KR20110008106A - Ｔｒｐａ1 길항제로서의 3,4-디하이드로피리미딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 TRPA1 수용체 길항 활성을 갖는 화학식 (I)의 신규 3,4-디하이드로피리미딘 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이들 화합물의 화학적 제조방법, 및 동물, 특히 인간에서 TRPA1 수용체 조절과 관련된 질환 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

ＴＲＰＡ1 길항제로서의 3,4-디하이드로피리미딘{3,4-DIHYDROPYRIMIDINE TRPA1 ANTAGONISTS}
본 발명은 TRPA1 수용체 길항 활성을 갖는 화학식 (I)의 신규 3,4-디하이드로피리미딘 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이들 화합물의 화학적 제조방법, 및 동물, 특히 인간에서 TRPA1 수용체 조절과 관련된 질환 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.
종전에 ANKTM1으로 칭해지던 일시적 수용체 전위 A1(transient receptor potential A1; TRPA1) 수용체는 기계적, 열적 및 통증-관련 염증 신호를 변환시키는 것으로 입증된 양이온-선택적 채널의 일시적 수용체 전위(TRP) 패밀리에 속한다(참조예: Biochimica et Biophysica Acta 1772 (2007) 989-1003; Cell 124 (2006) 1123-1125) 참조).
TRPA1은 비-선택적 칼슘 투과성 채널로서, 칼슘 및 소듐 이온과 같은 양이온 유입을 조절함으로써 막 전위를 조절한다. 잘못된 이온 채널 조절은 종종 병적 상태를 수반하며, 따라서 TRPA1를 포함하는 이온-채널의 하나 이상의 기능을 조절할 수 있는 화합물은 잠재적 치료제로서 상당한 관심의 대상이다. 이소티오시아네이트(알릴이소티오시아네이트, 겨자의 톡 쏘는 성분) 및 최루 가스와 같은 TRPA1 수용체의 활성제 또는 효능제는 급성 통증 및 신경성 염증을 유발한다(예컨대 PNAS 103 (2007) 13519-13524; Cell 124(2006) 1269-1282 참조). TRPA1 수용체 조절은 이온-흐름 및 막 전위 항상성의 개선으로 이어질 수 있다.
포르말린-유도 통증 모델에서, TRPA1은 생체내에서 포르말린의 통증 생성 작용의 주요 부위인 것으로 입증되었으며, TRPA1의 활성화는 이러한 통증 과민성 모델과 관련된 생리학적 및 행동 반응의 기저가 된다. 포르말린으로 유도되는 TRPA1 채널의 활성화는 TRPA1 길항제로 약화될 수 있다(PNAS 103 (2007) 13525-13530).
TRPA1과 관련된 병태 또는 질환의 증상 예방, 치료 또는 경감에 사용될 수 있는 TRPA1 수용체에 대한 리간드의 동정 및 개발이 관심의 대상이 되었다(예를 들면, TRPA1 길항제를 청구하고 있는 특허로서 WO-2007/073505호 또는 WO-2007/098252호를 참조바람).
디하이드로피리미딘 5,6-이중결합에서 고리화되지 않은 3,4-디하이드로피리미딘(화학식 (II)로 예시됨)이 WO-2007/073505호에서 TRPA1 길항제로서 청구되었으나, 본 발명자의 견지에서 이러한 화합물은 인간 TRPA1 수용체에 대한 길항작용이 없거나 매우 미약한 것으로 드러났다. 디하이드로피리미디논이 문헌에 게재되었다(예: 화합물 A: Indian J, Chem., Section B, 43B (2004), 135-140, 화합물 B 및 C: Phosphorous and Sulfur 39, (1988), 211-16, 문헌[Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1968), 324-7]). 화학식 D의 디하이드로피리미돈 화합물이 EP 489991호에 접안렌즈 정화제로서 청구되었다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물, 그의 임의의 입체화학적 이성체, 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염, 용매화물 또는 N-옥사이드에 관한 것이다:
Figure pct00004
상기 식에서,
A1 및 A2는 모두 CR5이거나, A1 또는 A2중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR5이고, 여기에서 각 R5는 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시중에서 선택되며;
B1, B2, B3 및 B4는 모두 CH이거나, 또는 B1, B2 B3 및 B4중 하나는 N이고, 다른 것은 CH이며;
X는 O 또는 S이고;
R1은 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아릴, 아릴옥시 또는 OR6이고, 여기에서, R6은 하이드록시, C1-4알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, C-4알킬카보닐, C1-4알킬카보닐옥시 또는 NR7R8에 의해 치환된 C1-6알킬이며, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬중에서 선택되고;
R2는 수소, 플루오로, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시이거나;
R1 및 R2는 함께, -0-CH2-O- 또는 -0-CH2-CH2-O- 래디칼을 형성할 수 있으며;
R3은 수소, C1-4알킬 또는 아릴C1-2알킬이고;
R4는 수소, C1-4알킬 또는 아릴C1-2알킬이며;
각 아릴은 서로 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, 시아노, 니트로, 아미노, 또는 모노- 및 디-(C1-4알킬)아미노중에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐중에서 선택되나;
단, X가 O이고, A1 및 A2는 모두 CR5이며, 여기에서 R5는 수소이고, R2는 수소 또는 C1-4알킬옥시이며, R3 및 R4가 수소이면, R1은 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시가 아니다.
상기 단서 조항은 EP-0,489,991호에 개시된 화합물 또는 CAS 번호 371142-26-6, 371131-70-3, 371129-06-5 및 371120-50-2의 화합물을 제외하고자 하는 것이다.
하기 정의가 사용된다:
- 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 총칭이다;
- C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼을 말하며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등을 들 수 있다;
- C1-6알킬은 C1-4알킬 및 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 그의 고급 동족체를 포함하는 것을 의미하며, 예컨대, 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등이다;
- 폴리할로C1-4알킬은 폴리할로겐화된 C1-4알킬, 특히 2 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 (상술한 바와 같은) C1-4알킬을 의미하며, 예컨대, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등을 들 수 있다;
- 폴리할로C1-6알킬은 폴리할로겐화된 C1-6알킬, 특히 2 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 (상술한 바와 같은) C1-6알킬을 의미하며, 예컨대, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등을 들 수 있다.
상기 사용된 용어 "입체화학적 이성체"는 본 발명에서 화학식 (I) 화합물이 가질수 있는 모든 가능한 이성체를 말한다. 따로 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 의미하며, 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체 및 거울상이성체들을 함유한다. 특히 입체 중심(stereogenic center)은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있다; 2가 사이클릭 (부분) 포화 래디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스- 배열을 가질 수 있다. 화학식 (I) 화합물의 입체화학적 이성체는 명백하게 본 발명의 범위내에 포함되도록 의도된다.
모든 화학식 (I)의 화합물은 *로 표기되는 적어도 하나의 키랄 중심을 가진다. 상기 키랄 중심의 R 및 S 배열 둘 다 "입체화학적 이성체" 용어에 포함되도록 의도된다. R 및 S 거울상이성체의 혼합물로서 제조되는 화학식 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 분할 방법, 예를 들면 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)을 이용하여 그의 개별 거울상이성체로 분할될 수 있다.
Figure pct00005
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제조에 사용된 중간체의 절대 입체화학적 배열은 당업자들이 주지의 방법, 예를 들면 X-선 회절 또는 VCD를 이용하여 용이하게 결정할 수 있다.
또한, 일부 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제조에 사용되는 중간체는 다형상을 나타낼 수 있다. 상술된 병태의 치료에 유용한 성질을 갖는 모든 다형상이 본 발명에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
상기에 언급된 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함하고자 한다. 이들 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은, 예를 들면 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(예를 들어, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(예를 들어, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등과 같은 유기산을 포함한다.
반대로, 상기 염 형태를 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태 양자로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들면 물 또는 에탄올 등을 포함하는 분자 회합을 지칭하기 위해 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우 사용된다.
