PT87913B

PT87913B - Processo para a preparacao de derivados de benzopirano e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT87913B
Application number: PT87913A
Authority: PT
Inventors: Sally Redshaw; Michael Richard Attwood; Philip Stephen Jones
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1987-07-06
Filing date: 1988-07-05
Publication date: 1995-03-01
Also published as: HU202513B; DZ1227A1; DK370988D0; CZ484188A3; ES2056859T3; FI90079C; IS1596B; JPS6438087A; DE3882095D1; CA1334094C; FI883232A0; NO170727C; SK484188A3; IS3369A7; SU1757466A3; CZ285970B6; EP0298452A2; EP0298452B1; AU1855688A; YU130288A

Description

MEMÕRIA DESCRITIVA

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N9 87.913

NOME: F. HOFFMANN-LA ROCHE & Cie., suíça, com sede em Basileia, Suíça,

EPIGRAFE: Processo para a preparação de derivados de benzopirano e de composições farmaceu ficas que os contêm

INVENTORES: Micbael Richard Attwood, Philip Stephen Jones, Sally Redshaw,

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 49 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.

Prioridade:- Grã-Bretanha, 06.07.1987, sob ο N9 8715839

Gra-Bretanha, 29.04.1988, sob ο N9 8810212.4

F. HOFFMANN-LA ROCHE & Cie. SOCIÉTÉ

ANONYME

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS

DE BENZOPIRANO Ξ DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A presente invenção diz respeito a derivados de benzopirano, a um processo para a sua preparação e a composições farmacêu ticas que os contêm.

Os derivados de benzopirano de acordo com a presente inven ção são compostos básicos de fórmula geral

na qual

R-j· representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo inferior, alcoxi (inferior)—carbonilo, alquil (inferior)-tio, alquil (inferior)-sulfonilo, alcanoilo inferior, aroílo, carbamoílo, mono-alquil (inferior^-carbamoílo ou di-alquil (inferior)-carbamoílo;

tt representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou fenilo;

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou

R4 representa um grupo hidroxi e R^ representa um átomo de hidrogénio ou R^ e R^ representam, considerados conjuntamente uma ligação carbono-carbono;

e

Rg representa um grupo arilo ou N-heteroarilo comportando um grupo hidroxi em posição 2 ou também um grupo N-óxido na mesma posição quando representa um grupo N-hetero arilo, ou os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob 0 ponto de vis ta farmacêutico.

Estes derivados de benzopirano são novos e possuem importantes propriedades farmacodinâmicas.

Os objectivos da presente invenção são: os compostos de férmula geral I citados antes bem como os seus sais per se; um processo para a sua preparação e os compostos intermédios utilizados; as composições farmacêuticas que contêm estes compostos ou os seus sais; a utilização dos mesmos compostos ou sais no controlo ou prevenção de determinadas doenças, especialmente no /

controlo ou prevenção da hipertensão, da insuficiência cardíaca congestiva, da angina pectoris, de perturbações vasculares cerebrais e periféricas ou de perturbações na musculatura lisa e a utilização destes compostos ou sais na preparação de composições farmacêuticas apropriadas para controlar ou prevenir a hipertensão, a insuficiência cardíaca congestiva, a angina pectoris, per turbações vasculares cerebrais e periféricas e perturbações da musculatura lisa.

Quando utilizada na presente invenção a expressão alquilo inferior, individualmente ou.em associação, representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 7 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 como, por exemplo, um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo ou outros similares.

Os grupos metil-tio, etil-tio ou outros similares são exem pios de grupos alquil (inferior)-tio e os grupos metil-sulfonilo etil-sulfonilo ou outros similares são exemplos de grupos alquil (inferior)-sulfonilo. A expressão alcoxi inferior, individualmente ou em associação, representa um grupo alquilo inferior com o significado definido antes que se liga via um átomo de oxigénio. Exemplos de grupos alcoxi inferior são os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi ou outros similares e exemplos de grupos alcoxi (inferiorj-carbonilo são os grupos metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo ou outros similares. A expressão alcanoilo inferior representa um grupo alcanoilo primário ou secundário comportando até 7 átomos de carbono como, por exemplo, um grupo acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo ou outros si

milares. 0 termo aroíio'’ representa um grupo benzoilo eventualmente substituído como, por exemplo, um grupo nitrobenzoílo tal como um grupo p-nitrobenzoílo ou halogeno benzoilo como, por exemplo, um grupo o-, m- ou p-iodobenzoílo. Os grupos metilcarba moílo, etilcarbamoílo ou outros similares são exemplos de grupos mono-alquil (inferior^-carbamoilo e dimetilcarbamoílo, dietilcar bamoílo ou outros similares são exemplos de grupos di-alquil (inferior)-carbamoilo.

grupo arilo representado pelo símbolo Rg pode ser um gru po arílico mono- ou bicíclico que tal como o grupo hidroxi posicionado em 2 pode comportar, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos ciano ou alquilo inferior. Exemplos de tais grupos arilo são os grupos 2-hidroxifenilo, 4-cloro-2-hidroxifenilo, 2-hidroxi-6-metilfenilo, 4-ciano-2-hidroxifenilo, 2-hidroxinaftilo ou outros similares 0 grupo N-hetero-arilo representado pelo símbolo Rg pode ser um grupo mono- ou bicíclico comportando um ou mais átomos de azoto e que, em adição ao grupo hidroxi ou N-áxido posicionado em 2, pode comportar, eventualmente um ou mais substituintes adicionais escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos amino, hidroxi, benziloxi, fenilo, alquil (inferior)-fenilo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou alcoxi (inferior)-carbonilo. Exemplos destes grupos N-heteroarilo são os grupos 2-hidroxi-3-piridilo, 2-hidro xi-4-metil-5-piridilo, 3-hidroxi-4-piridilo, N-áxido de 2-piridi. lo, N-oxido de 3-cloro-2-piridilo, N-áxido de 4-cloro-2-piridilo, N-áxido de 5-cloro-2-piridilo, N-áxido de ó-cloro-2-piridilo, N-áxido de 5-amino-2-piridilo, N-áxido de 6-amino-2-piridilo,

N-óxido de 5-hidroxi-2-piridilo, N-óxido de 5-benziloxi-2-pirid£ lo, N-óxido de 5-fenil-2-piridilo, N-óxido de 5-(4-metilfenil)-2-piridilo, N-óxido -2-piridilo, N-óxido -2-piridilo, N-óxido carbonil-2-piridilo, midinilo, 1-óxido de outros similares.

de 3-nietil-2-piridilo, N-óxido de 4-metilde 5-metil-2-piridilo, N-óxido de 6-metilde 4-metoxi-2-piridilo, N-óxido de 5-metoxi 1-óxido de 2-pirazinilo, 1-óxido de 2-piri6-pirimidinilo, 1-óxido de 2-quinolilo ou

Compreender-se-á que quando os símbolos R₂ e R^, na fórmula geral I citada antes, representarem átomos ou grupos diferentes os compostos podem existir numa forma racémica ou opticamente activa. Os compostos de fórmula geral I podem ainda existir numa forma racémica ou opticamente activa quando os símbolos R^ e R<- representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou quando R^ representa um grupo hidroxi e R^ representa um átomo de hidrogénio. Assim, quando R^ e R^ representam átomos ou grupos diferentes e R^ e Rç- representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou R^ representa um grupo hidroxi e R^ representa um átomo de hidrogénio os compostos de fórmula geral I podem existir sob a forma de ♦ Z / diferentes diastereoineros. Pode também ocorrer isomerismo cis/ /trans nos compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo hidroxi e R^ representa um átomo de hidrogénio. Quando na fórmula geral I R< representa um grupo N-heteroarilo comportando um grupo hidroxi em posição 2, os compostos podem existir sob a forma de um tautómero. Todas estas formas possíveis estão incluí das nos objectivos da presente invenção.

Um sub-grupo especial de compostos de fórmula geral I é aquele em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, ciano, alquilo inferior, alcoxi (inferior) -carbonilo, alquil (inferior)-tio, alquil (inferior)-sulfonilo, alcanoilo inferior, carbamoilo, mono-alquil (inferior)-carbamoílo ou di-alquil (inferior)-carbamoílo, Rp e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e R^ e Rg re presentam, cada um, um átomo de hidrogénio ou representam, consi. derados conjuntamente, uma ligação carbono-carbono.

Nos compostos de acordo com a presente invenção represen ta, de preferência, um grupo nitro, ciano ou alcanoilo inferior, especialmente, um grupo nitro, ciano ou acetilo. Rp e Rg representam, cada um, de preferência, um grupo alquilo inferior, espe cialmente metilo. R^ e Rg representam, cada um, de preferência, um átomo de hidrogénio ou e Rg representam, considerados conjuntamente, uma ligação carbono-carbono. Rg representa, de prefe rência, um grupo N-heteroarilo comportando um grupo N-éxido em posição 2, especialmente um grupo N-éxido de 2-piridilo comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo amino, hidroxi, benziloxi, fenilo, alquil (inferior)-fenilo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou alcoxi (inferior)-car bonilo.

De acordo com o citado antes facilmente se compreenderá que compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que R^ representa um grupo nitro, ciano ou acetilo, Rp e Rg represen tam, cada um, um grupo metilo, R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou R^ e Rg representam, considerados conjun— tamente, uma ligação carbono-carbono e Rg representa um grupo ^7N-óxido de 2-piridilo comportando, eventualmente, como substituin te um átomo de halogéneo ou um grupo amino, hidroxi, benziloxi, fenilo, alquil (inferior)-fenilo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou alcoxi (inferior)-carbonilo.

Compostos de fórmula geral I especialmente preferidos são: N-óxido de 2-(3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-nitro-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina,

N-éxido de 2-(6-acetil-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina,

N-óxido de 2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina e

N-óxido de 2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-5-fenilpiridina.

Outros compostos preferidos de fórmula geral I são:

N-óxido de 2-(6-acetil-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il )-3-metilpiridina,

N-óxido de 2-(3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-nitro-2H-l-benzopiran-4-il)-3-metilpiridina,

N-óxido de 2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina, N-óxido de 2- (3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina,

N-óxido de 2-(3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-metiltio-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina,

N-óxido de 2-(3,4-di-hidro-2,2-dimetil-ó-metilsulfonil-2H-l-benzo piran-4-il)-piridina,

N-óxido de 2-(2,2-dimetil-2n-l-benzopiran-4-il)-piridina,

N-óxido de 2-(6-brorao-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran_ ο

-4-il)-piridina,

N-óxido de 2-^.o-(nietoxicarbonil)-2, 2—dir.etil-2H-l-benzopiran.-4-ilj -piridina,

N-óxido de 2-Z 3,4-di-hidro-o-(metoxicarbonil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il _/-piridina,

N-óxido de 2-(6-carbamoil-5,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina,

1-óxido de 2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina,

1-óxido de 2-(o-ciano-2,2-dimetil-2ff-l-benzopiran-4-il)-quinolina,

1-óxido de 2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-quinolina,

4-{2-hidroxifenil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-ó-carbonitrilo,

4- (5-ciano-2-hidroxifenil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo e

5- (ó-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-2(1H)-piridona.

Exemplos de outros compostos importantes de fórmula geral

I são:

N-óxido de 2-(6-cloro-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina,

N-óxido de 2-(2,2,6-trimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina, N-óxido de 2-/” 6-(trifluorometil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-ilJ7~piridina,

N-óxido de 2-/6-(but±r t)-5,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il J^-piridina,

- Q N-óxido de 2-(6-benzoil-3,4-di-hidro-2,2-dinetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina,

N-Ó_xid_o de 2~C 5»4-di-hidro-2,2-dimetil-o-(4-nitrobenzoil)-2H-l-benzopiran-4-il_Z-pi- idina,

N-óxido de 2-/~ 5,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-iodobenzoil)-2H-l-ben zopiran-4-il ^-piridina,

N-óxido de 2-X >»4-di-hidro-2,2-dimetil-6-(3-iodobenzoil)-2H-l-benzopiran-4-il J^-piridina,

N-óxido de 2-/^- 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-(4-iodobenzoil)-2H-l-benzopiran-4-il ./-piridina,

N-óxido de 2-(o-ciano-2-etil-2-metil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridi na,

N-óxido de 2-(6-acetil-2-metil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina, N-óxido de 2-cloro-o-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzo piran-4-il)-piridina,

N-óxido de 4-cloro-2-(o-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina,

N-óxido de 2-(o-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-4-metoxipiridina,

N-óxido de 2-amino-6-(ô-ciano-2,2-dimetil-2fl-l-benzopiran-4-il)—piridina,

N-óxido de 2-amino-6-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina,

N-óxido de 2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-6-metilpiridina,

N-óxido de 2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-4-metil-piridina,

N-óxido de 2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-4-metilpiridina,

N-óxido de 2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-5-(metoxicarbonil)-piridina,

N-óxido de 5-amino-2-(o-ciano-2, 2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina,

N-óxido de õ-amino-2-(6-ciano-5,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina,

N-óxido de 2-(ó-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-5-hidroxi-piridina,

N-óxido de 5-cloro-2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina,

N-óxido de 5-cloro-2-(ó-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzo piran-4-il)-piridina,

N-óxido de 2-(o-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-5-fenil-piridina,

N-óxido de 2-(6-acetil-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina,

N-óxido de 2-(o-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-5-metil-piridina,

N-óxido de 2-(ó-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-5-metilpiridina,

N-óxido de 2-(6-bromo-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina, N-óxido de 2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-5-(4-metilfenil)-piridina,

N-óxido de 2-(6-acetil-2-metil-2-fenil-2H-l-benzopiran-4-il)-piri dina, / .

N-óxido de 5-benziloxi-2-(6-ciano-3, 4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina,

N-óxido de 2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2, 2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-5-hidroxipiridina,

N-óxido de rac-trans-2-(6-ciano-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina,

N-óxido de rac-cis-2-(ó-ciano-5,4-di-hidro-5-bidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina,

1-óxido de 6-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-pirimidipa,

1-óxido de 2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-pirazina,

4-(6-acetil-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-3-piridinol,

4- (2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-3-piridinol,

N-óxido de (-)-2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina e

N-óxido de (+)- 2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina.

Os compostos alcalinos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico preparam-se, de acordo com o processo descrito na presente inven ção (a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Bg representa um grupo arilo ou N-beteroarilo comportando um grupo hidroxi em posição 2, convertendo, num composto de fórmula geral

_ Ί (II)

Rna qual

R^, R^, R^ e Rg tem 0 significado definido antes, e R_6q representa um grupo arilo ou N-heteroarilo comportando um grupo alcoxi inferior em posição 2, grupo alcoxi inferior num grupo hidroxi, ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo N-heteroarilo comportando um grupo N-óxido em posição 2, oxidando um composto de fórmula geral

(III) na qual

R-^, R₂, R·^, R₄ e Rg têm 0 significado definido antes, e

H ^z

6l representa um grupo N-heteroarilo comportando um átomo de azoto em posição 2, ou (c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo N-heteroarilo comportando um grupo hidroxi em posição 2 e um átomo de azoto em posição 3» fazendo reagir um

- τ 3 composto de fórmula geral ^f ·*

R<₂ representa um grupo N-heteroarilo comportando um átomo de carbono em posição 2 e um grupo N-óxido em posição

3, com um anidrido de um ácido alcanóico inferior e hidrolizando o produto resultante, ou (d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo N-heteroarilo comportando um grupo N-óxido em posição 2, ciclizando um composto de fórmula geral

(V) na qual

R₂ e R-j têm o significado definido antes, e representa um grupo N-heteroarilo comportando um grupo

N-óxido em posição 2, ou (e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquilsulfonilo, oxidando um composto de fór mula geral I na qual R^ representa um grupo alquil (inferior)-tio, ou (f) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual f z representa um grupo alcanoilo inferior ou aroilo, introduzindo de um modo apropriado num composto de fórmula geral I na qual re presenta um átomo de hidrogénio um grupo alcanoilo inferior ou aroilo, ou (g) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo N-óxido de 2-piridilo comportando um grupo alcoxi inferior em posição orto ou para relativamente ao radical N-éxido, fazendo reagir um composto de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo N-õxido de 2-piridilo comportando um átomo de halogéneo em posição orto ou para relativamente ao grupo N-óxi do com um alcóxido inferior de metal alcalino a uma temperatura elevada, ou (h) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R^ reoresentam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rr- representa o ° um grupo N-heteroarilo hidroxi- substituído comportando um grupo N-óxido em posição 2, hidrogenando cataliticamente um composto de fórmula geral I na qual R^ e R_c representam, cada um, um áto12

Sm mo de hidrogénio e R< representa um grupo N-heteroarilo xi- substituído comportando um grupo N-óxido em posição benzilo2, ou (i) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual e Rç. representam, considerados conjuntamente, uma ligação carbono-carbono e Rg representa um grupo J-hidroxi-4-piridilo, fazendo reagir uma 5-C N, N-di-alquil (inferior)-carbamoiloxi_7-piridina com um composto de fórmula geral

O

na qual

R.p R₂ e R^ têm o significado definido antes, na presença de um composto alquilico de metal alcalino e/ou (j) desdobrando, eventualmente, uma mistura de racematos de dias tereomeros nos racematos de diastereomeros ou nos diastereomeros opticamente puros, e/ou (l) resolvendo, eventualmente, um racemato obtido nos seus antípodas ópticos, e/ou (m) desdobrando, eventualmente, uma mistura cis/trans resultante nos isómeros cis e trans,

--c.r (n) convertendo, eventualmente, um composto alcalino resultante de fórmula geral I num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

A conversão, num composto de fórmula geral II, de um grupo alcoxi inferior, de preferência um grupo metoxi, num grupo hidro xi, utilizando a fase (a) do processo de acordo com a presente invenção pode realizar-se por métodos convencionais. Um método prático consiste em tratar um composto de fórmula geral II com um alcano (inferior)-tiolato de metal alcalino como, por exemplo, o metanotiolato de sódio no seio de um solvente orgânico inerte como, por exemplo, a dimetilformamida e a uma temperatura elevada, por exemplo, a uma temperatura próxima de 100°C. Contudo, esta conversão pode realizar-se também utilizando outros reagentes tais como o iodeto de lítio, um halogeneto de tri-alquil (inferior)-sililo como, por exemplo, o iodeto de trimetilsililo, o tribrometo de boro ou outros similares.

A oxidação de um composto de fórmula geral III utilizando a fase (b) do processo de acordo com a presente invenção pode rea lizar-se por métodos convencionais. Por exemplo, um composto de fórmula geral III pode oxidar-se por tratamento com a água oxige nada, um perácido orgânico como, por exemplo, o ácido peracético, o ácido perbenzóico, o ácido m-cloroperbenzóico, o ácido perftálico ou outros similares, um peréster, o metaperiodato de sódio, o perborato de sódio no seio de ácido acético, etc. Esta oxidação realiza-se convenientemente no seio de um solvente orgânico

inerte como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado tal como o clorofórmio, o diclorometano, o dicloroetano, etc. Quando se utiliza a água oxigenada como agente de oxidação a reacção pode realizar-se também no seio de ácido acético ou de outro ácido si. milar. A oxidação realiza-se de um modo característico a uma tem peratura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de JO°Q, de pre ferência a uma temperatura próxima da do meio ambiente.

A fase (c) do processo de acordo com a presente invenção, isto ó, a reacção de um composto de fórmula geral IV com um anidrido de um ácido alcanóico inferior e a subsequente hidrólise do composto resultante pode realizar-se utilizando métodos conhe eidos per se. Por exemplo, pode fazer-se reagir um composto de fórmula geral IV com um anidrido, de preferência com o anidrido acético, a uma temperatura elevada, de preferência á temperatura de refluxo da mistura reaccional. Pode depois hidrolisar-se o produto resultante, um composto de fórmula geral I na qual Rg re presenta um grupo N-heteroarilo comportando um grupo alcanoiloxi inferior em posição 2 e um átomo de azoto em posição 3, mediante tratamento com um ácido ou com uma base utilizando uma técnica convencional. A hidrólise ácida pode realizar-se facilmente utilizando um ácido mineral em solução aquosa como, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, etc. ou um ácido orgânico coso, por exemplo, o ácido p-tolueno-sulfonico, no seio de um solvente orgânico inerte coso, por exemplo, o tetra-hidrofurano, o dioxano, etc., contendo água e a usa temperatura próxima da do ambiente. A hidrólise alcalina pode reali* zar-se facilmente utilizando um hidroxido de metal alcalino como, γ,,por exemplo, o hidroxido de sódio ou um alcoxido inferior de metal alcalino como, por exemplo, o metóxido de sódio, o etóxido de sódio, etc., no seio de um solvente orgânico inerte como, por exemplo, um alcanol inferior tal como o metanol, o etanol, etc., a uma temperatura próxima da do ambiente.

A ciclização de um composto de fórmula geral V utilizando a fase (d) do processo de acordo com a presente invenção pode rea lizar-se, facilmente, mediante tratamento com um ácido, adequadamente no seio de um ácido inorgânico como, por exemplo, o ácido sulfúrico e convenientemente no seio de um solvente orgânico iner te tal como um hidrocarboneto halogenado como, por exemplo, o di.

clorometano, o clorofórmio,, o dicloroetano, etc. Este tratamento \

realiza-se convenientemente a uma temperatura próxima da do ambi. ente. Esta ciclização consegue-se facilmente e em certas circuns tâncias pode ser aconselhável ou necessário realizá-la in situ.

