia, ja sopivat reagenssit ja reaktio-olosuhteet ••*1 30 niiden suorittamiseksi tai valmistamiseksi samoin kuin me- netelmät haluttujen tuotteiden eristämiseksi ovat alan am- : mattimiehelie hyvin tuttuja viittauksella kirjallisuuden » · ennakkotapauksiin ja näihin esimerkkeihin ja valmistuksiin.
• · • Kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hy- 35 väksyttävä suola voidaan valmistaa helposti sekoittamalla , yhteen kaavan (I) mukaisen yhdisteen liuos ja halutun hapon tai emäksen liuos, kuten on sopivaa. Suola voi saostua 115055 28 liuoksesta ja se otetaan talteen suodattamalla tai haihduttamalla liuotin.
Keksinnön kohteena ovat myös edellä kuvatuissa menetelmissä käytettävät välituotteet (II), (V) , (VI) ja sen 5 emässuola, (VIII) ja sen aktivoitu johdannainen ja (IX) .
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on sileän lihaksen relaksanttiaktiivisuus, koska ne pystyvät avaamaan ka-liumkanavat tällaisessa kudoksessa. Niiden sileä lihas relaksanttiaktiivisuus voidaan testata menetelmällä, joka kä-10 sittää marsun henkitorvirengasvalmisteiden in vitro rentoutumisen mittaamisen seuraavasti:
Koirasmarsut (500 - 600 g) tapettiin iskulla päähän ja tehtiin verettömäksi. Henkitorvi poistettiin, asetettiin Krebs-liuokseen ja puhdistettiin. Henkitorvi halkaistiin 15 ruston läpi sen pitkittäisakselia pitkin ja valmistettiin kaistaleet, jotka koostuivat neljästä vierekkäisestä rusto-renkaasta. Kaistaleet asetettiin kukin elinkylpyyn (37 °C) , jossa oli vesivaippa ja joka sisälsi Krebs-liuosta, ja sidottiin voimansiirtomuuntimeen isometristen jännitysvastei-20 den mittaamista varten. Kudokset saatettiin tasapainoon 60 minuutin ajan käyttäen 1 g:n lepokuormaa ja pestiin joka 15. minuutti ennen kunkin kokeen alkua.
Krebs-liuoksen koostumus oli seuraava (millimoo-leissa) : NaCl (119); KC1 (4,7); NaHC03 (25); KH2P04 (1,2); i » ’;· 25 MgS04 (1,2); CaCl2 (2,5); glukoosi (11), ja indometasiini
• · » I
(2,8 uM) lisättiin poistamaan endogeenisten prostanoidien vaikutus. Liuos kaasutettiin 95 % 02/ 5 % C02:lla ja lämpö- * » » tila pidettiin vakiona 37 °C:ssa.
, Tasapainotusjakson jälkeen kuhunkin kudoskylpyyn 30 lisättiin aloitusannos KCl:a (20 mM) ja vielä 20 minuutin
t I
'**. kuluttua kudos pestiin. Vielä 30 minuutin kuluttua KC1 :*·,* (20 mM) lisättiin kunkin kudoksen kutistamiseksi. Kaavan ....: (I) mukaisen yhdisteen relaksanttivaikutusta tutkittiin, kun säilytetty supistumiskykyinen vaste oli stabiloitunut.
“ 35 Yhdisteet voidaan lisätä kumulatiivisesti (10-8 - 10"5 mol) 5 minuutin aikavälein.
Kääntyminen esikäsittelyn peruslinjaan oli 100 prosentin rentoutuminen näissä tutkimuksissa ja pitoisuus- 115055 29 rentoutumis-käyrät laadittiin ICso-arvojen saamiseksi voimakkuudelle .
Ihmiskäyttöä varten kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan antaa yksinään, mutta ne annetaan 5 yleensä seoksessa farmaseuttisen kantajan kanssa, joka valitaan ottaen huomioon aioittu antamisreitti ja standardi farmaseuttinen käytäntö.
Esimerkiksi ne voidaan antaa oraalisesti tablettien muodossa, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita kuin 10 tärkkelys tai laktoosi, tai kapseleina tai pillereinä, joko yksin tai seoksessa täyteaineiden kanssa, tai eliksiirien, liuosten tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät makuja väriaineita.
Ne voidaan injektoida parenteraalisesti, esimerkik-15 si laskimon sisäisesti, lihaksen sisäisesti tai ihon alaisesti. Parenteraalista antamista varten niitä käytetään parhaiten steriilin vesipitoisen liuoksen muodossa, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi riittävästi suoloja tai glukoosia tekemään liuoksen isotoniseksi veren kanssa.
20 Oraalista ja parenteraalista antamista varten ih- mispotilaille, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vuorokau-siannostaso on 0,01 - 20 mg/kg (yksittäisessä tai jaetuissa annoksissa) ja edullisesti 0,1-5 mg/kg.
Siten yhdisteiden tabletit ja kapselit sisältävät ·· 25 1 mg - 5 g aktiivista yhdistettä annettavaksi yksinään tai f * * * : .·. kaksi tai useampi kerralla, kuten on sopivaa. Joka tapauk- « » t sessa lääkäri määrittää todellisen annoksen, joka on sopivin yksittäiselle potilaalle ja se vaihtelee tietyn potilaan iän, painon ja vasteen mukaan. Edellä olevat annokset ·;·· 30 ovat esimerkkejä keskimääräisistä tapauksista; voi tieten- '>*' kin olla yksittäisiä tapauksia, joissa ansaitaan suurempia :\j tai pienempiä annosalueita, ja tällaiset ovat tämän keksin- * t nön piirissä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa myös 35 inhalaatiolla ja ne toimitetaan sopivasti aerosolisuihke antotavan muodossa paineistetusta säiliöstä tai nebulisaat- 115055 30 torista, jossa käytetään sopivaa ponneainetta, esim. di-klooridifluorimetaania, trikloorifluorimetaania, dikloori-tetrafluorietaania, vetyfluorialkaania, kuten 1,1,1,2-tetrafluorietaania (HFA 134A [tavaramerkki]) tai 5 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoripropaania (HFA 227EA [tavaramerk ki] ), hiilidioksidia tai muuta sopivaa kaasua. Paineistetun aerosolin tapauksessa annosyksikkö voidaan määrittää tarjoamalla venttiili, jolloin toimitetaan mitattu määrä. Paineistettu säiliö tai nebulisaattori voi sisältää aktiivisen 10 yhdisteen liuoksen tai suspension, esim. käyttäen etanolin ja ponneaineen seosta liuottimena, joka voi lisäksi sisältää voiteluaineen, esim. sorbitaanitrioleaatin. Kapselit ja patruunat (tehty esimerkiksi gelatiinista) käytettäväksi inhalaattorissa tai insuflaattorissa voidaan formuloida si-15 sältämään kaavan (I) mukaisen yhdisteen ja sopivan jauhe-pohjan, kuten laktoosin tai tärkkelyksen, jauheseos.
Aerosoliformulaatiot järjestetään edullisesti siten, että kukin mitattu annos tai aerosolin "suihke" sisältää 20 - 1000 pg kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen 20 farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa toimitettavaksi potilaalle. Vuorokauden kokonaisannos aerosolilla on alueella V * 20 pg - 10 mg, joka voidaan antaa yksittäisenä annoksena ”.* > tai, useammin, jaetuissa annoksissa vuorokauden aikana.
.*** ; Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet voi- • t *;· 25 daan antaa peräpuikon tai pessaarin muodossa, tai ne voi- • I · r : daan levittää paikallisesti liuoksen (lotion) , liuoksen, • · » voiteen, salvan tai ihojauheen muodossa. Esimerkiksi ne • » ) voidaan sisällyttää voiteeseen, joka koostuu polyetyleeni- , glykolien tai nestemäisen parafiinin vesipitoisesta emul- * » * ”” 30 siosta; tai ne voidaan sisällyttää, pitoisuudessa 1 - 10 %, I | salvaan, joka koostuu valkoisesta vahapohjasta tai valkoi-sesta pehmeästä parafiinipohjasta yhdessä sellaisten stabi-.lointiaineiden ja säilöntäaineiden kanssa kuin voidaan tarvita.
35 Seuraavat esimerkit havainnollistavat kaavan (I) » mukaisten yhdisteiden valmistusta: 115055 31
Esimerkki 1 (3S, 4R) -3,4-dihydro-6-(l-[3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-3-hydroksi-4-(3-hydroksipyrid-atsin-6-yyli)oksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani 5
N—N
rf || V—l ( [I I Len 10 ^ L^Jv'o^<CH3 C02C2H5
15 pyridiini, Cl·—/ \—Q
etanoli /
N—N
v H H
20 J1 |N
N I O
N— I QH
;.:i· co2c2h5 » · 1 V : Seosta, joka sisältää (3S,4S)-3,4-dihydro-3,4-epok- si-6-(1-[3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli]-lH-tetratsol-5-;;· 30 yyli)-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraanin (katso Valmis- tus 1) (0,5 g), 3,6-dihydroksipyridatsiinin (0,23 g), py-, ridiinin (0,1 g) ja etanolin (10 ml), kuumennettiin palau- ’ tusjäähdyttäen 6 vuorokautta. Jäähdytettäessä huoneenläm pötilaan seos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös atseotropoi-: 35 tiin dikloorimetaanilla (6 x 10 ml). Saatu vaahto puhdis- 115055 32 tettiin kromatografialla silikalla eluoiden dikloorimetaa-nilla, joka sisälsi metanolia (2,5 % enintään 5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka atseotropoitiin heksaa-5 nilla, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä kiinteänä aineena, 0,32 g, sp. 90 - 110 eC.
1H-NMR (CDC13): 6 = 7,75 (s, 1H), 7,60 - 7,50 (dd, 1H), 7,15 - 7,10 (d, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 3H), 6,00 (s, 1H), 4,50 - 4,40 (t, 2H), 4,15 - 4,00 (q, 2H), 3,55 (s, 1H), 10 2,50 - 2,35 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,30 - 1,20 (t, 3H) ppm.
Esimerkit 2-13
Seuraavat taulukoitujen esimerkkien yhdisteet, joilla on yleinen kaava: 15
X
N-N X
n i I r3
N |^R
r5 20 ° CH3 valmistettiin käyttäen samanlaisia menetelmiä kuin on käy- * tetty esimerkissä 1 käyttäen sopivia lähtöaineita. 1 115055 33 g" s rf”: A ~ -ύ „s s
υ “? ^ 5 § 5 ci “l m 'Ί O S
te 1 o jf £ , X 3 x . .
s of ui r" NSSI°2i°M.nc ^ ^ ft 'Ί g tn 1> «> E
=? hf S'10- en.Jä£ «i g «r X Ό uO O ;·π »O Λ pw S tt “l 1·-τΓ·2—'
^ υ o O _0 ^νζ 3C x X X
S .. .. W 1ϊ ^ t-^ t-^ rt O ‘x £ " K- Z Tf 5> JT 11 rt >- 3 s. ^“IS·0,0® RNs”2S§i.ÄÄ ,H S οχί «“vowiAwIowNio ^ T-X^ri -ooinoo « « »: s« r.t n S ” S n m η. e ϋ-Ν ÄN. s“i 11 V 1t °l»i ^ 11 S § ZO 5 Z toN rte-uft-rfN £Är· 02OOZ»oh-«)inT-T- . --E------0---- ------ 1- “· ~ ~ - · ΓΤ O N σ> T- . CJ 0 o rt «n
Gi ·_, T- r- M CM
OD
rt H σι rt I „ U <o o · o · 4J 0) · w β tn g
t» Ä CM »J 4->iH
^ -rl su) -rl e) itj nj dj id O e! Ή rt M i1i > ·1; > in
X
M
υ
M
O
u U
tC ,-C M
t x X o υ w -r r k s\j^~ o=A=y~ ’ ’ n —r1 , , ^ x x ·:· « x £
;·; X O O
; ;'; X O O
, S rt XXL K
.:. m -h rf o· .... jj t) w w ... tn ^ n n e
» » -H
! 1 , l w m « *, 1; w c>i o 115055 34 3 σΓ 5 g - O S rf R ϊϊώ si -~ £ 5 ö"= ?ä|^5Ss 5 ..
g _ I't S? .tW’: - 3 . £ . <? x x *£“1 .
S m O ^ κΌτ n ^21° N t! ^ s' ? 2 ^ ^ w S E
z ·" "2 -!a N ^ " “lV5^“«°^a _ o o ;—- *g - —n r r to > ιοΌ _r to 0 M t- o.
ί ίο ι,υ X r, E ^ - - ω »T-- E ^σι o _ ^ „ ~~ (S O ^ o ΓΓ·- X X X ϋ ..O,, O*)!®**!!! •Eä 5 fiz .. S» « “* n.*l« .. #201¾^^^ .N".".
h S n x i n ^I">w 5 «To o e ^ ‘«iS1· 2·"“^ ° 22 % g 20 g 2 & SN'i^rV' S | 20 O S-K-nTSÄ·^ ^t--· ί
O
O 'g ΓΓ J. ° 'S ro oo * O C^4 O fö -p T- T- ^ ?i!>S ™ ^ I (N ^ rö tH Ή rd i M «0 0 · 0 · •H 4J O) · W g W 6 ioäc^-ph tid
^ -H I(ö -rl (D (ö n) *5 S
0CH(TJMt^> * > in k g
N
X
O
X 1 S_~ z—z o=0~ o=o- * » n e> : ·.: ", x x * * ^ o υ ;*: „ x x : : : x o o
'·* * X O O
>:· S „, X X to ...: S-3 5 SS w wx
» » CO ^ O CO CO
* - ..-"« I I I I. Il II
\ *: e •H * « ’ W Tf ^ ; : ω
11505E
35 o X~ v> o c o Ξ - —^
£ ö" £ p-x S I
*7 -o E u,'*0 ^ o- ν' ϋ«._ *7 Sn"· « -, «o I ^ -1- ΧίΜ-·«τ_ιη_·σΕ.« £; ·θτ-σιο=ΤΧΧΧ ·- U«n i ^ ‘Λ °i. 5 *T- *Τ· 5 (»»oirs^ iflK-<ONi | X -Ä ^.“’^dCoww *o :. (J -r- —cn en - - ϋ- -
^ O OSSk'w^VV*' υ" °."z2n'S tn X X o X X
H Q C/)»-^rϊ.^''co,nτ^,^ " n 2 , _ (/) . . r r O Ort S. o S x E φ*ο φφφ 3 ® υί ö ^ x ϊ £ <ΐ ϋ,
>1 O Ί o’ J ιό ^ Ϊ Vi*°Xti » Q N - CO CO LO O O O
-h ,,Tj°r.S,:T:n. ·§ ’“, a S *°. - e ·° e S o ” § S
C ·2ζϋ>χΕ£ϊ§»«ί«νν _<_____E__ ά ? tn ’ 1 i co _, to iH t-1 <0 I ™ M tO O _ -r3 4-i <u · tn e o ·
tn ä e m-ι •tJ h “JS
M ‘H t(0 Ή tl) td 10 +J H
OCtHtflM «> £j j0 9 9 CC K ~ __Y__r •e = -K ~0- • . rt n : ·,: o, x x x 0 o :**: „ x x
... cc o O
'* X o o t
·;· S rt CC CC
S S * :;;;: »js s js -t--—-— —" _ ~ . *, ; e ♦ * » *H u k * · «to h- > w 36 115055
• O
- 'νζ m § ”-is i »- “ «-”1 x- ; ^aSfs”.»·;·»·^; S ό t o « ϊοΪΝρ^.Μ^ηρ^^Ορ z E^'iiE^Sricti o' 2 “1?“? Ξ £ x «jgrtSirEo S -JgsrSiigS^rfir^^0·
"" 'r to in x Tt'ϊ o ^ t-,..^>.-fJ'5lo’rl.«roc^lo?r,-i::X
£ ° Ξ,χ «? ~x .§.«?=· ii M.
>i ^’‘O^WW^WOm D ^I^^tOOWr-OOWONiOO
H Kt- r « r pCO N 1i T3 fl^Lv- M r (J) -n O r O) c m Cv| c to'^'&ccTtxT^fo'ro ^ZOOio n r>T to 5- trT ττ c1T £. τ- τ- ι^___M;-
___ li N
ά o ? ? W 'τ- τ- Ι ^ ν£) <τ3 (N n
f0 I
M »o o · o · H 4J QJ · W β to g
tO £ C M-l 4-> <H 4J H
X -M «0 ·Η 0) rO fö ro ro O CH m M > fc^> 10
X
N
i/=\jf 8·
X
u
P P
/7~f _ “ w/ \=f
* ' N
XX X
• I. n x = ..,: x o o • » 1 ~ — • 1 1 1 to W fö to
* . » MO MO
• 1 1 O Ό O Ό
*, · 1 y<r P -h d -M
^ (0 to to to '1· 2 (H c2 co δ en ...: S -h τ ^ .·1·. S g w k w x ’,,, ‘ to ^ ro ro ro ro * —e--—-
* 1 1H
J 1 , t to «a " * . w co o
I
»111 37 115055 O ^ -—- f
»· τ- χ ΞΓ m · X O
_r i χ S Μ, χ «° ^ O S-ig -σ'? « o SoxÄ X , ^ 8 -;5|0|oS I £ .,^;·§ώοϊίέ5χ X X — «Γ X_ ^ 2 o g ω -r- «.£ S -“ό^όόιηό ·* le n s* k." χ ^ 2 N* fS w d
=? «. *Ί Ί S °. ^«I«'ONrNJ
x 5- τΓω ^ E S ^ fc “.I?FN. "°.pVa 7 UilKlIXorI o 5! *r “ ’“.«t *-.^*“1 “ O z <m 5-=5 «Ί «t *1 χ “. V; -o £ «ΕσίΟΌΜ,ηχΜ , S" S Ϊ *? t 2r Τ£-2.ί£ H ^‘•«rSTouTyjio’-o'E 4J <£ χ h- -- o o o m" o\o «n «o g V « 0Λ:*ι;β ^ e ^ -S 5·, ro- V 5 s s S'w ^ n ,§ (O N S (fl rn W Tf 5t- O. o —N r r r __ - - - - ..fj «I. — I ..II· — ci? tfi W'
| (M UI
ft f- ^ 1 n .
n «o o . O · * n o · m & ") _§ ΙΟ iCW -M rj
,y -H mj -H (U Id ui 5 S
OCrlliM « >__*· >_
UI UI
X X
N N
u, o _r o ^ NN n m ^ X O X o
— O—O —O—O
u ä~ -ö- « , : *< x : xx o ‘ : „ x x ,:. x o o lii rt (o * * * * no .,, 0 rt Ä
* * . X 3 *H O
* * * Λ tn m w ö δ en te <:· S -h
.... 0) E CO X C/J
.···, m S _7_7__7_ , ’ , ·ύ > " . . : ro o f- ·. ; | m , r I ^ 38 115055
„ » ^ ·“ _~ I
^ m · — X *1 s5 -I ί ” _Γ , , <N T- · - CO «Ί T- - - τ- Ο S o-o σ - t “°n-“ Ei·^ 8 s ,x «: "»fE§KsS5 x 5^sr5sfS^S = i p ?8:*v.?£o.<o^e s 5^>'S£^xSe ? E,^«. “» «2 ™ ^ S't-*' O. nT > r·’" n ^Ι,ίίοχοϊ^τ-'χχ . _ O - x in x σ' X x ή ^ τ- ^ o "3 n . ~ . n ± h to 2 NS''r®1 ’’'I M.« ” Jg ;σ 5? E. -f i£ *i §. H x i£ ί£ ti ^ 8"s? “ t .S *Y ~ ti
/? 'Οτ-ίησσοσιη^ιησ (uHJ^-iSrC-rT^^PSiSS
* *ίτ *Ί -D °- “i M* n- ° °°v £ "t. *H. *g 5>, aJf r ? *"« Γτ^ G to h~ -—- (β^^ΝΝτ-Οτ-τ- 2 Z U U K) — ΙΟ ^· M N T· r _<___^__ * o CU e « * IA —- 1 tn Π3 to «“* «J l - .
^ *0 O J g * •H -P 0) · 10 g « _§
V) Ä CU P ^ -Pr-J
Λί -H «ro -H Q) Π3 rt5 /3 5 O C «H <Ö P £4> vt »
X X
M M
o o
N N
o o * o o
x -S
rt n
X X
o o *r” -*v f» o x «H i- “w~ —ς3- , , , : n « TL, x x 01 o o x 1 x o u :.; : x o _o_ I I f
ό_ X X
2 -H ** "t ϊ§ ϋ> s ω Λ Μ ^ ’ ·.. ’ έ 5 - . ·Η fsl Ο , , V r- τ- .*. ? ω ^____) . * <» 39 115055 1. Paitsi silloin kun ilmoitetaan.
2. Eluantti pylväskromatografialle oli dikloorime-taani, joka sisälsi metanolia (2,5 % enintään 12 %) + 1 % väkevää vesipitoista ammoniakkia.
5 3. Eluantti pylväskromatografialle oli dikloorime- taani, joka sisälsi metanolia (5 % enintään 10 %) + väkevää vesipitoista ammoniakkia (0,25 % enintään 0,5 %). Kro-matografiällä saatu tuote trituroitiin dietyylieetterillä.
4. Kromatografiällä saatu tuote trituroitiin hek- 10 saanilla.
5. Eluantti pylväskromatografialle oli dikloorime-taani, joka sisälsi metanolia (0 % enintään 5 %). Kromatograf iällä saatu tuote trituroitiin dietyylieetterillä.
6. Eluantti pylväskromatografialle oli dikloorime-15 taani, joka sisälsi metanolia (5 %). Kromatografiällä saatu tuote trituroitiin dietyylieetterillä.
7. Eluantti pylväskromatografialle oli dikloorime-taani, joka sisälsi metanolia (5 %). Kromatografiällä saatu tuote trituroitiin heksaanilla.
20 8. Eluantti pylväskromatografiaa varten oli etyyli asetaatti .
9. Eluantti pylväskromatografiaa varten oli etyyli- t a ,,,, asetaatti. Kromatograf iällä saatu tuote trituroitiin di etyylieetterillä.
* I i 25 10. Eluantti pylväskromatografiaa varten oli di- kloorimetaani, joka sisälsi metanolia (2 %) + väkevää ve- ·;; * sipitoista ammoniakkia (0,3 %).
* < * *·* ' 11. l-metyylipyridatsiini-3,6-dioni lähtöaineen valmistamiseksi katso J. Org. Chem., 3372 (1971).
, ,ii* 30 Eluantti pylväskromatografiaa varten oli etyyliasetaatti.
^ ‘ Kromatografiällä saatu tuote kiteytettiin metanoli/dietyy- t ·’ ; lieetteristä.
» i 115055 40
Esimerkki 14 (3S,4R/3R, 4S)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi- 4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yyli)-6-(1-[3-fenyyliprop-1-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-2H-bentso[b]pyraani 5
N—N
K I
05¾ TRITON™B, (f^l dioksaani
H
20 ^-n f i i/ | : / Λ^Λ.,,-ΟΗ i \ XX Ma,> ... 25 > ^o-^ch3 i b I » I » * » (vain yksi stereoisomeeri esitetty) 30 T.! Seosta, joka sisälsi (3S, 4S/3R, 4R)-3,4-dihydro-2,2- t » dimetyyli-3,4-epoksi-6-(1- [3-fenyyliprop-l-yyli] -lH-tet-· ratsol-5-yyli)-2H-bentso[b]pyraania (katso Valmistus 28) (2,6 g), 2-hydroksipyridiiniä (2 g), bentsyylitrimetyyli-;·. 35 ammoniumhydroksidia (TRIT0N™B) (0,5 ml 40-%:ista liuosta
S * I
‘ t it* 115055 41 metanolissa) ja dioksaania (20 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 7 tuntia, sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden 1:1 etyyliasetaati/dikloorimetaanilla. Tuotetta sisältävät 5 fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, 1,8 g.
Todettu: C, 66,97; H, 5,73; N, 14,78; C26H27N503·0,1 CH2C12 vaatii: C, 67,27; H, 5,88; N, 15,03 %. 1H-NMR (CDC13): δ = 7,50 - 7,45 (d, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 10 4H), 7,10 - 7,00 (m, 3H), 6,90 - 6,85 (d, 1H), 6,85 - 6,80 (d, 1H), 6,40 - 6,35 (d, 1H), 6,20 - 6,10 (t, 1H), 4,30 -4,25 (t, 2H), 4,25 - 4,20 (m, 1H), 3,90 - 3,85 (m, 1H), 2,65 - 2,55 (t, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) ppm.
15 Esimerkit 15 - 21
Seuraavat taulukoitujen esimerkkien yhdisteet, joilla on yleinen kaava; 20 ex
N-N N
i * ; 25 w CHLj
«•Il • · O
: valmistettiin käyttäen samanlaisia menetelmiä kuin on käy- V * tetty esimerkissä 14 käyttäen sopivia lähtöaineita.
« 115055 42 o; X ύ Ξ ,ΐί, Ζ . *1 of *°- ° "Ί ΓΜ ιό R £ Η. _ε Ε Γ-Ή-ρ^ρ ^νό s;S«iS ~ «L « ” £ fails’ •“-ώ'τϊχ 3 1^1“'-: ss>3£ 8 *«· i?5t§I δϊϊ?* ii ί2 ,o «> 2, to1 e
q; ^2. «o J, pc n. o ^ ^X
S **i.3C h- tn 2 3C o - σ> !£ - *2.
i x · - ^«2·:?" ί®«Γ£ » -A · - hl X ιό . 2- TT · r.“>0Nl« ^ S co” r.°i.i°SE σ H ββ" «O 3«ΐ 5* 2* g- 2.*° ω m ^ « 00 Ο^χΓ^Ι Op^<p £ °" s'5«fii sS*E«« S 3 -h E £e? £ 4J-h .- in ui w w o . ~ u) o o in «J ti ^ oxf NWTf VT ° ^ ’'IL» O rO 10 N Φ N r· 10 N Φ v n __b—t-- ro . _ o *7 0) e co · σ> ro tn ro <0 •M <D 1
e g e J
(ö -H rS ^ m m to ? M Ό > >
-G * r\ O
M Λ Ή K W
, , rV IfÖ Q) ij -M
· O M M % S
. __X.----ö- S -« ? -^o 5 t
:Ί aa S S IS
3 § to K
. w ΐ on co to ·:·*; .§ 10 ω , W *- ^ >, ω ί 43 115055 -½' . ιΛ if? - O ..—. o <D ^ λ i+ T T λ ΛΤ S ^ o -2.^2.^- 3 ^ . «fx E.
r .. Ϊ«^νΙ «g n^n S-ω h- H _r°Vx M3L S E CD ^tH- S' _ ElOr .C rt'> S’ .“ST·? — r- rö M? UJ "o' ΞΓ —- · *1 ie 2 -r” tNJxM> O <9 'ΐ, O Ξ-1 ,. C n» t . ö ^f· 5 I ^ N £ Q *> ^ ^Jg -Τϊϊί y, o _N gj _c ^ E co CX eo °Nt^ ° £ Ex-a
iv ,^1 2 o'ό ? -O co k'10•Sr'i X J
Z xuJ £*“.«Γ"Τ " X^z χ «? « s*.i2.«r E 2*^°^ E «S'? pTJ* w mj i,T- p^O^E - «O V-T 2χ·-ί“^χ·^ | 5¾ S'SoSox oo»l_ ?|x,Xg s 3 52 E 5- °£ex|.e ^ 4H! X ~ ►J'mj ιλ in o m ^ X 5J κΓ° mj ^ m u> 5,*®- η·°»Λ^Ε®-®- o O X lO S li !D 'ί r O O O IO IO IS <— CO T- __H__£_ £ C^j <3 ‘ in S- <"< «Ί e e rl dj H ^ C C fö (0 <d -h > > fÖ Hi U SO O o •H -P · (A yj
w x; »w +j 4J
y «e ¢) m m n) 2 o h m λ: Tt ^ il o1 ::: . i·. 1;: :::· 5" δ
::: I__I__T
· · 9, - EE co S co 2J-3 5* "f*.
jS § co‘x w x > ω i2 CO co co co ·:··: $ TL w
S
17 505 c 44 .f . ζΛ sr tS E s^E p St « r- O Q. M I CO . II- Ϊ* «.
~ τΓ 24 “λ , u, ’iS'*!?»- “vf. ·§β“”-"- ·*?. ε5·<Η,2"-.
3 g”"-^ t$ “S °^“^X
O OT.. I Et tf 2 _p r>T , ^ «^w S 2 κΓ . *~ X X* X CM
q «ο5 5γ5τ-λ f. s S *°.2E·^? -£ »τ«5^. g 0 Op ^ (/) S / { Tf ·* fO 03 q JS E i3 w w- o co'-* rXi-L»^c <ο ^ 1 -¾¾¼ »:= i5S,|5 »r^i ^§S55' =r x! ΪΕ·? x *? *? -ώ .
x «°_=χΕ o g tfggig s S 58^x S-e E ^X T- T- <N > Ό .•'.-''T- Γ· “^ > E .J'^N Q.
•H .E, CD =: - O ^th-tD-T- h- -X. ID i£> - - Q.
<n «o ^ „_r E to „ “>. n δ H-x srirS ϋθν·^χχ»χ oo^^xi^r j Ή ^Tt-t-CO- ,, “Sg 7 r r O M .. — a o -o“ trT<οΛ E S S^SSEfi 5 SN^°Eif2-i ^ ^'ο’οοΰΓ jj I Is .-ίο w w w οχιο ~o to io w w tn cm tn o oi Rf v o n r r ,2 s7* vr en to to co co
Il V, V.u t »» -rt . ” __T Il f' r~ λ <h T3 . ” _- Il ίο ω to n « o U Z io S ω tf n oUZioioottnr ___ph__e!_:- to o cm tn ή Λ CM T- »“ s g CM f-
CM tO CM
LO *o to
H <D . J
e a p e 3 <0 Ή 5 H d * (d d m g M O g > > •h -μ · > n n m a o o 2 2 X >rt ω tn yj n ° ^ * % S m . . .___2__X__X_ " 9» . 9 !.i-i * k 5 £ £
;::: T s T
( ...: 0 2(/) x co S to ... S 3 ** 't 'tr ^ 'tf 't : : oi g co of to oi in o' ; ^ MM coco coco * I _ . ^ ...: e n ·* “ . . -h tn o T- w x- cm cm . ω 115055 45 1. Eluantti pylväskromatografiaa varten oli dikloo-rimetaani, joka sisälsi metanolia (1 %).
2. Eluantti pylväskromatografiaa varten oli etyyliasetaatti, ja saatu tuote trituroitiin dietyylieetterillä.
5 3. Eluantti pylväskromatografiaa varten oli etyyli asetaatti .
4. Eluantti pylväskromatografiaa varten oli dikloo-rimetaani, joka sisälsi metanolia (2,5 %), ja saatu tuote trituroitiin dietyylieetterillä.
10 5. Pylväskromatografia oli tarpeeton. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin dikloori-metaanilla ja pestiin vedellä, sitten kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin tuote.
15 Esimerkki 22 (3S, 4R/3R, 4S) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi- 4- (2-oksopiperidin-l-yyli) -6- (1- [3-fenyyliprop-l-yyli] -1H-tetratsol-5-yyli)-2H-bentso[b]pyraani <1, 25 r:! Ci : : : NaH, dmso
.... n 'O
.·:·. h \t 30 / ,| .·:: ( UC JkCH> ::: ,s b (vain yksi stereosimeeri esitetty) 46 115055
Natriumhydridi (0,4 g 80-%:ista dispersiota mineraaliöljyssä) lisättiin 6-valerolaktaamin (1,3 g) liuokseen dimetyylisulfoksidissa (DMSO) (10 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. (3S,4S/3R,4R)-3,4-5 dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-6-(1-[3-fenyyliprop-l- yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-2H-bentso[b]pyraanin (katso Valmistus 28) (1,6 g) liuos dimetyylisulfoksidissa (10 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Vesi (100 ml) lisättiin ja seosta uutettiin etyy-10 liasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin kroma-tografialla silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (2 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaah-15 to, joka trituroitiin dietyylieetterillä, sitten laimen nettiin heksaanilla, jolloin saatiin otsikon yhdiste kiinteänä vaahtona, 0,4 g.
