SK279037B6 - Deriváty benzopyránu, medziprodukty pre ich výrobu - Google Patents

Deriváty benzopyránu, medziprodukty pre ich výrobu Download PDF

Info

Publication number
SK279037B6
SK279037B6 SK4841-88A SK484188A SK279037B6 SK 279037 B6 SK279037 B6 SK 279037B6 SK 484188 A SK484188 A SK 484188A SK 279037 B6 SK279037 B6 SK 279037B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
benzopyran
dimethyl
oxide
dihydro
group
Prior art date
Application number
SK4841-88A
Other languages
English (en)
Other versions
SK484188A3 (en
Inventor
Michael R. Attwood
Philip S. Jones
Sally Redshaw
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878715839A external-priority patent/GB8715839D0/en
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of SK279037B6 publication Critical patent/SK279037B6/sk
Publication of SK484188A3 publication Critical patent/SK484188A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov benzopyránu, medziproduktov na ich výrobu a farmaceutických prostriedkov na báze týchto derivátov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty benzopyránu všeobecného vzorca (I),
kde
R1 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu, halogénbenzoylskupinu alebo karbamoylovú skupinu;
R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,
R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka;
R4 a R5 predstavuje každý jednotlivo atóm vodíka alebo R4 predstavuje hydroxyskupinu a R5 predstavuje vodík alebo R4 a R5 predstavujú spoločne väzbu uhlík-uhlík; a
R6 predstavuje šesťčlennú monocyklickú N-heteroarylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami dusíka alebo bicyklickú N-heteroarylovú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho chinolylskupinu alebo izochinolylskupinu, nesúcu hydroxyskupinu alebo N-oxidovú skupinu v polohe 2, pričom uvedená monocyklická alebo bicyklická heteroarylskupina prípadne obsahuje jeden alebo viaceré prídavné substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogén, aminoskupinu, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, fenylskupinu, alkylfenylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
a farmaceutický použiteľné adičné soli derivátov vzorca (I), ktoré majú bázický charakter s kyselinami.
Uvedené deriváty benzofuránu sú nové zlúčeniny vykazujúce cenné farmakologické vlastnosti.
Alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka samotnou alebo v kombinácii sa rozumie alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje 1 až 7, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina, n-pentylová skupina a pod.
Alkoxyskupinou s 1 až 7 atómami uhlíka a to samotnou alebo v kombinácii sa rozumie alkylová skupina tak, ako je definovaná, ktorá je viazaná cez atóm kyslíka. Ako príklady alkoxyskupín s 1 až 7 atómami uhlíka je možné uviesť metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu a pod. Ako príklady alkoxyxarbonylových skupín s 1 až 7 atómami uhlíka v alko xylovej časti je možné uviesť metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu a pod.
Alkanoylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka sa rozumie primárna alebo sekundárna alkanoylová skupina s až 7 atómami uhlíka, ako je acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, izobutyrylová skupina a pod.
Pripadne substituovanou benzoylovou skupinou, ako je napríklad nitrobenzoylová skupina, sa rozumie napríklad p-nitrobenzoylová skupina, zatiaľ čo halogénbenzoylovou skupinou sa rozumie napríklad o-, m- alebo p-jódbenzoylová skupina.
Šesťčlennou N-heteroarylovou skupinou s 1 alebo 2 atómami dusíka, chinolylovou skupinou alebo izochinolylovou skupinou vo význame symbolu R6 sa rozumejú skupiny, ktoré obsahujú navyše v polohe 2 N-oxidoskupinu a ktoré navyše prípadne obsahujú jeden alebo niekoľko ďalších prídavných substituentov zvolených zo súboru, ktorý je tvorený atómom halogénu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylovou skupinou, alkylfenylovou skupinou s i až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 7 atómami uhlíka a alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti. Ako príklady N-heteroarylových skupín je možné menovať 2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 3-chlór-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 4-chlór-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 5-chlór-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 6-chlór-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 5-amino-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 6-amino-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 5-hydroxy-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 5-benzyloxy-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 5-fenyl-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 5-(4-metylfenyl)-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 3-metyl-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 4-metyl-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 5-metyl-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 6-metyl-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 4-metoxy-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 5-metoxykarbonyl-2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, 2-pyrazinyl-l-oxidovú skupinu, 2-pyrimidinyl-l-oxidovú skupinu, 6-pyrimidinyl-l-oxidovú skupinu, 2-chinolyl-l-oxidovú skupinu a pod.
V prípade, že substituenty R2 a R3 vo všeobecnom vzorci (I) majú rôzne významy, môžu uvedené zlúčeniny existovať v racemickej alebo opticky aktívnej forme. Ďalej potom môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) existovať v racemickej alebo opticky aktívnej forme v prípade, že R4 a R5 znamená každý atóm vodíka alebo v prípade, že R4 a R5 znamená každý atóm vodíka alebo v prípade, že R4 znamená hydroxyskupinu a R5 znamená atóm vodíka. V prípade, že R2 a R3 majú rozdielne významy a buď R4 a R5 znamenajú obidva atómy vodíka alebo R4 znamená hydroxyskupinu a R5 znamená atóm vodíka, potom môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) existovať v rôznych diastereomérnych formách. V zlúčeninách všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 znamená hydroxyskupinu a R5 znamená atóm vodíka, sa môže vyskytovať cis/trans izoméria. Predkladaný vynález zahŕňa spôsob výroby všetkých týchto možných foriem.
Osobitnú podskupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) predstavujú zlúčeniny, v ktorých R1 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo karbamoylovú skupinu, R2 a R3 znamenajú obidva atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a R4 s Rs znamená každý atóm vodíka alebo znamenajú spoločne väzbu uhlíkuhlík.
V zlúčeninách pripravovaných postupom podľa tohto vynálezu znamená R1 výhodne nitroskupinu, kyanoskupinu alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, najmä nitroskupinu, kyanoskupinu alebo acetylovú skupinu. R2 a R3 znamenajú výhodne alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, najmä metylovú skupinu. R4 a R5 znamená každý atóm vodíka alebo R4 a R5 znamenajú spoločne väzbu uhlík-uhlík. R6 znamená výhodne 2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylovou skupinou, alkylfenylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti.
Z uvedených zlúčenín je nutné potom osobitne uviesť tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená nitroskupinu, kyanoskupinu alebo acetylovú skupinu, R2 a R3 znamenajú každý metylovú skupinu, R4 a R5 znamenajú každý atóm vodíka alebo R4 a R5 znamenajú spoločne väzbu uhlík-uhlík a R6 znamená 2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, pričom táto skupina je pripadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylovou skupinou, alkylfenylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti.
Osobitne výhodne sa pripravujú nasledujúce zlúčeniny vzorca (I):
2-(3,4-dihydro-2,2-dimety l-6-nitro-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid, 2-(6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid, 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid a 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-5-fenylpyridín-N-oxid.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami vyrábanými podľa vynálezu sú: 2-(6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-3-metylpyridín-N-oxid,
- (3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-3-metylpyridín-N-oxid,
2-(6-kyán-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
2-(3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
2-(2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyrán-4-y l)pyridin-N-oxid, 2-(6-bróm-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid, 2-[6-(metoxykarbonyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yljpyridín-N-oxid, 2-[3,4-dihydro-6-(metoxykarbonyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid, 2-(6-karbamoyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid, 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-y ljpyrimidin-1 -oxid, 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)chinolín-1 -oxid a
2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)chinolín-l-oxid.
Ako príklady ďalších zaujímavých zlúčenín vzorca (I) je možné uviesť: 2-(6-chlór-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
2-(2,2,6-trimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridin-N-oxid,
2-[6-(trifluórmetyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-ylJpyridín-N-oxid,
2-[6-(terc.butyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid,
2-(6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridin-N-oxid,
2-[3,4-dihydro-2,2-dimety l-6-(4-nitrobenzoyl)-2H-1 -benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid,
2-[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-jódbenzoyl)-2H-l-benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid,
2-[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(3-jódbenzoyl)-2H-l-benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid,
2-[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-jódbenzoyl)-2H-l-benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid,
2-(6-kyán-2-etyl-2-metyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
2-(6-acetyl-2-metyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid, 2-chlór-6-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridin-N-oxid,
4- chlór-2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-4-metoxypyridín-N-oxid,
2-amino-6-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
2-amino-6-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-6-metylpyridín-N-oxid,
2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-4-metylpyridín-N-oxid,
2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-4-metylpyridín-N-oxid,
2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-5-(metoxykarbonyl)pyridín-N-oxid,
5- amino-2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
5-amino-2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-5-hydroxypyridín-N-oxid,
5-chlór-2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
5-chlór-2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-5-fenylpyridín-N-oxid,
2-(6-acetyl-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-5-metylpyridín-N-oxid,
2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-metylpyridín-N-oxid,
2-(6-bróm-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-5-(4-metylfenyl)pyridín-H-oxid,
2-(6-acetyl-2-mety l-2-fenyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridin-N-oxid,
5-benzyloxy-2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-y 1)-5-hydroxypyridín-N-oxid, rac-trans-2-(6-kyán-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl
-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid, rac-cis-2-(6-kyán-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
6-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyrimidin-1 -oxid,
2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyrazín-l-oxid, (-)-2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid a (+)-2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid.
Postupom podľa predkladaného vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a farmaceutický použiteľné adičné soli tých zlúčenín, ktoré majú bázický charakter, s kyselinami pripravujú tak, že sa
a) oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca (III),
v ktorom
R1, R2, R3, R4 a R5 majú uvedený význam a
R61 znamená šesťčlennú N-heteroarylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami dusíka, chinolylovú skupinu alebo izochinolylovú skupinu, pričom každá z uvedených skupín obsahuje atóm dusíka v polohe 2 a navyše obsahuje aspoň jeden ďalší prídavný substituent zvolený zo súboru, ktorý je tvorený atómom halogénu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylovou skupinou, alkylfenylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 7 atómami uhlíka a alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
b) získaná zmes diastreoizomémych racemátov sa prípadne rozdelí na diastereoizoméme racemáty alebo na opticky čisté diastereoizoméry,
c) získané racemáty sa prípadne rozštiepia na optické antipódy a/alebo
d) získaná zmes cis/trans izomérov sa prípadne rozdelí na cis- a trans-izoméry a
e) získaná bázická zlúčenina vzorca (I) sa pripadne premení na farmaceutický použiteľnú adičnú soľ s kyselinou.
Na oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) podľa variantu a) postupu podľa vynálezu, je možné používať známe postupy. Tak napríklad je možné zlúčeninu vzorca (III) oxidovať pôsobením peroxidu vodíka, organickej perkyseliny, ako peroctovej kyseliny, perbenzoovej kyseliny, m-chlórperbenzoovej kyseliny, perftalovej kyseliny a pod., ako tiež pôsobením peresteru, metajodistanu sodného, peroxoboritanu sodného v octovej kyseline a pod. Oxidácia sa účelne vykonáva v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v halogénovanom uhľovodíku (napríklad v chloroforme, dichlórmetáne, dichlóretáne a pod.). Keď sa ako oxidačné činidlo použije peroxid vodíka, môže sa oxidácia uskutočňovať tiež v kyseline octovej a pod. Obyčajne sa oxidácia robí pri teplote medzi asi 0 °C a asi 3 °C, výhodne asi pri teplote miestnosti.
Rozdelenie zmesi diastereoizomémych racemátov podľa variantu b) postupu podľa vynálezu, rozštiepenie racemátu podľa variantu c) postupu podľa vynálezu a rozdelenie zmesi cis/trans podľa variantu d) postupu podľa vynálezu sa môže vykonávať podľa metód, ktoré sú známe. Tak napríklad pri použití chromatografickej metódy použitím vhodného rozpúšťadlového systému, pričom v prípade rozštiepenia racemátu musí byť chromatografické prostredie chirálne (napríklad β-cyklodextrín viazaný na silikagél). Kyslé racemáty je možné rozštiepiť pri použití chirálnej bázy (napríklad chinínu) a bázické racemáty je možné rozštiepiť pri použití chirálnej kyseliny (napríklad gaforsulfónovej kyseliny). Ďalší postup delenia diastereoizomérov a izomérov cis/trans zahŕňa kryštalizáciu z vhodného rozpúšťadlového systému.
Podľa variantu e) postupu podľa vynálezu sa bázická zlúčenina vzorca (I) (tzn. taká zlúčenina vzorca (I), v ktorom R6 znamená skupinu, ktorá bola definovaná ) premení na farmaceutický použiteľnú adičnú soľ s kyselinou. Toto premenenie sa môže vykonávať reakciou bázickej zlúčeniny vzorca (I) s anorganickou kyselinou, ako halogenovodikovou kyselinou (napríklad chlorovodíkovou kyselinou, brómovodíkovou kyselinou alebo jodovodíkovou kyselinou), sírovou kyselinou, fosforečnou kyselinou, dusičnou kyselinou a pod. alebo organickou kyselinou, ako octovou kyselinou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, vínnou kyselinou, citrónovou kyselinou, salicylovou kyselinou, metánsulfónovou kyselinou, p-toluénsulfónovou kyselinou a pod.
Východiskové látky všeobecného vzorca (III), ktoré sú uvedené, sú nové zlúčeniny.
Východiskové látky všeobecného vzorca III, v ktorých R4 a R5 znamenajú obidva atómy vodíka alebo R4 a R5 znamená spoločne väzbu uhlík-uhlík, je možné pripravovať podľa ďalej uvedenej reakčnej schémy (I), v ktorej R2, R3 a R61 majú už uvedené významy, R7 znamená alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a R10 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
Reakčná schéma I
Jt*1
(Hlb)
V ďalšej časti sa bližšie opisujú reakcie uvedené v reakčnej schéme I.
Zlúčenina všeobecného vzorca (VII), ktorá je známou zlúčeninou alebo analógom známej zlúčeniny, sa uvádza do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca
X - C(R2)(R3) - C = CH,
SK 279037 Β6 v ktorom
X znamená atóm chlóru, atóm brómu alebo hydroxyskupinu a
R2 a R3 majú uvedený význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII).