유용한 화학식 (I)의 화합물은 하기 하나 이상의 제한이 적용되는 화학식 (I)의 화합물이다:
a) A1 및 A2는 모두 CR5이고, 여기에서 각 R5는 독립적으로 수소 및 할로중에서 선택되거나;
b) A1 및 A2중 하나는 CR5(여기에서, R5는 수소 또는 할로임)이고, A1 및 A2의 다른 하나는 N이거나;
c) B1, B2, B3 및 B4 모두 CH이거나;
d) R2는 수소 또는 C1-4알킬옥시이거나;
e) R1 및 R2는 함께, -O-CH2-O-를 형성할 수 있거나;
f) R3은 수소 또는 메틸이거나;
g) R4는 수소, 메틸 또는 페닐메틸이거나;
h) 아릴은 페닐, 또는 할로, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 페닐이거나;
i) C*에서 입체중심은 R-배열이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 그룹은 X가 S인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 특정 그룹은 A1 및 A2가 모두 CR5이고, 여기에서 각 R5는 독립적으로 수소 및 할로중에서 선택되며; R1은 할로, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 또는 C1-6알킬이고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-4알콕시, 하이드록시, C1-4알킬카보닐옥시 또는 NR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기에서 R7 및 R8은 C1-4알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 또 다른 특정 그룹은 A1 및 A2가 모두 CR5이고, 여기에서 각 R5는 독립적으로 수소중에서 선택되며; B1, B2, B3 및 B4는 모두 CH이고; X는 S이며; R1은 C1-4알킬옥시이고, 여기에서 C1-4알킬은 C1-4알콕시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환되며, C*에서 입체중심은 R-배열인 화학식 (I)의 화합물이다.
Figure pct00006
일반 합성(합성 경로)
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 1,3-디카보닐 화합물 (III), 알데하이드 (IV) 및 (티오)우레아 (V) 간의 다중성분 축합 반응을 통해 합성될 수 있다.
Figure pct00007
R3 및 R4가 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로서 정의되는 화학식 (I-a)의 화합물은 비기넬리(Biginelli) 반응으로 알려져 있는 1,3-디카보닐 화합물 (III), 알데하이드 (IV) 및 (티오)우레아 (V) 간의 다중성분 축합 반응을 통해 합성될 수 있다(개괄적인 비기넬리 방법에 대해서는 Tetrahedron 336 (1993) 6937-6963을 참조바람). 화학식 (I)의 화합물에 대한 보다 구체적인 비기넬리 반응에 대해서는 문헌[Indian J. Chem. 43B (2004), 135-140)]를 참조바란다.
Figure pct00008
상기 반응은 성분들을 루이스(Lewis) 또는 광산 촉매의 존재하에 용매 존재 또는 부재하에서 혼합, 가열하는 것으로 수행될 수 있다. 유용한 촉매의 예를 들자면 HCl, HBr, H2SO4, 아세트산, 트리플루오로산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸실릴클로라이드, 트리메틸실릴요오다이드, 삼불화붕소 에테레이트, 염화구리(I), 염화제2철, 염화인듐(III), 이테르븀 트리플레이트, 염화세륨(III), 염화지르코늄(IV), 옥시염화지르코늄(IV), 브롬화리튬, 페닐피루브산, 염화칼슘, 폴리포스페이트 에스테르, 또는 고체 클레이 산 촉매, 예컨대 몬모릴로나이트 KSF 클레이 또는 이들 촉매의 조합물이 있다.
유용한 용매는 바람직하게는 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 또는 기타 알콜, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디옥산이다.
가열은 통상적인 가열 조건 또는 마이크로웨이브 조건하에서 행해질 수 있다.
화학식 (I-a)의 화합물은 또한 2 단계 과정으로 제조될 수 있으며, 이 경우에는 (III)과 (IV)의 크뇌베나겔(Knoevenagel) 축합 생성물을 문헌[Phosphorous and Sulfur 39, (1988), 211-16] 또는 [Chem. Hetherocycl. Compd. (Engl.Transl.) 24 (1988), 936-941]에 기술된 바와 같이, (V)와 반응시킨다.
X가 O를 나타내고, R3 및/또는 R4는 수소가 아닌 화학식 (I)의 화합물로 정의되는 화학식 (I-b) 및 (I-c)의 화합물은 X가 O를 나타내고, R3 및 R4가 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 정의되는 화학식 (I-a-1)의 화합물을 NaH 또는 K2CO3와 같은 적합한 염기의 존재하에 THF, 1,4-디옥산, 2-프로파논 또는 디메틸포름아미드 등과 같은 반응-불활성 용매중에서 중간체 (VI)(여기에서, L은 할로, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등의 반응성 이탈기와 같은 이탈기이다)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00009
X가 S를 나타내고, R3 및/또는 R4는 수소가 아닌 화학식 (I)의 화합물로 정의되는 화학식 (I-d) 및 (I-e)의 화합물은 X가 S를 나타내고, R3 및 R4가 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 정의되는 화합물 (I-a-2)를 시약 (VII)과 반응시켜 중간체 (VIII)을 제공하고, 이를 NaH 또는 K2CO3와 같은 적합한 염기의 존재하에 2-프로파논, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드 또는 THF 등과 같은 반응-불활성 용매중에서 중간체 (VI-I) 또는 (VI-2)(여기에서 L은 할로, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등의 반응성 이탈기와 같은 이탈기이다)로 알킬화하여 중간체 (IX) 및/또는 (X)를 제공함으로써 제조될 수 있다. 중간체 (IX) 또는 (X)를 열적으로 또는 마이크로웨이브하에 가열하면서 TFA로 처리하게 되면 각각 화학식 (I-d) 및 (I-e)의 화합물이 수득된다.
Figure pct00010

치환체 R1을 표준 작용기 변환에 의해 추가로 유도체화하여 목적하는 최종 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다.
출발 물질 및 몇몇 중간체들은 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 당업계에 일반적으로 알려져 있는 통상의 반응 과정에 따라 제조될 수 있다.
상술된 과정에서 제조된 화학식 (I) 화합물은 당업계에 공지된 분할 과정에 따라 상호 분리될 수 있는 거울상이성체의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 이렇게 라세미 형태로 수득된 화학식 (I) 화합물들은 적절한 키랄산(chiral acid)과 반응시켜 상응하는 부분입체이성체 염(diastereomeric salt) 형태로 전환시킬 수 있다. 이어, 상기 부분입체이성체 염을, 예를 들면 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리하고, 거울상이성체는 알칼리에 의해 이들로부터 유리된다. 화학식 (I) 화합물의 거울상이성체를 분리하는 대안적인 방법은 키랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 순수한 입체화학적 이성체는, 반응이 입체특이적으로 일어나면, 적절한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있다. 바람직하게, 특정 입체이성체가 요망되는 경우, 이 화합물은 입체특이적인 제조방법에 의해 합성될 수 있다. 이러한 방법은 바람직하게 거울상이성체적으로 순수한 출발물질을 사용한다.
화학식 (I) 화합물, 그의 입체화학적 이성체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드는 후술하는 약리학적 실시예에서 보인 바와 같이, 일시적 수용체 전이 A1 수용체(TRPA1) 길한 활성을 갖는다. 약리학적 실시예 D는 TRPA1 길항작용을 측정하는 방법을 개시하며, 결과는 표 5에 나타내었다.
