JPS60246368A - ジヒドロピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定のジヒドロピリジン、特に２位に結合した
側鎖に水酸基またはオキシ置換基を有し。

抗虚血薬および降圧薬として、また合成中間体として有
用な特定の１．４−ジヒドロピリジンに関する。

本発明の化合物は細胞内へのカルシウムの移動を低下さ
せ、従ってこれらは虚血状態で細胞内カルシウムの蓄積
によって起こると考えられる心筋の収縮を遅延または防
止することができる。虚血に際しての過度のカルシウム
流入は虚血性心筋をさらにあやうくすると思われる他の
不都合な作用を多数もっている。これらにはＡＴＰ産生
のための酸素の効果的利用が低下すること、ミトコンド
リアによる脂肪酸の酸化が活性化されること、および恐
らく細胞壊死が促進されることが含まれる。

従って上記化合初値々のＩＬ？臓状態、たとえば狭心症
、心臓性不整脈、心臓発作および心臓肥大の治療または
予防に有用である。上記化合物はカルシウムが血管組織
の細胞に流入するのを阻止しうるので血管拡張作用をも
ち、従って降圧薬として。

また冠血管痙牽の治療にも有用である。

本発明によれば次式 〔式中Ｒは置換されていてもよいアリールまたはヘテロ
アリールであり；Ｒ１およびＲ２は互いに無関係にｃｌ
”’Ｃ４アルキルまたは２−メトキシエチルでらり；Ｙ
は−（ＣＨ２）ｒ３−　（ここでＤは２．３または４で
ある）、　−ＣＨｚＣＨＣＣＨ３）−または−ＣＨ２Ｃ
（ＣＨ３）２−である〕 の新規な１，４−ジヒト′ロピリジン誘導体およびそれ
らの薬剤学的に受容できる塩が提供される。

本明細書で用いられる“アリール”という語には非置換
フェニル基、ならびにたとえば互いに無関係にニトロ、
ハロ、Ｃ，−Ｃ４アルキル、ｃｌ−ｃ４アルコキシ、ヒ
ドロキシ、トリプルオルメチル。

およびシアノから選ばれる１個または２個の置換基によ
り置換されたフェニル基が含まれる。これには１−およ
び２−ナフチル基も含まれる。

“ハロ”とはＦ、　ＣＩ、　Ｂｒまたは王を意味する。

本明細書中でＲＫついて用いられる語“ヘテロアリール
″は、置換されていてもよい芳香族複素環残基を意味し
、たとえばベンゾフラニル基；インゾテエニル基；メチ
ル、チオメチル、ハロもしくはシアノによりモノ置換き
れていてもよいピリジル基；キノリル基；ベンゾキサゾ
リル基；インジチアゾリル基；フリル基；ピリミジニル
基：チアゾリル基；２，１．３−インフキサジアゾール
−４−イル基；２，１．３−インジチアジアゾール−４
−イル基；およびハロもしくはＣ１−Ｃ４アルキルによ
りモノ置換されていてもよいチェニル基が含まれる。

３個以上の炭素原子を有するアルキル基およびアルコキ
シ基は直鎖または分枝鎖であってよい。

ＲはハロおよびＣＦ３から選ばれる置換基１個もしくは
２個によシ置換されたフェニル基であるかまたは２−ク
ロルピリド−３−イル基であることが好ましい。Ｒは最
も好ましくは２−クロルフェニル基、２．ａ−ジクロル
フェニル基、２−クロル−３−トリフルオルメチルフェ
ニル基または２−クロルピリド−３−イル基である。

好ましくはＲ１がＣＨ３であシ　Ｒ２がＣ２Ｈ５である
か、あるいはＲ１がＣ２Ｈ５であシＲ１がＣＨ３でおる
。

最も好ましくはＲ１がＣＨ３であシ　Ｒ２がＣ２Ｈ５で
ある。

Ｙは好ましくは−（ＣＨ２）２＋、　−（ＯＨ２）４＋
。

−ＣＨ２ＣＨ（Ｃｆ（３）−または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３
）２−である。

１個または２個以上の不斉中心をもり式（１）の化合物
は１対または２対以上の光学的対掌体として存在し、こ
れらの対または個々の異性体は物理的方法により、たと
えば母体化合物または当業者に明らかなそれらの適切な
誘導体の分別結晶化またはクロマトグラフィーにより分
離することができる。本発明には分離された６対、およ
びそれらの混合物（ラセミ混合物として、または分離さ
れた光学活性異性体として）が含まれる。