"H-NMR (CDC13): 6 = 7,40 - 7,20 (m, 5H), 7,15 - 7,10 (d, 2H), 7,00 - 6,95 (d, 1H), 6,05 - 5,95 (d, 1H), 3,85 - 3,80 20 (m, 1H), 3,80 - 3,65 (m, 2H), 3,45 - 3,40 (m, 1H), 3,15 - 3,00 (m, 1H), 3,00 - 2,85 (m, 1H), 2,75 - 2,65 (m, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 2,35 - 2,20 (m, 2H), 1,90 - 1,60 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,35 (s, 3H) ppm.
* * · 1 • 4 4 · • · 4 14 4 4
11505E
47
Esimerkki 23 (3S,4R/3R,4S)-6-(1-[2-bentsyylioksietyyli]-lH-tet-ratsol-5-yyli)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-4-(2-oksopiperidin-l-yyli)-2H-bentso[b]pyraani 5
yV—N
rctfs 10 o o
NaH, DMSO
15 K ° ♦
/T CX
20 \ ί If 1/°¾ ,τί 0 25 * « 1 (vain yksi stereoisomeeri esitetty) • » V ’ Natriumhydridi (0,28 g 80-%:ista dispersiota mine raaliöljyssä) lisättiin 10 minuutin aikana 2-oksopiperi-30 diinin (1,1 g) ja (3S,4S/3R,4R)-6-(1-[2-bentsyylioksietyy-li]-lH-tetratsol-5-yyli)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-. epoksi-2H-bentso[b]pyraanin (katso Valmistus 39) (3,2 g) * ; liuokseen. Kun lisäys oli valmis, seosta sekoitettiin huo- * 1 > s neenlämpötilassa 6 tuntia, sitten kaadettiin jäähän ·,. 35 (100 g). Seosta uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml) ja
11505E
48 yhdistetyt uutteet pestiin kylläisellä natriumkloridi-liuoksella (50 ml), sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden etyyliasetaatilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja 5 väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, 1,3 g.
Todettu: C, 64,42; H, 6,55; N, 14,28; C26H3iN504.0,07 CH2C12 vaatii: C, 64,79; H, 6,49; N, 14,49 %.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,70 - 7,60 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 10 7,35 - 7,25 (m, 3H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 6,95 - 6,90 (d, 1H), 6,05 - 5,95 (d, 1H), 4,55 - 4,45 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,05 - 3,95 (m, 2H), 3,90 - 3,75 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,10 - 2,90 (m, 2H), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 1,90 - 1,65 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ppm.
15 Esimerkki 24 (3S, 4R) -3,4-dihydro-6-(l-[3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-3-hydroksi-4-(1-oksosyklopent-2-en-3-yyli)oksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani
N—N
20 1? I
o:·· ( XX
...: > ^^o^CH3 • *'; coch
.*25 2 2 S
BVciHA° 0·Χν»ο v 30 N-N / \__ o < I <A>° ; ‘ * 35 \ ; . C02C2H5 115055 49
Natriumhydridi (0,048 g 80-%:ista dispersiota mineraaliöljyssä) lisättiin syklopentan-1,3-dionin (0,16 g) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (25 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 45 minuuttia.
5 (3S, 4S )-3,4-dihydro-3,4-epoksi-6 - (1-[3-etoksikarbonyyli- prop-l-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraanin (katso Valmistus 1) (0,5 g) liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa (25 ml) lisättiin, minkä jälkeen booritrifluoridieteraatti (0,2 ml). Seosta sekoitet-10 tiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia, sitten lisättiin 10-%:inen vesipitoinen natriumbikarbonaatti (100 ml) ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin 1 N kloorivetyhapolla (50 ml) ja väkevöi-tiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä si-15 likalla eluoiden etyyliasetaatilla, joka sisälsi heksaania (50 %:ista 0 %:iin). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, 0,096 g.
Todettu: C, 59,14; H, 6,33; N, 11,78; 20 C24H30N4O6*H2O vaatii: C, 59,01; H, 6,60; N, 11,47 %.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,05 - 7,00 (d, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 2H), 4,10 - 4,00 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,85 - 2,65 (m, 2H), 2,55 - 2,30 (m, 4H), 2,30 - 2,15 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), *' !' 25 1,45 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,30 - 1,20 (t, 3H) ppm.
• » * * 1 t < t » * ·
* I
* 1 I t * 115055 50
Esimerkki 25 (3S, 4R/3R, 4S) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi- 6- (l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli) -4- (2-okso-l, 2-dihydropy-ridin-l-yyli)-2H-bentso[b]pyraani 5 n ν^γΑ..,-°Η ίο o ^ch3 bis(tributyylitina) oksidi ch3i 15 y Π c\
20 N—l I
CH3 [i T
Vs/Avo//^ch3 '· : 25 (vain yksi stereoisomeeri esitetty) ; Seosta, joka sisälsi (3S,4R/3R,4S)-3,4-dihydro-2,2- v 1 dimetyyli-3-hydroksi-4-( 2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yyli )- 6-(lH-tetratsol-5-yyli)-2H-bentso[b]pyraania (katso Val-·;' 30 mistus 59) (0,5 g), jodimetaania (5 ml) ja bistributyyli-
Iti» tinaoksidia (0,9 g), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 ,· , vuorokautta, sitten jakouutettiin dikloorimetaanilla * » » '· j (50 ml) ja 10-%:isella vesipitoisella natriumhydroksidilla (50 ml). Kerrokset erotettiin ja dikloorimetaaniliuos pes-35 tiin vedellä (50 ml), sitten kuivattiin (MgS04) ja väkevöi- 1 7 5055 51 tiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka trituroitiin heksaanin (20 ml) ja etyyliasetaatin (10 ml) seoksella, jolloin saatiin kiinteä aine. Kiinteä aine puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, 5 joka sisälsi metanolia (1 %:ista 3 %:iin) ja etikkahappoa (1 %:ista 3 %:iin).
Fraktiot, jotka sisälsivät korkeamman Rf:n tuotetta, yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin (3S, 4R/3R, 4S )-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-6-( 2-10 metyyli-lH-tetratsol-5-yyli) -4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin- 1-yyli)-2H-bentso[b]pyraania, 0,07 g.
Fraktiot, jotka sisälsivät alhaisemman Rf:n tuotetta, yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin etanolista, jol-15 loin saatiin otsikon yhdiste, 0,2 g, sp. 235 - 237 eC.
Todettu: C, 61,36; H, 5,21; N, 19,62;
Ci8H19N503 vaatii: C, 61,17; N, 5,42; N, 19,82 %.
XH-NMR (d6-DMS0) [rotomeerien seos]: δ = 7,85 - 7,80 (d, 0,25H), 7,65 - 7,60 (d, 0,5H), 7,60 - 7,55 (d, 0,25H), 20 7,50 - 7,35 (m, 2H), 7,15 (s, 0,25H), 7,10 - 6,95 (m, 1,75H), 6,50 - 6,45 (d, 0,5H), 6,30 - 6,15 (m, 2H), 5,80 -: 5,75 (d, 1H), 4,95 - 4,90 (d, 0,25H), 4,55 - 4,50 (m, t ... : 0,25H), 4,05 - 3,95 (m, 3H), 1,45 (s, 2H), 1,40 (s, 1H), 1,25 (s, 2H), 1,20 (s, 1H) ppm.
25 Esimerkit 26 - 36 *
Seuraavien taulukoitujen esimerkkien yhdisteet, joilla on yleinen kaava: * » « * N-N R4
::: 30 N^N'/^VirV^V"OH
y ·.. 1™· : ; υ CH3 * » I « i . valmistettiin samanlaisilla menetelmillä kuin on käytetty ” 35 esimerkissä 25 käyttäen sopivia lähtöaineita.
/ ! I
115055 52 1 · " V) Ο τ 00 1 . o -4- o> ·· · «Γ 2 tn
h~ t\ m 10 ^ ^ΛΤ- N M
” . - β'ο «I _r -r· ·<♦ <* - —· <· CO — n ~r - p v CO —r o T“ ·. - m CD X CO P ' X — X (Λ — Sn -NN, ΙΟ t- cp cm * o ZcM Λ Χ* c o , 'T. wix e’- O . - CD cOXE-iOr-t- E - 0 «O H S'SS'JL0—~ ^ S τΓ - x .
Q, uT .. ä-£ ^gl ^ £ o>. E
£i »: -h 0) ςτιο *? -ΓΊ oo -^r w q_ S X ·Ή * E -ζ CO O x *? W . p ^ CO 1 Q.
2 · - ti o5 S “^ω n in “> O S' C X |A CD LO _ -£ ? Sg o ^ uimasi og «^«*,1 g S > S' ^Sr ^ a. 2-«o S'" - « S „£ ^οκ·Ί^Ερ^=Γ £ s υ3>ί ^χ||° Λ 5 r“ i S “* Ξ.ΕΤ&Ά& «Ξ.ίίέέ'? S 4J X ^ 9 Γτ^ WIOIOOIOO κΓΟ o id o o
* “ 5*°- -V V
Q O X S- co CD CO Tf "Ci T- T- ίο S 'i N r r __tl----- • rr cd ^ co
01 O CM 00 CO
• £_, CM T“ T- ω— ^ •H E g
rH <U -H H
0 G (0 Id in -h > > -P id id
Id >0 O O -Π
Ci -P · in (Λ 4J ί Ή 4J m 4-> o τ- ΟΙ »e <U 'd in id co to [H rl M Λ! 10 ____Ai _
•H
I Ό I
•H ·Η ·Η -P Ό r-i CO >, •H -Γ-» >, 0 Ή (¾ ·Η
f-λ rH O
^ Q) ϊ>ι P *r4
M C >ι O4 TJ
H ·Η 4J 10 <u ω . d o ’ » n
X
O
! *1 f n
10 IA W
:*·.· * x« g V 9
: o P
ΪΙ: ‘ Ö- d-
*’,,,: S Id X in X W
, M -rl T* TJ- ^ 't
.·. ; z% (/) x~ ω X
»t · ; CO Ai CO CO CO n * 6 M « . H CD h*
U) CM CM
· ω 115055 53 0 f nTn .1 w.5 «ί - Q -if (J ίοςτΗ. ϋ· οΧ°-«>Χί£,έ,χ'~'
— ?. h-S ‘Ο^ό χ °»«w- o«og«S
5 x 3 ; x n «> *o S' » £ 5T^ "" *? w«S·
1 S 3- 5¾¾¾^^¾ s^SfSi^E
~ _Τ Λ Ό S (D T- ^-r ‘ r ,1 ^ » rt- ^ ^ ~
40 ·*τ- o’w-ixj'^-C-oXXm.^ ^ oi ^ E E
M o" o z “v^oSm^^rl ^uTlSTloS^X
6 "öz1·2. >T ^ § "- ^22^« ^ °V e' e" M- m 2 0„ flT- JO Φ E CD E O ja Λ_χ tf), 5 X 2.*? G 4J IO, X. M» o"0 ST W o" O ila -•'M o UV O 0-0 Ui o
5 <D T" y> CD S* o r" N D N CL f CD «Γ 0> CO CO T“ in CD CO
Tl - H - Il ,Λ °Λ ' T-'T'E r II F ~ λ «s pr. «s 5ZOX uoC.SW'tcoion C-r- loiwrriONrr __B. ..... ......
4 υ !£ ° ° i? tn £_ T- T- T- 3 «u ή 3 s O G (ti ft) J» > rö > (ti 4*J rd . |—. .f-»
ns (O O O
G P · in in p ,g p p o t- j->o
0) «U Hl « Ifl ID (ti CD
h H h__M__M _
_ I I
Ό Ή >1 1 -H Ή >i
•HIE >ι P
p ·η o >ι ω -H
G in M P —- Ό •h λ; λ αι ·η ·η
O O -H EPS
ι—I G I—! I N O
>ι 0) O) >i >1 p M G P >i T G θ
H -H I P I 0) -H
f£C (0 (N (ti (N P P
2 .’, : ;> -n ’· ‘: u ö
..::__T__T
: 1 d- ό- II! * ·': S ro S to c2 tn * ” U P rt Ti TT Tf_ . ‘ . p § CO of (Λ of ; ·,: in M ro ro co co
..... I M
' * .5 oo σ> » W N ^ ω _ 1__ 115055 54 ^ ^ S S f _ 5 —" ^ I W ” M T- JO . _T ^ " O ω •▼-'i-Cc - <ο o E Ξ.Ε § I ί »-lllsip » “ EXis^£il rv -r ·η . ^^!ΐΛ£ J'N ϋ CO X -H . -r N- tfCin*^ - C>l T- Z>
Hz rl jj . o -1- i co in *%—·* i 5 ,Λ ^ νζ I i W i »on . ·* (rto^rui _r u> · z 5 g 00 “2* § x x*-^ E S £ £ -a ^ix T- ^ e X s- >5i^.S-f"-r.S s •Τ-Ι^Γ-Γ·8:
S “\-°.^25 = -:5g5 5.S
>< 3W%sW0l0£t,N E E «
2 +J «O. ΑΟ>ίΡ ) en CU)U>0 ti *2 ΪΕ ,γΓνΓ ° OOminlflbOO
g oi *- i« ir oo n r u) r (o n ^ »· S*0.^ no en ‘ti h- en eo eo n < Ό ·· « - Il ^ “V, P λ V > r· r~ 2 " ,." · Il λ o a«Y λ p ^ λ ί- 0 Z O I IO U) K) S Π M N r- f O z U I lO S S to —- n N N T“ Γ· __B______E__ ό,ΓΓ en <M en r-
• tP to h- (O S
tn j__ ί- T- T- τη E g
rH <U H rH
O G (d rö tn -H > > P (d (d <d id Ό O -n O -n M P · 01 01 +J G Ή -P 0 -r* P O T-
(lliida) id «n >n m (O (O
Ei H II M _ M_ --1 j •p >,
I rH
•P >f P I
P >i 0) -H -r|
G P " t) rH
P 0) -H -rl >, -P
o ε rH s >, -a P I >1 O 01 -p
>1 Hl IN >1 II PE
^ G — G Λ GO
h -p I a) -p ai m < id OJ OH H ffl g r! „ 9^ 9 • * * tx Oi lp .;: e 8
• * I
; ; * o P
V 0- Ö- t c> ai tn 2 en p -p ^ ^ ^ ^ ·*.’ : <3 n tn οι tn 01 , £ $ ro o n n . e ·» ^ •HO V-
W CO CO
w 115055 55 ^ ~ χ~ ό φ rf 5 s? n 0 ° E ^ E « -C X ° ° ^ S ^ ^ έ , —m r ω- r. »r es^.? ®a^ g -ELT 1 ίζ ° ST^E co ^ 7 *-
Ζ ^ έ 5? » S S ‘H.10·' E g > g ^ ΐοφ E
X ε5·?"3·^-χ| 3-,,.5- js--'?"" T5 W -Ό 'ί^Ε^τ ®. «_“ i °Vo io ^ E P E Λ
S. OT-X o5lo w'f X O O _“ ω o “X o' ^ ST I
£ 7 ^ n σ>7- p“ CO .. άΓ Z ό S' =? ^° *“- °o c ω~Μ-
3 5 n. R“V ί ί "? ^ΕΓ?Ε,7 E
V SJSAS « 5·. »g S S S'S· lOIOW'tMMNrr o ·*- ^ ^P m — *° —- (1 P) N r r _____R- ά ΓΓ M (O ό 3 T O ^ ^ Tf It » L r r T- T- H e T- S ^-
r~~1 d) _5 m H (D
O « "X n) ω h g > ,- 4-i id > rd .5,
Id iO n ’f-1 O π PÄR 5 o Po £ a s ««__^_ i i i 1 *r4 !>t I ί>Ί
I r—f ί>1 *H
Π >. p p p
p >1 CD -H O <U
H 4J — T) 3 -P
p d) -H -H rH -H Ό
H e H g R R -H
XL a, I >ι O I >i -O
21¾ n >, Ρ O' >i O
3 .5 C Ä — C Π a. m i <u -h i <u -h ”* ™ IM R H__(MRH _ : 7 ?* Φ ·,: δ sf jl I__I_ : ; ; o p 1 7- 7- l ,* l ; S id 2 tn 2 en . , p g *<t 'Ϊ -'t
• 1.! 4J S tn x en X
‘ U) M CO CO «O CO
C5 K * •3 n 2 W CO o M_I___;_ 115055 56
Ξ χ X 1“ E
cM^'rjT_ h- »" « -α .r-'X'-C- ·- «>_ ‘-O C Ε°· 1 o ~r d- , __ _ j; t f. (J T- i ·—· c~-
O ^ ό n m ~ «o co o co X
0 h- «o 12 <o o n r? n- *° ·· en co “Ϊ <o co co O’ Is* w (Λ r r: V— ,0 - , Λ r λτ· λ #s - ui, id ."L X J · ^U) O m M r </) Ξ ^.SiS^-ÄE S S g "-Sf£SiSg 1 ζϊΐίΐ^έ^ϊ \ϊ isiini 5 ώ“*858"|* “p§·* g ".si* 8"-« >1 “ΐ'ί'οιβ^ητ E o o f>co o Ecton e m >i T- t ci I ϋ I x ei- ci p . ”vo <o -— > -— i —· —- Ή o O O O O' o O 4J 10 I ΙΛ W· CT o o <e ·> r-co o λ o p*n m il r. a'Tr co co h- T- tn en C II -n «^·>_·ν · E Λ ^ Ό -, f ·> -r '1 <c to ei CO CO O CO Cd T- T— oZUX CO CO O CO CO CM T- ___Ed___
• ΓΓ 4 en co CO
Qj O o o o T- ω S— es CM 'e- T- .L e έ
P m H »H
o S o ie S-H > « > P ιΰ 0 π n -ί,
rt o 9 S
Li jJ i " f1 ^ ” ΠΪ ID 4J ° r- -P O v- o! ^ Ϊ S S ω to
Ph rH P__^_______
I I
I H ~ I
I 1—I G Ή ί>ι I H I 0) H >i
H D -H <1) >f -P
4-) W W H >i (1)
G -H X G M
•H G O -P Φ cH ·Η
O <d -H 0) M-l >i TJ
r—H di H β ·Η ·Η ·Η
>ι Φ Ρ >ι I ϋ) G GO
,* e φ >< rd ωο Η Ή g G * O rt P -ΓΛ
< id I o m H -P I -H
oj 1— d) CN e—I_ ίi ~ P~ 9 * . JVt _r<
’.:* 0 S
.1:'. o p v' * ä~ ö~ ;·’ ® λ 2 co ^ ^ , ; Ϊ s ”5- en of : : 4J <u m a: „ 0 * . to rM ro ro es o w $ O· I m I ™ w . 1 115055 57 «
t I O
O O w «- to X CO -
—” -C ^ —C X C
0 I “ I r t t Ω EE£
Si ~ Ό wi-o
Di ti S S 2 °
1 O to"1? «'‘V ό JW
? “-0S^g“Kg 3! vr o ~ τ %*- cn r- m -mo =: cm _r
^ tO N ^ ^ 'T
*H ^^C?O C?I ^ >, °In οϊ”.1
£' Wr N. K.. TL c CO
3 2 «Γ En ES« 5 9 ο ο ιΑ o o w < «o t·^ h- t- ro ί* Τη r» r> λ r* Λ r» C.N tO O fO CM r 4? s s
U) L·* CN CM
i
-H S
πω h o P o3 W -H > -P 03 03 0} ‘0 0 T"l
U -P · W
-p ä m 4J o t- Φ ifl (U 03 ςο to H H P__£___
•H
S o h :?
,3 H
>1 <U b il -3 +? < « a ti.* n «x • . X o • i * ffi * d- * * * - : : ό S co • * * a) ia Tf > aS ε to of . , ,* -M <D co ro * · m m ’·"· E o •H **
’ Ui ID
: *. w co 115055 58 1. Paitsi silloin kun ilmoitetaan.
2. Asetonitriiliä käytettiin liuottimena reaktiolle. Eluantti pylväskromatografiaa varten oli dikloorime-taani, joka sisälsi metanolia (0 % enintään 2 %) ja etik- 5 kahappoa (0 % enintään 2 %). Vaadittu yhdiste oli alemman Rf:n tuote ja se kiteytettiin etyyliasetaatista.
3. Asetonitriiliä käytettiin liuottimena reaktiolle, ja seosta sonikoitiin aluksi 30 minuuttia. Eluantti pylväskromatografiaa varten oli dikloorimetaani, joka si- 10 sälsi metanolia (0 % enintään 2 %) ja etikkahappoa (0 % enintään 2 %). Vastaava tetratsoli-2-alkyloitu tuote saatiin korkeamman Rf:n tuotteena pylväästä. Vaadittu yhdiste saatiin alemman Rf:n tuotteena ja se kiteytettiin dietyy-lieetteristä.
15 4. N,N-dimetyyliformamidia käytettiin liuottimena reaktiolle ja etyyliasetaattia uuttoliuottimena käsittelyssä. Eluantti pylväskromatografiaa varten oli tolueeni, joka sisälsi etikkahappoa (20 % enintään 40 %). Vastaava tetratsoli-2-alkyloitu tuote saatiin korkeamman Rf:n tuot-20 teenä pylväästä. Vaadittu yhdiste saatiin alemman Rf:n tuotteena ja se kiteytettiin etyyliasetaatista.
, 5. Kuten alaviite (4), paitsi että alemman Rf:n t tuote pylväästä trituroitiin dietyylieetterillä, jolloin . . saatiin vaadittu yhdiste.
* ,* 25 6. Kuten alaviite (4), paitsi että alemman Rf:n tuote pylväästä uudelleenkromatografoitiin silikalla ·: ! eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (5 %), v * jolloin saatiin vaadittu tuote dietyylieetterillä tritu- roinnin jälkeen.
‘j* 30 7. Kuten alaviite (4), paitsi että vaadittu yhdis- te, joka saatiin alemman Rf:n tuotteena, kiteytettiin . etyyliasetaatti/heksaanista.
| 8. N,N-dimetyyliformamidia käytettiin liuottimena reaktiolle. Käsittelyreaktiossa seos jakouutettiin etyy-35 liasetaatilla ja 5-%:isella vesipitoisella natriumhydrok- 115055 59 sidilla, kerrokset erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaatti uutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografialla silikal-5 la eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (1 % enintään 2 %) ja etikkahappoa (1 % enintään 2 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin vastaava tetratsoli-2-alky-10 loitu tuote, sp. 210 - 212 °C. Emäliuokset kiteytyksestä väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kumimainen aine, joka puhdistettiin edelleen kromatografialla silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (1 % enintään 2 %) ja etikkahappoa (1 % enintään 2 %). Frak-15 tiot, jotka sisälsivät alemman Rf:n tuotteet, yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kumimainen aine, joka kiteytettiin etyyliasetaatti/eetteristä, jolloin saatiin vaadittu tuote.
9. Katso Valmistus 75.
20 10. Reaktioseosta sonikoitiin 24 tuntia. Vastaava tetratsoli-2-alkyloitu tuote saatiin korkeamman Rf:n tuot-teenä pylväästä. Vaadittu tuote saatiin alemman Rf:n tuot-; teenä pylväästä dietyylieetterillä trituroinnin jälkeen.
: 11. Katso Valmistus 70.
25 12. Kuten alaviite (4) paitsi, että alemman Rf:n tuote pylväästä kromatografoitiin uudelleen silikalla « i * · eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (1,5 % * I » V * enintään 5 %) ja etikkahappoa (1,5 % enintään 5 %), jol loin saatiin vaadittu tuote.
fi;j‘ 30 13. Pylväskromatografialle käytetty eluantti oli : tolueeni, joka sisälsi etikkahappoa (33 % enintään 50 %).
· Vastaava tetratsoli-2-alkyloitu tuote saatiin korkeamman ! Rf:n tuotteena pylväästä. Vaadittu tuote saatiin alemman t « , Rf:n tuotteena kiinteänä aineena.
115055 60
Esimerkki 37 (3S, 4R/3R, 4S) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-4-(2-oksopiperidin-l-yyli)-6-(l-fenyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-2H-bentso[b]pyraani 5
f| CX
H II JL
10 1) Natrium-t-butoksidi 2) ph2i+cr 15 ▼
/t CX
20 6^1 π T
U
• i « ‘ \ (vain yksi stereoisomeeri esitetty)
t 1 I
‘ 25 Natriummetalli (0,035 g) lisättiin tert-butanoliin » > * ' (30 ml), ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 30 : minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan (3S,4R/3R,- V ; 4S)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-4-(2-oksopiperi din-l-yyli )-6-(lH-tetratsol-5-yyli)-2H-bentso[b]pyraani ··· 30 (katso Valmistus 60 ja 61) (0,5 g) lisättiin, minkä jäi- • ti» keen difenyylijodoniumkloridi (0,5 g), ja seosta kuumen-. nettiin palautusjäähdyttäen 10 tuntia. Natriumhydroksidi 1 * » ’ ; (0,22 g) lisättiin, minkä jälkeen vielä difenyylijodonium- » * ► » i kloridi (0,5 g), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyt-: 35 täen vielä 7 tuntia. Liuos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös 61 jakouutettiin dlkloorimetaanilla (50 ml) ja 5-%:±sella vesipitoisella natriumhydroksidilla (50 ml). Kerrokset erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin dikloorime-taanilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin 5 (MgS04), sitten väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (1 % enintään 8 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kumimainen aine, joka 10 trituroitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin otsikon yhdiste, 0,005 g.
^-NMR (CDC13): 6 = 7,65 - 7,55 (m, 3H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,45 - 7,25 (m, 2H), 6,90 - 6,80 (d, 1H), 5,95 - 5,85 (d, 1H), 3,85 - 3,70 (m, 1H), 3,10 - 2,90 (m, 2H), 2,90 -15 2,80 (m, 1H), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 1,90 - 1,60 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ppm.
Esimerkki 38 2,2-dimetyyli-6- (1- [ 2-(4-metoksifenyyli)etyyli]-1H-tetratsol-5-yyli) -4- (2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yyli) -2H-20 bentso[b]pyraani (tl r( 1 V^o / -*0B 25 \ I T JLgHj _/ • /**'" -'C j ( r i / \
CHjO
• i' 30
Dioksaani NaOH
• »
T
• · > » t • 1 > » 1 t t t i 1 115055 62 »-1 n
t/ I
S UO<“· 5 _/ y} CH3° 10 Seosta, joka sisälsi (3S,4R/3R,4S)-3,4-dihydro-2,2- dimetyyli-3-hydroksi-6-( l-[2-( 4-metoksifenyyli )etyyli] -1H-tetratsol-5-yyli )-4-( 2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yyli)-2H-bentso[b]pyraania (katso esimerkki 8) (0,65 g), polymeeri-tuettua natriumhydroksidia (Merck 1567, 1 g) ja vedetöntä 15 dioksaania (30 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan seos suodatettiin, dioksaani haihdutettiin tyhjössä, jäännös jakouu-tettiin vedellä ja dikloorimetaanilla, orgaaninen kerros erotettiin, väkevöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin 20 kromatografialla silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (2,5 %). Tuotetta sisältävät frak-. tiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka trituroitiin 2:1 heksaani/etyyliasetaatilla, . , jolloin saatiin otsikon yhdiste kiinteänä aineena, *· / 25 0,277 g, sp. 156 - 158 eC.
I > »
Todettu: C, 68,21; H, 5,58; N, 15,27; : C26H25N5°3 vaatii: C, 68,56; H, 5,53; N, 15,37 %.
V ·' 1H-NMR (CDC13): 6 = 7,45 - 7,35 (m, 1H), 7,25 - 7,15 (dd, 1H), 7,00 - 6,85 (m, 5H), 6,75 - 6,70 (d, 2H), 6,60 - 6,50 30 (d, 1H), 6,30 - 6,20 (t, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,60 - 4,40 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,20 - 3,05 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), * . 1,55 (s, 3H) ppm.
63 115055
Esimerkit 39 - 46
Seuraavat taulukoitujen esimerkkien yhdisteet, joilla on yleinen kaava: 5 ex
Ijj-Ijf n"n r5 J\CHi 10 0 valmistettiin samanlaisilla menetelmillä kuin esimerkki 38 käyttäen sopivia lähtöaineita.
< > ·
* I
115055 64
<n X
h- . I ro «τ ^ g j£ x .~ 5 g “ άζτ”·. ^ ot-x - o' «>.T. ε ζ °«ίΐ·Ν-ι ί'' ro crsr ·- no-μ , r . X χ: ο . n ιο -
υ T- f> Ο —~·.,ΓιΟ W
___ τ * Ν -\ Τ'?·''—· 3 · - ·· S « · ·- »o g ό g Ο £ S ο «Γ™ £0 o' ^ ^
X ^ ~ —' -τ-' Ε Ζ «-Τ .rl —~ S
2 Ζ .*? X 5 ο. .. JC ^ Ν> Ζ r- γΓ ο*,; «> τΓ °Ί Ε £ “»-?* Η ►. »S 5 ό ^ o s S g «Λ g h £-°-> eS^" fr > Eufjv-'* m o o -—- r*-’ esi ^ ▼· ·—- ” 5 υο.* ^ΧχΧ ϋθ fl£l ·' Z to I r.Nn. ·· Z ' r- - Γ-" 3 8“- 3 fc g ·
4-> x »O r' σ ΙΟ lO Ή X . 'O O LO P
a; S' 'x- LO (N| ta ,¾ *X- or> eo CO P
tj , r —s n ^ r, — ό . r n r» ~ Ο (J Z to ID 'f r O CJ lO ti in r a __H__fa_ ο. ΓΓ ό cm σι T-
. L_J ro ro CM CO
(/) .° - τ- τ~ τ- Τ Ι
O
M -H I
Ό C tn
>. td H
.G (d β -*+ LO
rt UH XL ' Ό >1 (0 ^ : : : i ft> G h -h ... . to^ ω u, U, * » O Φ φ φ
in in G <D
. · , · 2 -G -H tM o O
·. : 2So^ J3 2 .:, -h i3 & i2 ^ 5 ; -M EC ltd 3 Ä
.... > M H O
O O
’ * m Lp Lp * * * * tC <+ r* ·. S δ
X:__I__T
. E M
. . HOT O
w «O Tf ’ · w
1 1 505 E
65
x . I
CO ·- o CO
«r s
•O «θ' - «O
ό a; £ ** CD T- > TJ ·*- τι Τ' · - W TJ «” _ OM·^ co m ϋ. „r
ID *· X «> Λ O -52* X
Οχ rt “Lhxgw — x- - c - x*u>3 _" I w ^ cm5"_o 0 °l ΙΟ σ> S .. C ui'x ^ p E*^o S'-η S“?cf y, o^ö «-. xl ? £ £s 01 σ> -= o z m . c'r: o % s co.i^ r. 5 Z 0^-- «D O E(D^
_1 x r^LD CD X
? r- ° rt “lO
2 ~co£ x X ς?«? ω «.
01 χ . · o · · - o — o o · >1 r w Ti C *f2 ^ σ> T K c >i « T- <» C rt v- t— “T _
ιΗ T3 Τ' M- CL . ^ r* E CD rt CO CL
td —· *° ri JX O ~—' » {- _ Q.
q CO - ,-C CD ·„ en .—· £ —_ >r*|n 5°"» ξίφ °5.e w S 8o« £ H “? il .hl o m +ί X 2 κΛο o m ΙΟ fr «v. -s , «5- Vr lO (D 0 0 2 to CO (O Tf v
__H
ά cj * o · > ω —- j o
U -H I
Ό C CO (Ö *H
-C m g Φ oo •H M rH Z_ — , T3 >i rti ^ . , I CM > S g ^ S « » • tn tn S tu <“ o> . 3 D ·Η r-ι n • · ’ id c id ^ g o • 4J £> -P to +j ti h i λ λ s 3 • > * -H K 11¾ D Ä ^ , , , ‘ > (N H +j “ 9 7” ···: c£ > ... '-v.
