FI115055B - Förfarande för framställning av nya 6-(tetrazol-5-yl)-benso[b]pyranderivat, vilka är användbara som öppnare av kaliumkanalen - Google Patents

Claims (17)

1. Förfarande för framställning av nya 6-(tet-rasol-5-yl)-benso[b]pyranderivat enligt formeln (I), vilka 5 är användbara som öppnare av kaliumkanalen, och farmaceu-tiskt godtagbara salter därav, N-N X" , 1' | R3 10 (I) R5 L R1 i vilken formel den brutna linjen betecknar en eventuell 15 kovalent bindning; X är O, NH, S eller en rak bindning; R och R1 väljs antingen vardera självständigt bland H, fluor-Ci-4-alkyl och Ci_4-alkyl, eller de betecknar till-saminans C2-6-alkylen;

20 R2 är väte eller Ci_4-alkyl; R3 är hydroxi, da den brutna linjen inte betecknar I · ·; ·· en kovalent bindning, och R3 är inte närvarande, da den : brutna linjen betecknar en kovalent bindning; R4 är I’ ! 25 (a) , da X är O, en grupp med formeln: * * * · W W1 o 3o ‘ » · i>t(; där W och W1 tillsammans betecknar Ci-4-alkylen, varvid * · . nämnda alkylen eventuellt är bensofusionerad, da W och W1 : ’ · tillsammans betecknar C2-4-alkylen, och eventuellt substi- 35 tuerad, inklusive i den bensofusionerade delen, med Ci_6- 115055 184 alkyl, hydroxi, -OR8, halogen, -N(R8)2, -SR8 eller halogen-Ci-4-alkyl, (b) , da X är O, NH eller S, hydroxifenyl, som even-tuellt är substituerad med Ci_6-alkyl, -OR8, halogen, 5 —N (R8) 2, -SR8 eller halogen-Ci-4-alkyl, (c) en 4 - 7-ledad heterocyklisk ring, som inne- häller antingen 1-3 N-heteroatomer eller en N-heteroatom och en 0- eller S-heteroatom, varvid nämnda ring eventuellt är benso- eller C3-7-cykloalkylfusionerad och eventuellt är 10 substituerad, inklusive i den benso- eller C3_7-cyklo-alkylfusionerade delen, med Ci_6-alkyl, hydroxi, hydroxi-Ci-4-alkyl, -OR8, R8OC!-4-alkyl, halogen, halogen-Ci-4-alkyl, -S(0)mR8, R8S (0)mCx-4-alkyl, oxo, N-cyanimino, amino, amino-Ci-4-alkyl, -NHR8, R^HC^-alkyl, -N(R8)2, (R8) 2NCi_4-alkyl, 15 cyan, cyan-Ci-4-alkyl, -CO2R8, R802CCi_4-alkyl, -C0NH2, H2NCOC1-4-alkyl, -C0NHR8, R8NHCOCi-4-alkyl, -CON(R8)2 eller (R8) 2NCOCi-4-alkyl, eller, da det är lämpligt, ett N- eller S-oxidringderivat av nämnda heterocykliska ring, under fö-rutsättning att nämnda heterocykliska ring är bunden med en 20 ringkolatom, da X är O, NH eller S, eller (d) , da X är NH, en grupp med formeln: i - < där R6 är -OR8, -NHR8, -SR8, -NH(aryl) eller-NH (pyridinyl) och R7 är cyan, nitro eller C2-6-alkanoyl; R5 är aryl, Ci_i2-alkyl, C2-i2-alkenyl eller C2.12-**·: 30 alkynyl, varvid Ci-i2-alkyl, C2-i2-alkenyl och C2-i2-alkynyl ’...· eventuellt är substituerade med C4-7-cykloalkyl, hydroxi, -OR8, C2-6-alkanoyloxi, halogen, cyan, nitro, amino, -NHR8, -N(R8)2, - S (0) mR8, -NHSO2R8, -NHCOR8, -COR8, -C0NH2, -CONHR8, 1 · -CON(R8)2, -OCO2R8, -C0NHC1-6-alkyl-C02R8, -CONR8C1_6-alkyl-·’ ’* 35 C02R8, -C02R9, aryl, aryloxi, arylkarbonyl, arylkarbonyloxi, t · 115055 185 aryl-Ci-6-alkoxi, aryl-Ci-6-alkoxikarbonyl, ftalimido eller en grupp med formeln: 5 —tiT Iwn ; R8 är Ci-6-alkyl; R9 är indanyl, aryl, Ci_i2-alkyl, C2-i2-alkenyl eller 10 C2-i2-alkynyl, varvid Ci-i2-alkyl, C2_i2-alkenyl och C2-i2-alkynyl eventuellt är substituerade med C4-7-cykloalkyl, hydroxi, -OR8, C2-6~alkanoyloxi, halogen, cyan, nitro, amino, -NHR8, -N(R8)2, -S (0) mR8, -NHS02R8, -NHCOR8, -COR8, -CONH2, -CONHR8, -CON(R8)2, -0C02R8, -C0NHCi-6-alkyl-C02R8,

