KR880000131B1 - 디하이드로피리딘의 제조방법 - Google Patents

디하이드로피리딘의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

디하이드로피리딘의 제조방법
본 발명은 심장 질환 치료제로 유용한 하기 일반식(I)의 신규 1,4-디하이드로피리딘 및 그의 약제학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R은 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고 ;
R1및 R2는 각각 독립적으로 C1내지 C4의 알킬 또는 2-메톡시에틸이며;
Y는 -(CH2)n-(여기서 n은 2,3또는 4이다)이다.
본 발명은 일반식(V)또는 (VI)의 화합물을 환원제로 환원시킨 후 임의로 생성물을 약제학적으로 무독한 염으로 전한시켜 일반식(I)의 1,4-디하이드로피리딘 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기식에서
R은 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고 ;
R1및 R2는 각각 독립적으로 C1내지 C4의 알킬 또는 2-메톡시에틸이며 ;
Y는 -(CH2)n-(여기서 n은 2, 3또는 4이다)이다.
본 발명은 특정한 디하이드로피리딘, 특히 2-위치에 결합되어 있는 측쇄에 하이드록시 또는 옥소 치환제를 함유하는 국소빈혈억제제, 혈압강하제 및 합성 중간체로서의 용도를 갖는 특정한 1, 4- 디하이드로피리딘의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명 화합물은 칼슘의 세포내로의 이동을 감소시킴으로써, 국소빈혈 상태에서 세포내 칼슘 축적에 기인하는 것으로 믿어지는 심장 수축을 지연 또는 예방할 수 있다. 국소 빈혈중 과도한 칼슘의 유입은 국소빈혈성 심근을 포함하는 다수의 추가적 부작용을 내포할 수 있다. 이와같은 부작용에는 ATP생성에 대한 비효율적인 산소의 사용, 미토콘드리아내 지방산 산화의 활성화 및 세포 괴사의 촉진이 포함된다. 그러므로, 본 발명 화합물은 협심증, 부정맥, 심장마비 및 심장비대와 같은 여러가지 심장 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명 화합물은 칼슘의 혈관조직세포내로의 유입을 억제할 수 있기 때문에 관상 혈관경련치료제 및 혈압강 하제로 유용하므로 혈관확장 작용도 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴"에는 비치한 페닐 및 니트로, 할로, C1내지 C4의 알킬, C1내지 C4의 알콕시, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 시아노 중에서 각기 독립적으로 선택된 1또는 2개의 치환제로 치환된 페닐이 포함된다. 1-및 2-나프틸 또한 포함된다.
"할로"는 F, C1, Br또는 I 를 의미한다.
본 명세서에서 R의 정의로 사용된 "헤테로아릴"은 임의 치환될 수 있는 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 의미하며 예로는 벤조푸라닐 ; 벤조티에닐 ; 메틸, 티오메틸, 할로 또는 시아노로 임의로 일치환된 피리딜 ; 퀴놀릴 ; 벤즈옥사졸릴 ; 벤즈티아졸릴 ; 푸릴 ; 피리미디닐 ; 티아졸릴 ; 2, 1, 3-벤즈옥사아졸-4-일 ; 2, 1, 3-벤즈티아디아졸-4-일 ; 및 할로 또는 C1내지 C4의 알킬로 임의일치환된 티에닐을 들 수 있다.
3개 이상의 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
R은 바람직하게 할로 및 CF3중에서 선택된 치환체1 또는 2개로 치환된 페닐이거나 2-클로로피리드-3-일이다. R은 가장 바람직하게 2-클로로페닐, 2, 3-디클로페닐, 2-클로로-3-트리플푸오로메틸페닐 또는 2-클로로피리드-3-일이다.
바람직하게는 R1이 CH3이고 R2가 C2H5이거나, R1이 C2H5이고 R2가 CH3이다. 가장 바람직하게는 R1이 CH3이고 R2가 C2H5이다.
Y는 바람직하게는 -(CH2)2-, -(CH2)4-, -CH2CH(CH3)-또는 -CH2C(CH3)2-이다.