Táto reakcia sa môže vykonávať známym spôsobom. Tak napríklad, keď X znamená atóm chlóru alebo atóm brómu, môže sa reakcia vykonávať v zmesi inertného organického rozpúšťadla, ako halogénovaneho alifatického uhľovodíka (napríklad dichlórmetánu a pod.) a vody v prítomnosti bázy, ako hydroxidu alkalického kovu (napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného) a katalyzátora fázového prenosu, ako benzyltrimetylamóniumhydroxidu, obyčajne pri teplote blízkej teplote miestnosti. V inom prípade, napríklad kedy X znamená hydroxyskupinu, môže sa reakcia vykonávať v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v halogénovanom alifatickom uhľovodíku (napríklad v dichlórmetáne) v prítomnosti kondenzačného činidla ako zmesi dietylazodikarboxylátu a trifenylfosfínu, obyčajne pri teplotách blízkych izbovej teplote.
Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sa potom uvádza do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca
X1 - R61 , v ktorom
R61 má uvedený význam a
XI znamená atóm brómu alebo jódu, v prítomnosti jodidu meďného, triarylfosflnu (napríklad trifenylfosfínu) a chloridu paladnatého, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IX).
Táto reakcia sa vykonáva obyčajne v prítomnosti di(nižší alkyl)amínu, ako dietylamínu alebo tri(nižší alkyljamínu, ako trietylamínu a pri teplote blízkej teplote miestnosti. Za určitých podmienok môže byť účelné alebo dokonca nutné vykonávať túto reakciu pod atmosférou inertného plynu (napríklad pod atmosférou dusíka). Prívlastkom nižší sa označujú skupiny s 1 až 7 atómami uhlíka.
Zlúčenina všeobecného vzorca (IX) sa potom premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (IHa), v ktorom R1 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, zahrievaním, obyčajne v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v halogénovanom aromatickom uhľovodíku (napríklad chlórbenzéne, 1,2-dichlórbenzéne a pod.) a výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom.
Zlúčenina všeobecného vzorca (Hla) v ktorom R1 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, sa môže rovnako pripraviť najskôr reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XII), ktorá je známou zlúčeninou alebo analógom známych zlúčenín, so zlúčeninou všeobecného vzorca (R2)(R3)C = CH-MgX, v ktorom
R2, R3 a X majú uvedený význam.
Za obyčajne používaných podmienok Grignardovej reakcie sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XIII).
Nižšia alkoxyskupina vo význame symbolu R7 takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII), sa potom premení na hydroxyskupinu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XIV). Táto premena sa môže vykonávať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) s nižším al kantiolátom alkalického kovu (napríklad s metantiolatóm sodným), účelne v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid a pri zvýšenej teplote (napríklad pri teplote približne 100 °C). Táto premena sa však môže vykonávať tiež pri použití iných činidiel, ako jodidu lítneho, tri(nižší alkyl)silylhalogénidu (napríklad trimetylsilyljodidu), brómidu boritého a pod.
Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (XIV) sa potom premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (IHa) zahrievaním, obyčajne vo vysoko vriacom alifatickom éteri, ako dietylénglykoldimetylétere a pod.
Získaná zlúčenina všeobecného vzorca (Hla), v ktorom R1 znamená atóm vodíka, sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (IHa), v ktorom R1 znamená atóm halogénu, nitroskupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nitroskupinou alebo atómom halogénu, alebo znamená terc.alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, podľa známych metód. Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (IHa), v ktorom R1 znamená atóm vodíka, sa môže chlórovať alebo brómovať pôsobením elementárneho chlóru alebo brómu, obyčajne v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v halogénovanom uhľovodíku (napríklad dichlórmetáne, chloroformu, tetrachlórmetáne a pod.) a v prítomnosti bázy (napríklad terciámeho amínu, ako trietylamínu alebo pyridínu). Okrem toho sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (Hla), v ktorom R1 znamená atóm vodíka, môže nitrovať reakciou s nitróniumtetrafluóroboratóm, účelne v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v acetonitrile.
V inom prípade sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (IHa), v ktorom R1 znamená atóm vodíka môže alkanoylovať zavedením alkanoylovej skupiny s 1 až 7 atómami uhlíka alebo benzoylovať reakciou so zodpovedajúcim alkanoylhalogenidom, ako s acetylchloridom, alebo benzoylhalogenidom, ako benzoylchloridom, v prítomnosti katalyzátora, ako chloridu hlinitého a pod. Ďalej sa môže napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (IHa), v ktorom R1 znamená atóm vodíka premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (Hla), v ktorom R1 znamená terc.alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, reakciou s terc.alkanoylhalogenidom (napríklad pivaloylchloridom) v prítomnosti katalyzátora, ako chloridu hlinitého a pod. Zlúčenina všeobecného vzorca (IHa), v ktorom R1 znamená kyanoskupinu, sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (IHa), v ktorom R1 znamená karboxyskupinu, známym spôsobom, napríklad zahrievaním s vodným roztokom hydroxidu alkalického kovu, ako s vodným roztokom hydroxidu sodného, a výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (IHa), v ktorom R1 znamená karboxyskupinu, sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (Hla), v ktorom R1 znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo karbamoylovú skupinu, podľa známych metód; napríklad premenením na zodpovedajúci halogenid karboxylovej kyseliny (napríklad chlorid) pri použití zodpovedajúceho halogenačného činidla (napríklad tionylchloridu) a reakciou halogenidu s vhodným alkanolom s 1 až 7 atómami uhlíka alebo amoniakom.
Zlúčenina všeobecného vzorca (Hla), v ktorom R1 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu alebo alkylovú skupinu, sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (Illb), v ktorom R1 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora na báze ušľachtilého kovu (napríklad paládioveho alebo platinového katalyzátora) známym spôsobom; tak napríklad v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v nižšom alkanole (napríklad metanole, etanole) a pod. pri teplote blízkej izbovej teplote a za atmosférického tlaku.
Zlúčenina všeobecného vzorca (Illb), v ktorom R1 znamená atóm vodíka, sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (Illb), v ktorom R1 znamená atóm halogénu, nitroskupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nitroskupinou alebo atómom halogénu, alebo znamená terc.alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, analogickým spôsobom ako bol spôsob opísaný v súvislosti s premenením zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla), v ktorom R1 znamená atóm vodíka, na zlúčeninu všeobecného vzorca (Hla), v ktorom R1 znamená atóm halogénu, nitroskupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nitroskupinou alebo atómom halogénu, alebo znamená terc.alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka. Ďalej potom sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (Illb), v ktorom R1 znamená kyanoskupinu, premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (Illb), v ktorom R1 znamená karboxyskupinu, a potom sa uvedená zlúčenina môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (Illb), v ktorom R1 znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo karbamoylovú skupinu, podobným spôsobom ako bol spôsob opísaný v súvislosti so zodpovedajúcimi zlúčeninami všeobecného vzorca (IHa). Zlúčenina všeobecného vzorca (Illb), v ktorom R1 znamená karbamoylovú skupinu, sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená kyanoskupinu, známym spôsobom, napríklad dehydratáciou pri použití oxychloridu fosforečného.
Určité substituenty prítomné na uvedenej N-heteroarylovej skupine vo význame symbolu R61 v zlúčeninách všeobecných vzorcov (Hla) a (Illb) je možné funkčne modifikovať za vzniku iných substituentov, tzn. je možné uskutočniť vzájomnú premenu substituentov. Tak napríklad N-heteroarylovú skupinu substituovanú benzyloxykarbonylovou skupinou je možné debenzylovať za vzniku N-heteroarylovej skupiny substituovanej karboxyskupinou (napríklad zahrievaním s paládiom na aktívnom uhlí a mravčou kyselinou) a potom je možné uvedenú skupinu esterifikovať diazoalkánom za vzniku N-hctcroarylovcj skupiny substituovanej alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti. Ďalej je možné N-heteroarylovú skupinu substituovanú nitroskupinou v zlúčenine všeobecného vzorca (Hla) redukovať na N-heteroarylovú skupinu substituovanú aminoskupinou pri použití redukčného systému, ako zmesi práškového železa a octovej kyseliny, pričom dvojná väzba v polohe 3,4 molekuly zostáva nedotknutá. Pravdaže, keď sa katalytický hydrogenuje zlúčenina všeobecného vzorca (Hla), v ktorom R61 znamená N-heteroarylovú. skupinu substituovanú nitroskupinou, potom sa nielen N-heteroarylová skupina substituovaná nitroskupinou premení na N-heteroarylovú skupinu substituovanú aminoskupinou, ale tiež dvojná väzba v polohe 3,4 molekuly sa redukuje na jednoduchú väzbu. Ďalšie funkčné modifikácie, ktoré je možné vykonávať, zahŕňajú premenu N-heteroarylovej skupiny substituovanej aminoskupinou na N-heteroarylovú skupinu substituovanú hydroxyskupinou alebo chlórom a premenu N-heteroarylovej skupiny substituovanej aminoskupinou na N-heteroarylovú skupinu substituovanú jódom, ako tiež premenu nakoniec uvedenej skupiny na N-heteroarylovú skupinu substituovanú (nižší alkyljfenylovou skupinou; tieto funkčné modifikácie je možné uskutočňovať známymi metódami.
Ďalšia metóda prípravy východiskových látok všeobecného vzorca (III), v ktorom R4 a R5 znamenajú obidva atómy vodíka a R61 znamená N-heteroarylovú skupinu, ktorá obsahuje atóm dusíka v polohe 2 a atóm chlóru v orto- alebo para-polohe k tomuto atómu dusíka, spočíva v reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 a R5 znamenajú obidva atómy vodíka a R6 znamená N-heteroarylovú skupinu nesúcu N-oxidoskupinu v polohe 2, s oxychloridom fosforečným pri zvýšenej teplote (napríklad pri teplote okolo 80°C). Získanou zmesou uvedených o-chlór- a p-chlór-derivátov je možné rozdeliť chromatograficky na individuálne zložky.
Ďalšia metóda prípravy východiskových látok všeobecného vzorca (III), v ktorom R4 a R5 znamenajú spoločne väzbu uhlík-uhlík, spočíva v reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 a R5 znamenajú obidva atómy vodíka a R6 znamená N-heteroarylovú skupinu nesúcu N-oxidoskupinu v polohe 2, s anhydridom nižšej alkánovej kyseliny, najmä s acetánhydridom, pri zvýšenej teplote (napríklad pri teplote asi 120°C).
Východiskové látky všeobecného vzorca (III), v ktorom R4 znamená hydroxyskupinu a R5 znamená atóm vodíka, je možné pripraviť najskôr premenením zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R4 a R5 znamenajú spoločne väzbu uhlík-uhlík, na zodpovedajúce 3,4-epoxidy známym spôsobom. Tak napríklad sa môže táto epoxidácia vykonávať v inertnom organickom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ako v alkanole s 1 až 7 atómami uhlíka (napríklad v metanole), acetonitrile alebo v ich zmesi pri použití peroxidu vodíka v prítomnosti volframanu alkalického kovu (napríklad volframanu sodného) pri zvýšenej teplote (napríklad pri teplote okolo 50 °C). Potom sa 3,4-epoxid premení na požadovanú východiskovú látku, v ktorej R4 znamená hydroxyskupinu a R5 znamená atóm vodíka, katalytickou hydrogcnáciou známym spôsobom. Tak sa napríklad pracuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v nižšom alkanole (napríklad v etanole) a v prítomnosti katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako napríklad platinového alebo paládiového katalyzátora, ktorý môže byť nanesený na vhodnom nosiči (napríklad paládia na uhlí). Katalytická hydrogenácia sa účelne uskutočňuje pri teplote okolo teploty miestnosti a za atmosférického tlaku.
Rovnako ako v prípade zlúčenín všeobecného vzorca (I), v závislosti od významov symbolov R2 a R3 a R4 a R5, môžu byť východiskové látky všeobecného vzorca (III) prítomné vo forme optických izomérov, racemátov, diastereoizomérov a cis/trans-izomérov. Rozdelenie zmesi diastereoizomémych racemátov, rozštiepenie racemátov a rozdelenie zmesi izomérov cis/trans sa môže vykonávať rovnakým spôsobom aký bol opísaný v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca (I). Osobitný postup na rozštiepenie uvedenej zlúčeniny zodpovedajúcej všeobecnému vzorcu (Illb) v ktorom však R1 znamená karboxyskupinu, spočíva v reakcii tejto zlúčeniny s príslušnou chirálnou bázou, ako s chinínom, ďalej potom v rozdelení opticky aktívnych solí trakčnou kryštalizáciou a uvoľnením opticky aktívnej zlúčeniny zo soli pôsobením príslušnej kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich uvedené soli majú aktivačný účinok na draslíkový kanál a môžu sa používať ako liečivá, najmä pri liečbe alebo pri prevencii hypertenzie, zlyhania srdca, angíny pektoris, periférnych a cerebrálnych vaskulárnych ochorení a ochorení hladkého svalstva (napríklad gastrointestinálneho traktu, respiračného traktu, traktu maternici a močových ciest, ako je peptický vred, dráždivá časť hrubého čreva, divertikuláme ochorenie, reverzibilný uzáver dýchacích ciest, astma, predčasný pôrod a inkontinencia). Ďalej sa môžu uvedené zlúéeniny rovnako používať pri liečbe straty vlasov.
Aktivačný účinok na draslíkový kanál, ktorý majú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, je možné demonštrovať ďalej opísaným pokusom:
Pečeňové portálne žily sa vyberú z potkanov (SpragueDawley) a suspendujú sa v orgánovom kúpeli pri počiatočnom napätí 0,5 g na izometrický záznam kontrakcie. Žily sa inkubujú v Krebsovom roztoku (obsahujúcom 118 mM chloridu sodného, 25 mM hydrogénuhličitanu sodného, 105 mM D-glukózy, 4,7 mM chloridu draselného, 0,4 mM síranu horečnatého, 1,2 mM dihydrogenfosforečnanu draselného a 2,5 mM chloridu vápenatého, do ktorého sa zavádza plyn obsahujúci 96 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého a ktorý sa udržuje pri teplote 37 °C. Po inkubácii počas 0,5 hodiny až 1 hodiny sa pridá ďalších 20 mmol chloridu draselného a po ďalšej 0,25 hodine až 0,5 hodine sa pridáva v zvyšujúcich sa koncentráciách testovaná látka. Účinnosť testovanej látky sa vyjadruje ako hodnota IC50, čo je koncentrácia testovanej látky, ktorá má za následok 50% zníženie kontrakcie vyvolaných chloridom draselným.