따라서, 본 발명의 화학식 (I) 화합물은 의약품, 특히 TRPA1 수용체, 특히 TRPA1 수용체 길항 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료시 의약품으로 유용하다. 그 다음으로, 본 발명의 화합물은 TRPA1 수용체, 특히 TRPA1 수용체 길항 작용에 의해 매개되는 질환 또는 병태 치료용 의약품을 제조하는데 사용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명은 또한 TRPA1 매개 병태 또는 질환중에서 선택되는 병태 또는 질환 치료용 의약품을 제조하기 위한, 화학식 (I) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 TRPA1 활성에 의해 매개되는 병태의 치료가 필요한 포유동물에 치료적 유효량의 화학식 (I) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 상기 포유동물 대상에서 TRPA1 활성에 의해 매개되는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
TRPA1 매개 병태 또는 질환은 예를 들면, 통증, 만성 통증, 촉각 민감증, 소양 민감증, 피부 자극, 수술후 통증, 암 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 당뇨병성 신경병증, 건선, 습진, 피부염, 대상포진후 신경통, 요실금, 췌장염, 골관절염, 류마티스 관절염, 구강 점막염, 모발성장 저해 또는 촉진, 눈물 흘림, 안구 손상, 안검 경련 및 폐 자극(예를 들면, 기침) 및 상처 치유 촉진 등을 들 수 있다.
본 원에서 "치료하는 것" 및 "치료"라는 용어가 사용되는 경우 이는 이러한 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 병태나 이러한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 이들의 진행을 억제하거나, 예방하는 것을 비롯한 치유적 치료, 일시적 처방 치료 및 예방적 치료를 가리킨다.
또한, 본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서, 염기 또는 산 부가염 형태의 유효량의 특정 화합물을 투여를 목적으로 하는 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여, 경피투여, 비경구적 주사 또는 국소 투여에 적합한 단위 투여형인 것이 바람직하다.
예를 들어, 조성물을 경구 투여형으로 제조하는 경우에, 예컨대, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등의 임의의 통상적인 액체 약제 담체; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고형 약제 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제 담체가 명백히 사용된다. 비경구 주사 조성물의 경우에 약제 담체는 예를 들어 활성 성분의 용해를 향상시키기 위해 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 주로 멸균수를 함유할 것이다. 예를 들어, 주사용 용액은 생리식염수, 글루코스 용액 또는 생리식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 약제 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용함으로써 주사용 현탁제도 또한 제조될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 약제 담체는 임의로, 피부에 중대한 유해 효과를 일으키지 않는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 활성 성분의 피부 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 되도록 선택될 수 있다. 이들 국소 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피 패취, 점적제(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 부가염이 상응하는 염기형에 비해 수용해도가 높기 때문에 명백히 수성 조성물의 제제에 보다 적합하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 본 발명의 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 원에 사용된 "복용 단위 형태"는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제 담체에 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 복용 단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored)되거나, 피복된 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 티스푼형, 테이블스푼형 등, 및 이들의 분할된 복수형(segregated multiples)이 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 약제학적 조성물은 고체 제형의 형태, 예를 들면, 결합제(예: 호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등), 충전제(예: 락토스, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘 등), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실리카 등), 붕해제(예: 감자 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트 등), 습윤제(예: 소듐 라우릴 설페이트) 등과 같은 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체를 이용하여 통상의 수단으로 제조된 정제(삼킬 수 있는 형태 및 씹을 수 있는 형태 모두), 캅셀 또는 젤캡(gelcap) 형태를 취할 수 있다. 상기 정제는 또한 업계에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 용액제, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전 물 및/또는 다른 적합한 액체 담체와 혼합되는 건조 제품으로 제제화될 수 있다. 이러한 액체 제제는 임의로 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면 현탁화제(예: 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 수소화된 식용 지방), 유화제(예: 레시틴 또는 아카시아), 비수성 담체(예: 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알콜), 감미제, 향미제, 차폐제(masking agent) 및 보존제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하여 통상적인 수단으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 유용한 약제학적으로 허용되는 감미제는 바람직하게는 적어도 하나의 강력 감미제, 예컨대 아스파탐, 아세설팜 포타슘, 소듐 시클라메이트, 알리탐, 디하이드로칼콘 감미제, 모넬린, 스테비오사이드 수크랄로스(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로스), 또는 바람직하게는 사카린, 사카린 나트륨 또는 칼슘, 및 임의로 적어도 하나의 벌크 감미제, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스, 이소말트, 글루코스, 수소화된 글루코스 시럽, 자일리톨, 카라멜 또는 꿀을 포함한다. 강력 감미제는 저농도로 적절히 사용된다. 예를 들어, 사카린 나트륨인 경우, 이 농도는 최종 제제의 약 0.04 내지 0.1%(중량/부피) 범위일 수 있다. 벌크 감미제는 실질적으로 약 10 내지 약 35%, 바람직하게는 약 10 내지 15%(중량/부피) 범위의 더 높은 농도로 사용될 수 있다.
저용량 제제에서 성분들의 쓴맛을 차폐할 수 있는 약제학적으로 허용되는 향미제는 바람직하게는 체리, 라즈베리, 블랙베리 또는 딸기 향미제와 같은 과일 향미제이다. 두가지 향미제를 배합한 경우가 매우 우수한 결과를 제공할 수 있다. 고용량 제제에서는, 카라멜, 초콜렛, 민트쿨(Mint Cool), 판타지 등의 보다 강력한 약제학적으로 허용되는 향미제가 필요할 수 있다. 각각의 향미제는 최종 조성물에 약 0.05 내지 1%(중량/부피)의 농도 범위로 존재할 수 있다. 상기 강력 감미제의 조합물이 유리하게 사용된다. 바람직하게는, 제제의 환경에서 맛 및/또는 색이 변하지 않거나 손실되지 않는 향미제가 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은 주사, 편리하게는 정맥내, 근육내 또는 피하 주사, 예를 들면 일시 주사나 연속 정맥내 주사에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 예를 들면 보존제가 첨가된 것을 포함하여, 앰풀 또는 다회투여 콘테이너에 단위 투여형으로 존재할 수 있다. 이들은 유성 또는 수성 비히클내 현탁액, 용액 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있으며, 등장제, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 다른 한편으로, 활성 성분은 사용전에 적당한 비히클, 예를 들면 발열물질이 제거된 멸균수와 혼합되는 분말 형태로 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 예를 들면 코코아 버터 및/또는 기타 글리세라이드와 같은 통상의 좌약 기제를 포함하는 좌약 또는 정체 관장약과 같은 직장용 조성물로 제제화될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 비자극성 등장 수용액과 같은 눈에 국소 적용하기 위한 안과용 조성물로 제제화될 수 있다.
TRPA1 수용체 매개와 관련된 질환의 치료 분야에 종사하는 업자들은 후술하는 시험 결과로부터 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로, 치료적 유효량은 치료하고자 하는 환자 체중 1 kg당 약 0.001 mg 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 10 mg인 것으로 판단된다. 치료적 유효량을 두개 이상의 서브-용량의 형태로 하루에 적당한 간격을 두고 투여하는 것이 적절할 수도 있다. 이러한 서브-용량은 단위 투약 형태 당 예컨대 각각 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 특히 약 1 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투약 형태로 제형화될 수 있다.
본 원에 사용된 화합물의 "치료적 유효량"은 개체 또는 동물에 화합물을 투여하는 경우, 상기 개체 또는 동물에서 TRPA1 수용체의 자극을 식별가능한 정도로 증가 또는 감소시키기에 충분히 높은 수준으로 화합물을 제공할 수 있게 하는 양을 의미한다.
정확한 용량 및 투여 빈도는 당업자들에게 주지된 바와 같이, 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료할 특정 병태, 치료할 병태의 경중도, 특정 환자의 나이, 체중 및 전신적인 신체 상태 및 환자가 복용하고 있는 다른 약제 등을 고려하여 결정된다. 또한, "치료적 유효량"은 치료되는 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있다. 따라서, 상기 언급된 일일 유효 용량 범위는 단지 가이드라인에 지나지 않는다.