本発明の化合物は下記のものを含む多数の経路により製
造することができる。

（１）Ｙが−（ＣＨ２）　２−である式（Ｉ）の化合物
は下記によシ製造することができる。

Ｒ 閉環は一般にジヒドロピリジン（ＩＩ）、カルボニルジ
イミダゾールおよびＮ−メチルモルホリンヲ適切な有機
溶剤（ｆＣとえばテトラヒドロフラン）中で反応が完了
するまで攪拌することによシ行われる。次いで生成物（
ＩＤを常法により採取することができる。次いで還元は
オキサジン（Ｉｆ）を有機溶剤中の適切な還元剤で、た
とえばエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで室温に
おいて、またはテトラヒドロフラン由の−Ｊｋｇ−４ピ
アルＳニウムリチウムで約０℃において還元することＫ
より行うことができる。必要ならば反応混合物を８０℃
にまで加熱して反応を促進することができる。再び生成
物を単離し、常法によシ精製することができる。

式（１）の中間体も本発明の一部をなす。

式＋ＩＩ）の出発物質は既知の化合物であるか、あるい
は先行技術と同様にして製造することができる。

欧州特許出願公開第０１００１８９号明細書を参照され
たい。代表的な方法は下記のとおりでらる。

（２１ＭカーＣＨ２０Ｈ（ＣＨ３）−４７ｔＨ−ＣＨｚ
Ｃ（ＣＨ３）２−でろる化合物は下記により製造するこ
とができる。

３）２Ｃ１ｌ （ＩＢ）　（ＩＣ） 還元は一般にケトンＧＶ）を有機溶剤中の適切な還元剤
で、たとえばエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで
室Ｗにおいて、あるいはテトラヒドロフラン中の水素化
アルミニウムリチウムで約０℃において還元することに
より行われる。必要ならは反応澄合物を約８０℃にまで
加熱して反応を促よシ単離することができる。

メチルリチウムとの反応は一般に有機溶剤（たとえばテ
トラヒビロフラン）中で一８０〜０″Ｃにお−て行われ
る。この場合も生成物（工すは常法により単離できる。

ケトンσ）は酸（ＩＩ）から製造できる。この方法は一
般に酸叩とカルボニルジイミダゾールをたとえばジクロ
ルメタン中で反応させてイミダゾリ１を生成させること
を伴うものである。これと２，２−ジメチル−１，３−
ジオキサン−４，６−シオンをピリジンの存在下でたと
えばジクロルメタン中において反応させ、次いでたとえ
ば水性酢酸を用いて＠流下に加水分解することにより、
上記ケトンが得られる。

ケトンωも抗虚血薬および降圧薬として有用でラシ、こ
れらの化合物およびそれらの薬剤学的に受容できる塩は
本発明の他の観点をなす。

：３）Ｙが−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは２，３または
４でろる）である化合物は次式の適宜な酸な還元する好
ましい還元剤はボランであり１反応は一般にテトラヒド
ロフラン中で行われる。０℃から室温までの温度が通常
適切であるが、必要な場合には６０℃までの加熱を行う
こともできる。

出発物質（７）はハンチ≠合成により〔経路（１）参照
〕適宜４−置換されたアセトアセテートを用いて製造す
ることができる。

（４）Ｙが−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは２，３またけ
４でアル）である化合物もアルキルエステル（ｖＩ）ノ
還元によシ製造できる。

この還元は好ましくはメチルまたはエチルエステルを用
いて行われ、この場合好ましい還元剤は水素化アルミニ
ウムリチウムである。一般にこの反応は適切な有機溶剤
（たとえばテトラヒｒロノラン）中でｔｌぼ０℃から室
温までの温度で行われるが、必要な場合には６０’Ｃま
での加熱を行うこともできる。

出発′白質（Ｖｌ）は式（Ｖ）の場合と同様にハンチ≠
合成により製造でき、ｎが４である場合、後記の製造例
に詳述されるようＩ／Ｃ特定のアルキン中間体を介する
経路が用いられる。この経路は下記のように図示するこ
とができる。

（ノゾチ真合成により得られる） 〜−ｙｃＨ２０（ＣＩ（２，１３Ｃｏｏ（Ｃ１−Ｃ４ア
ルキル）水性鉱酸（たとえば水性ジオキサン中のＨ２Ｓ
０４）を用いた上記アルキンと水銀イオン（たとえば硫
酸第一水銀から誘導されたもの〕との反応は、ケトン借
〕に至る代替経路である。一般にこの反応は中程度の加
熱によシ、たとえば５０〜７０℃で行われる。