Tabuľka
zlúčenina ic5o (μ.*θ1)
A 0,16 ± 0,02
B 0,038 ± 0,002
C 0,014 i 0,001
D 0,56 ± 0,07
E 0,015 t 0,0005
P 0,28 ± 0,03
C 0,019 i 0,0012
Zlúčenina A: 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid
Zlúčenina B: 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid
Zlúčenina C: 2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid
Zlúčenina D: 2-(6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid
Zlúčenina E: 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-fenylpyridín-N-oxid
Zlúčenina F: rac-trans-2-(6-kyán-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid Zlúčenina G: 2-(6-kyán-2-etyl-2-metyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-pyridín-N-oxid
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich uvedené soli sa môžu používať ako liečivá, napríklad vo forme farmaceutických prípravkov. Farmaceutické prípravky sa môžu aplikovať perorálne, napríklad vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Tieto prípravky sa môžu aplikovať rovnako rektálne, napríklad vo forme čapíkov, alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov.
Na prípravu farmaceutických prípravkov obsahujúcich zlúčeniny vzorca (I) a ich uvedené soli sa uvedené zlúčeniny spracovávajú s farmaceutický inertnými anorganickými alebo organickými pomocnými látkami. Vhodnými pomocnými látkami, ktoré je možné používať na tablety, poťahované tablety, dražé a tvrdé želatínové kapsuly, sú napríklad laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, stearová kyselina alebo jej soli a pod. Vhodnými pomocnými látkami na mäkké želatínové kapsuly sú napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kvapalne polyoly a pod. Ako príklady vhodných pomocných látok na prípravu roztokov a sirupov je možné uviesť vodu, polyoly, sacharózu, inertný cukor, glukózu a pod. Na injekčné roztoky je možné ako vhodné pomocné látky používať napríklad vodu, alkoholy, polyoly, glycerín, rastlinné oleje a pod. Na prípravu čapíkov sa používajú rastlinné alebo stužované oleje, vosky, tuky, polopevné alebo kvapalne polyoly a pod.
Farmaceutické prípravky môžu rovnako obsahovať konzervačné prostriedky, pomocné rozpúšťadlá, stabilizátory, namáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbivá, aromatizačné prostriedky, soli na zmenu osmotického tlaku, tlmivé roztoky, poťahovacie prostriedky alebo antioxidačné prostriedky. Tieto prípravky môžu rovnako obsahovať ďalšie terapeuticky cenné látky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich uvedené soli je možné v súhlase s tým používať pri liečbe alebo prevencii chorôb, najmä pri liečbe alebo prevencii hypertenzie, zlyhania srdca, angíny pektoris, periférnych a cerebrálnych vaskulámych ochorení a ochorení hladkého svalstva. Dávka zlúčenín vzorca (I) a ich uvedených solí sa môže pohybovať v širokých medziach a je nutné ju prispôsobiť v každom jednotlivom prípade individuálnym požiadavkám. Všeobecne, v prípade perorálnej aplikácie dospelým jedincom, robí denná dávka od asi 0,1 mg do asi 10 mg, najmä od asi 0,2 mg do asi 5 mg, aj keď tiež uvedenú hornú medzu je možné, pokiaľ sa to ukáže ako nevyhnutné, prekročiť. Denná dávka sa môže podávať ako jednotlivá dávka alebo sa môže rozdeliť do viacerých čiastkových dávok.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady vynález bližšie ilustrujú, ale jeho rozsah v žiadnom smere neobmedzujú.
Príklad 1
130 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 10 ml dichlórbrmetánu pri teplote miestnosti a k získanému roztoku sa pridá 93 mg mchlór-perbenzoovej kyseliny. Chromatografia na tenkej vrstve vykonaná po dvoch hodinách ukazuje, že je dosiaľ prítomný východiskový materiál, a preto sa pridá ďalšia mchlór-perbenzoová kyselina na úplné dokončenie reakcie. Reakčná zmes sa premyje postupne roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Získa sa 105 mg 2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu vo forme oleja.
NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform): δ 8,36 - 8,30 (1H, m), 7,21 - 7,04 (4H, m), 6,89 - 6,76 (3H, m), 5,36 - 5,25 (1H, m), 2,46 (1H, dd, 14 HZ, 6,5 HZ), 1,75 (1H, široký t, 14 HZ), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s). Hmotové spektrum (EI): 255 (M+), 238 (M+-0H).
3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom.
(A)43,84 g l-bróm-2-metylprop-l-énu v 150 ml tetrahydrofúránu sa prikvapká za zahrievania k varu pod spätným chladičom k 9,8 g horčíka v 50 ml tetrahydrofuránu. Po jednej hodine sa zmes nechá ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa k nej pomaly pridá 47,7 g 2-metoxyfenyl-2-pyridylketónu v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá 200 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere
1:6a potom pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 36,6 g l-(2metoxy-fenyl)-3-metyl-l-(2-pyridyl)-2-buten-l-olu vo forme oleja.
(B) 36,6 g l-(2-metoxyfenyl)-3-metyl-l-(2-pyridyl)-2-buten-l-olu sa zahrieva na teplotu 70°C v 200 ml dimetylformamidu s 28,6 g metántiolátu sodného. Po 10 hodinách sa zmes nechá ochladiť na teplotu miestnosti a ochladená zmes sa vyleje do zriedeného roztoku chlorovodíkovej kyseliny a vykoná sa extrakcia etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a potom sa odparí. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 28,5 g l-(2-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-(2-pyridyl)-2-buten-l-olu vo forme oleja.
(C) 4,42 g (l-(2-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-(2-pyridyl)-2-buten-l-olu sa rozpustí v 70 ml dietylénglylkoldimetyléteru a získaný roztok sa zahrieva 2 hodiny na teplotu 150°C. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti, rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a roztok chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 2,4 g 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu s teplotou topenia 80 až 82°C.
(D) 6,95 g 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 100 ml etanolu a roztok sa pri teplote miestnosti pretrepáva s 10% paládiom na uhlí pod atmosférou vodíka. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje, filtrát sa odparí a zvyšok sa prekryštalizuje z n-hexánu. Získa sa 5,07 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu s teplotou topenia 99 až 101°C.
Príklad 2
245 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti a k získanému roztoku sa pridá 149 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 3 dni pri teplote miestnosti a potom sa pridá ďalšia m-chlórperbenzoová kyselina až do stavu, kedy už nie je možné chromatografiou na tenkej vrstve preukázať prítomnosť východiskovej látky. Zmes sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi etanolu a dichlórmetánu s obsahom 4 %, (objem/objem) etanolu ako elučného činidla. Výsledná pena sa trituruje s n-hexánom, pričom sa získa 80 mg 2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 116 až 119°C.
3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-4-(2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán, ktorý' sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
1,32 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 20 ml acetonitrilu a k získanému roztoku sa pri teplote miestnosti získa 0,73 g nitróniumtetrafluórborátu. Po 1 hodine sa zmes vyleje do vody a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa, pričom sa získa produkt vo forme oleja. Tento olej sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Vo forme oleja sa získa 245 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-4-(2-pyridy 1)-2H-1 -benzopyránu.
Príklad 3
261 mg 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridylj-2II-l-benzopyránu sa rozpustí pri teplote miestnosti v 20 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 250 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa nechá 3 dni pri teplote miestnosti a potom sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití chloroformu obsahujúceho 2 až 5 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Výsledná pena sa trituruje s metylcyklohexánom a získaná pevná látka sa prekryštalizuje z terc.butylmetyléteru, pričom sa získa 20 mg 2-(6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 132 až 133°C. 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
1,56 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yljpyridínu sa rozpustí v 20 ml nitrometánu pri teplote miestnosti. K získanému roztoku sa pridá 1,67 g chloridu hlinitého a 1,11 g acetylchloridu a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 50°C. Potom sa pridá zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:2a potom zmesi etylecetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Zvyšok sa trituruje s n-hexánom, pričom sa získa pevná látka, ktorá po prekryštalizovaní z terc.butylmetyléteru poskytne 261 mg 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu s teplotou topenia 102 až 105°C.
Príklad 4
101 mg 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti a k získanému roztoku sa pridá 91 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Po 1 hodine sa reakčná zmes postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa za vzniku oleja. Získaný olej sa trituruje s terc.butylmetyléterom, za vzniku pevného produktu, ktorý po prekryštalizovaní zo zmesi etylacatátu a terc.butylmetyléteru poskytne 28 mg 2-(6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-3-metylpyridín-N-oxidu s teplotou topenia 154 až 156°C. 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)-2H-1-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(A) 35,5 8 o-brómanizolu sa prikvapká k 5,71 g horčíkových triesok prekrytých vrstvou 5C ml tetrahydrofuránu za zahrievania k varu pod spätným chladičom. 15 minút po dokončení prídavku o-brómanizolu sa bez ďalšieho zahrievania prikvapká 14,93 g 2-kyán-3-metylpyridínu v 150 ml tetrahydrofuránu. Po jednej hodine, kedy sa reakčná zmes ponechá pri teplote miestnosti, sa k reakčnej zmesi pridá zriedená chlorovodíková kyselina a etylacetát a potom sa prídavkom zriedeného roztoku hydroxidu sodného upraví hodnota pH na 14. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom, organický extrakt sa vysuší síranom sodným a potom sa odparí. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:3a potom zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 9,81 g 2-metoxyfenyl-3-metyl-2-pyridyl ketónu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 98 až 100°C.
(B) 9,23 g l-bróm-2-metylprop-l-énu sa prikvapká k 2,5 g horčíkových hoblín prekrytých tetrahydrofuránom za zahrievania. Potom sa za zahrievania k varu pod spätným chladičom pridá 7,76 g 2-metoxyfenyl-3-metyl-2-pyridylketónu. Po 4 hodinách sa reakčná zmes nechá ochladiť na teplotu miestnosti, k ochladenej reakčnej zmesi sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho a výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere : 4 ako elučného činidla. Získa sa 5,75 g l-(2-metoxyfenyl)-3-metyl-l-(3-metyl-2-pyridyl)-2-buten-l-olu vo forme oleja.
(C) 7,13 g l-(2-metoxyfenyl)-3-metyl-l-(3-metyl-2-pyridyl)-2-buten-l-olu sa rozpustí v 100 ml dimetylformamidu pri teplote miestnosti a k získanému roztoku sa pridá 5,29 g nátriummetántiolátu. Po 2 hodinách miešania pri teplote 120°C sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a potom sa odparí. K odparku sa pridá voda a etylacetát, organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 4,53 g l-(2-hydroxyfenyl)-4-metyl-l-(3-metyl-2-pyridyl)-2-buten-l-olu vo forme oleja.
(D) 4,5 g l-(2-hydroxyfenyl)-3-metyl-l-(3-metyl-2-pyridyl)-2-buten-l-olu sa rozpustí v 50 ml dietylénglykoldimetyléteru a roztok sa zahrieva 1 hodinu k varu pod spätným chladičom. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa chromatografúje pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:4a potom zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 2,97 g 2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu vo forme oleja.
(E) 2,97 g 2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 50 ml etanolu a získaný roztok sa za pretrepávania hydrogenuje pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka v prítomnosti 10 % paládia na aktívnom uhlí a v prítomnosti 0,5 ml octovej kyseliny. Po 24 hodinách sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 1,4 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu spoločne so zmesovými frakciami obsahujúcimi túto zlúčeninu a východiskovú látku. Zmesové frakcie sa spracujú opísaným postupom, pričom sa získa 675 mg
3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)-2H-1 -benzopyránu, ktorý sa prekryštalizuje z terc.butyl-metyléteru a potom má teplotu topenia 100 až 102°C.
(F) 712 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-mctyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopvránu sa suspenduje v 10 ml nitrometánu pri teplote miestnosti. K získanej suspenzii sa pridá 750 mg chloridu hlinitého a potom 500 mg acetylchloridu. Po 1 hodine pri teplote miestnosti sa pridá zriedený roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a potom sa odparí. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:3a potom zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Výsledný olej sa trituruje s n-hexánom za vzniku pevnej látky, ktorá po prekryštalizovaní z cyklohexánu poskytne 165 mg 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu s teplotou topenia 87 až 88 °C.
Príklad 5
248 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)-6-nitro-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti a k získanému roztoku sa pridá 222 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa reakčný roztok postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a potom sa odparí. Výsledná pevná látka sa trituruje s dietyléterom, zmes sa prefiltruje a pevný podiel sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa 133 mg 2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-l-benzopyrán-4-yl)-3-metylpyridín-N-oxid s teplotou topenia 218 až 220°C.
3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)-6-nitro-2H-1-benzopyrán, ktorý’ sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
685 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa pri teplote miestnosti rozpustí v 20 ml acetonitrilu a k získanému roztoku sa pridá 360 mg nitrónium-tetrafluóroborátu. Po 30 minútach sa rozpúšťadlo odstráni odparením a k zvyšku sa pridá etylacetát a voda. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 374 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-metyl-2-pyridyl)-5-nitro-2H-l-benzopyránu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 164 až 165°C po prekryštalizovaní z terc.butylmetyléteru.
Príklad 6
406 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 524 mg 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu v 15 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 17 hodín pri teplote miestnosti a potom sa reakčný roztok premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 240 mg 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 187 až 189°C po prekryštalizovaní z etylacetátu.
2,2-Dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(A) 53 mg jodidu med’ného, 293 mg trifenylfosfínu a 99 mg chloridu paladnatého sa rozpustí v 320 ml diétylamínu. K získanému roztoku sa pridá 10,4 g 4-(l,l-dimetyl-2-propinyloxyjbenzonitrilu a 11,5 g 2-jódpyridínu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 dni pod atmosférou dusíka. Potom sa pridá voda a etylacetát a organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatograluje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:3a potom zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 12,98 g 4-[1,1 -dimetyl-3-(2-pyridyl)-2-propinyloxy]benzonitrilu vo forme oleja.