실험 부분
"DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미하고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하며, "DMSO"는 디메틸설폭사이드를 의미하고, "DCM" 또는 "CH2Cl2"는 디클로로메탄을 의미하며, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미한다. 용어 'CH3CN'은 아세토니트릴을 의미하고, 'K2CO3'는 탄산칼륨을 의미하며, 'CH3OH'는 메탄올을 의미하고, 'MgSO4'는 황산마그네슘을 의미하며, 'NaH'는 수소화나트륨을 의미하고, 'EtOH'는 에탄올을 의미하며, 'TFA'는 트리플루오로아세트산을 의미하고, 'EtOAc'는 에틸 아세테이트를 의미한다.
고성능 액체 크로마토그래피 정제법:
- 정제법 A
생성물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피(Shandon Hyperprep® C18 BDS (염기 불활성화 실리카) 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm)로 정제하였다. 세 이동상의 구배가 적용되었다(A 상: 0.25% NH4HCO3 수용액; B 상: CH3OH; C 상: CH3CN). 목적 분획을 수집하고, 후처리하였다.
- 정제법 B
생성물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피(Shandon Hyperprep® C18 BDS (염기 불활성화 실리카) 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm)로 정제하였다. 세 이동상의 구배가 적용되었다(A 상: 0.5% NH4OAc 수용액 90% + CH3CN 10%; B 상: CH3OH; C 상: CH3CN). 목적 분획을 수집하고, 후처리하였다.
A. 중간체 합성
실시예 A.1
중간체 (1)의 제조
Figure pct00011
아세토니트릴 (30 ml) 중의 우레아 (8 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (7 mmol), 3-메톡시벤즈알데하이드 (4 mmol) 및 진한 수성 HCl (20 방울)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 20 분동안 가열하였다. 생성물을 여과하고, 진공하에 밤새 건조시켰다. 생성물을 아세토니트릴에 현탁시키고, 1 시간동안 환류시켰다. 고체 생성물을 여과하고, 진공하에 밤새 건조시켜 다음 반응 단계에 더 이상의 정제없이 사용되는 중간체 (1)을 수득하였다.
실시예 A.2
중간체 (2)의 제조
Figure pct00012
메탄올 (3 ml) 중의 3-하이드록시벤즈알데하이드 (10 mmol), 3-메톡시-1-브로모프로판 (12 mmol) 및 K2CO3 (10 mmol)의 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100 ℃로 15 분동안 가열하였다. 얻은 혼합물을 110 ℃에서 25 분 더 가열하였다. 용매를 질소 흐름하에 제거하고, 고체 잔사를 헥산으로 추출하였다 (3 x 50 ml). 유기상을 농축하여 1.44 g의 중간체 (2)를 수득하였다.
실시예 A.3
중간체 (3)의 제조
Figure pct00013
메탄올 (6 ml) 중의 3-하이드록시벤즈알데하이드 (2.88 g), 1-브로모부탄 (3 g) 및 K2CO3 (2.8 g)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 30 분동안 110 ℃에서 반응시켰다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 생성된 고체 침전을 헵탄 (50 ml)으로 처리하고, 상등액을 따라내어 (3 회) 다음 단계에서 추가의 분석없이 그 자체로 사용되는 중간체 (3)을 수득하였다.
실시예 A.4
중간체 (4)의 제조
Figure pct00014
메탄올 (7 ml) 중의 3-하이드록시벤즈알데하이드 (21.5 mmol), 1-(3-브로모프로폭시)-4-플루오로벤젠 (21.5 mmol) 및 K2CO3 (23 mmol)의 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브에서 100 ℃로 60 분동안 가열하였다. 모액을 감압하에 농축시킨 뒤, 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축한 뒤, 잔사를 실리카겔상에서 정제하였다 (용리제 CH2Cl2/CH3OH 100/0 - 99/1). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 2.65 g의 중간체 (4)를 수득하였다.
실시예 A.5
중간체 (5)의 제조
Figure pct00015
메탄올 (8 ml) 중의 3-하이드록시벤즈알데하이드 (25 mmol), 4-브로모-1-부탄올 1-아세테이트 (30 mmol) 및 K2CO3 (30 mmol)의 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브에서 100 ℃로 60 분동안 가열하였다. 모액을 감압하에 농축시킨 뒤, 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축한 뒤, 잔사를 실리카겔상에서 정제하였다 (용리제 CH2Cl2/CH3OH 100/0 - 97/3). 목적하는 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 1.65 g의 중간체 (5)를 수득하였다.
실시예 A.6
a) 중간체 (6)의 제조
Figure pct00016
아세토니트릴 (20 ml) 중의 인덴-1,3(2H)-디온 (7.5 mmol), 3-메톡시벤즈알데하이드 (5 mmol), 티오우레아 (5 mmol) 및 진한 HCl (15 방울)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 110 ℃로 30 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 뜨거운 채로 여과하였다. 고체 필터 잔사를 비등 아세토니트릴에서 교반한 후, 여과하고, 50 ℃에서 진공하에 건조시켰다. 반응을 5 회 반복하여 3.3 g의 중간체 (6)를 수득하였다.
b) 중간체 (7)의 제조
Figure pct00017
DMF (5 ml) 중의 중간체 (6) (1.551 mmol)의 용액을 질소 분위기하에 교반한 다음, NaH (1.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 50 ℃에서 30 분동안 교반한 후, 냉각시켰다. 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠 (1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 및 H2O로 분배하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 99/1). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 50 ℃에서 진공하에 건조시켜 170 mg의 중간체 (7)를 수득하였다.
c)
중간체 (8)
Figure pct00018
및 중간체 (9)
Figure pct00019
의 제조
질소 분위기하에 반응. DMF (25 ml) 중의 중간체 (7) (4.52 mmol), 요오도메탄 (5 mmol) 및 K2CO3 (10 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제 : CH2Cl2). 두개의 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 1 g의 중간체 (8) 및 0.1 g의 중간체 (9)를 수득하였다.
B. 화합물의 제조
실시예 B.1
화합물 (1)의 제조
Figure pct00020
아세토니트릴 (20 ml) 중의 3-메톡시벤즈알데하이드 (5 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (7.5 mmol) 및 티오우레아 (5 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 진한 HCl (10 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 22 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 침전을 아세토니트릴로 세척한 다음, 진공 건조시켜 0.62 g의 화합물 (1)을 수득하였다.
실시예 B.2
화합물 (2)
Figure pct00021
및 화합물 (3)
Figure pct00022
의 제조
화합물 (1) (1.5 g)을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC, 칼럼: Diacel AS-H 20x250 mm, 이동상: 40% MeOH/60% CO2 + 0.2% 이소프로필아민, 40 ℃ 및 100 bar에서 등용매)에 적용하여 거울상이성체를 분리하였다. 두개의 생성물 분획 그룹을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 (2) 및 화합물 (3)을 수득하였다.
실시예 B.3
화합물 (4)의 제조
Figure pct00023
중간체 (1) (0.8 mmol), (브로모메틸)벤젠 (1 mmol) 및 K2CO3 (1 mmol)를 아세토니트릴 (40 ml)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 2회 세척하였다. 생성물 혼합물을 먼저 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 90/10), 이어, HPLC 방법 A로 추가 정제하였다. 목적하는 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 메탄올을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 고체 잔사를 진공하에 건조시켜 화합물 (4)을 수득하였다.
실시예 B.4
화합물 (5)의 제조
Figure pct00024
아세토니트릴 (20 ml) 중의 3,5-디메톡시벤즈알데하이드 (6.5 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (9.7 mmol) 및 티오우레아 (6.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 진한 HCl (15 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 22 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 붉은색 침전을 아세토니트릴로 세척한 다음, 진공 건조시켰다. 이 분획을 메탄올 및 약간의 2-프로파논하에 연마하고, 여과한 다음, 건조시켜 0.6 g의 화합물 (5)을 수득하였다.