A oxidação de um composto de formula geral I na qual re presenta um grupo alquil (inferior)-tio utilizando o método da fase (e) do processo de acordo com a presente invenção pode realizar-se por métodos convencionais. Por exemplo, a oxidação pode realizar-se mediante tratamento com peroxido de hidrogénio, ura perácido orgânico como, por exemplo, o ácido peracético, o ácido perbenzéico, o ácido m-oloroperbenzóioo, o ácido perftálioo ou outros similares, um peréster, o metaperiodato de sodio, o perborato de sódio no seio de ácido acético, etc. Esta oxidação rea liza-se correctamente no seio de um solvente orgânico inerte como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado tal como o cloroformio, o diclorometano, o dicloroetano, etc. Quando se utiliza o peróxi

- 19 do de hidrogénio como agente de ox -se no seio de ácido acético ou de dação realiza-se facilmente a uma cerca de 0 G e cerca de 30 0, de p próxima da do ambiente icação a reacção pode realizar outro ácido similar. Esta oxi temperatura compreendida entre referencia a uma temperatura

A introdução de um radical alcanoílo inferior ou aroílo uti. lizando o método da fase (f) do processo de acordo com a presente invenção realiza-se em condições bem conhecidas mediante uma reacção de Friedel-Crafts. Assim, por exemplo, pode-se fazer rea gir um composto de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio com um halogeneto de alcanoílo inferior apropri. ado como, por exemplo, o cloreto de acetilo ou um halogeneto de aroílo como, por exemplo, o cloreto de benzoilo, o cloreto de 2-iodobenzoílo, o cloreto de 4-nitrobenzoílo, etc. na presença de um ácido de Lewis como catalisador tal como o cloreto de alum£ nio, etc., apropriadamente no seio de um solvente orgânico inerte como, por exemplo, o nitrometano.

A reacçao realiza-se facilmente a uma temperatura compreen dida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente embora se possa realizar a uma temperatura superior quando necessário.

A substituição de um átomo de halogéneo por um grupo alcoxi inferior utilizando o método da fase (g) do processo de acordo com a presente invenção pode realizar-se mediante um método conhecido per se. a reacção do respectivo composto de fórmula geral I na qual, de preferência o átomo de halogéneo representa um átomo de cloro, com um alcoxido inferior de metal alcalino como, por exemplo, o metóxido de sódio, o etáxido de sódio, etc., realiza-se facilmente no seio de um solvente orgânico inerte, de preferência no seio de um alcanol inferior correspondente ao alcóxido inferior de metal alcalino que se utiliza. Esta reacção realiza-se, de preferência, â temperatura de refluxo da mistura reaccional e sob atmosfera inerte como, por exemplo, sob atmosfe ra de azoto.

Utilizando o mótodo da fase (h) do processo de acordo com a presente invenção realiza-se a hidrogenação catalítica mediante um mótodo convencional. Esta hidrogenação catalítica realiza-se facilmente no seio de um solvente orgânico inerte como, por exemplo, um alcanol inferior tal como o metanol utilizando como catalisador um metal nobre tal como o paládio ou a platina eventualmente sobre ura veículo apropriado como, por exemplo, paládio sobre carvão, á conveniente realizar esta hidrogenação catalítica a uma temperatura próxima da temperatura ambiente e sob pressão atmosférica.

A reacção da fase (i) do processo de acordo com a presente invenção realiza-se facilmente tratando, inicialmente, uma

N, N-di-alquil (inferior)-carbamoiloxi J^-piridina, especialmente a 3-(N, N-di-etilcarbamoiloxi)-piridina com um composto al quílico de metal alcalino, especialmente o n-butil-lítio e adicionando, depois, um composto de fórmula geral VI. Esta reacção realiza-se facilmente no seio de um solvente orgânico inerte ou de uma mistura de solventes como, por exemplo, um hidrocarnoneto alifático tal como o hexano ou um éter cíclico tal como o tetra-hidrofurano ou uma mistura destes compostos. Esta reacção reali.

za-se de um modo apropriado a uma temperatura compreendida entre cerca de -78°C e a temperatura ambiente.

A reacção da fase do processo de acordo com a presente invenção que permite o desdobramento de uma mistura de racematos de diastereoisomeros, a reacção da fase (l) do processo de acordo com a presente invenção que permite a resolução de um racemato e a reacção da fase (ta) do processo de acordo com a presente invenção que permite o desdobramento de uma mistura cis/trans po dem realizar-se utilizando métodos conhecidos per se; por exemplo, uma eromatografia utilizando um sistema apropriado de solventes pelo que no caso da resolução de um racemato o meio croma tográfico deve ser quirálico (por exemplo, a jS-ciclodextrina ligada ã sílica). Um racemato ácido pode resolver-se também utilizando uma base quirálica (por exemplo, quinina) e um racemato al calino pode resolver-se utilizando um ácido quirálico (por exemr pio, ácido canforsulfonico). Ainda uma outra técnica utilizada no desdobramento de diastereoisomeros e de isomeros cis/trans en volve uma cristalização num sistema apropriado de solventes.

Na reacção da fase (n) do processo de acordo com a presente invenção converte-se um composto alcalino de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo N-heteroarilo comportando como substituinte pelo menos um grupo amino num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Pode realizar-se esta conversão tratando um composto alcalino de fórmula geral I com um ácido inorgânico como, por exemplo, um ácido halogenídrico tal como o ácido clorídrico, o ácido bromidrico ou o ácido iodídrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido nítrico,

etc. ou com um acido orgar.ico como, por exemplo, o acido acético, o ácido maleico, o áoido fumárico, o ácido tartárico, o ácido c£ tricô, o ácido salicílico, o áoido metano-sulfór.ico o ácido p-tç. lueno-sulfonico, etc..

Os compostos iniciais de fórmulas gerais II, III e IV cita dos antes são novos e constituem um dos objectivos da presente invenção. Aqueles compostos em que e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou R. e R,- reoresentam, considerados con4 o juntamente, uma ligação carbono-carbono podem preparar-se de acordo com o Esquema Reaccional I que a seguir se descreve em que Rp, Rg e Rgp têm o significado definido antes; Ηγ representa um grupo alcoxi inferior, R-^g representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, nitro, ciano, alqui lo inferior alquil (inferior)-tio ou alquil (inferior)-sulfonilo e Rg^ representa um grupo arilo ou N-heteroarilo comportando um grupo alcoxi inferior em posição 2, um grupo N-heteroarilo comportando um átomo de azoto em posição 2 ou um grupo N-heteroarilo comportando um átomo de carbono em posição 2 e um átomo de azoto em posição 3· Compreende-se que neste Esquema Reaccional os compostos de fórmulas gerais X e XI em que Rg^ representa um grupo arilo ou N-heteroarilo comportando um grupo alcoxi inferior em posição 2 correspondem a compostos iniciais de fórmula geral II na qual R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou R^ e Rg representam, considerados conjuntamente, uma ligação car bono-carbono e que os compostos de fórmulas gerais X e XI em que Rg^ representa um grupo N-heteroarilo comportando um átomo de azoto em posição 2 correspondem a compostos iniciais de fórmula geral III na qual R. e R renresentam, cada um, um átomo de hidro 4 >

- 23 génio ou E% e R^ considerados conjuntamente representam uma liga ção carbono-carbono.

*10

fa fa

No Esquema Reaccional I faz-se reagir um composto conhecido ou um análogo de um composto conhecido de fórmula geral VII com um composto de fórmula geral X-C(í^)(R^J-C^CH na qual X represen ta um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo hidroxi obtendo-se um composto de fórmula geral VIII. Esta reacção pode realizar-se utilizando uma técnica conhecida. Por exemplo quando X representa um átomo de cloro ou de bromo esta reacção pode realizar-se facilmente a uma temperatura próxima da temperatura ambiente no seio de uma mistura constituída por um solvente orgânico inerte como, por exemplo, um hidrocarboneto alifático halogenado tal como o diclorometano ou outros similares e água na presença de uma base tal como um hidróxido metálico alcalino como, por exemplo, o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio e de um catalisador tal como o hidróxido de benziltrimetilamónio. Mais uma vez, a título de exemplo, quando X representa um grupo hidroxi a reacção pode_ realizar-se facilmente no seio de um solvente orgânico inerte como, por exemplo, um hidrocarboneto alifático halogenado tal como o diclorometano na presença de um agente de condensação como, por exemplo, a mistura azodicarboxilato de dietilo/trifenilfosfina e a uma temperatura próxima da temperatura am biente.

Faz-se depois reagir um composto de fórmula geral VIII com um composto de fórmula geral X-^-Rg^ na qual 3gj_ tem o significado definido antes e representa um átomo de bromo ou de iodo, na presença de iodeto de cobre (Ij, de uma triarilfosfina como, por exemplo, a trifenilfosfina e de cloreto de paládio (II) obtendo-se um composto de fórmula geral IX. Esta reacção realiza-se facilmente na presença de uma di-alquil (inferior)-amina tal como a dietilamina ou de uma tri-alquil (inferior)-amina tal como a trietilamina e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. Em certas circunstâncias ó aconselhável ou mesmo necessário realizar esta reacção sob uma atmosfera inerte como, por exemplo, sob atmosfera de azoto.

Converte-se depois um composto de fórmula geral IX num com posto de fórmula geral X na qual 3^ representa um átomo de hidro génio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo inferior, alquil (inferior)-tio ou alquil (inferior)-sul fonilo mediante aquecimento, sendo conveniente realizar a reacção no seio de um solvente orgânico inerte tal como um hidrocarboneto aromático halogenado como, por exemplo, o clorobenzeno, o 1,2-diclorobenzeno, etc. e de preferência â temperatura de reflu xo da mistura.

Um composto de fórmula geral X na qual representa um áto mo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, ni tro, ciano, alquilo inferior, alquil (inferior)-tio ou alquil (inferior)-sulfonilo pode também preparar-se fazendo reagir, ini cialmente, um composto conhecido ou um análogo de ura composto co nhecido de fórmula geral XII com um composto de fórmula geral (3₂)(Rj)C=CK-MgX na qual 3₂, 3^ e X têm o significado definido antes, em condições convencionalmente aceites durante uma reacção de Urignard para se obter um composto de fórmula geral XIII.

No composto de fórmula geral XIII resultante converte-se depois o grupo alcoxi inferior representado pelo símbolo 3γ num grupo hidroxi obtendo-se um composto de fórmula geral XI7. Esta conversão pode realizar-se tratando um composto de fórmula geral

XIII com um alcanotiolato inferior de um metal alcalino como, por exemplo, o metanotiolato de sódio, de um modo apropriado no seio de um solvente orgânico inerte tal como a dimetilformamida e a uma temperatura elevada como, por exemplo, uma temperatura próxima de 1CO°C. Contudo esta conversão pode também, realizar-se utilizando outros reagentes tais como o iodeto de lítio, um hal£ geneto de tri-alquil (inferior)-sililo como, por exemplo, o iode to de trimetilsililo, o tribrometo de boro ou outros similares. Compreende-se que quando num composto de fórmula geral XIII o símbolo representa um grupo arilo ou um grupo N-heteroarilo comportando um grupo alcoxi inferior em posição 2, se pode converter parcialmente este grupo num grupo hidroxi durante a reacção de conversão citada antes.

Converte-se depois o composto resultante de fórmula geral

XIV num composto de fórmula geral X mediante aquecimento, convenientemente no seio de um éter alifático com um elevado ponto de ebulição como, por exemplo, o éter dimetil-dietilenoglicólico ou outros similares.

composto resultante de fórmula geral X na qual R^ representa um átomo de hidrogénio pode converter-se num composto de fórmula geral X na qual R^ representa um átomo de halogéneo ou um grupo nitro, alcanoilo inferior, aroilo ou alquilo inferior terciário utilizando métodos conhecidos per se. Por exemplo, pode-se submeter a uma reacção de cloração ou de bromação um composto de fórmula geral X na qual R-, representa um átomo de hidrogé27 / nio, mediante tratamento com cloro ou bromo elementar, convenien temente no seio de um solvente orgânico inerte tal como um hidro carboneto halogenado como, por exemplo, o diclorometano, o cloro fórmio, o tetracloreto de carbono, etc. e na presença de uma base como, por exemplo, uma amina terciária tal como a trietilamina ou a piridina. Nais uma vez, por exemplo, se pode submeter um composto de fórmula geral X na qual íq representa um átomo de hi. drogénio a uma reacção de nitração mediante tratamento com tetra fluoroborato de nitrónio, apropriadamente no seio de um solvente orgânico inerte como, por exemplo, o acetonitrilo. Ainda mais uma vez, por exemplo, se pode submeter um composto de fórmula geral X na qual fq representa um átomo de hidrogénio a uma reacção de introdução de um grupo alcanoílo inferior ou um grupo aroílo mediante tratamento com um halogeneto de alcanoílo inferior como, por exemplo, o cloreto de acetilo ou um halogeneto de aroílo tal como o cloreto de benzoilo na presença de um catalisador tal como o cloreto de alumínio ou outro similar. Um composto de formula geral I na qual íq representa um átomo de hidrogénio pode ainda, por exemplo, converter-se num composto de fórmula geral I na qual íq representa um grupo alquilo inferior terciário mediante reacção com um halogeneto de alcanoílo terciário como, por exemplo, o cloreto de pivaloílo na presença de um catalisador tal como o cloreto de alumínio ou outro similar. Um composto de fórmula geral X na qual R-, representa um grupo ciano pode converter-se num composto de fórmula geral X na qual q representa um grupo carbo xilo utilizando uma técnica conhecida como, por exemplo, aquecen do cora uma solução aquosa de um hidróxido metálico alcalino tal como uma solução acucsa de hidroxi

- socio; e o c

sultante de formula geral X na qual B^ representa um grupo cardo xilc pode converter-se num composto de fórmula geral X na qual representa um grupo alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, mono-al quil (inferior)-carbamoílc ou di-alquil (inferior)-carbamoílo utilizando também métodos conhecidos per se como por exemplo uma transformação no correspondente halogeneto de ácido carboxílico como, por exemplo, num cloreto utilizando um agente de halogenação apropriado como, por exemplo, o cloreto de tionilo e fazendo reagir o halogeneto respectivamente com um alcanol inferior apro priado ou uma solução de amoníaco, uma alquilamina inferior como, por exemplo, a metilamina, a etilamina, etc. ou uma di-alquil (inferior)-amina como, por exemplo, a dimetilamina, a dietilamina, etc.·

Um composto de fórmula geral X na qual B^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, ciano, alquilo inferior, alquil (inferior)-tio ou alquil (inferior )-sulfonilo pode converter-se num composto de fórmula geral XI na qual 3^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, ciano, alquilo inferior, alquil (in ferior)-tio ou alquil (inferior)-sulfonilo por hidrogenação na presença de um metal nobre como catalisador como, por exemplo, o paládio ou a platina utilizando uma técnica conhecida per se; por exemplo, no seio de um solvente orgânico inerte tal como um alca nol inferior como, por exemplo, o metanol ou o etanol, a uma tem peratura próxima da temperatura ambiente e â pressão atmosférica.

- ?q -

< ·*

Um composto de fórmula geral XI na qual R^ representa um átomo de hidrogénio pode converter-se num composto de fórmula ge ral XI na qual R^ representa um átomo de halogêneo ou um grupo nitro, alcanoilo inferior, aroílo ou alquilo inferior terciário utilizando uma técnica semelhante â citada antes relativamente à conversão de um composto de fórmula geral X na qual R^ representa um átomo de hidrogénio num composto de fórmula geral X na qual R^ representa um átomo de halogêneo ou um grupo nitro, alca noílo inferior, aroílo ou alquilo inferior terciário. Pode ainda converter-se um composto de fórmula geral XI na qual R^ represen ta um grupo ciano num composto de fórmula geral XI na qual R^ re presenta um grupo carboxilo e este último composto po.de converter-se num composto de fórmula geral XI na qual R^ representa um grupo alcoxi (inferior)-carbonilo, carbamoilo, mono-alquil (infe rior)-carbamoílo ou di alquil (inferior)-carbamoílo de acordo com a técnica descrita antes relativamente aos compostos correspondentes de fórmula geral X. Um composto de fórmula geral XI na qual R^ representa um grupo carbamoilo pode converter-se num com posto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo ciano utilizando uma técnica conhecida per se; por exemplo, mediante uma desidratação utilizando oxicloreto de fósforo.

Em compostos de fórmulas gerais X e XI podem modificar-se sob o ponto de vista funcional certos substituintes presentes no grupo U-heteroarilo citado antes e representado pelo símbolo Rg^ obtendo-se outros substituintes, isto é, pode realizar-se uma in terconversão de substituintes. Por exemplo, pode desbenzilar-se um grupo U-heteroarilo comportando um substituinte no radical

/ benziloxi-carbonilo para ss obter um grupo N-heteroarilo comportando um substituinte no radical carboxi, (mediante aquecimento com paládio sobre carvão e ácido fórmico) e este último pode esterificar-se com um diazoalcano para se obter um grupo K-heteroarilo comportando um substituinte no radical alcoxicarbonilo.

Num composto de fórmula geral X pode ainda reduzir-se ura grupo N-heteroarilo comportando um substituinte no radical nitro para se obter um grupo N-heteroarilo comportando um substituinte no radical amino mediante a utilização de um sistema redutor como, por exemplo, ferro em pó/ácido acético, pelo que a ligação dupla que a molécula comporta na posição 3, 4 não é afectada. É eviden te que quando se hidrogena cataliticamente um composto de fórmula geral X na qual o símbolo Rg^ representa um grupo N-heteroari. lo comportando um substituinte no radical nitro não se converte só esse grupo N-heteroarílico num outro que comporta um substituinte no radical amino, mas reduz-se também a ligação que a molécula comporta na posição 3, 4 obtendo-se uma ligação simples. Podem realizar-se outras modificações funcionais incluindo a con versão de um grupo N-heteroarilo comportando um substituinte no radical amino num grupo N-heteroarilo hidroxi-substituído ou cio ro-substituído e a conversão de um grupo N-heteroarilo amino-subs tituído num outro grupo N-heteroarilo iodo-substituído e a conversão deste último num grupo N-heteroarilo comportando um substituinte no radical alquil (inferior)-fenilo; estas modificações funcionais podem realizar-se utilizando métodos conhecidos per se.

Quando é necessário utilizar um composto inicial de fórmula geral IV oxida-se um composto de fórmula geral X ou XI em que \

Rg₄ representa um grupo N-heteroarilo comportando um atomo de carbono em posição 2 e ura átomo de azoto em posição 5. Esta oxidação pode realizar-se utilizando técnicas conhecidas per se.

Por exemplo, pode oxidar-se um composto de fórmula geral X ou XI tratando-o com peróxido de hidrogénio, um perácido orgânico como, por exemplo, o ácido peracético, o ácido perbenzóico, o ácido m-cloroperbenzóico, o ácido perftálico ou outros similares, um pe rester, o metaperiodato de sódio, o psrborato de sódio em ácido acético, etc.. Esta oxidação realiza-se facilmente no seio de um solvente orgânico inerte como, por exemplo, um hidrooarboneto ha logenado tal como o clorofórmio, o diclorometano, o dicloroetano, etc.. Quando se utiliza peróxido de hidrogénio como agente de oxidação a reacção de oxidação pode realizar-se no seio de ácido acético ou de outro ácido similar. Esta oxidação realiza-se facil mente a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 50°G, de preferência a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.

Um outro método para a preparação de materiais iniciais de fórmula geral III na qual R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg-^ representa um grupo N-heteroarilo comportando um átomo de azoto em posição 2 e um átomo de cloro em posição or to ou para relativamente a esse átomo de azoto consiste em tratar um composto de fórmula geral I na qual R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo N-heteroarilo comportando um grupo N-óxido em posição 2 com oxicioreto de fósforo a uma temperatura elevada, por exemplo, a uma temperatura próxima de 80°Q. Este tratamento fornece uma mistura dos compos32 tos citados antes, que comportam um átomo de cloro em posição or to ou para e pode separar-se nos compostos individuais por croma tografia.

Ainda um outro método para a preparação de compostos iniciais de fórmula geral III na qual R^ e R^ representam, considerados conjuntamente uma ligação carbono-carbono, consiste em tra tar um composto de fórmula geral I na qual R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo N-heteroarilo comportando um grupo N-éxido em posição 2 com um anidrido de um ácido alcanéico inferior, especialmente um anidrido acé tico, a uma temperatura elevada, por exemplo, a uma temperatura próxima de 120°3.

Utilizando uma técnica convencional podem preparar-se os compostos iniciais de formulas gerais II, III e IV em que R^ representa um grupo hidroxi e R^ representa um átomo de hidrogénio convertendo, inicialmer.te, um composto de fórmula geral II, III ou IV em que R., e R. representam, considerados conjuntamente, uma ligação carbono-carbono no 3,4-epóxido correspondente. Esta epoxidação pode realizar-se, por exemplo, no seio de um solvente orgânico inerte ou de uma mistura de solventes como, por exemplo um alcanol inferior tal como o metanol, o acetonitrilo ou uma mistura destes solventes, utilizando água oxigenada na presença de um tungstato metálico alcalino como, por exemplo, o tungstato de sódio, a uma temperatura elevada como, po ratura próxima de 50°3. 3onverte-se depois o rial inicial pretendido em que representa R- representa um átomo de hidrogénio por hid • exemplo, uma tempe 3,4-epóxido no mate um grupo hidroxi e ogenação catalítica utilizando uma técnica conhecida per se; por exemplo, no seio de um solvente orgânico inerte coso, por exemplo, um alcanol inferior tal como o etanol e na presença de um metal nobre utilizado como catalisador como, por exemplo, a platina ou o paládio sobre um veículo apropriado como, por exemplo, o carvão (paládio sobre carvão, por exemplo). Esta hidrogenação catalítica realiza-se de um modo apropriado a uma temperatura próxima da temperatura ambiente e sob pressão atmosférica.

Como no caso dos compostos de fórmula geral I e dependendo do significado dos símbolos e íg e R^ e R^ nos compostos iniciais de fórmula geral II, III e IV estes compostos iniciais podem apresentar-se sob a forma de isómeros ópticos, racematos, diastereoisõmeros e isómeros cis/trans. 0 desdobram^to de uma mistura de racematos diastereoisóméricos, a resolução de um race mato e o desdobramento de uma mistura cis/trans pode realizar-se de acordo com a técnica descrita antes para os compostos de fórmula geral I. Uma técnica especial para a resolução de um compos to racémico de acordo com a presente invenção de fórmula geral XI na qual representa um grupo carboxi consiste em tratar um desses compostos com uma base quirálica apropriada como, por exem pio, a quinina, em separar os sais ópticamente activos por cristalização fraccionada e em libertar desses sais o composto opticamente activo mediante tratamento con um ácido apropriado.