:...* S δ
0:__T__I
En » • H T- rt • · to ri ^f : ·,, w _ 115055 66 °I . ° O.
as 2* οχ % — 3
f>J ^ Λ T S M
« I CO CO I 0> n fO r- o 5“ s “i x - <o 0¾ 5 ri “V cm c~ * to *ί X to _r - 3 SS^o ώ-10- ο ρ«Γχ-, o x 0 s co 00 — 0“ Q w I Cio 'f'fO -C "T to X fj rfx £ ω,> 2 ΓΤ c ° « ..S or. 2"“ ? Γ-S^i ^ ^rsr-fx X *" O PJ to .. _ co X n ~~ -*? m-m X :3 x <0 ΙΛΗ i w ω ^ .«4J ϊιό^2-«Γ « T- cr>- ° J-· K. 3 >0 W r· >1 “ ,η~ -τ- fc to £ T3 ·, K- t' id m C r!· ^ α to _ to i
a οΙΕχχ- o-0 in I
< IsT^ K? CM ^ ° °u> f» CM I CM
^ 2. ω _E w_ 5 5 . - to 10 o o t? X ,--000 ·§ R «
10 N ω r o O to N CÖ fO
___H
άυ 5 5 •οι «· ·« U) -—' ^ ^ 0
U -H I
t) c w £>1 f0 ·Η Λ m ε σ> o
•H M rH x— CM
Ό >1 id • I ft > ... : S ί . . 01 t» c ui φ φ G -U ·Η ’ I λ λ • * td β id ή S $ • · +j α) 10 <u r, o . ; fn u «1 ; tj
H I Λ Λ! S S
,;, -h 1 «d 3 -* Ä , > IM H μ_____ ;:;·; ζΧ f
°n XN
,;. “ > k o * QL m rj m
X U X
u o x;__1 _ 1 3 ? “, w __ 115055 67
E
sO Ä·
o' CL
CO 1 S V) » ~ —I <Ni 2 O X CO ,
2 Sits' ’"-X'—E
·- rJ'S φ f'il α £ .*1,-" ^-cmq.
o χ- ω _ xH-c^ — -;E ° τΓ «λ o Sx o £ x «f «k 2 « Q S'.- ««T*?- £»^e o o o j, ^ — x zj £xg ^.0¾ S . - S *7 ΖΓ *7 Φ if- *- Z oi S* J8r r. g ^ ^
' °~° Γ^ο":?· "'X^X
x !h -i to~ - ^ tT ^7 to
.- 4J x,i5 z o J2.2fT
ω 2<Ö *1 S ϊ£ί r-tn o ui £ E E»»-*-*' >i ^ -- _ ^ --.. lo „ -H LO Ν O ^ - LO —.. .—.
1,3 e c o ^x cr «.x -r x
5 ^ 10 (s, CM J N rt X N
f=C ·* 5» I - i _"r 3 s S S ä.i£ä.
P X . ^ O O ~LO o o rt “ VT O 00 L? (J) CM r- rrJ T" Il - - Il - ^ r* o O co h- LO co co co ro __fed---- o «a °
Or- ,
(¾ 2— CM CM
ω
I I -rl -H
•rt O <H λ; -¾
no en rt a; -V
I -μ > ρ ρ ^ c α) 9> •'Ο) Cd) . Ε 6 · ΓΟ ,Q -rt 0) rrt -rt -Η I : ι d (U —ι tn w • * rt K rt C O) 0) <u . d cm rt -h tn · ·· rt ι M rt O o xl O >1 lO d rt rt
. , +J U Oc -P -P 4J -P
. . -π το i—ι d m rt m rt ή
‘ * -rt >ι X2 Irt -rt CN M CN
> dL-, rrt e s o Π-" ir * o af υ
__T
; * *; d «* »
•rt LO ID
• rt ^
M _^________J
68
11505E
1. Vaadittu tuote saatiin dietyylieetterillä tritu-roinnin jälkeen.
2. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja dioksaani poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin vaadittu 5 yhdiste öljynä, joka kiteytyi seistessään.
3. Vaadittu tuote saatiin heksaanilla trituroinnin jälkeen.
4. Vaadittu tuote saatiin vaahtona sen jälkeen kun pylväsfraktiot oli väkevöity tyhjössä.
10 5. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jakouutettiin di-kloorimetaanilla ja vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, josta saatiin vaadittu tuote dietyylieetterillä trituroinnin jäl-15 keen.
6. Kuuma reaktioseos suodatettiin, jäähdytettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin vaadittu tuote.
Esimerkki 47 20 (3S, 4R/3R, 4S)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi- 4- (2-oksopiperidin-l-yyli) -6- (1-[3-fenyyliprop-l-yyli) -1H- • t tetratsol-5-yyli)-2H-bentso[b]pyraani
' ^-n PP
·· · 25 3 |
V” \ ,,.OH
ρ 30 Ό
Ϊ I I
I i ·
; H2,Pd/C
35 \f 1 t 1 * 115055 69 N—Ν Γ Ί
^ | S^O
/"VvV0H 5 < IX J<cH> > ^^o ch3 u 10 (vain yksi stereoisomeeri esitetty)
Seosta, joka sisälsi (3S,4R/3R,4S)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-4-(2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yyli )- 6-(1-[3-fenyyliprop-l-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-2H-bent-15 so[b]pyraania (katso esimerkki 14) (0,8 g), 10-%:ista palladium-hiilellä (0,1 g) ja etanolia (40 ml), hydrattiin paineessa 50 psi (345 kPa) 24 tunnin ajan. Lisäerä 10-%:ista palladium-hiilellä (0,1 g) lisättiin ja hydraus-ta jatkettiin vielä 24 tuntia. Seos suodatettiin selluloo-20 sapohjaisen suodatusapuaineen läpi ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka trituroitiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värit- i % tömänä kiinteänä aineena, 0,66 g, sp. 115 - 122 °C.
,·, ; Todettu: C, 66,19; H, 7,25; N, 13,96; 25 C26H31N503.C2H5OH vaatii: C, 66,25; H, 7,35; N, 13,80 %.
1H-NMR (CDC13): 6 = 7,40 - 7,20 (m, 5H), 7,15 - 7,10 (d, :;j.: 2H), 7,00 - 6,95 (d, 1H), 6,05 - 5,95 (d, 1H), 3,85 - 3,80 : (m, 1H), 3,80 - 3,65 (m, 2H), 3,45 - 3,40 (m, 1H), 3,15 - 3,00 (m, 1H), 3,00 - 2,85 (m, 1H), 2,75 - 2,65 (m, 2H), 30 2,65 - 2,55 (m, 2H), 2,35 - 2,20 (m, 2H), 1,90 - 1,60 (m, :,,,·· 4H), 1,55 (s, 3H), 1,35 (s, 3H) ppm.
» * » '»tl» t t < » - t » 115055 70
Esimerkit 48 - 57
Seuraavat taulukoitujen esimerkkien yhdisteet, joilla on yleinen kaava: 5 Ci
N-N
1¾¾ 10 0 XCH3 valmistettiin samanlaisilla menetelmillä kuin esimerkki 47 käyttäen sopivia lähtöaineita.
115055 71 έ E . χ r tf g- oT ° «- M O - oi ^ ν' if) <Λ λ o__Γ I I I _ f> Cr Tf ΓΧ —· ..<£> c'V-T- , , w o m 9 .-«o .
S X »7 £ £ g ^»2^5 g X νοοΝ“1 -¾ ώυ^ν”ΝΓ» Ξ-ϊ “V-C'- ο ^ h S II® - '"λ °λΞ-^;νΧ η Ζ ^ . "Hr N Ν »· Ζ # N m I ρ “ ί£- · -?“Nr CC c · Ο ον ςζ £. rf i
Di !2ci ? ιο -- o £ £ ^ ^<λ^^^5Τ£Γχ . T-* 3 σ> o I «»« £“> -oj®**·*
^ eo m 0)^0°°^ CO 5 “1 =? ό rfo, E
•H (\| rd II ·· *Λ tO rf» r* p r* t— <ö r; I m Tj “
ω τΓ> ‘G HL to"to M CO C< T- ro-> E,^. DL
E* “>. * 7.«. ° T3 _ X ;~r __ 'j / C o . o O t t n O s? ^ X e 'T. 5 t S (λ^νΪ'Ι^^'ι 7^12^-« 01 5 zr·^ sK*' £ 7 ί££ΐϋ.2 ij I“> 9^0010000 ^ X. J o o o o -a S-^ “ - b- N 1- iO u> -δ VT eo 0 o z S· -2» <o m 'i n N T- £-0 2 io s 'i n N r
1 I
. ΓΓ· f- O h~ eo
ft t-J T- ΓΊ CO CD
ω 2 NN T- Τι -h -rj h i λ; -¾ m -h i λ; * >1 td in H Jj ft 10 -H 0) Ji p s ε s in Λ ή a) ·η ·η Ο mj id »H tn m
β H > H « <U
pm' p p e in o o h e m ΐ in m •h o <u s p -y > 1) C P n) in ."5“] y r- » »-* ΐ —Ψ 9“ ,. : li* x *" u • e r ;:;·; r i ό £ .¾ x tn x tn »;· <3 g if ^ "'T ^ *;:; m* tn of tn x . co ro ro eo , ’ . § « « 1 ·.: m « g , , ω m- 115055 72
X o X I
·" Non ro CO ··»>·* I *· CO * e M (Λ · ΙΟ I </) » U) . c . O COW' X"
..to o (A x —X O O I Λ T- ° O
<\j - o“ · o x in . *· o ro »-co 10 *7 TT U) O <J> “ λ c k. «j (Λ λ /> — R. xrO> Xr ^ T- E X. rs -r- — IO m' ^' «“‘i r .Q. -^lOT-i . .
O T- g Ι^°ό Sffl Ι^ΝΪΤΤ 0 Z cT ’-X cf^r-i 1 Sr, "-slfg.se ' XH <ί V T> Sf^n rf*J V s *· ,·.* nj ιΑ · ° JS o ^ ui ^ ό S J2 —- o" Ξ. IDJ'** N-"" r 2. «Γχ o'*'* ^ ω- 5 s Bwr. Ss-i'ii"’ SEiEilv
X to . rw o O U) O O . ·ΊΟ LO O LO O O
o> n ▼- o» xt co to n o οι o eo o io n ^ N ·* M o V r* ΓΙ rt f' Il r> rt fc, rt rt rt OOZ io tO M N N T- io CD LO ro CO CS t— __Ej______ ά? CO ·— — o η v
•τ) C <ΰ M 'S
rt 0) H Λ >5 m ω ή m ” >1 e <u 2 % cu -h tn e 5 iti x '[2 tn >o O m 2 ^ D -μ ω ω n iti -h o g .tiH % n “
rt -H Iti Λ SS
> α > ^ σ. ^ H
IA
• ·. ‘ “ X
X N
n O
.· · O ^
• · m « O
• · cd o (j .:. o « x
;·;; x" O
:.: ; o .. * ^ * I* § 2 δη 2 co
Se ^ ^ ^ ... D ω W Cd CO Cd
IM. W ^ CO CO CO CO
• · · · ' S N f< . -H O T“ .·. : a «« 10 115055 73
Φ E ό — X
. ί ο. CO
O _r D. to “ <n co 2, i ' ' ^ Χ-Ό.,.'Γτ' . ^ i O W O *f ··> r\i »•s w ««-s q o ΙΛ K m w n n (» i to - X o x 2 to io
O 5 ^ STS*? E
g E h,i n T- 2 > 5s «To 2sf2 Ϊ ft <
X g ^-o .§..§, -sq,^ S o ^<? s £JL
if ^·Ξ^Ν°η« «o *" g Ξ » 2 « £ Z. · T" U) i\ p tr* » *·* X *> Λ N t" r CO r» *%
x S «Λ uT«? f? ^ e X oN2 X to (0 « co"'? T
- . o o o σ · - ii - - r: -n-^lA “> O
7? i8i°kW« « r- S c X Ls « E
•ä «νΪ""Ντ· uToV -Ei «Γ". o M 'f g- £ -^^·σ ςτχρίΓ 2. V-p- 2 -o E -5 -f_
h Oio^I O O x ΓρίΓ IoI^I
S S -cT icT E E E E S ^2 <rPgjTf^ t/T E EE m 9 o W Ο-!? O φ I [2 kJ^O to to o o o o »N s tn to to tn ό s2. „ σ> *t tor»* τ-»η c) *Π λ» ^ f* λ r» Λ n -Z1 .» Il f'· ·> /n n #\ λ js
Ci h- lOttoNr £ O O tOtOtOM-cOCOfir . o «ή N.
• tJ m o) Q-j o i _ _.
UI ^ τ~ r-
0 -H -H
*0 C 0) Λ< Λ*
•H Q} r-t M M
M <D H U M
>, C Φ 0) <D
a -h w g g
aS M ·Η -H
M »o D w ω
3 V -P 0) <D
<d ä w
-P taS -H O O
P «H g to Ui
•H »H +J +J
•H Ή flj tl5 fO CO
> C > *4 »H ^ rH
:; . & / :·;Γ S" 5 __T__i_ ω (d XV) 2 (/) Φ g 't "t "t *:* fi s tn oi tn a: ' S 3 ·. *; M_[jo_|_JJ_ 115055 74 x ιή E x ° g- ώ" *Ί , ^ ^ ό Ä- . - ρ ri .ο τ · ·> «ο ο . . ιΛ^? co d - CT t'· χ ®> £ σ> _γ ,/ίλ o S10 — r* 2 X" - ► C - ·ί2- ^ Μ -= rt CO -= ^ _ y > . rEi§i° II- °°~ χ -s -= χ sf χ ° ζ ,-» s? . ·~ο r: ο Ν ‘λ, Ζσ> - χ ι - ϊ rt
υ 7.°«^ ^ Tr ^f-r- «.£ Λ «o «1 E
χ £ *? Ji1? i-φ ie o gs^aäii· i ω-οΜ- £3 ^ο^°ιΑ«Λ * *£g£SS g S igSijogj a S'o-S' §J"iNV « s«r«v„--g; h ο'ο χ Γρο"x o 5 5 °~°»ss S'1 S x x S x S 3 5 to J5 «Γ E «Έ E 3 fj^ g ό E ό (Λ E <λ M M ·» (\| | - - | - - - - p Π Λ f H - , - s^i '__* m X Ό .-OIOOOO d)X<^- . ·ΊΓ) o o o o o Ό 8*0 VT Ct)^ rf^ LO^CT^ h-^ Ό g 'Ί ’JJ' rt^CO^CO^tn^CO^ ^ U U ilo uT rf ρΓ n t-' £ O 2 iouT rt* »o' trT cT t-^ • rr ό cm ό cm a<'—' <j> en o o
m T- T- CM CS
~I-- — - ° 'Ί -d Ό C » M ·* •H (D Ή Λί ^ m <u h μ y >1 G <U Φ g ft ή to g g n) .¾ ft tn to s tn 2 i) +j +j tu « η) Λ tn -P tn) ft O o
Ori 6 tn “ Ή ft . 4-4 ^ •H ft rt) tt) en Jöo
> e > w ft x M
;;: i > aT x ·:· * ~~ υ o D x : .·. y o , m ft 2 co 2 co "* ^ 't
w λ; CO X CO X
."’. CO to to CO
» « • * 6 ^ I · · -H ri n
, · * W Tj LO
t W LO LO
115055 75 *ό S S χ ίο , ΞΕ § x S ^“''C N n ▼“ O “ CM *Ί S' I n £ . « rf' i H- - ,ω
- m ‘“ to to o i in pD
_ Si cIr^S rr (S S
Γ,Γ - =, CM n *1 _r x ω “t~n O o S E0|^ r-_»
O 7 . ^ ·*“ 2 -rH u ^ e* Γ. O T
O .£ *? S « «*.5 ..¾ XT CM „" ° *'^iCM rT ^ <0 O Ό Vj> ^ CM £ * IO.U r„t £ώ E W^> !p to t"· Jg T- tn o <o r^'f'vS *2.
? X -pj -= _,ΤχΓ cm ωι- X O . ό CO rfrf. «*> jF ·« « 5 _ uT ^ T ir x 5° rfto q o ^"T · ~~ 00 fd Μ-:=-ωχθΡ£*σ> S CO 2 οοχ o £=
in «> -=-^- .,-Γτ-α.^0''*· ίΡ _ ^ - e *“ CL
>1 ° n . 52 3 ςτ E, - ϊτ·4?^'' ί UOso ^ο=Ε«ιΙ UO.Z « n ί ϊ ° I ^
3 3 a« S “? 5 s° £ Isi'? ~ “L
+J x to -u> to o o o -2 1./- -*O o to to o o S s^- iT | iww O o 2 lO w CO CO CM r O O X lO o U) n O N r __Ej____e._ I «
. TT' CO O CO O
a, ^ a> h- h- co CO T~ -T- T- τι *H _,
O -M -J
ό e a) λ; ·5 h φ ή m * vj a> -h j> Jj >i a <u G 2 (¾ -H CO Ή 5 <e! .* en ·£ en o P av “ p j-> j-> ω (0 jC en O _ j-> iteJ -H en o j-> -h e +> !3 •<H r-H rö rH te -ä g *" s a.
-~9 Γ” »4 *« u c~ ij::__T__f S * 2w δω ,;. μ η -tr tr T-
,,.: S § wof £X
... to .y n ro r) to .* . E Ui «·.
. . : h e-r ^ • i · en to r— • * ω to tn 115055 76 1. Paitsi silloin, kun ilmoitetaan.
2. Hydraus suoritetaan 50 °C:ssa.
3. Reaktioseos suodatettiin, suodos väkevöitiin tyhjössä ja saatu kiinteä aine trituroitiin kuumalla meta- 5 nolilla, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin vaadittu tuote.
4. Selluloosapohjaisen suodatusapuaineen läpi viemisen jälkeen saatu suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografialla silikal- 10 la eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (2,5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahto, joka trituroitiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin vaadittu tuote kiinteänä aineena.
15 5. Vaadittu tuote saatiin raakatuotteen uudelleen- kiteytyksen jälkeen etyyliasetaatista.
6. Hydrauksen jälkeen reaktioseos suodatettiin selluloosapohjaisen suodatusapuaineen läpi ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kumimainen aine, joka at-20 seotropoitiin dikloorimetaanilla, jolloin saatiin vaahto. Vaahto otettiin talteen etyyliasetaattiin, minkä jälkeen , saostui kiinteä aine, joka puhdistettiin kromatografialla ... ; silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi meta- . nolia (5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja 25 väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kumimainen aine, joka atseotropoitiin dikloorimetaanilla, jolloin saatiin • · · *·’ · vaahto. Vaahto kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin v ‘ saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin edelleen kromato grafialla silikalla eluoiden etyyliasetaatilla, joka si->j;' 30 sälsi dikloorimetaania (20 %:sta 0 %:iin). Tuotetta sisäl- tävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jol-, loin saatiin kumimainen aine, joka atseotropoitiin dikloo- I rimetaanilla. Saatu kiinteä aine trituroitiin dietyylieet terillä ja kuivattiin, jolloin saatiin vaadittu tuote 35 kiinteänä aineena.
115055 77
Esimerkki 58 (3S,4R)-3,4-dihydro-3-hydroksi-4-(3-hydroksipyrid-atsin-6-yyli)oksi-6- (1- [3-metoksikarbonyyliprop-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli)-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani
N-N I
/ I (ArNH
10 ( co2h 15 CH3OH (COCI)2 ▼
20 N-N
Jr , ^NH
N (T N
V I
\ XJC
25 ; O^'-CII, /: C°2CH3 ’ > »
Oksalyylikloridi (10 tippaa) lisättiin (3S,4R)-6-t ‘' 30 (1-[3-karboksiprop-l-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-3,4-di- : hydro-3-hydroksi-4-(3-hydroksipyridatsin-6-yyli)oksi- t.‘ . 2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraanin (katso Valmistus 48) ‘1 (0,15 g) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa lift» (5 ml). 10 minuutin kuluttua seos väkevöitiin tyhjössä ja ·· 35 jäännös atseotropoitiin vedettömällä dikloorimötaanilla
11505E
78 (3 x 5 ml). Dikloorimetaani (4 ml) lisättiin, minkä jälkeen metanoli (0,5 ml). 15 minuutin kuluttua liuos väke-vöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden dikloorimetanilla, joka sisälsi metano-5 lia (2,5 % enintään 5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka trituroi-tiin heksaanilla, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, 0,13 g.
1H-NMR (CDC13): 6 = 7,75 (s, 1H), 7,60 - 7,55 (dd, 1H), 10 7,15 - 7,10 (d, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 4.50 - 4,40 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,55 - 3,30 (brs, 1H), 2.50 - 2,40 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ppm.
Esimerkit 59 - 61 15 Seuraavat taulukoitujen esimerkkien yhdisteet, joilla on yleinen kaava: rr°
,NH
20 ΐ—if ? ohN
o: r5 LI J<cai> /' 25 • valmistettiin samanlaisilla menetelmillä kuin esimerkki 58 ! : käyttäen sopivia lähtöaineita.
> · » * # » · » t * • * 115055 79 • S ui £ <=> s? ε Π- « Sm ^ <μ , ω c-Γ -
£ - -c ^ w>_.E
^ «f S --. 5 5 5 § f. °Ε~ jj ?ÄEj t- ^To e S-SoE ίΰΓοό - “V. S “ktiT^VxS s° - co^n^r-^
X N ^ rLKtö cf£ £ 5 <° «? M
x -_o x ui x ωΓ οςτϊϊ?
·- τι ω o to ά ^ τί ui HZ \I
« 5^5 N 4» ? »f N «.N
θ' -L-i ex 3 Λ 5Γ Z ui Er-~ E ·
•O * x ·Ί. a: O x ·- ^O S ST I
o ^ ^ ^2-^kg: «-. w ^ υ ^ <i) x n “· ¥f 3 K !£ m w ° 2 5 m --- x ό "t o x 01 -P ί-Τ^Μ- ^-11 -^-. O^f-Tco y?% X « 2 r- ^ « 2, '» AT 2. s j cvT « -·. > ·£> en o ^o
"Ä Z «.X Iwr Z «S ^X t^X
rr .. .. 2n- ’’Ί *i. *" ·~ω. T- .<n τα S 5 S E~ -BE,- 2υ
Si -tf· χ* i>rj2 μ ϊ τ- S o ·« ·τΐ 5 g u^jjj X X'O ui 5 «n «frf^Ä x 5 erfS'^» z «» 'Hr £-o S ^ ° “i S ^ 2 £. ® °V° 2
5 A«C~ sr^O °-A
X o “ *—* ^ ^ co en ^ - r- ^-. U7 O X *. ^-s p/' #-s ·» λ (J q^ ·· ·»· *“»· _ ·» £ i< S? 5 5½¾¼ S55¾¾ A 5 « ° <n E <^ E w~ E 5¾ ^2. 2- .§· 2 d ω X .‘ΊτΤο” 2 S” o* uT ® I -3 o o o u> < Ό S Ϊ O N TT CO T- CN oSV **
£ O K) (fl N «D S «1 N U W S m N T
ft O .
• · > w ;__
¥ , O A
x* \J
:.; °M g ] o o" o k H, y y ~ AO J-Γ * T rn rs :· 5 ex 2 u u g 1 r r t ; t . J M « .. .* . § O o T-
. * -H v> CD CO
. ω 115055 80 1. Pyridiini lisättiin yhdessä 2,2,2-trifluorieta-nolin kanssa. Triturointia heksaanilla ei suoritettu.
2. Pyridiini lisättiin yhdessä bentsyylialkoholin kanssa. Pylväästä saatu tuote trituroitiin dietyylieette- 5 rillä, jolloin saatiin vaadittu tuote.
3. Pyridiini lisättiin yhdessä 5-indanolin kanssa. Triturointia heksaanilla ei suoritettu.
Esimerkki 62 (3S,4r)-3,4-dihydro-3-hydroksi-4-(3-hydroksipyrid-10 atsin-6-yyli)oksi-6- (1- [3-fenoksikarbonyyliprop-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli)-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani /jf cXX'
15 Vt I OH
/ \
XCO,H
20 2
Fenoli
\·ί 25 /"f jCX
- ' . , ' t'
0 ” VohO
1 t ! l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidi , vetykloridi (0,092 g) lisättiin (3S,4R)-6-(1-[3-karboksi- 35 prop-l-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-3,4-dihydro-3-hydroksi- 115055 81 4-(3-hydroksipyridatsin-6-yyli )oks±-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraanin (katso Valmistus 48) (0,2 g) ja trietyy-liamiinin (0,05 g) liuokseen vedettömässä dikloorimetaa-nissa (5 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 1,75 tuntia. Fenoli (0,06 g) lisättiin ja seosta sekoitet tiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia, sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (2,5 % enintään 5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin 10 ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, 0,042 g.
^-NMR (CDC13): δ = 7,75 (d, 1H), 7,80 - 7,75 (dd, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,10 - 6,90 (m, 5H), 5,95 (s, 1H), 4,55 - 4,50 (m, 2H), 3,50 (brs, 1H), 15 2,75 - 2,65 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ppm.
Esimerkki 63 (3S,4R)-3,4-dihydro-3-hydroksi-4-(3-hydroksipyrid-atsin-6-yyli) oksi-2,2,3-trimetyyli-6- (1- [3-vinyylioksikar-20 bonyyliprop-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli) -2H-bentso[b]py-raani
fi XX
25 \4 Λ Y VH,
\ UC
/ C»3 co2h 30 PAc : Il Pd ^ ' : /\ ·:··: N OAc 35 y 82 115055 rr° n-A T ch, 5 \ UCt™» / ° CH3 0
Seosta, joka sisälsi (3S,4R)-6-(1-[3-karboksiprop-10 1-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-3,4-dihydro-3-hydroksi-4-(3-hydroksipyridatsin-6-yyli )oksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso-[b]pyraania (katso Valmistus 48) (0,5 g), vinyyliasetaat-tia (5 ml), 1,10-fenantrolinyylipalladium(II)asetaattia (katso Tetrahedron, 23, 233 (1972)) (0,05 g), dikloorime-15 taania (10 ml) ja vedetöntä tetrahydrofuraania (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 vuorokautta. Seos vä-kevöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatogra-fialla silikalla eluoiden etyyliasetaatilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, 20 jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, 0,18 g.
Todettu: C, 57,07; H, 5,48; N, 17,24; C23H26N606 vaatii: C, 57,25; H, 5,43; N, 17,42 %.
; 1H-NMR (CDCI3): δ = 11,30 - 11,25 (brs, 1H), 7,75 (d, 1H), j 7,65 - 7,55 (dd, 1H), 7,25 - 7,10 (m, 2H), 7,10 - 7,00 (m, 25 2H), 6,05 (s, 1H), 4,95 - 4,85 (dd, 1H), 4,65 - 4,60 (dd, < < · ; 1H), 4,55 - 4,45 (t, 2H), 3,60 (brs, 1H), 2,60 - 2,50 (t, ί ί 2H), 2,40 - 2,25 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,35 :; (s, 3H) ppm.
»
I M M
115055 83
Esimerkki 64 (3S,4R)-3,4-dihydro-3-hydroksi-4-(3-hydroksipyrid-atsin-6-yyli)oksi-6-(1-[3-(pivaloyylioksimetoksikarbonyy-li)prop-l-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-2,2,3-trimetyyli-2H-5 bentso[b]pyraani
/-n jCX
V I CH, 10 /“v^AlAh
\ IX
'C02H
15
O
a^/^o'^^c(CH3)3 Cs2C03
Y
20 et
Oi ^NH
N O N
; · 30 °
1 1 f I
, Cesiumkarbonaatti (0,18 g) lisättiin (3S,4R)-6-(l- ' ! [3-karboksiprop-l-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-3,4-dihydro- . 3-hydroksi-4-(3-hydroksipyridatsin-6-yyli)oksi-2,2,3-tri- 35 metyyli-2H-bentso[b]pyraanin (katso Valmistus 48) (0,5 g) 115055 84 liuokseen vedettömässä N,N-dimetyyliasetamidissa (20 ml), ja seosta sekoitettiin kuumentaen, kunnes saatiin melkein homogeeninen liuos. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan pivaliinihappokloorimetyyliesteri (0,18 ml) lisättiin, ja 5 seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 vuorokautta, sitten väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jakouutettiin di-kloorimetaanilla (100 ml) ja jääkylmällä 1 M kloorivetyha-polla (50 ml). Kerrokset erotettiin, dikloorimetaanikerros kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdis-10 tettiin kromatografialla silikalla eluoiden etyyliasetaatilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, 0,39 g, sp. 90 - 100 °C.
Todettu: C, 56,87; H, 6,06; N, 14,76; 15 C27H34N608 vaatii: C, 56,83; H, 6,00; N, 14,73 %.
1H-NMR (CDC13): 6 = 11,30 - 11,25 (brs, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 - 7,45 (dd, 1H), 7,15 - 7,10 (d, 1H), 7,00 - 6,90 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,70 - 5,65 (ABq, 2H), 4,50 - 4,40 (t, 2H), 3,60 - 3,55 (brs, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 2,25 -20 2,15 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,15 (s, 9H) ppm.
Esimerkki 65 (3S,4R)-3,4-dihydro-6-(1-[3-(etoksikarbonyylioksi-metoksikarbonyyli)prop-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli)-3-hyd-25 roksi-4-(3-hydroksipyridatsin-6-yyli)oksi-2,2,3-trimetyy- Γ’.’ li-2H-bentso[b]pyraani
£ /1 XX
“ < 1¾¾
; · * co:H
o 35 Cs2C°3
T
115055 85 /“|| o-O™ ( o. je^ 5 ) y-°^°Y°c^
Cesiumkarbonaatti (0,18 g) lisättiin (3S,4R)-6-(Ι-ΙΟ [3-karboksiprop-l-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-3,4-dihydro- 3-hydroksi-4-(3-hydroksipyridatsin-6-yyli)oksi-2,2,3-tri-metyyli-2H-bentso[b]pyraanin (katso Valmistus 48) (0,5 g) liuokseen vedettömässä N,N-dimetyyliasetamidissa (20 ml), ja seosta sekoitettiin kuumentaen, kunnes saatiin melkein 15 homogeeninen liuos. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan kloorimetyylietyylikarbonaatti (katso Valmistus 77) (0,17 g) lisättiin, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia, sitten jakouutettiin dietyylieetterillä (100 ml) ja jääkylmällä 1 M kloorivetyhapolla (50 ml).
20 Kerrokset erotettiin, eetteripitoinen kerros pestiin vedellä (50 ml) ja kylläisellä vesipitoisella natriumklori-diliuoksella (50 ml), sitten kuivattiin (MgS04) ja väkevöi- i · tiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatografialla si-: likalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metano- 25 lia (0 % enintään 6 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yh-I": distettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsi- kon yhdiste, 0,06 g.
• » · '·’ ’ Todettu: C, 53,84; H, 5,55; N, 14,97; C25H30N609 vaatii: C, 53,76; H, 5,41; N, 15,05 %.
...i’ 30 1H-NMR (CDC13): δ = 11,65 - 11,55 (brs, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,60 - 7,55 (dd, 1H), 7,20 - 7,15 (d, 1H), 7,10 - 6,95 (m, .*! f 2H), 6,10 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,50 - 4,40 (t, 2H), 4.30 - 4,20 (q, 2H), 3,80 (brs, 1H), 2,55 - 2,45 (m, 2H), • 1 2.30 - 2,20 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,35 - ·* 35 1,25 (m, 6H) ppm.
115055 86
Esimerkki 66 (3S,4R/3R,4S)-6-(1-[2-bentsoyylioksietyyli]-1H-tetratsol-5-yyli)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-4- (2-oksopiperidin-l-yyli)-2H-bentso[b]pyraani ^ n 1/ | HO7
Pyridiini PhCOCI 15 f N-N f [
20 I
/ yvVoh \ IXXtH· i ° c», 25 \=0 :il (j (vain yksi stereoisomeeri esitetty) « 30
Seosta, joka sisälsi (3S, 4R/3R, 4S )-3,4-dihydro-2,2- : dimetyyli-3-hydroksi-6-(l-[2-hydroksietyyli]-lH-tetratsol- • · 5-yyli )-4-(2-oksopiperidin-l-yyli)-2H-bentso[b]pyraania » » (katso esimerkki 71) (0,211 g), bentosyylikloridia ” 35 (0,078 g) ja pyridiiniä (1 ml), ravisteltiin viaälissa 30 87 115055 minuuttia. Seos lisättiin veteen (5 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 5 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuut-teet väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin väritön kiinteä aine, joka puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoi-5 den dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kiinteänä aineena, 0,115 g, sp. 223 - 236 eC.