式（Ｉ）および（ＩＶ）の化合物が細胞内へのカルシウ
ムの移動を阻止する能力け、それらがインビトロで血管
組織の収縮を低下させる効力にょ９示される。これはカ
リウムイオンの細胞外濃度が高いことにより起こるカル
シウムの流入の結果である。

試験はらせん状に切断したラット大動脈を一端は固定し
、他端は力変換器に接続した状態で取付けることにより
行われる。２．５　ｍＭ　−ＣｃＬ２＋および５．９ｍ
Ｍ　−Ｋｅを含む生理食塩液の浴に組織を浸漬する。

塩化カリウムをピにントで浴に添加して４５　ｍＭの最
終に０＃度となす。生じた組織の収縮にょシ起こる張力
の変化を記録する。浴を排液し、新たな食塩液と入れか
え、４５分後に特定の被験化合物が食塩液中に存在した
状態で試験を繰返す。応答を５０％低下させるのに必要
な化合物の濃度（ＩＣｓｏ）を記録する。

これらの化合物の降圧活性は、自発性高血圧ラットまた
は腎性高血圧イヌにおいて経口投与後に血圧の降下を測
定することによって評価される。

心臓の状態および高血圧を治療または予防する際にヒト
に投与するためには、本化合物の経口用量は平均的な成
人患者（７０１Ｖ）に対して５〜１００〜／日、一般Ｋ
ＩＯ〜６０■／日であろう。従って一般的な成人患者に
ついて、個々の錠剤またはカプセル剤は一般に５，１０
または２ＯＮ９の有効化合物を薬剤学的に受容できる適
切なビヒクルないしはキャリヤー中釦含有するであろう
。静脈内投与のための用量は一般に必要に応じ１〜１０
〜／回の範囲であろう。実際には医師が個々の患者に最
適と思われる実際の用量を決定するでろろう。これは個
々の患者の年令、体重および反応に応じて変わると考え
られる。上記の用量は平均的な場合の一例でメジ、もち
ろんこれよりも高いかまたは低い用量範囲が有益である
個々の例もありうる。これらも本発明の範囲に含まれる
。

ヒトに用いるためには１代印およびσ〕の化合物を単独
で投与することもできるが、一般には意図する投与経路
および標準的な製剤実務に関して選ばれる製剤用キャリ
ヤーと混合して投与されるであろう。たとえば、デンプ
ンもしくは乳糖などの賦形剤を含有する鏝剤の形で、゛
または単独のもしくは賦形剤と混合したカプセル剤もし
くけ小卵状体（ｏｖｕｌｅ）中に、または矯味矯臭剤も
しくは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の
形で経口投与することができる。これらを非経口的に、
たとえば静脈内、筋肉内または皮下に注射することがで
きる。非経口投与のためには、他の物質、たとえば溶液
を等張にするのに十分な塩類またはグルコースを含有し
うる無菌水溶液の形で用いるのが最も良い。

従って本発明の他の観点においては式（１）もしくはσ
）の化合物または薬剤学的に受容できるそれらの塩、な
らびに薬剤学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーか
らなる薬剤組成物が提供される。

本発明には、医療、特にヒトにおける虚血性心臓疾患、
アンギナまたは高血圧の治療に用いられる式（Ｉ）もし
くはα）の化合物、またはそれらの薬剤学的に受容でき
る塩も含まれる。

本発明は有効量の式（Ｉ）もしくはα〕の化合物または
それらの薬剤学的に受容できる塩、または上記の薬剤組
成物ｋｍ与することよりなる。虚血の有害な作用から心
臓を保護する方法をも提供する。

本発明には有効量の式＋１１もしくはＧＶ）の化合物ま
たはそれらの薬剤学的に受容できる塩、または前記の薬
剤組成物を投与することよりなる。高梅圧の治療法も含
まれる。

薬剤として使用きれるほかに式（１）の化合物の多くは
本発明者らの審査中の英国特許出願第８４１４５２０号
明細書（１９８４年６月７日出願）に記載されるように
有用な合成中間体でめることが見出された。その出願明
細書には次式のジヒドロピリ′）／系抗虚血薬および降
圧薬が記載されている。

上記式中Ｒ，Ｒ”およびＲ２は本明細書において定義さ
れたものであし、Ｙは−（ＣＨ２）。−（ここでｎは２
．３または４である）または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−
であり、Ｈｅｔは＠吸する酸素原子に炭素原子により結
合した置換されていてもよい５員または６員の芳香族複
素環残基であり、この複素環残基は自体置換されていて
もよいベンゼン環に縮合していてもよい。”Ｈｅｉ”の
代表例は置換されていてもよいピリミジニル基である。