Os compostos iniciais de fórmula geral V de acordo com a presente invenção são novos e constituem também um dos seus objectivos. Podem preparar-se de acordo com o Esquema reaccional

II que se apresenta a seguir e em que R^, R₂, Rz e Rgz tem o si- 54 gnificado definido antes, Rq representa um grupo alquilo inferior e R_o representa um grupo alquil (inferior)-sulfonilo ou aril y

sulfonilo

V

J

- :o De acordo com o Esquema reaccional II converte-se um composto conhecido ou um análogo de um composto conhecido de fórmula geral X7 num oomoocto de fórmula geral X7I mediante reacção oom um D-oxioo :;-heterociclico compor tano o um grupo metilo sicao como, por exemplo, o E-oxido de 2-picolina na presença de uma base forte, de preferência um hidreto metálico alcalino tal como o hidreto de no e de uma di-alquil (inferiorj-amida tal lítio. Esta reacçao realiza—se facilmente no ceio orgânico ir.erte como, por exemplo, um eter cíclico tal como o te ;furar.o, a tempe’ rea;

ou a uma temperatura compreendida entre -72 Z e a tamperatura ag biente quando ss utiliza uma di-alquil (inferior)-amida como a base forte.

Utilizando uma técnica conhecida ner se reduz-se deccis um :omposto de formula geral XVI para se obter um ;os to o rmu an la geral XVII. Esta redução pode realizar-se facilmente utiliz do, por exemplo, um hidreto metálico complexo como, por exemplo, um boro-hidreto metálico alcalino tal como o boro-hidreto de sódio no seio de um solvente orgânico inerte apropriado como, por exemplo, um álcool tal como o etanol, convenientemente a uma tem peratura próxima da temperatura ambiente.

A conversão subsequente de um composto de fórmula geral

XVII num compc ' +·.π Η ο Γη ormula geral XVIxI pode realizar-se utiliBAD original zando métodos convencionais; por exemplo, mediante reacção com um halogeneto de alcano-sulfonilc inferior como, por exemplo, o cloreto de metano-sulfonilo ou um halogeneto de sulfonilo arom.á-

tico como, por exemplo, o cloreto de benzeno-sulfonilo ou o cloreto de p-tolueno-sulfonilo no seio de um solvente orgânico iner te e na presença de uma base como, por exemplo, uma amina terciá ria tal como a trietilamina, a piridina, etc.. Se se utilizar um excesso desta amina a mesma serve simultaneamente de solvente. Esta reacção realiza-se facilmente a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.

Na fase seguinte substitui-se num composto de fórmula gera XVIII o grupo de fórmula geral CRg por ura átomo de iodo utilizan do uma técnica convencional para se obter ura composto de fórmula geral XIX. Esta fase pode realizar-se, por exemplo, mediante tra tamento com um iodeto metálico alcalino tal como o iodeto de sódio no seio de acetona a uma temperatura elevada, sendo conveniente utilizar a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

No compcsto resultante de fórmula geral XIX elimina-se depois o átomo de iodo e submetc-se o produto a um rearranjo de .ai:

:ra o cer comnosto inicial cr .ICO geral V, a slimnacao e rearr;

realiza^-se numa so fase uma amina terciaacuecendo nm compcsto de formula geral X_X

Τ' /ρ· -ΤΛ -r- ,-'_; -2 J Ό0 3 C J tras similares, de um modo conveniente á temperatura de refluxo,

A so seio is um solvente orgânico insnts coro, oon snenolo, un al— car.ol inferior tal como o metanol, o eoanol, etc..

va cor.ci:

formula geral XVi:

'mula geral CdM mediante tratamento com uma base forte como, per exemplo, um r.idreto metálico

BAD ORIGINAL ί· o hidreto oor.venien-e ro u~. alcanol ir.ίο—

- - - ζ- f? * cr ~ * -> z·' o f ;

rior tal como o isopropanol 2 a ura temperatura próxima da tempe ratura ambiente para se obter um composto de fórmula geral XX.

Submete-se dsoois 0 oomoooto resultante de fórmula geral seio re or pretendido do formula geral 7. Est cimento no seio

Na fase (i) do p:

;sso

.ra se obter um composto	ir.i ciai
Esta reaoção realiza-se	por aque-

orgar.ico com um ponto d	e ebulição
idrocarboneto aromático	halogena-
,2—diclorobenzeno, etc.	•
9 3 C 2 Γ ZQ C 0 3 õ Γ θ õ ê Γ. te	i r. venção
ÍÍÍZ3·, ÍIOHÔ 3d 3T 9 3 16 3S	₇ r ·-~a ι··,

-dialquil (inferior)-carbamoiloxi_7-piridinas e os compostos de fórmula geral VI são compostos conhecidos ou análogos de compostos conhecidos que se podem preparar uoilizando uma técnica seme lhar.te ã utilizada na preparação dos compostos conhecidos.

Os compostos de formula geral I possuem uma capacidade intensa para activar os canais do potássio e podem utilizar-se como medicamentos especialmente no controlo ou prevenção da hipertensão, da insuficiência cardíaca congestiva, da ar.gir.a pectoris, de perturbações vasculares cerebrais e periféricas e de perturbações no músculo liso como, por exemplo, 0 dos tractos gastro-intestinal, respiratório, uterir.o e urinário em situações de úlceras pé pticas, síndrome de irritação estomacal, alteração divertioular, obstrucção reversível das vias aéreas, asma, parto prematuro e incontinência. Estes compostos permitem air.da 0 crescimento do cabelo depois de um período de queda.

BAD ORIGINAL

çao para activar ;o c as 31 .a ç ο ν' η i ·-. S- O s-r X ÇÍ

A ratos Snrague-Dawley machos retiran-se as veias cortai:

m *a k' a l' 4 ι íigado e ías-se a sua suspensão em oanr.os ι « ' ο 7 Π ~ ~ η a a η -’λ^’Τ⁴-'· — -- - 9 >_o Jci--. 'J . >

t l· υ U1 bam-so as vaias em solução ’ e 4r=bs oo. cloreto de sodio, 25 m^v de hidrogeno carbonato òe sódio, 1C,5 de D-glicose, 4,7 m.M de cloreto ie potássio, 0,4 m’·’ ie sulfato de magnésio, 1,2 m.M ie di-hidrogeno fosfato de potássio a 2,5 m.M ;áloio. Inundou-se essa .

om ?o% de o:

e o;·- ue ar.i;·.riuo- caroomco e conservou—se mí à temperatura de 57 0. Concluída a incubação durante nutos a 1 hora adicionaram-se mais 20 mmoles de cloreto de potas sio e depois, decorridos lõ a 5C minutos, adicionaram—se concentrações crescenoes :omoosto em ensaio. A an ensaio exprime-se em Cl^c ^{?íUe s} ~ ^c-“^csr'-^^rafão da substancia em ensaio susceptível de reduzir no máximo da;

vocadas melo cloreto de potássio.

traccoes oroBAD ORIGINAL

—tsr

Composto		³¹ >c	.m o 1 e)
A		C, 16	+ C, C2
3			+ 0,CC2
r*		v, Cl4	+ 0,CC1
n		c, ;6	+ , M /
n		C, Cl 5	+ C, 0 2 C 5
ft		C, 23	+ 0,23
G		C.C1S	+ C, o ~ 12
TJ		7,1	+ 2,3
Composto A: N-ó.	ci io	de 2-(6	_e r> ú Qf 0 — u ~ϋ — ^ ^

-2H-l-b.enzopiran-4-il)-piridina.

Composto 3: N-óxido de 2-(6-oiar.o-2,2-d ime til-2H-l-bensopi.

ran-4-il)-piridina.

Composto C: N-óxido de 2-(7,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-nitro- 2H-l-bsns o p irar.--'*.-ilpiridina.

Composto D: K-óxido de 2~(ó-acetil-7,4-di-hidro-2,2-dimetil-2”-l-bensopiran-<-il}-piridina.

Composto Ξ: N—óxido dê 2-(5-cianc-2,2-dimetil-2H-l-benzopi ran-4-il)-5-íer.ilpi ridina.

Composto F: 2,'-óxido de trar.s-2-(ó-ciano-3,4-di-hidro-J-hidroxi-2, 2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridi.

na rac

de 2-(õ-ciano-2-etil-2-me:il-2H-l-benzopíran-4-il)-piridina.

Composto H: 4-(5-cianc-2-hidroxifenil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbcnitrilo.

Cs compostos de fórmula geral I e os seus sais citados antes podem utilizar-se como medicamentos, por exemplo, sob a forma de composições farmacêuticas. Estas composições farmacêuticas podem, administrar-se por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e de gelatina mole, soluções, emulsões ou suspensões. As mesmas composições podem, contudo, acministrar-se por via rec tal, por exemplo, sob a forma de supositórios ou por via parente rica, por exemplo, sob a forma de soluções injectáveis.

Para a preparação destas composições farmacêuticas os compostos de fórmula geral I ou os seus sais citados antes podem misturar-se com excipientes orgânicos ou inorgânicos inertes sob o ponto de vista terapêutico. Excipientes apropriados quo oo podem utilizar na preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias ou capsul j c ± ά _ o— > j '> ·> x w u ,.i _ o j lactose, o esteárico ou os seus sais, etc.. Excipientes a: preparação de cápsulas do gelatina mele são, p· vegetais, ceras, gorduras, polióis líquidos e :

o, oleo açúcar o, on, tes ap-opria^Jon pa:

sao exemplos de oxsipi luções e xaropes. Excipientes aprop’ luções injectáveis são, por exemple, irepo^açao ;;

| ~'L^r o < η 7 ** n ^π ' *· ' c o

-------_f »sr

BAD ORIGINAL etais, etc., óleos nc/r — ν' o -· ~ .· <4 _ -, /.,. .,.

J . J _ U ± «É J__u. X >«/ O s> V ;:-: e /út i 3

Trios.

tes ôe ccr.servaçao, agentes ôe solubilizaçao, agentes estabiliza tes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcc·· '^.ntes, a^eistês corantes, agentes aroratizar.tes, re vestimento, agentes anti-oxidantes, sais que permitem variar a pressão osmótica ou tampões. Podem conter ainda outras substâncias oom interesse sob o ponto de vista terapêutico.

De aoordo oom a presente invenção os oompostos de fórmula geral 1 e os seus sais citados antes podem utilizar-se no centro lo ou prevenção de doenças, especialmente no controlo ou prevenção de hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris, perturbações vasculares cerebrais e periféricas e alte rações no músculo liso. A dose a administrar dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais citados antes pode variar dentro de amplos limites e, evidentemente, será ajustada ãs necessidades individuais em cada caso particular. Na generalidade quandc se administra por via oral a adultos, uma dose diária compreendi^ da entre cerca de C,lmg e cerca de lCmg, de preferência entre cerca de 0,2 e cerca de 5mg deverá ser a apropriada, embora se possa exceder o limite superior quando necessário. A dose diária pode administrar-se sob a forma de uma dose individual ou sob a forma de uma dcse múltipla.

BAD ORIGINAL

K . · ; ....

Os Exemplos seguintes ilustram a presente invenção:

Exemplo 1

À temperatura ambiente dissolveram-se IpC mg de 5,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano em 10 ml de diclo rometano e adicionaram-se 95 mg de ácido m-cloroperbsnzóico.

η ϊ* ^r -i - i - ^J τ -, · i uuas horas zepois uma cromatogra:ia em oamar:

ainda se encontrava oresente algum material inicial, pele cue se adicionou um pouco mais de ácido m—cloroperben: conclusão da reacção.

T.

Lavou-se a -iscara sucessivamence ; ί c c- ara ί uma ι ω - o r-j o ou

-se sobre sulfato de sodio e evaoorou-se obtende-se 105 m

-oxido de 2- (5,4-di-hidro-2, 2-dimetil-2H-l-berzcpirar.-d-il )-piri forma de um óleo.

HME(5CC MHz, CEClJ: 8,56-5,50 (lH, m) 7,21-7,04 (4H, m),

5,89-5,76 (5H, m), 5,55-5,25 (IH, m>, 2,4o (IH,

1,75 (1H, largo t, 14Hz), 1,4^ (5H, s), 1,^0 (5H, s). EM (EI): 255 (M⁺, 258 (K⁺-CH).

5,4 di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridily-2H-l-benzcpirano utilizando como composto inicial preparou-se do seguinte medo:

(A) Mediante aquecimanto ao refluxo adioionaram-se, gota a gota, 45, Eh- g de l-bromo-2-metilprop-I-eno em 150 ml de tetra-hid rofurano a 9,2 g ce magnésio em cC ml de tetra-hidrofurano.

ente e

Uma hora depois arrefeceu-se a mistura a temperatura ambi2-me tcxifer.il-2-pir iadioior.aram-se ler.tamente &

BAD ORIGINAL /

dil-cetor.a em 200 ml >: urar.

Λ.

Agitou-se durar.te duas horas a temperatura ambiente e adicionaram-se depois 20C ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se a mistura com acetato de etilo.

Secou-se o extrato orgânico sobre sulfato de sódio e evapo rou-se.

Gromatografou-se o resíduo, sobre gsl de silioa utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/óter ie petróleo (1:6) e depois uma mistura de acetato de etilo/óter de petróleo (1:4), proporcionando-se 36,6 g de l-(2-metoxifenil)-3-metil-l-(2-piridil)-2-buten-l-ol sob a forma de um óleo.

(3) Aqueceram-se ã temperatura de 70°C 36,bg de l-(2-metoxifenil)-3-metil-l-(2-piridil)-2-buten-l-ol em 20C ml de dimetilformamida com 2S,6g de metanotiolato de sódio. Dez horas depois arrefeceu -se a mistura até â temperatura ambiente, verteu-se sobre ácido clorídrico diluido e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extrato orgânico sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Gronatogra fou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo como agente de eluição, proporcionando-se 22,õg de 1-(2-hidroxifer.il )-3-me til-1-(2-piridil ;-2-buten-l-ol sob a forna de um óleo.

(G) Dissolveram-se 4,42g de 1- (?-hidroxifer.il)-3-metil-1-( ?-piri dil)-?-buter.-l-ol em 70 ml de éter die tilsnoglicol-^J imetílioo e

4... JJ .

; tf - uu υ u. - cl . u .

'A·;-'* A 9

- ~ ·* o¹ ~ '

--7-.

BAD ORIGINAL $ vente por evaporação e partilhou-se o residuo entre acetato d;

etilo e uma solução de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgâ'

- y/ca sobre sulfato de sodio e evaporou-se. Crcmatografo;

duo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo/óter de petróleo (1:4), proporcionando-se 2,4g de 2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano. P.F. 80°-82°C.

(D) Sob atmosfera de hidrogénio dissolveram-se o,95g de 2,2-dime til-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano em 100 ml de etanol e agitaram-se, manualmente, ã temperatura ambiente com paládio a 10^ sobre carvao. Depois de se utilizar o volume necessário de hidro génio separou-se o catalisador por filtração, evaporou-se o filtrato e recristalizou-se o resíduo no n-hexano,proporcionando-se 5, C7g de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano.

P.F. 99-101

Exemplo 2

Ã temperatura ambiente dissolveram-se 245 mg de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-u-nitro-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano em 5 ml de diclorometano e adicionaram-se 149 mg de ácido m-cloroperbenzóico. Concluída a agitação ã temperatura ambiente durante 3 dias adicionou-se mais ácido m-cloroperbenzóico até não se detectar material inicial per cromatografia em camada fina. Lavou-se a mistura sucessivamente com uma solução de bissulfito de sódio, uma solução de bicarbonato de sódio e uma solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatogra feu-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de etanol a 4% (v/v)/diclorometano e triturou-se a espuma resultante com n-hexano, proporcionando-se 80 mg de N-óxido de 2-(3,4-di-hidro-2,2-dimetil-ó-nitro-2H-l-benzopiran -4-il)-piridina. P.E. llo°-119°C.

r 46

Ο 3,4-di-hidro-2,2-diaetil-ó-nitro-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

ã temperatura ambiente dissolveram-se l,32g de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano em 20 ml de aceto nitrilo e adicionou-se 0,73g de tetrafluoroborato de nitrónio. Decorrida uma hora verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extrato orgânico com uma solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evapo rou-se obtendo-se um óleo que se cromatografou sobre gel de sili. ca utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Obtiveram-se 245 mg de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-o-nitro-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano sob a for ma de um óleo.

Exemplo 3 λ temperatura ambiente dissolveram-se 261 mg de 6-acetil-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano em 20 ml de diclorometano e adicionaram-se 230 mg de ácido m-cloroperbenzóico. Agitou-se a mistura durante ; dias ã temperatura ambiente e lavou-se depois sucessivamente com uma solução de bissulfito de sódio, uma solução de bicarbonato de sódio e água, secou -se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de 2%-5/$ (v/v) de metanol/clorofórmio. Triturou-se a espuma resultante com metilciclcro-hexano e obteve-se um sólido que se recristalizou no éter metil-t-butílico, proporcionando-se mg de 2- (ó-ace til-ΐ, 4-di-hidro-2,2-iime til-2H-l-ber.zopiran—<-il -i una.

’. l;2°-133°í

6-acetil-J,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-?iridil)-2H-l-ben zopirano utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo ;

X temperatura ambiente dissolveram-se l,5°g de 3,4-di-hidro-2,2—dimetil-2H-l-benzopiran-4-il-piridina em 20 ml de nitrometano. Adicionaram-se l,67g de cloreto de alumínio e l,llg de cloreto de acetilo e agitou-se a mistura durante uma hora â temperatura de 50°C. Adicionou-se uma solução diluída de hidroãcido de sódio e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extrato orgânico com uma solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) e depois uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (l:l). Triturou-se o resíduo com n-hexano, proporcionando-se um sólido que recristalizado no éter metil-t-butílico forneceu 261 mg de 6-acetil-3,4-di-hidro-2,2-dinetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano. P.F. 102°-105°C.

Exemplo 4

A temperatura ambiente dissolveram-se 101 mg de 6-acetil-5,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(>-metil-2-piridil)-2K-l-benzopirano em 5 ml de diclorometano e adicionaram-se 91 mg de ácido m-cloro perbenzóico. Decorrida uma hora lavou-se a mistura sucessivamente com uma solução de bissulfito de sódio, uca solução de hidrogeno carbonato de sódio e água. Secou-se o extracto orgânico so48

bre sulfato de sódio ε evaporou-se obtendo-se um óleo que se tri^ turou com éter metil-t-butílico, proporcionando-se um sólido que depois de recristalizado na mistura acetato de etilo/éter metil-t-butílico, proporcionou 28 mg de N-éxido de 2-(ô-acetil-J,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)->-metilpiridina.

P.F. 154°-156°C.

o-acetil-3,4-di-hidro-2,2-dime til-4-(3-metil-2-piridil)-2H-l-benzopirano utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

(A) gota a gota, adicionaram-se 35, 5g de o-bromo-anisol a 5,71g de limalha de magnésio coberta com 50 ml de tetra-hidrofurano mje diante aquecimento ao refluxo. Quinze minutos depois de concluída a adição adicionaram-se, gota a gota, 14,93g de 2-ciano-3-metil-piridina em 150 ml de tetra-hidrofurano sem aquecimento. Uma hora depois adicionaram-se, â temperatura ambiente, ácido clorídrico diluído e acetato de etilo e depois uma solução diluída de hidróxido de sódio até pH 14. Extraiu-se a mistura com acetato -de etilo, secou-se o extrato orgânico sobre sulfato de sódio e evaporou-se depois. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de síli. ca utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) θ depois acetato de etilo/éter de peorõleo (1:2). Obtiveram-se ?,31g de 2-metoxifenil-3-metil-2-pi. ridil-cetona sobre a forma de um sólido. P.F. 93°-lCC°C.

(3) gota a gota, adicionaram-se 9,23g ds l-brono-2-metilprop-l-eno a 2,5g de limalha de magnésio coberta com tetra-hidrofurano mediante aquecimento. Em condições de refluxo adicionaram-se _ PO _ ?

7,7óg de 2-metoxifenil-7-metil-2-piridil-cetona. luatro horas de — b υ '.x.x cx pois arreieceu-se a ate a temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se a mistura resultante com éter dietilico. Secou-se o extrato orgâni co sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Crcmatografou-se o resí. duo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Obtiveram-se 5,75g de 1-(2-metoxifenil)-ç-metil-l-(7-metil-2-piridil)-2-buten-l-ol sob a forma de um óleo.

(C) à temperatura ambiente dissolveram-se 7,15g de 1-(2-metoxife nil)-5-metil-l-(5-metil-2-piridil)-2-buten-l-ol em 100 ml de dimetilformamida e adicionaram-se 5,29g de metanotiolato de sódio. Agitou-se durante duas horas ã temperatura de 120°C depois do que se arrefeceu a mistura até à temperatura ambiente e. se evapo. rou. Adicionaram-se água e acetato de etilo e separou-se a fase orgânica que se secou sobre sulfato de sódio e se evaporou. Cromatograf ou-se o reslãuo-sobregelde silica; utilizando uma mistura de âceta to de etilo/éter de petróleo (1:4) como agente de eluição. Obtiveram-se 4,53g de 1-(2-hidroxifenil)-4-metil-l-(3-metil-2-piridil)-2-buten-l-ol sob a forma de um óleo.

(D) dissolveram-se 4,5g de 1-(2-hidroxifenil)-3-metil-l-(ç-metil-2-piridil)-2-buten-l-ol em 50 ml de éter dimetil-dietilenoglico lico e aqueceram-se ao refluxo durante uma hora. Arrefeceu-se a mistura até â temperatura ambiente e evaporcu-se. Cromatografou; elui

Pt.-nínn (1:2) propois uma mistura de acetato de etilo/eter de metrolçao um:

i>'-jra de acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) :eLrporcionar.do-ss 2,97g de 2,2-diretil-4-(5-^,netil-2-piridil)-2H-l-ber.zopirano sob a forma de um óleo.