Todettu: C, 63,31; H, 5,63; N, 14,21; 10 C26H29N505 vaatii: C, 63,53; H, 5,95; H, 14,25 %.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,85 - 7,80 (d, 2H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,50 - 7,35 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 5,95 - 5,90 (d, 1H), 4,90 - 4,65 (m, 4H), 3,85 - 3,75 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,10 - 2,90 (m, 2H), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 1,90 - 1,70 15 (m, 4H), 1,50 (s, 3H), 1,25 (s, 3H) ppm.
Esimerkki 67 (3S,4R/3R,4S)-6-(1-[2-asetyylioksietyyli]-lH-tetr-atsol-5-yyli) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-4-(2-oksopiperidin-l-yyli)-2H-bentso[b]pyraani 20 ff 010
N“\ ^ JL .n'OH
25 ( l00j0«3
: HO
30 pyridiini (CHjCO^O
* · 115055 88
fr CX
5 ( I JL
> \^o^ch3 CH3CO; (vain yksi stereoisomeri esitetty) 10
Seosta, joka sisälsi (3S,4R/3R,4S)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-6-( l-[2-hydroksietyyli] -lH-tetratsol- 5-yyli)-4-(2-oksopiperidin-l-yyli)-2H-bentso[b]pyraania (katso esimerkki 71) (0,2 g), etikkahappoanhydridiä 15 (0,047 g) ja pyridiiniä (2 ml), ravisteltiin viaalissa 30 minuuttia. Seos lisättiin veteen (5 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 5 ml). Yhdistetyt uutteet väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahto, joka puhdistettiin kro-matografialla silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka 20 sisälsi metanolia (5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsi-kon yhdiste vaahtona, 0,117 g.
‘ Todettu: C, 56,05; H, 5,90; N, 15,18; . . C21H27N505·0,33 CH2C12 vaatii: C, 55,96; H, 6,09; H, 15,29 %.
'· / 25 XH-NMR (CDCI3): δ = 7,55 - 7,45 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), ;·; 7,05 - 6,95 (d, 1H), 6,05 - 5,95 (d, 1H), 4,70 - 4,60 (m, X i 2H), 4,55 - 4,45 (m, 2H), 3,90 - 3,80 (m, 1H), 3,35 - 3,30 V : (d, 1H), 3,15 - 2,90 (m, 2H), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,95 - 1,70 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) 30 ppm.
♦ t • » · » . a 1 · 115055 89
Esimerkki 68 (3S, 4R) -3,4-dihydro-6- (1- [N-(etoksikarbonyylimetyy-li)karbamoyylimetyyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-3-hydroksi-4-(3-hydroksipyridatsin-6-yyli)oksi-2,2,3-trimetyyli-2H-5 bentso[b]pyraani jex»
\ 1 I OH
10 ( Il L·™* N=0 HO7 h2n^co2ch5
HCI V
20
/>N_N ^NH
::: H O N
V-l I 9H
' 25 ( II L·0', ;.:r ^=o ·Γί tt)|* 30 l-(3-dimetyylianiinopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidi : * * *: vetykloridi (0,192 g) lisättiin liuokseen, jonka muodosti- , vat (3S,4R)-6-(1-karboksimetyyli)-lH-tetratsol-5-yyli)- ‘ ; 3,4-dihydro-3-hydroksi-4-(3-hydroksipyridatsin-6-yyli)ok- si-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani (katso Valmistus 35 69) (0,214 g), N-metyylimorfoliini (0,162 g), 1-hydroksi- 115055 90 bentsotriatsoli (0,068 g) ja etyyliglysinaatti vetykloridi (0,084 g) vedettömässä dikloorimetaanissa (5 ml) 0 °C:ssa. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 3 vuorokautta. Seos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös 5 jakouutettiin etyyliasetaatilla (30 ml) ja vedellä (30 ml). Kerrokset erotettiin ja etyyliasetaattikerros pestiin kylläisellä vesipitoisella natriumkloridiliuoksel-la (30 ml), sitten kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, 0,09 g, sp. 130 -10 140 °C.
XH-NMR (CDC13): δ = 11,85 - 11,60 (brs, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 - 7,60 (m, 2H), 7,15 - 7,10 (d, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,30 - 5,10 (ABq, 2H), 4,25 - 4,10 (q, 2H), 4,10 - 4,00 (d, 2H), 2,20 - 1,70 (brs, 1H), 1,55 (s, 15 3H), 1,50 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,30 - 1,20 (t, 3H) ppm.
Esimerkki 69 (3S,4R)-4-(2-syaani-3-metyyliguanidino)-3,4-di-hydro-3-hydroksi-6-(1-[3-(N-metyylikarbamoyyli)prop-l-yy-li]-lH-tetratsol-5-yyli)-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]py-20 raani
NCN
/_r X
25 / ”VVM,,0H
( UC JkCH>
CO C H
, 2 2 5 30 » t
CH NH
* * J 2 t · · ▼ 115055 91
NCN
N-N 11
N I HN NHCEL
(¾¾ conhch3 10 ( 3S,4R)-4-(3-syaani-2-metyyli-isotioureido)-3,4- dlhydro-6-( 1- [3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli )-3-hydroksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b] pyraanin (katso esimerkki 75) (0,2 g) ja metyyliamiinin (2 ml 33-%:ista liuosta teollisuusmetyloidussa alkoholissa) 15 seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Lisää metyyliamiinia (2 ml 33-%:ista liuosta teollisuusmetyloidussa alkoholissa) lisättiin ja seoksen annettiin seistä vielä 3 vuorokautta. Liuotin poistettiin tyhjössä ja saatu vaahto puhdistettiin kromatografiällä silikalla 20 eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (5 %, enintään 10 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ; : ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste ; : kiinteänä aineena, 0,15 g, sp. 143 - 146 °C.
.·, ; 1H-NMR (d6-DMS0): δ = 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 25 2H), 7,30 - 7,25 (brs, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 2H), 5,40 - 5,15 (brm, 2H), 4,45 - 4,35 (m, 2H), 2,80 (d, 3H), 2,10 - 1,95 (m, 4H), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,05 (s, 3H) ppm.
* · * > i » > » * ► I • > 115055 92
Esimerkki 70 (3S,4R/3R,4S)-3,4-dihydro-3-hydroksi-6-(1—[2—(4— hydroksifenyyli)etyyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-4-(3-hydrok-sipyridatsin-6-yyli)oksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]py-5 raani
/-.n XX
V»A 1?H
10 /
O
is r—
20 C H OH 10% Pd/C
2 5
/-n XX
/25 N \ O'^N
VJn^iohcii
::Γ 30 O
; HO
(vain yksi stereoisomeeri esitetty) 1 1 5055 93
Seosta, joka sisälsi (3S,4R/3R,4S)-6-(1-[2-(4-bent-syylioksifenyylietyyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-3,4-dihydro- 3-hydroksi-4-(3-hydroksipyridatsin-6-yyli)oksi-2,2,3-tri-raetyyli-2H-bentso[b]pyraania (katso esimerkki 5) (0,35 g), 5 10-%:ista palladium-hiilellä (0,05 g) ja etanolia (50 ml), hydrattiin 50 °C:ssa paineessa 345 kPa (50 psi) 2 tunnin ajan. Seos suodatettiin selluloosapohjäisen suodatusapuai-neen läpi ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahto, joka puhdistettiin kromatografiällä silikalla 10 eluoiden etyyliasetaatilla, joka sisälsi metanolia (4 %) ja väkevää vesipitoista ammoniakkia (0,5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kumimainen aine, joka trituroitiin dietyy-lieetteriillä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä 15 vaahtona, 0,15 g, sp. 120 - 160 eC (vaahdoten).
1H-NMR (d6-DMS0): δ = 9,25 - 9,10 (brs, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,35 - 7,30 (d, 1H), 7,25 - 7,20 (d, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 2H), 6,75 - 6,65 (d, 2H), 6,55 - 6,45 (d, 2H), 5,90 (s, 1H), 5,40 - 5,30 (brs, 1H), 4,55 - 4,45 (t, 2H), 2,95 -20 2,85 (t, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,20 (s, 3H) ppm.
, ·. Esimerkki 71 (3S, 4R/3R, 4S)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-. 6-(l-[2-hydroksietyyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-4-(2-oksopi- 25 peridin-l-yyli)-2H-bentso[b]pyraani
/T CX
VA JL ,X\OH
( Il I UcH, -•f 30 > 35 : C2HsOH 10% pd/c f 115055 94 ff ζ\
/ yVy'oh , \ UL
5 / CT ^CH
HO 3 (vain yksi stereoisomeeri esitetty)
Seosta, joka sisälsi (3S,4R/3R,4S)-6-(1-[2-bentsyy-10 lioksietyyli]-lH-tetratsol-5-yyli )-3,4-dihydro-2,2-dime-tyyli-3-hydroksi-4-(2-oksopiperidin-l-yyli)-2H-bentso[b]-pyraania (katso esimerkki 23) (0,67 g), 10-%:ista palla dium-hiilellä (0,2 g) ja etanolia (50 ml), hydrattiin paineessa 345 kPa (50 psi) 50 °C:ssa 16 tunnin ajan. Kata-15 lyytti suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahto, joka puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi meta-nolia (5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahto, joka tritu-20 roitiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kiinteänä aineena, 0,45 g, sp. 217 - 219 °C.
·. Todettu: C, 59,00; H, 6,47; N, 17,87; C19H25N504 vaatii: C, 58,90; H, 6,50; N, 18,08 %.
. j 3H-NMR (CDC13): δ = 7,55 - 7,50 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), ' / 25 6,85 - 6,80 (d, 1H), 5,85 - 5,75 (d, 1H), 4,70 - 4,60 (t, ; 1H), 4,40 (d, 1H), 4,35 - 4,25 (m, 2H), 4,05 - 3,90 (m, j * 2H), 3,70 - 3,65 (m, 1H), 3,10 - 3,00 (m, 1H), 2,85 - 2,75 : (m, 1H), 2,50 - 2,30 (m, 2H), 1,80 - 1,45 (m, 4H), 1,40 (s, 3H), 1,15 (s, 3H) ppm.
! ! t i * t * * » •
t I I
t · ; • · I I « « * i t 115055 95
Esimerkki 72 (3S, 4R/3R, 4S) -6- (1- [ 2- (4-bentsyylioksifenyyli)etyyli] -lH-tetratsol-5-yyli)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hyd-roksi-4- (2-okso-l, 2-dihydropyridin-l-yyli) -2H-bentso[b]py-5 raani
N—N
< μ | l/CHj 10 )
O
CX-/0 2.
15 · OXONE™ lNX0
Y H
20 \ I S^0
S
···· 25 i ζΧ^ (vain yksi stereoisomeeri esitetty) 30 OXONE: n (tavaramerkki) (4,2 g) liuos vedessä (20 ml) lisättiin 1 tunnin aikana sekoitettuun seokseen, ; jonka muodostivat 6-(l-[2-(4-bentsyylioksifenyyli)etyyli]- lH-tetratsol-5-yyli )-2,2-dimetyyli-2H-bentso[b]pyraani . (katso Valmistus 31) (3 g), natriumvetykarbonaatti 35 (3,5 g), vesi (20 ml) ja asetoni (60 ml). Kun lisäys oli 115055 96 valmis, seosta sekotettiin huoneenlämpötilassa vielä 1 tunnin ajan. Asetoni haihdutettiin tyhjössä ja saatua vesipitoista seosta uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 100 ml). Dikloorimetaaniliuos kuivattiin (Na2S04), sitten väke-5 vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin raaka epoksidivälituote vaahtona, 3,2 g. Vaahto liuotettiin vedettömään dioksaa-niin (20 ml), sitten lisättiin 2-hydroksipyridiini (2 g) ja bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidi (0,5 ml 40-%:ista liuosta metanolissa). Seosta kuumennettiin palautusjääh-10 dyttäen 4 tuntia, sitten annettiin seistä huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Vesi (100 ml) lisättiin ja seosta uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt dikloori-metaaniuutteet pestiin vedellä (50 ml) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin 15 pylväskromatografiällä silikalla eluoiden dikloorimetaa nilla, joka sisälsi metanolia (2,5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, 2,5 g.
Todettu: C, 67,84; H, 5,27; N, 11,97; 20 C32H31N504»H20 vaatii: C, 67,71; H, 5,86; N, 12,34 %.
1H-NMR (CDC13): 6 7,50 - 7,25 (m, 6H), 7,20 - 7,15 (d, 1H), , . 7,00 - 6,75 (m, 6H), 6,70 - 6,65 (d, 1H), 6,35 - 6,30 (d, 1H), 6,20 - 6,15 (t, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,50 - 4,40 (m, 2H), 4,20 (d, 1H), 3,90 - 3,85 (dd, 1H), 3,20 - 3,00 (m, ' 25 2H), 1,55 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) ppm.
* » 115055 97
Esimerkki 73 (3S,4R/3R,4S)-6-(1-[2-aminoetyyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-4-(2-oksopipe-ridin-l-yyli)-2H-bentso[b]pyraani ,,- Q.
- \ UL
; \^o^ch3 T )=o
15 CHNH
3 2
Y
N—N Γ 1 20 rf | V“\ J. λ,οη
( iQC
·.: H N
V 25 2 ; (vain yksi stereoisomeeri esitetty) ' (3S,4R/3R,4S)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi- 4-(2-oksopiperidin-l-yyli)-6-(1-[2-ftalimidoetyyli]-1H-30 tetratsol-5-yyli)-2H-bentso[b]pyraanin (katso esimerkki : : 52) (0,5 g) ja metyyliaraiinin (10 ml 33-%:ista liuosta ; teollisuusmetyloidussa alkoholissa) seosta sekoitettiin ! huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyh- . jössä ja jäännös atseotropoitiin kahdesti dikloorimetaa- 35 nilla, jolloin saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin 98 115055 kromatografialla silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (1,25 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, 0,34 g.
5 1H-NMR (CDC13): 6 = 7,60 - 7,55 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,00 - 6,95 (d, 1H), 6,00 - 5,90 (d, 1H), 4,45 - 4,35 (m, 2H), 3,90 - 3,80 (d, 1H), 3,35 - 3,25 (m, 2H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 3,05 - 2,90 (m, 1H), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 1,90 -1,60 (m, 5H), 1,55 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ppm.
10 Esimerkki 74 (3S,4R)-3,4-dihydro-6-(1-[4-etoksikarbonyylibut-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli)-3-hydroksi-4- (2-metyyli-3-okso-pyridatsin-6-yyli) oksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso [b] pyraa-ni 15
^“,N ,NH
V I OH
N—k JL = .CH
C\
S
¥AC
Kjco3 (CH30)2S02 'I: 25 u ^ / \\ 0^VNCH3
\ I OH
N—k CII3 30 / Tch3 O \ 1^>^'0/^CH3
HsCAC
·.. 35 7 7 5055 99
Seosta, joka sisälsi (3S,4R)-3,4-dihydro-6-(l-[4-etoksikarbonyylibut-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli) -3-hydrok-si-4-( 3-hydroksipyridatsin-6-yyli )oksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraania (katso esimerkki 11) (0,25 g), dime-5 tyylisulfaattia (0,34 ml), vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,51 g) ja asetonia (10 ml), kuumennettiin palautusjääh-dyttäen 4 tuntia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan seos väkevöitiin tyhjössä ja jäännöstä jakouutettiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja vedellä (50 ml).
10 Etyyliasetaattikerros pestiin kylläisellä vesipi toisella natriumkloridilla (50 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden etyyliasetaatilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väke-15 vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kumimai-sena aineena, 0,015 g.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,65 (d, 1H), 7,45 - 7,40 (dd, 1H), 7.10 - 6,90 (m, 3H), 5,95 (s, 1H), 4,40 - 4,30 (t, 2H), 4.10 - 4,00 (q, 2H), 3,80 - 3,70 (brs, 1H), 3,65 (s, 3H), 20 2,30 - 2,20 (t, 2H), 1,95 - 1,85 (m, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,25 - 1,15 (t, 3H) ppm.
Esimerkki 75 (3S,4R)-4-(3-syaani-2-metyyli-isotioureido)-3,4-25 dihydro-6-(l-[3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli]-lH-tetratsol- 5-yyli)-3-hydroksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani ; : n-n
: N I h N
O
οοΛη5
35 NCN
'· Pyridiini II
CH S'^^'SCEL ^ ^ 3 ^ 115055 100
NCN
yN-N II
N7 I HN^^SCH, • ^5¾ co;c;h5
Seosta, joka sisälsi (3S,4R)-4-amino-3,4-dihydro-6-10 (1- [3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli] -iH-tetratsol-5-yyli )-3- hydroksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraania (katso esimerkki 55) (1,2 g), dimetyyli-N-syaaniditioiminokarbonaat-tia (0,7 g) ja pyridiiniä (10 ml), kuumennettiin 75 eC:ssa 18 tuntia, sitten väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 15 kumimainen aine, jota sekoitettiin dikloorimetaanissa, joka sisälsi metanolia (2,5%) (20 ml). Saatu kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, 0,85 g, sp. 225 - 227 °C.
Todettu: C, 54,13; H, 5,91; N, 19,81; 20 C22H29N704S vaatii: C, 54,20; H, 6,00; N, 20,11 %.
1H-NMR (d6-DMS0): 6 = 8,45 - 8,30 (brs, 1H), 7,60 - 7,55 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,00 - 6,90 (d, 1H), 5,50 - 5,40 : (brs, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,50 - 4,40 (t, 2H), 4,00 - 3,90 (q, 2H), 2,70 - 2,60 (brs, 3H), 2,40 - 2,30 (t, 2H), 25 2,15 - 2,00 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,10 (s, ;··; 3H), 1,15 - 1,05 (t, 3H) ppm.
» < | * • · » » » 1 I » « 1 115055 101
Esimerkki 76 (3S,4R)-4-(3-syaani-2-etyyli-isoureido)-3,4-di-hydro-6- (1- [3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli)-3-hydroksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani 5
NCN
N-N ϋ N I HN SCH3 /\νΨ0Η
10 S
C°2C2H5
15 C2H5OH NaH
Y
NCN
N-N II
20 N | HN^OC2H5 s 'I: 25 C02C2H5 • 1 · » « » 1 M : Natriumhydridi (0,03 g 80-%:ista dispersiota mine- V 1 raaliöljyssä) lisättiin etanoliin (4 ml). 5 minuutin kuluttua (3S,4R)-4-(3-syaani-2-metyyli-isotioureido)-3,4- 30 dihydro-6-( 1-[3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-3-hydroksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani . (katso esimerkki 75) (0,2 g) lisättiin ja seoksen annet tiin seistä huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Liuos tehtiin ♦ i » t · happamaksi pH-arvoon 3 2 N kloorivetyhapolla ja sitten 35 väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatogra- 115055 102 fialla silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (2,5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka trituroitiin heksaanilla, jolloin saatiin otsikon yhdiste 5 vaahtona, 0,09 g.
Todettu: C, 57,00; H, 6,46; N, 19,48; C23H31N705»0,1 heksaania vaatii: C, 57,35; H, 6,60; N, 19,83 %.
^-NMR (CDC13): δ = 7,55 - 7,45 (m, 2H), 7,05 - 6,95 (d, 10 1H), 6,55 - 6,45 (d, 1H), 5,30 - 5,15 (m, 1H), 4,60 - 4,45 (m, 1H), 4,45 - 4,25 (m, 3H), 4,15 - 4,05 (m, 2H), 2,55 -2,30 (m, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,40 - 1,30 (t, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,30 - 1,20 (t, 3H) ppm.
15 Esimerkki 77 (3S, 4R) -3,4-dihydro-6-(1-[3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli) -3-hydroksi-4- (2-metyylitiopyri-midin-4-yyli)amino-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani
N—N
20 <J -¾ ch3 )-kx-wU>" 25 «w, r:·. j^n
:· : DMA, H J
: : K2C°3 ^ '· 30 9 /7 Λα», ? .
co2c2h5
1 1 505E
103
Seosta, joka sisälsi (3S,4R)-4-amino-3,4-dihydro-6-(l-[3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli )-3-hydroksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraania (katso Valmistus 55) (0,6 g), 4-kloori-2-metyylitiopyrimidiiniä 5 (0,5 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,7 g) ja vedetöntä dimetyyliasetamidia (5 ml), kuumennettiin 120 °C:ssa 24 tuntia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan vesi (10 ml) lisättiin ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Uutteet yhdistettiin ja pestiin vedellä (50 ml), 10 sitten väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden dikloo-rimetaanilla, joka sisälsi etyyliasetaattia (40 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahto, joka puhdistettiin edelleen 15 kromatografiällä silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi isopropanolia (3,3 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka trituroitiin heksaanilla, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, 0,077 g, sp. 115 - 130 °C.
20 1H-NMR (CDC13): 6 = 7,95 - 7,90 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 - 7,45 (dd, 1H), 7,05 - 6,95 (d, 1H), 6,95 - 6,85 (m, . , 1H), 6,00 - 5,80 (brm, 1H), 4,65 - 4,40 (m, 2H), 4,15 - 4,05 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 2,30 - 2,10 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), • 1 » / 25 1,30 - 1,20 (t, 3H) ppm.
1 > « s
I I
t . I
* * * * I I · 1 1 1 1 » · » • ·
I I
ti* t I »Il • » 115055 104
Esimerkki 78 (3S,4R)-4-(2-klooripyrimidin-4-yyli)amino- ja (3S, 4R) -4-(4-klooripyrimidin-2-yyli)amino-3,4-dihydro-6-(1- [3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli) -3-5 hydroksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani (Esimerkit 78A ja 78B vastaavasti)
N H N
^ Uf’oH
10 / .........‘ ( IXACH) co!Cihs 15 Π
T
r^N
/-n I £ 20 | iinv^n^ci ]sj_ I | 3 / (Esimerkki 78A)
/ ^^° CH
•j COCH
25 2 * 5 * « « : !·. +
: -·: N^N
. : : N-N I |
N\ I
30 ;-Wj> ,···, \ || I ^,CH (Esimerkki 78B) ^ Lv^^O'^‘CH3
. ’ · COCH
•: · : 2 2 5 105 115055
Seosta, joka sisälsi (3S,4R)-4-amino-3,4-dihydro-6-(1- [3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli )-3-hydroksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraania (katso Valmistus 55) (0,5 g), 2,4-diklooripyrimidiiniä (0,383 g), 5 di-isopropyylietyyliamiinia (0,33 g) ja dioksaania (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Seos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatogra-fialla silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi etyyliasetaattia (40 %). Tästä saatiin ensin sopivien 10 fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen öljy, joka trituroitiin heksaanilla, jolloin saatiin 4-klooripy-rimidinyyli otsikon yhdiste, esimerkki 78B, vaahtona, 0,12 g.
"H-NMR (CDC13): 6 = 8,15 - 8,10 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 15 7,55 - 7,50 (dd, 1H), 7,05 - 7,00 (d, 1H), 6,70 - 6,65 (d, 1H), 6,30 - 6,25 (d, 1H), 5,50 - 5,45 (d, 1H), 4,60 - 4,45 (m, 2H), 4,20 - 4,00 (m, 2H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 2,25 - 2,0 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,30 - 1,15 (t, 3H), 1,25 (s, 3H) ppm.
20 Pylvään lisäeluoinnista etyyliasetaatilla, joka sisälsi dikloorimetaania (20 %), saatiin sopivien fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen öljy, joka trituroitiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 2-kloo-; ripyrimidinyyli otsikon yhdiste, esimerkki 78A, vaahtona, / 25 0,34 g.
I1! Hl-NMR (CDCI3): δ = 8,10 - 8,05 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), « * * 7,35 - 7,30 (d, 1H), 7,15 - 7,00 (brs, 1H), 6,95 - 6,85 : (m, 2H), 5,65 - 5,50 (brm, 1H), 5,30 - 5,20 (brs, 1H), 4,55 - 4,25 (m, 2H), 4,10 - 3,90 (m, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 30 2H), 2,15 - 2,05 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,30 - 1,10 (t, 3H) ppm.
• t · * 1 *
'HU
>
» I
115055 106
Esimerkki 79 (3S,4R)-4-(2-klooripyrimidin-4-yyli)amino- ja (3S, 4R) -4- (4-klooripyrimidin-2-yyli)amino-3,4-dihydro-6-(1-[4-etoksikarbonyylibut-l-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-3-5 hydroksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani (Esimerkit 79ä ja 79B vastaavasti)
/l-N
r/ I nh 10 ( oil-01' 5
HCOC
5 2 2 15 n
T
-N—N II
20 ^ I «V
( Il -CH (Esimerkki 79A)
‘ : 25 H CO C
• 522 + N-N f^ji N* | HN^Ss'^Cl
N—l I QH
• :· 30 / 3 ,·*·, \ M 3 (Esimerkki 79B) / 3
': : HCOC
, 5 2 2 f 115055 107
Seosta, joka sisälsi (3S,4R)-4-amino-3,4-dihydro-6-(1-[4-etoksikarbonyylibut-l-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-3-hydroksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraania (katso Valmistus 68) (0,36 g), 2,4-diklooripyrimidiiniä (0,26 g), 5 di-isopropyylietyyliamiinia (0,225 g) ja dioksaania (5 ml), kuumennettiin 95 °C:ssa 20 tuntia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan seos kaadettiin veteen (20 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Yhdistetyt etyy-liasetaattiuutteet pestiin vedellä (50 ml), sitten kuivat-10 tiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kumi-mainen aine, joka puhdistettiin kromatografialla silikalla eluoiden 1:1 etyyliasetaatti/heksaanilla. Fraktiot, jotka sisälsivät korkeamman Rf:n tuotetta, yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 4-klooripyrimidinyyli 15 otsikon yhdiste, esimerkki 79B, 0,076 g.
1H-NMR (CDC13): δ = 8,10 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,45 - 7,40 (dd, 1H), 7,00 - 6,95 (d, 1H), 6,65 - 6,60 (d, 1H), 6,20 - 6,00 (brs, 1H), 5,50 - 5,40 (d, 1H), 4,40 - 4,35 (t, 2H), 4,10 - 3,95 (m, 3H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 1,95 - 1,85 (m, 20 2H), 1,60 - 1,40 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,25 - 1,15 (m, 6H) ppm.
, , Fraktiot, jotka sisälsivät alemman Rf:n tuotetta, _ ; yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-klooripyrimidinyyli otsikon yhdiste, esimerkki 79A, ' / 25 0,18 g.
;··; 1H-NMR (CDC13): 6 = 8,05 - 8,00 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), :·: i 7,30 - 7,25 (d, 1H), 7,10 - 7,00 (brs, 0,5H), 6,90 (d, V : 1H), 6,85 (d, 1H), 5,65 - 5,50 (brs, 1H), 5,10 - 4,95 (brs, 0,5H), 4,45 - 4,25 (m, 2H), 4,15 - 4,00 (m, 3H), Γ 30 2,25 - 2,10 (m, 2H), 1,95 - 1,75 (m, 2H), 1,60 - 1,20 (brm, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,25 - 1,15 (m, 6H) .' , ppm.
' ; Seuraavat valmistukset havainnollistavat tiettyjen edellä olevissa esimerkeissä käytettyjen lähtöaineiden 35 valmistusta:
11505E
108
Valmistus 1 (3S, 4S) -3,4-dihydro-3,4-epoksi-6- (1-[3-etoksikarbo-nyyliprop-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli )-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani
5 Q
H··)-f H
/,N'N . Bu1—ζ~Bu1 n' {f ' v *0
Bu Bu / Π ίΓ I -τη·
( LX J<c"3-‘ S
10 ) / ° CH3 ^C02C2H5 C02C2H5
Liuos, jonka muodostivat valmistuksen 2 yhdiste (2 g) ja [(S,S)-l,2-bis(3,5-di-tert-butyylisalisylidiami-15 no]sykloheksaanimanganeesi(III)kloridi (katso J. Amer.
Chem. Soc., 1991, 113, 7063) (0,23 g) dikloorimetaanissa (7 ml), lisättiin sekoitettuun kaupallisen valkaisuaineen liuokseen (21 ml 3 M liuosta) 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 7 tuntia, sitten laimennettiin dikloorime-20 taanilla (20 ml). Kerrokset erotettiin ja dikloorimetaani-liuos pestiin vedellä (20 ml), sitten kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatogra-fialla silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi , metanolia (2,5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistet- * 25 tiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yh diste puna/ruskeana öljynä, 0,99 g, optinen puhtaus 97 % » t ; ; : kiraalisella HPLC:llä.
X<: 1H-NMR (CDC13): δ = 7,75 (s, 1H), 7,60 - 7,55 (dd, 1H), 7,00 - 6,95 (d, 1H), 4,55 - 4,45 (t, 2H), 4,15 - 4,05 (q, ** 30 2H), 3,95 (s, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, » * 1 1 2H), 1,60 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,30 - 1,20
1 < I
, (t, 3H) ppm.
• > t • « 1 • · nm I t i * » f 109 115055
Valmistus 2 6-(1-[3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani 5 o *n*n n M 1 ΓΗ . II ____ CH3 n 25 H li ' > V ΙΛ^’ O xCH3 ) ° ^H3 \o2C2H5 10 Fosforipentakloridi (1,8 g) lisättiin valmistuksen 3 yhdisteen (2,4 g) liuokseen kloroformissa (30 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan trimetyylisilyyliatsidi (1,4 g) lisättiin, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpöti- 15 lassa 16 tuntia. Vesi (20 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin voimakkaasti. Kerrokset erotettiin ja kloroformi-liuos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin oranssi öljy, joka puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi etyyliasetaattia (5 %).
20 Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaalean keltai- • *. sena öljynä, 2,04 g.
' 1H-NMR (CDC13): δ = 7,40 - 7,35 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), , ! 6,90 - 6,85 (d, 1H), 6,15 - 6,10 (d, 1H), 4,55 - 4,45 (m, • / 25 2H), 4,15 - 4,05 (m, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 2H), 2,30 - 2,20 ;·; (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,25 - 1,20 (t, 3H) ppm· V Valmistus 3 6- (N- (3-etoksikarbonyyli]prop-l-yyli )karbamoyyli-r 30 2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani o Λ : Κ°2° WV™5 _- • · 0 ch3 o x;h3 35
11505E
110
Seosta, jonka muodostivat valmistuksen 4 yhdiste (2 g) ja 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli (1,6 g), sekoitettiin dikloorimetaanissa (50 ml) 30 minuuttia. Trietyyli-amiini (1,4 g) ja etyyli-4-aminobutanoaatti vetykloridi 5 (2,3 g) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpöti lassa 5 vuorokautta, sitten pestiin vedellä (100 ml) ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatogra-fialla silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (1,25 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistet-10 tiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste keltaisena öljynä, 2,4 g.
1H-NMR (CDC13): δ 7,50 - 7,45 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,80 - 6,75 (d, 1H), 6,45 - 6,35 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,15 - 4,05 (q, 2H), 3,50 - 3,40 (q, 2H), 2,45 - 2,35 (t, 15 2H), 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,40 (s, 6H), 1,25 - 1,20 (t, 3H) ppm.
Valmistus 4 2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani-6-karboksyyli- happo 20 X I L"-CH3 -^ T T X-CH3 . n-Butyylilitium (81 ml 2,5 M liuosta heksaanissa) » · 25 lisättiin tipoittain valmistuksen 5 yhdisteen (47 g) > · # ; liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (250 ml) · -70 °C:ssa. Kun lisäys oli valmis, seosta sekoitettiin * -70 °C:ssa 15 minuuttia, sitten hiilidioksidipelletit lisättiin sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpö- 30 tila ei ylittänyt -60 °C. Kun pellettien lisäys ei ollut enää eksoterminen, seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöni , tilaan. Vesi (50 ml) lisättiin ja tetrahydrofuraani haih- I dutettiin tyhjössä. Lisää vettä (500 ml) lisättiin ja » » · I t liuos vietiin pH-arvoon 14 lisäämällä 10-%:ista vesipl-35 toista natriumhydroksidiliuosta. Vesipitoista seosta 111 1 1 5055 uutettiin dietyylieetterillä, sitten tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa. Saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä, liuotettiin dikloorimetaaniin (500 ml), orgaaninen kerros erotettiin 5 jäljelle jääneestä vedestä, kuivattiin (Na2S04) ja väkevöi-tiin tyhjössä. Saatu kiinteä aine trituroitiin heksaanil-la, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä kiinteänä aineena, 31 g, sp. 169 - 171 °C.