一般に本発明の化合物を用いて式（Ｖｌｌ）の化合物を
製造することは次式により表わされる。

”Ｈｅｔ″は先きに定義されたものであり、Ｑは離脱す
る基、好ましくはＣｌである。

下ａＣの実施例により本発明を説明する。温度はすべて
ＧＫよる。

実施例　１ ４−（２−クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル
−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−５−メトキ
シカルボニル−６−メテルー１．４−シヒ１０ピリジン
テトラヒト“ロンラン中のボランの１Ｍ溶液（１０１）
をテトラヒドロフラン（２０１ｄ）中の２−（［４−（
２−クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１゜４−′）ヒドロ
ピリド−２−イル〕メトキシ）酢酸（２，（Ｈ’、欧州
特許出願公開第０１００１８９号の製造例４を参照され
たい）の攪拌、水冷された溶液に１０分間にわたって嫡
加し、混合物を室温にまで昇温させた。混合物を室温で
３日間攪拌し、水（５ｄ）で反応停止し、蒸発させた。

残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液
の間で分配し、有機層を減酸マグネシウムで乾燥させ、
蒸発させた。残留する油をシリカゲル（１０９）上でヘ
キサン＋２０→５０％ジクロルメタンを、次いでジクロ
ルメタン＋０→１％メタノール全溶離剤として用いるク
ロマトグラフィーにより精製した。適宜な両分を合わせ
て蒸発させ、得られた油をヘキサンから結晶化して表題
の化合物（０，６Ｐ）を得た。

融点１２５〜１３０°。

’Ｈ−ｎ　、ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１３ｔδ）　：　７．０
−７．６５　（５Ｈ，＋ｎ）　；５．４８（ＬＨ，Ｓ）
；４．８１（２Ｈ，Ｓ）；４．１２（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７
Ｈｚ）；３．５−４．０　（４Ｈ，ｍ）　；　３．６５
　（３Ｈ，ｓ）　；　２．３８　（３ｆ（、ｓ）＊−１
Ｊ−ｔ−１，２１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

実施例　２ ４−　（２，３−’）クロルフェニル）−３−エトキシ
カルボニル−２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン２−（［４−（２，３−ジクロルフェニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−Ｘ、４−：）ヒドロピリド−２−イル９発
物質として用いて実施例１に記載の方法により表題の化
合物を製造した。

生成物は１２０−１２１°の融点を有していた。

元素分析（％）： 実測値　：Ｃ，５４，３０；Ｈ，５，４９；Ｎ、３．１
３Ｃ２ｏＨ２３Ｃ１２Ｎ０６ｆ！Ｉ！論値：Ｃ，５４，
０６；Ｉ（，５，２２；Ｎ、３．１５実施例　３ （Ａ）７−（２，３−ジクロルフェニル）−８−エトキ
シカルボニル−６−メトキンカルボニル−５−メチル−
３−オキソ−２，３，７，９−テトラヒドロピリド”（
１，２−ｃ）−Ｃ４−オキサジン テトラヒドロフラン（３０ｍＡ）中の２−（［４−＜２
．３−＞クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリド−２−イル〕メトキシ）酢酸（９，１６ｇ）、
カルボニルジイミダゾール（３，６０５’）およびＮ−
メチルモルホリン（３，５ＩＲ１）の溶液を室温で１６
時間攪拌し１次いで蒸発させた。残渣をジクロルメタン
中に入れ、この溶液を２Ｍ塩酸、１０％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および水で洗浄し、Ｎα２Ｓ０４で乾燥させ
、蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶して表題の
化合物（４，７０５’）を得た。

融点１７２〜１７３°。

元素分析二 実測値　：Ｃ，５３，２７；Ｈ，４，２７；Ｎ、３．１
５Ｃｚ　ｏＨｔ　９Ｃ６２Ｎ０６理論値：Ｃ，５３，２
７；Ｈ，４，４４；Ｎ、３．２７（Ｂ）　４−（２，３
−ジクロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−２−
（２−ヒト９０キシエトキシメチル）−５−メトキシカ
ルボニル−６−メテルー１．４−）ヒドロピリジン エタノール（１００＃ＩＯ中の水素化ホウ素ナトリウム
（１，５２９）および’ｔ−＜２．３−ジクロルフェニ
ル）−８−エトキシカルボニル−６−メトキシカルボニ
ル−５−メチル−３−オキソ−２，３，７，９−テトラ
ヒドロピリド（１，２−Ｃ）−１，４−オキサジン（９
，００９）の混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで蒸
発きせた。残渣をジクロルメタン中に入れ、溶液を水、
２Ｍ塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、蒸発させた。残渣金エーテルから結晶化して表題の化
合物（６，００９）ｔ−得た。