15 -C0NR8Ci-6-alkyl-C02R8, -C02C i-i2-alkyl, aryl, aryloxi, aryl-karbonyl, arylkarbonyloxi, aryl-Ci-6_alkoxi, aryl-Ci-6-alkoxikarbonyl, ftalimido eller med en grupp med formeln: 20 —"^jC ; » · b : "aryl", som används i definitionerna av R5, R6 och R9 och i denna definition, betecknar fenyl, som eventuellt » ♦ ... 25 är substituerad med Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6~alkynyl, : hydroxi, hydroxi-Ci-6-alkyl, -OR8, R8OCi-6~alkyl, R8OCi-6~ * ♦ * alkoxi, R8OCi-6-alkoxi-Ci_6-alkyl, halogen, halogen-Ci-6- * » · alkyl, cyan, cyan-Ci-6-alkyl, nitro, nitro-Ci_6-alkyl, amino, amino-Ca-6-alkyl, -NHR8, R8NHCi-6-alkyl, -N(R8)2, (R8)2NC!-6- • · * ·;;; 30 alkyl, -S(0)mR8, R8S (0)mCi-6-alkyl, -NHCOR8, R8CONHCi_6-alkyl, -COR8, R8C0Ci-6-alkyl, -CONH2, H2NCOCi_6-alkyl, -CONHR8, R8NHCOCi-6-alkyl, -CON(R8)2, (R8) 2NCOCi_6-alkyl, -CONHCi-6- ...,: alkyl-C02R8, R802CCi-6-alkyl-NHC0Ci-6-alkyl, -CONR8Ci_6-alkyl- C02R8, R802CCi_6-alkyl-NR8C0Ci-6-alkyl, -C02R9A, R^CCi-e-alkyl, ·' ’* 35 aryl, aryl-Ci-6-alkyl, aryl-Ci-6-alkoxi eller aryl-Ci-6- '...· alkoxi-Ci-6_alkyl; 115055 186 R9A är indanyl, fenyl, Ci-i2-alkyl, C2-i2-alkenyl el-ler C2-i2~alkynyl, varvid Ci-i2-alkyl, C2-i2-alkenyl och C2-i2-alkynyl eventuellt är substituerade, sasom tidigare är de-finierat för definitionerna av R9 i detta patentkrav, och 5 varvid fenyl eventuellt är substituerad med 1-3 substi-tuenter, vilka var och en väljs självständigt bland Ci-6~ alkyl, hydroxi, -OR8, halogen, halogen-Ci-6-alkyl, nitro och cyan ; m är 0, 1 eller 2; och 10 n är 1, 2 eller 3, kännetecknat av att (i) för framställning av föreningar med formeln (I), där den brutna linjen inte betecknar en kovalent bindning, är X lika med O, NH eller S, R4 har den ovan i 15 punkt (a), (b) eller (c) anförda betydelsen, och R, R1, R2, R3 och R5 betecknar samma som ovan, bringas en förening med formeln: N-N 1' jf JO 20 (ii) R5 L /U-R1 * · där R, R1, R2 och R5 betecknar samma som ovan, att reagera • · • j· 25 med en förening med formeln: » * · r4-xh • > · • · · , eller da det är lämpligt, med en tautomer därav, eller da X 30 är O eller S, med ett alkalisalt därav, varvid X och R4 har * · *··* den ovan anförda betydelsen; :*·,· (ii) för framställning av föreningar med formeln • i (I), där den brutna linjen, X, R, R1, R2, R3, R4 och R5 betecknar sanana som ovan, bringas en förening med formeln: l!” 35 * * 115055 187 -R4 N-N X , I» || | R3 /V A./ 2 5 ΙίιιΓι-* (VI) ks. Jv. ^A-rI eller ett alkalisalt därav, där den brutna linjen, X, R,