실시예 B.5
화합물 (6)의 제조
Figure pct00025
아세토니트릴 (20 ml) 중의 3-하이드록시벤즈알데하이드 (5 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (7.5 mmol) 및 티오우레아 (5 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 진한 HCl (15 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 22 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 22 분 더 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, DIPE (± 5ml)를 천천히 적가하였다. 실온에서 계속 교반하고, 10 분후 붉은색 침전을 얻었다. 이 침전을 여과하고, CH3CN/DIPE (3/1)의 혼합물로 세척한 뒤 DIPE로 세척한 다음, 진공 건조시켰다. 얻은 분획을 CH3OH/CH3CN로 재결정하고, 여과한 후, 건조시켜 0.122 g의 화합물 (6)을 수득하였다.
실시예 B.6
화합물 (7)의 제조
Figure pct00026
아세토니트릴 (20 ml) 중의 중간체 (2) (5 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (7.5 mmol) 및 티오우레아 (5 mmol)를 실온에서 교반하였다. 진한 HCl (15 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 25 분동안 가열하였다. 형성된 침전을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 생성물 분획의 일부 (0.5 g)를 에탄올 (20 ml)하에 연마하고, 여과한 뒤, 건조시켜 0.47 g의 화합물 (7)을 수득하였다.
실시예 B.7
화합물 (8)의 제조
Figure pct00027
진한 HCl (15 방울)을 아세토니트릴 (20 ml) 중의 3-플루오로벤즈알데하이드 (5 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (7.5 mmol) 및 티오우레아 (5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 25 분동안 가열하였다. 형성된 침전을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하여 350 mg의 화합물 (8)을 수득하였다.
실시예 B.8
화합물 (9)의 제조
Figure pct00028
진한 HCl (15 방울)과 아세토니트릴 (20 ml) 중의 인덴-1,3(2H)-디온 (5 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (7.5 mmol) 및 티오우레아 (5 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 22 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반한 뒤, 침전을 뜨거운 채로 여과하고, 아세토니트릴로 세척한 다음, 건조시켰다. 이 분획을 2 시간동안 80 ℃에서 메탄올 (8 ml)하에 연마한 뒤, 여과하고, 건조시켜 0.29 g의 화합물 (9)을 수득하였다.
실시예 B.9
화합물 (10)의 제조
Figure pct00029
아세토니트릴 (20 ml) 중의 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데하이드 (5 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (7.5 mmol) 및 티오우레아 (5 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 진한 HCl (15 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 25 분동안 가열하였다. 형성된 침전을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 이 분획을 메탄올하에 연마하고, 여과한 뒤 건조시켜 0.53 g의 화합물 (10)을 수득하였다.
실시예 B.10
화합물 (11)의 제조
Figure pct00030
아세토니트릴 (20 ml) 중의 3-브로모벤즈알데하이드 (5 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (7.5 mmol) 및 티오우레아 (5 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 진한 HCl (15 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 25 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 더 교반한 뒤, 뜨거운 채로 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 얻은 분획을 80 ℃에서 메탄올 (10 ml) 하에 2 시간동안 연마하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 0.73 g의 화합물 (11)을 수득하였다.
실시예 B.11
화합물 (12)의 제조
Figure pct00031
아세토니트릴 (20 ml) 중의 1,3-벤조디옥솔-4-카복스알데하이드 (5 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (7.5 mmol) 및 티오우레아 (5 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 진한 HCl (15 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 22 분동안 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 밖에서 80 ℃로 2 시간 더 교반하였다. 형성된 황-오렌지색 침전을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 이 생성물 분획의 일부를 80 ℃에서 1N 수성 HCl (4 ml) 및 메탄올 (2 ml)로 1.5 시간동안 처리하였다. 냉각 및 여과 후, 생성물 분획을 메탄올하에 연마하고, 여과한 뒤 건조시켜 0.081 g의 화합물 (12)을 수득하였다.
실시예 B.12
화합물 (13)의 제조
Figure pct00032
아세토니트릴 (20 ml) 중의 3-(2-하이드록시에톡시)벤즈알데하이드 (5 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (7.5 mmol) 및 티오우레아 (7.5 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 진한 HCl (15 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 22 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 형성된 침전을 뜨거운 채로 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 이 분획을 메탄올하에 연마하고, 침전을 여과한 뒤 건조시켜 0.366 g의 화합물 (13)을 수득하였다.
실시예 B.13
화합물 (14)의 제조
Figure pct00033
아세토니트릴 (20 ml) 중의 3-(하이드록시메틸)벤즈알데하이드 (5 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (7.5 mmol) 및 티오우레아 (5 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 진한 HCl (15 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 22 분동안 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 밖에서 80 ℃로 2 시간 더 교반하였다. 형성된 황-오렌지색 침전을 실온에서 24 시간 더 교반한 후, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 이 생성물 분획을 메탄올하에 연마하고, 여과한 뒤 건조시켜 0.200 g의 화합물 (14)을 수득하였다.
실시예 B.14
화합물 (15)의 제조
Figure pct00034
아세토니트릴 (20 ml) 중의 2,5-디메톡시벤즈알데하이드 (5 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (7.5 mmol) 및 티오우레아 (7.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 진한 HCl (15 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 22 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 형성된 침전을 뜨거운 채로 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 얻은 분획을 메탄올하에 연마하고, 여과한 뒤 건조시켜 0.380 g의 화합물 (15)을 수득하였다.
실시예 B.15
화합물 (16)의 제조
Figure pct00035
아세토니트릴 (20 ml) 중의 2-플루오로-3-메톡시벤즈알데하이드 (5 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (7.5 mmol) 및 티오우레아 (7.5 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 진한 HCl (15 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 22 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 형성된 침전을 뜨거운 채로 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 분획을 메탄올하에 연마하고, 여과한 뒤 건조시켜 0.340 g의 화합물 (16)을 수득하였다.
실시예 B.16
화합물 (17)의 제조
Figure pct00036
아세토니트릴 (15 ml) 중의 중간체 (2) (2.3 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (3.5 mmol) 및 우레아 (2.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 진한 HCl (7 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 30 분동안 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 밖에서 80 ℃로 밤새 교반하였다. 황색 침전을 여과하고, 아세토니트릴로 세척한 다음, 진공 건조시켜 0.180 g의 화합물 (17)을 수득하였다.
실시예 B.17
화합물 (18)
Figure pct00037
및
화합물 (19)
Figure pct00038
의 제조
화합물 (17) (0.329 mmol)을 분취용 SFC 정제 (칼럼: Diacel AS-H 20x250 mm, 이동상: 35% MeOH/65% CO2 + 0.2% 이소프로필아민, 40 ℃ 및 100 bar에서 등용매)에 의해 거울상이성체로 분리하였다. 두 생성물 분획 그룹을 수집하였다. 양 분획을 증발시키고, 각 잔사를 아세토니트릴로부터 결정화시킨 후, 여과하고, 진공하에 건조시켜 43 mg의 화합물 (18) 및 35 mg의 화합물 (19)을 수득하였다.
실시예 B.18
화합물 (20)의 제조
Figure pct00039
아세토니트릴 (20 ml) 중의 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복스알데하이드 (2.5 mmol), 1,3-사이클로펜탄디온 (3.75 mmol) 및 티오우레아 (2.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 진한 HCl (10 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 22 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 형성된 침전을 뜨거운 채로 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 이 분획을 뜨거운 메탄올하에 연마하고, 여과한 뒤 건조시켜 0.195 g의 화합물 (20)을 수득하였다.
실시예 B.19
화합물 (21)의 제조
Figure pct00040
아세토니트릴 (20 ml) 중의 티오우레아 (5 mmol), 중간체 (3) (5 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (5 mmol) 및 HCl (6 방울)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 25 분동안 가열한 다음, 교반하고, 마이크로웨이브 오븐 밖에서 80 ℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 뜨거운 채로 여과하고, 고체를 80 ℃에서 환류하에 2 시간동안 메탄올로 처리하였다. 얻은 침전을 뜨거운 채로 여과하여 0.650 g의 화합물 (21)을 수득하였다.