Todettu: C, 71,22; H, 6,72; 10 C13H1403 vaatii: C, 71,55; H, 6,47 %.
1H-NMR (CDC13) : δ = 7,90 - 7,80 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,85 - 6,75 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,45 (s, 6H) ppm.
Valmistus 5 15 6-bromi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani ^ 20
Natriumboorihydridi (24 g) lisättiin annoksittain valmistuksen 6 (tai valmistuksen 78) yhdisteen (164 g) liuokseen etanolissa (700 ml), ja saatua seosta sekoitet-. . tuun huoneenlmpötilassa 1,5 tuntia, sitten väkevöitiin 25 tyhjössä. Vesi (500 ml) lisättiin ja seos jäähdytettiin ;*·* 0 °C:seen, sitten tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä :·· ’ kloorivetyhapolla. Seosta uutettiin dietyylieetterillä V : (2 x 500 ml), ja yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä (500 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jol- 30 loin saatiin punainen öljy. Öljy liuotettiin tolueeniin (2 *: litraa), para-tolueenisulfonihappo (22 g) lisättiin ja ,·[ ; seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen käyttäen Dean- ^ ! Stark-laitetta 30 minuuttia. Lisää para-tolueenisulfoni- • » , happoa (5 g) lisättiin ja kuumentamista jatkettiin 1 tun- : ’·* 35 ti. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan seos pestiin 112 115055 10-%:isella vesipitoisella natriumhydroksidilla (500 ml) ja vedellä (500 ml), sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden heksaa-nilla, joka sisälsi dikloorimetaania (20 %). Tuotetta si-5 sältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste punaisena öljynä, 130 g.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,15 - 7,10 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,65 - 6,60 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,60 (s, 6H) ppm.
10 Valmistus 6 6-bromi-2,3-dihydro-2,2,3-trimetyyli-4H-bentso[b]-pyran-4-oni 'xir—-
Seosta, jonka muodostivat valmistuksen 7 yhdiste (255 g), pyrrolidiini (109 ml) ja tolueeni (800 ml), kuu-20 mennettiin palautusjäähdyttäen Dean-Stark-laitteessa 22 tuntia. Asetoni (125 ml) lisättiin ja kuumentamista jat-kettiin 24 tuntia. Lisäannokset asetonia (125 ml) lisät- I · · ’ tiin 24 ja 48 tunnin kuluttua ja kuumentamista jatkettiin . , yhteensä 6 vuorokauden ajan. Seos väkevöitiin tyhjössä ja 25 jäännös otettiin talteen dietyylieetteriin (1250 ml). Eet-; teripitoinen liuos pestiin 2 N kloorivetyhapolla (800 ml), -· *· 2 N natriumhydroksidilla (3 x 300 ml) ja suolaliuoksella V : (2 x 400 ml), sitten kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyh jössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste tummana öljynä, ;;· 30 164,5 g.
;···: 1H-NMR (CDCI3): 6 = 7,95 (d, 1H), 7,55 - 7,50 (dd, 1H), 6,85 - 6,80 (d, 1H), 2,75 - 2,65 (q, 1H), 1,45 (s, 3H), *· 1,25 (s, 3H), 1,20 - 1,15 (d, 3H) ppm.
1 » » 115055 113
Valmistus 7 4-bromi-2-propanoyy1i fenoli - ‘'OJU·,-- *τα^
Seosta, jonka muodostivat valmistuksen 8 yhdiste (230 g) ja alumiinikloridi (300 g), kuumennettiin sekoit-10 taen kunnes reaktiolämpötila oli suunnilleen 80 °C, minkä jälkeen tapahtui eksoterminen reaktio, joka kohotti seoksen lämpötilan 110 °C:seen. Reaktioseosta sekoitettiin 110 °C:ssa 20 minuuttia, sitten lämpötilaa nostettiin 140 °C:seen 20 minuutiksi ja lopulta seosta kuumennettiin 15 160 °C:ssa 1 tunnin ajan. Jäähdytettäessä huoneenlämpöti laan seosta käsiteltiin jäällä (1 kg) ja uutettiin dikloo-rimetaanilla (3 x 500 ml). Dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste tummana öljynä, joka kiteytyi seistessään, 20 223 g.
1H-NMR (CDC13) : δ = 7,85 (d, 1H), 7,55 - 7,50 (dd, 1H), 6,90 - 6,85 (d, 1H), 3,10 - 2,95 (q, 2H), 1,25 - 1,20 (t, 1 * 3H) ppm.
« . . Valmistus 8 / 25 4-bromifenyylipropanoaatti S ""CL-- ‘XXju, _ 30 Trietyyliamiini (219 ml) lisättiin 4-bromifenolin : '(259 g) ja 4-dimetyyliaminopyridiinin (1,5 g) liuokseen • ‘ . dikloorimetaanissa (1000 ml) 0 eC:ssa sellaisella nopeu della, että lämpötila ei noussut yli 20 ”C:n. Kun lisäys oli valmis, propionyylikloridi (137 ml) lisättiin erissä 35 1 tunnin aikana siten, että lämpötila ei noussut yli
11505E
114 20 °C:n. Lopulta seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Vesi (700 ml) lisättiin ja kerrokset erotettiin. Dikloorimetaaniliuos pestiin suolaliuoksella (500 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jol-5 loin saatiin otsikon yhdiste öljynä, 344 g.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,45 - 7,40 (d, 2H), 6,95 - 6,90 (d, 2H), 2,60 - 2,45 (q, 2H), 1,25 - 1,15 (t, 3H) ppm.
Valmistus 9 (3S, 4S) -3,4-dihydro-3,4-epoksi-6-(l-metyyli-lH-tet-10 ratsol-5-yyli)-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani m /=N N=\ //N \ / V-λ N-m · 15 c«XCX«3__Bi" aa._— " iCO^"3
Liuos, jonka muodostivat valmistuksen 10 yhdiste (2,5 g) ja [(S,S)-1,2-bis(3,5-di-tert-butyylisalisylidi-20 amino]sykloheksaanimanganeesi( III)kloridi (katso J. Amer.
Chem. Soc., 1991, 113, 7063) (0,4 g) dikloorimetaanissa (15 ml), lisättiin sekoitettuun kaupallisen valkaisuaineen liuokseen (36 ml 0,55 M liuosta) 0 °C:ssa. Seoksen annet-: tiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 20 tuntia, 25 sitten uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 25 ml). Yhdiste-‘! tyt dikloorimetaaniuutteet väkevöitiin tyhjössä, jolloin 1 1 ;/ saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografiällä silikal- la eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi etyyliasetaattia (5 % enintään 10 %). Tuotetta sisältävät fraktiot ,, ’ ·* 30 yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1 < t vaahto, jota puhdistettiin edelleen kromatograf iällä sili-.·, : kalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia >>ii; (2,5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja vä- . kevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaah- 35 tona, 1,0 g.
115055 115 1H-NMR (CDC13): δ = 7,75 (d, 1H), 7,60 - 7,55 (dd, 1H), 7,00 - 6,95 (d, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ppm.
Valmistus 10 5 6- (l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-2,2,3-trimetyyli- 2H-bentso[b]pyraani /'ll H^OTX-CH3 CH j<fH3
Seosta, jonka muodostivat valmistuksen 11 yhdiste (4 g), bis(tributyylitina)oksidi (9,8 g) ja jodimetaani (40 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Jodi- 15 metaani haihdutettiin tyhjössä ja jäännös trituroitiin heksaanilla, joka sisälsi etyyliasetaattia (20 %). Saatu kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste, 2,9 g, sp. 127 - 130 °C.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7,45 - 7,35 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 20 6,90 - 6,85 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,45 (s, 6H) ppm.
Valmistus 11 \ 6- (lH-tetratsol-5-yyli) -2,2,3-trimetyyli-2H-bentso- . . [b]pyraani 25 n.
17: «C^1^VCH= __
]-XX ' H XX
· 30 Seosta, jonka muodostivat 6-syaani-2,2,3-trimetyy- li-2H-bentso[b]pyraani (katso J. Med. Chem., 1991, 34, .* . 3074) (4 g), natriumatsidi (4,0 g), trietyyliamiini vety- I it * ! kloridi (4,2 g) ja l-metyyli-2-pyrrolidinoni (40 ml), kuu mennettiin 150 eC:ssa 1 tunnin ajan. Jäähdytettäessä huo- .. 35 neenlämpötilaan vesi (200 ml) lisättiin ja seos vietiin 115055 116 pH-arvoon 14 lisäämällä kiinteää natriumhydroksidia. Liuosta uutettiin etyyliasetaatilla (200 ml), sitten tehtiin happamaksi pH-arvoon 3-4 väkevällä kloorivetyhapol-la, jolloin saatiin kiinteä aine, joka suodatettiin, pes-5 tiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste, 4,5 g, sp. 179 - 181 °C.
Todettu: C, 64,58; H, 5,81; N, 23,46;
Ci3Hi4N40 vaatii: C, 64,45; H, 5,82; N, 23,13 %.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,70 - 7,65 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 10 6,80 - 6,75 (d, 1H), 6,05 (s, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,35 (s, 6H) ppm.
Valmistus 12 (3S,4S) -3,4-dihydro-3,4-epoksi-6- (1-etoksikarbonyy-limetyyli-lH-tetratsol-5-yyli )-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso-15 [b]pyraani η·^—^η
20 ^ J<CCH3 ζ ΊΓ X
C02C2H5 ° C»3 C02C2i^O^H3 \ Liuos, jonka muodostivat valmistuksen 13 yhdiste (1,77 g) ja [(S,S)-l,2-bis(3,5-di-tert-butyylisalisyli-25 diamino]sykloheksaanimanganeesi(III)kloridi (katso J.
· Amer. Chem. Soc., 1991, 113, 7063) (0,23 g) dikloorime- •' taanissa (7 ml), lisättiin sekoitettuun kaupallisen val- · kaisuaineen liuokseen (21 ml 3 M liuosta) 0 eC:ssa. Seok sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin I’ 30 16 tuntia. Dikloorimetaani (50 ml) lisättiin ja seos suo- : datettiin selluloosapohjäisen suodatusapuaineen läpi. Ker- . rokset erotettiin ja dikloorimetaaniliuos väkevöitiin tyh- ' ; jössä, jolloin saatiin tumma öljy, joka puhdistettiin kro- matografiällä silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka ; 35 sisälsi metanolia (1,25 %). Tuotetta sisältävät fraktiot 115055 117 yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kullanruskeana vaahtona, 1,03 g.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,65 (d, 1H), 7,50 - 7,45 (dd, 1H), 6,95 - 6,90 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,30 - 4,20 (q, 2H), 5 3,70 (s, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,30 - 1,25 (t, 3H) ppm.
Valmistus 13 6-(l-etoksikarbonyylimetyyli-lH-tetratsol-5-yyli)- 2,2,3-trimetyy1i-2H-bentso[b]pyraanl
10 ° n"NT
c,»,°,c H
H X Ji JcCH3---- (.
C02C2H5 0 15 Fosforipentakloridi (1,7 g) lisättiin valmistuksen 14 yhdisteen (2m34 g) liuokseen kloroformissa (30 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan trimetyylisilyyliatsidi (1,33 g) lisättiin, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpöti-20 lassa 16 tuntia. Vesi (10 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 15 minuuttia. Kerrokset erotettiin ja : kloroformiliuos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin .. oranssi öljy, joka puhdistettiin kromatografiällä silikal- : la eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi etyyliase- 25 taattia (5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste ·.; öljynä, 1,77 g.
1H-NMR (CDCI3): 6 = 7,30 - 7,20 (m, 2H), 6,90 - 6,85 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,30 - 4,20 (kvartetti, 30 2H), 1,90 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,30 - 1,20 (t, 3H) ppm. Valmistus 14 . . ; 6- (N-etoksikarbonyylimetyyli )karbamoyyli-2,2,3-tri- ,,,, · metyy1i-2H-bentso[b]pyraani 3s 0 CH3 ^ U C!lj T t 5055 118
Seosta, jonka muodostivat valmistuksen 4 yhdiste (2 g) ja 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli (1,6 g) dikloorime-taanissa 850 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Trietyyliamiini (1,1 g) ja etyyliglysinaatti ve-5 tykloridi (1,4 g) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia, sitten pestiin vedellä (100 ml) ja väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt punainen öljy puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (1,25 %). Tuo-10 tetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, 2,34 g.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,55 - 7,50 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,80 - 6,75 (d, 1H), 6,55 - 6,50 (brs, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,30 - 4,15 (m, 4H), 1,85 (d, 3H), 1,40 (s, 6H), 1,35 - 15 1,30 (t, 3H) ppm.
Valmistus 15 (3R, 4R/3S, 4S) -6- (1- [2-(4-bentsyylioksifenyyli) etyyli] -lH-tetratsol-5-yyli) -3,4-dihydro-3,4-epoksi-2,2,3-tri-metyy1i-2H-bentso[b]pyraani 20
/\ OH
. .
x O
0X0NE™:n (3,7 g) liuos vedessä (17 ml) lisättiin 2 ,,[·* 30 tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jonka muodostivat ’ valmistuksen 16 yhdiste (2,7 g), natriumvetykarbonaatti , , ; (3 g), vesi (17 ml) ja asetoni (52 ml). Kun lisäys oli ’ ! valmis, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä 1,5 s 1 . tuntia. Asetoni haihdutettiin tyhjössä ja saatua vesipi- · 35 toista seosta jakouutettiin vedellä (50 ml) ja dikloorime- » 115055 119 taanilla (100 ml). Kerrokset erotettiin ja dikloorimetaa-nikerros kuivattiin (Na2S04), suodatettiin selluloosapoh-jaisen suodatusapuaineen läpi ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste keltaisena vaahtona, 5 2,2 g.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,50 - 7,30 (m, 6H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 6,85 - 6,80 (m, 4H), 5,10 - 4,95 (m, 2H), 4,60 - 4,45 (m, 2H), 3,40 (s, 1H), 3,20 - 3,15 (t, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,25 (s, 3H) ppm.
10 Valmistus 16 6-(1-[2-(4-bentsyylioksifenyyli)etyyli]-lH-tetrat-sol-5-yyli)-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani 1!^A0^<CH3 J) K^o-^cn3 yj - °-o
Fosforipentakloridi (1,2 g) lisättiin valmistuksen 17 yhdisteen liuokseen kloroformissa (30 ml), ja seosta ; kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Jäähdytet- 25 täessä huoneenlämpötilaan trimetyylisilyyliatsidi (1 g) ; ‘ j lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 I : tuntia. Vesi (20 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin voi- • 1 1 ' makkaasti 15 minuuttia. Kerrokset erotettiin ja klorofor- miliuos kuivattiin (MgS04), sitten väkevöitiin tyhjössä, 30 jolloin saatiin otsikon yhdiste oranssina öljynä, 2,7 g.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7,45 - 7,25 (m, 6H), 7,00 - 6,95 (dd, i 1H), 6,90 - 6,75 (m, 5H), 6,05 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), ('t I 4,60 - 4,50 (t, 2H), 3,25 - 3,15 (t, 2H), 1,85 (s, 3H), . 1,45 (s, 6H) ppm.
115055 120
Valmistus 17 6- (N- [2- (4-bentsyylioksif enyyli) etyyli] karbamoyy-li)-2,2,3-trimetyyli-2H-bentsi[b]pyraani o ΧΧΧ::-“ Λ-XCi::
XjD
10 Seosta, jonka muodostivat valmistuksen 4 yhdiste (1,5 g) ja 1,1’-karbonyylidi-imidatsoli (1,17 g) dikloori-metaanissa (40 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. 2-(4-bentsyylioksifenyyli)etyyliamiini (2,2 g) lisättiin, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 15 vuorokautta, sitten laimennettiin dikloorimetaanilla (100 ml) ja pestiin peräkkäin 10-%:isella vesipitoisella natriumhydroksidilla (100 ml) ja 2 N kloorivetyhapolla (2 x 100 ml). Dikloorimetaanikerros väkevöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoi-20 den dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (1 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahto, joka atseotropoitiin di-kloorimetaanilla, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaalean ,·, ; keltaisena kiinteänä aineena, 2,2 g.
‘ 25 1H-NMR (CDC13): 6 = 7,50 - 7,30 (m, 7H), 7,20 - 7,10 (d, I": 2H), 6,95 - 6,90 (d, 2H), 6,75 - 6,70 (d, 1H), 6,10 (s, * ♦ » 1H), 6,10 - 6,00 (t, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,70 - 3,60 (m, V 1 2H), 2,90 - 2,80 (t, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,45 (s, 6H) ppm.
! · 115055 121
Valmistus 18 (3S,4S)-6-(l-bentsyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-3,4-dihydro-3,4-epoksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani 5
H**/ \**H
/'ji - Λ - „0 · ( II J>«3-- (il JtrCH3
m O O
Liuos, jonka muodostivat valmistuksen 19 yhdiste (1,9 g) ja [(S,S)-l,2-bis(3,5-di-tert-butyylisalisylidi-amino]sykloheksaanimanganeesi(III)kloridi (katso J. Amer.
15 Chem. Soc., 1991, 113, 7063) (0,23 g) dikloorimetaanissa (7 ml), lisättiin sekoitettuun kaupallisen valkaisuaineen liuokseen (21 ml 3 M liuosta) 0 °C:ssa. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 16 tuntia, sitten uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 20 ml). Dikloorime- 20 taaniuutteet väkevöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, . joka sisälsi metanolia (1 %). Tuotetta sisältävät fraktiot : yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin ot- . . sikon yhdiste vaahtona, 1,03 g.
* / 25 1H-NMR (CDC13): δ = 7,55 (d, 1H), 7,45 - 7,40 (dd, 1H), • t · ;·; 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 6,90 - 6,85 (d, : 1H), 5,65 (s, 2H), 3,65 (s, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,55 (s, V : 3H), 1,30 (s, 3H) ppm.
Valmistus 19 30 6-(l-bentsyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-2,2,3-trimetyy- ♦ « · : li-2H-bentso[b]pyraani
» r . O //N
’V-Vw*1* KJ h IX J<c“i-- iJLX Xs 35 0 ch3 jT^j °·^™3 122
11505E
Fosforipentakloridi (1,1 g) lisättiin valmistuksen 21 yhdisteen (1,6 g) liuokseen kloroformissa (25 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan trimetyylisilyyliatsidi 5 (0,9 g) lisättiin, ja seoksen annettiin seistä huoneenläm pötilassa 16 tuntia, sitten laimennettiin kloroformilla (25 ml) ja pestiin vedellä (30 ml). Kloroformiliuos kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, 1,9 g.
10 1H-NMR (CDC13): δ = 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,25 - 7,20 (dd, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 3H), 6,85 - 6,80 (d, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,45 (s, 6H) ppm.
Valmistus 20 6-(N-bentsyyli)karbamoyyli-2,2,3-trimetyyli-2H-15 bentso[b]pyraani o
Tea-, M -10¾.
20 1,11-karbonyylidi-imidatsoli (1,17 g) lisättiin valmistuksen 4 yhdisteen (1,5 g) liuokseen dikloorimetaa-( _ nissa (30 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa , , 30 minuuttia. Bentsyyliamiini (1,47 g) lisättiin ja seok- ’ 25 sen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 16 tuntia, sitten **· laimennettiin dikloorimetaanilla kokonaistilavuuteen • · : 70 ml. Liuos pestiin peräkkäin 10-%:isella vesipitoisella v ’ natriumhydroksidilla (50 ml), 2 N kloorivetyhapolla (2 x 50 ml) ja vedellä (50 ml), sitten väkevöitiin tyhjössä, 30 jolloin saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin kromato-grafialla silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka si-, sälsi metanolia (1 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdis- ’ ; tettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon
r » » I I
yhdiste vaahtona, 1,64 g.
115055 123 ^-NMR (CDC13): δ = 7,50 - 7,45 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 5H), 6,80 - 6,75 (d, 1H), 6,35 - 6,25 (brt, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,65 - 4,60 (d, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,45 (s, 6H) ppm.
5 Valmistus 21 (3S, 4S) -3,4-dihydro-3,4-epoksi-6- (1- [ 2-f enyylietyy-li]-lH-tetratsol-5-yyli)-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]py-raani
IQ H<^—-^H
_/=N N=v
u'/N'n Bu'—^Vo^MnO-^V-Bu' *N'N
C. X ---A ch 3 Bu' Bu' UL" ( LX J<f*> ,) ° ^CH3 ) N^O^CH3 15 V)
Liuos, jonka muodostivat valmistuksen 22 yhdiste (2 g) ja [(S,S)-l,2-bis(3,5-di-tert-butyylisalisylidiami- no]sykloheksaanimanganeesi(III)kloridi (katso J. Amer.
20 Chem. Soc., 1991, 113, 7063) (0,23 g) dikloorimetaanissa (7 ml), lisättiin sekoitettuun kaupallisen valkaisuaineen . liuokseen (21 ml 3 M liuosta) 0 eC:ssa. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 16 tuntia, sit- , . ten laimennettiin dikloorimetaanilla (20 ml) ja suodatet- • 1 · * ,* 25 tiin selluloosapohjäisen suodatusapuaineen läpi. Suodos ;*· väkevöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatogra- '·' ‘ fialla silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi v * metanolia (1 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste 30 vaahtona, 1,14 g.
1H-NMR (CDCl-,): δ = 7,30 - 7,15 (m, 4H), 7,10 - 7,05 (dd, ; 1H), 6,95 - 6,80 (m, 2H), 6,90 - 6,80 (d, 1H), 4,60 - 4,50 i (t, 2H), 3,60 (s, 1H), 3,30 - 3,20 (t, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ppm.
< » * » 115055 124
Valmistus 22 6-(1-[2-fenyylietyyli)-lH-tetratsol-5-yyli)-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani * XQ<5- 3 10
Fosforipentakloridi (1,2 g) lisättiin valmistuksen 23 yhdisteen (1,8 g) liuokseen kloroformissa (25 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan trimetyylisilyyliatsidi 15 (0,97 g) lisättiin ja seoksen annettiin seistä huoneenläm pötilassa 16 tuntia. Vesi (20 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 20 minuuttia. Kerrokset erotettiin ja kloroformiliuos kuivattiin (MgS04), sitten väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, joka 20 kiinteytyi seistessään, 2,07 g.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,30 - 7,20 (m, 3H), 7,00 - 6,95 (m, 3H), 6,80 - 6,75 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,65 - 4,55 (t, 2H), 3,30 - 3,20 (t, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,45 (s, 6H) ppm.
Valmistus 23 25 6-(N-[2-fenyylietyyli)karbamoyyli-2,2,3-trimetyyli- 2H-bentso[b]pyraani :T: n TTp», H LX X-ckj • * · » J -> , 1,1 *-karbonyylidi-imidatsoli (1,17 g) lisättiin ’ ! valmistuksen 4 yhdisteen (1,5 g) liuokseen dikloorimetaa- nissa (30 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 35 30 minuuttia. 2-fenyylietyyliamiini (1,67 g) lisättiin ja 115055 125 seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 16 tuntia, sitten laimennettiin dikloorimetaanilla kokonaistilavuuteen 70 ml. Liuos pestiin peräkkäin 10-%:isella vesipitoisella natriumhydroksidilla (50 ml), 2 N kloorivetyhapolla 5 (2 x 50 ml) ja vedellä (50 ml), sitten väkevöitiin tyhjös sä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin kro-matografialla silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (1 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsi-10 kon yhdiste öljynä, 1,87 g.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,40 - 7,20 (m, 7H), 6,75 - 6,70 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,05 - 5,95 (brt, 1H), 3,75 - 3,65 (q, 2H), 2,95 - 2,90 (q, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,40 (s, 6H) ppm.
Valmistus 24 15 (3R, 4R/3S, 4S) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi- 6-(1-(2- (4-metoksifenyyli) etyyli] -1H-tetrat sol-5-yyli) -2H-bentso[b]pyraani ,n-n ,,n-n _ 20 ΝΛοο<^ -—- · \ ^CH3 J 0 CH3 .1 ch3° CH3° 25 i 0X0NE™:n (12,5 g) liuos vedessä (50 ml) lisättiin 1 tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jonka muodostivat valmistuksen 25 yhdiste (3,69 g), natriumvetykarbonaatti (7,9 g), vesi (50 ml) ja asetoni (150 ml). Kun lisäys oli » ...T 30 tehty, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä 1 !(i>! tunti. Asetoni haihdutettiin tyhjössä ja saatua vesipi- : toista seosta uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml).
* ( * ! Dikloorimetaaniliuos kuivattiin (Na2S04), sitten väkevöi- • · . tiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, ; 35 3,6 g.
* 1 * » * 115055 126 1H-NMR (CDC13): δ = 7,15 - 7,10 (m, 2H), 6,90 - 6,70 (m, 5H), 4,60 - 4,50 (m, 2h), 3,80 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,25 (t, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ppm.
Valmistus 25 5 2,2-dimetyyli-6-(l-[2-(4-metoksifenyyli)etyyli]-1H- tetratsol-5-yy1i)-2H-bentso[b]pyraani ,n-n CH3°V^I o n' ji Ö CH30 15 Fosforipentakloridi (3,4 g) lisättiin valmistuksen 26 yhdisteen (5,5 g) liuokseen kloroformissa (100 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan trimetyylisilyyliatsidi (1,9 g) lisättiin ja seoksen annettiin seistä huoneenläm-20 pötilassa 5 tuntia. 10-%:inen vesipitoinen ceriumammonium-nitraatti (100 ml) lisättiin, minkä jälkeen dikloorimetaa-ni (200 ml) ja vesi (50 ml). Seosta sekoitettiin voimak-kaasti 20 minuuttia, sitten suodatettiin selluloosapohjai-. sen suodatusapuaineen läpi. Kerrokset erotettiin ja orgaa- 25 ninen liuos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, ; joka puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden ’ dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (0,1 %). Tuo tetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, 3,75 g.
30 1H-NMR (CDCI3): δ = 7,05 - 7,00 (dd, 1H), 6,90 - 6,70 (m, C.: 6H>' 6'25 - 6,20 (d, 1H), 5,70 - 5,65 (d, 1H), 4,60 - 4,50 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,25 - 3,15 (t, 2H), 1,45 (s, 6H) * ppm.
115055 127
Valmistus 26 2,2-dimetyyli-6-(N-[2-(4-metoksifenyyli)etyyli)kar-bamoyyli-2H-bentso[b]pyraani
5 "’VH
ch3 u CH3 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli (2,62 g) lisättiin 10 valmistuksen 27 yhdisteen (3 g) liuokseen dikloorimetaa-nissa (40 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan 2-(4-me-toksifenyyli)etyyliamiini (2,4 g) lisättiin ja seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Lisää 15 2-(4-metoksifenyyli)etyyliamiinia (2 g) lisättiin, ja seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 12 vuorokautta, sitten laimennettiin dikloorimetaanilla kokonaistilavuuteen 100 ml. Liuos pestiin peräkkäin 10-%:isella vesipitoisella natriumhydroksidilla (50 ml), 2 N kloorivety-20 hapolla (2 x 50 ml) ja vedellä (50 ml), sitten kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä . . aine, 5,5 g, sp. 105 - 107 °C.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,15 - 7,10 (d, ,·, : 2H), 6,90 - 6,85 (d, 2H), 6,75 - 6,70 (d, 1H), 6,35 - 6,30 25 (d, 1H), 6,05 - 5,95 (brt, 1H), 5,65 - 5,60 (d, 1H), 3,80 :*‘: (s, 3H), 3,70 - 3,60 (q, 2H), 2,90 - 2,80 (t, 2H), 1,45 '; \ : ( s, 6H) ppm.
'·' Valmistus 27 2,2 - dime t yy 1 i - 2H-ben t so [ b ] pyr aani - 6 -karboksyy lihap- 30 po \J^-oA~c"3 XCH, CH.
3 J
115055 128 6-bromi-2,2-dimetyyli-2H-bentso[b]pyraanin (katso J. Med. Chem., 33, 3028 [1990]) (5,0 g) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml) -70 °C:ssa käyttäen typpeä lisättiin tipoittain 1,6 M n-butyylilitiumin liuos heksaa-5 nissa (17 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -70 °C:ssa 15 minuuttia, sitten käsiteltiin ylimäärällä hienoksi jauhettua kiinteää C02:a. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen yhden tunnin ajan, liuotin haihdutettiin tyhjössä, ja jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin lai-10 mealla vesipitoisella kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka trituroi-tiin heksaanilla, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, 1,6 g.
XH-NMR (CDC13): δ = 7,90 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,80 (d, 15 1H), 6,34 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 1,49 (s, 6H) ppm.
Valmistus 28 (3R, 4R/3S, 4S) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi- 6-(1-[3-fenyyliprop-l-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-2H-bent-so[b]pyraani
20 N
/, N N-m _- >-Vri
:·;! 25 O O
' 0X0NE™:n (4,62 g) liuos vedessä (20 ml) lisättiin V * 2 tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jonka muodostivat valmistuksen 29 yhdiste (2,6 g), natriumvetykarbonaatti 30 (3,5 g), vesi (20 ml) ja asetoni (60 ml). Kun lisäys oli * < 1 : : tehty, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä 1 ; tunti. Asetoni haihdutettiin tyhjössä ja saatua vesipi- ! toista seosta uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 100 ml).
, Dikloorimetaaniliuos kuivattiin (Na2S04), sitten väkevöi- 115055 129 tiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, 2,6 g.
1H-NMR (CDClj): δ = 7,65 (d, 1H), 7,40 - 7,35 (dd, 1H), 7.30 - 7,20 (m, 3H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 6,90 - 6,85 (d, 5 1H), 4,25 - 4,15 (t, 2H), 3,90 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 2,70 - 2,60 (t, 2H), 2,35 - 2,20 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1.30 (s, 3H) ppm.
Valmistus 29 2,2-dimetyyli-6-(1-[3-fenyyliprop-l-yyli]-1H-10 tetratsol-5-yyli)-2H-bentso[b]pyraani ,n-n n ^ 5 l!J « IL χj<rCH3--- ( TjL J<ch3 ' O ch3 15 \___ w
Fosforipentakloridi (3,3 g) lisättiin valmistuksen 30 yhdisteen (5,1 g) liuokseen kloroformissa (100 ml), ja 20 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan trimetyylisilyyliatsidi (1,8 g) lisättiin ja seoksen annettiin seistä huoneenläm- » i . Potilassa 16 tuntia. 10-%:inen vesipitoinen ceriumammo- » . . niumnitraatti (100 ml) lisättiin, minkä jälkeen dikloori- • 1 · ' 25 metaani (200 ml) ja vesi (50 ml). Seosta sekoitettiin voi- ;··; makkaasti 20 minuuttia, sitten suodatettiin selluloosapoh- : : jäisen suodatusapuaineen läpi. Kerrokset erotettiin ja V ' orgaaninen liuos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoi-30 den dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (0,25 %).
;Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin . tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, 2,7 g.
1 ; 1H-NMR (CDC13): δ = 7,30 - 7,20 (m, 5H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 6,85 - 6,80 (d, 1H), 6,35 - 6,25 (d, 1H), 5,75 - 5,70 115055 130 (d, 1H), 4,45 - 4,35 (t, 2H), 2,70 - 2,65 (m, 2H), 2,35 -2,25 (t, 2H), 1,50 (s, 6H) ppm.
Valmistus 30 2,2-dimetyyli-6- (N- [3-fenyyliprop-l-yyli)karbamoyy-5 li-2H-bentso[b]pyraani "XQc“>-O =¾¾¾ 10 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli (2,6 g) lisättiin val mistuksen 27 yhdisteen (3 g) liuokseen dikloorimetaanissa (40 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan l-amino-3-fenyylipropaani (4 g) lisättiin ja seoksen annettiin seis-15 tä huoneenlämpötilassa 12 vuorokautta. Seos laimennettiin dikloorimetaanilla kokonaistilavuuteen 100 ml, sitten pestiin peräkkäin 10-%:isella vesipitoisella natriumhydroksi-dilla (50 ml), 2 N kloorivetyhapolla (2 x 50 ml) ja vedellä (50 ml), sitten kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin tyh-20 jössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, 5,17 g.