(Ξ) dissolveram-se 2,97g de 2,2-dimetil-4-(5-metil-2-piridil}-2H-1-benzopirano em 50 ml de etanol e agitaram-se â temperatira am biente sob atmosfera de hidrogénio com paládio a 1C£ sobre carvão na presença de 0,5 1 de ácido acético. Vinte e quatro horas depois separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o fil trado. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Obtiveram-se l,4g de 5,4-di-hidro-2,2-dimetil-4- (5-metil-2-piridil )-2K-l-benzopirano juntamente com fracções mi_s tas contendo este composto e o material inicial. A técnica descrita antes utilizando fracções mistas forneceu 675g de 5,4-di-hidro-2, 2-dimetil-4- (3-nietil-2, 2-piridil)-2H-l-benzopirano que se recristalizaram no éter metil-t-butílico. P.F. 100°-102°C.

(?) á temperatura ambiente fez-se a suspensão de 712 mg de 5,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(5-metil-2-ρiridil)-2H-l-benzopirano em 10 ml de nitrometano á temperatura ambiente. Adicionaram-se primeiro 750 mg de cloreto de alumínio e depois 500 mg de cloreto de acetilo. Uma hora depois â temperatura ambiente adicionou-se uma solução diluída de hidróxido de sódio e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Secou-se o extrato orgânico sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) θ depois acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Triturou-se o óleo resultante com n-hexano obtendo-se um sólido que recristalizado no ciclo-hexano forneceu

ló5 mg de 6-acetil-5,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(5-metil-2-piridil)

-2H-l-benzopirano. P.F. 37°^_88°C.

Exemplo 5

A temperatura ambiente dissolveram-se 243 mg de 5,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(5-metil-2-piridil)-6-nitro-2H-l-benzopirano em 20 ml de diclorometano e 222g de áciio m-cloroperbenzóico. Agitou-se à temperatura ambiente durante toda a noite depois do que se lavou a solução sucessivamente com solução de bissulfito de sódio, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio e água. Se cou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Tri. turou-se o sólido resultante com éter dietílico, separou-se por filtração e recristalizou-se em acetonitrilo obtendo-se 157 mg de N-óxido de 2-(5,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-nitro-2H-l-benzopiran -4-il)-5-metil-piridina. P.F. 21S°-220°0.

C 5,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(5-netil-2-piridil)-o-nitro-2E-l-benzopirano preparou-se do seguinte modo:

λ temperatura ambiente dissolveram-se oS5 mg de 5,4-di-hidro-2, 2—dimetil-4-(5'-metil-?-piridil)-2H-l-benzopirano em 20 ml de acetonitrilo e adicionaram-se 500 mg de tetrafluoroborato de nitrónio. Trinta minutos depois eliminou-se o solvente por evapo ração e adicionaram-se acetato de etilo e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Oromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Obtiveram-se 574 mg de 5,4-di-hidro-2,2-dinetil-4-(5-metil-2-?iridil)32 -

se

-ó-nitro-2H-l-benzopirar.o sobre a forma de cristalizou no éter metil-t-butílico. P.F.

lo4 —lo:

[ue reExemplo 6

X temperatura ambiente adicionaram-se 406 mg de ácido m-cloroperbenzáico a uma solução de 524 mg de 2,2-dimetil-4-(2-pi ridil)-2K-l—benzopirano-ó-carbonitrilo em 15 ml de diclorometano. Agitou-se a solução durante dezassete horas ã temperatura ambien te depois do que se lavou com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol/acetato de etilo (1:4). Obtiverara-se 240 mg de N-óxido de 2-(6-ciano-2,2-di metil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina que se recristalizaram no acetato de etilo. P.F. 187°-189°C.

2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-ó-carbonitrilo utilizado como material inicial preparou-se de acordo com o mótq do (A) ou (3) que a seguir se descreve:

(A) 53 mg de iodeto de cobre (I), 293 mg de trifenilfosfina e 99 mg de cloreto de paládio (II) dissolveram-se em 320 ml de dietila mina. Adicionaram-se 10,4g de 4-(1,l-dimetil-2-propiniloxi)-benzor.itrilo e 11,5g de 2-iodopirina e agitou-se a mistura â temperatura ambiente sob atmosfera ds azoto durante 3 dias. Adicionaram-se água e acetato de etilo e separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cronatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de mistura de acetato de stilo/eter de p

'lo/éter de petróleo (1:3) e repoee ame.

sfróleo (1:2). Cbtiveram-se 12,98g de 4-/ l,l-diraetil-3-(2-?iridil)-2-propiniloxi _7-benzonitrilo sob a forma de um óleo. Dissolveram-se 12,9Sg de 4-/ 1,1-dimetil-3-(2-piridil)-2-propiril-oxi _/-benzonitrilo em 50 ral de 1,2-diclorobenzeno e aqueceram-se ao refluxo durante cinco horas. Arrefeceu-se a mistura depois dc que se evaporou. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de elujL ção uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:2), uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) e acetato de etilo. Obtiveram-se o,5g de 2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzo pirano-6-carbonitrilo que se recristalizaram depois no ciclo-hexano. P.F. 1O6°-1C8°C.

(Β) Ά temperatura de 120°C aquecerara-se 280 mg de N^óxido de 2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina em 3 ml de anidrido acético durante vinte e quatro horas. Arrefeceu-se a mistura depois do que se evaporou e se partilhou o resíduo entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de só dio e evaporou-se. Recristalizou-se o resíduo em ciclo-hexano proporcionando-se 181 mg de 2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzo pirano-ó-carbonitrilo que se utilizaram tal e qual.

Exemple 7 ã temperatura ambiente adicionaram-se 406 mg de ácido m-cloroperbenzóico a uma solução de 528 mg de 3,4-di-hidro-2, 2-di.

metil-4(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo em 15 ml de

- 54 ./ , diclorometano. Duas horas depois lavou-se a mistura â temperatura ambiente com uma solução de carbonato ácido de sódio, seccu-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo no éter t-butílico e recristalizou-se no tolueno obtendo-se 3°0 mg de N-óxido de 2-(o-ciano-J,4-di-hidro-2,2-dime til-2ff-l-benzopiranil-4)-piridina. P.F. 158°-l60°C.

3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridilj-2H-l-benzopirano-ó-carbonitrilo utilizado como material inicial preparou-se do seguinte modo:

Dissolveram-se 2,96g de 2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-ben zopirano-ó-carbonitrilo em ICC ml de etanol e adicionaram-se ã temperatura ambiente a 100 mg de paládio a 10/ sobre carvão. Agi. tou-se a mistura ã temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante duas horas. Por filtração eliminou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Obtiveram-se 2,d4g de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbcnitrilo. P.E. 114^O-115°C.

Exemplo 3

Tratou-se 0,47g de N-óxido de 2-/l-(2-hidroxifenil)-3-metil-2-butenilJ-piridina ccm 10 ml de dicl agitou-se com cinco gotas de ácido sulfúrico durante temperatura de 2C°C. Dilui-se a mistura ccm 20 ml de no e lavou-se com uma solução aquosa ds carbonato de

5-metil tioorometano e uma hora â diclcrometa sódic. Eva-

porou-se a fase orgânica e cromatografzu-se o residuo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter .etilíco/metanol (19:1). Cbteve-se C,44g de N-éxido de 2-(3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-metiltio-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina sob a forma de um óleo amarelo claro.

Análise elementar para C^yH^qNO^S:

calculado: 0:67,7; H:6,3>; N:4,65;

encontrado: 0:67,3; H:6,4; N:4,6%.

N-óxido de 2-Z 1-(2-hidroxi-5-netiltiofenil)-3-metil-2-butenil ,7-piridina utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

(A) A uma suspensão agitada de l,2g de hidreto de sódio a 8C$ (p/p) em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionaram-se, gota a gota, o,54g de N-óxido de 2-picolina. Agitou-se a mistura ã temperatura de 20°C durante trinta minutos e aqueceu-se depois ao refluxo durante trinta minutos. Adicionaram-se depois 15,2g de 2-metil-2-(4-metiltiofenoxi)-propionato de etilo e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante mais dezoito horas. Eliminou-se depois o solvente per evaporação e tratou-se o resíduo com água, ajustou-se o pH até 5 utilizando ácido clorídrico 2M e extraiu-se a solução com diclorometano. Evaporou-se a fase orgânica e cromato grafou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter etilíco/metanol (85:15). Obtiveram -se 10,lg de N-óxido de 2-jT 3-netil-3-/ 4- (metiltio)-fenoxi J-2-oxobutil_7-piridina sob a forma de um xarope amarelo.

Análise elementar para C^yH^qNO^S:

- oo Calculado:

encontrado :

ο · ο 4, >, Η · ò, Ο, Ιί. +, 4, C:64,l; Η:ο,0; Ν:4,3&

(3) A uma solução agitada de 0,34g de N-óxido de 2-Γ 3-metil-3-£ 4-(metiltio)-fenoxi_7-2-oxobutil_7-piridina em 50 ml de etanol adicionou-se 0,7ôg de boro-hidreto de sódio. Agitou-se a mistura à temperatura de 20°C durante uma hora, adicionaram-se 50 ml de água e eliminou-se o etanol por evaporação. Extraiu-se a solução aquosa com acetato de etilo e evaporou-se o extracto orgânico obtendo-se 5,65g de N-óxido de 2-/*2-hidroxi-3-metil-3-(4-metiltiofenoxi)-butil_7-piridina sob a forma de um sólido branco que se recristalizou no éter etilíco. P.F. 98°-100°C.

(C) A uma solução agitada de 2,73g de N-óxido de 2-Z 2-hidroxi-3-metil-3-(4-metiltiofenoxi)-butil _7-piridina em 10 ml de piridina adicionou-se, gota a gota, à temperatura de 20°C l,25g íe clq reto de metanc-sulfonilo e agitou-se a mistura durante dezasseis horas a temperatura de 20 C. Adicionaram-se mais l,25g de cloreto de metano-sulfonilo e continuou-se a agitação durante três horas. Verteu-se depois a mistura sobre ácido clorídrico 2M e ex traiu-se com acetato de etilo. Eliminou-se o solvente por evaporação e cristalizou-se o resíduo no acetato de etilo obtendo-se O,95g de N-óxido de 2-/~2-metano-sulfoniloxi-3-metil-3-(4-metiltiofenoxi)-butil/-piridina sob a forma de um sal derivado do ácido metano-sulfónico, na forma de um sólido branco. P.E. 12o°_η ηΡθ — *-* · (3) Aqueceu-se ac refluxo durante duas horas uma solução de 3,35 g de N-óxido de 2-£ 2-metano-sulfoniloxi-3-metil-3-(4-metilciofe noxi)-butil J^-piridina sob a forma de um sal do ácido metano-sul

fonico e 2,25g ds iodeto de sodio em oC ml de acetona.

^?iltrcu-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Partilhou-se o residuo entre água e diclorometano e evaporou-se a fase orgânica. Tratou -se o resíduo com 50 ml de acetona e aqueceu-se ao refluxo duran te duas horas com 2,25g de iodeto de sódio. Arrefeceu-se a mistu ra reaccional e evaporou-se depois. Partilhou-se o resíduo entre água e diclorometano. Evaporou-se a fase orgânica e cristalizou-se o resíduo na mistura diclorometano/acetato de etilo obtendo-se l,28g de N-óxido de 2-C 2-iodo-3-metil-J-(4-metiltiofenoxi)-butil_7-piridina sob a forma de um sólido amarelo claro. P.E.

191°-193°C.

(Ξ) Aqueceu-se ao refluxo durante vinte e quatro horas uma solução de 0,8óg de N-óxido de 2-C 2-iodo-5-metil-3-(4-metiltiofenoxi)-butil,7-piridina e 2 ml de diisopropiletilamina em 10 ml de etanol. Eliminou-se.o solvente por evaporação e partilhou-se o resíduo entre ácido clorídrico 2M e diclorometano. Evaporou-se a fase orgânica e recristalizou-se o resíduo na mistura acetato de etilo/n-hexano. Obteve-se 0,47g de N-óxido de 2-C l-(2-hidroxi-5-metiltiofenil)-5-metil-2-butenilJ^-pindina sob a forma de um sólido esbranquiçado.

Exemplo 9

A temperatura de 20 0 agitou-se durante dezasseis horas uma solução de 0,45g de N-oxido de 2-(5,4-di-hidro-2,2-âimetil-6-meti] tio-2H-l-benzopirano-4)-piridina e 0,645g de ácido m-cloroperben zóico em 10 ml de diclorometano. Diluíu-se depois a mistura com 20 ml de diclorometano, lavou-se a solução resultante com uma so

-_Õ8 -

lução aquosa de carbonato de sódio e uma solução de cloreto de sódio depois do que se evaporou. Cristalizou-se o resíduo no ace tato de etilo obtendo-se G,446g de N-óxido de 2-(o,4-di-hidro-2, 2-d imetil-ó-rnetil sul fonil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina sob a forma de um sólido branco. P.F. 213°-214°C.

Exemplo 10

Dissolveu-se â temperatura ambiente l,6lg de 2,2-dimetil-4 -(2-piridil)-2H-l-benzopirano em 10 ml de diclorometano e adicio naram-se 2,0g de ácido cloroperbenzóico. Uma hora depois lavou-se a mistura com uma solução de bissulfito de sódio, uma solução de carbonato ácido de sódio e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/etanol/ácido fórmico (40:4:1). Cbteve-se o produto pretendido sob a forma de um óleo que solidificou depo: de triturado com eter dietílico. A recristalização no tolueno forneceu 0,C34g de N-óxido de 2-(2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina. P.F. 14S°-15C°0.

Exsmnlo 11 λ temperatura ambienta dissolver -di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2E diclorometano e adicionaram-se 220 mg co. Agitou-se a mistura â temperatura depois do que se lavou com uma solução com uma solução de carbonato ácido de am-se õ?Cmg de õ-bromo—5,4-1-benzopirano em 10 ml de de ácido m-clcroperbenzóiambiente durante tres dias de bissulfito de sódio, sódio e finalmente com

COââO

agente de eluição uma mistura de metanol/acetato de etilo a

4/ (v/v). Obtiveram-se 250 mg de N-éxido de 2-(6-bromc-3,4-di-hídro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina sob a forma de uma espuma. NMR (JCCMHz, CBClJ :S, 35-8,30 (lH,m), 7,26-7,15 (3H,m), 7,13-7,05 (lR,m), 5,95 (IH,largo s), 6,75 (lH,d,9Hz),

5,28 (1K,largo s), 2,42 (IH, dd, 13Hz,· 6Kz), 1,7 (lH,largo s),

1,42 (3H,s), 1,37 (3K,s). ΞΜ (ΣΙ): 335 (M⁺Z 3r³¹J, 333 (ηΥβγ^7?7), 313 (Μ⁺Γ Br^S1_7-0K), 316 (M.Var^7S7-CH).

ó-bromo-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil}-2H-l-benzopirano utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

ã temperatura ambiente dissolveu-se 0,5g de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2E-l-benzopirano em 10 ml de tetraclo reto de carbono e adicionaram-se 0,25 ml de piridina e 0,12 ml de bromo. Agitou-se a mistura durante uma hora â temperatura ambiente, depois á temperatura de 35° durante uma hora e finalmente â temperatura de 65^0 também durante uma hora. Arrefeceu-se a mistura depois do cue se lavou com uma solução de carbonato ácido de sódio, se extrairam as águas de lavagem com diclorometano e se lavaram as fases orgânicas reunidas com água, se secaram sobre sulfato de sódio e se evaporaram. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol/diclorometano a 2% (v/v). Recristalizou-se o produto no éter metil-t-butilíco obter.do-se 230 mg de 6-bromo5,4-di-hidro-2,2-dimetil)-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano.

P.F. 154 —136 C.

Exemplo 12

Ã temperatura ambiente dissolveram-se 4C2 mg de 2,2-dimetil -4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-ó-carboxilato de metilo em 15 ml de diclorometano e adicionaram-se 330 mg de ácido m-cloroperbenzóico. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante toda a noite depois do que se lavou com uma solução de bissulfito de só dio e una solução de carbonato ácido de sódio, se secou sobre sulfato de sódio e se evaporou. Cromatografou-se 0 resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura a 1C< (v/v) de metanol/acetato de etilo. Becristalinou-se 0 produto no éter t-butílico obtendo-se S5 mg de N-óxido de 2-jT ó-(metoxicarbor.il)-2, 2-dinetil-2H-l-benzopiran-4-il _7-pi^riGina.

P.F. 155°-157°C.

C 2,2-dinetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo utilizado como composto inicial preparou-ce '□ seguinte modo:

(A) Suspenderam-se 2,2g de 2,2-dimetil-4-(2-piriuil/-21-1-benzopirano-u-carbonitrilo em 4C ml ue uma solução C,5N hidróxido de. sódio e acueceram-se ao refluxo durante dezoito horas. Arrefe ceu-se a mistura ató â temperatura ambiente ;Xi depois

BAD ORIGINAL com acetato de etilo. Acidificou-se a fase aquosa ate ρχ o com ácido, cítrico depois do que se observou a cri stal i zarãn de un sólido. Sêparou-se este sólido por filtração, lavou-se ccm éter dietílico e rpcri s+ãi-rzcu-se no etanol obtendo-se l,27g de ácido 2,2—dimetil-4-(2-piri

- 61 dil)-2H-l-benzopirano-6-carboxílico. P.F. 238°-240°C.

(B) Dissolveu-se O,65g de ácido 2,2-dimetil-4-(2-piridil )-2H-l-benzopirano-6-carboxílico em 10 ml de cloreto de tionilo e agitou-se á temperatura ambiente durante uma hora. Evaporou-se a mistura, adicionaram-se 5 ml de metanol e evaporou-se novamente a mistura. Partilhou-se o resíduo entre éter dietilico e uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (l:l). Recrista lizou-se o produto no ciclo-hexano obtendo-se 345 mg de 2,2-dime til-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carboxilato de metilo.

P.F. 94°-95°C.

Exemplo 13 λ temperatura ambiente dissolveram-se 313g de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carboxilato de meti^ lo em 10 ml de diclorometano e adicionaram-se 283g de ácido m-cloroperbenzóico. Agitop-se a mistura à temperatura ambiente du rante duas horas depois do que se lavou com uma solução de bissul fito de sódio e uma solução de carbonato ácido de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatogra fou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando inicialmente como agente de eluição uma mistura a 2% (v/v) de metanol/acetato de etilo e finalmente uma mistura a 5% (v/v) de metanol/acetato de etilo. Obtiveram-se 250 mg de N-óxido de 2-2T3,4-di-hidro-6-(metoxicarbonil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il_7-piridina sob a forma de um óleo que solidificou depois de triturado com éter

- 62 -,

dietilico. Uma recristalização no tolueno forneceu o produto pre tendido. P.F. 128°-130°C.

3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carboxilato de metilo utilizado como composto inicial preparou -se do seguinte modo:

(A) Fez-se a suspensão de 2,44g de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo em 100 ml de uma solução de hidróxido de sódio 0,37M e aqueceram-se ao refluxo durante toda a noite. Extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo e acidificou-se a fase aquosa com ácido cítrico. Separou-se por filtração o sólido precipitado e lavou-se com água e com éter dietilico. Obtiveram-se l,6g de ácido 3,4-di-hidro-2,2-dime til-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carboxílico. P.F. 207°-208°C.

(Β) λ temperatura ambiente agitou-se 0,8g de ácido 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carboxílico em 10 ml de cloreto de tionilo. Realizou-se depois uma cromatografia em camada fina sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/etanol/ácido fórmico (40:4:1). Concluída a reacção evaporou-se a mistura, adicionou-se tolueno, evaporou-se a mistura, adicionou-se metanol e evaporou-se a mistura novamente. Partilhou-se o resíduo entre éter dieti lico e uma solução de carbonato ácido de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Obtiveram-se 450 mg de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-ben

zopirano-6-carboxilato de metilo que se recristalizou depois no ciclo-hexano. P.F. 113°-115°C.

Exemplo 14 λ temperatura ambiente dissolveram-se 5640 mg de 3,4-di-hidro-2,2-dime til-4-(2-piridil)-2H-l-benzopi rano-6-carboxamida em 20 ml de diclorometano e adicionaram-se 540 mg de ácido m-clo roperbenzóico. Agitou-se a mistura durante toda a noite ã temperatura ambiente depois do que se lavou com uma solução de bissul fito de sódio, uma solução de carbonato ácido de sódio e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se obtendo-se um sólido que se recristalizou no isopropanol. Obtive ram-se 164 mg de N-óxido de 2-(6-carbamoilo'-5,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiranil-4)-piridina. P.F. 248°-250°C.

A 5,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carboxamida utilizada como composto inicial preparou-se do se guinte modo:

Dlssolveram-se 805 mg de ácido 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carboxílico em 10 ml de cloreto de tionilo e agitaram-se â temperatura ambiente durante uma hora. Evaporou—se a mistura, dissolveu-se o resíduo no tolueno e evapo rou-se a solução novamente. Tratou-se o resíduo com 0,88 ml de amónia e partilhou-se a mistura entre acetato de etilo e uma solução de carbonato ácido de sódio. Lavou-se a fase orgânica com água e uma solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Recristaíizou-se o resíduo no etanol ob- 64/tendo-se 400 mg de 3»4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-ó-carboxamida. P.F. 225°-227°C.