12,98 g 4-[l,l-dimetyl-3-(2-pyridyl)-2-propinyloxy]benzonitrilu sa rozpustí v 50 ml 1,2-dichlórbenzénu a reakčná zmes sa zahrieva 5 hodín k varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes odparí. Zvyšok po odparení sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2, zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 ; 1 a samotného etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 6,5 g 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)
-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu, ktorý má po prekryštalizovaní z cyklohexánu teplotu topenia 106 až 108°C.
(B) 280 mg 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu sa zahrieva pri teplote 120°C v 3 ml acetanhydridu 24 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok po odparení sa prekryštalizuje z cyklohexánu, pričom sa získa 181 mg 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitrilu, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia.
Príklad 7
406 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 528 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu v 15 ml dichlórmetánu. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok kryštalizuje z terc, butylmetyléteru a prekryštalizuje sa z toluénu. Získa sa 360 mg 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 156 až 160°C.
3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
2,96 g 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 100 ml etanolu a k získanému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 100 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí. Reakčná zmes sa pretrepáva pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka 2 hodiny. Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 2,44 g
3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu s teplotou topenia 114 až 115°C.
Príklad 8
1,61 g 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti a k získanému roztoku sa pridá 2,0 g m-chlórperbenzoovej kyseliny. Po 1 hodine sa zmes premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu, etanolu a mravčej kyseliny v pomere 40 : 4 : 1 ako elučného činidla. Reakčný produkt sa získa vo forme oleja, ktorý stuhne trituráciou s dietyléterom. Prekryštalizovaním z toluénu sa získa 0,034 g 2-(2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 148 až 150°C.
Príklad 9
330 mg 6-bróm-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti a k získanému roztoku sa pridá 280 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Po 3 dňoch miešania reakčnej zmesi pri teplote miestnosti sa zmes premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, potom roztokom hydrogenuhličitanu sodného a konečne vodou. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etanolu s 4 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Získa sa 250 mg 2-(6-bróm-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu vo forme peny. NMR spektrum(300 MHz, deuterochloroform): δ
8,35 - 8,30 (1H, m), 7,26 - 7,15 (3H, m), 7,13 - 7,05 (1H, m), 6,95 (1H, široký s), 6,75 (1H, d, 9 HZ), 5,28 (1H, široký s), 2,42 (1H, dvojitý d, 13 HZ, 6 HZ), 1,7 (1H, široký s), 1,42 (3H, s), 1,37 (3H, S).
Hmotové spektrum (EI): 335 (M+[Br81]),
333 (M+[Br7’]), 318 (M+(Brsl]-OH), 316 (M+[Br79]-OH).
6-Bróm-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
0,5 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-bcnzopyránu sa pri teplote miestnosti rozpustí v 10 ml tetrachlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 0,25 ml pyridínu a 0,12 ml brómu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, potom 1 hodinu pri teplote 35 °C a konečne 1 hodinu pri teplote 65 °C. Po ochladení sa zmes premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodné premývacie roztoky sa extrahujú dichlórmetánom a spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa síranom sodným a odparia sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu s obsahom 2 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Produkt sa prekryštalizuje z terc.butylmctyléteru. Získa sa 230 mg 6-bróm-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu s teplotou topenia 134 až 136°C.
Príklad 10
402 mg metylesteru 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny sa rozpusti pri teplote miestnosti v 15 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 330 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a zmes sa premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného a roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu s 10 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Produkt sa prekryštalizuje z terc.butylmetyléteru. Získa sa 65 mg 2-[6-(metoxykarbonyl)-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 155 až 157°C.
Metylester 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(A) 2,2 g 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa suspenduje v 40 ml 0,5M roztoku hydroxidu sodného a suspenzia sa zahrieva 18 hodín k varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom nechá ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa extrahuje etylacetátom. Vodná fáza sa okyslí na pH 6 citrónovou kyselinou, pričom vykryštalizuje pevná látka. Táto pevná látka sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom a prekryštalizuje sa z etanolu. Získa sa 1,27 g 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 238 až 240 °C (B) 0,65 g 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 10 ml tionylchloridu a získaný roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí, k zvyšku sa pridá 5 ml metanolu a zmes sa opäť odparí. Zvyšok po odparení sa rozdelí medzi dietyléter a vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získaný
SK 279037 Β6 produkt sa prekryštalizuje z cyklohexánu, pričom sa získa 345 mg metylesteru 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 94 až 95°C.
Príklad 11
313 mg metylesteru 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny sa pri teplote miestnosti rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 283 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného a roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu obsahujúcej na začiatku 2 % (objem/objem) metanolu a nakoniec 5 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Získa sa 250 mg 2-[3,4-dihydro-6-(metoxykarbonyl)-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl]pyridínN-oxidu vo forme oleja, ktorý trituráciou s dietyléterom stuhne. Po prekryštalizovaní z toluénu má produkt teplotu topenia 128 až 130 °C.
Mety lester 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyrán-6-karbonylovej kyseliny, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom.
(A) 2,44 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa suspenduje v 100 ml 0,37 M roztoku hydroxidu sodného a suspenzia sa zahrieva cez noc k varu pod spätným chladičom. Výsledný roztok sa extrahuje etylacetátom a vodná fáza sa okyslí citrónovou kyselinou. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje a premyje sa vodou a dietyléterom. Tak sa získa 1,6 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 207 až 208°C.
(B) 0,8 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny sa mieša pri teplote miestnosti v 10 ml tionylchloridu. Reakcia sa sleduje chromatograficky na tenkej vrstve silikagélu pri použití zmesi etylacetátu, etanolu a mravčej kyseliny v pomere : 4 : 1. Po dokončení reakcie sa zmes odparí, k odparku sa pridá toluén, zmes sa opäť odparí, k odparku sa pridá metanol a zmes sa opäť odparí. Odparok sa rozdelí medzi dietyléter a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 430 mg metylesteru 3,4-dihydro-2, 2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny, ktorý po prekryštalizovaní z cyklohexánu má teplotu topenia 113 až 115°C.
Príklad 12
564 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxamidu sa pri teplote miestnosti rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa, pridá 540 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Pevný odparok sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu, pričom sa získa 164 mg 2-(6-karbamoyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 248 až 250°C.
3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán-6-karboxamid, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
803 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 10 ml tionylchloridu a roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí, odparok sa rozpustí v toluéne a získaný roztok sa opäť odparí. K zvyšku po odparení sa pridá 0,88 g amoniaku a zmes sa rozdelí medzi etylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu, pričom sa získa 400 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxamidu s teplotou topenia 225 až 227°C.
Príklad 13
Analogickým spôsobom ako je opísaný v prvom odseku príkladu 9 sa z 6-chlór-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu získa vo forme peny 2-(6-chlór-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid.
NMR spektrum(300 MHz, deuterochloroform): δ
8,36 - 3,30 (1H, m), 7,26 - 7,18 (2H, m), 7,14 - 7,05 (2H, m), 6,84 - 6,75 (2H, m), 5,29 (1H, široký s), 2,42 (1H, dvojitý d, 12,5 HZ, 6 HZ), 1,76 (1H, široký s), 1,44 (3H, s), 1,39 (3H, s).
Hmotové spektrum (EI): 289 (M+ [Cl35]),
272 (M+ [C35]-OH).
6-Chlór-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí pri teplote miestnosti v 20 ml tetrachlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 0 25 ml pyridínu a 10 ml 0,42M roztoku chlóru v tetrachlórmetáne. Po 30 minútach sa zmes premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu s obsahom 1 % (objem/objem) metanolu a potom pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu s obsahom 2 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Získaný produkt sa prekryštalizuje z terc.buty lmetyléteru, pričom sa získa 200 mg 6-chlór-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1 -benzopyránu s teplotou topenia 124 až 125°C.
Príklad 14
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 9 sa z 4-(2-pyridyl)-2,2,6-trimetyl-2H-l-benzopyránu získa 2-(2,2,6-trimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 189 až 191°C (po prekryštalizovaní z etylacetátu).
4-(2-Pyridyl)-2,2,6-trimetyl-2H-l -benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 2-bróm-4-metylanizolu a 2-kyánpyridínu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v príklade 4 v odsekoch (A) až (D).
Príklad 15
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 6 sa z 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-6-(trifluórmetyl)-2H-l-benzopyránu získa 2-[6-(trifluórmetyl)
-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl]pyridin-N-oxid, ktorý po prekryštalizovaní z cyklohexánu má teplotu topenia 149 až 152 °C.
2,2-Dimetyl-4-(2-pyridy l)-6-trifluórmetyl-2H-1 -benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom.
(A) 1,62 g 4-(trifluórmetyl)fenolu, 1,53 g 2-chlór-2-metyl-3-butínu a 10 g uhličitanu draselného sa zahrieva v 50 ml acetónu k varu pod spätným chladičom. Po 18, 42 a 66 hodinách sa pridajú ďalšie dávky 1,53 g 2-chlór-2-metyl-3-butínu. 72 hodín po poslednom pridaní sa zmes nechá ochladiť na teplotu miestnosti a rozdelí sa medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa premyje vodným roztokom hydroxidu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru obsahujúcich 5 g (objem/objem) etylacetátu ako elučného činidla. Vo forme žltého oleja sa získa 1,8 g 4-(l,l-dimetyl-2-propinyloxy)trifluórmetylbenzénu.
(B) 4-(l,l-Dimetyl-2-propinyloxy)trifluórmetylbenzén sa premení na 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-6-trifluórmetyl-2H-l-benzopyrán analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v príklade 6 (A).
Príklad 16
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 3 sa z 6-(terc.butyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu získa 2-[6-(terc.butyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid vo forme bielej pevnej látky, ktorá má po prekryštalizovaní z cyklohexánu teplotu topenia 128 až 130 °C.
6-(Terc.butyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje analogickým spôsobom, ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 3, ale pri použití pivaloylchloridu miesto acetylchloridu.
Príklad 17 mg 6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu a 52 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa mieša v 15 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti až sa podľa chromatografie na tenkej vrstve dá preukázať, že reakcia je ukončená. Zmes sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného a hydrogenuhličitanu sodného, potom sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu s obsahom 10 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Po triturácii s dietyléterom sa získa 20 mg 2-(6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 134 až 136 °C.
6-Benzoyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
264 mg chloridu hlinitého sa pridá k ľadom ochladenému roztoku 237 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu v 6 ml nitrometánu. Zmes sa mieša 5 minút, potom sa pridá 349 mg benzoylchloridu a v miešaní sa pokračuje pri teplote 0 °C počas 30 minút a pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom a premyje sa roztokom hydroxidu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 2 : 3 ako elučného činidla. Získa sa 94 mg 6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1 -benzopyránu.
Príklad 18
134 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-nitrobenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 15 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 72 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného a roztokom hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla. Zvyšok sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu, pričom sa získa 50 mg 2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-nitrobenzoyl)-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridin-N-oxidu s teplotou topenia 209 až 211 °C.
3.4- Dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-nitrobenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
200 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 10 ml nitrometánu a získaný roztok sa ochladí na 0 °C pod atmosférou dusíka. Potom sa pridá 240 mg jemne rozpráškovaného chloridu hlinitého, zmes sa mieša 5 minút pri teplote 0 °C a potom sa pridá 388 mg 4-nitrobenzoylchloridu. Po 16 hodinách pri teplote miestnosti sa pridá 120 mg chloridu hlinitého a zmes sa mieša 45 minút pri teplote 100 °C. Po zriedení dietyléterom a po premytí roztokom hydroxidu sodného sa organická fáza vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok vykryštalizuje a trituruje sa s dietyléterom. Získa sa 150 mg 3,4-dihydro-2,2-dimety l-6-(4-nitrobenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-1 -benzopyránu.
Príklad 19
207 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-jódbenzoyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa mieša v 15 ml dichlórmetánu s 76 mg chlórperbenzoovej kyseliny počas 3 hodín. Zmes sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného a roztokom hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu s obsahom 13 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Po prekryštalizovaní z dietyléteru sa získa 15 mg 2-[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-jódbenzoyl)-2H-l-benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 114 až 120 °C.
3.4- Dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-jódbenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
250 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu sa rozpustí v 10 ml nitrametánu a získaný roztok sa ochladí na ľadovom kúpeli pod atmosférou dusíka. Potom sa pridá 280 mg jemne rozpráškovaného chloridu hlinitého a potom sa po 5 minútach pridá 700 mg 2-jódbenzoylchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút a 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zriedi dietyléterom a premyje sa roztokom hydroxidu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 230 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-jódbenzoyl)-4-(2-pyridy 1)-2H-1 -benzopyránu.
Príklad 20
Analogickým postupom ako je postup opísaný v prvom odseku príkladu 19 sa z 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(312
-jódbenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu získa 2-[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(3-jódbenzoyl)-2H-1-benzopyrán-4-yl-pyridín-N-oxid s teplotou topenia 128 až 130°C (zo zmesi cyklohexánu a etylacetátu).
3.4- Dihydro-2,2-dimetyl-6-(3-jódbenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 19 pri použití 3-jódbenzoylchloridu miesto 2-jódbenzoylchloridu.
Príklad 21
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 19 sa z 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-jódbenzoyl)-4-(2-pyrŕdyl)-2H-l-benzopyránu získa 2-[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-jódbenzoyl)-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 171 až 173°C (z etylacetátu).
3.4- Dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-jódbenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 19 pri použití 4-jódbenzoylchloridu miesto 2-jódbenzoylchloridu.
Príklad 22
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 6, sa z 2-etyl-2-metyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 2-(6-kyán-2-etyl-2-metyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 129 až 131 °C (zo zmesi etylacetátu a petroléteru).
2-ety 1-2-mety 1-4-(2-py r i dy 1 )-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje opísaným spôsobom:
(A) 14,47 g 2-chlór-2-metylpent-l-inu sa pridá k zmesi 11,9 g 4-kyánfenolu, 6,0 g hydroxidu sodného, 15 ml 40 % metanolického roztoku benzyltrimetylamóniumhydroxidu v 85 ml vody a 85 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 4 dní. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 2M roztokom hydroxidu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 9 ako elučného činidla. Získa sa 10,1 g 4-(l-etyl-l-metyl-2-propinyloxy)benzonitrilu.
(B) 4-(l-Etyl-l-metyl-2-propinyloxy)benzonitril sa premení na 2-etyl-2-metyl-4-(2-pyridyl)-2H-benzopyrán-6-karbonitril analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v príklade 6.