실시예 B.20
화합물 (22)의 제조
Figure pct00041
아세토니트릴 (20 ml) 중의 3-(2-디에틸아미노에톡시)벤즈알데하이드 (5 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (7.5 mmol) 및 티오우레아 (5 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 진한 HCl (15 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 30 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 30 분 더 가열뒤, 진공 농축시켰다. 잔사를 HPLC 방법 B로 정제하였다. 목적하는 생성물 분획을 경사분리하여 각각 수집하였다. 얻은 고체를 메탄올에 용해시키고, 용액을 또 다시 농축하여 0.075 g의 화합물 (22)을 수득하였다.
실시예 B.21
화합물 (23)의 제조
Figure pct00042
아세토니트릴 (20 ml) 중의 중간체 (4) (2.5 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (3.75 mmol) 및 티오우레아 (2.5 mmol) 의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 진한 HCl (10 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 25 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 형성된 침전을 뜨거운 채로 여과하고, 아세토니트릴로 세척한 다음, 여과하고, 건조시켰다. 이 분획을 뜨거운 메탄올하에 연마하고, 여과한 뒤 건조시켜 0.423 g의 화합물 (23)을 수득하였다.
실시예 B.22
화합물 (24)의 제조
Figure pct00043
아세토니트릴 (20 ml) 중의 3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤즈알데하이드 (4.8 mmol), 1,3-사이클로펜탄디온 (7.2 mmol) 및 티오우레아 (4.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 진한 HCl (25 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 30 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 뒤, HPLC 방법 B로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 농축시키고, 잔사를 80 ℃에서 메탄올하에 연마한 뒤, 여과하고, 건조시켜 0.05O g의 화합물 (24)을 수득하였다.
실시예 B.23
화합물 (25)
Figure pct00044
및
화합물 (26)
Figure pct00045
의 제조
아세토니트릴 (20 ml) 중의 중간체 (5) (2.5 mmol), 인덴-1,3(2H)-디온 (3.75 mmol) 및 티오우레아 (2.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 진한 HCl (10 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 22 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 형성된 침전을 뜨거운 채로 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 이 분획을 뜨거운 메탄올하에 연마한 다음, HPLC 방법 A로 추가 정제하였다. 두 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.135 g의 화합물 (25) 및 0.020 g의 화합물 (26)을 수득하였다.
실시예 B.24
화합물 (27)의 제조
Figure pct00046
TFA (15 ml) 중의 중간체 (8) (2.19 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 10 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc에서 교반하였다. 침전을 여과하고, 새로운 비등 에틸 아세테이트에서 교반한 다음, 생성물 분획을 여과하고, 건조시켜 (진공, 50 ℃) 190 mg의 화합물 (27)을 수득하였다.
실시예 B.25
화합물 (28)의 제조
Figure pct00047
TFA (1.5 ml) 중의 중간체 (9) (0.219 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 20 분동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 용액을 물로 세척한 뒤, 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사를 HPLC 방법 B로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 50 ℃에서 진공하에 건조시켜 7 mg의 화합물 (28)을 수득하였다.
실시예 B.26
화합물 (29)
Figure pct00048
및
화합물 (30)
Figure pct00049
의 제조
아세토니트릴 (20 ml) 중의 인덴-1,3(2H)-디온 (7.527 mmol), 3-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데하이드 (4.994 mmol), 티오우레아 (0.4992 mmol) 및 진한 HCl의 혼합물을 마이크로웨이브에서 110 ℃로 25 분동안 가열하였다. 생성된 침전을 여과하고, 비등 EtOH에 현탁시켰다. 침전을 여과하고 (혼합물이 뜨거운 상태로), 50 ℃에서 진공하에 건조시켰다. 얻은 분획을 분취용 SFC 정제 (칼럼: Diacel AS-H 30x250mm, 이동상: 40% MeOH/60% CO2 + 0.2% 이소프로필아민, 40 ℃ 및 100 bar에서 등용매)에 의해 거울상이성체로 분리하였다. 두 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 각 잔사를 아세토니트릴로부터 결정화시킨 후, 여과하고, 진공하에 건조시켜 화합물 (29) 및 화합물 (30)을 수득하였다.
실시예 B.27
화합물 (31)의 제조
Figure pct00050
아세토니트릴 (20 ml) 중의 인덴-1,3(2H)-디온 (6 mmol), 4'-트리플루오로메틸비페닐-3-카복스알데하이드 (3.996 mmol), 티오우레아 (3.996 mmol) 및 진한 HCl의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 110 ℃로 30 분동안 가열하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 이 생성물 분획을 비등 메탄올에서 교반하고, 뜨거운 채로 여과한 후, 50 ℃에서 진공하에 건조시켜 340 mg의 화합물 (31)을 수득하였다.
실시예 B.28
화합물 (32)의 제조
Figure pct00051
DMF (6 ml) 중의 인덴-1,3(2H)-디온 (5.5 mmol), 5-브로모-3-피리딘카복스알데하이드 (5 mmol), 티오우레아 (20 mmol) 및 염화칼슘 (0.5 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 80 분동안 130 ℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물에 부었다. 생성된 침전을 여과하고, 비등 아세토니트릴에서 교반하였다. 침전을 또 다시 여과하고 건조시켰다 (진공, 50 ℃). 얻은 분획을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 형성된 침전을 여과한 뒤, 물로 세척한 다음, 50 ℃에서 진공하에 건조시켰다. 생성물 분획을 비등 메탄올에서 교반하고, 뜨거운 채로 여과한 다음, 50 ℃에서 진공하에 건조시켜 100 mg의 화합물 (32)을 수득하였다.
표 1에 상기 실시예 중 어느 하나에 따라 제조된 화합물을 나타내었다.
표 1
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
상기 표에서, Co. No.는 화합물 번호이고, Ex.는 실시예이다.
HPLC 방법 A
생성물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피((Shandon Hyperprep® C18 BDS (염기 불활성화 실리카) 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm)로 정제하였다. 3개의 이동상(이동상 A: 0.5% NH4OAc 수용액 90% + 10% CH3CN; 상 B: CH3OH; 상 C: CH3CN)을 사용하였다. 먼저, 75% A 및 25% B를 40 ml/분의 유량으로 0.5 분동안 유지하였다. 이어, 50% B 및 50% C를 80 ml/분의 유량으로 41 분간 구배 적용하였다. 그 다음에, 100% C를 80 ml/분의 유량으로 20 분간 구배 적용하고, 4 분동안 유지하였다.
HPLC 방법 B
생성물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피((Shandon Hyperprep® C18 BDS (염기 불활성화 실리카) 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm)로 정제하였다. 3개의 이동상(이동상 A: 0.25% NH4OAc 수용액 90%; 상 B: CH3OH; 상 C: CH3CN)을 사용하였다. 먼저, 75% A 및 25% B를 40 ml/분의 유량으로 0.5 분동안 유지하였다. 이어, 50% B 및 50% C를 80 ml/분의 유량으로 41 분간 구배 적용하였다. 그 다음에, 100% C를 80 ml/분의 유량으로 20 분간 구배 적용하고, 4 분동안 유지하였다.
HPLC 방법 C
생성물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피((Shandon Hyperprep® C18 BDS (염기 불활성화 실리카) 8 μm, 250 g, I.D. 5 cm)로 정제하였다. 3개의 이동상(이동상 A: 0.25% NH4OAc 수용액 90%; 상 B: CH3OH; 상 C: CH3CN)을 사용하였다. 먼저, 75% A 및 25% B를 40 ml/분의 유량으로 0.5 분동안 유지하였다. 이어, 100% B를 80 ml/분의 유량으로 41 분간 구배 적용하였다. 그 다음에, 100% C를 80 ml/분의 유량으로 20 분간 구배 적용하고, 4 분동안 유지하였다.