Exemplo 15

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no primeiro parágrafo do exemplo 11 obteve-se o N-óxido de 2-(6-cloro-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina, sob a forma de uma espuma, a partir de 6-cloro-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano. RMN(300 MHz, CDCl^): h 8,36-8,30 (1H, m), 7,26-7,18 (2H, mj, 7,14-7,05 (2H, m), 6,84-6,75 (2H, m), 5,29 (1H, largo s), 2,42 (1H, dd, 12,5Hz, 6Hz), 1,76 (1H, largo s). 1,44 (3n, 3), 1,39 (3H, s). EM (EI): 289 (M ⁺ fCl³⁵J), 272 (M ⁺ Z C1⁵⁵_7-OH).

6-cloro-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

λ temperatura ambiente dissolveu-se Ig de 3»4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano em 26 ml de tetracloreto de carbono e adicionaram-se 0,25 ml de piridina e 10 ml de uma solução de cloro 0,42M em tetracloreto de carbono. Agitou-se a mistura durante trinta minutos depois do que se lavou com uma so lução de carbonato ácido de sódio, se separou a fase orgânica, se secou sobre sulfato de sódio e se evaporou. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura a 1% (v/v) de metanol/diclorometano e depois uma mis tura a 25t de metanol (v/vj/diclorometano. Recristalizou-se o pro

duto no éter metil-t-butílico obtendo-se 2Uu mg de 6-cloro-5,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano.

P.F. 124°-125°G.

Exemplo 16

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no primeiro parágrafo do exemplo il obteve-se o «-óxido de 2-(2,2, 6-trimetil-2ri-l-benzopiranil-4)-piridina a partir de 4-v2-piridil)-2,2, 6-trimetil-2h-l-benzopirano. Recristalizou-se o produto resultan te no acetato de etilo. P.F. 189°-191°C.

4-(2-piridil)-2,2,6-trimetil-2H-l-benzopirano utilizado como composto inicial preparou-se a partir do 2-bromo-4-metil-anisol e da 2-cianopiridina utilizando uma técnica semelhante á descrita no exemplo 4 (A)-(D).

Exemplo 17

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no primeiro parágrafo do exemplo 6 obteve-se o N-óxido de 2-C 6-(trifluorome til)-2,2-dimetil-2n-l-benzopiranil-4_7-piridina que depois se re cristalizou no ciclo-hexano a partir de 2,2-dimetil-4-(2-piridil)-6-(trifluorometil)-2H-l-benzopirano. P.F. 149°~152°C.

2, 2-dimetil—4-(2-piridil)-6-trifluorometil-2n-l-benzopira no utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

(A) Aqueceram-se ao refluxo l,62g de 4-(trifluorometil)-fenol, l,53g de 2-cloro-2-metil-3-butino e lOg de carbonato de potássio em 50 ml de acetona. Decorridas 18, 42 e 66 horas adicionaram-se outras quantidades de l,53g de 2-cloro-2-metil-3-butino. Setenta e duas horas depois da última adição arrefeceu-se a mistura até â temperatura ambiente e partilhou-se entre éter dietilico e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de hidroxi do de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agen te de eluição uma mistura a 5% (v/v) de acetato de etilo/éter de petróleo, ubtiveram-se l,8g de 4-(l,l-dimetil-2-propiniloxi)-trifluorometil-benzeno sob a forma de um óleo amarelo.

(B) Converteu-se o 4-(l,l-dimetil-2-propiniloxi;-trifluorometil-benzeno em 2,2-dimetil-4-(2-piridil)-6-trifluorometil-2H-l-benzopirano utilizando uma técnica semelhante a descrita no exemplo 6 (a).

Exemplo 18

Utilizando uma técnica semelhante a descrita no primeiro parágrafo do exemplo 3 obteve-se o N-óxido de 2-/ 6-(t-butil )-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2ri-l-benzopiran-4-il Apiridina sob a forma de um sólido branco que se recristalizou no ciclo-hexano a partir de 6-(, t-butil J-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil J-2h-l-benzo pirano. P.F. 128°-13u°C.

6-(t-butil)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridilJ-2H-1-benzopirano utilizado como composto inicial preparou-se utilizan do uma técnica semelhante a descrita no último parágrafo do exem pio 3 mas utilizando cloreto de pivaloilo em vez de cloreto de acetilo.

- 67 -,

Exemplo 19 '

A temperatura ambiente agitaram-se 94 mg de 6-benzoil-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano e 52g de ácido m-cloroperbenzóico em 15 ml de diclorometano até que uma cromatografia em camada fina indicou que a reacção estava conclu ida. Lavou-se a mistura sucessivamente com uma solução de bissul fito de sódio e uma solução de carbonato ácido de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura a 10% (v/vj de metanol/acetato de etilo depois do que se triturou com éter dietílico. obtiveram-se 20 mg de N-óxido de 2-(6-benzoil-5,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina. P.F. 134°-136°C.

6-benzoil-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-{2-piridil)-2H-l-benzopirano utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

A uma solução gelada de 237 mg de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano em 6 ml de nitrometano adicionaram-se 264 mg de cloreto de alumínio. Agitou-se a mistura durante cinco minutos, adicionaram-se 349 mg de cloreto de benzoilo e continuou-se a agitação a temperatura de 0°C durante trinta minu tos e â temperatura ambiente durante dezasseis horas, viluíu-se a mistura reaccional com éter dietílico e lavou-se com uma solução de hidróxido de sódio, decou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de aceta to de etilo/éter de petroleo (2:3)· Obtiveram-se 94 mg de 6-ben zoil-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2«-l-benzopirano.

Exemplo 20

Dissolveram-se 134 mg de 3»4-di-hidro-2,2-dimetil-6-(4-ni trobenzoil)-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano em 15 ml de diclorometano e adicionaram-se 72g de ácido m-cloroperbenzóico. Agitou -se a mistura â temperatura ambiente durante toda a noite. Lavou-se sucessivamente com uma solução de bissulfito de sódio e uma solução de carbonato ácido de sódio, aecou-se a fase orgâni. ca sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/metanol (4:1). Recristalizou-se o resíduo no isopropanol obtendo-se 50 mg de N-óxido de 2-[ 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-(4-nitrobenzoil)-2H-l-benzopiran-4-ilJ-piridina. P.F. 209°-211°C.

3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-(4-nitrobenzoil)-4-(2-piridil)-2H-1—benzopirano utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

Dissolveram-se 200 mg de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-pi ridil)-2H-l-benzopirano em 10 ml de nitrometano e arrefeceu-se a solução até â temperatura de 0°C sob uma atmosfera de azoto. Adicionaram-se 240 mg de cloreto de alumínio em pó fino e agitou -se à temperatura de 0°C durante cinco minutos depois do que se adicionaram 338 mg de cloreto de 4-nitrobenzoílo. Dezasseis horas depois â temperatura ambiente adicionaram-se 120 mg de cio- 69 reto de alumínio e agitou-se a mistura a temperatura de 100°C durante quarenta e cinco minutos. Diluiu-se a mistura com éter dietílico e lavou-se com uma solução de hidróxido de sódio depois do que se secou a fase orgânica sobre sulfato de sódio e se evaporou. Cristalizou-se o resíduo e triturou-se com éter dietílico obtendo-se 150 mg de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-(4-nitrobenzoil)-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano.

Exemplo 21

Durante três horas agitaram-se 207 mg de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-(2-iodobenzoilo)-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano em 15 ml de diclorometano com 76 mg de ácido m-cloroperbenzóico. Lavou-se a mistura sucessivamente com uma solução de bissulfito de sódio e uma solução de carbonato ácido de sódio, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura a 13% (v/v) de metanol/acetato de etilo e recristalizou-se no éter dietílico. Obtiveram-se 15 mg de N-éxido de 2/” 3,4-dihidro-2,2-dimetil-6—(2-iodobenzoil)-2H-l-ben zopiranil-4_7-piridina. P.E. 114°-120°C.

3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-(2-iodobenzoil)-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

Dissolveram-se 250 mg de 3»4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-pi ridil)-2H-l-benzopirano em 10 ml de nitrometano e arrefeceram-se em banho de gelo sob atmosfera de azoto. Adicionaram-se 280 mg

de cloreto de alumínio em pó fino e cinco minutos depois 700 mg de cloreto de 2-iodobenzoilo. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante trinta minutos e â temperatura ambiente durante uma hora depois do que se diluiu com éter dietilico e se lavou com uma solução de hidróxido de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistu ra de acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Obtiveram-se 230 mg de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-(2-iodobenzoil)-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano.

Exemplo 22

Utilizando uma técnica semelhante â descrita no primeiro parágrafo do exemplo 1 obteve-se o N-óxido de 2-/* 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-(3-iodobenzoil)-2H-l-benzopiran-4-iltJ-piridina a partir de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-(3-iodobenzoil)-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano. P.F. 128°-130°C (recristalização no ci clo-hexano/acetato de etilo).

3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-(3-iodobenzoil)-4-(2-piridil )-2H-l-benzopirano utilizado como composto inicial preparou-se utilizando uma técnica semelhante à descrita no último parágrafo do exemplo 21 mas utilizando o cloreto de 3-iodobenzoilo em vez de cloreto de 2-iodobenzoilo.

Exemplo 23

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no exemplo 21 preparou-se o N-óxido de 2-/”3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-(4-iodo benzoil)-2H-l-benzopiran-4-il_7-piridina que se recristalizou no acetato de etilo, a partir do 3»4-di-hidro-2,2-dimetil-6-(4-iodobenzoil)-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano.

P.F. 171°-173°C.

3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-(4-iodobenzoil)-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano utilizado como composto inicial preparou-se utilizando uma técnica semelhante â descrita no último parágrafo do exemplo 21 mas utilizando o cloreto de 4-iodobenzoilo em vez de 2-iodobenzoilo.

Exemplo 24

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no primeiro parágrafo do exemplo 6 obteve-se o N-óxido de 2-(6-ciano-2-etil-2-metil—2H-1—benzopiran-4-il)-piridina que se recristalizou na mistura acetato de etilo/éter de petróleo, a partir de 2-etil-2-metil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo.

P.F. 129°-131°C.

2-etil-2-metil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carboni trilo utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

(A) A uma mistura de 11,9g de 4-cianofenol, 6,0g de hidróxido de sódio, 15 ml de uma solução metanólica a 40% de hidróxido de ben zil-trimetilamónio em 85 ml de água e 85 ml de diclorometano adicionaram-se 17,47g de 2-cloro-2-metilpent-l-ino e agitou-se durante quatro dias. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com ν' .μ Ζ Ζ uma solução de hidroxido de sodio 2M, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de s£ lica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:9). Obtiveram-se 10,lg de 4-(l-etil-l-metil-2-propiniloxi)-benzonitrilo.

(B) Utilizando uma técnica semelhante à descrita no exemplo 6 (A) converteu-se o 4-(l-etil-l-metil-2-propiniloxi)-benzonitrilo em 2-etil-2-metil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitri lo.

Exemplo 25

Utilizando uma técnica semelhante â descrita no primeiro parágrafo do exemplo 4 obteve-se o N-óxido de 2-(6-acetil-2-metil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina que se recristalizou no tolueno a partir do 6-acetil-2-metil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopira no. P.F, 17O°-172°C.

Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no exemplo 1 (A)-(D) preparou-se o composto inicial 6-acetil-2-metil-4-(2-pi ridil)-2H-l-benzopirano a partir do l-bromo-2-metilprop-l-eno e da 2-metoxifenil-2-piridil-cetona.

Exemplo 26

Aqueceram-se a refluxo 152 mg de 4-(6-cloro-2-piridil)-5,4-di-hidro-2,2-dimetil-2ri-l-benzopirano-6-carbonitrilo e 156 mg de ácido m-cloroperbenzóico em 15 ml de cloroformio. Decorri das dez horas e vinte horas adicionaram-se respectivamente 80

- 75 mg e 50 mg de ácido m-cloroperbenzóico. Trinta horas depois arrefeceu-se a mistura até a temperatura ambiente, lavou-se suces sivamente com uma solução de bissulfito de sódio e com uma solu ção de carbonato ácido de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatográfou-se 0 resíduo sobre gel de síli ca utilizando como agente de eluição acetato de etilo e triturou-se depois com n-hexano, obtendo-se um sólido que se recristalizou no acetonitrilo. Obtiveram-se 35 mg de N-óxido-de 2-clo ro-6-(6-ciano-5,4-di-hidro-2,2-dimetil-2n-l-benzopiran-4-il)-pi ridina. P.F. -195°-196°C.

4- (6-cloro-2-piridil )-3,4-di-hidro-2, 2-dimetil-2ti-l-ben zopirano-6-carbonitrilo utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

Dissolveu-se lg de N-óxido de 2-(6-ciano-5,4-di-hidro-2,2—dimetil-2H—l-benzopiran-4-il)-piridina em 15 ml de oxicloreto de fósforo, aqueceu-se â temperatura de 80°C durante duas horas e conservou-se â temperatura ambiente durante toda a noite até arrefecer. Eliminou-se 0 oxicloreto de fósforo no vácuo e tratou -se o resíduo com uma solução de carbonato ácido de sódio e ace tato de etilo. Extraíu-se a fase aquosa diversas vezes com acetato de etilo e secaram-se as soluções reunidas de acetato de etilo sobre sulfato de sódio depois do que se evaporaram. Croma tografou-se 0 resíduo sobre gel de sílica. Como agente de eluição utilizou-se a mistura acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Obtiveram-se 271 mg de 4-(6-cloro-2-piridil)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo que se cromatografaram utilizando como agente de eluição uma mistura de aceta /

* ta to de etilo/éter de petróleo (1:1) obtendo-se 170 mg de 4-Ç4-cloro-2-piridil)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo.

Exemplo 27

Dissolveram-se 79 mg de 4-(4-cloro-2-piridil )-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2n-l-benzopirano-6-carbonitrilo em 10 ml de dicloro metano e adicionaram-se 70 mg de ácido m-cloroperbenzóico. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante três dias, lavou -se depois sucessivamente com uma solução de bissulfito de sódio, uma solução de carbonato ácido de sódio e água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura a 1% (v/v) de metanol/acetato de etilo. Obteve-se um sólido que depois de triturado com éter dietilico se recristaiizou na mistura acetato de etilo/éter de petróleo. Obtiveram-se 20 mg de N-óxido de 4-cloro—2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2n-l-benzopiran-4-il)-piridina. P.F. 173°-174°C.

Exemplo 28

Dissolveram-se 25u mg de N-óxido de 4-cloro-2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina em 6 ml de metanol e adicionaram-se a uma solução de metóxido de sódio pre parada a partir de 0,5g de sódio metálico e 50 ml de metanol. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante duas horas sob atmosfera de azoto e arrefeceu-se depois até à temperatura ambiente. Evaporou-se a solução e tratou-se o resíduo com acetato de eti—

- 75 lo e água, separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura a 20% (v/vj de metanol/acetato de etilo. Obteve-se um sólido que se recristalizou no acetato de etilo. Obtiveram-se 65 mg de N-óxido de

2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-ily-4-metoxipiridina. P.F. 196°-198°C.

Exemplo 29

Adicionaram-se 406 mg de ácido m-cloroperbenzóico a uma solução de 554 mg de 4-(6-amino-2-piridil)-2,2-dimetil-2H-l-ben zopirano-6-carbonitrilo em 10 ml de diclorometano e agitou-se a mistura durante três horas. Lavou-se depois a mistura com uma solução de carbonato ácido de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Oromatograf.ou-se o resíduo sobre gel de sí. lica utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol/ /acetato de etilo (1:4;. Obteve-se um sólido que se triturou com diclorometano e se recristalizou no isopropanol. Cbtiveram— -se 130 mg de N-óxido de 2-amino-6-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-ben zopiran-4-il)-piridina. P.F. 241°-242°C.

4-(6-amino-2-piridil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo utilizado como composto inicial preparou-se a par tir da 4-(l,l-dimetil-2-propiniloxi)-benzonitrilo e 2-amino-6-iodopiridina utilizando uma técnica semelhante à descrita no exemplo 6 (A)

- 76 FF

Exemplo 30

Utilizando uma técnica semelhante â descrita no primeiro parágrafo do exemplo 7 obteve-se o N-éxido do 2-amino-6-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina que se recristalizou no isopropanol a partir do 4-(6-amino-2-piridil)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo.

P.F. 21O°-212°C.

4-(6-amino-2-piridil)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-ben zopirano-6-carbonitrilo utilizado como composto inicial preparou-se a partir do 4-(6-amino-2-piridil)-2,2-dimetil-2H-l-benzo pirano-6-carbonitrilo utilizando uma técnica semelhante à descrita no último parágrafo do exemplo 7.

Exemplo 31

Durante uma hora agitaram-se 350 mg de N-éxido de 2-£ 1-(5-ciano-2-hidroxifenil)-3-metil-2-butenil_7-6-metilpiridina em 15 ml de diclorometano com 100y^l de ácido sulfúrico concentrado. Adicionaram-se mais 100qz.1 de ácido sulfúrico concentrado e continuou-se a agitação durante trinta minutos. Lavou-se a mistura com água, secou-se sobre sulfato de sédio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol/acetato de etilo (1:9). Obteve-se um éleo que se cristalizou no éter dietilico. Obteve-se 0,26g de N-éxido de 2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-ó-metilpiridina. P.F. 165°-167°C.

N-éxido de 2-[ l-(5-ciano-2-hidroxifenil)-3-metil-2-butenil ^-6-metilpiridina utilizado como composto rou-se do seguinte modo:

(A) Sob atmosfera de azoto e à temperatura de -78°C adicionaram

-se 3,ó9g de N-óxido de 2,6-lutidina em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro a uma solução agitada de diisopropilamida de lítio (preparada a partir de 3,03g de diisopropilamina e 18,75 ml de uma solução 1,6M de n-butil lítio em n-hexano) em 75 ml de tetra -hidrofurano. Agitou-se a mistura durante trinta minutos e adicionaram-se depois 6,99g de 2-metil-2-(4-cianofenoxi)-propionato de etilo em 15 ml de tetra-hidrofurano. Conservou-se a mistu ra à temperatura ambiente até um ligeiro aquecimento e agitou-se depois durante uma hora. Tratou-se depois com acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de meta nol/acetato de etilo (1:4). Obtiveram-se 7,9g de N-óxido de 23-(4-cianofenoxi)-3-metil-2-oxobutil_7-6-butilpiridina que se recristalizaram no isopropanol. P.F. 127°-129°C.

(B) Trataram-se 73g de N-óxido de 2-/ 3-(4-cianofenoxi)-3-metil-2-oxobutil_7-6-metilpiridina em 160 ml de etanol com 0,9óg de boro-hidreto de sódio e agitou-se a mistura durante trinta minu tos. Eliminou-se o solvente por evaporação e tratou-se o resíduo com água e diclorometano. Separou—se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo no éter dietilico obtendo-se 7,lg de N-óxido de 2-tf 3-(4-cianofenoxi )-2-hidroxi-3-metilbutil J^-6-metilpiridina.

P.F. 89°-92°C.

- 78 (C) A uma solução agitada de l,56g de N-óxido de 2-/ 3-(4-ciano fenoxi)-2-hidroxi-3-metilbutil_7-6-metilpiridina em 3 ml de tri etilamina e 25 ml de diclorometano adicionaram-se, à temperatura ambiente, 573 mg de cloreto de metano-sulfonilo. Uma hora de pois adicionaram-se mais 573 mg de cloreto de metano-sulfonilo e agitou-se a mistura até que uma cromatografia indicou que a reacção estava concluída. Lavou-se a mistura com ácido clorídrq co diluido e uma solução 2M de hidroxido de sodio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se obtendo-se l,8g de N-óxido de 2-/ 3-(4-cianofenoxi)-2-metano-sulfoniloxi-3-metilbutil_7-6-metilpiridina.

(D) Adicionaram-se l,7g de N-óxido de 2-[ 3-(4-cianofenoxi)-2-metano-sulfoniloxi-3-metilbutil_7-6-metilpiridina a uma solução de 200 mg de hidrato de sódio a 80% em 25 ml de isopropanol e agitou-se a mistura durante trinta minutos. Eliminou-se o sol vente por evaporação e partilhou-se o resíduo entre água e diclorometano. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica uti lizando como agente de eluição uma mistura a 10% (v/v) de metanol/acetato de etilo. Obtiveram-se 960 mg de N-óxido de 2-£^!~5-(4-cianofenoxi)-3—metil-l-butenil_7-6-metilpiridina sob a forma de uma goma incolor.

(E) Aqueceram-se durante uma hora à temperatura de 150°C, 850 mg de N-óxido de 2-C 3-(4-cianofenoxi)-3-metil-l-butenilJ-6—metilpiridina em 10 ml de 1,2-diclorobenzeno. Eliminou-se o solvente por evaporação obtendo-se um sólido que se triturou com éter dietilico e que depois se separou por filtração. Obti- 79 veram-se 600 mg de N-óxido de 2-[ l-(5-ciano-2-hidroxifenil)-5-metil-2-butenil_7-6-metilpiridina que se utilizaram tal e qual. Recristalizou-se uma amostra no isopropanol. P.F. 214°-215°C.

Exemplo 52

A uma solução de 552 mg de 2,2-dimetil-4-(4-metil-2-piridil)—2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo em 20 ml de diclorometano, adicionaram-se 406 mg de ácido m-cloroperbenzóico e agitou-se a mistura durante uma hora. Lavou-se depois a mistura com uma solu ção de carbonato ácido de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol/acetato de etilo (1:4). Uma recristalização no acetato de etilo forneceu 140 mg de N-óxido de 2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-4-metilpiridina. P.F. 199°-201°C.

2,2-dimetil-4-(4-metil-2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-car bonitrilo utilizado como composto inicial preparou-se a partir da 2-iodo-4-metilpiridina e do 4-(l,l-dimetil-2-propiniloxi)-ben zonitrilo utilizando uma técnica semelhante à descrita no exemplo 6 (A).

Exemplo 55

Utilizando uma técnica semelhante a descrita no primeiro parágrafo do exemplo 7, preparou-se o N-óxido de 2-(6-ciano-5,4-di-hidro-2,2-dimetil-2n-l-benzopiran-4-il)-4-metilpiridina que se recristalizou no éter dietílico, a partir do 5»4-di-hidro- 80 -2,2-dimetil-4-(4-metil-2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitri. lo. P.F. 156°-159°C.