1개 이상의 비대칭 중심을 함유하는 일반식(I)의 화합물은 1쌍 이상의 에난티오머로 존재하며, 이와같은 에난티오머 쌍 또는 개개의 이성체는 본 분야의 숙련가에게 알려져 있는 바의 모 화합물 또는 그의 적절한 유도체의 분별 결정 또는 크로마토그라피와 같은 물리적 방법으로 분리할 수 있다. 본 발명은 분리된 에난티오머 쌍 및 라세미체 혼합물 또는 분리된 광학적 활성 이성체 형태로서의 그의 혼합물도 포함된다.
본 발명 화합물은 하기 반응 경로를 포함하는 다수의 경로에 의해 제조할 수 있다 :
(1) Y가 -(CH2)2-인 일반식(I)의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
폐환 반응은 통상 일반식(Ⅱ)의 디하이드로피리딘, 카보닐 디이미다졸 및 N-메틸모르폴린을 반응이 완결될때까지 테트라하이드푸란과 같은 적절한 유기 용매중에서 교반시켜 수행한다. 다음에 일반식(Ⅲ)의 생성물을 통상의 방법으로 회수할 수 있다. 후속 환원 반응은 일반식(Ⅲ)의 옥사진을 유기 용매중의 적절한 환원제 예를들면 에탄올중의 나트륨 보로하이드라이드로 실온에서 수행하거나 테트라하이드로푸란중의 리튬 알루미늄 하이드라이드로 약 0℃에서 수행한다. 필요하면, 반응 혼합물을 80℃까지 가열하여 반응을 가속화시킬 수 있다. 생성물은 다시 통상적으로 분리 및 정제할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 중간체 또한 본 발명에 포함된다.
일반식(Ⅱ)의 출발물질은 공지된 화합물이거나 선행기술과 유사한 방법으로 제조할 수 있다[참조 유럽 공개 특허원 제0100189호]. 일반식(Ⅱ)화합물의 대표적인 제조 공정은 하기와 같다 :
Figure kpo00005
(2) Y가 -CH2CH(CH3)-또는 -CH2C(CH3)2-인 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
Figure kpo00006
환원 반응은 통상 일반식(IV)의 케톤을 유기용매중의 적절한 환원제, 예를들면 에탄올중의 나트륨 보로하이드라이드로 실온에서 수행하거나 테트라하이드로푸란중의 리튬 알루미늄 하이드라이드로 약0℃에서 수행한다. 필요하면, 반응혼합물을 약 80℃까지 가열하여 반응을 가속화시킬 수 있다. 다음에 일반식(IB)의 생성물을 통상적으로 분리시킬 수 있다.
메틸리튬과의 반응은 통상 -80℃내지 0℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 유기 용매중에서 수행한다. 일반식(IC)의 생성물은 다시 통상의 방법으로 분리할 수 있다.
일반식(IV)의 케톤은 일반식(Ⅱ)의 산에서부터 제조할 수 있다. 이 방법에는 통상 일반식(Ⅱ)의 산을 예를들면 디클로로메탄중에서 카보닐디이미다졸과 반응시켜 이미다졸라이드를 생성하는 반응이 포함된다. 생성된 이미다졸라이드를 2 2-디메틸-1, 3-디옥산-4, 6-디온과 피리딘 존재하에 예를들면 디클로로메탄중에서 반응시킨후 환류하에 수성아세트산과 같은 산을 사용하여 가수분해시켜 케톤을 수득한다.
일반식(IV)의 케톤도 국소빈혈억제제 및 혈압강하제로서의 활성이 있으며 이 화합물 및 그의 약제학적으로 무독한 염은 본 발명의 또 다른 면을 구성한다.
(3) Y가 -(CH2)n-[여기서 n은 2, 3또는 4이다]인 화합물은 일반식(V)의 적절한 산을 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
바람직한 환원제는 보란이며 반응은 통상 테트라하이드로푸란중에서 수행한다. 반응 온도는 0℃ 내지 실온이 통상 적절하다. 필요하면 60℃까지 가열할 수 있다.