融点１２０〜１２１’、この物質は分光分析により、実
施例２の方法によって得たものと同一であることが確認
された。

実施例　４および５ 下記の化合物を上記実施例（Ａ）部および（Ｂ）部の方
法と同様にして、対応する下記の出発物質から製造した
。

置換された酢酸系の出発物質、すなわち２−（［４−（
２−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−１，４−）ヒドロピリド−２−イル〕メトキシ）
酢酸（融点１６８〜７０°）およびその４−（２−クロ
ルピリド−３−イル）同族体（泡状物として単離）は欧
州特許出願公開第０１００１８９号明細書の例４の方法
と同様にして製造された。これら全そのまま使用した。

実施例　６ （Ａｌ　ｌ−（［：４−（２，３−ジクロルフェニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−Ｘ、４−）ヒト９０ピリド−２−イル〕メ
トキシ）アセトンジクロルメタン（４００１／）中のカ
ルボニルジイミダゾール（８，００？）および２−（（
４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリド−２−イル〕メトキシ）酢酸（２０・
ＧＯｙ）の溶液を室温で窒素下に２時間攪拌し、次いで
ジクロルメタン中のピリジン（３，６０？　）および２
゜２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−：）オ
ン（６，５０ｆ）の溶液に５分間にわたって添加した。

混合物を室温で２日間攪拌し、氷冷した２、５Ｍ塩酸お
よび飽和シラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、蒸発させた。残渣を水（３００１１１１ｊ）お
よび酢酸（１５０−）に溶解し、５時間還流した。

混合物を蒸発させ、ジエチルエーテル（８００１１ｔ）
と１０％炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。

エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ
た。残渣を”キーイルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０
−Ｈ”（商標）シリカ（５０？）上でジクロルメタン中
の３０％ヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理した
。純生成物を含有する両分を蒸発させて表題の化合物（
６，５９）を得た。融点１１７〜１１９°。

元素分析（％）： 実測値　：Ｃ，５５，４１；Ｈ，５，１７；Ｎ、３．４
６Ｃ２１Ｈ２３Ｃ１２ＮＯ６理論値：ｃ、５５．２７；
Ｌ５．０８；Ｎ、３．０７（ＥＩ　ｌ−（［４−（２，
３−ジクロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５
−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−：）ヒド
ロピリビー２−イル〕メトキシ）プロパン−２−オール エタノール（４０ＷＬｔ）中の１−（（４−（２，３−
：）クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−：）ヒドロ
ピリド−２−イル〕メトキシ）アセトン（０，４６ｇ）
および水素化ホウ素ナトリウム（０，１０９）の溶液を
室温で５時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、３回水洗した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／
ヘキサンから結晶化して表題の化合物（０，２０９）を
得た。融点１１０〜１１３°。

元素分析（％）： 実測値　：Ｃ，５５，０１；Ｈ，５，３６；Ｎ、３．０
９ＣｚｘＨｚｓＣｌｚＮＯｓ理論値：Ｃ，５５，０３；
Ｈ，５，５０；Ｎ、３．０６実施例　７ １−（［４−２，３−ジクロルフェニル）−３−エトキ
シカルボニルー５−メトキシカルボニル−６−１ｆルー
１，４−ジヒビロピリト９−２−イル〕メトキシ）アセ
トン水（２０ｄ）およびジオキサン（２０Ｆ！Ｌｔ）の
混合物中の１−（［：４−１，３−：）クロルフェニル
）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒト９０ピリド１−２−イル
〕メトキシ）−２−プロピン（１，０６ｇ）　（製造例
３参照〕、硫酸第一水銀（０，１０９）および濃硫酸（
０，２ｄンの溶液を６０°で２時間加熱し、次いで蒸発
させた。

残渣ラニーチルと水の間で分配し、有機層を飽和塩化す
）　ＩＪウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、蒸発させて表題の化合物（０，９３’！　
）を得た。融点１１９〜１２１０゜この物質は分光分析
によシ実施例６（Ａ）の生成物と同一であることが確認
された。