3»4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(4-metil-2-piridil)-2H-l-ben zopirano-6-carbonitrilo utilizado como composto inicial preparou-se a partir do 2,2-dimetil-4-(4-metil-2-piridil)-2H-l-benzo pirano-6-carbonitrilo utilizando uma técnica semelhante a descrita no último parágrafo do exemplo 7.

Exemplo 34

Dissolveu-se lg de 2,2-dimetil-4-(5-metil-2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo e 0,62g de ácido m-cloroperbenzói co em 30 ml de diciorometano e agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante três horas. Lavou-se a mistura com uma solução de carbonato ácido de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica uti lizando como agente de eluição uma mistura a 20% (v/v) de metanol/acetato de etilo, obtendo-se depois de uma recristalização no acetato de etilo 280 mg de N-óxido de 2-(6-ciano-2,2-dimetil— -2H-l-benzopiran-4-il)-5-metilpiridina. P.F. 151°-154°C.

2,2-dimetil-4-(5-metil-2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-car bonitrilo utilizado como composto inicial, preparou-se a partir do 2-iodo-5-metilpiridina e do 4-(l,l-dimetil-2-propiniloxi) benzonitrilo utilizando uma técnica semelhante ã descrita no exemplo 6 (A).

Exemplo 35

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no primeiro parágrafo do exemplo 7, obteve-se o N-óxido de 2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-5-metilpiridina que se recristalizou depois no acetato de etilo e ciclo-hexano a partir de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(5-metil-2-piridil)-2H-l-benzopirano-6—carbonitrilo. P.F. 151°-153°C.

3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(5-metil-2-piridil)-2H-l-ben zopirano-6-carbonitrilo utilizado como composto inicial preparou-se a partir do 2,2-dimetil-4-(5-metil-2-piridil)-2H-l-benzo pirano-6-carbonitrilo utilizando uma técnica semelhante à descrq ta no último parágrafo do exemplo 7.

Exemplo 36

Dissolveram-se 237 mg de 6-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dime til-2H-l-benzopiran-4-il)-3-piridinocarboxilato de metil em 30 ml de diclorometano e adicionaram-se 180 mg de ácido m-cloroper benzóico. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante toda a noite e depois lavou-se sucessivamente com uma solução de bissulfito de sódio, uma solução de carbonato ácido de sódio e água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Triturou -se o óleo resultante com éter dietilico obtendo-se um sólido que se recristalizou no éter metil-t-butílico. Obtiveram-se 60 mg de N-óxido de 2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzo piran-4-il)-5-(metoxicarbonil)-piridina. P.F. 135°-137°C.

6-(6-ciano-3,4-di-hidro-2, 2-d imet il-2ii-l-benzopi ranil-4)-3-piridinocarboxilato de metil utilizado como composto inicial, preparou-se do seguinte modo:

- 82 (A) Fez-se a suspensão de llg de ácido 2-iodopiridino-5-carboxí lico em 3u0 ml de diclorometano e adicionaram-se 4,8g de álcool benzílico, lOg de diciclo-hexilcarbodiimida e 100 mg de 4-dimetilamino piridina. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente e duas horas depois filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando inicialmente como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:9) θ depois uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:6). Obtiveram-se 12,2g de 2-iodopiridino-5-carboxilato de benzilo que se utilizou tal e qual.

(B) Agitaram-se 12,2g de 2-iodopiridino-5-carboxilato de benzilo e 5,64g de 4-(l,l-dimetil-2-propiniloxi) benzonitrilo com 32 mg de iodeto de cobre (i), 162 mg de trifenilfosfina e 180 mg de cloreto de paládio (ll) em 280 ml de dietilamina á temperatu ra ambiente durante sete dias e sob atmosfera de azoto. Evaporou-se a mistura e tratou-se o resíduo com acetato de etilo e água.

Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatograf ou-se o resíduo sobre gel de síli. ca utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Obtiveram-se 9,04g de 2-/^3-(4-cianofenoxi)-3-metil-l-butin-l-il_7 piridina-5-carboxilato de benzilo que se utilizaram tal e qual.

(C) Dissolveram-se 9g de 2-/~3-(4-cianofenoxi)-3-metil-l-butin-l-il_7 piridina-5-carboxilato de benzilo em 300 ml de 1,2-diclorobenzeno e adicionou-se esta solução, gota a gota, durante

- 83cinco horas a 100 ml de 1,2-diclorobenzeno aquecidos ao refluxo. Duas horas depois arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e depois evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sí. lica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:9), (1:6) e (1:4). Obtiveram-se 5,5g de 6-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-3-piridino-carboxilato de benzilo que se utilizaram tal e qual.

(D) Aqueceram-se á temperatura de 100°C, 5,O6g de 6-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-3-piridinocarboxilato de benzilo com 7,8 ml de tributilamina, 244 mg de paládio a 10# sobre carvão e 0,9 ml de ácido fórmico. Doze horas depois adicionaram-se mais 7,8 ml de tributilamina e 10 ml de ácido fórmico. Vinte e quatro horas depois adicionaram-se mais 2 ml de tributilamina e ml de ácido fórmico. Vinte e seis horas depois adicionaram-se mais 170 mg de paládio a 10# sobre carvão, 2 ml de tributilamina e 3 ml de ácido fórmico. Vinte e oito horas depois evaporou-se a mistura e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e cromatografou-se o resíduo resultante sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petró leo (1:2) e acetato de etilo. Obtiveram-se l,4g de ácido 6-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-3-piridinocarboxílico que se utilizou tal e qual.

(E) Dissolveram-se l,4g de ácido 6-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-ben zopiran-4-il)-3—piridinocarboxílico em 200 ml de acetato de eti lo e agitaram-se sob atmosfera de hidrogénio durante toda a noi te com 103 mg de paládio a 10# sobre carvão. Filtrou-se a mistu ra e evaporou-se o filtrado. Obtiveram-se 680 mg de ácido 6-(6/ /

-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiΓan-4-il)-3-piridinocaΓboxílico que se utilizou tal e qual.

(F) Trataram-se 300 mg de ácido 6-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-3-piridinocarboxílico em 10 ml de metanol com uma solução eterea de diazometano ate ao aparecimen to de uma cor amarela persistente que desapareceu mediante a adição gota a gota, de ácido acético depois do que se evaporou a mistura. Dissolveu-se o resíduo no acetato de etilo e lavou-se a solução com uma solução de carbonato ácido de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se obtendo-se depois de uma recristalização no éter metil-t-butílico, 270 mg de 6- (6-ciano-3,4-di-hidro-2, 2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il )-3-piri. dinocarboxilato de metilo. P.F. 131°-133°C.

Exemplo 37

Dissolveu-se lg de 4-(5-amino-2-piridil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo em 15 ml de diclorometano e adicionou-se lg de ácido m-cloroperbenzóico. Agitou-se â temperatura ambiente durante uma hora depois do que se adicionou mais 0,5g de ácido m-cloroperbenzóico. Agitou-se a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente, lavou-se sucessivamente com uma so lução de bissulfito de sódio, uma solução de carbonato ácido de sódio e água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição inicialmente de metanol/acetato de etilo a 10% (v/v) e depois metanol acetato de etilo a 20% (v/v). Converteu-se o produto resultante, a 5-amino-2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H- 85 -l-benzopiran-4-il)-piridina, no cloridrato que se recristalizou no isopropanol. Obtiveram-se 238 mg de cloridrato de N-óxido de

5-amino-2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina.

P.F. 235°-237°C.

4-(5-amino-2-piridil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-car bonitrilo utilizado como composto inicial preparou-se do seguin te modo:

(A) Preparou-se o 2,2-dimetil-4-(5-nitro-2-piridil)-2H-l-benzop£ rano-6-carbonitrilo a partir de 4-(l,l-dimetil-2-propiniloxi) benzonitrilo e da 2-iodo-5-nitropiridina utilizando uma técnica semelhante â descrita no exeplo 6 (A).

(B) Dissolveram-se l,91g de 2,2-dimetil-4-(5-nitro-2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo em 25 ml de ácido acético e 25 ml de água e adicionaram-se l,3g de ferro em pó. Agitou-se a mis tura durante uma hora à temperatura de 100°C, depois do que se verteu sobre uma solução de hidróxido de sódio 2M e se extraiu a mistura resultante com acetato de etilo. Filtrou-se a fase or gânica e secou-se o filtrado sobre sulfato de sódio. Evaporou-se depois de triturado com éter dietílico, obtendo-se 600 mg de 4-(5-amino-2-piridil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo que se utilizou tal e qual.

Exemplo 38

Utilizando uma técnica semelhante á descrita no primeiro parágrafo do exemplo 7, obteve-se o N-óxido de 5-amino-2-(6-cia no-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il) piridina que

depois se recristalizou no acetonitrilo, a partir do 4-(5-amino-2-piridil)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carboni trilo. P.F. 218°-22U°C.

4-(5-amino-2-piridil)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-ben zopirano-6-carbonitrilo utilizado como composto inicial, preparou-se a partir do 2,2-dimetil-4-(5-nitro-2-piridil)-2H-l-benzo pirano-6-carbonitrilo utilizando uma técnica semelhante a descrita no último parágrafo do exemplo 7.

Exemplo 39

Em 100 ml de diclorometano agitaram-se durante toda a noi te, 400 mg de 4-(5-hidroxi-2-piridil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo e 350 mg de ácido m-cloroperbenzóico. Lavou —se a mistura sucessivamente com uma solução de bissulfito de só dio, uma solução de carbonato ácido de sódio e água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistu ra a 10% (v/v) de metanol/acetato de etilo. Obtiveram-se 30 mg de N-óxido de 2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-5-hi droxipiridina que se recristalizaram no etanol. P.F. 260°-262°C.

U 4-(5-hidroxi-2-piridil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo utilizado como composto inicial, preparou-se do seguinte modo:

Suspenderam-se l,62g de 4-(5-amino-2-piridil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo em 12 ml de ácido clorídrico concentrado, 30g de gelo e 18 ml de N-metilpirrolidona. arrefe- 87

ceu-se a mistura até á temperatura de -5°C θ adicionou-se gota a gota 0,44g de nitri to de sódio em 5 ml de água, conservando a temperatura entre valores inferiores a 0°C. Concluída a adiçao conservou-se a mistura à temperatura ambiente e aqueceu-se depois á temperatura de 4U°C durante uma hora. Extraíu-se a mistu ra com acetato de etilo e evaporou-se o extracto. Tratou-se o resíduo com éter dietílico e água e lavaram-se as fases orgânicas separadas com água, secaram-se sobre sulfato de sódio e eva poraram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/ /éter do petróleo (1:1) e acetato de etilo. Obtiveram-se 270 mg de 4-(5-cloro-2-piridil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carboni trilo e 254 mg de 4-(5-hidroxi-2-piridil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo.

Exemplo 40

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no primeiro parágrafo do exemplo 39, obteve-se o N-íéxido de 5-cloro-2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il) piridina sob a forma de um óleo a partir de 4-(5-cloro-2-piridil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo. NMR(300 MHz, CDCl^): 8,30 (1H, largo s), 7,35 (1H, dd, 10Hz, 2Hz), 7,29 (1H, dd, 9Hz, 2hz), 7,22 (1H, d, 10Hz), 6,87 (1H, d, 2Hz), 6,83 (1H, d, 10Hz), 5,82 (1H, s), 1,47 (6H, s). EM (EI): 3,12 (H^f/~C1³⁵7).

Exemplo 41

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no primeiro parágrafo do exemplo 39, obteve-se o N-óxido de 5-cloro—2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il) piridina que se recristalizou no etanol a partir do 4-(5-cloro-2-piridil)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo.

P.F. 159°-161°C.

4-(5-cloro-2-piridil)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-ben zopirano-6-carbonitrilo utilizado como composto inicial preparou-se por hidrogenação catalítica do 2,2-dimetil-4-(5-nitro-2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo utilizando uma técnica semelhante à descrita no último parágrafo do exemplo 7 e submetendo depois o 4-(5-amino-2-piridil)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2h-l-benzopirano-6-carbonitrilo resultante à técnica descrita no último parágrafo do exemplo 39.

Exemplo 42

Utilizando uma técnica semelhante á descrita no primeiro parágrafo do exemplo 6, obteve-se o N-óxido de 2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il;-5-fenilpiridina que se recristali zou no acetato de etilo, a partir do 2,2-dimetil-4-(5-fenil-2-piridil;-2ri-l-benzopirano-6-carbonitrilo. P.F. 173°-175°C.

2, 2-dimetil-4-í 5-fenil-2-piridil)-2ii-l-benzopirano-6-carbonitrilo utilizado como composto inicial, preparou-se do seguinte modo:

(A) Lissolveram-se 15,98g de 2-cloro-5-fenilpiridina em 15ύ ml de uma solução aquosa a 55% de ácido iodidrico e aqueceu-se a solução resultante a refluxo durante duas horas. Arrefeceu-se a solução observando-se depois a precipitação de um sólido que se z

separou por filtraçao e se lavou com agua.

Partilhou-se este sólido entre éter dietílico e uma solução de hidróxido de sódio 2M e secou-se a fase orgânica sobre / sulfato de sódio e evaporou-se obtendo-se 15,87g de 2-iodo-5-fe nilpiridina que se utilizou tal e qual.

(B) Utilizando uma técnica semelhante à descrita no exemplo 6 (A) e (B), obteve-se o 2,2-dimetil—4-(5-fenil-2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo a partir da 2-iodo-5-fenilpiridina e do 4-(l,l-dimetil-2-propiniloxi) benzonitrilo.

Exemplo 45

Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no primeiro parágrafo do exemplo 7, obteve-se o N-óxido de 2-(6-ciano-5,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-5-fenilpiridina que se recristalizou no acetato de etilo a partir do 5,4-di-hidro-2,2-dimet il-4- (5-fenil-2-piridil )-2H-l-benzopirano-6-carbonitri^ lo. P.E. 174°-176°C.

5,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(5-fenil-2-piridil)-2H-l-ben zopirano-6-carbonitrilo utilizado como composto inicial, preparou-se por hidrogenação catalítica do 2,2-dimetil-4-(5-fenil-2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo utilizando uma técnica semelhante à descrita no último parágrafo do exemplo 7.

Exemplo 44

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no primeiro parágrafo do exemplo 5, obteve-se o N-óxido de 2-(6-acetil-2,2- 90

-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il) piridina que se recristalizou no éter dietilico a partir do 6-acetil-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano. P.F. 165°-167°C.

6-acetil-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano uti. lizado como composto inicial, preparou-se do 2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano utilizando uma técnica semelhante á descrita no último parágrafo do exemplo 3·

Exemplo 45

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no primeiro parágrafo do exemplo 6, obteve-se o N-éxido de 2-(6-bromo-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il) piridina que se recristalizou no acetato de etilo a partir do 6-bromo-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-henzopirano. P.F. 146°-148°C.

6-bromo-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano utilizado como composto inicial, preparou-se do seguinte modo:

(A) Dissolveram-se 69,2g de p-bromofenol e 33,6g de 2-metil-3-butin—2-ol em 600 ml de diclorometano e adicionaram-se 75 ml de azodicarboxilato de dietilo. Pouco a pouco adicionaram-se 126g de trifenilfosfina e agitou-se a mistura durante toda a noite. Lavou-se a mistura com ácido clorídrico diluido e uma solução de hidróxido de sódio 2M, secou-se sobre sulfato de sódio e eva porou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/ /éter do petróleo (1:10). Obteve-se um óleo que mediante destilação forneceu 14,4g de 4-(l,l-dimetil-2-propiniloxi) bromoben- 91 zeno. P.E. 96°-106°C/l mmHg. ^z (B) Utilizando uma técnica semelhante â descrita no exemplo 6 (A), obteve-se o 6-bromo-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopi rano a partir da 4-(l,l-dimetil-2-propiniloxi) bromobenzeno e da 2-iodopiridina.

Exemplo 46

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no primeiro parágrafo do exemplo 6, obteve-se o N-óxido de 2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-5—(4-metilfenil) piridina que se recristalizou no acetato de etilo, a partir do 4-/ 5-(4-metilfe nil)—2-piridil_7-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo.

P.P. 175°-175°C (com decomposição).

4-Z 5-(4-metilfenil)-2-piridil^7-2,2-dimetil-2H-l-benzo pirano-6-carbonitrilo utilizado como composto inicial, preparou -se do seguinte modo:

(A) Dissolveram-se 9,5g de 4-(5-amino-2-piridil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo em 150 ml de ácido acético e 100 ml de água. Adicionaram-se 3,l6g de nitrito de sódio em 10 ml de água a uma velocidade tal que a temperatura se manteve abaixo de 5°C. Quinze minutos depois, adicionaram-se 25g de iodeto de potássio em 20 ml de água e agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante uma hora. Verteu-se depois a mistura sobre 1 1 de uma solução de hidróxido de sódio 2M e extraíu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatográf ou-se o resíduo sobre gel de sílica uti^

- 92 lizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/ /éter do petróleo (1:4). Obtiveram-se 4,78g de 4-(5-iodo-2-piri dil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo que se utilizou tal e qual.

(Β) λ temperatura de 100°C aqueceram-se durante duas horas, 440 mg de 4-(5-iodo-2-piridil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbo nitrilo, 386 mg de p-toliltrimetilestanho, 144 mg de cloreto de lítio e 16 mg de dicloreto ae bis(trifenilfosfina)-paládio em 4 ml de dimetilformamida. Arrefeceu-se a mistura ã temperatura ambiente depois do que se adicionaram uma solução aquosa de amo níaco a 10% e acetato de etilo, se separaram as fases e se extraiu novamente a fase aquosa com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter do petró leo (1:4), obtendo-se 268 mg de 4-/ 5-(4-metilfenil)-2-piridil J-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo que se utilizou tal e qual.

Exemplo 47

Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no primeiro parágrafo do exemplo 4, obteve-se o N-óxido de 2-(6-acetil-2-me til-2-fenil-2ri-l-benzopiran-4-il) piridina que se recristalizou no acetonitrilo a partir do 6-acetil-2—metil-2-fenil-4-(2-piridil )-2H-l-benzopirano. P.E. 192°-194°C.

6-acetil-2-metil-2-fenil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano

- 95 utilizado como composto inicial preparou-se a partir da 2-metoxifenil-2-piridil-cetona e do l-bromo-2-fenil-l-propeno utilizando uma técnica semelhante â descrita no exemplo 4 (B)-(D) e (F).

Exemplo 48

Utilizando uma técnica semelhante â descrita no primeiro parágrafo do exemplo 7, obteve-se o N-óxido de (-)-2-(6-ciano-5,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il) piridina que se recristaiizou no éter dietilico, a partir do (-)-5,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo.

P.F. 142°-144°C; Aj|g_g =-76,8° (c = 0,997 em etanol).

(-)-5,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopi. rano—6—carbonitrilo utilizado como composto inicial, preparou-se do seguinte modo:

(A) Dissolveram-se 56,15g de ácido 5,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carboxílico e 41,59g de quinina em 650 ml de acetato de etilo e aguardou-se a cristalização. Por filtração separaram-se 16,5g de um sólido que se dissolveram em 250 ml de acetato de etilo e 150 ml de ácido acético 2M. Lavou-se a fase orgânica com ácido acético 2M. Lavaram-se as fases aquosas reunidas com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com 25 ml de uma solução de ácido cítrico a 2% (p/v). Reuniram-se as fases orgânicas; lavaram-se com água, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se obtendo-se 7,2g de ácido (-)-5,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carboxílico

(Β) λ temperatura de 70°C aqueceram-se durante uma hora, 7,2g de ácido (-)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carboxílico em 3u ml de cloreto de tionilo e evaporou-se depois a mistura. Dissolveu-se o resíduo resultante em tolueno e evaporou-se a solução para eliminar vestígios de cloreto de tionilo. Dissolveu-se, com agitação, o resíduo em 100 ml de diclorometano e 50 ml de uma solução aquosa concentrada de amoníaco. Continuou-se a agitação durante quinze minutos. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfa to de sódio e evaporou-se obtendo-se 7,lg de (-)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carboxàmida que se utilizou tal e qual.

(C)-X temperatura de 80°C aqueceram-se, durante trinta minutos, em 25 ml de oxicloreto de fósforo 7,19g de (-)-3,4-di-hidro-2, 2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carboxamida. Arrefeceu-se depois a mistura e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e numa solução de carbonato de sódio 2M. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou -se obtendo-se 6,65g de (-J-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)—2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo que se utilizou tal e qual.

Exemplo 49

Utilizando uma técnica semelhante â descrita no primeiro parágrafo do exemplo 7, obteve-se o N-óxido de (+)-2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2íi-l-benzopiranil-4)“piridina que se purificou no éter etílico, a partir do (+)-3,4-di-hidro-2,2- 95 /

-dimetil-4-(2-piridilJ-2n-l-benzopirano-6-carbonitrilo.

P.F. 143°-144°C; = + 78,8° (c = 1,001 em etanol).

(+)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-\2-piridil)-2H-l-benzopi rano-6-carbonitrilo utilizado como composto inicial preparou-se a partir dos solutos mae resultantes da separação da quinina descrita no exemplo 48 (A). Preparou-se o ácido livre utilizando uma técnica semelhante. Lissolveram-se 4_ft0lq deste ácido em 90 ml de acetona e adicionaram-se 2,42g de (S)-(-)-l-(l-naftil') -etilamina. Observou-se a cristalização de um sólido que se sepa rou por filtraçao e se recristalizou no dioxano. Dissolveram-se os cristais em acetato de etilo e ácido cítrico a 2% (p/v,. Separou-se a fase aquosa e re-extraiu-se com acetato de etilo. Eeuniram-se as fases orgânicas, lavaram-se com água, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se obtendo-se l,41g de ácido (+)-3,4-di-hidro-2, z-dimetil-4-(2-piridil ,-2H-l-benzopirano-6-carboxílico. Converteu-se este ácido em (+)-3,4-di-niaro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2E-l-benzopirano-6-carbonitrilo utilizan do uma técnica semelhante à descrita no exemplo 48 (B) e (C).