Príklad 23
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 4 sa z 6-acetyl-2-metyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyránu získa 2-(6-acetyl-2-metyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 170 až 172°C (z toluénu).
6-Acetyl-2-metyl-4-(2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 1-bróm-2-metylprop-l-énu a 2-metoxyfenyl-2-pyridylketónu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v príklade 1 odsek (A) až (D).
Príklad 24
152 mg 4-(6-chIór-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu a 136 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa zahrieva v 15 ml chloroformu k varu pod spätným chladičom. Po 10 hodinách sa pridá 80 mg a po 20 hodinách sa pridá 50 mg m-chlór-perbenzoovej kyseliny. Po 30 hodinách sa zmes nechá ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného a roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Po triturácii s n-hexánom sa nechá pevná látka prekryštalizovať z acetonitrilu. Takto sa získa 33 mg 2-chlór-6-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 195 až 196°C.
4-(6-Chlór-2-py ridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
g 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu sa rozpustí v 15 ml oxychloridu fosforečného. Získaný roztok sa zahrieva 2 hodiny na teplotu 80 °C a cez noc sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Oxychlorid fosforečný sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie roztokom hydrogenuhličitanu sodného a etylacetátom. Vodná fáza sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom a spojené etylacetátové roztoky sa vysušia síranom sodným a odparia sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Elúciou zmesou etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 sa získa 271 mg 4-(6-chlór-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu a elúciou zmesou etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 sa získa 170 mg 4-(4-chlór-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitrilu.
Príklad 25 mg 4-(4-chlór-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 70 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 dni, potom sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu s obsahom 1 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Po triturácii s dietyléterom sa pevná látka prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a petroléteru. Získa sa 20 mg 4-chlór-2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 173 až 174 °C.
Príklad 26
406 mg m-chlórperbenzoové kyseliny sa pridá k roztoku 554 mg 4-(6-amino-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu v 10 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 3 hodín. Potom sa zmes premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vy suší sa síranom sodným a odparí sa. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získaná pevná látka sa trituruje s dichlórmetánom a prekryštalizuje sa z izopropylalkoholu. Takto sa získa 130 mg 2-amino-6-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 241 až 242 °C. 4-(6-Amino-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 4-(l,l-dimetyl-2-propinyloxy)benzonitrilu a 2-amino-6-jódpyridínu analogickým spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 6 (A).
Príklad 27
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7 sa z 4-(6-amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro
-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 2-amino-6-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -bcnzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 210 až 212°C (z izopropylalkoholu).
4-(6-Amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 4-(6-amino-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 7.
Príklad 28
406 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa pridá k roztoku 552 mg 2,2-dimetyl-4-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu v 20 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 1 hodinu. Zmes sa postupne premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Po prekryštalizovaní z etylacetátu sa získa 140 mg 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-4-metylpyridín-N-oxidu s teplotou topenia 199 až 201 °C.
2,2-Dimety l-4-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 2-jód-4-metylpyridínu a 4-(1,1 -dimetyl-2-propinyloxyjbenzonitrilu analogickým spôsobom ako je opísaný v príklade 6, odsek (A).
Príklad 29
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7, sa z 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-4-metylpyridín-N-oxid s teplotou topenia 156 až 159°C (z dietyléteru).
3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-4-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 2,2-dimetyl-4-(4-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príklade 7.
Príklad 30 g 2,2-dimetyl-4-(5-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu a 0,62 g m-chlórperbenzoovej kyseliny sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu s obsahom 20 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Po prekryštalizovaní z etylacetátu sa získa 280 mg 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-5-metylpyridín-N-oxidu s teplotou topenia 151 až 154 °C.
2,2-Dimetyl-4-(5-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 2-jód-5-metylpyridínu a 4-(l,l-dimetyl-2-propinyloxy)benzonitrilu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v príklade 6 (A).
Príklad 31
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7 sa 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(5-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-metylpyridín-N-oxid s teplotou topenia 151 až 153 °C (z etylacetátu a cyklohexánu).
3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-4-(5-metyl-2-pyridyl)-2H-1 -
-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 2,2-dimetyl-4-(5-metyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 7.
Príklad 32
237 mg metylesteru 6-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-y 1 )-3 -pyridínkarboxylo vej kyseliny sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 180 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Výsledný olej sa trituruje s dietyléterom a získaná pevná látka sa prekryštalizuje z terc.butylmetyléteru. Týmto spôsobom sa získa 60 mg 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-5-(metoxykarbonyl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 135 až 137 °C.
Metylester 6-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-3-pyridínkarboxylovej kyseliny, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
(A) 11 g 2-jódpyridín-5-karboxylovej kyseliny sa suspenduje v 300 ml dichlórmetánu a k získanej suspenzii sa pridá 4,8 g benzylalkoholu, 10 g dicyklohexylkarbodiimidu a 100 mg 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti a po dvoch hodinách sa prefiltruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:9a potom zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 6 ako elučného činidla. Takto sa získa 12,2 g benzylesteru 2-jód-pyridín-5karboxylovej kyseliny, ktorý sa bez ďalšieho čistenia používa na ďalšiu reakciu.
(B) 12,2 g benzylesteru 2-jódpyridín-5-karboxylovej kyseliny a 5,64 g 4-(1,1 -dimetyl-2-propinyloxy)benzonitrilu sa mieša spolu s 32 mg jodidu meďného, 162 mg trifenylfosfínu a 180 mg chloridu paladnatého v 280 ml dietylamínu pri teplote miestnosti počas 7 dní pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom a vodou. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako clučného činidla. Takto sa získa 9,04 g benzylesteru 2-[3-(4-kyánfenoxy)-3-metyl-1 -butin-1 -yl]pyridín-5-karboxylovej kyseliny, ktorý sa bez ďalšieho čistenia používa na nasledujúcu reakciu.
(C) 9 g benzylesteru 2-[3-(4-kyánfenoxy)-3-metyl-l-butin-l-yl]pyridín-5-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 300 ml
1,2-dichlórbenzénu a získaný roztok sa prikvapká v priebehu 5 hodín k 100 ml 1,2-dichlórbenzénu zahrievaných k varu pod spätným chladičom. Po ďalších 2 hodinách sa nechá zmes ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 9, ďalej v pomere 1:6a konečne v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 5,5 g benzylesteru 6-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-3-pyridínkarboxylovej kyseliny, ktorý sa na ďalšiu reakciu používa bez ďalšieho čistenia.
(D) 5,06 g benzylesteru 6-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-3-pyridínkarboxylovej kyseliny sa zahrieva na teplotu 100 °C spolu s 7,8 ml tributylamínu, 244 mg % paládia na uhlí a 0,9 ml kyseliny mravčej. Po 12 hodinách sa pridá ďalších 7,8 ml tributylamínu a 10 ml kyseliny mravčej. Po 24 hodinách sa pridajú ďalšie 2 ml tributylamínu a 3 ml kyseliny mravčej. Po 26 hodinách sa pridá ďalších 170 mg 10 % paládia na uhlí, 2 ml tributylamínu a 3 ml kyseliny mravčej. Po 28 hodinách sa reakčná zmes odparí a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí a zvyšok po odparení sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:2a etylacetátu ako elučného činidla. Takto sa získa 1,4 mg 6-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-3 -pyridínkarboxy lo vej kyseliny, ktorá sa používa bez ďalšieho čistenia.
(E) 1,4 g 6-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-3-pyridínkarboxylovej kyseliny sa rozpustí v 200 ml etylacetátu a získaný roztok sa hydrogenuje za pretrepávania pod atmosférou vodíka cez noc v prítomnosti 103 mg 10 % paládia na uhlí. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Takto sa získa 680 mg 6-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-3-pyridínkarboxylovej kyseliny, ktorá sa používa bez ďalšieho čistenia.
(F) K 300 mg 6-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-3-pyridinkarboxylovej kyseliny v 10 ml metanolu sa pridáva éterický roztok diazometánu až do vzniku trvalého žltého zafarbenia. Žltá farba zmizne po pokvapkaní octovej kyseliny a potom sa zmes odparí. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Po prekryštalizovaní odparku z terc.butylmetyléteru sa získa 270 mg metylesteru 6-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-3-pyridinkarboxylovej kyseliny s teplotou topenia 131 až 133 °C.
Príklad 33 g 4-(5-amino-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 15 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 1 g m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa pridá ďalších 0,5 g m-chlórperbenzoovej kyseliny. Rekčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití najskôr zmesi metanolu a etylacetátu obsahujúcej 10 % (objem/objem) metanolu a potom zmesi metanolu a etylacetátu obsahujúcej 20 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Produkt, tzn. 5-amino-2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yljpyridín, sa premení na hydrochlorid, ktorý sa nechá prekryštalizovať z izopropylalkoholu. Získa sa 238 mg hydrochloridu 5-amino-2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 235 až 237 °C.
4-(5-Amino-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
(A) 2,2-Dimetyl-4-(5-nitro-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril sa pripravuje z 4-(1,1-dimety 1-2-propinyloxy)benzonitrilu a 2-jód-5-nitropyridínu analogickým spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 6 (A).
(B) 1,91 g 2,2-dimetyl-4-(5-nitro-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpusti v 25 ml octovej kyseliny a 25 ml vody a k získanému roztoku sa pridá 1,3 g práškového železa. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 100 °C a potom sa vyleje do 2M roztoku hydroxidu sodného a výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa prefiltruje a filtrát sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Po triturácii s dietyléterom sa získa 4-(5-amino-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia. Výťažok je 600 mg.
Príklad 34
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7 sa z 4-(5-amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 5-amino-2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 218 až 220 °C (z acetonitrilu).
4-(5-Amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 2,2-dimetyl-4-(5-nitro-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 7.
Príklad 35
400 mg 4-(5-hydroxy-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu a 350 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa mieša cez noc v 100 ml dichlórmetánu. Zmes sa postupne premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu obsahujúcej 10 % (objem/objem) metanolu. Získa sa 30 mg 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-y l)-5-hydroxypyridín-N-oxidu s teplotou topenia 260 až 262°C (z etanolu).
4-(5-Hvdroxy-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-1 benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim postupom:
1,62 g 4-(5-amino-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa suspenduje v 12 ml koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny a k získanej suspenzii sa pridá 30 g ľadu a 18 ml N-metylpyrolidónu. Zmes sa ochladí na -5 °C a potom sa k nej prikvapká 0,44 g dusitanu sodného v 5 ml vody za udržovania teploty pod 0 °C. Po dokončení prídavku sa zmes nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom sa zahrieva 1 hodinu na teplotu 40 °C. Zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa odparí. Zvyšok sa vyberie dietyléterom a vodou a oddelená organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere I : 1 a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 270 mg 4-(5-chlór-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu a 254 mg 4-(5-hydroxy-2-pyridyl)-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitrilu.
Príklad 36
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 35 sa z 4-(5-chlór-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 5-chlór-2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid vo forme oleja.
NMR spektrum(300 MHz, deuterochloroform): δ
8,30 (1H, široký s), 7,35 (1H, dvojitý d, 10 HZ, 2 HZ), 7,29 (1H, dvojitý d, 9 HZ, 2 HZ), 7,22 (1H, d, 10 HZ), 6,87 (1H, d, 2 HZ), 6,83 (1H, d, 10 HZ), 5,82 (1H, s), 1,47 (6H, s).
Hmotové spektrum (EI): 3,12 (H+[C135]).
Príklad 37
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 35 sa z 4-(5-chlór-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l -benzopyrán-6-karbonitrilu získa 5-chlór-2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 159 až 161 °C (z etanolu).
4-(5-Chlór-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje katalytickou hydrogenáciou 2,2-dimetyl-4-(5-nitro-2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitrilu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 7. Získaný 4-(5-amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril sa potom podrobuje postupu, ktorý je opísaný v poslednom odseku príkladu 35.
Príklad 38
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 6, sa z 2,2-dimetyl-4-(5-fenyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-fenylpyridin-N-oxid s teplotou topenia 173 až 175 °C (z etylacetátu).
2,2-Dimetyl-4-(5-fenyl-2-pyridyl)-ZH-1 -benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
(A) 15,98 g 2-chlór-5-fenylpyridínu sa rozpustí v 150 ml 55 % vodného roztoku kyseliny jodovodíkovej a získaný roztok sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Ochladením sa vylúči pevná látka, ktorá sa odfiltruje a potom sa premyje vodou. Pevná látka sa rozdelí medzi dietyléter a 2M roztok hydroxidu sodného a organická fáza sa vysuší síranom sodným 2 odparí sa. Získa sa 15,87 g 2-jód-5-fenylpyridínu, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia.
(B) Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v príklade 6, v odsekoch (A) a (B), sa z 2-jód-5-fenylpyridínu a 4-(l,l-dimetyl-2-propinyloxy)benzonitrilu získa 2,2-dimetyl-4-(5-fenyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril.
Príklad 39
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7 sa z 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(5-fenyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-fenylpyridín-N-oxid s teplotou topenia 174 až 176 °C (z etylacetátu).
3,4-Dihydro-2,2-dimety 1-4-(5-fény I-2-pyr i dyl)-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje katalytickou hydrogenáciou 2,2-dimetyl-4-(5-fenyl-2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitrilu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 7.
Príklad 40
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 3 sa z 6-acetyl-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyránu získa 2-(6-acetyl-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 165 až 167 °C (z dietyléteru).
6-Acetyl-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z
2,2-dimetyl-4-(2-pyridy 1)-2H-1 -benzopyránu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v poslednom odseku príkladu 3.
Príklad 41
Analogickým spôsobom, ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 6, sa z 6-bróm-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu získa 2-(6-bróm-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 146 až 148 °C (z etylacetátu).
6-Bróm-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
(A) 69,2 g p-brómfenolu a 33,6 g 2-metylbut-3-in-2-olu sa rozpustí v 600 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 75 ml dietylazodikarboxylátu. Potom sa po častiach pridá 126 g trifenylfosfínu a zmes sa mieša cez noc. Zmes sa premyje zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a 2M roztokom hydroxidu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:10 ako elučného činidla. Vo forme oleja sa získa 14,4 g 4-(l,l-dimetyl-2-propinyloxy)brómbenzénu s teplotou varu 96 až 106 °C/133 Pa.