XH-NMR (CDClj): δ = 7,40 - 7,15 (m, 7H), 6,75 - 6,70 (d, 1H), 6,35 - 6,30 (d, 1H), 6,00 - 5,90 (brs, 1H), 5,65 -5,60 (d, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 2H), 2,75 - 2,70 (t, 2H), .·, : 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,45 (s, 6H) ppm.
25 Valmistus 31 !'*! 6- (1- [2- (4-bentsyylioksifenyyli)etyyli] -1H-tetrat- t · » sol-5-yyli) -2,2-dimetyyli-2H-bentso[b] pyraani o n‘N1 H UCc3<™3 -Λ
35 -O
115055 131
Fosforipentakloridi (2,2 g) lisättiin valmistuksen 32 yhdisteen (4,4 g) liuokseen kloroformissa (100 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan tetrametyyliguanidi-5 niumatsidi (10,6 ml 1 M liuosta dikloorimetaanissa) lisättiin, ja seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa. 3 ja 6 vuorokauden kuluttua lisättiin lisäerät tetrametyyli-guanidiniumatsidia (8 ja vastaavasti 20 ml 1 M liuosta dikloorimetaanissa). Viimeisen lisäyksen jälkeen seosta 10 sekoitettiin 24 tuntia, sitten pestiin vedellä (3 x 100 ml) ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (0,5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 15 otsikon yhdiste öljynä, 3,2 g.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,45 - 7,25 (m, 5H), 7,05 - 7,00 (dd, 1H), 6,90 - 6,75 (m, 6H), 6,25 - 6,20 (d, 1H), 5,70 - 5,65 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,60 - 4,50 (t, 2H), 3,25 - 3,15 (t, 2H), 1,45 (s, 6H) ppm.
20 Valmistus 32 6- (N- [2- (4-bentsyylioksifenyyli)etyyli)karbamoyyli- 2,2-dimetyyli-2H-bentso[b]pyraani Ϊ " 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli (2,6 g) lisättiin val-30 mistuksen 27 yhdisteen (3 g) liuokseen dikloorimetaanissa ; (40 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 . minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan 2-(4-bent- ’ * # ! syylioksifenyyli)etyyliamiini (4 g) ja dikloorimetaani , (50 ml) lisättiin ja seoksen annettiin seistä huoneenläm- *·· 35 pötilassa 12 vuorokautta. Seos laimennettiin dikloorime- 115055 132 taanilla kokonaistilavuuteen 100 ml, sitten pestiin peräkkäin 10-%:isella vesipitoisella natriumhydroksidilla (50 ml), 2 N kloorivetyhapolla (2 x 50 ml) ja vedellä (50 ml), sitten kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin tyhjös-5 sä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin kro-matografialla silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (1 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kiinteänä aineena, 4,7 g, sp. 133 - 135 °C.
10 Todettu: C, 78,26; H, 6,49; N, 3,34; C27H27N03 vaatii: C, 78,42; H, 6,49; N, 3,39 %.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,45 - 7,30 (m, 7H), 7,15 - 7,10 (d, 2H), 6,95 - 6,90 (d, 2H), 6,75 - 6,70 (d, 1H), 6,35 - 6,30 (d, 1H), 6,05 - 5,95 (brt, 1H), 5,65 - 5,60 (d, 1H), 5,05 15 (s, 2H), 3,70 - 3,60 (q, 2H), 2,90 - 2,80 (t, 2H), 1,45 (s, 6H) ppm.
Valmistus 33 (3R, 4R/3S, 4S) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi- 6- (1- [4-fenyylibut-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli) -2H-bentso- 20 [b]pyraani /,N'N ,,n-n ; N |[ N Jl S» ’ 'N-YY^ CH -CH .
25 \ \ t i 0X0NE™:n (7 g) liuos vedessä (30 ml) lisättiin 2 30 tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jonka muodostivat t t > valmistuksen 34 yhdiste (4 g), natriumvetykarbonaatti : (4 g), vesi (30 ml) ja asetoni (90 ml). Kun lisäys oli tehty, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä 1 . tunti. Asetoni haihdutettiin tyhjössä ja saatua vesipi- ' 35 toista seosta uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 100 ml).
115055 133
Dikloorimetaaniliuos kuivattiin (Na2S04), sitten väkevöi-tiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, 4,1 g.
1H-NMR (CDC13): 6 = 7,65 (d, 1H), 7,45 - 7,40 (d, 1H), 5 7,35 - 7,10 (m, 5H), 7,00 - 6,95 (d, 1H), 4,45 - 4,35 (t, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 2,70 - 2,55 (t, 2H), 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,70 - 1,55 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ppm.
Valmistus 34 10 2,2-dime tyyli-6- (1- [4-fenyylibut-l-yyli] -lH-tetrat- sol-5-yyli)-2H-bentso[b]pyraani 000¾ ö 20 Fosforipentakloridi (3,1 g) lisättiin valmistuksen 35 yhdisteen (5,3 g) liuokseen kloroformissa (100 ml), ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 15 minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan trimetyylisilyyliatsidi . . (1,7 g) lisättiin, ja seoksen annettiin seistä huoneenläm- 25 pötilassa 16 tuntia. Seos pestiin vedellä (100 ml) ja vä-kevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka puhdistet-
t » I
*;; * tiin kromatografiällä silikalla eluoiden dikloorimetaanil- ♦ * » **’ ‘ la, joka sisälsi metanolia (0,5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin 30 saatiin otsikon yhdiste öljynä, 4,07 g.
:H-NMR (CDCI3): δ = 7,35 - 7,05 (m, 7H), 6,90 (d, 1H), .·! : 6,35 - 6,30 (d, 1H), 5,75 - 5,70 (d, 1H), 4,45 - 4,35 (t, ^ I 2H), 2,65 - 2,55 (t, 2H), 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 1,45 (s, 6H) ppm.
115055 134
Valmistus 35 2,2-dimetyyli-6-(N-[4-fenyylibut-l-yyli)karbamoyy-li-2H-bentso[b]pyraani ‘ “OCk··;-a~'=iTOO<5 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli (2,62 g) lisättiin 10 valmistuksen 27 yhdisteen (3 g) liuokseen dikloorimetaa-nissa (40 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, l-amino-4-fenyylibutaani (4,4 g) lisättiin ja seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 3 vuorokautta. Seos pestiin peräkkäin vedellä (100 ml), 2 N kloo-15 rivetyhapolla (2 x 50 ml) ja vedellä (100 ml), sitten kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, joka kiteytyi seistessään, 5,35 g, sp. 65 - 70 °C.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,50 - 7,45 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 20 7,30 - 7,10 (m, 5H), 6,80 - 6,75 (d, 1H), 6,35 - 6,30 (d, 1H), 6,10 - 6,00 (brt, 1H), 5,65 - 5,60 (d, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 1,75 - 1,60 (m, 4H), 1,45 (s, 6H) ppm.
Valmistus 36 25 (3R, 4R/3S, 4S)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi- 6- (1- [3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli) -2H-bentso[b]pyraani ',N'N n.n :· 30 -- )Vli° .·! ; C02C2H5 <SC02C2H5 , ’ 0X0NE™:n (2,2 g) liuos vedessä (10 ml) lisättiin ; ’*· 35 1,5 tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jonka muodostivat 115055 135 valmistuksen 37 yhdiste (1,2 g), natriumvetykarbonaatti (1,2 g), vesi (8 ml) ja asetoni (30 ml). Kun lisäys oli tehty, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä 30 minuuttia. Asetoni haihdutettiin tyhjössä ja saatua vesi-5 pitoista seosta uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 100 ml). Dikloorimetaaniliuos kuivattiin (MgS04), sitten väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, 1,1 g.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,80 (d, 1H), 7,65 - 7,55 (dd, 1H), 7,00 - 6,95 (d, 1H), 4,55 - 4,50 (t, 2H), 4,15 - 4,05 (q, 10 2H), 4,00 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 2,45 - 2,40 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,30 - 1,20 (t, 3H) ppm.
Valmistus 37 2,2-dimetyyli-6-(1-[3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli]-15 lH-tetratsol-5-yyli)-2H-bentso[b]pyraani
O ,,N - N
h Τλλ": ~ s 20 C02C2H5 ·. Fosforipentakloridi (0,66 g) lisättiin valmistuksen : 38 yhdisteen (1 g) liuokseen kloroformissa (20 ml), ja . seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia.
25 Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan trimetyylisilyyliatsidi ; (0,54 g) lisättiin, ja seoksen annettiin seistä huoneen- : lämpötilassa 4 vuorokautta. Seos pestiin vedellä (100 ml), v * kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, 1,28 g.
30 XH-NMR (CDCI3): δ = 7,45 - 7,40 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,40 - 6,35 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,55 -; 4,45 (t, 2H), 4,10 - 4,05 (q, 2H), 2,45 - 2,35 (t, 2H), ; : 2,30 - 2,20 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,30 - 1,20 (t, 3H) t · ppm.
115055 136
Valmistus 38 2,2-dimetyyli-6- (N- [3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli) -karbamoyy1i-2H-bentso[b]pyraani 5 "°XCk";- 1,1’-karbonyylidi-imidatsoli (4,4 g) lisättiin valmistuksen 27 yhdisteen (5 g) liuokseen dikloorimetaanissa 10 (100 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Etyyli-4-aminobutanoaatti vetykloridi (4,5 g) lisättiin ja seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 7 vuorokautta. Seos pestiin vedellä (100 ml), sitten väke-vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kumimainen aine, joka 15 puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden dikloo-rimetaanilla, joka sisälsi metanolia (1,25 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kiinteänä aineena, 4,3 g, sp. 88 - 89 °C.
20 XH-NMR (CDC13): δ = 7,60 - 7,50 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,85 - 6,75 (d, 1H), 6,45 - 6,40 (brt, 1H), 6,40 - 6,35 (d, 1H), 5,70 - 5,65 (d, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 2H), 3,55 - 3,45 (q, 2H), 2,50 - 2,45 (m, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), . ; 1,50 (s, 6H), 1,30 - 1,25 (t, 3H) ppm.
’ 25 Valmistus 39 • » » ; I (3R,4R/3S,4S)-6-(1-[2-bentsyylioksietyyli]-lH-tet- !! · ratsol-5-yyli)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-2H- .' · bentso[b]pyraani ''N~n n-w “*· ^ N‘ JL ν' || o C J< 3 (01 ^CH3 CH3 ) ·. ·: O 0' 3 :'· 35 {1/ ^15055 137 ΟΧΟΝΕ™:η (6,8 g) liuos vedessä (20 ml) lisättiin 1 tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jonka muodostivat valmistuksen 40 yhdiste (4 g), natriumvetykarbonaatti (5,5 g), vesi (60 ml) ja asetoni (20 ml). Kun lisäys oli 5 tehty, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä 30 minuuttia. Asetoni haihdutettiin tyhjössä ja saatua vesipitoista seosta uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 100 ml). Dikloorimetaaniliuos kuivattiin (Na2S04), sitten väkevöi-tiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, 10 3,2 g.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,85 (d, 1H), 7,70 - 7,65 (dd, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 3H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 4,60 - 4,55 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,05 - 4,00 (t, 2H), 3,75 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) 15 ppm.
Valmistus 40 6-(1-[2-bentsyylioksietyyli]-lH-tetratsol-5-yyli)- 2,2-dimetyyli-2H-bentso[b]pyraani 20 f^il o „n-n H { I - ( 1 T VCH3 j λ
25 \_J
* »
Fosforipentakloridi (9,9 g) lisättiin valmistuksen » » · ‘ 41 yhdisteen (16 g) liuokseen kloroformissa (300 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia.
...Γ 30 Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan trimetyylisilyyliatsidi '...· (5,5 g) lisättiin, ja seoksen annettiin seistä huoneenläm- : Potilassa yhteensä 2 vuorokautta, jona aikana lisää trime- tyylisilyyliatsidia lisättiin 16 (1,5 g) ja 43 (0,5 g) • · tunnin kuluttua. Seos pestiin vedellä (200 ml), kuivattiin 1 1 ϊ15055 138 (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, 20,6 g.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,55 - 7,50 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 3H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 6,90 - 6,85 (d, 5 1H), 6,25 - 6,20 (d, 1H), 5,70 - 5,65 (d, 1H), 4,60 - 4,50 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,05 - 4,00 (t, 2H), 1,45 (s, 6H) ppm.
Valmistus 41 6- (N- [2-bentsyylioksietyyli )karbamoyyli-2,2-dime-10 tyyli-2H-bentso[b]pyraani HOn/XnVa
H 1 T -- H T T Jjc H
15
Natriumhydridi (1,72 g 80-%:ista suspensiota mineraaliöljyssä) lisättiin annoksittain 10 minuutin aikana jäähdytettyyn (0 °C) valmistuksen 42 yhdisteen (14,2 g) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (200 ml).
20 Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, sit ten jäähdytettiin uudelleen 0 °C:seen ja bentsyylibromidin ,* ·. (9,94 g) liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa (10 ml) • » ,, lisättiin 15 minuutin aikana. Kun lisäys oli tehty, seok- (· . sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin * < · 25 18 tuntia. Vesi (250 ml) lisättiin ja seosta uutettiin dietyylieetterillä (2 x 300 ml). Eetteripitoiset uutteet ' · : väkevöitiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin dikloorime- * taaniin (100 ml). Erotettu vesi poistettiin ja orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka ;· 30 puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden dikloo- rimetaanilla, joka sisälsi metanolia (0,5 %). Tuotetta . sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, ! jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, 15,5 g.
XH-NMR (CDCI3): δ = 7,50 - 7,45 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 35 7,35 - 7,25 (m, 5H), 6,80 - 6,75 (d, 1H), 6,45 - 6,35 115055 139 (brs, 1H), 6,35 - 6,30 (d, 1H), 5,70 - 5,65 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,65 (s, 4H), 1,45 (s, 6H) ppm.
Valmistus 42 2,2-dimetyyli-6- (N- [ 2-hydr oksi etyyli )karbamoyyli-5 2H-bentso[b]pyraani o 10 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli (10,5 g) lisättiin kolmessa erässä valmistuksen 27 yhdisteen (12 g) liuokseen dikloorimetaanissa (250 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Etanoliamiini (10 g) lisät-15 tiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 vuoro kautta. Seos pestiin vedellä (250 ml) ja pesuliuokset pa-lautusuutettiin dikloorimetaanilla (100 ml). Dikloorime-taaniuutteet yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, ja jäännös puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden 20 dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahto, joka atseotropoitiin dikloorime-;1· taanilla ja etyyliasetaatilla, jolloin saatiin otsikon = 1. : yhdiste värittömänä kiinteänä aineena, 12,25 g, sp. 60 - 25 70 °C.
• 1 · 1H-NMR (CDC13): δ = 7,55 - 7,50 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,80 - 6,75 (d, 1H), 6,70 - 6,60 (brs, 1H), 6,30 (d, 1H), 5 · 5,65 - 5,60 (d, 1H), 3,85 - 3,75 (m, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 3,05 - 3,00 (t, 1H), 1,45 (s, 6H) ppm.
* 1
* 1 I
^5055 140
Valmistus 43 (3R, 4R/3S,4S)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi- 6- (1- [ 2-ftalimidoetyyli] - lH-tetratsol-5-yyli) -2H-bentso-[b]pyraani 5 ,,N'N oh ,n-n "n.ΒΓ n; n o ( T X XCH3 -- ( ifl /CH3 \ > ^^O^CH3 O > Y-N V-N 3 10 u 0 (J° (vain yksi stereoisomeeri esitetty) 15 Natriumhydridi (0,6 g 80-%:ista suspensiota mine raaliöljyssä) lisättiin valmistuksen 44 yhdisteen (8,6 g) liuokseen vedettömässä dimetyylisulfoksidissa (40 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Seos kaadettiin jäähän (100 g) ja uutettiin etyyliasetaatilla 20 83 x 100 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella (2 x 100 ml), sitten kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin ,, otsikon yhdiste, 5,6 g.
t>> ; 1H-NMR (CDC13): δ = 7,80 - 7,65 (m, 5H), 7,55 - 7,50 (dd, ** / 25 1H), 6,90 - 6,85 (d, 1H), 4,85 - 4,75 (m, 2H), 4,15 - 4,05 i < * (m, 2H), 3,90 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,30 1 < ψ :* (s, 3H) ppm.
» I t * · * « 1 * · • t * · 141
115C5S
Valmistus 44 (3R,4S/3S,4R)-3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-4-hydroksi-6- (1-[2-ftalimidoetyyli] -lH-tetratsol-5-yyli)-2H-bentso[b]pyraani 5 z,N'N ,,n-n oh y) ° c"3 . °yj 10 (3^°° c^° (vain yksi stereoisomeeri esitetty)
Vesi (0,5 ml) lisättiin valmistuksen 45 yhdisteen 15 (7,74 g) liuokseen dimetyylisulfoksidissa (110 ml), ja seos jäähdytettiin 0 °C:seen jäähauteessa. N-bromisukkin-imidi (7 g) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 1 tunnin ajan, sitten kaadettiin jäähän (200 g). Seosta uutettiin etyyliasetaatilla (300 ml) ja uute pes-20 tiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella (2 x 100 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, 9,1 g.
1H-NMR (CDC13): 6 = 7,90 - 7,65 (m, 5H), 7,55 - 7,50 (dd, ... . 1H), 6,80 (d, 1H), 4,95 - 4,90 (d, 1H), 4,90 - 4,75 (m, ** 25 2H), 4,20 - 4,05 (m, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,45 (s, 3H) ppm.
> · ; Valmistus 45 : ; · 2,2-dimetyy 1 i-6- (1 - [2-ftalimidoetyyli] -lH-tetrat- V ‘ sol-5-yyli)-2H-bentso[b]pyraani :-ί ” Qy° s 'Va : o H il T Uch3 o /
;;; (jT
142 1 1 505?
Fosforipentakloridi (4,9 g) lisättiin valmistuksen 46 yhdisteen (8,6 g) liuokseen kloroformissa (200 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan trimetyylisilyyliatsidi 5 (4,3 g) lisättiin, ja seoksen annettiin seistä huoneenläm pötilassa 18 tuntia. Vesi (100 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 10 minuuttia. Kerrokset erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin dikloorimetaanilla (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (Na2S04) 10 ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kiinteänä aineena, 9,5 g, sp. 178 - 182 °C.
1H-NMR (CDC13): 6 = 7,80 - 7,70 (m, 4H), 7,35 - 7,30 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,75 - 6,70 (d, 1H), 6,30 - 6,25 (d, 1H), 5,70 - 5,65 (d, 1H), 4,85 - 4,75 (t, 2H), 4,15 - 4,05 15 (t, 2H), 1,45 (s, 6H) ppm.
Valmistus 46 2,2-dimetyy1i-6-(N-[2-ftalimidoetyy1i)karbamoyy1i-2H-bentso[b]pyraani
20 1>Y0 O
H UL Jo —” * ° ^H3 0 H (I I L-CH3 * · · · ; Seosta, jonka muodostivat valmistuksen 47 yhdiste * 25 (0,57 g) ja ftaalihappoanhydridi (0,35 g), kuumennettiin sekoittaen 175 - 185 °C:ssa 15 minuuttia. Jäähdytettäessä ·;; · huoneenlämpötilaan seos puhdistettiin kromatografiällä ‘ silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi meta- nolia (8 %) ja väkevää vesipitoista ammoniakkia (0,4 %).
30 Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kiinteänä ainee-: na, 0,58 g, sp. 183 - 185 °C.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7,90 - 7,85 (m, 2H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,50 - 7,45 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,80 - 6,75 (m, 115055 143 2H), 6,35 - 6,30 (d, 1H), 5,65 - 5,60 (d, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 2H), 3,75 - 3,70 (m, 2H), 1,45 (s, 6H) ppm.
Valmistus 47 6- (N- [2-aminoetyyli )karbamoyyli-2,2-dimetyyli-2H-5 bentso[b]pyraani 10 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli (4,4 g) lisättiin valmistuksen 27 yhdisteen (5 g) liuokseen dikloorimetaanissa (80 ml), ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpö-tilassa- 1,2-diaminoetaani (4 g) lisättiin ja seoksen an-15 nettiin seistä huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Seos väke-vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden dikloorime-taanilla, joka sisälsi metanolia (2,5 % enintään 20 %) ja väkevää vesipitoista ammoniakkia (0 % enintään 1 %). Tuo-20 tetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, 4,9 g.
1H-NMR (CDC13) : δ = 7,55 - 7,50 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,80 - 6,70 (m, 2H), 6,30 (d, 1H), 5,65 - 5,60 (d, 1H), .* ! 3,50 - 3,40 (m, 2H), 2,95 - 2,90 (t, 2H), 1,80 - 1,75 * · 25 (brs, 2H), 1,40 (s, 6H) ppm.
·* Valmistus 48 :., : (3S, 4R)-6-(1-[3-karboksiprop-l-yyli]-lH-tetratsol- : 5-yyli)-3,4-dihydro-3-hydroksi-4-(3-hydroksipyridatsin-6- yy1i)oks i-2,2,3-trimetyy1i-2H-bentso[b]pyraani *:· 30 _ o K ^Vr^-H __'
C02C2H5 VC02K
115055 144
Seoksen, jonka muodostivat esimerkin 1 yhdiste (0,078 g), natriumhydroksidi (1 ml 0,35 M vesipitoista liuosta) ja etanoli (1 ml), annettiin seistä huoneenlämpö-tilassa 1 tunnin ajan. Seos tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 5 lisäämällä 2 N kloorivetyhappoa, ja etanoli poistettiin tyhjössä, jolloin jäi kumimainen aine. Vesi dekantoitiin ja jäljelle jäänyt kumimainen aine trituroitiin kahdesti vedellä, sitten kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kiinteänä aineena, 0,046 g, sp. 116 - 126 °C.
10 Todettu: C, 53,97; H, 5,45; N, 17,79; C2iH24N606.0,5H20 vaatii: C, 54,19; H, 5,41; N, 18,06 %.
1H-NMR (d6-DMS0): δ = 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (d, 1H), 7,00 - 6,85 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,50 - 5,20 (brs, 1H), 4,45 - 4,30 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,05 - 1,90 15 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,20 (s, 3H) ppm.
Valmistus 49 (3R, 4R/3S, 4S) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi- 6- (1- [2-(3-metoksifenyyli)etyyli] -lH-tetratsol-5-yyli) -2H-bentso[b]pyraani 20
N jj N Jj JS
( li “ <, l; X
. .: y ch3 y ^^0^ch3 :i;i 25 ΖΗ3(>-ζ_) ch3^0 : OXONE™:n (5 g) liuos vedessä (20 ml) lisättiin 1 ’ tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jonka muodostivat valmistuksen 50 yhdiste (2,8 g), natriumvetykarbonaatti 30 (3,25 g), vesi (20 ml) ja asetoni (60 ml). Kun lisäys oli : : tehty, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä 45 I ; minuuttia. Asetoni haihdutettiin tyhjössä ja saatua vesi- I pitoista seosta uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 100 ml).
, Dikloorimetaaniliuos kuivattiin (Na2S04), sitten väkevöi- 115055 145 tiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, 2,6 g.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,15 - 7,05 (m, 3H), 6,85 - 6,80 (d, 1H), 6,80 - 6,75 (dd, 1H), 6,55 - 6,50 (d, 1H), 6,45 (s, 5 1H), 4,65 - 4,55 (m, 2H), 3,85 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,30 - 3,20 (t, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ppm.
Valmistus 50 2,2-dimetyyli-6-(l-[2-(3-metoksif enyy1i)etyy1i]-1H-10 tetratsol-5-yyli)-2H-bentso[b]pyraani och3 ,n-n 15 /=< c«3°
Fosforipentakloridi (3,2 g) lisättiin valmistuksen 51 yhdisteen (5,17 g) liuokseen kloroformissa (100 ml), ja 20 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia.
Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan trimetyylisilyyliatsidi (1,8 g) lisättiin, ja seoksen annettiin seistä huoneenläm-Potilassa 5 tuntia. 10-%:inen vesipitoinen veriumammonium-. nitraatti (100 ml) lisättiin, minkä jälkeen dikloorimetaa- 25 ni (200 ml) ja vesi (50 ml). Seosta sekoitettiin voimak- ; ; kaasti 20 minuuttia, sitten suodatettiin selluloosapohjai- • · sen suodatusapuaineen läpi. Kerrokset erotettiin ja orgaa- ·.’ ‘ ninen liuos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden dikloo-t ;:· 30 rimetaanilla, joka sisälsi metanolia (0,25 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, . jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, 2,9 g.
** ί 1H-NMR (CDCI3): δ = 7,15 - 7,10 (t, 1H), 7,05 - 7,00 (dd, 1H), 6,85 - 6,75 (m, 3H), 6,55 - 6,50 (d, 1H), 6,45 (s, f·.. 35 1H), 6,25 - 6,20 (d, 1H), 5,70 - 5,65 (d, 1H), 4,60 - 4,55 146 115055 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,25 - 3,20 (t, 2H), 1,45 (s, 6H) ppm.
Valmistus 51 2,2-dimetyyli-6- (N- [ 2 - (3-metoksif enyyli)etyyli] ) -5 karbamoyy1i-2H-bentso[b]pyraani 0CH3 H ΐΓ^Γ^Ι^Η3 10 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli (2,62 g) lisättiin valmistuksen 27 yhdisteen (3 g) liuokseen dikloorimetaa-nissa ( 40 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 30 minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan 2-(3-me- toksifenyyli)etyyliamiini (2,4 g) lisättiin ja seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 12 vuorokautta. Seos laimennettiin dikloorimetaanilla kokonaistilavuuteen 100 ml, sitten pestiin peräkkäin 10-%:isella vesipitoisel-20 la natriumhydroksidilla (50 ml), 2 N kloorivetyhapolla (2 x 50 ml) ja vedellä (50 ml), sitten kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, joka kiteytyi seistessään, 5,26 g, sp. 105 - . 110 °c.
: 25 1H-NMR (CDC13): 6 = 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 6,85 - 6,70 (m, 4H), 6,30 (d, 1H), 6,05 - 6,00 (brt, ; : 1H), 5,65 - 5,60 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 - 3,65 (m, : 2H), 2,95 - 2,85 (t, 2H), 1,45 (s, 6H) ppm.
t * 1 »
• I
( · i » 115055 147
Valmistus 52 (3R, 4R/3S, 4S) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi- 6- (l-[2- (2-metoksifenyyli) etyyli] -lH-tetratsol-5-yyli) -2H-bentso[b]pyraani 5 N-m N.m
-/ N '/N
N || N || O
'n '/N
10 \_}~0CH3 V_/-°CH3 OXONE™:n (4,5 g) liuos vedessä (20 ml) lisättiin 1 tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jonka muodostivat valmistuksen 53 yhdiste (2,5 g), natriumvetykarbonaatti 15 (2,9 g), vesi (20 ml) ja asetoni (60 ml). Kun lisäys oli tehty, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä 45 minuuttia. Asetoni haihdutettiin tyhjössä ja saatua vesipitoista seosta uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml). Dikloorimetaaniliuos kuivattiin (Na2S04), sitten väkevöi- 20 tiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kiinteänä aineena, 2,8 g.
. 1H-NMR (CDC13): δ = 7,30 - 7,15 (m, 3H), 6,90 - 6,70 (m, 4H), 4,70 - 4,60 (t, 2H), 3,85 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), . 3,30 - 3,15 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ppm.
25 Valmistus 53 2,2-dimetyyli-6-(1-[2-(2-metoksifenyyli) etyyli]-1H-; · tetratsol-5-yyli)-2H-bentso[b]pyraani /7 30 ’*··' 0CH, HCH3 _) 3 ^CH /=< 3 v-l \_y 0CH;? 115055 148
Fosforipentakloridi (3,1 g) lisättiin valmistuksen 54 yhdisteen (5 g) liuokseen kloroformissa (100 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan trimetyylisilyyliatsidi (1,7 g) 5 lisättiin, ja seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 16 tuntia. 10-%:inen vesipitoinen ceriumammoniumnitraatti (100 ml) lisättiin, minkä jälkeen dikloorimetaani (250 ml) ja vesi (50 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti 20 minuuttia, sitten suodatettiin selluloosapohjäisen suodatus-10 apuaineen läpi. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, puhdistettiin kromatografialla silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (0,25 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 15 otsikon yhdiste kiinteänä aineena, 2,65 g, sp. 101 - 105 °C.
^-NMR (CDC13): 6 = 7,20 - 7,10 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,90 - 6,75 (m, 3H), 6,75 - 6,70 (d, 1H), 6,30 - 6,25 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,70 - 4,60 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 20 3,25 - 3,20 (t, 2H), 1,50 (s, 6H) ppm.
Valmistus 54 2,2-dimetyyli-6-(N-[2-(2-metoksifenyyli)etyyli] ) -karbamoyyli-2H-bentso[b]pyraani i " VCV-, :·. 3 0 ™ * · * 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli (2,62 g) lisättiin 30 valmistuksen 27 yhdisteen (3 g) liuokseen dikloorimetaa- ·,,,* nissa (40 ml), ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen : 30 minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan 1-amino- ιι( ι· 2-(2-metoksifenyyli )etaani (4 g) lisättiin ja seoksen an- » · . nettiin seistä huoneenlämpötilassa 12 vuorokautta. Seos : *· 35 laimennettiin dikloorimetaanilla kokonaistilavuuteen 115055 149 100 ml, sitten pestiin peräkkäin 10-%:isella vesipitoisella natriumhydroksidilla (50 ml), 2 N kloorivetyhapolla (2 x 50 ml) ja vedellä (50 ml), sitten kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste 5 kiinteänä aineena, 5,15 g, sp. 125 - 130 “C.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,25 - 7,15 (m, 2H), 6,95 - 6,85 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,40 - 6,35 (brt, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,70 - 3,60 (t, 2H), 2,95 - 2,80 (t, 2H), 1,45 (s, 6H) ppm.
10 Valmistus 55 (3S, 4R) -4-amino-3,4-dihydro-6- (1-[3-etoksikarbonyy-liprop-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli ) 3-hydroksi-2,2,3-trime-tyy1i-2H-bentso[b]pyraani
'/N‘n „ ',N‘N HjN
15 N [1 n || I ch3 c' La Ikr™3 IJL Jc^h3 ^ °^sCH3 ^ oXXH3 ^C02C2H5 V2"j 20 Seosta, joka sisälsi valmistuksen 1 yhdistettä (1 g), väkevää vesipitoista ammoniakkia (4 ml) ja etanolia ,\\ (10 ml), kuumennettiin 60 - 65 eC:ssa 18 tuntia, sitten väkevöitiin tyhjössä, ja jäännös puhdistettiin kromatogra- 8 » . . fiällä silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi 25 metanolia (5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste '·' < vaahtona, 0,56 g.
V : Todettu: C, 58,28; H, 7,03; N, 17,66; ci9H27N5°4 vaatii: C, 58,57; H, 6,98; N, 17,97 %.
30 1H-NMR (CDCI3): δ = 7,85 (s, 1H), 7,55 - 7,50 (dd, 1H), 6,95 - 6,90 (d, 1H), 4,55 - 4,40 (m, 2H), 4,15 - 4,05 (q, .·; . 2H), 3,95 (s, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, ; I 2H), 1,85 -1,60 (brs, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,25 - 1,20 (t, 3H), 1,05 (s, 3H) ppm.
150 1 1 5 0 5 5
Valmistus 56 (3R, 4R/3S, 4S) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi- 6-(1-[2-metoksietyyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-2H-bentso[b]-pyraani 5 -n'n o ΓiQCV^-" OCOc:"5 \ / ° CH3 οη3ο' 3 ch3o 10 0X0NE™:n (3,5 g) liuos vedessä (15 ml) lisättiin 1 tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jonka muodostivat valmistuksen 57 yhdiste (1,65 g), natriumvetykarbonaatti (2 g), vesi (15 ml) ja asetoni (45 ml). Kun lisäys oli 15 tehty, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä 15 minuuttia, sitten lisättiin toinen erä 0X0NE™:a (1,7 g, 5 ml:ssa vettä). Asetoni haihdutettiin tyhjössä ja saatua vesipitoista seosta uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin 20 (Na2S04), sitten väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin ot sikon yhdiste öljynä, 1,7 g.
. . 1H-NMR (CDC13): δ = 7,90 (d, 1H), 7,75 - 7,70 (dd, 1H), 6,95 - 6,90 (d, 1H), 4,55 - 4,45 (m, 2H), 4,00 - 3,90 (m, ; 3H), 3,55 (d, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,30 (s, 25 3H) ppm.