Exemplo 50

Aqueceram-se até â temperatura de 80°C, durante doze horas, 2, 24g de N-óxido de 5-benziloxi-2-/”3-(4-cianofenoxi)-3-me til-l-butenilJ-piridina em 45 ml de tolueno. Eliminou-se o sol vente por evaporação e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter etílico/metanol (97,5:2,5). Obteve-se O,45g de K-óxido de 5-ben ziloxi-2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4—or

-il)-piridina sob a forma de um sólido branco. P.F. 224°C.

N-óxido de 5-benziloxi-2-/”3-(4-cianofenoxi)-3-metil-l-butenil ^-piridina utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

(A) A uma suspensão agitada de 6g de hidreto de sódio a 80% em 100 ml de dimetilformamida adicionaram-se, gota a gota, 23,8g de 4-cianofenol em 150 ml de dimetilformamida e agitou-se depois a mistura durante mais uma hora. Adicionaram-se, gota a gota,

39g de bromo-isobutirato de etilo e aqueceu-se a mistura até ã temperatura de 100°C durante setenta e seis horas. Eliminaram-se os solventes por evaporação e partilhou-se o resíduo entre éter dietilico e água. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com uma solução de hidróxido de sódio 2M e uma solução de clore to de sódio e evaporou-se depois até â obtenção de 9,4g de 2-(4-cianofenoxi)-2-metilpropionato de etilo sob a forma de um líquido viscoso incolor. P.E. 115°-117°C/0,05 mmHg.

(B) 'Sob atmosfera de azoto, à temperatura de -78°C e com agitação adicionaram-se 5 ml de uma solução 1,2M de butil-lítio em n-hexano a uma solução de 0,6g de diisopropilamina em 10 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a solução durante mais quinze minu tos e depois adicionaram-se l,07g de N-óxido de 5-benziloxi-2-metilpiridina em 10 ml de tetra-hidrofurano. Aqueceu-se a mistura até ã temperatura de 2Õ°C, agitou-se durante trinta minutos e arrefeceu—se até â temperatura de —78°C. Adicionaram-se l,l6g de 2-(4-cianofenoxi)-2-metilpropionato de etilo, aqueceu-se a mistura até â temperatura de 20°C e agitou-se durante dezasseis

- 97 horas. Diluiu-se a mistura com 50 ml de acetato de etilo e lavou -se sucessivamente com água e com uma solução de cloreto de sódio. Evaporou-se a fase orgânica e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistu ra de diclorometano/metanol (94:4). Obteve-se 0,46g de N-óxido de 5—benziloxi-2-Ζ 3-(4-cianofenoxi)-3-metil-2-oxobutil_7-piridina sob a forma de um sólido amarelo claro que se purificou no éter dietilico. P.F. 134°-136°C.

(C) A uma solução agitada de 4,53g de N-óxido de 5-benziloxi-23-(4-cianofenoxi)-3-metil-2-oxobutil_7-piridina em 60 ml de etanol. Duas horas depois diluiu-se a solução com 200 ml de água e extraíu-ee com éter dietilico. Evaporou-se a fase orgânica obtendo-se 3,67g de N-óxido de 5-benziloxi-2-Z*3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi—3-aietilbutil J7~piridina que se purificou no etanol. P.F. 125°C.

(D) A uma solução agitada de 2,3g de N-óxido de 5-benziloxi-2-/3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-3-metilbutil_7-piridina e 1 ml de 2,6-lutidina em 10 ml de diciorometano adicionou-se 0,7g de cio reto de metano-sulfonilo. Agitou-se a mistura durante 4,5 horas e depois adicionaram-se mais 1 ml de 2,6-lutidina e 0,7g de cio reto de metano-sulfonilo. Decorridas 2,5 horas adicionaram-se mais 1 ml de 2,6-lutidina e 0,7g de cloreto de metano-sulfonilo e agitou-se a mistura durante dezasseis horas. Diluíu-se depois a mistura com 50 ml de diciorometano e lavou-se sucessivamente com ácido clorídrico 2M, água e uma solução a 10% de carbonato ácido de sódio. Evaporou-se a solução orgânica e cromatografou-

-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de elui çâo uma mistura de éter dietílico/metanol (9:1). Obteve-se 0,89g de N-óxido de 5-benziloxi-2-Z”3-(4-cianofenoxi)-3-metil-2-(metilsulfoniloxi )-butil J7—piridina sob a forma de um sólido de cor creme que se recristalizou no acetato de etilo. P.F. 142°C.

(Ε) A uma solução de 0,14g de hidreto de sódio a 80# em 15 ml de isopropanol adicionaram-se l,69g de N-óxido de 5-benziloxi-2-C. 3-(4-cianofenoxi )-3-metil-2- (metilsulfoniloxi )-butil _7-piridina e agitou-se a solução à temperatura de 20°C durante dezasseis horas. Eliminou-se o solvente por evaporação e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução de cloreto de só dio. Lavou-se a fase orgânica com uma solução de cloreto de sódio depois do que se evaporou obtendo-se l,64g de N-óxido de 5-benziloxi-2-Ζ” 3-(4-cianofenoxi )-3-«etil-l-butenil _7-piridina sob a forma de um sólido de cor creme clara que se recristalizou no acetato de etilo. P.F. 125°C.

Exemplo 51

Sob pressão atmosférica e â temperatura ambiente hidrogenou-se durante trinta minutos 0,21g de N-éxido de 5-benziloxi-2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridi na em 90 ml de metanol utilizando como catalisador paládio a 10# sobre carvão. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou -se o filtrado. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/ /metanol (19:1). Obteve-se 0,05g de N-éxido de 2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2, 2-dime til-2ti-l-benzopiran-4-il )-5-hidroxipiridina sob a forma de um sólido esbranquiçado que se purificou no aceta to de etilo. P.F. 224°C.

Exemplo 52

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no primeiro parágrafo do exemplo 7 obteve-se o N-óxido de trans-2-(6-ciano-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridi na rac. que se purificou no acetonitrilo, a partir do trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo rac.. P.F. 222°-224°C.

trans-3,4-di-hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo rac. utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

(A) À temperatura de 50°C aqueceram-se 3g de 2,2-dimetil-4-(2-pi ridil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo e 42u mg de tungstato de sódio em 3u ml de metanol e 3u ml de acetonitrilo e adicionaram-se 12 ml de peróxido de hidrogénio a 30% (p/v). Aqueceu-se a mistura durante toda a noite depois do que se evaporou e se tratou o resíduo com diclorometano e água. Separou-se a fase orgâni. ca, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou -se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de elui. ção uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:3 θ 1:2). Ubtiveram-se 440 mg de la, 7b-di-hidro-2,2-dimetil-7b-(2-piridil)-2H-oxireno Z”c_7 Γ1J benzopirano-6-carbonitrilo que se utilizou tal e qual.

(B) Dissolveram-se 646 mg de la, 7b-di—hidro-2,2-dimetil—7b-(2— -piridil)-2H-oxireno / c J £1J benzopirano-6-carbonitrilo em

- 100

100 ml de etanol e adicionaram-se 100 mg de paládio a 10% sobre carvão. Agitou-se a mistura durante toda a noite sob atmosfera de hidrogénio depois do que se filtrou. Evaporou-se o filtrado e cro matografou-se duas vezes o óleo resultante sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição, primeiro, uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) e depois 1 a 2% (v/v) de me tanol/diclorometano. Obtiveram-se 66 mg de cis-5,4-di-hidro-5-hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrX lo rac. que se purificou no acetonitrilo e 540 mg de trans-5,4-di-hidro-5-hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo rac. que se purificou no éter metil-t-butílico. P.F. do primeiro composto 186°-188°C; P.F. do segundo composto 175°-176°C.

Exemplo 53

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no primeiro parágrafo do exemplo 7 obteve-se o N-óxido de cis-2-(6-ciano—5,4-di-hidro-5-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina rac. que se purificou no acetonitrilo, a partir de cis-5,4-di-hi dro-5-hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbo nitrilo rac.. P.F. 215°-2l6°C.

Exemplo 54

X temperatura ambiente dissolveram-se 242 mg de 5,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-pirimidinil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo em 5 ml de diclorometano e adicionaram-se 450 mg de ácido m-cloroperbenzóico. Agitou-se a mistura durante toda a noite de101

pois do que se lavou com uma solução de bissulfito de sodio e ** Ζ Z A uma solução de carbonato acido de sodio. Secou-se a fase organica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/etanol/ácido fórmico (40:4:1). Obteve-se um óleo que se dissolveu em éter etílico e se lavou com uma solu ção de carbonato ácido de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cristalizou-se o óleo resultante no éter metil-t-butílico obtendo-se 25 mg de 1-óxido de 2-(6-cia no-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2ri-l-benzopiran-4-il)-pirimidina.

P.F. 98°-100°C.

3»4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-pirimidinil)-2H-l-benzopira no-6-carbonitrilo utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

(A) Sob atmosfera de azoto agitaram-se durante toda a noite em 20 ml de trietilamina O,63g de 4-(l,l-dimetil-2-propiniloxi)-ben zonitrilo, 0,75g de 2-iodopirimidina, 18 mg de trifenilfosfina, mg de cloreto de paládio (II) e 3»5 mg de iodeto de cobre (I). Evaporou-se a mistura até à secura e adicionaram-se depois aceta to de etilo e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de só dio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:3/ θ depois acetato de etilo/éter de petróleo (1:1>. Obtiveram-se 580 mg de l,l-dimetil-3-(2-pirimi dinil)-2-propiniloxi ^-benzonitrilo sob a forma de um óleo.

(B) Aqueceram-se ao refluxo durante três horas em 20 ml de diclo

- 102 robenzeno 580 mg de \-C l,l-dimetil-3-(2-pirimidinil)-2-propiniloxi j7-benzonitrilo. Arrefeceu-se a solução depois do que se eva porou até à secura. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de síli. ca utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/ éter de petróleo (1:2) e depois uma outra de acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Obtiveram-se 361 mg de 2,2-dimetil· -4-(2-pirimidinil)-2H-l-benzopirano-ó-carbonitrilo que se recris talizaram no éter metil-t-butílico. P.F. 108°-109,5°C.

(C) λ temperatura ambiente e sob atmosfera de hidrogénio dissolveu-se lg de 2,2-dimetil-4-(2-pirimidinil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo em 100 ml de etanol, adicionou-se a solução resultante a paládio a 10% sobre carvão e agitou-se. Decorridas duas horas separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o fíl trado. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição a mistura acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Recristalizou-se o produto no ciclo-hexano obtendo-se 0,5g de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-pirimidinil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo. P.F. 109°-lll°C.

Exemplo 55

Utilizando uma técnica semelhante à descrita no primeiro parágrafo do exemplo 8 obteve-se 0,01g de 1-óxido de 6-(6-ciano— -3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-pirimidina sob a forma de um sólido esbranquiçado que se purificou na mistura ace tato de etilo/n-hexano, a partir de 0,22g de 1-óxido de 6-/”5-ciano-2-hidroxi-^-(2-metilpropenil)-benzil J7-pirimidina.

Análise elementar para

- 103 Calculado : C: 68,31; H: 5,37; N: 14,94%;

Encontrado: C: 68,01; H: 5,35; N: 14,71%.

1-éxido de 6-/* 5-ciano-2-hidroxi-Qi-(2-metilpropenil)-ben zil-7-pirimidina utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

(A) Sob atmosfera de azoto e com agitação adicionaram-se, à temperatura de -78°C, 10 ml de uma solução 1,2M de butil-lítio em n-hexano a uma solução de 1,68 ml de diisopropilamina em 50 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a solução durante mais quinze mi nutos do que se adicionou uma solução de 4-metilpirimidina em 20 ml de tetra-hidrofurano. Aqueceu-se a solução até ã temperatura de 20°C e agitou—se durante duas horas. Arrefeceu-se depois a so lução até â temperatura de -78°C, adicionaram-se 2,35g de 2-(4-cianofenoxi)-2-metilpropionato de etilo em 30 ml de tetra-hidro furano, aqueceu-se a mistura até â temperatura de 20°C e agitou-se durante dezasseis horas. Partilhou-se depois a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução de cloreto de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Obteve-se 0,69g de 4-Z”*2-hidroxi-l,l-dimetil-3-(4-pirimidinil)-2-propeniloxi_7-benzonitrilo sob a forma de um sólido ama relo que se recristalizou na mistura acetato de etilo/n-hexano. P.F. 115°-117°C.

(B) Adicionou-se 0,013 mg de boro-hidreto de sódio a uma solução de 0,098 mg de 4-Z2-hidroxi-l,l-dimetil-3-(4-pirimidinil)-2-pro peniloxi y«benzonitrilo em 3 ml de etanol e agitou-se a solução durante dezasseis horas à temperatura de 20°C. Eliminou-se o sol

- 104 vente por evaporação e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Evaporou-se a fase orgânica e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo como agen te de eluição. Obteve-se 0,073g de 4-/”2-hidroxi-l,1-dimetil-J-(4-pirimidinil)-propoxi^-benzonitrilo sob a forma de um sólido branco. P.F. 96°-98°C.

(C) A uma solução de 4,78g de 4-Z*2-hidroxi-l,l-dimetil-3-(4-pirimidinil)-propoxi^7-benzonitrilo em 75 ml de diclorometano adicionaram-se 3,77g de ácido m-cloroperbenzóico e agitou-se a mistura durante dezasseis horas à temperatura de 20°C. Adicionou-se mais 0,38g de ácido m-cloroperbenzóico e agitou-se a mistura durante vinte e quatro horas à temperatura de 20°C. Lavou-se depois a mistura sucessivamente com água e com uma solução de cloreto de sódio. Evaporou-se a solução orgânica e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter etílico/uietanol (9:1). Obteve-se 0,98g de 1-óxido de 6-/” 3-(4-cianofenoxi-2-hidroxi-3-metilbutil9-pirimidina sob a forma de um sólido branco que se recristalizou no acetato de etilo. P.F. lu5°-107,5°C.

(D) A uma solução de O,59g de 1-óxido de 6-Z* 3-(4-cianofenoxi-2-hidroxi-3-metilbutil _7_pirimidina e 0,2g de trietilamina em 10 ml de diclorometano adicionou-se u,23g de cloreto de metano-sulfonilo. Agitou-se a mistura durante duas horas à temperatura de 2O°C e depois adicionaram-se mais 0,46g de cloreto de metano-sul fonilo e 0,4g de trietilamina. uecorridas duas horas adicionou-se mais 0,6g de trietilamina e agitou-se a mistura durante noventa minutos. Lavou-se depois a mistura com água e evaporou-se. Croma

- 105/tografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo como agente de eluição. Obteve-se ú,25g de 1-óxido de (E)-6-/*5-(4-cianofenoxi)-3-me til-l-butenil__7-pirimidina sob a forma de um sólido amarelo claro. P.F. 101°-102°C.

(E) Aqueceu-se ao refluxo durante dezasseis horas 0,24g de 1-óxi, do de (E)-6-/· 3-(4-cianofenoxi)-3-metil-l-butenil _7~pirimidina em 30 ml de tolueno. Eliminou-se depois o solvente por evaporação e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Obteve-se 0,8g de 1-óxi do de 6-/* 5-ciano-2-hidroxi-Q£-(2-metilpropenil)-benziIL7-pirimidina sob a forma de um sólido branco que se purificou no acetato de etilo. P.F. 190°-192°C.

Exemplo 56

Utilizando uma técnica semelhante ã descrita no primeiro parágrafo do exemplo 8 obteve-se 0,02g de 1-óxido de 2-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-pirazina sob a forma de um sólido branco que se purificou no éter etílico, a partir de Q,35g de 1-óxido de 6-/* 5-ciano-2-hidroxi-^-(2-metilpropenil)-benzil_7-pirazina. P.F. 166°-168°C.

1-óxido de 6-/” 5-ciano-2-hidroxi-Q(-(2-metilpropenil)-ben zil^7-pirazina utilizado como composto inicial preparou-se do se guinte modo:

(A) Sob atmosfera de azoto e à temperatura de -78°C adicionaram-se, com agitação, 10 ml de uma solução 1,2M de butil-lítio em n—hexano a uma solução de 1,68 ml de diisopropilamina em 10 ml

- 106 de tetra-hidrufurano. Agitou-se a solução durante mais quinze mi nutos e adicionaram-se depois 0,94g de 2-metilprazina em 20 ml de tetra-hidrofurano. Aqueceu-se a solução até â temperatura de 20°C e agitou-se durante uma hora. Arrefeceu-se depois a solução até à temperatura de -78°C, adicionaram-se 2,33g de 2-(4-cianofe noxi)-2-metilpropionato de etilo em 30 ml de tetra-hidrofurano e aqueceu-se a mistura até á temperatura de 20°C. Tratou-se a mistura com 20 ml de água e eliminou-se o solvente por evaporação. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando o acetato de etilo como agente de eluição. Obteve-se l,37g de 4-/^1,1-dimetil-2-oxo-3-(2-pirazinil)-propoxi7-benzonitrilo.

(Β) A uma suspensão agitada de 0,79g de 4-7 1,l-dimetil-2-oxo-3-(2-pirazinil)-propoxi7-benzonitrilo em 20 ml de etanol adicionou-se 0,107g de boro-hidreto de sódio. Agitou-se a mistura duran te noventa minutos à. temperatura de 20°C e diluíu-se depois com água. Extraíu-se a solução com acetato de etilo, lavou-se depois a fase orgânica com uma solução de cloreto de sódio e evaporou-se. ubteve-se 0,5g de 4-/*2-hidroxi-l,l-dimetil-3-(2-pirazinil)-propoxiJ—benzonitrilo sob a forma de um sólido branco que se purificou no éter etílico. P.F. 94°-95°C.

(C) A uma solução agitada de 0,28g de 4-7 2-hidroxi-l,1-dimetil-3-(2-pirazinil)-propoxi_7“benzonitrilo em 10 ml de diclorometano adicionou-se 0,18g de ácido m-cloroperbenzéico. Dezasseis horas depois adicionaram-se mais 36 mg de ácido m-cloroperbenzéico e agitou-se a mistura durante vinte e quatro horas. Eliminaram-se os solventes por evaporação e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura

107

de éter etílico/metanol (95:5). Ubteve-se 0,09g de 1-óxido -£ 3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-3-metilbutil J^-pirazina sob ma de um sólido branco que se purificou no éter etílico. P.F. 103°-104°C.

de 2a for (D) A uma solução agitada de 0,84g de 1-óxido de 2-/73-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-3-metilbutil_7-pirazina em 5 ml de piridina adicionou-se 0,32g de cloreto de metano-sulfonilo. Agitou-se a mistura durante cinco horas a temperatura de 20°C e adicionou-se depois mais 0,32g de cloreto de metano-sulfonilo. ngitou-se a mistura durante setenta horas â temperatura de 20°C e verteu-se depois sobre ácido clorídrico 2M. Extraíu-se a solução com diclo rometano, lavou-se a fase orgânica com uma solução de cloreto de sódio e evaporou-se. Triturou-se o resíduo com n-hexano obtendo-se U,95g de 1-óxido de 2-£ 2-(4-cianofenoxi)-2-metil-3-(metilsufonil)-propil_7-pirazina sob a forma de um sólido branco.

P.F. 146°-147°C.

(E) Adicionou-se 0,89g de 1-óxido de 2-£ 2-(4-cianofenoxi)-2-metil-3-(metilsufonilJ-propil_7-pirazina a uma solução de 71 mg de hidreto de sódio a 80% em 5 ml de isopropanol e agitou-se a mistura durante dezasseis horas à temperatura de 20°C. Eliminou-se o solvente por evaporação e partilhou-se o resíduo entre água e acetato de etilo. uavou-se a solução orgânica com uma solução de cloreto de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/n-hexano (4:1). Obteve-se 0,5g de 1-óxido de ^E)-2-Z’2-(4-cianofenoxi)-2-metil-l-butenilJ-pirazina sob a for ma de um sólido branco. P.F. 107°-109°C.

108

(F) Aqueceu-se a refluxo durante dezasseis horas 0>47g de 1-oxido de (E)-2-/T 2-(4-cianofenoxi)-2-metil-l-butenil J7-pirazina em 10 ml de tolueno. Arr^feceu-se a mistura depois do que se filtrou. Obteve-se 0,4g de 1-óxido de 6-tf 5-ciano-2-hidroxi-&{-(2-metilpropenil)-benzilJ7-pirazina sob a forma de um sólido casta nho claro. P.F. 212°-213°C.

Exemplo 57

Ã temperatura ambiente adicionaram-se 450 mg de ácido m-cloroperbenzóico a uma solução de 624 mg de 2,2-dimetil-4-(2-quinolil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo em 20 ml de diclorome tano. Agitou-se a mistura durante seis horas â temperatura ambiente depois do que se lavou com uma solução de carbonato acido de sódio e se secou sobre sulfato de sódio e se evaporou. Cromato grafou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (4:1) e depois cromatografou-se sobre gel de sílica uma segunda vez utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol/acetato de etilo (1:9). fíecristalizou-se o produto resultante no tolueno obtendo-se 45 mg de 1-óxido de 2-(6-ciano-2,2-dimetil-2H-l-benzo pirano-4-il)-quinolina. P.F. 177°C.

2,2-dimetil-4-(2-qinolil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

(A) λ temperatura ambiente adicionaram-se 5,lg de 2-iodoquinolina a uma solução de 18 mg de cloreto de paládio (II), 52 mg de trifenilfosfina e 38 mg de iodeto de cobre (I) em 100 ml de die—

- 109

Ζ tilamina. Adicionaram-se 3»7g de 4-(l,l-dimetil-2-propiniloxi)-benzonitrilo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante dezoito horas depois do que se evaporou e se dissolveu o res£ duo em acetato de etilo e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Obtiveram-se 5,8g de 41,l-dimetil-3-(2-qinolil)-2-propiniloxi_7-benzonitrilo sob a forma de uma goma amarela.