10 R1, R2, R3 och R4 betecknar samina som ovan, att reagera med en förening med formeln: R5Z 15 där R5 betecknar samma som ovan, och Z är en avgäende grupp, säsom halogen, metansulfonyloxi, p-toluensulfonyloxi eller trifluorimetansulfonyloxi; (iii) för framstallning av föreningar med formeln (I), där R5 är aryl, Ci-12-alkyl, C2-i2_alkenyl eller C2-12-20 alkynyl, varvid alkyl, alkenyl och alkynyl är substituerade med -CO2R9 eller aryl, som är substituerad med -C02R9 eller R902CCi-6-alkyl, och nämnda aryl är substituerad med -C02R9 eller R902CC1_6-alkyl, och den brutna linjen, X, R, R1, R2, ·,* R3, R4, R9 och "aryl" betecknar samma som ovan, esterifieras .j. 25 en förening med formeln: * t :T: -S* N-N 1 _ Jt IL _ 1 /R (Vili) : 30 y Πγ n 1 R I L !L i_u1 0·ί R • * I » I · I · där den brutna linjen, X, R, R1, R2, R3 och R4 betecknar > " 35 samma som ovan, och R10 är aryl, Ci-12-alkyl, C2-i2-alkenyl i t I eller C2-12-alkynyl, varvid alkyl, alkenyl och alkynyl är 115055 188 substituerade med -C02H eller aryl, som är substituerad med -C02H eller H02CCi-6-alkyl, och nämnda aryl är substituerad med -C02H eller H02CCi-6~alkyl, eller ett aktiverat derivat av en sadan karboxylsyra, säsom en motsvarande syrabromid, 5 syraklorid, imidazolid eller ett aktiverat esterderivat, med en förening med formeln R9OH, där R9 betecknar samma som o van ; (iv) för framställning av föreningar med formeln (I), där den brutna linjen, X, R, R1, R2, R3, R4 och R5 be-10 tecknar samma som i förfarandealternativet (iii) och R9 är Ci-i2~alkyl, som eventuellt är en substituerad, säsom ovan är definierat för R9, Ci-i2-alkyl, esterifieras en förening med formeln (VIII), eller ett alkalisalt därav, där den brutna linjen, X, R, R1, R2, R3 och R4 betecknar samma som 15 ovan, och R10 är aryl, Ci-i2-alkyl, C2-i2_alkenyl eller C2-12-alkynyl, varvid alkyl, alkenyl och alkynyl är substituerade med -C02H eller aryl, som är substituerad med -COOH eller H02CCi-6-alkyl, och nämnda aryl är substituerad med -COOH eller H02CCi-6-alkylr med en förening med formeln: 20 RV '·' där Z1 är en avgäende grupp, säsom halogen, och R9 betecknar ,: samma som ovan; ·· 25 (v) , för framställning av föreningar med formeln (I), där R4 är 2-metyl-3-oxopyridazin-6-yl, och den brutna :·. linjen, X, R, R1, R2, R3 och R5 betecknar samma som ovan, • · metyleras en förening med formeln (I), där R4 är 3-hydroxipyridazin-6-yl och den brutna linjen, X, R, R1, R2,