実施例　８ ４−（ｃ４−（２，３−：）クロルフェニル）−３−エ
トキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル１．４−ジヒドロピリド−２−イル〕メトキシ）−１
−ヒト９０キシブタン テトラヒト“ロフラン（ｌ　０ＩＩＩｔン中の４−（（
４−（２，３−ｕクロルフェニル）−３−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メｆｋ−Ｘ、４
−）ヒドロピリビー２−イル〕メトキシ）メタン酸メチ
ル（０，５０？）の溶液を、テトラヒト９０フラン（２
５＠ｔ）中の水素化アルミニウムリチウム（７６〜）の
攪拌され、氷冷された懸濁液に１０分間にわたって滴加
した。混合物を０”′ｃ７０分間攪拌し。

過剰の氷水に注入することにより反応を停止し、酢酸エ
チルと水の間で分配した。層を分離し、有機層を２回水
洗し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）。

蒸発させ次。残渣ラフリカ（７旬上でジクロルメタン＋
０→２０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルを溶離剤として用いる
クロマトグラフィーにより精製した。適宜な画分を合わ
せて蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルから再結
晶して表題の化合物（０，２８９）を得た。融点１０３
〜１０４°。

元素分析（％）： 実測値　：Ｃ，５５，８２；Ｈ，５，７７；Ｎ、３．３
４Ｃ２２Ｈ２７ＣＡ！２ＮＯ６理論値：Ｃ，５５，９３
；Ｈ，５，７２；Ｎ、２．９７実施例　９ ｌ−（（：４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エ
トキシカルボニル−５−メトキンカルボニル−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロビリド−２−イル〕メトキシ）−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン、３Ａ水化物 エーテル中の１．６Ｍメチルリチウム溶液（１ｙ〕を、
テトラヒドロフラン（３Ｑｍ）中のｉ　−（［４−＜ｚ
、３＃クロルフエニル）−３−エトキシカルボニル−５
−メトキシカルボニル−６−メチル−１Ａ−ごシレ１０
し６ＩＩｋｌ′−９−イル］メトキシ）ア七トン（０，
４６１り（実施例６参照）の溶液に攪拌下に５分間にわ
たって、インゾロパノール／固体二酸化炭素浴中で冷却
しながら滴加した。混合物を冷却しながら３０分間攪拌
し、０°にまで昇温させ１次いで０°で２０分間攪拌し
た。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入す
ることによシ反応を停止し、酢酸エチル中に抽出した。

有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ
た。残渣を５ｉ０２（６！り上で）ルエｙ＋Ｑ−＋５０
％（ｖ／ｖ　）酢酸エテルを溶離剤として用いるクロマ
トグラフィーによシ精製した。適宜な画分を合わせて蒸
発させ、残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶して
表題の化合物（０，ｌｄ’）を得た。融点１４２−１４
３°。

元素分析（％）： 実測値　Ｃ，５５，１４；Ｈ，５，６４；Ｎ、　２．９
１ｃ２２Ｈｚ５ＣＡ’２Ｎｏ６，０，５Ｈ２０理論値：
Ｃ，５５，１１；Ｈ，５，４３；Ｎ、２．９２実施例　
１０ この例は実施例１の生成物を合成中間体として使用する
ことにつき説明するものであり１本出願人の英国特許出
願第８４ｉ４５２０号明細書の例１と同ｍ−ｒ、ｓる。

４−（２−クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（２−（
２−ピリミジニルオキシ）エトキシメチル）−１，４−
ジヒドロピリジン 水素化ナトリウム（油中の８０重量％分散液９０■）ｔ
テトラヒドロフラン（２０＃Ｌ／）中の４−（２−クロ
ルフェニル）−３−エトキシカルボニル−２−（２−ヒ
ドロキシエトキシメチル）−３−メトキシカルボニル−
６−メテルー１．４−ジヒドロピリジン（０，６０９）
の溶液に添加し、混合物を室温で４５分間攪拌し、次い
で２−クロルピリミジン（０，１７９）で処理した。混
合物を室温で３日間攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、溶液を２Ｍ塩酸、５％炭酸ナトリウム水
溶液、およびプラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテルから結晶化し
て表題の化合物（９０ＩＲ？）を得た。融点１０１’。

元素分析（％）： 実測値　：Ｃ，５８，７７；Ｈ，５，５２；Ｎ、８．５
００２４Ｈ２６ＣＡ’Ｎ３０６理論値：　Ｃ，５９，０
７；Ｈ，５，３７；Ｎ、８．６１下記の製造例は特定の
出発物質の製造につき説明するものである。温度はすべ
て℃による。