;* Valmistus 57 2,2-dimetyyli-6-(1-[2-metoksietyyli]-lH-tetratsol-‘ 5-yyli)-2H-bentso[b]pyraani
. O /,N'N
H XJC0J<ch3-.....- >- ( IX3<ch3 3 ch3o 3 , Fosforipentakloridi (2,6 g) lisättiin valmistuksen 35 58 yhdisteen (3,2 g) liuokseen kloroformissa (75 ml), ja 115055 151 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan trimetyylisilyyliatsidi (1,4 g) lisättiin, ja seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Seos pestiin vedellä (100 ml), kui-5 vattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografialla silikalla eluoi-den dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (1 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, 3,16 g.
10 1H-NMR (CDC13): δ » 7,55 - 7,50 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,40 - 6,35 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,55 -4,50 (t, 2H), 3,95 - 3,90 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,45 (s, 6H) ppm.
Valmistus 58 15 2,2-dimetyyli-6- (N- [ 2-metoksietyyli ] karbamoyyli) - 2H-bentso[b]pyraani 20 CH3 0 ^ch3 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli (2,62 g) lisättiin : valmistuksen 27 yhdisteen (3 g) liuokseen dikloorimetaa- : nissa (60 ml), ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huo- 25 neenlämpötilassa. l-amino-2-metoksietaani (1,1 g) lisät- : tiin ja seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 48 M,* tuntia. Lisäerä l-amino-2-metoksietaania (1 g) lisättiin * ’ ja sekoitusta jatkettiin 24 tuntia. Seos pestiin 10-%:isella vesipitoisella natriumhydroksidilla (50 ml), t 30 2 N kloorivetyhapolla (2 x 50 ml) ja vedellä (50 ml), sit- ',,,· ten väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka puh- * . : distettiin kromatografialla silikalla eluoiden dikloorime- ♦ » taanilla, joka sisälsi metanolia (1 %). Tuotetta sisältä- > * vät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin S » c 115055 152 otsikon yhdiste öljynä, joka kiteytyi seistessään, 3,32 g, sp. 57 - 60 °C.
'H-NMR (CDC13): 6 = 7,55 - 7,50 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,80 - 6,75 (d, 1H), 6,50 - 6,40 (brs, 1H), 6,35 - 6,30 5 (d, 1H), 5,65 - 5,60 (d, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 1,45 (s, 6H) ppm.
Valmistus 59 (3R, 4S/3S, 4R) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yyli)-6-(lH-tetratsol-5-10 yyli)-2H-bentso[b]pyraani ex ex ,ν-n _- "«JvvV" II P™! H ΧΤ]>3 15 ^^o^ch3 ^^o-^ch3 (vain yksi stereoisomeeri esitetty)
Seosta, joka sisälsi (3R,4S/3S,4R)-6-syaani-3,4-20 dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-yyli )-2H-bentso[b]pyraania (katso J. Med. Chem., ; 1990, 33, 3028 ja J. Med. Chem., 1990, 33, 492) (1 g), j natriumatsidia (1 g), trietyyliamiini vetykloridia (1,2 g) ,* : ja l-metyyli-2-pyrrolidinonia (10 ml), kuumennettiin 25 150 °C:ssa 2 tuntia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan ; “ I seos kaadettiin veteen (100 ml), tehtiin emäksiseksi 10-%:isella vesipitoisella natriumhydroksidilla ja uutet- • ’ tiin dikloorimetaanilla (2 x 50 ml). Vesipitoinen liuos suodatettiin ja sitten tehtiin happamaksi väkevällä kloo-30 rivetyhapolla (VAROITUSI HN3 kehittyy). Saatu sakka suoda-•\ti: tettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin otsikon yhdis- ,\ ; te kiinteänä aineena, 1 g, sp. >260 °C.
! Todettu: C, 58,83; H, 5,10; N, 19,99; * 1 C17H17N5O3*0,5H20 vaatii: C, 58,61; H, 5,21; N, 20,10 %.
1 » ' 115055 153 1H-NMR (d6-DMSO): 6 = 7,90 - 7,80 (m, 1H), 7,80 - 7,70 (d, 0,5H), 7,50 - 7,35 (m, 2H), 7,30 (s, 0,5H), 7,05 - 7,00 (d, 0,67H), 7,00 - 6,95 (d, 0,33H), 6,55 - 6,50 (d, 0,5H), 6,35 - 6,30 (t, 0,5H), 6,30 - 6,15 (m, 1,5H), 5,85 - 5,70 5 (brs, 1H), 4,95 - 4,90 (d, 0,25H), 4,50 - 4,45 (d, 0,25H), 4,00 - 4,90 (d, 1H), 0,60 - 3,10 (brs), 1,45 (s, 2H), 1,40 (s, 1H), 1,25 (s, 2H), 1,20 (s, 1H) ppm.
Valmistus 60 (3R, 4S/3S, 4R) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-10 4-(2-oksopiperidin-l-yyli)-6-(lH-tetratsol-5-yyli)-2H-bentso[b]pyraani a ,n-n Cr^o T I >H3 H- ll >3 (vain yksi stereoisomeeri esitetty) 20 Seosta, joka sisälsi (3R,4S/3S,4R)-6-syaani-3,4- dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-4-(2-oksopiperidin-l-yy-: ; li)-2H-bentso[b]pyraania (katso J. Med. Chem., 1986, 29, f 2194) (0,5 g), natriumatsidia (0,5 g), trietyyliamiini > vetykloridia (0,6 g) ja l-metyyli-2-pyrrolidinonia (5 ml), 25 kuumennettiin 150 °C:ssa 2 tuntia. Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan seos jakouutettiin etyyliasetaatilla t ' (50 ml) ja 5-%:isella vesipitoisella natriumhydroksidilla (30 ml). Kerrokset erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Vesipi-***: 30 toinen liuos suodatettiin ja sitten tehtiin happamaksi pH- arvoon 1 väkevällä kloorivetyhapolla (VAROITUS! HN3 kehit-| tyi). Saatu sakka trituroitiin kuumalla etanolilla, joka sisälsi muutaman tipan vettä, sitten suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kiinteä-35 nä aineena, 0,4 g, sp. >295 °C.
115055 154 ‘H-NMR (d6-DMSO): 6 = 7,85 - 7,75 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 6.95 - 6,90 (d, 1H), 5,80 - 5,70 (d, 1H), 5,60 - 5,55 (d, 1H), 3,75 - 3,65 (m, 1H), 3,30 - 3,25 (brs, 1H), 3,15 - 3,10 (brt, 1H), 2,75 - 2,65 (m, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 5 1,85 - 1,65 (m, 3H), 1,60 - 1,50 (m, 1), 1,45 (s, 3H), 1,15 (s, 3H) ppm.
Valmistus 61 (3R, 4S/3S, 4R) -3,4-dihydro-2,2-dime tyyli-3-hydroksi-4- (2-oksopiperidin-l-yyli)-6-(lH-tetratsol-5-yyli)-2H-10 bentso[b]pyraani
/'N
1 Λ Jl OH ‘ N || 1 ΐς H J<CH3 H II J^CH3 (vain yksi stereoisomeeri esitetty) 10-%:inen vesipitoinen natriumhydroksidi (5 ml) 20 lisättiin valmistuksen 59 yhdisteen (5,8 g) liuokseen vedessä (200 ml) ja sitten lisättiin 10-%:inen palladium-hiilellä (1 g). Seosta hydrattiin huoneenlämpötilassa ja paineessa 345 kPa (50 psi) 25 tunnin ajan, sitten suoda-i tettiin selluloosapohjaisen suodatusapuaineen läpi. Suodos 25 tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä kloorivetyhapol- la, jolloin saatiin otsikon yhdiste kiinteänä aineena, joka suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä, 5,3 g.
: : ^-NMR (d6-DMS0): δ = 7,85 - 7,80 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 6.95 - 6,90 (d, 1H), 5,80 - 5,70 (d, 1H), 5,65 - 5,50 30 (brs, 1H), 3,75 - 3,65 (d, 1H), 3,20 - 3,05 (m, 1H), 2,75 - 2,65 (m, 1H), 2,55 - 2,35 (m, 3H), 1,85 - 1,65 (m, .·! : 3H), 1,60 - 1,45 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,15 (s, 3H) ppm.
* · · • · 155 115055
Valmistus 62 (3R, 4R/3S, 4S) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi- 6-(1-[2-fenyylietyyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-2H-bentso[b]-pyraani 5
„n-n „N'N
N |i N H ,0 C UI λυ -- ( XX Λλ y o ^ch3 y ^^o^ch3
10 ö O
OXONE™:n (8,75 g) liuos vedessä (35 ml) lisättiin 45 minuutin aikana sekoitettuun seokseen, jonka muodostivat valmistuksen 63 yhdiste (4,5 g), natriumvetykarbonaat-15 ti (5,7 g), vesi (35 ml) ja asetoni (100 ml). Kun lisäys oli tehty, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Asetoni haihdutettiin tyhjössä ja saatua vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Etyyli-asetaattiliuos kuivattiin (MgS04), sitten väkevöitiin tyh-20 jössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, 4,6 g.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,35 - 7,20 (m, 4H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 2H), 6,85 - 6,80 (d, 1H), 4,65 - 4,55 !: (m, 2H), 3,85 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,30 - 3,25 (t, 2H), . 1,60 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ppm.
25 Valmistus 63 2,2-dimetyyli-6-(1-[2-fenyylietyyli]-lH-tetratsol- * * * ;; : 5-yyli)-2H-bentso[b]pyraani
Gl . 1 /χ H XX J<°H3 —t II J<^h3
Uh3 y ^^o^\ch3
:·:! O
1 15055 156
Fosforipentakloridi (5 g) lisättiin valmistuksen 64 yhdisteen (8,2 g) liuokseen kloroformissa (100 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 25 minuuttia. Jäähdytettäessä 0 °C:seen trimetyylisilyyliatsidi (3,2 ml) 5 lisättiin, ja seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 3 vuorokautta. Lisää trimetyylisilyyliatsidia (0,8 ml) lisättiin, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 tuntia. Seos pestiin vedellä (2 x 100 ml), ja orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04), sitten väkevöitiin tyhjössä, 10 jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi meta-nolia (1 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kumimainen aine, jota puhdistettiin edelleen kromatografialla silikalla 15 eluoiden tolueenilla, joka sisälsi etyyliasetaattia (5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, 6 g.
1H-NMR (CDC13): δ = 7,30 - 7,15 (m, 3H), 7,05 - 6,95 (m, 3H), 6,85 - 6,75 (m, 2H), 6,25 - 6,20 (d, 1H), 5,70 - 5,65 20 (d, 1H), 4,65 - 4,55 (t, 2H), 3,30 - 3,20 (t, 2H), 1,45 (s, 6H) ppm.
,Valmistus 64 , ; 2,2-dimetyyli-6- (N- [ 2-fenyylietyyli]karbamoyyli) - 2H-bentso[b]pyraani ’· / 25 ?i; ""OOc;-- 30 1,1'-karbonyylidi-imidatsoli (4,1 g) lisättiin vai- mistuksen 27 yhdisteen (5 g) liuokseen dikloorimetaanissa ; (40 ml), ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpö- ! tilassa. 2-fenyylietyyliamiinl (4,2 ml) lisättiin ja seos- , ta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Seos lai- '·· 35 mennettiin dikloorimetaanilla kokonaistilavuuteen 100 ml, 157
11F05S
sitten pestiin peräkkäin 2 N kloorivetyhapolla (2 x 50 ml), 10-%:isella vesipitoisella natriumhydroksidilla (50 ml), vedellä (50 ml) ja lopuksi 2 N kloorivetyhapolla (2 x 50 ml), sitten kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyh-5 jössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, 8 g.
1H-NMR (CDC13): 6 = 7,45 - 7,15 (m, 7H), 6,80 - 6,75 (d, 1H), 6,35 - 6,30 (d, 1H), 6,10 - 6,05 (brs, 1H), 5,65 -5,60 (d, 1H), 3,70 - 3,65 (q, 2H), 2,95 - 2,90 (t, 2H), 1,45 (s, 6H) ppm.
10 Valmistus 65 (3S,4S)-3,4-dihydro-3,4-epoksi-6-(l-[4-etoksikarbo-nyylibut-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli)-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani
15 H·^ H
/=N N:r\
C2H5°2C C2H502C
; Liuos, jonka muodosti 4 M kaupallinen valkaisuaine (30 ml), laimennettiin tilavuuteen 72 ml 0,05 M vesipitoi-25 sella natriumvetyfosfaattiliuoksella, ja seoksen pH sää- r » dettiin arvoon 11,3 5 N vesipitoisella natriumhydroksidi-• : liuoksella. Erä saatua liuosta (51 ml) jäähdytettiin V · 0 eC:seen jäähauteessa, ja valmistuksen 66 yhdisteen (5,6 g) ja [(S,S)-l,2-bis(3,5-di-tert-butyylisalisylidi-30 amino]sykloheksaanimanganeesi(III)kloridin (katso J. Amer.
Chem. Soc., 1991, 113, 7063) (0,527 g) liuos dikloorime-/ . taanissa (25 ml) lisättiin. Saatua seosta sekoitettiin ! 0 eC:ssa 20 tuntia, sitten kerrokset erotettiin ja dikloo- I · , rimetaanikerros pestiin kylläisellä vesipitoisella nat- ’· 35 riumkloridiliuoksella (20 ml), kuivattiin (MgS04) ja väke- 115055 158 vöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt kumimainen aine puhdistettiin kromatografiällä silikalla eluoiden aluksi hek-saanilla, joka sisälsi dikloorimetaania (5 %) ja sitten heksaanilla, joka sisälsi etyyliasetaattia (5 % enintään 5 20 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väke- vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, 3,72 g. 1H-NMR (CDC13): 6 = 7,65 (d, 1H), 7,50 - 7,45 (dd, 1H), 6,95 - 6,90 (d, 1H), 4,45 - 4,35 (t, 2H), 4,10 - 4,00 (q, 2H), 3,75 (s, 1H), 2,30 - 2,25 (t, 2H), 2,00 - 1,90 (m, 10 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,25 - 1,15 (t, 3H) ppm.
Valmistus 66 6- (1- [4-etoksikarbonyylibut-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli)-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani 15
0 -,n'N
H UI - ( II
0 ch3 y CH^
20 C2H50jC
Fosforipentakloridi (4,58 g) lisättiin valmistuksen ,, ; 67 yhdisteen (7,1 g) liuokseen kloroformissa (90 ml), ja ,· ; seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia.
25 Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan trimetyylisilyyliatsidi !’ ! (3,32 g) lisättiin, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpöti- lassa 16 tuntia. Vesi (50 ml) lisättiin, ja seosta sekoi-* ‘ tettiin voimakkaasti. Kerrokset erotettiin ja kloroformi- liuos pestiin kylläisellä vesipitoisella natriumkloridi-30 liuoksella (50 ml) ja 10-%:isella vesipitoisella natrium-karbonaattiliuoksella (50 ml), sitten kuivattiin (MgS04) ja ,·, ; väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (5 %).
, Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin : '*- 35 tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, 5,7 g.
115055 159 1H-NMR (CDC13): δ = 7,30 - 7,25 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,90 - 6,85 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,45 - 4,35 (t, 2H), 4,10 (q, 2H), 2,30 - 2,25 (t, 2H), 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,85 (brs, 3H), 1,70 - 1,55 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,25 -5 1,15 (t, 3H) ppm.
Valmistus 67 6- (N-[4-etoksikarbonyylibut-l-yyli]karbamoyyli)- 2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani 10 h°2Cv'^V'N/CHj ch
w TO
3 V o^ch3
Oksalyylikloridi (10 ml) lisättiin valmistuksen 4 15 yhdisteen (7,5 g) liuokseen dikloorimetaanissa (100 ml). Vedetön Ν,Ν-dimetyyliformamidi (1 tippa) lisättiin, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, sitten annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös atseotropoitiin dikloorimetaanilla (3 x 20 100 ml), ja jäljelle jäänyt jäännös liuotettiin dikloori- metaaniin (50 ml) ja lisättiin tipoittain jäähdytettyyn (0 °C) etyyli-5-aminopentanoaatti vetykloridin (6,9 g) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiinin (13,4 g) liuokseen dikloo-. rimetaanissa (150 ml). Saatua seosta sekoitettiin huoneen- 25 lämpötilassa 16 tuntia, sitten vesi (100 ml) lisättiin ja ; kerrokset erotettiin. Dikloorimetaanikerros pestiin kyl- · Iäisellä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella (100 ml), ’·’ * kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kumimainen aine, joka puhdistettiin kromatografiällä sili-30 kalla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (2 %) ja väkevää vesipitoista ammoniakkia (0,3 %). Tuotet-; ta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjös- ’ sä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, 7,2 g.
1H-NMR (CDCI3): 6 = 7,50 - 7,45 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), ;’·· 35 6,75 - 6,70 (d, 1H), 6,55 - 6,50 (brt, 1H), 6,05 (s, 1H), 115055 160 4,10 - 4,05 (q, 2H), 3,45 - 3,35 (q, 2H), 2,35 - 2,25 (t, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,70 - 1,55 (m, 4H), 1,40 (s, 6H), 1,25 - 1,15 (t, 3H) ppm.
Valmistus 68 5 (3S, 4R) -4-amino-3,4-dihydro-6- (l-[4-etoksikarbonyy- libut-l-yyli] -lH-tetratsol-5-yyli) -3-hydroksi-2,2,3-trime-tyyli-2H-bentso[b]pyraani π 0 ''N'n NH, N.,I ^ ch3 n, II I vhch ( J<ch3 ·( ΪΤ \ v^0^ch3 \ ^^o^<CH33
C2H5°2c C2H502C
15 Seosta, joka sisälsi valmistuksen 65 yhdistettä (0,5 g), väkevää vesipitoista ammoniaakkia (3 ml) ja etanolia (6 ml), kuumennettiin 60 “Ctssa 20 tuntia. Lisää väkevää vesipitoista ammoniakkia (2 ml) lisättiin ja kuumennusta jatkettiin 24 tuntia. Seos väkevöitiin tyhjössä, 20 ja jäännös puhdistettiin kromatografialla silikalla eluoi-den dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (2 %) ja väkevää vesipitoista ammoniakkia (0,3 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, 0,36 g.
25 ^-NMR (CDC13): δ = 7,80 (s, 1H), 7,65 - 7,55 (dd, 1H), 6,95 - 6,90 (d, 1H), 4,40 - 4,30 (t, 2H), 4,10 - 4,00 (q, : : 2H), 4,00 - 3,95 (s, 1H), 2,30 - 2,25 (t, 2H), 2,10 - 1,90 v : (m, 2H), 2,05 - 1,55 (brs, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,25 - 1,20 (t, 3H), 1,10 (s, 3H) 30 ppm.
• 1 > > » • · · t · * » » 161 115055
Valmistus 69 (3S,4R)-6-(l-karboksimetyyli-lH-tetratsol-5-yyli)- 3,4-dihydro-3-hydroksi-4-(3-hydroksipyridatsin-6-yyliJoksi- 2, 2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani jfY° Λ 1 NH ^ oXn-h /=oXX0x^ch3 x_^CxCj<'ch3
10 c h o' 3 / 0 °'^'CH
2 5 HO 3
Seosta, joka sisälsi esimerkin 4 yhdistettä (0,23 g), 0,35 N vesipitoista natriumhydroksidiliuosta (3 ml) ja etanolia (3 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilas- 15 sa 4 tuntia, sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml). Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, 0,14 g, sp. 210 °C (haj.).
20 1H-NMR (CDCl3/d6-DMSO): δ = 7,65 - 7,55 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,10 - 7,05 (d, 1H), 7,00 - 6,90 (m, 2H), 5,95 (s, : 1H), 5,10 - 4,95 (ABq, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), . : 1,40 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ppm.
Valmistus 70 25 5-(2-metaanisulfonyylioksietyyli)-l,3-bentsodiokso- laani W CGr~"-<3θ~Χ"' 30 Metaanisulfonyylikloridin (7,6 g) liuos dikloorime- taanissa (25 ml) lisättiin 15 minuutin aikana jäähdytet-: tyyn (-5 °C) liuokseen, jonka muodostivat trietyyliamiini (6,7 g) ja valmistuksen 71 yhdiste (10 g) dikloorimetaa- nissa (75 ml). Seosta sekoitettiin 0 eC:ssa 1 tunti, sit- 35 ten kaadettiin veteen (100 ml). Kerrokset erotettiin ja • i 115055 162 vesipitoista kerrosta uutettiin dikloorimetaanilla (50 ml). Yhdistetyt dikloorimetaanikerrokset pestiin vedellä (100 ml), sitten kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, 15,3 g.
5 1H-NMR (CDC13): δ = 6,80 - 6,65 (m, 3H), 5,95 (s, 2H), 4,40 - 4,30 (t, 2H), 3,00 - 2,95 (t, 2H), 2,90 (s, 3H) ppm.
Valmistus 71 5-(2-hydroksietyyli)-1,3-bentsodioksolaani 10
ccnr —- <xr^H
5-karboksimetyyli-l,3-bentsodioksolaani (18 g) li-15 sättiin erinä 30 minuutin aikana sekoitettuun, jääkylmään (0 °C) litiumalumiinihydridin (4 g) suspensioon dietyyli-eetterissä (400 ml). Seosta sekoitetun huoneenlämpötilassa 2 tuntia, sitten vaimennettiin lisäämällä varovasti kylläistä vesipitoista ammoniumkloridiliuosta. Seos suoda-20 tettiin ja suodos pestiin l0-%:isella vesipitoisella nat-riumkarbonaattiliuoksella, sitten kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öl-: jynä, 15,01 g.
: ^-NMR (CDCI3): δ = 6,69 - 6,83 (m, 3H), 5,98 (s, 2H), 3,82 25 (dt, 2H), 2,81 (t, 2H), 1,44 (t, 1H) ppm.
Valmistus 72 (3R, 4R/3S, 4S) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi- 6-(l-etoksikarbonyylimetyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-2H-bent-so[b]pyraani o 30 /χ Λ ^ ‘ : co2c2hX^o^>ch3 co2c2h^^o^^ch3 115055 163 ΟΧΟΝΕ™:n (3,1 g) liuos vedessä (12 ml) lisättiin 1,5 tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jonka muodostivat valmistuksen 73 yhdiste (1,6 g), natriumvetykarbonaatti (1/6 g), vesi (12 ml) ja asetoni (40 ml). Kun lisäys oli 5 tehty, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Asetoni haihdutettiin tyhjössä ja saatua vesipitoista seosta uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04), sitten väke-vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahto-10 na, 1,4 g.
^-NMR (CDC13): δ = 7,70 (d, 1H), 7,50 - 7,45 (dd, 1H), 6.95 - 6,90 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,30 - 4,20 (q, 2H), 3.95 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,30 - 1,20 (t, 3H) ppm.
15 Valmistus 73 2,2-dimetyyli-6-(1-etoksikarbonyylimetyyli-lH-tet-rat sol-5-yy1i)-2H-bentso[b]pyraani
° /‘N
c2H5°2C^nJV^% Y
2o H XXJ<C3-- < TJXJ<“3 0 CH3 C02C2"5 0 CH3 * j Fosforipentakloridi (1,1 g) lisättiin valmistuksen ; 74 yhdisteen (1,5 g) liuokseen kloroformissa (30 ml), ja ;t 25 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia.
! Jäähdytettäessä huoneenlämpötilaan trimetyylisilyyliatsidi / (0,9 gl) lisättiin, ja seoksen annettiin seistä huoneen- » lämpötilassa 4 vuorokautta. Seos pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin « 30 otsikon yhdiste öljynä, 1,7 g.
\..ί 1H-NMR (CDCI3): 6 = 7,35 - 7,30 (m, 2H), 6,90 - 6,85 (d, ; 1H), 6,35 - 6,30 (d, 1H), 5,75 - 5,70 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,30 - 4,20 (q, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,30 - 1,20 (t, 1 · . 3H) ppm.
115055 164
Valmistus 74 2,2-dimetyyli-6-(N-etoksikarbonyylimetyylikarbamo-yyli)-2H-bentso[b]pyraani ^--w’c 0"^VcH3 ^^o'^x:h3 1,1’-karbonyylidi-imidatsoli (4,4 g) lisättiin valio mistuksen 27 yhdisteen (5 g) liuokseen dikloorimetaanissa (100 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Trietyyliamiini (3 g) lisättiin, minkä jälkeen etyyliglysinaatti vetykloridi (3,8 g), ja seoksen annettiin seista huoneenlämpötilassa 2 vuorokautta. Seos pes-15 tiin vedellä (100 ml) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kumimainen aine, joka puhdistettiin kromatogra-fialla eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (1,25 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öl-20 jynä, joka kiteytyi seistessään, 7,5 g.
1H-NMR (CDC13): 6 = 7,60 - 7,55 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), : .· 6,80 - 6,75 (d, 1H), 6,60 - 6,50 (brt, 1H), 6,35 - 6,30 : (d, 1H), 5,65 - 5,60 (d, 1H), 4,30 - 4,15 (m, 4H), 1,45 ! (s, 6H), 1,30 - 1,25 (t, 3H) ppm.
25 Valmistus 75 « 2-(4-fluorifenyyli)etyylijodidi 1 » XT' -- .XT' 30 ’...· Seosta, joka sisälsi 2-(4-fluorifenyyli)etyylibro- j midia (katso valmistus 76) (10 g), natriumjodidia (10 g) • » ja asetonia (200 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 • · tuntia, sitten sudoatettiin. Suodos väkevöitiin tyhjössä, 35 jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä, 12 g.
115055 165 1H-NMR (CDClj): δ = 7,20 - 7,10 (m, 2H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 3,35 - 3,30 (t, 2H), 3,20 - 3,10 (t, 2H) ppm.
Valmistus 76 2-(4-fluorifenyyli)etyylibromidi fxx^°h —-
Fosforitribromidi (14 g) lisättiin 2 minuutin aika-10 na 2-(4-fluorifenyyli)etanolin (14 g) liuokseen hiilitet-rakloridissa (80 ml). Seosta kuumennettiin palautusjääh-dyttäen 2 tuntia, sitten jäähdytettiin jäähauteessa. 10-%:ista vesipitoista natriumkarbonaattiliuosta lisättiin, kunnes kaikki kiinteä aine oli liuennut. Seos siir-15 rettiin erotussuppiloon ja kerrokset erotettiin. Vesipitoista kerrosta uutettiin dikloorimetaanilla (50 ml) ja orgaaniset liuokset yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatogra-fiällä silikalla eluoiden 1:1 heksaani/dikloorimetaanilla.
20 Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä, 10 g.
f 1H-NMR (CDCI3): 6 = 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,10 - 7,00 (m, : 2H), 3,65 - 3,55 (t, 2H), 3,25 - 3,15 (t, 2H) ppm.
25 Valmistus 77
Kloorimetyylietyylikarbonaatti
v : O O
Λ JL . U
er o xi ci/^o/^oc2h5 ..:i* 30
Etanoli (1,9 ml) lisättiin yhdessä erässä jäähdy- .·, : tettyyn (0 °C) kloorimetyyliklooriformaatin (4,2 g) liuok- > » seen dikloorimetaanissa (20 ml). Pyridiini (2,63 ml) lisättiin sitten (VAROITUS! EKSOTERMINEN), ja seoksen annet-35 tiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 2 tuntia.
115055 166
Seos laimennettiin dikloorimetaanilla (100 ml), pestiin jääkylmällä (0 eC) 0,5 M kloorivetyhapolla, sitten kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, 0,17 g.
5 1H-NMR (CDC13): δ = 5,70 (s, 2H), 4,30 - 4,20 (q, 2H), 1,35 - 1,25 (t, 3H) ppm.
Valmistus 78 6-bromi-2,3-dihydro-2,2,3-trimetyyli-4H-bentso[b]-pyran-4-oni
10 O O
15 Valmistuksen 79 yhdiste (1,46 kg) liuotettiin seokseen, jonka muodostivat asetoni (7,30 1) ja ksyleeni (6,57 1), ja piperidiini (3,04 kg) lisättiin. Saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 vuorokautta, jäähdytettiin, pestiin vedellä (2 x 3,0 1), 2 N vesipitoi- 20 sella kloorivetyhappoliuoksella (2 x 5,0 1), 2 N vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella (1 x 3,0 1) ja vedel-lä (2 x 3,0 1). Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöi-j tiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikon yhdis- ! te ruskeana öljynä (1,458 kg).
25 Valmistus 79 !t 4-bromi-2-propanoyylifenoli
,· O
115055 167
Seosta sekoitettiin 45 minuuttia ja sitten lisättiin 4-bromianisolin (1,312 kg) liuos dikloorimetaanissa (0,87 1) 15 minuutin jakson aikana. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6,5 tuntia ja pidettiin sitten yön yli 5 huoneenlämpötilassa. Jääkylmä reaktioseos vaimennettiin lisäämällä hitaasti jäätä (15 kg) 1,5 tunnin aikana. Saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia, kerrokset erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 1,0 1). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin ve-10 della (2 x 2,0 1), sitten kaksi kolmannesta liuottimesta poistettiin tislaamalla ilmanpaineessa. Metanoli (5,63 1) lisättiin sitten hitaasti ja tislausta jatkettiin kunnes saavutettiin astian lämpötila 64 °C ja yläosan lämpötila 62 °C. Vesi (0,4 1) lisättiin hitaasti ja seos jäähdytet-15 tiin, jolloin saatiin aikaan luonnonvalkoisen kiinteän aineena saostuminen. Lisää vettä (0,4 1) lisättiin sitten hitaasti ja saostunutta kiinteää ainetta granuloitiin noin 10 °C:ssa 2 tunnin ajan. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin säästeliäästi 6:1 metanoli/vesi-seoksella ja kuivat-20 tiin alennetussa paineessa 50 °C:ssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste (1,464 kg).
; Farmakologiset tiedot I Joukosta edellä olevien esimerkkien yhdisteitä tes- ! tattiin sileän lihaksen relaksanttiaktiivisuus menetelmäl- 25 lä, joka käsitti marsun henkitorven rengasvalmisteiden in vitro rentoutumisen mittaamisen, kuten on kuvattu kuvauk-, ‘ sen sivulla 24. Tulokset esitetään alla olevassa taulukos- sa.