일반식(V)의 출발물질은 적절한 4-치환된 아세토아세테이트를 사용하여 한쯔쉬(Hantzsch)합성법에 의해 [참조 공정(1)]제조할 수 있다.
(4) Y가 -(CH2)n-[여기서 n은 2, 3또는 4이다]인 화합물은 일반식(VI)의 알킬에스테르를 환원시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00008
환원반응은 바람직하게는 메틸 또는 에틸 에스테르를 사용하여 수행하고, 이때 바람직한 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드이다. 통상 이 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 유기용매중에서 수행하며 약0℃내지 실온에서 수행하나 필요하면 60℃까지 가열할 수 있다.
일반식(VI)의 출발물질은 일반식(V)의 화합물의 제조공정에서와 같이 한쯔쉬 합성법에 의해 제조할 수 있으며, n이 4일 경우에는 이 공정은 특정한 알킨 중간체를 거쳐 수행할 수도 있으며 이와같은 경우는 후술되는 제조실시예에서 상세히 설명된다. 이 공정을 도식화하면 다음과 같이 설명할 수 있다.
Figure kpo00009
상기 알킨과 제2 수은이온(예 ; 황산수은에서 유도된)및 수성 무기산(예 ; 수성 디옥산 중의 H2SO4)과의 반응은 일반식(IV)의 케톤을 제조하는 또 다른 공정이다. 통상 반응은 완화한 정도, 예를들면 50내지 70℃로 가열하면서 수행한다.
일반식(I) 및 (IV)의 화합물의 세포내로의 칼슘의 유입 억제능력은 칼륨이온의 세포외 고농도에 기인하는 칼슘 유입 결과인 시험관내 혈관조직의 수축을 감소시키는 효과로서 확인된다. 이 시험은 래트의 대동맥을 나선형으로 절단된 조각을 한쪽 끝을 고정하고 다른끝을 장력 변환기에 부착하여 수행한다. 조직을 2.5mM Ca++및 5.9mM K+를 함유하는 생리적 식염수욕중에 침지시킨다. 피팻으로 염화칼륨을 가하여 최종 K+농도가 45mM로 되게 한다. 조직 수축에 기인하는 장력 변화가 나타난다. 생리적 식염수를 뽑아내고 새로 만든 염수로 바꾸고 45분후, 염수증에 존재하는 시험중인 특정 화합물로 시험을 반복한다. 반응을 50%로 감소시키기 위해 필요한 화합물의 농도(IC50)가 기록된다.
화합물의 혈압강화작용은 화합물을 경구투여한 후 속발성 고혈압래트 또는 신장성 고혈압 개의 혈압강하를 측정함으로써 평가한다.
심장질환 및 고혈압의 치료 또는 예방을 위해 인체에 투여하는 화합물의 경구용량은 평균 성인 환자(70kg)에 대해 1일 5내지 100mg이며 통상 10내지 60mg이다. 그러므로 보통의 성인 환자용 정제 또는 칼셀은 일반적으로 약제학적으로 무독한 비이클 또는 담체중 5, 10또는 20mg의 활성화합물을 함유한다. 정맥투여용량은 단일용량당 1내지 10mg이다. 실질적으로 환자개개인에 대해 가장 적합한 용량은 의사기 결정하며 최적 용량은 환자의 연령, 체중 및 반응도에 따라 정한다. 전술된 용량은 평균적인 경우의 예이며 보다 고용량 또는 저용량을 사용하는 것이 바람직할 경우도 있고 이와같은 것 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
인체에 사용하기 위해서는 일반식(I) 및 (IV)의 화합물을 단독으로 투여하거나, 일반적으로 투여경로 및 표준약학 관례에 따라 선택된 약체학적 담체와의 혼합물로 투여한다. 예를들면, 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유하는 정제, 활성화합물 단독 또는 부형제와의 혼합물형태의 칼셉 또는 오뷸, 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭서 또는 현탁액 형태로 경구 투여할 수 있다. 또한 이들 화합물은 정맥, 근육 또는 피하주사와 같이 비경구적 주사할 수 있다. 비경구투여하기 위해서는 상기 화합물을 염 또는 글루코즈를 가하여 등장액으로 만들기 위해 다른 물질을 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태로 사용한다.