製造例　１ ４−（（４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロビリド−２−イル〕メトキシ）メタ
ン酸メチルジオキサン（３Ｑｍｔ）中の４−　（（４−
（２，３−）クロルフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−）
ヒドロピリド−２−イル〕メトキシ）ノチン（２）酸メ
チル（１，００Ｆ　）の溶液を１気圧（１，０３３３）
ＣｉＶ−ｃＩｎ−２）の水素下に室温で硫酸バリウム上
の５％ノラジウムの存在下に攪拌した。水素の敗込みが
停止した時点で混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をシ
リカ（６９）上でトルエン＋０→５０％酢酸エチルを溶
離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製した。

適宜な両分を合わせて蒸発させ、残渣をジイソプロピル
エーテルから結晶化して表題の化合物（０，４０ｇ）を
得た。融点７８−８０°。

元素分析（％）： 実測値　：Ｃ，５５，３２；Ｈ，５，４２；Ｎ、２．８
０Ｃ２３Ｈ２７Ｃ１２ＮＯ７理論値：Ｃ，５５，４２；
Ｈ，５，４２；Ｎ、２．８１製造例　２ ４−（（４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エト
キシカルボニルー５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メトキシ）ズチ
ン（２）酸メチル ヘキサン中の１．６１ＴＬｎ−ブナルリテウム溶液Ｃ４
５ｍ１）を、テトラヒドロフラン（１１）中の１−（［
：４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エトキシカ
ルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−ｉ、
４−：）ヒドロピリド９−２−イル〕メトキシ）−２−
プロピン（１３２ｆ）の溶液に、温度？ニー４０°以下
に保ちながら部側した。混合物を一６０°で２時間攪拌
し２次いで二酸化炭素ガスをアセトン／固体二酸化炭素
浴中で冷却しながら溶液に３０分間導通した。二酸化炭
素ガスの導通を続ける間に混合物を０°Ｋまで昇温させ
１次いでこれを水（Ｉｌ）によシ反応停止させ１層を分
離した。

水層をエーテル（５００ｄ）中に抽出し、有機層を合わ
せて水洗し、ジクロルメタンで希釈し、１Ｍ塩酸で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を
メタノールと共に摩砕し、得られた固体を採取し、冷（
−２０°）メタノールで洗浄し。

乾燥させて、４−（（４−（２，３−ジクロルフェニル
）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メ
トキシ）ゾテン（２）酸（８３，７Ｆ）を得た。融点１
５０〜１５２°。

メタノール（ＩｏｏｌｌｌＪ）中のこの粗製の酸（１４
’ｉ’）および濃塩酸（１ｌｌｔ）の混合物を還流下に
２時間加熱し、５０鯰の容積に麺線し、水（１４９ｍ）
およびクロロホルム（１４０ｄ）で希釈した。層を分離
し。

有機層を水洗し、Ｎα２Ｓ０４で乾燥させ、蒸発させた
。

残渣を熱メタノールと共に摩砕し、冷却後に生じた固体
を採堆し、メタノールで洗浄し、乾燥させて１表題のエ
ステル（９，０９）を得た。融点１ｉｉ−１１３°。

製造例　３ ｌ−（（＋−１，３−：）クロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−，５ヒドロピリド９−２−イル〕メトキシ）
−２−プロピン０多ＣゝＣＨ２０ＣＨ２Ｃ＝−ＣＨ ヒヘリジン（２，４９）　ｔイソプロパツール（６００
罰〕中の４−（プロピル（２）−オキシフアセト酢酸エ
チル（６３ｙ）およびＺ、ａ−′）クロルにンズアルデ
ヒビ（６０ｙ）の混合物に攪拌下に１０分間にわたって
部側し、混合物を室温で２４時間攪拌した。

次いで混合物を３−アミノクロトン酸メチル（３９９）
で処理し、室温で４日間攪拌し、蒸発させた。

残留する油をメタノールＣ３００ｍ１）に溶解し、溶液
を一２０°に２日間保持した。得られた固体を採取し、
冷メタノールで洗浄し、乾燥させて表題の化合物（２９
，５’Ｊ　）を得た。融点１０４−１０５°。これをこ
のまま使用した。