30 R3 och R5 betecknar samma som ovan; eller ’*··’ (vi) för framställning av föreningar med formeln \i (I ), där den brutna linjen inte betecknar en kovalent bindning, är X lika med NH, R4 är en C-ansluten 4 - 7-ledad ,· heterocyklisk ring, som innehäller 1-3 kväve-heteroatomer 35 och som eventuellt är substituerad, säsom tidigare de-·.’ finierats i punkt (c) för R4, och R, R1, R2, R3 och R5 be- 115055 189 tecknar samma som ovan, bringas en förening med formeln: n—n nh2 n 1 f R 5 %-Λγ^γΑγ50Η (IX) R5 k^-R1 ° R 10 där R, R1, R2 R5 betecknar samma som ovan, att reagera med en 4 - 7-ledad heterocyklisk ringförening, som innehäller 1-3 kväve-heteroatomer och vars ringkolatom är substi-tuerad med en avgäende grupp, sasorn halogen eller med en grupp med formeln Ci-4-alkyl-S (O)p-, där p är 0, 1 eller 2, 15 och som eventuellt är ytterligare substituerad, sasorn ovan är definierat för R4; och om sä önskas omvandlas den i förfarandealterna-tiven (i) - (vi) erhallna föreningen med formeln (I) till ett farmaceutiskt godtagbart salt. 20 2. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne tecknat av att man framställer en förening med formeln (I), där R och R antingen väljs självständigt bland H och •:Ci-4-alkyl, eller de bildar tillsammans C2-6~alkylen; : R4 är • · · I · ,:. 25 (a) , da X är 0, en grupp med formeln: MM M) w w1 I t

30 O *...· där W och W1 tillsammans betecknar Ci-4-alkylen, varvid : nämnda alkylen eventuellt är bensofusionerad, dä W och W1 tillsammans betecknar C2-4~alkylen, och eventuellt substituerad, inklusive i den bensofusionerade delen, med 0χ_6-: '·· 35 alkyl, hydroxi, -OR8, halogen, -N(R8)2/ -SR8 eller halogen- Ci-4-alkyl, 115055 190 (b) , dä X är NH eller S, hydroxifenyl, som even-tuellt är substituerad med Ci_6-alkyl, -OR8, halogen, —N (R8) 2r -SR8 eller halogen-Ci_4-alkyl, (c) en 4 - 7-jäseninen heterocyklisk ring, som in-5 nehäller antingen 1-3 N-heteroatomer eller en N-hetero- atom och en O- eller en S-heteroatom, varvid nämnda ring eventuellt är bensofusionerad och eventuellt substituerad, inklusive i den bensofusionerade delen, med Ci_6-alkyl, hydroxi, hydroxi-Ci-4-alkyl, -OR8, R80-Ci_4-alkyl, halogen, 10 halogen-Ci_4-alkyl, -S(0)mR8, R8S (O)mCi_4-alkyl, oxo, N-cyanimino, amino, amino-Ci-4-alkyl, -NHR8, R8NHCi_4-alkyl, -N (R8) 2, (R8) 2NCi-4-alkyl, cyan, cyan-Ci-4-alkyl, -C02R8, R802Ci-4-alkyl, -CONH2, H2NCOCi-4-alkyl, -CONHR8, R8NHCOCi-4-alkyl, -CON(R8)2 eller (R8) 2NCOCi-4-alkyl, eller dä det är 15 lämpligt, ett N- eller S-oxidringderivat av nämnda hetero-cykliska ring, under förutsättning att nämnda heterocyk-liska ring är bunden med en ringkolatom, dä X är O, NH eller S, eller (d) , dä X är NH, en grupp med formeln: 20 25 där R6 är -OR8, -NHR8, -SR8, -NH(aryl) eller -NH (pyridinyl) ;·, och R7 är cyan, nitro eller C2-6_alkanoyl.

3. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, känne-, tecknat av att förfarandealternativet (i) utförs genom » 1 * -· 30 att bringa en förening med formel (II) att reagera med en förening med formeln: * k » r4xh, : " 35 eller en tautomer därav, i närvaro av en bas, säsom pyridin eller trietylamin. 115055 191

4. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kän-netecknat av att man framställer en förening med forme In (I), där den brutna linjen inte betecknar en kovalent bindning; X är O, NH eller en rak bindning; R och R1 väljs 5 självständigt bland H och C^-alkyl; R2 är väte eller metyl; R3 är hydroxi; R4 är en grupp med formeln: W W1