(B) Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v príklade 6 (A) sa z 4-(l,l-dimetyl-2-propinyloxy)brómbenzénu a 2-jódpyridínu získa 6-bróm-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán.
Príklad 42
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 6 sa z 4-[5-(4-metylfenyl)-2-pyridyl]-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-(4-metylfenyl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 173 až 175 °C (rozklad) (z etylacetátu).
4-[5-(4-Metylfenyl)-2-pyridyl]-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
(A) 9,5 g 4-(5-amino-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 150 ml octovej kyseliny a 100 ml vody. 3,16 g dusitanu sodného v 10 ml vody sa potom pridáva takou rýchlosťou, aby teplota reakčnej zmesi bola udržovaná pod 5 °C. Po 15 minútach sa pridá 23 g jodidu draselného v 20 ml vody a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa potom vyleje do 1 litra 2 % roztoku hydroxidu sodného a vykoná sa extrakcia etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:4 ako elučného činidla. Získa sa 4,78 g 4-(5-jód-2-pyridy 1)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia.
(B) 440 mg 4-(5-jód-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu, 386mgp-tolyltrimetylcínu, 144 mg chloridu lítneho a 16 mg bis(trifenylfosfln)paládiumdichloridu v 4 ml dimetylformamidu sa zahrieva 2 hodiny na teplotu 100 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 10 % vodný roztok amoniaku a etylacetát, fázy sa rozdelia a vodná fáza sa opäť extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a odparia sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 268 mg 4-[5-(4-metylfenyl)-2-pyridyl]-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia.
Príklad 43
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 4 sa z 6-acetyl-2-metyl-2-fenyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyránu získa 2-(6-acetyl-2-metyl-2-fenyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridin-N-oxid s teplotou topenia 192 až 194 °C (z acetonitrilu).
6-Acetyl-2-metyl-2-fenyl-4-(2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 2-metoxyfenyl-2-pyridylketónu a l-bróm-216
-fenyl-1-propénu analogickým spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 4, v odsekoch (B) až (D) a (F).
Príklad 44
Analogickým spôsobom, ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7, sa z (-)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa (-)-2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 142 až 144°C (z dietyléteru): [α]589 20 = -76,g (c = 0,997 v etanole).
(-)-3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
(A) 36,15 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny a 41,39 g chinínu sa rozpustí v 650 ml etylacetátu a roztok sa nechá vykryštalizovať. 16,5 g pevnej látky sa odfiltruje a rozpustí sa v 250 ml etylacetátu a 150 ml 2M roztoku kyseliny octovej. Spojené vodné fázy sa premyjú etylacetátom a organická fáza sa premyje 25 ml 2 % roztoku (hmotnosť/objem) kyseliny citrónovej. Organické fázy sa spoja, premyjú sa vodou, vysušia sa síranom sodným a odparia sa. Získa sa 7,2 g (-)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny.
(B) 7,2 g (-)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny sa zahrieva na teplotu 70 °C v 30 ml tionylchloridu počas 1 hodiny a zmes sa potom odparí. Zvyšok sa rozpustí v toluéne a roztok sa odparí, aby sa odstránili posledné zvyšky tionylchloridu. Odparok sa potom rozpustí v 100 ml dichlórmetánu a k tomuto roztoku sa za miešania pridá 50 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. V miešaní sa pokračuje ešte 15 minút. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Získa sa 7,1 g (-)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán-6-karboxamidu, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia.
(C) 7,19 g (-)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxamidu sa zahrieva pri teplote 80°C v 25 ml oxychloridu fosforečného počas 30 minút. Zmes sa potom chladí a odparí sa. Odparok sa rozpusti v dichlórmetáne a 2M roztoku uhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Získa sa 6,65 g (-)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-bcnzopyrán-6-karbonitrilu, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia.
Príklad 45
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7 sa z (+)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa (+)-2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 143 až 144°C (z dietyléteru). [a]S89 20 · +78,8 ° (c = 1,001 v etanole).
(+)-3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2-1 -benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z materského lúhu za štiepenia chinínom, ktoré sa opisuje v príklade 44, odsek (A). Voľná kyselina sa pripravuje analogickým spôsobom. 4,01 g tejto kyseliny sa rozpustí v 90 ml acetónu a k získanému roztoku sa pridá 2,42 g (S)-(-)-l-(l-naftyl)etylamínu. Vykryštalizuje pevná látka, ktorá sa odfiltruje a prekryštalizuje sa z dioxánu. Kryštály sa rozpustia v etylacetáte a 2 % (hmotnosť/objem) kyseline citrónovej. Oddelená vodná fáza sa opäť extrahuje etylacetátom, organické fázy sa spoja, premyjú sa vodou, vysušia sa síranom sodným a odparia sa. Získa sa 1,41 g (+)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karboxylovej kyseliny. Táto kyselina sa premení na (+)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril analogickým spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 44, odsek (B) a (C).
Príklad 46
2,24 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyánfenoxy)-3-metyl-l-butenyl)pyridín-N-oxidu v 45 ml toluénu sa zahrieva počas 12 hodín na teplotu 80°C. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dietyléteru a metanolu v pomere 97,5 : 2,5 ako elučného činidla. Získa sa 0,45 g 5-benzyloxy-2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxidu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 224 °C.
5-Benzyloxy-2-[3-(4-kyánfenoxy)-3-metyl-1 -butenyl]pyridín-N-oxid, ktorý· sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
(A) 23,8 g 4-kyánfenolu v 150 ml dimetylformamidu sa prikvapká k miešanej suspenzii 6 g 80 % hydridu sodného v 100 ml dimetylformamidu a zmes sa potom mieša ešte ďalšiu hodinu. Potom sa k zmesi prikvapká 39 g etylesteru brómizomaslovej kyseliny a zmes sa zahrieva 76 hodín na 100°C. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok po odparení sa rozdelí medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa postupne premyje 2M roztokom hydroxidu sodného a roztokom chloridu sodného a potom sa odparí. Získa sa 9,4 g etylesteru 2-(4-kyánfenoxy)2-metylpropiónovej kyseliny vo forme bezfarbei viskóznej kvapaliny s teplotou varu 115 až 117°C/6,7Pa.
(B) 5 ml 1,2M roztoku butyllítia v n-hexáne sa pridá k roztoku 0,6 g diizopropylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu za miešania pri teplote -78°C a pod atmosférou dusíka. Získaný roztok sa mieša ďalších 15 minút a potom sa k nemu pridá 1,07 g 5-benzyloxy-2-metylpyridín-N-oxidu v 10 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa potom nechá zahriať na teplotu 20 °C, mieša sa počas 30 minút a potom sa ochladí na -78°C. Pridá sa 1,16 g etylesteru 2-(4-kyánfenoxy)-2-metylpropiónovej kyseliny a zmes sa potom nechá zahriať na 20 °C a pri tejto teplote sa mieša 16 hodín. Zmes sa zriedi 50 ml etlylacetátu a premyje sa postupne vodou a roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 94 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 0,46 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyánfenoxy)-3-metyl-2-oxobutyl]pyridín-N-oxidu vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 134 až 136°C (z dietyléteru).
(C) 0,46 g nátriumbórhydridu sa pridá k miešanému roztoku 4,53 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyánfenoxy)-3-metyl-2-oxobutyl]pyridín-N-oxidu v 60 ml etanolu. Po 2 hodinách sa roztok zriedi 200 ml vody a extrahuje sa dietyléterom. Organická fáza sa odparí, pričom sa získa 3,67 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyánfenoxy)-2-hydroxy-3-metylbutyl]pyridín-N-oxidu s teplotou topenia 125 °C po prekryštalizovani z etanolu.
(D) 0,7 g metánsulfonylchloridu sa pridá k miešanému roztoku 2,3 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyánfenoxy)-2-hydroxy-3-metylbutyl)pyridín-N-oxidu a 1 ml 2,6-lutidínu v 10 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 4,5 hodiny a potom sa k nej pridá ďalší 1 ml 2,6-lutidínu a 0,7 g metánsulfonylchloridu. Po 2,5 hodine sa pridá ďalší 1 ml 2,6-lutidínu a 0,7 g metánsulfonylchloridu a zmes sa mieša 16 hodín. Zmes sa potom zriedi 50 ml dichlórmetánu a postupne sa premyje 2M roztokom chlorovodíkovej kyseliny, vodou a 10 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dietyléteru a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 0, 89 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyánfenoxy)-3-metyl-2-(metylsulfonyloxy)butyl]pyridín-N-oxidu vo forme krémovitej pevnej látky, ktorá po prekryštalizovaní z etylacetátu má teplotu topenia 142 °C.
(E) 1,69 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyánfenoxy)-3-metyl-2-(metylsulfonyloxy)butyl]pyridín-N-oxidu sa pridá k roztoku 0,14 g 80 % hydridu sodného v 15 ml izopropylalkoholu a roztok sa mieša pri teplote 20 °C 16 hodín. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a roztok chloridu sodného. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a potom sa odparí, pričom sa získa 1, 64 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyánfenoxy)-3-metyl-l-butenyl]pyridín-N-oxidu vo forme svetlej krémovej pevnej látky s teplotou topenia 125 °C (po prekryštalizovaní z etylacetátu).
Príklad 47
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7 sa z rac.-trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-
2,2-dimety l-4-(2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitrilu získa rac.-trans-2-(6-kyán-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia 222 až 224 °C (z acetonitrilu).
Rac.-trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
(A) 3 g 2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu a 420 mg volfrámami sodného sa zahrieva v 30 ml metanolu a 30 ml acetonitrilu pri teplote 50 °C a potom sa pridá 12 ml 30 % (hmotnosť/objem) roztoku peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa zahrieva cez noc a potom sa odparí. Zvyšok po odparení sa vyberie dichlórmetánom a vodou Organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 3 a v pomere : 2 ako elučného činidla. Získa sa 440 mg la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-7b-(2-pyridyl)-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-karbonitrilu, ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia.
(B) 646 mg la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-7b-(2-pyridyl)-2H-
-oxireno[c][l]benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 100 ml etanolu a k získanému roztoku sa pridá 100 mg 10 % paládia na uhlí. Zmes sa pretrepáva cez noc pod atmosférou vodíka a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí a zvyšný olej sa dvakrát chromatografuje na silikagéli, pričom sa elúcia vykonáva najskôr pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:3a potom pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu, ktorá obsahuje 1 až 2 % (objem/ objem) metanolu. Získa sa 66 mg rac.-cis-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-(2-pyridy 1)-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitrilu s teplotou topenia 186 až 188 °C (z acetonitrilu) a 340 mg rac.-trans-3, 4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu s teplotou topenia 175 až 176 °C (z terc.butylmetyléteru).
Príklad 48
Analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v prvom odseku príkladu 7 sa z rac.-cis-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu získa rac.-cis-2-(6-kyán-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid s teplotou topenia215 až 216 °C (z acetonitrilu).
Príklad 49
242 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyrimidinyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti a k získanému roztoku sa pridá 450 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Zmes sa mieša cez noc a potom sa premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného a roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu, etanolu a kyseliny mravčej v pomere 40 : 40 : 1 ako elučncho činidla. Produkt sa získa vo forme oleja, ktorý sa rozpustí v dietylétere a získaný roztok sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Výsledný olej kryštalizuje z terc.butylmetyléteru, pričom sa získa 25 mg 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyrimidín-1 -oxidu s teplotou topenia 98 až 100 °C.
3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyrimidinyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
(A) 0,63 g 4-(l,l-dimetyl-2-propinyloxy)benzonitrilu, 0,75 g 2-jódpyrimidinu, 18 mg trifenylfosfínu, 12 mg chloridu paladnatého a 3,5 mg jodidu meďného sa mieša cez noc v 20 ml trietylamínu pod atmosférou dusíka. Zmes sa odparí do sucha a k odparku sa pridá etylacetát a voda. Organická fáza sa oddelí a vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:3a potom zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Takto sa získa 580 mg 4-(1,1-dimetyl-3-(2-pyrimidinyl)-2-propinyloxyjbenzonitrilu vo forme oleja.
(B) 580 mg 4-[l,l-dimetyl-3-(2-pyrimidinyl)-2-propinyloxyjbenzonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom 3 hodiny v 20 ml dichlórbenzénu. Získaný roztok sa nechá ochladiť a potom sa odparí do sucha. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:2a potom zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Takto sa získa 361 mg 2,2-dimetyl-4-(2-pyrimidinyl)-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitrilu, ktorý po prekryštalizovaní z terc.butylmetyléteru má teplotu topenia 108 až 109,5 °C.
(C) 1,0 g 2,2-dimetyl-4-(2-pyrimidinyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 100 ml etanolu, k získanému roztoku sa pridá 10 % paládium na uhlí ako katalyzátor a zmes sa pretrepáva pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti. Po 2 hodinách sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Produkt sa prekryštalizuje z cyklohexánu, pričom sa získa 0,5 g 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-pyrimidinyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu s teplotou topenia 109 až 111°C.
Príklad 50
450 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku 624 mg 2,2-dimetyl-4-(2-chinolyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu v 20 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti a potom sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 4 : 1 ako elučného činidla a potom sa chromatografuje na silikagéli druhýkrát pri použití zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 1 : 9 ako elučného činidla. Získaný produkt sa prekryštalizuje z toluénu, pričom sa získa 45 mg 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l
-benzopyrán-4-yl)chinolín-l-oxidu s teplotou topenia 177°C.
2,2-Dimetyl-4-(2-chinolyl)-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
(A) 5,1 g 2-jódchinolínu sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku 18 mg chloridu paladnatého, 52 mg trifenylfosfínu a 38 mg jodidu meďného v 100 ml dietylamínu. Potom sa pridá 3,7 g 4-(l,l-dimetyl-2-propinyloxy)benzonitrilu. Zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok po odparení sa rozpustí v etylacetáte a vo vode. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 5,8 g 4-[l,l-dimetyl-3-(2-chinolyl)-2-propinyloxyjbenzonitrilu vo forme žltej pryžovej látky.
(B) 5,8 g 4-[l,l-dimetyl-3-(2-chinolyl)-2-propinyloxy]benzonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom 2 hodiny v 50 ml dichlórbenzénu. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa odparí do sucha. Zvyšok po odparení sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 3 ako elučného činidla. Produkt sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu, pričom sa získa 2,1 g 2,2-dimetyl-4-(2-chinolyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu s teplotou topenia 102 až 104 °C.