C. 분석 파트
C.1. LC-MS 일반 과정 1
하기 각 방법에 특정된 칼럼, 다이오드 어레이 검출기(DAD), 칼럼 오븐(55 ℃로 설정), 샘플 오거나이저 및 이원 펌프를 구비한 Acquity UPLC (Waters) 시스템을 이용하여 LC 측정을 수행하였다. 칼럼으로부터의 유량을 MS 분광계에 분배하였다. MS 검출기에 전기 분무 이온화 공급원을 설치하였다. 질량 스펙트럼은 0.02 초의 체류 시간을 이용하여, 0.18 초에 100 내지 1000회 스캔하여 얻었다. 캐필러리 니들(capillary needle) 전압은 3.5 kV였고, 공급원 온도는 140 ℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스(nebulizer gas)로 사용하였다. Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템을 이용하여 데이터를 수집하였다.
역상 UPLC(초고성능 액체 크로마토그래피)를 브릿지 에틸실록산/실리카 하이브리드(BEH) C18 칼럼(1.7 μm, 2.1 × 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ml/분의 유량으로 행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: H2O중 0.1% 포름산/메탄올 95/5; 이동상 B: 메탄올)을 사용하여, 95% A 및 5% B - 5% A 및 95% B로 1.3 분의 구배 조건을 행하고, 0.2 분간 유지하였다. 0.5 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대해서는 10 V이고, 음 이온화 모드에 대해서는 20 V이었다.
표 2: LCMS 데이터 - 체류 시간(Rt; 분), (세 유리 염기의) (MH)+ 피크
Figure pct00055

C.3 융점
몇몇 화합물에 대해, 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo) 제품인 DSC823e로 융점(m.p.)을 측정하였다. 융점은 30 ℃/분의 온도 구배로 측정되었다. 보고된 값은 피크값이다. 최대 온도는 400 ℃였다. 값들은 이같은 분석법에 통상 수반되는 실험적 불확실성으로 얻어진다.
표 3: 융점
Figure pct00056

C.4 선광도
Perkin Elmer 341 편광계를 사용하여 선광도를 측정하였다. [α]D 20은 20 ℃의 온도에서 나트륨의 D-라인 파장(589 nm) 광으로 측정된 선광도를 가리킨다*. 셀 경로길이는 10 cm이었다. 실제 값 외에, 선광도를 측정하기 위하여 사용되는 용액의 농도 및 용매가 언급된다.
표 4:
선광도
Figure pct00057

D. 약리학적 실시예
세포 및 배양
인간 TRPA1 유전자를 pT-REx-Dest30 유도성 벡터내로 클로닝한 후, T-Rex™-293 세포(Invitrogen 사(Merelbeke, Belgium)에서 구입)에 안정하게 감염시켰다. 이 테트라사이클린 유도성 hTRPA1 발현 시스템은 지연된 TRPA1 발현에 따른 배양 세포내 Ca2+ 오버로드를 방지하기 위해 사용되었다. hTRPA1/TREx-HEK293 세포(이하 hTRPA1 세포로 지칭된다)를 표준 멸균 세포 배양 조건하에 유지시켰다. hTRPA1-HEK 세포에 대한 배양 배지는 0.5 g/1 젠타마이신(Gibco), 5 mg/ℓ 블라스티시딘(Invitrogen), 14.6 g/ℓ L-글루타민(200 mM; Gibco), 5 g/ℓ 페니실린/스트렙토마이신(5.10-6 IU/1, Gibco), 5.5 g/ℓ 피루브산(Gibco) 및 10% 소태아혈청(Hyclone, Logan UT, USA)이 보충된 DMEM(Gibco BRL, Invitrogen, Merelbeke, Belgium)이었다.
Ca2+ 형광계
효능제가 TRPA1 이온-채널과 결합하면 이온채널을 활성화시키고 개방시켜 세포내 Ca2+ 농도가 현격히 증가하게 된다. 세포내 Ca2+ 농도를 검출하고 측정하기 위해, 세포에 Ca2+-민감성 염료를 로딩하였다. 세포내 Ca2+ 농도 변화에 상응하는 세포내 형광 변화가 FDSS 기기(Hamamatsu)로 동적으로 모니터될 수 있으며, TRPA1 이온채널에 대한 효능작용(agonism)의 표시자로서 TRPA1-수용체 길항제로 감소될 수 있다.
형광적으로 Ca2+을 측정하기 위해, hTRPA1-HEK 세포를 HBSS(14.6 g/ℓ L-글루타민(200 mM; Gibco), 5 g/ℓ 페니실린/스트렙토마이신(5.10-6 IU/ℓ, Gibco), 5.5 g/ℓ 피루브산(Gibco), 5 mM HEPES(Gibco), 5 ml 인슐린-트랜스페린-셀레늄-x(Gibco) 및 10% 소태아혈청(56 ℃에서 30 분간 열불활성화시킨 것; Hyclone, Logan UT, USA)이 보충된 HBSS(+ CaCl2 및 MgCl2; Gibco)) 시딩 배지에 재현탁시켰다. 세포를 폴리-D-리신-코팅된 384-웰의 둥근 바닥 폴리프로필렌 플레이트(Costar Corning, Data Packaging, Cambridge MA, USA)에 12000 세포/웰로 시딩하였다. 실험 24 시간 전에 50 ng/ml 테트라사이클린을 가하여 hTRPAl 발현을 유도하였다.
0.7 g/ℓ의 프로베네시드(Sigma)를 보충한 HBSS 시딩 배지에 용해시킨 5 mg/ℓ의 Fluo4-AM(Molecular Probes, Invitrogen, Merelbeke, Belgium)을 상기 세포에 로딩하고 37 ℃에서 1 시간동안 인큐베이션한 다음, 20 ℃에서 1 내지 2 시간동안 인큐베이션하였다. 형광을 FDSS 6000 이미지 기초 플레이트 판독기(Hamamutsu Photonics K.K., Hamamutsu City, Japan)로 측정하였다. 여기 파장은 488 nm이고 방출 파장은 540 nm이었다. 12 초의 제어 기간 후 JNJ 화합물을 가하고, 적용 후 14 분내로 Ca2+ 시그널을 측정하였다. 마지막으로, 대조 TRPA1 효능제 11H-디벤조[b,e]아제핀-10-카복실산 메틸 에스테르[이의 합성에 대해서는 이하 화합물 (D-6)으로서 기술되었음] 또는 BITC (벤질이소티오시아네이트, FLUKA)를 25 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 이 프로토콜로 효능작용(TRPA1 효능제 화합물이 첨가되는 시간창에서) 및 길항작용(사전 적용된 화합물이 대조 효능제의 길항 효과를 감소시키는지를 조사)을 조사하였다. 백그라운드 형광을 보상하기 위한 제어 기간의 최초 Em540 신호로 방출 신호를 나누어 방출비를 계산하였다. 384 웰 플레이트마다 4 시리즈 DMSO 대조 실험(대조 효능제 11H-디벤조[b,e]아제핀-10-카복실산 메틸 에스테르 또는 BITC를 사용한 두 실험 및 이를 사용하지 않은 두 실험)을 수행하였다. 세포내 Ca2+을 측정하기 위해, 화합물의 원액(10 또는 100 mM)을 DMSO에서 추가 희석하여 최종적으로 세포외 용액중 1% DMSO를 얻었다.
11H-디벤조[b,e]아제핀-10-카복실산 메틸 에스테르 또는 BITC로 결정된 상술된 화합물의 길항작용은 서로 잘 일치하는 것으로 나타났다. 11H-디벤조[b,e]아제핀-10-카복실산 메틸 에스테르를 효능제로 사용하여 측정된 IC50 값을 하기 표 5에 나타내었다.