(B) Aqueceram-se a refluxo durante duas horas 5,8g de 4-/^1,1-dimetil-3-(2-quinolil)-2-propiniloxi^-behzohitrilo em 50 ml de diclorobenzeno. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e evaporou-se depois até à secura. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluiçao uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Recristalizou-se o produto resultante no isopropanol obtendo-se 2,lg de 2,2-dimetil-4-(2-quinolil)-2H-l-benzopirano-ó-carbonitrilo. P.F. 102°-104°C.

Exemplo 58 λ temperatura ambiente adicionaram-se 203 mg de ácido m-cloroperbenzóico a uma solução de 314 mg de 3,4-di-hidro-2,2-di metil-4-(2-quinolil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo em 10 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura durante duas horas depois do que se lavou com uma solução de bissulfito de sódio e uma solução de carbonato ácido de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Recristalizou-se o resíduo resul

- 110 tante no éter dietílico obtendo-se 250 mg de 1-óxido de 2-(6-cia no-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-henzopiran-4-il)-quinolina.

P.F. 183°-185°C.

5,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-quinolil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

Sob atmosfera de azoto e ã temperatura ambiente agitaram-se 624 mg de 2,2-dimetil-4-(2-quinolil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo em 25 ml de etanol com 50 mg de paládio a 10% sobre carvão. Quatro horas depois filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizan do como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Recristalizou-se o produto resultante no isopropanol obtendo-se 410 mg de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2-quinolil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo. P.F. 174°-176°C.

nxemplo 59

Sob atmosfera de azoto aqueceram-se a refluxo durante noven ta minutos l,02g de 4-(2-metoxifenil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopira no-6-carbonitrilo e 736 mg de metanotiolato de sódio em 10 ml de dimetilformamida depois do que se verteu a mistura sobre éter dietílico e água. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sul fato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo resultan te sobre gel de sílica e utilizou-se como agente de eluição uma mistura de éter de petróleo/acetato ie etilo (3:l)« Recristali— zou-se o sólido resultante na mistura éter dietílico/éter de pe-

/ tróleo obtendo-se 210 mg de 4-(2-hidroxifenil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6—carbonitrilo. P.F. 139°—140°C.

4-(2-metoxifenil/2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte mo do:

(A) λ temperatura ambiente adicionaram-se 2,34g de 2-iodoanisol a uma solução de 9 mg de cloreto de paládio (II), 26 mg de trife nil fosfina e 19 mg de iodeto de cobre (I) em 25 ml de dietilami na. Tratou-se esta mistura com l,85g de 4-(l,l-dimetil-2-propini. loxi)-benzonitrilo e agitou-se a mistura resultante durante quarenta e oito horas. Evaporou-se a mistura e dissolveu-se o resíduo resultante em uma mistura de acetato de etilo e água. Separou-se a fase organica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou—se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/óter de petróleo (1:4). Obteve-se 0,99g de 4-/”l,l-Uimetil-3-(2-metoxifenil)-2-propiniloxi7“b^enzoni'k^I'ií^o sob a forma de um óleo.

(B) Dissolveu.-se O,99g de 4-/ 1,1-dimetil-3-(2-metoxifenil)-2-propiniloxi 7-henzonitrilo em 10 ml de 1,2-diclorobenzeno e aqueceu-se ao refluxo durante noventa minutos. Arrefeceu-se a so lução depois do que se evaporou e se cromatografou o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Uma recristalização no éter de petróleo (P.E. 60-80°C) forneceu 480 mg de 4-(2-metoxifenil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo.

P.F. 109°-lll°C.

112 Exemplo 60

Aqueceram-se à temperatura de 100°C durante vinte minutos 1,58g de 4-(4-ciano-2-metoxifenil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo e l,05g de metanotiolato de sódio em 15 ml dç di metilformamida. Arrefeceu-se a mistura até â temperatura ambiente e verteu-se sobre água e éter dietilico. Acidificou-se a fase aquosa com uma solução aquosa de ácido clorídrico 2M e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico três vezes com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (2:3)· Uma recristalização do produto resultante no tolueno forneceu 1,lg de 4-(5-ciano-2-hidroxifenil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo. P.F. 213°-215°C.

4-(4-c iano-2-me toxi fenil)-2,2-d imetil-2H-l-benzopi rano-6-carbonitrilo utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

(A) Ά temperatura ambiente adicionaram-se 5,18g de 3-iodo-4-meto xibenzonitrilo a uma solução de 18 mg de cloreto de paládio (II), 52 mg de trifenilfosfina e 38 mg de iodeto de cobre (I) em 100 ml de dietilamina. Adicionaram-se â mistura 3,7g de 4-(.1,1-dimetil-2-propiniloxi)-benzonitrilo e agitou-se a mistura, sob atmos fera de azoto, durante dois dias. Evaporou-se a mistura e dissol veu-se o resíduo no acetato de etilo e água, aecou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição

- 113 uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Obtive- f » ram-se 4,8g de 3-Z 3-(4-cianofenoxi)-3-metil-l-butin-l-iloxi_7“ -4-metoxibenzonitrilo sob a forma de um sólido que se utilizou tal e qual.

(B) Aqueceram-se a refluxo durante 2,5 horas 4,8g de 3-/73-(4-cianofenoxi)-3-metil-l-butin-l-iloxi .7-4-metoxibenzonitrilo em 50 ml de 1,2-diclorobenzeno e arrefeceu-se depois a solução até à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura e cromatografou-se o resíduo resultante sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição a mistura acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Re cristalizou-se o produto no isopropanol obtendo-se 3,8g de 4-(4-ciano-2-metoxifenil)-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo. P.F. 137°-139°C.

Exemplo 61

Dissolveram-se 400 mg de N-óxido de 3-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-piridina em 10 ml de anidrido acético e aqueceram-se ao refluxo durante oito horas. Eliminou—se o solvente por evaporação depois do que se dissolveu o resíduo no etanol e se adicionaram 15 mg de hidreto de sódio a 8u% (p/p). Agitou-se a mistura trinta minutos depois do que se evaporou e se dissolveu o resíduo numa mistura de acetato de etilo e água. Acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico diluido, extraiu -se com acetato de etilo, alcalinizou-se com uma solução de carbonato ácido de sódio e re-extraíu-se com acetato de etilo. Seca ram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica

- 114 utilizando como agente de eluição uma mistura a 8% (v/v) de meta nol/acetato de etilo. Obtiveram-se 310 mg de 3-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiranil-4)-2 (lH)-piridona que se recristalizou no éter metil-t-butílico. P.F. 196°-197°C.

N-óxido de 3-(6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il;-piridina utilizado como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

(A) Ά temperatura ambiente adicionaram-se l0,25g de 3-iodopiridí na a uma solução de 44 mg de cloreto de paládio (II), 131 mg de trifenilfosfina e 95 mg de iodeto de cobre (I) em 200 mg de dietilamina. Adicionaram-se depois 9,25g de 4-(l,l-dimetil-2-propiniloxi)-benzonitrilo e agitou-se a mistura durante três dias. Evaporou-se a mistura e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utili. zando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/óter de petróleo (11:9). Obtiveram-se 11,8g de 4-£ l,l-dimetil-3-(3-piridil)-2-propiniloxi_7-benzonitrilo sob a forma de um óleo.

(B) Aqueceram-se ao refluxo durante 3,5 horas 11,8g de 4-Zl,l-dimetil-3-(3-piridil)-2-propiniloxi_7-benzonitrilo em 75 ml de

1.2- diclorobenzeno. Arrefeceu-se a mistura reaccional até â temperatura ambiente e evaporou-se depois. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo como agente de eluição. Uma recristalização no ciclo-hexano forneceu 6,7g de

2.2- dimetil-4-(3-piridil)-2H-l-benzopi rano-6-carbonit rilo.

P.F. 98°-99°C.

- 115 (C) Sob atmosfera de azoto e â temperatura ambiente, dissolveram -se 2,lg de 2,2-dimetil-4-(3-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carboni trilo em 50 ml de acetato de etilo e agitaram-se com 50 mg de pa ládio a 10% sobre carvão durante um total de trinta horas mudando o catalisador por diversas vezes. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo como agente de eluição. Obtiveram-se 910 mg de 3»4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(3-piridil)-2H-l-ben zopirano-6-carbonitrilo sob a forma de um óleo.

(D) A uma solução de 792 mg de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(3-piridil)-2H-l-benzopirano-6-carbonitrilo em 15 ml de diciorometano adicionaram-se 610 mg de ácido m-cloroperbenzóico. Agitou-se a mistura durante uma hora â temperatura ambiente depois do que se lavou com uma solução de bissulfito de sódio e com uma solução de carbonato ácido de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo no éter me til-t-butílico obtendo-se 710 mg de N-óxido de 3-(6-ciano-3,4— -di-hidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirann.4-il)-piridina sob a forma de um sólido. P.F. 134°-137°C.

Exemplo 62

À temperatura de 0°C adicionou-se O,95g de cloreto de alumí nio a 0,6g de 4-(2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-3-piridinol em 50 ml de nitrometano. Agitou-se a mistura durante cinco minutos e adicionou-se depois 0,51 ml de cloreto de acetilo à temperatura de 0°C. Agitou-se durante mais quinze minutos â temperatu ra de 0°C e depois durante quinze minutos ã temperatura de 20°C.

- 116

Eliminou-se o solvente por evaporação e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução aquosa diluida de hidroxido de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo no etanol e tratou-se com 0,lg de uma suspensão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral. Agitou-se durante vinte minutos depois do que se eliminou o solvente por evaporaçao e se partilhou o resíduo resultante entre água e acetato de etilo. Acidificou-sa a fase aquosa com ácido acético e extraíu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto orgâni co e evaporou-se obtendo-se 270 mg de um óleo que se dissolveu numa solução etanólica de ácido clorídrico. Evaporou-se a solução. Recristalizou-se o resíduo resultante no isopropanol obtendo-se o cloridrato de 4-(6-acetil-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-3-piridinol. P.E. 229°-231°C (com decomposição).

Exemplo 63

Adicionou-se 0,66g de Ν,Ν,Ν', N.*-tetrametiletilenodiamina a 30 ml de tetra-hidrofurano e arrefeceu-se a mistura até ã tempera tura de -78°C. Adicionaram-se 2,3 ®1 de uma solução 2,5M de n-bu til-lítio em n-hexano, agitou-se a mistura durante dez minutos ã temperatura de -78°C e adicionou-se depois lg de 3-(N,N-dietilcar bamoiloxi)-piridina em 5 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se duran te mais cinquenta minutos à temperatura de -78°C, adicionou-se, gota a gota, lg de 2,2-dimetilcromanona em 5 ml de tetra-hidrofu rano e conservou-se a mistura â temperatura de -78°C durante uma hora depois do que se aqueceu até à temperatura ambiente. Eliminou-se o solvente por evaporação e agitou-se o resíduo resultan- 117 v te com água e acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetona/éter de petróleo (1:1). Obtiveram-se 60 mg de 4-(2,2-dime til-2H-l-benzopiran-4-il)-3-piridinol que se recristalizou no isopropanol. P.F. 228°-250°C.

Os exemplos seguintes ilustram composições farmacêuticas características contendo compostos de acordo com a presente invenção :

Exemplo A

Utilizando uma técnica convencional podem preparar-se os comprimidos contendo os ingredientes seguintes:

Ingrediente

Composto de fórmula geral I Lactose

Amido de milho

Talco

Estearato de magnésio .Peso por comprimido

Por comprimido mg 125 mg

5 mg 4 mg _1 mg

200 mg

Exemplo B

Utilizando uma técnica convencional podem preparar-se cápsulas contendo os seguintes ingredientes:

118

Por cápsula 10 mg 165 mg 20 mg _5 mg

200 mg

Ingrediente

Composto de fórmula geral I Lactose

Amido de milho

Talco

Peso acondicionado por cápsula

Claims

REIVINDICAÇÕES

1,- processo para a preparação de compostos alcalinos de órmula geral na qual representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo inferior, alcoxi (inferior)-carbonilo, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfonilo, alcanoilo inferior, aroílo, carbamoilo, mono-alquil(inferior)-carbamoilo ou di-alquil(inferior)-carbamoilo; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou fenilo;

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

-120

R^ e R- representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou R^ representa um grupo hidroxi e Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou R^ e Rg representam, consi derados conjuntamente, uma ligação carbono-carbono; e do um grupo hidroxi em posição 2 ou também um grupo N-óxido na mesma posição quando representa um grupo N-heteroarilo, e dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto

a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo arilo ou N-heteroarilo comportando um grupo hidroxi em posição 2, de se converter, em um composto de fórmula geral

R

R

II na qual

R^, R^, Rg, Rj e Rg têm o significado definido antes, e R₅₀ representa um grupo arilo ou N-heteroarilo comportando um grupo alcoxi inferior na posição 2, o grupo alcoxi inferior em um grupo hidroxi, ou

b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

-121

R_r representa um grupo N-heteroarilo comportando um grupo N-óxido □ em posição 2, de se oxidar um composto de fórmula geral

R, . R_ , R_ , R. e R_ têm o significado definido antes, e 1 '2 3 4 o

R reoresenta um gruoo N-heteroarilo conroortando um ο X ãtomo de azoto em posição 2, ou

c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R_r reoresenta um grupo N-heteroarilo comportando um gruoo hidroxi

O em posição 2 e um ãtomo de azoto em posição 3, de se fazer reagir um composto de fórmula geral

R^, R^, Rg, R₄ θ t®¹¹¹ ° içado definido antes, e

R-_ reoresenta um gruoo N-heteroarilo comoortando um ãtomo de carbono na posição 2 e um grupo N-óxido na posição 3, com um anidrido de um ãcido alcanóico inferior e de se hidrolisar o produto resultante, ou

-122

d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

R, e R_ reoresentam, cada um, um átomo de hidrogénio e R,. reore—

4 □ - . o senta um grupo N-heteroarilo comportando um grupo N-óxido em posi-

R₁ , R^ e Rq tem o significado definido antes, e R reoresenta um gruoo N-heteroarilo comportando

O -j um grupo N-óxido em posição 2, ou

e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rq representa um grupo alquil(inferior)-sulfonilo, de se oxidar um composto de fórmula geral I na qual Rq representa um grupo alquil (inferior)-tio, ou

f) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rq representa um grupo aroílo ou alcanoílo inferior, de se introduzir de um modo apropriado um grupo alcanoílo inferior ou aroílo em um composto de fórmula geral I na qual R-, representa um átomo de hidrogénio, ou

g) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo N-óxido de 2-piridilo comportando um grupo ,-123 alcoxi inferior em posição orto ou para relativaments ao grupo N-óxido, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I na átomo de halogéneo em posição orto ou para relativamente ao grupo N-óxido, com um alcõxido inferior de metal alcalino a uma temperatura elevada, ou

h) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

R. e R_ reoresentam, cada um, um átomo de hidrocénio e R, reore4 □ ' o senta um grupo N-heteroarilo hidroxi-substituldo comportando um grupo N-óxido em posição 2, de se hidrogenar cataliticamente um composto de fórmula geral I na qual R₄ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo N-heteroarilo benziloxi-substituído comportando um grupo N-óxido em posição 2, ou

i) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

R. e R_ reoresentam, considerados conjuntamente, uma ligação car4 3 bono-carbono e R_r reoresenta um gruoo 3-hidroxi-4-oiridilo, de se O fazer reagir uma 3-/ Ν,N-di-alquil (inferior) -carbamoiloxi _/-piridina com um composto de fórmula geral

R

1.

VI

R na qual

R , R₂ e R^ têm o significado definido antes.

-124 na presença de um composto alquilico de metal alcalino, e/ou

j) de se separar, eventualmente, uma mistura resultante de racematos de diastereõmeros nos racematos de diastereõmeros ou nos diastereõmeros ópticamente puros, e/ou

l) de se separar, eventualmente, um racemato resultante nos antípodas õpticos, e/ou

m) de se desdobrar, eventualmente, uma mistura cis/trans resultante nos isómeros cis e trans, e

n) de se converter, eventualmente, um composto alcalino resultante de fórmula geral I em um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nitro, ciano, alquilo inferior, alcoxi (inferior)-carbonilo, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)-sulfonilo, alcanoílo inferior, carbamoilo, mono-alquil(inferior)-carbamoilo ou di-alquil(inferior)-carbamoilo ,

R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e R^ e R- representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou representam, considerados conjuntamente, uma ligação

-125- carbono-carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo nitro, ciano ou alcanoilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo nitro, ciano ou acetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

Rg e Rg representam, cada um, um grupo alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg e Rg representam, cada um, um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geraL I na qual R₄ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou R^ e R_ representam, considerados conjuntamente, uma ligação carbono-carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídas.
8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações la 7, para a preparação de compostos de formula geral I na qual R^ representa um gruoo N-heteroarilo comoortando um gruoo

O

N-óxido em posição 2, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo cora a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo N-óxido de 2-oiridilo comportando, eventualmente, como substituintes, átomos de halogéneo ou grupos amino, hidroxi, benziloxi, fenilo, alquilíinferior)-fenilo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou alcoxi(inferior)-carbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos
10.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo nitro, ciano ou acetilo, R^ e R^ representam, cada um, um grupo metilo, R^ e R_ representam, cada

-127 um, um átomo de hidrogénio ou R^_e R^ representam, considerados conjuntamente, uma ligação carbono-carbono e Rg representa um grupo N-óxido de 2-piridilo comportando, eventualmente, substituintes escolhidos entre átomos de halogénio ou grupos amino, hidroxi, benziloxi, fenilo alquil (inferior)-fenilo, alquilo inferior ou alcoxi(inferior)-caxbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondenteroente substituídos.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de N-õxido de 2-(3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-nitro-2K-l-benzopiranil-4)-piridina, caracterizado peio facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de N-óxido de 2-(6-acetil-3,4-dihidro-2,2-dimetii-2H-1- benzopiranil-4)-piridina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de N-óxido de 2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiranil-4)-piridina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de Ν-óxido de 2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-128

-benzopiranil-4)-piridina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresoondentemente substituídos.

a. ··
15.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no controlo ou prevenção da hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris, perturbação vascular cerebral e periférica e perturbações dos músculos lisos, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto alcalino de fórmula gerai I, preparado pelo processo de acordo com. a reivindicação 1 ou de um seu sal de adição de ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, eventualmente em associação com um excipiente inerte sob o ponto de vista terapêutico.

Lisboa, 05 de Julho de 1988 O Agsite Oficial da Prcpr.scíade Industriai

-129

R Ξ S σ Μ. Ο

Processo para a preparação de derivados de benzopirano e de composições farmacêuticas que os contêm'' .Descreve-se um processo para a preparação de compostos de formula geral e dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis sob o. ponto de vista farmacêutico, que consiste

a) para a preparação de compostos de- formula gerai Γ na qual

R_ representa um grupo arilo ou N-heteroarilo comportando um. grupo □ hidroxi em posição 2, em converter, em um composto de fórmula geral

R ^R2 o grupo alcoxi inferior em um grupo hidroxi; ou

b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R, representa um grupo N-heteroarilo comporrando um grupo N-óxido em posição 2, em oxidar um composto de fórmula geral

-130-

III ou c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo N-heteroarilo comportando um grupo hidrox em posição 2 e um átomo de azoto em posição 3, em fazer reagir um composta de fórmula geral

R.

rv com um anidrido de um ácido alcanõico Inzer ior‘‘‘e em hidro lis ar o produto resultante; ou

d) para a preparação de compostos de fórmula geral Γ na qual

R^ e R- representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo N—heteroarilo comportando um grupo N-õxido em posição 2, em ciclizar um composto de fórmula geral

RR.

ou e_) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

R^ representa um grupo alquil (inferior)-sulfonilo, em oxidar um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquil (inferior)-tio;

-131 ou f) nara a preparação de compostos de formula geral I na qual R^ representa um grupo aroílo ou alcanoilo inferior, em introduzir de um modo apropriado um grupo alcanoílo inferior· ou aroilo em um composto de formula geral I na qual R. representa um átomo de hidrogénio;

ou g) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R_ reoresenta um gruoo N-óxido de 2-piridilo conmortando um gruoo alcoxi inferior em posição orto ou para relativamente ao grupo N-óxido, em fazer reagir um composto de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo N-óxido de 2-piridiio comportando um átomo de halogéneo em posição orto ou para reiativamente ao grupo N-óxido, com um alcóxido inferior· de metal. alcalino a uma temperatura elevada r ou h) para a preparação de compostos de fórmula gerai I na qual R^ e Rg· representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo N-heteroarilo hidroxi-substituído comportando um grupo N-óxido em posição 2, em hidrogenar cataliticamente um composto de fórmula geral I na qual R^ e R_ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo N-heteroarilo benziloxi-substituído comportando um grupo N-óxido em posição 2; ou

i) para a preparação de compostos de fórmula geral I na quai R₄ e R- representam, considerados conjuntamente, uma ligação carbono-carbono e Rg representa um grupo 3-hidroxi-4-piridilo, em fazer reagir uma 3-/* N,N-di-alquil (inferior) -carbamoiloxi -Τ’-pi— ridina com um composto de fórmula geral

-132- na presença de um composto alquílico de metal alcalino e/ou

j) em separar, eventualmente, uma mistura resultante de racematos de diastereomeros nos racematos de diastereomeros ou nos diastereomeros ópticamente puros e/ou

1) em separar, eventualmente, um racemato resultante nos antípodas ópticos e/ou

m) em desdobrar, eventualmente, uma mistura cis/trans resultante nos isómeros cis e trans -e

n) em convertem, eventualmente, um. composto alcalino resuitan te de fórmula geral x em um sal de adição de ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Estes compostos utilizam-se no controlo ou prevenção da hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris, perturbação vascular cerebral e periférica e perrurbações dos músculos lisos.