그러므로 본 발명의 다른 면은 일반식(I)또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 무독한 염과 함께 약제학적으로 무독한 희석제 또는 담체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 약제, 특히 인간의 국소빈혈성 심장질환, 협심증 또는 고혈압 치료제에 일반식(I)또는 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 염을 포함한다.
본 발명은 유효량의 일반식(I)화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 염 ; 또는 상기 기술된 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하여 심장의 국소빈혈 증상을 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 혈압강하량의 일반식(I) 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 무독한 염 또는 상기 기술된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하여 고혈압을 치료하는 방법도 포함한다.
다수의 일반식(I)화합물은 약제로서의 용도외에도 1984년 6월 7일에 출원된 영국 특허원 제8414520호에 기술되어 있는 바와 같이 합성중간체로 유용함이 알려져 있다. 상기 언급된 특허원에는 국소빈혈억제인 디하이드로피리딘과 혈압강하제인 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물이 기술되어 있다 :
Figure kpo00010
상기식에서
R, R1및 R2는 전술한 바와 같고 ; Y는 -(CH2)n-[여기서 n은 2, 3또는 4이다]
또는 -CH2CH(CH3)-이며 ;
Het는 탄소원자에 의해 인접 산소원자에 결합된 임의 치환된 5-또는 6-원 방향족 헤테로사이클릭그룹이며 헤테로사이클릭 그룹은 임의치환된 피리미디닐이다. 일반적으로 본 발명 화합물의 일반식(Ⅷ)화합물을 생성하기 위한 용도는 다음과 같이 설명할 수 있다 :
일반식(I)의 화합물
Figure kpo00011
일반식(Ⅶ)의 화합물
상기에서
"Het"는 전술된 바와 같고 ;
Q는 이탈그룹이며, 바람직하게는 C1이다.
하기 실시예에서 온도는 ℃이며, 하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하는 것이다.
[실시예 1]
4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-2-(2-하이드록시에톡시메틸)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리딘
테트라하이드로푸란(10ml)중의 1M 보란용액을 10분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(20ml)중 2-{[4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}아세트산(2.0g, 유럽공개특허원 제0100189호의 제조실시예 4 참조)의 빙냉시켜 교반한 용액에 적가한 다음 혼합물을 실온으로 가온한다. 반응혼합물을 실온에서 3일간 교반한 다음 물(5ml)을 가하여 반응을 중지시킨 후 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액 간에 분배시킨 다음 유기층을 MgSO4상에서 건조시킨 후 증발시킨다. 잔사성 오일을 실리카겔(10g)상에서 크로마토그라피시키고 핵산/20→50% 디클로로메탄으로 용출시킨후 디클로로메탄/0→1%메탄올로 용출시켜 정제한다. 해당 분획을 합쳐 증발시킨 후, 생성된 오일을 헥산으로 결정화시켜 표제 화합물(0.6g)을 수득한다.
융점 125내지 130℃
H-n.m.r.(CDC13,δ) : 7.0-7.65(5H, m) ; 5.48(1H, s) ; 4.81(2H, s) ; 4.12(2H, q, J=7Hz) ; 3.5-4.0(4H, m) ; 3.65(3H, s) ; 2.38(3H, s) 및 1.21(3H, t, J=7Hz).
[실시예 2]
4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에토시카보닐-2-(2-하이드록시에톡시메틸)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리딘
2-{[4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일] 메톡시}아세트산(참조 유럽 공개 특허원 제0100189호의 제조실시예 5) 및 보란을 출발물질로 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같은 방법으로 표제화합물을 제조한다.
생성물의 융점 120내지 121℃
분석치 % : -
실측치 : C, 54.30 ; H, 5.49 ; N, 3.13
C20H23C12NO6계산치 : C, 54.06 ; H, 5.22 ; N, 3.15
[실시예 3]
(A)7-(2, 3-디클로로페닐)-8-에톡시카보닐-6-메톡시카보닐-5-메틸-3-옥소-2, 3, 7, 9-테트라하이드로피리도[1, 2-c]-1, 4-옥사진
테트라하이드로푸란(30ml)중 2-{[4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}아세트산(9.16g), 카보닐 디이미다졸(3.60g) 및 N-메틸 모르폴린(3.5ml)의 용액을 실온에서 16시간동안 교반시킨 후 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄중에 취하고 생성된 용액을 2M염산, 10% 탄산나트륨수용액 및 물로 세척한 후 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제화합물(4.70g)을 수득한다.