표 5 : TRPA1 길항작용에 대한 IC50 값
Figure pct00058

TRPA1 효능제인 11H-디벤조[b,e]아제핀-10-카복실산 메틸 에스테르(화합물 (D-6))의 합성
a) 화합물 (D-1)의 제조
Figure pct00059
2-프로판올 (100 mL) 중의 2-아미노벤젠메탄올 (0.073 mol) 및 3-브로모벤즈알데하이드 (0.073 mol)의 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사 (20.5 g) 일부 (3 g)를 헥산으로 결정화시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 1.37 g의 화합물 (D-1)을 수득하였다.
b) 화합물 (D-2)의 제조
Figure pct00060
질소 분위기하에 반응. 에탄올 (200 mL) 중의 화합물 (D-1) (0.0586 mol)의 혼합물에 소듐 보로하이드라이드 (0.1172 mol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물 1 시간동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 빙수에서 냉각시키고, 20% NH4Cl로 퀀칭한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 뒤, 용매를 증발시켜 14.8 g의 화합물 (D-2)을 수득하였다.
c) 화합물 (D-3)
Figure pct00061
및
화합물 (D-4)
Figure pct00062
의 제조
CH2Cl2 (50 mL) 중의 화합물 (D-2) (0.180 mol)의 용액을 진한 H2SO4 (500 mL)의 냉각 (± -10 내지 -20 ℃) 용액에 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 가하여 얼음상에서 냉각시키고, 50% NaOH 수용액으로 알칼리화하였다. 생성된 혼합물 (± 3L)을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 뒤, 여액을 진공 농축시켰다. 이 잔사의 일부 (8 g)를 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC, 칼럼: Diacel AD-H 30x250 mm, 이동상: 55% MeOH/45% CO2 + 0.2% 이소프로필아민, 4O ℃, 100 바)로 정제하여 2 g의 화합물 (D-4) (7-브로모-이성체) 및 4.65 g의 화합물 (D-3) (9-브로모-이성체)을 수득하였다.
d) 화합물 (D-5)의 제조
Figure pct00063
메탄올 (100 mL) 및 THF (100 mL) 중의 화합물 (D-4) (0.008 mol), 포타슘 아세테이트 (4 g), Pd(OAc)2 (0.04 g) 및 1,1'-(1,3-프로판디일)비스[1,1-디페닐포스핀 (0.16 g)의 혼합물을 압력 반응기에 놓고, CO 가스로 50 kg/cm2 까지 가압하였다. 반응 혼합물을 125 ℃에서 16 시간동안 가열한 뒤, 냉각시키고, 디칼라이트(Dicalite)로 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 및 물로 분배하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: CH2Cl2). 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 1.86 g의 화합물 (D-5)을 수득하였다.
e) 화합물 (D-6)의 제조
Figure pct00064
톨루엔 (20 mL) 중의 화합물 (D-5) (0.00735 mol) 및 산화망간 (0.0367 mol)의 혼합물을 90 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 패드 (용리제: 톨루엔, 이어서 CH2Cl2)을 통해 여과하였다. (황색) CH2Cl2 층을 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: 헵탄/EtOAc 100/0 - 70/30). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE에서 연마한 다음, 여과하고, 건조시켜 1.35 g의 11H-디벤조[b,e]아제핀-10-카복실산 메틸 에스테르를 화합물 (D-6)으로 수득하였다.

Claims (9)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체, 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염, 용매화물 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00065

    상기 식에서,
    A1 및 A2는 모두 CR5이거나, A1 또는 A2중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR5이며, 여기에서 각 R5는 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시중에서 선택되고;
    B1, B2, B3 및 B4는 모두 CH이거나, 또는 B1, B2 B3 및 B4중 하나는 N이고, 다른 것은 CH이며;
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 할로, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아릴, 아릴옥시 또는 OR6이고, 여기에서, R6은 하이드록시, C1-4알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, C1-4알킬카보닐, C1-4알킬카보닐옥시 또는 NR7R8에 의해 치환된 C1-6알킬이며, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬중에서 선택되고;
    R2는 수소, 플루오로, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시이거나;
    R1 및 R2는 함께, -0-CH2-O- 또는 -0-CH2-CH2-O- 래디칼을 형성할 수 있으며;
    R3은 수소, C1-4알킬 또는 아릴C1-2알킬이고;
    R4는 수소, C1-4알킬 또는 아릴C1-2알킬이며;
    각 아릴은 서로 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1-4알킬, 폴리할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬옥시, 시아노, 니트로, 아미노, 또는 모노- 및 디-(C1-4알킬)아미노중에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐중에서 선택되나;
    단, X가 O이고, A1 및 A2는 모두 CR5이며, 여기에서 R5는 수소이고, R2는 수소 또는 C1-4알킬옥시이며, R3 및 R4가 수소이면, R1은 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, B1, B2, B3 및 B4가 모두 CH인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, X가 S인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, A1 및 A2가 모두 CR5이고, 여기에서 각 R5는 독립적으로 수소 및 할로중에서 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, *로 표시된 키랄 탄소 원자에서 R-배열을 가지는 화합물:
    Figure pct00066
  6. 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료적 유효량의 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 친밀히 혼합하는 것을 특징으로 하는, 제 6 항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  9. a) 1,3-디카보닐 중간체 (III), 알데하이드 (IV) 및 (티오)우레아 (V)를 하기 반응식에서와 같이 축합 반응시키거나; 또는
    b) 화학식 (I)의 화합물을 공지된 변환 반응에 따라 서로 전환시키거나; 또는 필요에 따라; 화학식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키거나, 또는 반대로 알칼리를 사용하여 화학식 (I)의 화합물의 산부가염을 유리 염기 형태로 전환시키고; 필요에 따라, 이들의 입체화학적 이성체를 제조함으로써 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00067
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8530487B1 (en) 2009-01-29 2013-09-10 Hydra Biosciences, Inc. Compounds useful for treating disorders related to TRPA1
EP2520566A1 (en) 2011-05-06 2012-11-07 Orion Corporation New Pharmaceutical Compounds
CA2836856A1 (en) * 2011-06-13 2012-12-20 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Treatment of respiratory disorders using trpa1 antagonists
US20130315843A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-28 The Procter & Gamble Company Composition for reduction of trpa1 and trpv1 sensations
MY187910A (en) 2012-10-01 2021-10-28 Orion Corp N-prop-2-ynyl carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists
US20140221335A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
CA2936111C (en) 2014-01-06 2023-03-14 Algomedix, Inc. Trpa1 modulators
WO2017060488A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
WO2017064068A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
CN106243096B (zh) * 2016-07-29 2019-11-29 上海璃道医药科技有限公司 三环类药物的新用途
WO2018081190A1 (en) 2016-10-25 2018-05-03 The Procter & Gamble Company Fibrous structures
WO2018081189A1 (en) 2016-10-25 2018-05-03 The Procter & Gamble Company Fibrous structures
CN113396149B (zh) * 2018-12-06 2024-07-02 星座制药公司 Trex1的调节剂
IT202100015098A1 (it) 2021-06-09 2022-12-09 Flonext S R L Composto antagonista del canale trpa1 per uso in patologie degenerative della retina

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007073505A2 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Hydra Biosciences, Inc. Trpa1 inhibitors for treating pain

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69027328D1 (de) * 1990-12-10 1996-07-11 Bio Physio Pharmaceutical Rese Indeno-d-pyrimidonverbindungen zur Verwendung in der Medizin
RU2430750C2 (ru) * 2006-02-21 2011-10-10 Айрм Ллк Способы и композиции для лечения гипералгезии

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007073505A2 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Hydra Biosciences, Inc. Trpa1 inhibitors for treating pain

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WO2009147079A1 (en) 2009-12-10
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EP2300440A1 (en) 2011-03-30
JP2011521928A (ja) 2011-07-28

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