Príklad 51
203 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku 314 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-chinolyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu v 10 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného a roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Odparok sa prekryštalizuje z dietyléteru, pričom sa získa 230 mg 2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)chinolín-l-oxidu s teplotou topenia 183 až 185 °C.
3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-chinolyl)-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
624 mg 2,2-dimetyl-4-(2-chinolyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa pretrepáva pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka v 25 ml etanolu s 50 mg 10 % paládia na uhli. Po 4 hodinách sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Produkt sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu, pričom sa získa 410 mg 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-chinolyl)-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu s teplotou topenia 174 až 176°C.
Príklad 52
260 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny sa pridá k roztoku 400 mg 4-(3-izochinolyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu v 5 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti. Po 4 hodinách sa zmes premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu obsahujúcich 5 % (objem/objem) metanolu ako elučného činidla. Získa sa 69 mg 3-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)izochinolín-2-oxidu s teplotou topenia 229 až 230 °C (z izopropylalkoholu).
4-(3-Izochinolyl)-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
(A) 4,16 g 3-brómizochinolínu, 5,55 g 4-(l,l-dimetyl-2-propinyloxy)benzonitrilu, 45 mg chloridu paladnatého, 130 mg trifenylfosfínu a 95 mg jodidu meďného sa mieša v 150 ml trietylamínu pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Po 5 dňoch sa zmes odparí a zvyšok sa vyberie zmesou etylacetátu a vody. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 2 : 3 ako elučného činidla. Získa sa 810 mg 4-[3-(3-izochinolyl)-l,l-dimetyl-2-propinyloxy]benzonitrilu vo forme oleja.
(B) 0,8 g 4-[3-(3-izochinolyl)-l,l-dimetyl-2-propinyloxy]benzonitrilu sa zahrieva v 40 ml 1,2-dichlór-benzénu na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodín. Po ochladení sa zmes odparí. Zvyšok po odparení sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 510 mg 4-(3-izochinolyl)-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitrilu s teplotou topenia 143 až 145°C (z izopropylalkoholu).
Príklad 53
793 mg 4-(5-jód-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 612 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá ďalších 200 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny. Po ďalších 2 hodinách sa zmes premyje roztokom hydrogensiričitanu sodného, roztokom tiosíranu sodného, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:2 ako elučného činidla. Takto sa získa 30 mg 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-y 1 )-5-j ódpyridín-N-oxidu vo forme oleja.
NMR spektrum: (300 MHz, deuterochloroform): δ
8,53 (IH, d, 2HZ), 7,56 (IH, dvojitý d, 8 HZ, 2 HZ), 7,35 (IH, dvojitý d, 8,5 HZ, 2 HZ), 6,98 (IH, d, 8 HZ), 6,87 (IH, d, 2 HZ), 6,81 (IH. d, 8,5 HZ), 5,81 (IH, s), 1,49 (6H, s).
Hmotové spektrum (EI): 404 (M+).
Príklad 54
352 mg 4-[5-(3-metylfenyl)-2-pyridyl]-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 243 mg mchlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti a potom sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zmes sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:1a samotného etylacetátu ako elučného činidla. Takto sa získa pena, ktorá sa trituruje s dietyléterom, pričom sa získa pevná látka. Táto pevná látka sa odfiltruje a prekryštalizuje sa z metyl-terc.butyléteru. Získa sa 93 mg 2-(6-kyán-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-(3-metylfenyi)pyridín-l-oxidu s teplotou topenia 163 až 165 °C.
4-[5-(3-Metylfenyl)-2-pyridyl]-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitril, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje z 4-(5-jód-2-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l
-benzopyrán-6-karbonitrilu a m-tolyltrimetylcínu analogickým spôsobom ako je spôsob opísaný v príklade 42, odsek (B).
Nasledujúce príklady ilustrujú typické farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú zlúčeniny získané postupom podľa predkladaného vynálezu:
Príklad A
Tablety obsahujúce ďalej uvedené zložky je možné pripraviť obvyklým spôsobom:
sloiJcy na 1 tabletu zlúäanina vzorca i s mg laktóza 123 mg kukuričný ékrob 65 mg mastenec 4 ag horečnatá sal kyseliny stearovej 1 ng celková hmotnosť tablety 200 ag
Príklad B
Kapsuly obsahujúce uvedené zložky je možné pripraviť obvyklým spôsobom:
zložky na 1 kapsulu zlúčenina vzorca I 10 ag laktóza 165 ng kukuričný ókrob 20 ng mastenec 5 ng celková hnotnoat kapsuly 200 ng
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty benzopyránu všeobecného vzorca (I), kde
    R1 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu, halogénbenzoylskupinu alebo karbamoylovú skupinu;
    R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu;
    R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka;
    R4 a R5 predstavuje každý jednotlivo atóm vodíka, alebo R4 predstavuje hydroxyskupinu a R5 predstavuje vodík, alebo R4 a R5 predstavujú spoločne väzbu uhlík-uhlík; s
    R6 predstavuje šesťčlánkovú monocyklickú N-heteroarylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami dusíka alebo bicyklickú N-heteroarylovú skupinu zvolenú to súboru zahŕňajúceho chinolylskupinu alebo izochinolylskupinu, nesúcu hydroxyskupinu alebo N-oxidovú skupinu v polohe 2, pričom uvedená monocyklická alebo bicyklická heteroaiylskupina prípadne obsahuje jeden alebo viac prídavných substituentov zvolených to súboru zahŕňajúceho halogén, aminoskupinu, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, fenylskupinu, alkylfenylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alko xyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
    a farmaceutický použiteľné adičné soli derivátov vzorca (I), ktoré majú zásaditý charakter, s kyselinami.
  2. 2. Deriváty benzopyránu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo karbamoylovú skupinu, R2 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a R4 a R5 predstavuje vždy atóm vodíka, alebo spoločne predstavujú väzbu uhlík-uhlík.
  3. 3. Deriváty benzopyránu podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje nitroskupinu, kyanoskupinu alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
  4. 4. Deriváty benzopyránu podľa nároku 3 všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje nitroskupinu, kyanoskupinu alebo acetylovú skupinu.
  5. 5. Deriváty benzopyránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca (I), kde R2 a R3 predstavuje vždy alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka.
  6. 6. Deriváty benzopyránu podľa nároku 5 všeobecného vzorca (I), kde R2 s R3 predstavuje vždy metylovú skupinu.
  7. 7. Deriváty benzopyránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 všeobecného vzorca (I), kde R4 a R5 predstavuje vždy atóm vodíka alebo R4 a R5 predstavujú spoločne väzbu uhlík-uhlík.
  8. 8. Deriváty benzopyránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 všeobecného vzorca (I), kde R6 predstavuje N-heteroarylovú skupinu obsahujúcu v polohe 2 N-oxidovú skupinu.
  9. 9. Deriváty benzopyránu podľa nároku 8 všeobecného, vzorca (I), kde R6 predstavuje 2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxysyupinou, fenylovou skupinou, alkylfenylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylovou skupinpu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti.
  10. 10. Deriváty benzopyránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde R1 predstavuje nitroskupinu, kyanoskupinu alebo acetylovú skupinu, R2 a R3 predstavuje vždy metylovú skupinu, R4 a R5 predstavuje vždy atóm vodíka, alebo R4 a R5 predstavujú spoločne väzbu uhlík-uhlík a R6 predstavuje 2-pyridyl-N-oxidovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylovou skupinou, alkylfenylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti.
  11. 11. Derivát benzopyránu podľa nároku 1, ktorým je 2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid.
  12. 12. Derivát benzopyránu podľa nároku 1, ktorým je 2-(6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid.
  13. 13. Derivát benzopyránu podľa nároku 1, ktorým je 2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid.
  14. 14. Derivát benzopyránu podľa nároku 1, ktorým je 2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-5-fenylpyridín-N-oxid.
  15. 15. Derivát benzopyránu podľa nároku 2 zvolený zo súboru zahŕňajúceho
    2-(6-acety 1-3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2II-1-benzopyrán-4-yl)-3-metylpyridín-N-oxid, 2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-t-benzopyrán-4-yl)-3-metylpyridín-N-oxid,
    2-(6-kyano-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
    2-(3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
    2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-metyltio-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
    2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-metylsulfonyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
    2-(2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-y l)pyridín-N-oxid, 2-(6-bróm-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl-pyridín-N-oxid,
    2-[6-(metoxykarbonyl)-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-ylJpyridín-N-oxid,
    2-[3,4-dihydro-6-(metoxykarbonyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl] pyridín-N-oxid,
    2-(6-karbamoyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid
    2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-y l)py r i m i d í n-1 -oxid,
    2-(6-kyano-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)chinolín-1 -oxid,
    2-(6-kyano-3, 4-dihydro-2, 2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-chinolín-l-oxid a
    4-(2-hydroxyfeny l)-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-6-karbonitril
  16. 16. Derivát benzopyránu podľa nároku 1 zvolený zo súboru zahŕňajúceho 2-(6-chlór-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-y l)pyridín-N-oxid, 2-(2,2,6-trimetyl-2II-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid, 2-[6-(trifluórmetyl)-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid, 2-[6-(terc.butyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid,
    2-(6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
    2- [3,4-dihydro-2,2-dimety l-6-(4-nitrobenzoyl)-2H-1 -benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid,
    2- [3,4-dihydro-2,2-dimety l-6-(2-jódbenzoyl)-2H-1 -benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid,
    2-[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(3-jódbenzoyl)-2H-l-benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid,
    2- [3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-j ódbenzoyl)-2H-1 -benzopyrán-4-yl]pyridín-N-oxid, 2-(6-kyano-2-etyl-2-metyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
    2-(6-acetyl-2-metyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid, 2-chlór-6-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl) pyridín-N-oxid,
    4-chlór-2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridín-N-oxid,
    2-amino-6-(6-kyano-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
    2-amino-6-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
    2-(6-kyano-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-4-metylpyridín-N-oxid,
    2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-4-metylpyridín-N-oxid,
    2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-5-(metoxykarbonyl)pyridín-N-oxid,
    5-amino-2-(6-kyano-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yljpyridín-N-oxid,
    5-amino-2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid, 2-(6-kyano-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-y l)-5-hydroxypyridín-N-oxid,
    5-chlór-2-(6-kyano-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid, 5-chlór-2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
    2-(6-kyano-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-5-fenylpyridín-N-oxid,
    2-(6-acetyl-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
    2-(6-kyano-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-5-metylpyridín-N-oxid, 2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-5-metylpyridín-N-oxid,
    2-(6-bróm-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
    2-(6-ky ano-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-5-(4-metylfenylpyridín-N-oxid, 2-(6-acetyl-2-metyl-2-fenyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid,
    5- benzyloxy-2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid, rac.-trans-2-(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl) pyridín-N-oxid, rac.-cis-2-(6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl )pyri dín-N-oxid,
    6- (6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)-pyrimidín-1 -oxid,
    4-(6-acetyl-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-3-pyridinol,
    4-(2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)-3-pyridinol, (-)-2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid a (+)-2-(6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-4-yl)pyridín-N-oxid.
  17. 17. Zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde
    R1 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až Ί atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu, halogénbenzoyl-skupinu alebo karbamoylovú skupinu;
    R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu;
    R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka;
    R4 a R5 predstavuje každý jednotlivo atóm vodíka alebo R4 predstavuje hydroxyskupinu a R5 predstavuje vodík alebo R4 a R5 predstavujú spoločne väzbu uhlík-uhlík; a
    R60 predstavuje N-heteroarylovú skupinu nesúcu v polohe 2 alkoxyskuoinu s 1 až 7 atómami uhlíka; ako medziprodukt na výrobu derivátov benzopyránu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
  18. 18. Zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde
    R1 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu, halogénbenzoylskupinu alebo karbamoylovú skupinu;
    R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu;
    R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka;
    R4 a R5 predstavuje každý jednotlivo atóm vodika alebo R4 predstavuje hydroxyskupinu a R5 predstavuje vodík alebo R4 s R5 predstavujú spoločne väzbu uhlík-uhlik; a
    R61 predstavuje N-heteroarylovú skupinu obsahujúcu v polohe 2 atóm dusíka; ako medziprodukt na výrobu derivátov benzopyránu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
  19. 19. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde
    R1 predstavuje atóm vodíka atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu, halogénbenzoylskupinu alebo karbamoylovú skupinu;
    R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu;
    R3 predstavuje atóm vodika alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka;
    R4 a R5 predstavuje každý jednotlivo atóm vodíka alebo R4 predstavuje hydroxyskupinu a R5 predstavuje vodík alebo R4 a R5 predstavujú spoločne väzbu uhlík-uhlik; a R62 predstavuje N-heteroarylovú skupinu obsahujúcu v polohe 2 atóm uhlíka a nesúcu v polohe 3 N-oxidovú skupinu, ako medziprodukt na výrobu derivátov benzopyránu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
  20. 20. Zlúčenina všeobecného vzorca (V),
    R predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú sku pinu s 1 až 7 atómami uhlíka, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu, halogénbenzoylskupinu alebo karbamoylovú skupinu;
    R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu;
    R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka;
    R63 predstavuje N-heteroarylovú skupinu nesúcu v polohe 2 N-oxidovú skupinu, ako medziprodukt na výrobu derivátov benzopyránu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
  21. 21. Derivát benzopyránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 alebo farmaceutický použiteľná adičná soľ takého derivátu, ktorý je zásaditý, s kyselinou na použitie ako terapeuticky účinná látka.
  22. 22. Derivát benzopyránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 alebo farmaceutický použiteľná adičná soľ takého derivátu, ktorý je zásaditý, s kyselinou na použitie ako liečivo na liečenie alebo prevenciu hypertenzie, stázového zlyhania srdca, angíny pectoris, periférneho a cerebrálneho vaskulámeho ochorenia a ochorenia hladkého svalstva.