융점 172 내지 173℃
분석치 % : -
실측치 : C, 53.27 ; H, 4.27 ; N, 3.15
C20H19C12NO6계산치 : C, 53.27 ; H, 4.44 ; N, 3.27
(B)4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-2-(2-하이드록시에톡시메틸)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리딘
에틴올(100ml)중 나트륨 보로하이드라이드(1.52g) 및 7-(2, 3-디클로로페닐)-8-에톡시카보닐-6-메톡시카보닐-5-메틸-3-옥소-2, 3, 7, 9-테트라하이드로피리도 [1.2-c]-1, 4-옥사진(9.00g)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후 증발시킨다.
잔사를 디클로로메탄중에 취하고 생성된 용액을 물, 2M 염산 및 물의 순서로 세척한 후 Na2SO4상에서 건조시킨후 증발시킨다. 잔사를 에테르로 결정화하여 표제 화합물(6.00g)을 수득한다.
융점 120내지 121℃
생성물을 분광분석하면 실시예 2의 공정에서 수록된 화합물과 동일함이 확인된다.
[실시예 4 및 5]
상기 실시예 3의 (A)항 및 (B)항의 공정과 유사한 방법으로 상응하는 출발물질로 부터 하기 화합물을 제조한다.
Figure kpo00012
치환된 아세트산 출발물질, 즉, 2-{[4-(2-클로로-3-트리플푸오로메틸페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}아세트산(융점 168 내지 170℃) 및 그의 4-(2-클로로피리드-3-일)동족체를 유럽 공개 특허원 제0100189로의 실시예 4의 공정과 유사한 방법에 따라 포움상으로 분리된 형태로 제조한다. 생성물은 바로 사용한다.
[실시예 6]
(A)1-{[4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메콕시}아세톤
디클로로메탄(400ml)중 카보닐 디이미다졸(8.00g)및 2-{[4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}아세트산(20.00g)의 용액을 질소 대기하에 실온에서 2시간동안 교반시킨후 5분에 걸쳐 디클로로메탄중 피리딘(3.60g) 및 2, 2-디메틸-1, 3-디옥산-4, 6-디온(6.50g)용액에 가한다. 실온에서 반응혼합물을 2일간 교반시키고 빙냉 2.5M염산 및 포화염수의 순으로 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 물(300ml) 및 아세트산(150ml)에 용해시킨 후 5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 증발시키고 디에틸 에테르(800ml)와 10%수성 탄산나트륨간에 분배시킨다. 에테르용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 카이젤겔(Kieselgel)60-H
Figure kpo00013
실리카(50g)상에 크로마토그라피시키고 30% 헥산/디클로로메탄으로 용출시킨다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 표제화합물(6.5g)을 수득한다.
융점 117 내지 119℃
분석치 % : -
실측치 : C, 55.41 ; H, 5.17 ; N, 3.46 ;
C21H23C12NO6계산치 : C, 55.27 ; H, 5.08 ; N, 3.07.
(B)1-{[4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}프로판-2-을
에탄올(40ml)중 1-{[4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}아세톤(0.46g)및 나트륨 보로하이드라이드(0.10g)의 용액을 실온에서 5시간동안 교반시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시킨 후 3회 수세한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 증발시킨다. 잔사를 디에틸 에테르/헥산으로 결정화하여 표제화합물(0.20g)을 수득한다.
융점 110내지 113℃
분석치 % : -
실측치 : C, 55.01 ; H, 5.36 ; N, 3.09 ;
C21H25C12NO6계산치 : C, 55.03 ; H, 5.50 ; N, 3.06.
[실시예 7]
1-{[4-(2-3-디클로로페닐)-3-에톡시카브닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}아세톤
Figure kpo00014
물(20ml) 및 디옥신(20ml)의 혼합물중 1-{[4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}-2-프로핀(1.06g)[참조 제조실시예 3], 황산 수은(0.10g) 및 농황산(0.2ml)의 용액을 60℃에서 2시간동안 가열한 후 증발시킨다. 잔사를 에테르와 물간에 분배시키고 유기층을 포화염화나트륨 수용액 및 물로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 표제화합물(0.93g)을 수득한다. 융점 119내지 121℃
생성물을 분광분석하면 실시예 6(A)의 생성물과 동일함이 확인된다.
[실시예 8]
1-{[4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}-1-하이드록시부탄
Figure kpo00015
테트라하이드로푸란(10ml)중 메틸 4-{[4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}부타노에이트(0.50g)용액을 10분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(25ml)중 리튬 알루미늄 하이드라이드(76mg)의 교반시킨 빙냉현탁액에 적가한다. 반응혼합물을 0℃에서 70분간 교반시키고 과량의 빙수에 주가함으로써 반응을 중지시킨 후 에틸 아세테이트와 물간에 분배시킨다. 층을 분리하고 유기층을 2회 수세한 후 건조(MgSO4)증발시킨다. 잔사를 실리카겔(7g)상에 크로마토그라피시키고 디클로로메탄/0→20%(용적/용적)에틸 아세테이트로 용출시켜 정제한다. 해당 분획을 합치고 증발시킨 후 잔사를 디이소프로필 에테르로 재결정화하여 표제화합물을 수득한다(0.28g).
융점 103내지 104℃
분석치 % : -
실측치 : C, 55.82 ; H, 5.77 ; N, 3.34 ;
C22H27C12NO6계산치 : C, 55.93 ; H, 5.72 ; N, 2.97
PLC 396
[실시예 9]
1-{[4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}-2-하이드록시-2-메틸프로판 헤미하이드레이트
Figure kpo00016
에테르(1.3ml)중 메틸리튬 1.6M용액을 5분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(30ml)중1-{[4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}아세톤(0.46g)[참조 실시예 6]의 교반용액에 이소프로판올/고체 이산화탄소 욕중에서 냉각시키면서 적가한다. 반응혼합물을 30분간 냉각시키면서 교반시키고 0℃로 가온한 다음 0℃에서 20분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 주가하여 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 수세하고 Na2SO4상에서 건조시킨 후 증발시킨다. 잔사를 SiO2(6g)상에서 크로마토그라피시키고 톨루엔/0→50%(용적/용적)에틸 아세테이트로 용출시켜 정제한다. 해당 분획을 합치고 증발시킨 후 잔사를 디이소프로필 에테르로 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다(0.14g).
융점 142내지 143℃
분석치 % : -
실측치 : C, 55.14 : H, 5.64 ; N, 2.91 ;
C22H25C12NO6
Figure kpo00017
0.5H2O계산치 : C, 55.11 ; H, 5.43 ; N, 2.92.
[실시예 10]
본 실시예는 실시예 1 생성물의 합성중간체로서의 용도를 설명하는 것이며 영국 특허원 제 8414520호의 실시예1과 동일하다.
4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-2-[2-(2-피리미디닐옥시)에톡시메틸]-1, 4-디하이드로피리딘
나트륨 하이드라이드(오일중 80%(중량)분산액 90mg)를 테트라하이드로푸란(20ml)중 4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-2-(2-하이드록시에톡시메틸)-3-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리딘(0.60g)용액에 가한 다음 실온에서 45분간 교반시킨 후 2-클로로피리미딘(0.17g)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 3일간 교반시킨 후 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 용액을 2M 염산, 5% 탄산나트륨 수용액 및 염수의 순으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후 증발시킨다. 잔사를 에테르로 결정화하여 표제화합물을 수득한다(90mg).
융점 101℃
분석치 % : -
실측치 : C, 58.77 ; H, 5.52 ; N, 8.50 ;
C24H26C1N3O6계산치 : C, 59.07 ; H, 5.37 ; N, 8.61.
하기 제조실시예에서 온도는 ℃이며, 특정한 출발 물질의 제조공정이 상세히 설명된다.
[제조실시예 1]
메틸4-{[4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}부타노에이트
Figure kpo00018
디옥산(30ml)중 메틸 4-{[4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}부트-2-이노에이트(1.00g)용액을 실온에서 5% Pd/BaSO4존재하에 1기압(1.0333kg·cm-2)의 수소하에 교반시킨다. 수소의 흡수가 중지되면 반응혼합물을 여과 및 증발시킨다. 잔사를 실리카(6g)상에 크로마토그라피시키고 톨루엔/0→50%에틸아세테이트로 용출시켜 정제한다. 해당 분획을 합쳐 증발시키고 잔사를 디이소프로필에테르로 결정화하여 표제화합물(0.40g)을 수득한다.
융점 78내지 80℃
분석치 %
실측치 : C, 55.32 ; H, 5.42 ; N, 2.80 ;
C23H27C12NO7계산치 : C, 55.42 ;H, 5.42 ; N, 2.81.
[제조실시예 2]
메틸-4-{[4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}부트-2-이노에이트
Figure kpo00019
헥산(45ml)중 1.6M n-부틸리튬용액을 테트라하이드푸란(1 l )중 1-{[4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}-2-프로핀(132g) 용액에 온도를 -40℃이하로 유지하면서 적가한다. 반응혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 아세톤/고체이산화탄소 욕 중에서 냉각시키면서 30분간 이산화탄소 가스를 통해준다. 이산화탄소가스를 통해주면서 반응혼합물을 0℃로 가온한 다음 물(1 l )로 급냉시킨 후 층을 분리한다. 수층을 에테르(500ml)로 추출하고 유기층을 합쳐 수세한 다음 디클로로메탄으로 희석하고 1M HCl로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 메탄올로 연마시킨 다음 수득된 고체를 합쳐서 냉(-20℃)메탄올로 세척하고 건조시켜 4-{[4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}부트-2-이노산(83.7g)을 수득한다.
융점 150내지 152℃
상기의 조 산(14g)과 농염산(1ml)을 메탄올(100ml)에 가한 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한 다음 50ml로 농축시키고 물(140ml) 및 클로로포름(140ml)으로 희석한다. 층을 분리한 다음 유기층을 수세하고 Na2SO4상에서 건조시켜 증발 시킨다. 잔사를 열 메탄올로 연마시키고 냉각시킨 후 수득된 고체를 합쳐 메탄올로 세척하고 건조시켜 표제 에스테르(9.0g)를 수득한다.
융점 111내지 113℃
Figure kpo00020
Figure kpo00021
[제조실시예 3]
1-{[4-(2, 3-디클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1, 4-디하이드로피리드-2-일]메톡시}-2-프로핀
피페리딘(2.4g)을 10분에 걸쳐 이소프로판올(600ml)중 에틸 4-(프로프-2-인옥시)아세토아세테이트(63g) 및 2, 3-디클로로벤즈알데히드(60g)의 교반혼합물에 적가한 후 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 다음에 반응혼합물을 메틸 3-아미노크로토네이트(39g)로 처리하고 실온에서 4일간 교반시킨 후 증발시킨다. 잔사성 오일을 메탄올(300ml)에 용해시킨 후-20℃로 2일간 유지시킨다. 수득된 고체를 합치고 냉 메탄올로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물(29.5g)을 수득하며 이는 다음 단계에 바로 사용된다.
융점 104 내지 105℃
[제조실시예 4]
에틸 4-(프로프-2-인옥시)아세토아세테이트
C1CH2COCH2COOC2H5+CH≡C
Figure kpo00022
CH2OH
Figure kpo00023
CH≡C
Figure kpo00024
CH2OCH2COCH2COOC2H5
테트라하이드로푸란(200ml)중 에틸 4-클로로아세토아세테이트(294g)용액을 3시간에 걸쳐 테트라하이드로푸란중 나트륨 하이드라이드(광유중 150g)의80%분산액)의 교반시킨 빙냉 현탁액에 반응온도가 20℃이하로 유지되는 속도로 가한다. 다음에 테트라하이드로푸란(200ml)중 프로프-2-인올(100g)용액을 2시간에 걸쳐 교반시키면서 반응온도가 25℃를 초과하지 않는 속도로 가한다. 반응혼합물은 실온에서 16시간동안 교반시킨 후, 2M HC1(900ml)에 주가하고 층을 분리한다. 유기층을 증발시킨 후 생성된 적색 오일 광유로 부터 분액 깔때기로 분리한다. 적색오일을 디클로로메탄에 취하고 수회 수세한 후 Na2SO4상에서 건조시킨 후 증발시켜 표제화합물(313g)을 암색 오일로 수득하며 이는 제조 실시예 3에 바로 사용된다.

Claims (12)

  1. 일반식(V)또는 (VI)의 화합물을 환원제로 환원시킨 후, 임의로 생성물을 약제학적으로 무독한 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 1, 4-디하이드로피리딘 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기 식에서
    R은 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 C1내지 C4의 알킬 또는 2-메톡시에틸이며 ; Y는 -(CH2)n-이고 ; n은 2, 3또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(V)의 화합물을 사용하고 환원제가 보란이거나, 일반식(VI)의 화합물을 사용하고 환원제가 리튬 알루미늄 하이드라이드임을 특징으로 하는 방법.
  3. 일반식(Ⅲ)의 옥사진을 환원제로 환원시킨 후, 임의로 생성물을 약제학적으로 무독한 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 1, 4-디하이드로피리딘 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    상기 식에서 R, R1및 R2는 1항에서 정의된 바와 같고 ; Y는 -(CH2)2-이다.
  4. 제3항에 있어서, 환원제가 나트륨 보로하이드라이드임을 특징으로 하는 방법.
  5. 일반식(IV)의 화합물을 환원제와 반응시켜 Y가 -CH2CH(CH3)-인 일반식(I)의 화합물을 생성시키거나, 메틸리튬과 반응시켜 Y가 -CH2C(CH3)2-인 일반식(I)의 화합물을 생성시킨 후, 임의로 생성물을 약제학적으로 무독한 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 1, 4-디하이드로피리딘 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    상기식에서, R, R1및 R2는 1항에서 정의된 바와 같고 ; Y는 -CH2CH(CH3)-또는 -CH2C(CH3)2-이다.
  6. 제5항에 있어서, 환원제가 나트륨 보로하이드라이드임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항, 3항 또는 5항에 있어서,
    "아릴"이 비치환 페닐 ; 니트로, 할로, C1내지 C4의 알킬, C1내지 C4의 알콕시, 하이드록시, 트리-플루오로메틸 및 시아노중에서 각기 독립적으로 선택된 1또는 2개의 치환체로 치환된 페닐 ; 및 1-및 2-나프틸중에서 선택되고 ; "헤테로아릴"이 벤조푸라닐 ; 벤조티에닐 ; 메틸, 티오메틸, 할로 또는 시아노로 임의 일치환된 피리딜 ; 퀴놀릴 ; 벤즈옥사졸릴 ; 벤즈티아졸릴 ; 푸릴 ; 피리미디닐 ; 티아졸릴 ; 2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-일 ; 2, 1, 3-벤즈티아디아졸-4-일 ; 및 할로 또는 C1내지 C4의 알킬로 임의 일치환된 티에닐 중에서 선택되는, 일반식(I)의 1, 4-디하이드로피리딘 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, R이 할로 및 CF3중에서 선택된 치환제 1 또는 2개로 치환된 페닐, 또는 2-클로로피리드-3-일인 방법.
  9. 제8항에 있어서, R이 2-클로로페닐 또는 2, 3-디클로로페닐인 방법.
  10. 제8항에 있어서, R이 2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐 또는 2-클로로-피리드-3-일인 방법.
  11. (정정) 제1항, 3항 또는 5항에 있어서, Y가 -(CH2)2-, -(CH2)4-, -CH2CH(CH3)-또는 -CH2C(CH3)2-인 방법.
  12. 제1항, 3항 또는 5항에 있어서, R1이 메틸이고 R2가 에틸인 방법.
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