製造例　４ ４−（プロピル−（２）−オキシンアセト酢酸エチルＣ
Ｈ：ＣＯＣＨ２０ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５テト
ラヒＦロフラン（２００罰〕中の４−クロルアセト酢酸
エチル（２９４９）の溶ｉｔ３時間にわたって、テトラ
ヒドロフラン（５００ｍＪ）中の水素化ナトリウム（鉱
油中の８０％分散液１５０５’）の攪拌され、氷冷され
た懸濁液に１反応源度が＜２０°に保たれる速度で添加
した。次いでテトラヒドロフラン（２００ｄ）中のプロ
ピン（２）−オール（１００５’）の溶液を２時間にわ
たって上記混合物に攪拌および水冷下に１反応源度が決
して＋２５°を越えない速度で添加した。次いで混合物
を室温で１６時間攪拌し、２Ｍ塩酸（９００１１ｊ）に
注入し、層を分離した。

有機層を蒸発させ、得られた油を分液ろうと中で鉱油か
ら分離した。赤色の油をジクロルメタン中に入れ、得ら
れた溶液を数回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸
発させて、表題の化合物（３１３５’）を黒色の油とし
て得た。これをそのまま製造例３に用いた。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号０発　明
　者　サイモン・フレイザ　イギリス国ケー〇キャンベ
ル　−・メトリー ０発　明　者　ビータ−・エドワー　イギリス国ケトΦ
クロス　２１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式Ｉ： 〔式中、Ｒは場合により置換されたアリールもしくはヘ
   テロアリール基であシ； Ｒ１およびＲ２は各々独立して炭素原子数１ないし４の
   アルキル基またＦｉ２−メトキシエチル基であシ； Ｙは−（ＣＨｚ）ｎ　−（式中、ｎは２，３または４で
   らる。）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２Ｃ
   （ＣＨ３ン２−である。〕 で表わされる化合物またはその薬学的に受容される塩。 （２）　ｆａ）　アリール基が未置換フェニル基；各々
   独立してニトロ基、ハロゲン原子、炭素原子ａ１ないし
   ４のアルキル基、炭素原子数１ｆｘ、いし４のアルコキ
   シ基、水酸基、トリフルオロメチル基およびシアノ基か
   ら選ばれる置換基１または２個で置換されたフェニル基
   ；ｌ−ナフチル基および２−ナフチル基から選択され。 （ｂ）　ヘテロアリール基がベンゾフラニル基；インゾ
   テエニル基；メチル基、チオメチル基、ノ・ロゲン原子
   またはシアノ基で場合により一置換されたピリジル基；
   キノリル基；ベンゾオキサシリル基；Ｒンズテアゾリル
   基；フリル基；ピリミジニル基；チアゾリル基；２，１
   ．３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル基；２．Ｘ、
   ３−−！クズチアジアゾール−４−イル基；およびハロ
   ゲン原子または炭素原子数１ないし４のアルキル基で場
   合により一置換されたチェニル基から選択される特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ＋３）　Ｒがハロゲン原子およびＣＦ３から選ばれる置
   換基１または２個で置換されたフェニル基であるか、ま
   た１ｄ２−クロロピリド９−３−イル基である特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ＋４Ｊ　Ｒが２−クロロフェニル基またはｚ、３−ジク
   ロロフェニル基である特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 （５）　Ｒ２＞Ｒ２−クロロ−３−トリフルオロメチル
   フェニル基または２−クロロピリド−３−イル基である
   特許請求の範囲第３項記載の化合物。 （６）Ｙが−（ＣＨｚ）ｚ　−、−（ＣＨ２）４　＋。 −〇Ｈ２０Ｈ（ＣＨ３）−または−〇Ｈ２Ｃ（ＣＨ３）
   ２−である特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれ
   か１項記載の化合物。 （力　Ｒ１がメチル基であり　Ｒ２がエチル基である特
   許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか１項記載の
   化合物。 （８１４Ｉ許請求の範囲第１項に記載した式■の化合物
   またはその薬学的に受容される塩および薬学的に受容さ
   れる希釈剤又は担体を含有する薬剤組成物。 （９）医薬として使用されるものである式Ｉで表わされ
   る特許請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項Ｓ
   己載の化合物またはその薬学的に受容される塩。 ００）次式■： （式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ２は特許請求の範囲第１項で
   定義した意味を有する。〕 で表わされる化合物またはその薬学的に受容される塩。 ０υ　特許請求の範囲第１０項に記載した式■で表わさ
   れる化合物および薬学的に受容される希釈剤または担体
   を含有する薬剤組成物。 Ｏ３次式Ｎ＝ 項で定義した意味を有する。） で表わされる化合物。 （１１次式： （式中、Ｒ，Ｒ１およびＲ２、特許請求の範囲第１項で
   定義した意味を有する。） で表わされる化合物。