10 VV I där W och W1 tillsammans betecknar Ci_4-alkylen, en 6-ledad heterocyklisk ring, som innehäller 1 eller 2 kvävehetero-15 atomer och som eventuellt är substituerad med Ci_6~alkyl, hydroxi, halogen, Ci_4-alkyltio eller oxo; eller en grupp med formeln: "C ·,·*: där R6 är -OR8, -NHR8 eller -SR8 och R7 är cyan; R5 är aryl eller Ci-i2-alkyl, varvid nämnda Ci-i2- ’ * »8 25 alkyl eventuellt är substituerad med hydroxi, -OR , C2_6- ; alkanoyloxi, amino, -CONHR8, -C0NHCi-6-alkyl-C02R8, -C02R9, < I aryl, aryloxi, arylkarbonyloxi, aryl-Ci-6-alkoxi, ftalimido • » · ' eller en grupp med formeln: ^ 30 --I (CH2)n ; VN)7 * : ’* 35 R8 är metyl eller etyl; 115055 192 R9 är indanyl, aryl, Ci-i2-alkyl eller C2_i2-alkenyl, varvid nämnda Ci-12-alkyl eventuellt är substituerad med halogen, C2-6-alkanoyloxi, -0C02R8 eller aryl; varvid "aryl" betecknar fenyl, som eventuellt är 5 substituerad med Ci-6-alkyl, hydroxi, -OR8 eller aryl-Ci-6-alkoxi; m är 0; och n är 1.

5. Förfarande enligt patentkrav 4, kännetecknat 10 av att man framställer en förening med formeln (I) , där R och R1 vardera är Ci-4-alkyl; R4 är l-oxocyklopent-2-en-3-yl, 2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-l-yl, 2-oxo-lH-l,2-dihydropyridin-4-yl, 2-oxopipe-ridin-l-yl, 3-hydroxipyridazin-6-yl, 2-metyl-3-oxopyrid-15 azin-6-yl, 4-klorpyrimidin-2-yl, 2-klorpyrimidin-4-yl, 2-metyltiopyrimidin-4-yl eller en grupp med formeln: OCBUCH, NHCII, ,SCH3 —( , —i ell“ —4 ;

20 Xncn NON NCN y,·’ R5 är fenyl eller Ci_4-alkyl, varvid nämnda C1-4- 1 alkyl eventuellt är substituerad med hydroxi, metoxi, ace- toxi, amino, metylaminokarbonyl, N-(etoxikarbonylmetyl)-:. 25 karbamoyl, -C02R9, fenyl, metylfenyl, metoxifenyl, hydroxi- fenyl, halogenfenyl, bensyloxifenyl, fenoxi, bensoyloxi, 1.’ bensyloxi, ftalimido eller en grupp med formeln: * · :· ,. /V°\ H L. > : och R9 och R9a är vardera självständigt indanyl, i '2 35 fenyl, Ci_4-alkyl eller vinyl, varvid nämnda Ci_4-alkyl even- 2 I I I 115055 193 tuellt är substituerad med fluor, pivaloyloxi, etoxikar-bonyloxi eller fenyl.

6. Förfarande enligt patentkrav 5, kännetecknat av att man framställer en förening med formeln (I), där 5 R5 on fenyl, metyl, etyl, n-propyl, 2-hydroxietyl, 2-metoxietyl, 2-acetoxietyl, 2-aminoetyl, 2-(metylamino-karbonyl)etyl, N-(etoxikarbonylmetyl)karbamoylmetyl, etoxi-karbonylmetyl, 3-metoxikarbonylprop-l-yl, 3-etoxikarb-onylprop-l-yl, 4-etoxikarbonylbut-l-yl, 3-vinyloxikarbon-10 ylprop-1-yl, 3-(2,2,2-trifluorietoxikarbonyl)prop-l-yl, 3-(etoxikarbonyloximetoxikarbonyl)prop-l-yl, 3-(pivaloyl- oximetoxikarbonyl)prop-l-yl, 3-fenoxikarbonylprop-l-yl, 3-bensyloxikarbonylprop-l-yl, 3- (5-indanyloxikarbonyl)prop-l-yl, bensyl, 2-fenyletyl, 3-fenylprop-l-yl, 4-fenylbut-l-yl, 15 2-(2-metylfenyl)etyl, 2-(3-metylfenyl)etyl, 2-(4-metyl- fenyl)etyl, 2-(2-metoxifenyl)etyl, 2-(3-metoxifenyl)etyl, 2-(4-metoxifenyl)etyl, 2-(4-hydroxifenyl)etyl, 2-(4- fluorifenyl)etyl, 2-(4-bensyloxifenyl)etyl, 2-fenoxietyl, 2-bensoyloxietyl, 2-bensyloxietyl, 2-ftalimidoetyl eller 2-20 (1,3-bensodioxolan-5-yl)etyl; och R9 och R9a är vardera självständigt 5-indanyl, fenyl, metyl, etyl, vinyl, 2,2,2-trifluorietyl, pivalo-yloximetyl, etoxikarbonyloximetyl eller bensyl. ,· 7. Förfarande enligt patentkrav 6, kännetecknat :. 25 av att man framställer en förening med formeln (I) , där R och R1 vardera är metyl; R2 är metyl; och R5 är metyl, etyl, n-propyl, 3-etoxikarbonylprop-l-yl, 4-etoxikarbonylbut-l-yl eller 2-fenyletyl.

8. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kanne-·' 30 tecknat av att man framställer t · 4- (2-klorpyrimidin-4-yl) amino-3,4-dihydro-6- (1- [3-. : etoxikarbonylprop-l-yl]-lH-tetrazol-5-yl)-3-hydroxi-2,2,3- ,,.: trimetyl-2H-benso [b] pyran; • 3,4-dihydro-6-(1-[3-etoxikarbonylprop-l-yl]-1H- 35 tetrazol-5-yl)-3-hydroxi-4-(3-hydroxipyridazin-6-yl)oxi- ,,,· 2,2,3-trimetyl-2H-benso [b]pyran; 115055 194 3.4- dihydro-6-(1-[4-etoxikarbonylbut-l-yl]-1H-tetrazol-5-yl)-3-hydroxi-4-(3-hydroxipyridazin-6-yl)oxi- 2,2,3-trimetyl-2H-benso[b]pyran; 3.4- dihydro-6-(1-[3-etoxikarbonylprop-l-yl]-1H- 5 tetrazol-5-yl)-3-hydroxi-4-(2-metyl-3-oxopyrid-azin-6-yl) -oxi-2,2,3-trimetyl-2H-benso[b]pyran; 3.4- dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxi-4-(2-oxopi-peridin-l-yl)-6-(1-[2-fenyletyl]-lH-tetrazol-5-yl)-2H-benso[b]pyran; 10 3,4-dihydro-6-(1-[3-etoxikarbonylprop-l-yl]-1H- tetrazol-5-yl)-3-hydroxi-4-(2-oxo-lH-l,2-dihydro-pyridin-4-yl)oxi-2,2,3-trimetyl-2H-benso[b]pyran; 3.4- dihydro-3-hydroxi-4-(3-hydroxipyridazin-6-yl)-oxi-6-(1-[2-fenyletyl]-lH-tetrazol-5-yl)-2,2,3-trimetyl-2H- 15 benso[b]pyran; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, el-ler företrädesvis en 3S,4R-form därav.

9. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kanne-tecknat av att man framställer en förening med formeln: 20 N-N γτ>4 0. t •ί «5 tIÄ)

25 O 'R * · !/ där X är O eller NH; R och R1 vardera är Ci_4-alkyl; R2 är 1 # * p väte eller Ci-4-alkyl; och R och R har de i patentkravet 1 eller 2 anförda betydelserna. • 1 · ·.' 30 10. Förening med formeln: * % * ;. N—n ·: 1' Il /O ··; i5 (II) • 35 R vA0A-R w R 195 115055 /Hn (V) , Voof N-N x' I1 I I i?3 io Nv /4\ / , (vi) N 'n' v^L-r^ H II Ί eller ett alkalisalt därav xJk. Λ-*1

15 R4 N-N X" I1 il I p3 Ns X X / . (viii) N ’•V pz I I ΊΛ eller ett aktiverat derivat λιο I \\ I_Di Λ därav eller

20. R N-N NH, , 1' || I R2 .: JL / (IX) 25 γγγγοΗ R5 L JL Jr— R1 där R10 är aryl, Ci_i2-alkyl, C2-i2-alkenyl eller C2_i2-alk- • 30 ynyl, varvid alkyl, alkenyl och alkynyl är substituerade · .· med -C02H eller aryl, som är substituerad med -C02H eller • tj H02CCi-6-alkyl, och varvid nämnda aryl är substituerad med .,,: -C02H eller HC02CCi-6~alkyl, och den brutna linjen X, R, R1, > · R2, R3, R4, R5 och "aryl" betecknar det saimna som i patent-35 kravet 1 eller 2. »