  23. 23. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo prevenciu hypertenzie, stázového zlyhania srdca, angíny pectoris, periférneho a cerebrálneho vaskulámeho ochorenia a ochorenia hladkého svalstva, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje derivát benzopyránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 alebo farmaceutický použiteľnú adičnú soľ takého derivátu, ktorý je zásaditý, s kyselinou a terapeuticky inertný excipient.
  24. 24. Derivát benzopyránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 alebo farmaceutický použiteľné adičné soli takého derivátu, ktorý je zásaditý, s kyselinou na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu hypertenzie, stázového zlyhania srdca, angíny pectoris, periférneho a cerebrálneho vaskulámeho ochorenia a ochorenia hladkého svalstva.
  25. 25. Derivát benzopyránu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R1 a R6 majú význam uvedený v nároku 1, pričom však R1 nepredstavuje trifluórmetylskupinu, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu a halogénbenzoylskupinu, R2 nepredstavuje fenylskupinu a R4 nepredstavuje hydroxyskupinu a farmaceutický použiteľné adičné soli derivátov vzorca (I), ktoré majú zásaditý charakter, s kyselinami.
  26. 26. Zlúčeniny podľa nároku 17 všeobecného vzorca (II) , kde R1 až R5 a R60 majú význam uvedený v nároku 17, pričom však R1 nepredstavuje trifluórmetylskupinu, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu a halogénbenzoylskupinu, R2 nepredstavuje fenylskupinu a R4 nepredstavuje hydroxyskupinu a farmaceutický použiteľné adičné soli derivátov vzorca (I), ktoré majú zásaditý charakter, s kyselinami ako medziprodukty na výrobu derivátov benzopyránu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 25.
  27. 27. Zlúčeniny podľa nároku 18 všeobecného vzorca (III) , kde R1 až R5 a R60 majú význam uvedený nároku 18, pričom však R1 nepredstavuje trifluórmetylskupinu, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu a halogénbenzoylskupinu, R2 nepredstavuje fenylskupinu a R4 nepredstavuje hydroxyskupinu, a farmaceutický použiteľné adičné soli derivátov vzorca (I), ktoré majú zásaditý charakter, s kyselinami ako medziprodukty na výrobu derivátov benzopyránu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 25.
  28. 28. Zlúčeniny podľa nároku 19 všeobecného vzorca (IV) , kde R1 až R5 a R62 majú význam uvedený v nároku 19, pričom však R1 nepredstavuje trifluórmetylskupinu, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu a halogénbenzoylskupinu, R2 nepredstavuje fenylskupinu a R4 nepredstavuje hydroxyskupinu a farmaceutický použiteľné adičné soli de22 rivátov vzorca (I), ktoré majú zásaditý charakter, s kyselinami ako medziprodukty na výrobu derivátov benzopyránu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 25.
  29. 29. Zlúčeniny podľa nároku 20 všeobecného vzorca (V), kde R1 až R3 a R63 majú význam uvedený v nároku 20, pričom však R1 nepredstavuje trifluórmetylskupinu, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu a halogénbenzoylskupinu, R2 nepredstavuje fenylskupinu a R4 nepredstavuje hydroxyskupinu, a farmaceutický použiteľné adičné soli derivátov vzorca (I), ktoré majú zásaditý charakter, s kyselinami ako medziprodukty na výrobu derivátov benzopyránu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 25.
  30. 30. Derivát benzopyránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 15 a 25 alebo farmaceutický použiteľná adičná soľ takého derivátu, ktorý je zásaditý, s kyselinou na použitie ako terapeuticky účinná látka.
  31. 31. Derivát benzopyránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 16 a 25 alebo farmaceutický použiteľná adičná soľ takého derivátu, ktorý je zásaditý, s kyselinou na použitie ako liečivo na liečenie alebo prevenciu hypertenzie, etážového zlyhania srdca, angíny pectoris, periférneho a cerebrálneho vaskulámeho ochorenia a ochorenia hladkého svalstva.
  32. 32. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo prevenciu hypertenzie, stázového zlyhania srdca, angíny pectoris, periférneho a cerebrálneho vaskulámeho ochorenia a ochorenia hladkého svalstva, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje derivát benzopyránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 16 a 25 alebo faramceuticky použiteľnú adičnú soľ takého derivátu, ktorý je zásaditý, s kyselinou a terapeuticky inertný excipient.
  33. 33. Derivát benzopyránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 16 a 25 alebo farmaceutický použiteľné adičné soli takého derivátu, ktorý je zásaditý, s kyselinou na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu hypertenzie, stázového zlyhania srdca, angíny pectoris, periférneho a cerebrálneho vaskulámeho ochorenia a ochorenia hladkého svalstva.
SK4841-88A 1987-07-06 1988-07-04 DERIVATIVES OF BENZOPYRANE, INTERMEDIATE PRODUCTS FOR PRODUCINGì THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS ON THEIR BASE SK484188A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878715839A GB8715839D0 (en) 1987-07-06 1987-07-06 Benzopyran derivatives
GB888810212A GB8810212D0 (en) 1987-07-06 1988-04-29 Benzopyran derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK279037B6 true SK279037B6 (sk) 1998-05-06
SK484188A3 SK484188A3 (en) 1998-05-06

Family

ID=26292440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK4841-88A SK484188A3 (en) 1987-07-06 1988-07-04 DERIVATIVES OF BENZOPYRANE, INTERMEDIATE PRODUCTS FOR PRODUCINGì THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS ON THEIR BASE

Country Status (27)

Country Link
US (2) US4971982A (sk)
EP (1) EP0298452B1 (sk)
JP (1) JP2683581B2 (sk)
CN (1) CN1023404C (sk)
AR (1) AR245710A1 (sk)
AT (1) ATE91127T1 (sk)
AU (1) AU613646B2 (sk)
CA (1) CA1334094C (sk)
CZ (1) CZ285970B6 (sk)
DE (1) DE3882095D1 (sk)
DK (1) DK370988A (sk)
DZ (1) DZ1227A1 (sk)
ES (1) ES2056859T3 (sk)
FI (1) FI90079C (sk)
HU (2) HU202513B (sk)
IE (1) IE62258B1 (sk)
IL (1) IL86923A (sk)
IS (1) IS1596B (sk)
MC (1) MC1953A1 (sk)
MX (1) MX174083B (sk)
NO (1) NO170727C (sk)
NZ (1) NZ225163A (sk)
PH (1) PH27153A (sk)
PT (1) PT87913B (sk)
SK (1) SK484188A3 (sk)
SU (1) SU1757466A3 (sk)
YU (1) YU46918B (sk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
US5284838A (en) * 1987-06-23 1994-02-08 Elf Sanofi Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3918041A1 (de) * 1989-06-02 1990-12-06 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3922392A1 (de) * 1989-07-07 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3926001A1 (de) * 1989-08-05 1991-02-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
CN1060467A (zh) 1990-09-25 1992-04-22 武田药品工业株式会社 1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途
CA2061179A1 (en) * 1991-02-18 1992-08-19 Ryuji Tsuzuki Oxzazinobenzazole compounds
DE4115465A1 (de) * 1991-05-11 1992-11-12 Beiersdorf Ag Neue in 4-stellung durch aryl oder n-heteroaryl substituierte 2h-benzo(b)pyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
KR950009863B1 (ko) * 1991-05-22 1995-08-29 재단법인한국화학연구소 벤조피란 유도체와 그의 제조방법
FR2698873B1 (fr) * 1992-12-07 1995-02-24 Lipha Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
KR100231634B1 (ko) * 1992-08-17 1999-11-15 나가야마 오사무 벤조피란 및 벤족사진 유도체
ES2064228B1 (es) * 1992-10-19 1995-09-01 Uriach & Cia Sa J Nuevas tetralonas con actividad farmacologica, composiciones que las contienen y procedimiento para su preparacion.
US5416097A (en) * 1993-05-19 1995-05-16 Berlex Laboratories, Inc. Potassium channel activators/openers
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
WO1995013272A1 (fr) * 1993-11-10 1995-05-18 Japan Tobacco Inc. Derive de chromanne et utilisation therapeutique de ce dernier
CA2191245A1 (en) * 1994-06-09 1995-12-14 Kazuo Yamazaki 4-quinolinone derivative or salt thereof
US5470861A (en) * 1994-08-04 1995-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. Method of promoting hair growth
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
KR100691511B1 (ko) * 1995-11-09 2007-04-19 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 크로만카복실레이트의제조방법
JP3885900B2 (ja) * 1996-03-22 2007-02-28 大日本インキ化学工業株式会社 ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする心臓疾患治療剤
WO1999001453A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for the manufacture of optically active chromanylpyridine derivatives
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US6455554B1 (en) 1999-06-07 2002-09-24 Targacept, Inc. Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use
FI20010233A0 (fi) * 2001-02-08 2001-02-08 Orion Corp Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon
AR035087A1 (es) * 2001-08-09 2004-04-14 Syngenta Participations Ag Piridil-alquinos y piridil-n-oxido-alquinos herbicidas activos, procedimiento para su preparacion, composicion herbicida y para inhibir el crecimiento de plantas, metodo para el control del crecimiento de plantas indeseables , y metodo para la inhibicion del crecimiento de plantas
AR040413A1 (es) * 2002-05-31 2005-04-06 Syngenta Participations Ag Heterociclilalquinos activos como herbicidas
US7812183B2 (en) * 2005-09-01 2010-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv Benzopyran derivatives as potassium channel openers
US7838553B2 (en) * 2005-09-01 2010-11-23 Janssen Pharmaceutica Nv Benzopyran derivatives as potassium channel openers
KR100799246B1 (ko) * 2006-12-13 2008-01-29 재단법인서울대학교산학협력재단 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물 및 이의 제조방법
CN103819395B (zh) * 2014-02-24 2016-05-25 蚌埠中实化学技术有限公司 一种制备2-碘-5-苯基吡啶的方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1583811A (en) * 1977-05-09 1981-02-04 Laroche Navarron Sa Chromene derivatives
US4563468A (en) * 1979-09-13 1986-01-07 Burroughs Wellcome Co. Chemotherapeutic agents
HU184359B (en) * 1980-12-16 1984-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing substituted acyl-carbamides
US4443459A (en) * 1981-05-26 1984-04-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. α-Tocopheryl ester of 5-substituted picolinic acid and hypotensive composition containing it
EP0076075B1 (en) * 1981-09-25 1986-11-20 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
EP0172352B1 (en) * 1984-06-22 1990-08-29 Beecham Group Plc Active benzopyran compounds
EP0218373B1 (en) * 1985-09-11 1990-03-07 Beecham Group Plc Chroman derivatives and analogues having antihypertensive activity
PT84806B (pt) * 1986-05-03 1989-12-29 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de benzopiranos
FI90343C (fi) * 1987-06-23 1994-01-25 Merck Patent Gmbh Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU211870A9 (en) 1995-12-28
EP0298452B1 (de) 1993-06-30
NO883007D0 (no) 1988-07-05
JPS6438087A (en) 1989-02-08
MC1953A1 (fr) 1989-06-30
NO170727C (no) 1992-11-25
SK484188A3 (en) 1998-05-06
IE62258B1 (en) 1995-01-11
US5118694A (en) 1992-06-02
AU1855688A (en) 1989-01-12
EP0298452A2 (de) 1989-01-11
US4971982A (en) 1990-11-20
FI883232A (fi) 1989-01-07
YU46918B (sh) 1994-06-24
DZ1227A1 (fr) 2004-09-13
AR245710A1 (es) 1994-02-28
JP2683581B2 (ja) 1997-12-03
ES2056859T3 (es) 1994-10-16
IE882043L (en) 1989-01-06
AU613646B2 (en) 1991-08-08
IL86923A0 (en) 1988-11-30
CZ484188A3 (cs) 1999-10-13
CA1334094C (en) 1995-01-24
FI90079B (fi) 1993-09-15
CN1030582A (zh) 1989-01-25
FI883232A0 (fi) 1988-07-06
PT87913B (pt) 1995-03-01
EP0298452A3 (en) 1989-04-05
YU130288A (en) 1990-06-30
CZ285970B6 (cs) 1999-12-15
MX12168A (es) 1993-10-01
NZ225163A (en) 1991-04-26
SU1757466A3 (ru) 1992-08-23
HU202513B (en) 1991-03-28
PH27153A (en) 1993-04-02
NO883007L (no) 1989-01-09
NO170727B (no) 1992-08-17
HUT50152A (en) 1989-12-28
ATE91127T1 (de) 1993-07-15
IS3369A7 (is) 1989-01-07
PT87913A (pt) 1989-06-30
FI90079C (fi) 1993-12-27
DK370988A (da) 1989-01-07
IL86923A (en) 1994-02-27
CN1023404C (zh) 1994-01-05
MX174083B (es) 1994-04-20
DK370988D0 (da) 1988-07-04
IS1596B (is) 1996-04-12
DE3882095D1 (de) 1993-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279037B6 (sk) Deriváty benzopyránu, medziprodukty pre ich výrobu
US5302594A (en) 5-lipoxygenase inhibitors quinoxalinyl derivatives
KR100191416B1 (ko) 4-아미노퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약학적 조성물 및 그의 사용
JPH0561273B2 (sk)
PL140462B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1-hydroxyphenyl-1,3-dioxancis-5-ylalkenocarboxylic acids
CS203970B2 (en) Method of producing novel heterocyclyl-oxy-hydroxy-amino-propanes
KR19990067377A (ko) 치환비닐피리딘유도체및이를함유하는의약
US5217977A (en) Heterocyclic cycloalkanes
HUT56096A (en) Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2874912B2 (ja) クロマン誘導体
US4495357A (en) Pyridyl-substituted-benzofurans
US5118691A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US5045550A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
EP0586405B1 (de) NEUE IN 4-STELLUNG DURCH ARYL ODER N-HETEROARYL SUBSTITUIERTE 2H-BENZO[b]PYRAN-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG SOWIE DIE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ZUBEREITUNGEN
EP0271059A1 (en) 2-Methylthiomethyl-dihydropyridines, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI115055B (fi) Menetelmä uusien kaliumkanavan avaajina käyttökelpoisten 6-(tetratsol-5-yyli)bentso[b]pyraanijohdannaisten valmistamiseksi
KR960012213B1 (ko) 벤조피란 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
JPH04290883A (ja) キノリニウム塩およびその製造方法
KR20050112948A (ko) 1ｈ-피리딘-2-온 유도체