> t t t t » i I » I 1 * i t « 1 1 5055 168
Taulukko
Yhdiste esimerkistä nro IC50 (μΜ) 3 0,15 7 0,44 5 11 0,12 35 tai 56 0,04 36 0,068
Claims (17)
1. Menetelmä uusien kaliumkanavan avaajina käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten 6-(tetratsol-5-yyli)-5 bentso[b]pyraanijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, N-N x' |> |[ I r3 (I) 1° Rs L X-R1 jossa kaavassa katkoviiva merkitsee mahdollista kova-15 lenttista sidosta; X on O, NH, S tai suora sidos; R ja R1 joko valitaan kumpikin itsenäisesti ryhmästä H, f luori-Ci-4-alkyyli ja Ci_4-alkyyli, tai ne merkitsevät yhdessä C2_6-alkyleeniä;
20 R2 on vety tai Ci_4-alkyyli; R3 on hydroksi, kun katkoviiva ei merkitse kovalenttista sidosta, ja R3 ei ole läsnä, kun katkoviiva merkitsee kovalenttista sidosta; R4 on 25 (a), kun X on O, ryhmä, jolla on kaava: W W1 30 ^^55!ϊ!;^^ϊϊ:5ίΟ jossa W ja W1 yhdessä merkitsevät Ci-4-alkyleeniä, jolloin mainittu alkyleeni on mahdollisesti bentsofuusioitu, kun W ja W1 yhdessä merkitsevät C2-4-alkyleeniä, ja mahdollisesti • 35 substituoitu, mukaan lukien bentsofuusioidussa osassa, 11505S no Ci-6-alkyylillä, hydroksilla, -OR8:11a, halogeenilla, -N (R8) 2: Ha, -SR8:lla tai halogeeni-Ci_4-alkyylillä, (b) , kun X on O, NH tai S, hydroksifenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu Ci_6-alkyylillä, -OR8:11a, 5 halogeenilla, -N(R8)2:lla, -SR8:11a tai halogeeni-Ci-4- alkyylillä, (c) 4 - 7-jäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää joko 1-3 N-heteroatomia tai yhden N-heteroatomin ja yhden 0- tai S-heteroatomin, jolloin mainittu rengas on 10 mahdollisesti bentso- tai C3_7-sykloalkyylifuusioitu ja mahdollisesti substituoitu, mukaan lukien bentso- tai C3-7-sykloalkyylifuusioidussa osassa, Ci-6-alkyylillä, hydroksilla, hydroksi-Ci-4~alkyylillä, -OR8:11a, R8OCi_4-alkyylillä, halogeenilla, halogeeni-Ci_4-alkyylillä,
15 -S (0)mR8:11a, R8S (0)mCi_4-alkyylillä, oksolla, N-syaani- iminolla, aminolla, amino-Ci-4-alkyylillä, -NHR8:lla, R8NHCi-4-alkyylillä, -N(R8)2:lla, (R8) 2NC1-4-alkyylillä, syaanilla, syaani-Ci_4-alkyylillä, -C02R8:lla, R802CCi_4- alkyylillä, -C0NH2:lla, H2NCOC1_4-alkyylillä, -CONHR8:lla,
20 R8NHCOCi-4-alkyylillä, -CON (R8) 2: Ha tai (R8) 2NCOCi_4- alkyylillä, tai kun sopivaa, mainitun heterosyklisen : : renkaan N- tai S-oksidirengasjohdannainen, sillä ehdolla, ·; · että mainittu heterosyklinen rengas on sitoutunut : rengashiiliatomilla, kun X on 0, NH tai S, tai 25 (d) , kun X on NH, ryhmä, jolla on kaava: -C : 30 jossa R6 on -OR8, -NHR8, -SR8, -NH(aryyli) tai -NH(pyri-: dinyyli) ja R7 on syaani, nitro tai C2_6-alkanoyyli; R5 on aryyli, Ci_i2-alkyyli, C2-i2-alkenyyli tai C2_i2-alkynyyli, jolloin Ci_i2-alkyyli, C2-i2-alkenyyli ja C2_i2-35 alkynyyli ovat mahdollisesti substituoituja C4-7-^ sykloalkyylillä, hydroksilla, -OR8:11a, C2-6-alkano- 115055 171 yylioksilla, halogeenilla, syaanilla, nitrolla, aminolla, -NHR8 :11a, -N(R8)2:lla, -S (O) mR8: 11a, -NHS02R8:11a, -NHCOR8:11a, -COR8:lla, -CONH2:lla, -CONHRs:lla, -CON (R8) 2:11a, -0C02R8:lla, -C0NHCi-6-alkyyli-C02R8:11a,
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R ja R1 joko valitaan itsenäisesti ryhmästä H ja 5 Cx-4-alkyyli, tai yhdessä ne muodostavat C2-6-alkyleenin; R4 on (a) , kun X on O, ryhmä, jolla on kaava: W W1 XA, jossa W ja W1 yhdessä merkitsevät Ci_4-alkyleeniä, jolloin mainittu alkyleeni on mahdollisesti bentsofuusioitu, kun W 15 ja W1 yhdessä merkitsevät C2-4-alkyleeniä, ja mahdollisesti substituoitu, mukaan lukien bentsofuusioidussa osassa, Ci_6-alkyylillä, hydroksilla, -OR8:11a, halogeenilla, -N(R8)2:lla, -SR8:11a tai halogeeni-Ci_4-alkyylillä, (b) , kun X on NH tai S, hydroksifenyyli, joka on 20 mahdollisesti substituoitu Ci_6-alkyylillä, -OR8:11a, halogeenilla, -N(R8)2:lla, -SR8:11a tai halogeeni-Ci_4- .* alkyylillä, ’·* (c) 4 - 7-jäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää joko 1-3 N-heteroatomia tai yhden N-heteroatomin ,’* 25 ja yhden O- tai yhden S-heteroatomin, jolloin mainittu : rengas on mahdollisesti bentsofuusioitu ja mahdollisesti substituoitu, mukaan lukien bentsofuusioidussa osassa, Ci-6-alkyylillä, hydroksilla, hydroksi-Ci-4-alkyylillä, -OR8:11a, R80-Ci-4-alkyylillä, halogeenilla, halogeeni-Ci-4-alkyylillä, ·;;; 30 -S (0)mR8:11a, R8S (O)mCi_4-alkyylillä, oksolla, N-syaani- *···* iminolla, aminolla, amino-Ci_4-alkyylillä, -NHR8:lla, :**.· R8NHCi-4-alkyylillä, -N(R8)2:lla, (R8) 2NCi-4-alkyylillä, ;·· syaanilla, syaani-Ci-4-alkyylillä, -C02R8:lla, R802Ci_4- alkyylillä, -CONH2:lla, H2NCOCi_4-alkyylillä, -CONHR8:lla,
35 R8NHCOCi-4-al kyy Iillä, -CON (R8) 2: Ha tai (R8) 2ΝΟΟΟχ_4- alkyylillä, tai kun on sopivaa mainitun heterosyklisen 177 115055 renkaan N- tai S-oksidirengasjohdannainen, sillä ehdolla, että mainittu heterosyklinen rengas sitoutunut rengas-hiiliatomilla, kun X on O, NH tai S, tai (d), kun X on NH, ryhmä, jolla on kaava: 5 i*6 10 jossa R6 on -OR8, -NHR8, -SR8, -NH(aryyli) tai -NH (pyridinyyli) ja R7 on syaani, nitro tai C2-6-alkanoyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehto (i) 15 suoritetaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava (II), reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava: R4XH, 20 tai sen tautomeerin kanssa, emäksen, kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin, läsnä ollessa.
’ .· 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) : ,· mukainen yhdiste, jossa katkoviiva ei merkitse 25 kovalenttista sidosta; X on O, NH tai suora sidos; R ja R1 ; *, valitaan itsenäisesti ryhmästä H ja Ci-4-alkyyli; * · 1 ' · o R on vety tai metyyli; * ► · R3 on hydroksi; , R4 on ryhmä, jolla on kaava: 30 :···: w w1 35 jossa W ja W1 yhdessä merkitsevät Ci_4-alkyleeniä, 6-jäsenistä heterosyklistä rengasta, joka sisältää 1 tai 2 ; i 115055 178 typpiheteroatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu Ci_6-alkyylillä, hydroksilla, halogeenilla, Ci_4-alkyyli-tiolla tai oksolla; tai ryhmä, jolla on kaava: jossa R6 on -OR8, -NHR8 tai -SR8 ja R7 on syaani;
10 R1 on aryyli tai Ci_i2-alkyyli, jolloin mainittu Ci-12-alkyyli on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, -OR8:11a, C2-6~alkanoyylioksilla, aminolla, -CONHR8:lla, -C0NHCi_6-alkyyli-C02R8:11a, -C02R9:llä, aryylillä, aryyli- oksilla, aryylikarbonyylioksilla, aryyli-Ci_6-alkoksilla, 15 ftalimidolla tai ryhmällä, jolla on kaava: --I (C«2)n ; 20 R8 on metyyli tai etyyli; R9 on indanyyli, aryyli, Ci_i2-alkyyli tai C2-i2_ t ‘.j alkenyyli, jolloin mainittu Ci_i2-alkyyli on mahdollisesti · 25 substituoitu halogeenilla, C2-6_alkanoyylioksilla, t -0C02R8:lla tai aryylillä; jolloin "aryyli" tarkoittaa fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu Ci-6-alkyylillä, hydroksilla, , -OR8:11a tai aryyli-Ci-6-alkoksilla; i > i ’;;j 30 m on 0; ja '·>·' n on 1. i Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, t u n- * i *>»j n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yh diste, jossa R ja R1 ovat kumpikin Ci-4-alkyyli; • “ 35 R4 on l-oksosyklopent-2-en-3-yyli, 2-okso-l,2- dihydropyridin-l-yyli, 2-okso-lH-l,2-dihydropyridin-4-yyli, 115055 179 2-oksopiperidin-l-yyli, 3-hydroksipyridatsin-6-yyli, 2-met-yyli-3-oksopyridatsin-6-yyli, 4-klooripyrimidin-2-yyli, 2-klooripyrimidin-4-yyli, 2-metyylitiopyrimidin-4-yyli tai ryhmä, jolla on kaava: OCHjCBU NHCHj SCH3 -( -( -( , Vj, NCN NCN
10 R5 on fenyyli tai Ci-4-alkyyli, jolloin mainittu Ci-4-alkyyli on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, metoksilla, asetoksilla, aminolla, metyyliaminokarb-onyylillä, N-(etoksikarbonyylimetyyli)karbamoyylillä, -C02R9:llä, fenyylillä, metyylifenyylillä, metoksi- 15 fenyylillä, hydroksifenyylillä, halogeenifenyylillä, bentsyylioksifenyylillä, fenoksilla, bentsoyylioksilla, bentsyylioksilla, ftalimidolla tai ryhmällä, jolla on kaava: 2° 4L o> ; I · « 25 ja R9 ja R9A ovat kumpikin itsenäisesti indanyyli, : (·4 fenyyli, Ci-4-alkyyli tai vinyyli, jolloin mainittu C1-4- * ♦ il.' alkyyli on mahdollisesti substituoitu fluorilla, pivaloyy- ’ lioksilla, etoksikarbonyylioksilla tai fenyylillä.
5 -C0NR8Ci-6-alkyyli-C02R8:11a, -C02R9:llä, aryylillä, aryylioksilla, aryylikarbonyylillä, aryylikarbonyyli- oksilla, aryyli-Ci-6_alkoksilla, aryyli-Ci_6-alkoksi- karbonyylillä, ftalimidolla tai ryhmällä, jolla on kaava: —; R8 on Ci-6-alkyyli;
15 R9 on indanyyli, aryyli, Ci_i2-alkyyli, C2-i2- alkenyyli tai C2_i2-alkynyyli, jolloin C1_12-alkyyli, C2_i2- alkenyyli ja C2_i2-alkynyyli ovat mahdollisesti substituoi- tuja C<i-7-sykloalkyylillä, hydroksilla, -OR8:11a, C2-6_ alkanoyylioksilla, halogeenilla, syaanilla, nitrolla, ami- 20 nolla, -NHR8:lla, -N(R8)2:lla, -S (O) mR8:11a, -NHS02R8:11a, -NHCOR8:11a, -COR8:lla, -CONH2:lla, -CONHR8:lla, -CON (R8) 2:lla, -0C02R8:lla, -C0NHCi-6-alkyyli-C02R8:11a, ·· ·;’ -C0NR8Ci_6-alkyyli-C02R8:11a, -C02Ci_i2-alkyylillä, aryylillä, .· : aryylioksilla, aryylikarbonyylillä, aryylikarbon- 25 yylioksilla, aryyli-Ci-6-alkoksilla, aryyli-Ci_6-alkok- !' , sikarbonyylillä, ftalimidolla tai ryhmällä, jolla on kaava: » » 3o —jM JCRDn ; .·, : "aryyli", jota käytetään R5:n, R6:n ja R9:n (*( määritelmissä ja tässä määritelmässä, tarkoittaa fenyyliä, , joka on mahdollisesti substituoitu Ci_6-alkyylillä, C2.6- '·. 35 alkenyylillä, C2-6-alkynyylillä, hydroksilla, hydroksi-Ci-6- : alkyylillä, -OR8:11a, R8OC1-6-alkyylillä, R8OC!_6-alkoksilla, 115055 172 R8OCi-6-alkoksi-Ci-6-alkyylillä, halogeenilla, halogeeni-Cx-6-alkyylillä, syaanilla, syaani-Cx-6-alkyylillä, nitrolla, nitro-Ci-6-alkyylillä, aminolla, amino-Ci-6-alkyylillä, -NHR8:11a, R8NHCi-6-alkyylillä, -N(R8)2:lla, (R8)2NCx-6- 5 alkyylillä, -S(O)mR8:11a, R8S (O)mCi-6-alkyylillä, -NHCOR8:lla, R8CONHCi-6~al kyy Iillä, -COR8:lla, R8COCx-6-alkyylillä, -CONH2:11a, HsNCOCi-e-alkyylillä, -CONHR8:lla, R8NHCOCx-6- alkyylillä, -CON (R8) 2 : Ha, (R8) 2NCOCx-6-alkyylillä, -CONHCi-6-alkyyli-C02R8:11a, R802CCx_6-alkyyli-NHC0Cx-6-alkyylillä,
10 -C0NR8C1_6-alkyyli-C02R8:lla, R802CC1_6-alkyyli-NR8C0Ci-6- alkyylillä, -C02R9A:lla, R9A02CCi-6-alkyylillä, aryylillä, aryyli-Ci-6-alkyylillä, aryyli-Cx-6-alkoksilla tai aryyli-Ci-6-ai koksi-Cx-6-al kyy Iillä; R9a on indanyyli, fenyyli, Cx-12-alkyyli, C2-12-15 alkenyyli tai C2-i2_alkynyyli, jolloin Cx-12-alkyyli, C2-12- alkenyyli ja C2-x2_alkynyyli ovat mahdollisesti substi-tuoituja, kuten aikaisemmin on määritelty R9:n määritelmille tässä patenttivaatimuksessa, ja jolloin fenyyli on mahdollisesti substituoitu 1-3 substituentilla, joista 20 kukin valitaan itsenäisesti ryhmästä Ci-6-alkyyli, hydroksi, -OR8, halogeeni, halogeeni-Cx_6-alkyyli, nitro ja syaani; * m on 0, 1 tai 2; ja ' · n on 1, 2 tai 3, f I- : tunnettu siitä, että • · 25 (i) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmis- | j . tamiseksi, joissa katkoviiva ei merkitse kovalenttista , sidosta, X on O, NH tai S, R4:llä on edellä kohdassa (a), (b) tai (c) esitetty merkitys, ja R, R1, R2, R3 ja R5 , tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdiste, jolla on kaava: ·;;; 30 • · N-N |! || JO (Π) Γ Ν'ιΓχΤ^ί
35 R W R 115055 173 jossa R, R1, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava: R4-XH 5 tai, kun on sopivaa, sen tautomeerin kanssa, tai kun X on O tai S, sen emässuolan kanssa, jolloin X:llä ja R4:llä on edellä esitetty merkitys; (ii) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmista- 10 miseksi, joissa katkoviiva, X, R, R1, R2, R3, R4 ja R5 tar koittavat samaa kuin edellä, yhdiste, jolla on kaava: ί~1 Γ*’ H 11 tai sen emässuola, jossa katkoviiva, X, R, R1, R2, R3 ja R4 20 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava: •: R5Z . . 25 jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Z on poistuva : , . ryhmä, kuten halogeeni, metaanisulfonyylioksi, p-toluee- ,·; ’ nisulfonyylioksi tai trifluorimetaanisulfonyylioksi; (iii) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R5 on aryyli, C1_12-alkyyli, C2-i2_alkenyyli 30 tai C2_i2-alkynyyli, jolloin alkyyli, alkenyyli ja alkynyyli • · Λ ovat substituoituja -C02R : llä tai aryylillä, joka on ;*·,· substituoitu -C02R9:lla tai R902CCi-6-alkyylillä, ja mainittu aryyli on substituoitu -C02R9:llä tai R902CCi-6-alkyylillä, ja katkoviiva, X, R, R1, R2, R3, R4, R9 ja "aryyli" ’ ’* 35 tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdiste, jolla on kaava: 174 115055 x^r4 il ff I R3 (VI11) R10 W^.0AtR1 'r 10 jossa katkoviiva, X, R, R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R10 on aryyli, Ci-12-alkyyli, C2-i2_alkenyyli tai C2-i2-alkynyyli, jolloin alkyyli, alkenyyli ja alkynyyli ovat substituoituj a -CC>2H:llä tai aryylillä, joka on sub-stituoitu -C02H:llä tai H02CCi-6-alkyylillä, ja mainittu 15 aryyli on substituoitu -C02H:llä tai H02CCi-6-alkyylillä, tai sellaisen karboksyylihapon aktivoitu johdannainen, kuten vastaava happobromidi, happokloridi, imidatsolidi tai aktivoitu esterijohdannainen, esteröidään yhdisteen kanssa, jolla on kaava R9OH, jossa R9 tarkoittaa samaa kuin edellä; 20 (iv) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmista miseksi, joissa katkoviiva, X, R, R1, R2, R3, R4 ja R5 tar-,· koittavat samaa kuin menetelmävaihtoehdossa (iii) ja R9 on Ci-12-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu, kuten ,.· edellä on määritelty R9:n merkitykselle Ci_i2-alkyyli, kaavan ;· 25 (VIII) mukainen yhdiste, tai sen emässuola, jossa katkovii- : ,·. va, X, R, R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R10 on aryyli, Ci_i2-alkyyli, C2-i2-alkenyyli tai C2_i2-alkynyyli, jolloin alkyyli, alkenyyli ja alkynyyli ovat , substituoituja -C02H:llä tai aryylillä, joka on substituoi- ·;;; 30 tu -COOH:llä tai H02CC1_6-alkyylillä, ja mainittu aryyli on » · ’··«' substituoitu -COOH:llä tai H02CCi_6-alkyylillä, esteröidään yhdisteen kanssa, jolla on kaava: « * » » · r9z1 : 35 115055 175 jossa Z1 on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, ja R9 tarkoittaa samaa kuin edellä; (v) , kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmista miseksi, joissa R4 on 2-metyyli-3-oksopyridatsin-6-yyli, ja 5 katkoviiva, X, R, R1, R2, R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on 3- hydroksipyridatsin-6-yyli ja katkoviiva, X, R, R1, R2, R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, metyloidaan; tai (vi) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmista lo miseksi, joissa katkoviiva ei merkitse kovalenttista sidosta, X on NH, R4 on C-liittynyt 4 - 7-jäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää 1-3 typpi- heteroatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu, kuten aikaisemmin on määritelty kohdassa (c) R4:lle, ja R, R1, R2,
15 R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdiste, jolla on kaava: n—n nh2 r2 20 (IX, R :· 25 jossa R, R1, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, ; . saatetaan reagoimaan 4 - 7-jäsenisen heterosyklisen * · rengasyhdisteen kanssa, joka sisältää 1-3 typpi- * · heteroatomia ja jonka rengashiiliatomi on substituoitu , poistuvalla ryhmällä, kuten halogeenilla tai ryhmällä, * i · *;;; 30 jolla on kaava Ci_4-alkyyli-S (O)p-, jossa p on 0, 1 tai 2, '***’ ja mahdollisesti substituoitu edelleen, kuten on määritelty R4:lle edellä; ja haluttaessa menetelmävaihtoehdoissa (i) - (vi) ,* saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farma- 35 seuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 115055 176
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, t u n- * · · 30. e t t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yh-diste, jossa : R5 on fenyyli, metyyli, etyyli, n-propyyli, 2- hydroksietyyli, 2-metoksietyyli, 2-asetoksietyyli, 2-. aminoetyyli, 2-(metyyliaminokarbonyyli)etyyli, N-(etoksi- t * : ·* 35 karbonyylimetyyli)karbamoyylimetyyli, etoksikarbonyyli- metyyli, 3-metoksikarbonyyliprop-l-yyli, 3-etoksikarb- 115055 180 onyyliprop-l-yyli, 4-etoksikarbonyylibut-l-yyli, 3- vinyylioksikarbonyyliprop-l-yyli, 3-(2,2,2-trifluorietoksi-karbonyyli)prop-l-yyli, 3-(etoksikarbonyylioksimetoksi- karbonyyli)prop-l-yyli, 3-(pivaloyylioksimetoksikarbon- 5 yyli)prop-l-yyli, 3-fenoksikarbonyyliprop-l-yyli, 3-bents- yylioksikarbonyyliprop-l-yyli, 3-(5-indanyylioksikarbon- yyli)prop-l-yyli, bentsyyli, 2-fenyylietyyli, 3- fenyyliprop-l-yyli, 4-fenyylibut-l-yyli, 2-(2-metyyli- fenyyli)etyyli, 2-(3-metyylifenyyli)etyyli, 2-(4-metyyli-10 fenyyli)etyyli, 2-(2-metoksifenyyli)etyyli, 2-(3-metoksi-fenyyli)etyyli, 2-(4-metoksifenyyli)etyyli, 2-(4-hydr-oksifenyyli)etyyli, 2-(4-fluorifenyyli)etyyli, 2-(4-bents-yylioksifenyyli)etyyli, 2-fenoksietyyli, 2-bentsoyyli-oksietyyli, 2-bentsyylioksietyyli, 2-ftalimidoetyyli tai 2-15 (1,3-bentsodioksolan-5-yyli)etyyli; ja R9 ja R9a ovat kumpikin itsenäisesti 5-indanyyli, fenyyli, metyyli, etyyli, vinyyli, 2,2,2-trifluorietyyli, pivaloyylioksimetyyli, etoksikarbonyylioksimetyyli tai bentsyyli.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen V yhdiste, jossa R ja R ovat kumpikin metyyli; R on metyyli; "· ja R5 on metyyli, etyyli, n-propyyli, 3-etoksikarbon- >.· yyliprop-l-yyli, 4-etoksikarbonyylibut-l-yyli tai 2- 25. enyylietyyli.
: 8. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan * * * 4-(2-klooripyrimidin-4-yyli)amino-3,4-dihydro-6-(1-[3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-3- * * · -*·! 30 hydroksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso [b]pyraani; 3,4-dihydro-6- (1- [3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli] -: lH-tetratsol-5-yyli) -3-hydroksi-4- (3-hydroksipyridatsin-6- yyli) oksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso [b] pyraani; • 3,4-dihydro-6-(1-[4-etoksikarbonyylibut-l-yyli]-1H- 35 tetratsol-5-yyli)-3-hydroksi-4-(3-hydroksipyridatsin-6- ;,, ,· yyli)oksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani; 115055 181 3.4- dihydro-6-(1-f3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-3-hydroksi-4-(2-metyyli-3-oksopyrid-atsin-6-yyli)oksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani; 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-4-(2-oksopi-5 peridin-1-yyli)-6-(1-[2-fenyylietyyli]-lH-tetratsol-5- yyli)-2H-bentso[b]pyraani; 3.4- dihydro-6-(1-[3-etoksikarbonyyliprop-l-yyli]-lH-tetratsol-5-yyli)-3-hydroksi-4-(2-okso-lH-l,2-dihydro-pyridin-4-yyli)oksi-2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani; 10 3,4-dihydro-3-hydroksi-4-(3-hydroksipyridatsin-6- yyli)oksi-6-(1-[2-fenyylietyyli]-lH-tetratsol-5-yyli)- 2,2,3-trimetyyli-2H-bentso[b]pyraani; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai edullisesti niiden 3S,4R-muoto.
9. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava: N-N 1' Il H. A™ n2 20 (IA) ♦ » ·. 25 jossa X on O tai NH; R ja R1 ovat kumpikin Ci-4-alkyyli; R2 ; ,·. on vety tai Ci-4-alkyyli; ja R4:llä ja R5:llä on patenttivaa- timuksessa 1 tai 2 esitetyt merkitykset.
10. Yhdiste, jolla on kaava: a » · 30 N-N •vi N> rr —r2 (II) T; rS 35 115055 182 /R4 N-N X , 1' || I R3 10 . , (VI) jj I II I tai sen emassuola k Jk A-R1 15 /R4 N-N X 3 1' I R3 Nx Jk 2 (VIII) N ir ^r-R . . I I tai sen aktivoitu R10 k. Jk kr-R1 johdannainen, tai
0 R 20 V N-N NH2 ? VxÄ? :.: : U R • · jossa R10 on aryyli, Ci_i2-alkyyli, C2-i2-alkenyyli tai C2-i2-···: 30 alkynyyli, jolloin alkyyli, alkenyyli ja alkynyyli ovat substituoituja -C02H:llä tai aryylillä, joka on substituoitu -C02H: llä tai H02CCi-6-alkyylillä, ja jolloin mainittu aryyli on substituoitu -C02H:llä tai HC02CCi_6-alkyylillä, ja katkoviiva X, R, R1, R2, R3, R4, R5 ja ’ ’* 35 "aryyli" tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 tai 2. 115055 183
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9304917 | 1993-03-10 | ||
| GB939304917A GB9304917D0 (en) | 1993-03-10 | 1993-03-10 | Benzopyrans |
| GB939308368A GB9308368D0 (en) | 1993-03-10 | 1993-04-22 | Benzopyrans |
| GB9308368 | 1993-04-22 | ||
| EP9400637 | 1994-03-04 | ||
| PCT/EP1994/000637 WO1994020491A1 (en) | 1993-03-10 | 1994-03-04 | Benzopyranes as potassium channel openers |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI954218A FI954218A (fi) | 1995-09-08 |
| FI954218A0 FI954218A0 (fi) | 1995-09-08 |
| FI115055B true FI115055B (fi) | 2005-02-28 |
Family
ID=26302564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI954218A FI115055B (fi) | 1993-03-10 | 1995-09-08 | Menetelmä uusien kaliumkanavan avaajina käyttökelpoisten 6-(tetratsol-5-yyli)bentso[b]pyraanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5677324A (fi) |
| EP (1) | EP0690855B1 (fi) |
| JP (1) | JP3137649B2 (fi) |
| CN (1) | CN1119014A (fi) |
| AT (1) | ATE146468T1 (fi) |
| AU (1) | AU674940B2 (fi) |
| BR (1) | BR9406818A (fi) |
| CA (1) | CA2155837C (fi) |
| CZ (1) | CZ230895A3 (fi) |
| DE (1) | DE69401201T2 (fi) |
| DK (1) | DK0690855T3 (fi) |
| EG (1) | EG20542A (fi) |
| ES (1) | ES2097041T3 (fi) |
| FI (1) | FI115055B (fi) |
| GR (1) | GR3022517T3 (fi) |
| HU (1) | HUT73784A (fi) |
| IL (1) | IL108841A0 (fi) |
| MY (1) | MY110494A (fi) |
| NO (1) | NO953573D0 (fi) |
| NZ (1) | NZ262897A (fi) |
| PL (1) | PL310553A1 (fi) |
| SG (1) | SG42910A1 (fi) |
| WO (1) | WO1994020491A1 (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000067754A1 (en) | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
| WO2002015902A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Merck & Co., Inc. | Method of treating or preventing urinary incontinence using prostanoid ep1 receptor antagonists |
| JP2007522201A (ja) * | 2004-02-12 | 2007-08-09 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 毛成長の刺激方法 |
| JP6151775B2 (ja) * | 2012-06-25 | 2017-06-21 | サニオナ・エイピイエス | 新規のテトラゾール誘導体及びカリウムチャネルモジュレータとしてのその使用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1479518A (en) * | 1973-12-27 | 1977-07-13 | Erba Carlo Spa | 5,6-benzo-ypsilon-pyrone derivatives |
| DE3811017A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Hoechst Ag | Ungesaettigte n-benzopyranyllactame |
| EP0346724A1 (de) * | 1988-06-16 | 1989-12-20 | MERCK PATENT GmbH | Chromanderivate |
-
1994
- 1994-03-03 IL IL10884194A patent/IL108841A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-04 ES ES94910364T patent/ES2097041T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-04 CA CA002155837A patent/CA2155837C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-04 PL PL94310553A patent/PL310553A1/xx unknown
- 1994-03-04 CZ CZ952308A patent/CZ230895A3/cs unknown
- 1994-03-04 SG SG1996000633A patent/SG42910A1/en unknown
- 1994-03-04 JP JP06519578A patent/JP3137649B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-04 HU HU9501918A patent/HUT73784A/hu unknown
- 1994-03-04 AT AT94910364T patent/ATE146468T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-04 US US08/501,080 patent/US5677324A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-04 EP EP94910364A patent/EP0690855B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-04 DE DE69401201T patent/DE69401201T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-04 NZ NZ262897A patent/NZ262897A/en unknown
- 1994-03-04 MY MYPI94000520A patent/MY110494A/en unknown
- 1994-03-04 DK DK94910364.2T patent/DK0690855T3/da active
- 1994-03-04 WO PCT/EP1994/000637 patent/WO1994020491A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-04 BR BR9406818A patent/BR9406818A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-03-04 AU AU62826/94A patent/AU674940B2/en not_active Ceased
- 1994-03-04 CN CN94191420A patent/CN1119014A/zh active Pending
- 1994-03-07 EG EG13694A patent/EG20542A/xx active
-
1995
- 1995-09-08 FI FI954218A patent/FI115055B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-11 NO NO953573A patent/NO953573D0/no unknown
-
1997
- 1997-02-12 GR GR960403348T patent/GR3022517T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ230895A3 (en) | 1995-12-13 |
| CA2155837C (en) | 1999-07-27 |
| HU9501918D0 (en) | 1995-09-28 |
| AU6282694A (en) | 1994-09-26 |
| GR3022517T3 (en) | 1997-05-31 |
| ES2097041T3 (es) | 1997-03-16 |
| BR9406818A (pt) | 1996-09-10 |
| AU674940B2 (en) | 1997-01-16 |
| SG42910A1 (en) | 1997-10-17 |
| HUT73784A (en) | 1996-09-30 |
| NZ262897A (en) | 1997-06-24 |
| NO953573L (no) | 1995-09-11 |
| WO1994020491A1 (en) | 1994-09-15 |
| CA2155837A1 (en) | 1994-09-15 |
| DE69401201D1 (de) | 1997-01-30 |
| PL310553A1 (en) | 1995-12-27 |
| FI954218A (fi) | 1995-09-08 |
| EG20542A (en) | 1999-07-31 |
| EP0690855A1 (en) | 1996-01-10 |
| JP3137649B2 (ja) | 2001-02-26 |
| JPH08503225A (ja) | 1996-04-09 |
| CN1119014A (zh) | 1996-03-20 |
| MY110494A (en) | 1998-06-30 |
| DE69401201T2 (de) | 1997-04-17 |
| NO953573D0 (no) | 1995-09-11 |
| US5677324A (en) | 1997-10-14 |
| DK0690855T3 (da) | 1997-06-02 |
| IL108841A0 (en) | 1994-06-24 |
| ATE146468T1 (de) | 1997-01-15 |
| FI954218A0 (fi) | 1995-09-08 |
| EP0690855B1 (en) | 1996-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101380190B1 (ko) | 벤조 〔ｄ〕〔１,３〕―디옥솔 유도체 | |
| EP1506185B1 (en) | Compounds and their use as inhibitors of 5-ht | |
| SK279037B6 (sk) | Deriváty benzopyránu, medziprodukty pre ich výrobu | |
| AU2003223953A1 (en) | Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents | |
| US4902684A (en) | Benzazepine and benzothiazepine derivatives | |
| FI94241B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-disubstituoitujen piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP5355551B2 (ja) | キノロン化合物及び医薬組成物 | |
| PT98019A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados e benzopiran e analogos heterociclicos dos mesmos utilizados como agentes anti-isquemicos | |
| KR100447002B1 (ko) | 피페라진유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| FI115055B (fi) | Menetelmä uusien kaliumkanavan avaajina käyttökelpoisten 6-(tetratsol-5-yyli)bentso[b]pyraanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH0699420B2 (ja) | 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 | |
| HUT65525A (en) | Process for preparation of piperidyl-methyl-substituted chromane derivatives and pharmaceuticals containing them | |
| KR20040091720A (ko) | Ｎ1-(2'-피리딜)-1,2-프로판디아민 설팜산의 제조방법 및생물학적 활성 피페라진 합성시의 이의 용도 | |
| AU2003243089A1 (en) | Novel compounds, their use and preparation | |
| JP5769504B2 (ja) | 医薬 | |
| AU694513B2 (en) | Cyclobut-3-ene-1,2-dione derivatives as smooth muscle relaxants | |
| KR0165626B1 (ko) | 칼륨 채널 개방제로서의 벤조피란 | |
| EP1427723A1 (en) | Tetrahydropyran derivatives and their use as therapeutic agents | |
| US6177566B1 (en) | 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| EP1421086B1 (en) | 2-(AMINOMETHYL)-TETRAHYDRO-9-OXA-1,3-DIAZA-CYCLOPENTA a|NAPHTHALENYL DERIVATIVES WITH ANTIPSYCHOTIC ACTIVITY | |
| AU4720499A (en) | 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| JPH0827154A (ja) | アザクロマン誘導体及びその用途 | |
| AU2002321634A1 (en) | Tetrahydropyran derivatives and their use as therapeutic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 115055 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |