JP5084726B2 - 4−クロメノニル−1,4−ジヒドロピリジンカルボニトリル類およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
R1およびR2は、同一または異なって、互いに独立して(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Aは、結合またはOであり、
R3は(C3−C7)−シクロアルキルであるか、または(C3−C7)−シクロアルキルまたは1〜3回フッ素により置換され得る(C1−C6)−アルキルであり、
R4は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシであり、そして
R5は、水素またはフッ素である]
で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルキルは、本明細書では、それぞれ1〜6個および1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基を表す。1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基が好ましい。例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルが挙げられ得る。
R1およびR2が同一または異なって、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Aが、結合またはOであり、
R3が(C3−C5)−シクロアルキルであるか、または(C3−C5)−シクロアルキルまたは1〜3回フッ素により置換され得る(C1−C6)−アルキルであり、
R4が水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロまたはメチルであり、そして
R5が、水素またはフッ素である、
式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
R1がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R2がメチルであり、
AがOであり、
R3がエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、n−プロピル、イソプロピル、1−(トリフルオロメチル)エチル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルであり、
R4が水素、フッ素、塩素またはニトロであり、そして
R5が、水素またはフッ素である
式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
R1がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R2がメチルであり、
Aが結合であり、
R3がイソブチル、イソペンチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2−(シクロプロピル)エチル、2−(シクロブチル)エチルまたは2−(シクロペンチル)エチルであり、
R4が水素、フッ素、塩素またはニトロであり、そして
R5が、水素またはフッ素である
式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
で示される化合物を、
[A]式(III)
で示される化合物、および式(IV)
で示される化合物と、1段階工程(ワンポット反応)で反応させるか、または
[B]式(V)
で示される化合物、および式(VI)
で示される化合物と1段階工程(ワンポット反応)で反応させるか、または
[C]2段階工程で、まず、式(III)で示される化合物により式(VII)
で示される化合物に変換し、次いで後者を式(IV)で示される化合物と第2工程で反応させるか、または
[D]2段階工程で、まず式(VI)で示される化合物により式(VIII)
で示される化合物に変換し、次いで後者を式(V)で示される化合物と第2工程で反応させることを特徴とする方法に関するものであり、生成した式(I)の化合物を、適切な場合には当業者に周知の方法によりそれらの鏡像体および/またはジアステレオマーに分離し、式(I)の化合物を、適切な場合には適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸によりその溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換する。
で示される化合物のオゾン分解により、
または式(X)
で示される化合物のモノ−またはジブロモ化によって、式(XI)または(XII)
の化合物を得、それに続いてN−メチルモルホリン・N−オキシドと反応させることにより製造され得る。式(IX)および(X)で示される出発化合物は、文献から公知であるか、または文献から公知の方法により得られる[例えば、(IX)および反応(IX)→(II)については、a)S.G.Jagadeesh et al., Synth. Commun.31(10), 1547-1557(2001);b)ドイツ国特許第3311005−A1号およびそこに引用されている文献;(X)および反応(X)→(XI)/(XII)→(II)についてはa)P.Babin et al., Tetrahedron 37、1131-1139(1981);b)H.J.Bestmann, G.Schade, Chem.Lett., 997-998(1983);c)J.I.Ubeda et al., Heterocycles 38, 2677-2690(1994);d)R.J.Chambers et al., Bioorg.Med.Chem.Lett., 8, 3577-3582(1998)参照;スキーム1−3も参照]。
スキーム1
[a):n−ブチルリチウム、THF、60℃、3時間;b):無水酢酸、ピリジン、還流、6時間;c):濃H2SO4、HNO3、0℃、1時間;d):N−ブロモスクシンイミド、AIBN、テトラクロロメタン、還流;e):N−メチルモルホリンN−オキシド、アセトニトリル、還流;f):氷酢酸、2−プロパノール、還流、6時間]。
方法1(LC−MS)
MS器具タイプ:Micromass ZQ;HPLC器具タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm;溶離液A:1リットルの水+0.5mlの50%蟻酸、溶離液B:1リットルのアセトニトリル+0.5mlの50%蟻酸;勾配:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分 1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS器具タイプ:Micromass ZQ;HPLC器具タイプ:HP1100 Series;UVDAD;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm;溶離液A:1リットルの水+0.5mlの50%蟻酸、溶離液B:1リットルのアセトニトリル+0.5mlの50%蟻酸;勾配:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分 1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
器具:HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm;溶離液A:1リットルの水+0.5mlの50%蟻酸、溶離液B:1リットルのアセトニトリル+0.5mlの50%蟻酸;勾配:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分 1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm。
カラム:670mm×40mm、キラルセレクター ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン1−メンチルアミド)に基づくキラルシリカゲル相;溶離剤:酢酸エチル;温度:24℃;流速:80ml/分;UV検出:280nm。
カラム:670mm×40mm、セレクター ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン1−メンチルアミド)に基づくキラルシリカゲル相;溶離剤:酢酸エチル;温度:24℃;流速:50ml/分;UV検出:254nm。
カラム:670mm×40mm、セレクター ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン1−メンチルアミド)に基づくキラルシリカゲル相;溶離剤:酢酸エチル;温度:24℃;流速:80ml/分;UV検出:280nm。
カラム:250mm×4.6mm、セレクター ポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン1−メンチルアミド)に基づくキラルシリカゲル相;溶離剤:イソヘキサン/酢酸エチル2:1;温度:24℃;流速:2ml/分;UV検出:270nm。
器具:Micromass GCT、GC 6890;カラム:Restek RTX-35MS、30m×250μm×0.25μm;ヘリウムによる一定流速:0.88ml/分;オーブン:60℃;引入れ口:250℃;勾配:60℃(0.30分間維持)、50℃/分→120℃、16℃/分→250℃、30℃/分→300℃(1.7分間維持)。
構造上可能な場合、そして特に断らなければ、出発材料または中間体として使用されるアルケンは、E/Z混合物形態である。
1−[2−(アリルオキシ)フェニル]エタノン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 4.68 (dd, 2H), 5.89 (dd, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.71 (d, 1H)。
1−(3−アリル−2−ヒドロキシフェニル)エタノン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 5.09 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 12.61 (s, 1H)。
1−{2−ヒドロキシ−3−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]フェニル}エタノン
LC−MS(方法1):Rt=2.36分;[M+H]+=177
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.91 (dd, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.32 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.59 (m, 2H), 12.74 (s, 1H)。
2−メチル−8−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−4H−クロメン−4−オン
LC−MS(方法3):Rt=2.07分;[M+H]+=201
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.98 (dd, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H)。
2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−カルバルデヒド
LC−MS(方法1):Rt=1.31分;[M+H]+=189
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 10.67 (s, 1H)。
1−シアノプロプ−1−エン−2−オレイン酸ナトリウム
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.18 (s, 1H), 1.51 (s, 3H)。
5−シアノ−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸tert−ブチル
LC−MS(方法2):Rt=2.31分;[M+H]+=393
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 9H), 1.97 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.12 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 9.18 (s, 1H)。
5−シアノ−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸シクロペンチル
LC−MS(方法2):Rt=2.32分;[M+H]+=405
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 9.27 (s, 1H)。
3−オキソ酪酸シクロブチル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.53 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 5.03 (m, 1H)。
5−シアノ−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸シクロブチル
LC−MS(方法1):Rt=2.02分;[M+H]+=391
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.7 (q, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 9.32 (s, 1H)。
5−シアノ−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸プロピル
LC−MS(方法1):Rt=1.92分;[M+H]+=379
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.55 (t, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 9.32 (s, 1H)。
3−オキソ酪酸2,2,2−トリフルオロエチル
5−シアノ−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸2,2,2−トリフルオロエチル
LC−MS(方法3):Rt=2.17分;[M+H]+=419
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.01 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.5 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 9.56 (s, 1H)。
5−シアノ−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル
LC−MS(方法3):Rt=1.88分;[M+H]+=351
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 5.09 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 9.38 (s, 1H)。
5−シアノ−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
LC−MS(方法3):Rt=2.02分;[M+H]+=365
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (t, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.84 (q, 2H), 5.12 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 9.33 (s, 1H)。
5−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−カルバルデヒド
LC−MS(方法3):Rt=1.47分;[M+H]+=207
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.45 (t, 3H), 6.21 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 10.57 (s, 1H)。
5−シアノ−4−(5−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸シクロブチル
LC−MS(方法1):Rt=1.98分;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.51 (1H, s), 7.56 (1H, dd), 7.2 (1H, dd), 6.23 (1H, s), 5.08 (1H, s), 4.71 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.15 (1H, m), 2.01 (3H, s), 1.79 (1H, m), 1.63-1.31 (4H, m)。
5−シアノ−4−(5−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸イソプロピル
LC−MS(方法1):Rt=1.9分;
MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 6.23 (1H, s), 5.08 (1H, s), 4.65 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.0 (3H, s), 1.06 (3H, d), 0.7 (3H, d)。
5−シアノ−4−(5−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸プロピル
LC−MS(方法1):Rt=1.92分;
MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.45 (1H, s), 7.50 (1H, dd), 7.18 (1H, dd), 6.22 (1H, s), 5.1 (1H, s), 3.77 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.31 (2H, m), 0.58 (3H, t)。
5−シアノ−4−(5−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
LC−MS(方法1):Rt=1.77分;
MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.54 (1H, s), 7.51 (1H, dd), 7.18 (1H, dd), 6.22 (1H, s), 5.07 (1H, s), 3.85 (2H, q), 2.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.0 (3H, s), 0.92 (3H, t)。
5−シアノ−4−(5−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル
LC−MS(方法2):Rt=1.89分;
MS(ESIpos):m/z=369[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.61 (1H, s), 7.48 (1H, dd), 7.16 (1H, dd), 6.21 (1H, s), 5.04 (1H, s), 3.43 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.01 (3H, s)。
4−アミノ−1−シクロブチルペンタ−3−エン−2−オン
GC−MS(方法8):Rt=7.03分;MS(CIpos):m/z=154[M+H]+。
5−(シクロブチルアセチル)−4−(5−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル
LC−MS(方法2):Rt=2.23分;
MS(ESIpos):m/z=407[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.29 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 7.17 (1H, dd), 6.22 (1H, s), 5.18 (1H, s), 2.71 (1H, dd), 2.45 (1H, dd), 2.39 (3H, s), 2.37 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.96-1.79 (2H, m), 1.78-1.59 (2H, m), 1.52-1.29 (2H, m)。
2−アミノ−7−メチルオクト−2−エン−4−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.71 (br. s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.63-1.42 (m, 3H), 0.89 (d, 6H)
GC−MS(方法8):Rt=6.21分;MS(CIpos):m/z=156[M+H]+。
4−(5−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−5−(4−メチルペンタノイル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル
LC−MS(方法2):Rt=2.31分;
MS(ESIpos):m/z=409[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.3 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 6.22 (1H, s), 5.12 (1H, s), 2.5-2.4 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.3 (3H, s), 2.2-2.09 (1H, m), 2.0 (3H, s), 1.37-1.0 (3H, m)。
5−アミノ−1−シクロブチルヘキサ−4−エン−3−オン
GC−MS(方法8):Rt=7.82分;MS(CIpos):m/z=168[M+H]+。
5−(3−シクロブチルプロパノイル)−4−(5−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル
LC−MS(方法2):Rt=2.38分;
MS(ESIpos):m/z=421[M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.3 (1H, s), 7.46 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 6.24 (1H, s), 5.2 (1H, s), 2.38 (3H, s), 2.3 (3H, s), 2.14-1.95 (4H, m), 1.85-1.6 (5H, m), 1.46-1.22 (5H, m)。
2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−5−(4−メチルペンタノイル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル
LC−MS(方法1):Rt=2.23分;[M+H]+=391
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.66 (m, 6H), 0.85 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 9.28 (s, 1H)。
5,6−ジフルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−カルバルデヒド
LC−MS(方法1):Rt=1.42分;[M+H]+=225
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 10.56 (s, 1H)。
5−シアノ−4−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸シクロブチル
LC−MS(方法3):Rt=2.15分;
MS(ESIpos):m/z=427[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.45 (1H, s), 7.69 (1H, t), 6.26 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.79-4.68 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.23-2.11 (1H, m), 1.89-1.75 (1H, m), 1.65-1.42 (4H, m)。
(4S)−5−シアノ−4−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸シクロブチル
鏡像異性体1(4R配置):
収量:150mg
Rt=1.71分.
鏡像異性体2(4S配置):
収量:145.1mg
Rt=2.26分;>99.5%ee
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.39 (1H, s), 7.69 (1H, t), 6.26 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.8-4.66 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.25-2.09 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.89-1.72 (1H, m), 1.65-1.38 (4H, m)
LC−MS(方法1):Rt=2.1分;
MS(ESIpos):m/z=427[M+H]+。
5−(シクロブチルアセチル)−4−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.15 (1H, dd), 6.15 (2H, s), 5.32 (1H, s), 2.5 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.37-2.2 (2H, m), 2.1 (3H, s), 2.1-1.92 (2H, m), 1.92-1.55 (3H, m), 1.6-1.4 (2H, m)
LC−MS(方法1):Rt=2.11分;
MS(ESIpos):m/z=425[M+H]+。
5−(3−シクロブチルプロパノイル)−4−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.14 (1H, dd), 6.15 (1H, s), 5.98 (1H, s), 5.32 (1H, s), 2.47 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.42-2.27 (2H, m), 2.1 (3H, s), 2.1-1.98 (1H, m), 1.98-1.68 (5H, m), 1.58-1.4 (3H, m)
LC−MS(方法1):Rt=2.26分;
MS(ESIpos):m/z=439[M+H]+。
2−アミノ−6−メチルヘプタ−2−エン−4−オン
収量:4.02g(88%理論値の)
GC−MS(方法8):Rt=5.30分;MS(CIpos):m/z=142[M+H]+。
4−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−5−(3−メチルブタノイル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.2-7.1 (1H, m), 6.15 (1H, s), 5.9 (1H, s), 5.3 (1H, s), 2.48 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.38-2.28 (1H, m), 2.12-1.96 (5H, m), 0.88 (3H, d), 0.78 (3H, d)
LC−MS(方法2):Rt=2.34分;
MS(ESIpos):m/z=413[M+H]+。
4−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−5−(4−メチルペンタノイル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.22-7.12 (1H, m), 6.15 (1H, s), 6.1 (1H, d), 5.34 (1H, s), 2.47 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.2-2.08 (4H, m), 1.48-1.15 (4H, m), 0.8 (6H, d)
LC−MS(方法3):Rt=2.17分;
MS(ESIpos):m/z=427[M+H]+。
5−シアノ−4−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸プロピル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.47 (1H, s), 7.61 (1H, t), 6.25 (1H, s), 5.12 (1H, s), 3.87-3.72 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.39-1.28 (2H, m), 0.6 (3H, t)
LC−MS(方法3):Rt=2.11分;
MS(ESIpos):m/z=415[M+H]+。
5−シアノ−4−(5,6−ジフルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸イソプロピル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (1H, s), 7.65 (1H, t), 6.26 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.76-4.63 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.0 (3H, s), 1.07 (3H, d), 0.74 (3H, d)
LC−MS(方法3):Rt=2.1分;
MS(ESIpos):m/z=415[M+H]+。
2−[(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)メチレン]−3−オキソ酪酸プロピル
LC−MS(方法1):Rt=1.92および2.06分;MS(ESIpos):m/z=315[M+H]+.
5−シアノ−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸プロピル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.13 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.28 (1H, s), 6.21 (1H, s), 5.49 (1H, s), 3.9 (2H, t), 2.5 (3H, s), 2.43 (3H, s), 1.48-1.35 (2H, m), 0.7 (3H, t)
LC−MS(方法3):Rt=2.34分;
MS(ESIpos):m/z=433[M+H]+。
(4S)−5−シアノ−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸プロピル
収量:371mg
Rt=3.85分;>98.1%ee
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.13 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.35 (1H, s), 6.21 (1H, s), 5.5 (1H, s), 3.92 (2H, t), 2.53 (3H, s), 2.45 (3H, s), 1.48-1.38 (2H, m), 0.7 (3H, t)
LC−MS(方法3):Rt=2.30分;
MS(ESIpos):m/z=433[M+H]+。
収量:388mg
Rt=4.75分。
2−[(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)メチレン]−3−オキソ酪酸シクロブチル
LC−MS(方法3):Rt=2.15および2.29分;MS(ESIpos):m/z=327[M+H]+。
5−シアノ−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸シクロブチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.15 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.23-6.19 (2H, m), 5.49 (1H, s), 4.9-4.78 (1H, m), 2.5 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.32-2.2 (1H, m), 2.2-2.04 (1H, m), 1.92-1.75 (1H, m), 1.7-1.48 (3H, m)
LC−MS(方法2):Rt=2.55分;
MS(ESIpos):m/z=445[M+H]+。
(4S)−5−シアノ−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸シクロブチル
収量:252mg
Rt=4.00分。
収量:245mg
Rt=5.17分;>99.5%ee
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.15 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.25 (1H, s), 6.22 (1H, s), 5.48 (1H, s), 4.89-4.79 (1H, m), 2.5 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.3-2.2 (1H, m), 2.15-2.08 (1H, m), 1.9-1.79 (1H, m), 1.68-1.6 (1H, m), 1.6-1.49 (2H, m)
LC−MS(方法3):Rt=2.35分;
MS(ESIpos):m/z=445[M+H]+。
2−[(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)メチレン]−3−オキソ酪酸エチル
LC−MS(方法3):Rt=1.94分;MS(ESIpos):m/z=301[M+H]+。
5−シアノ−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.15 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.28 (1H, s), 6.21 (1H, s), 5.48 (1H, s), 4.0 (2H, q), 2.5 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.04 (3H, t)
LC−MS(方法2):Rt=2.26分;
MS(ESIpos):m/z=419[M+H]+。
(4S)−5−シアノ−2−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
収量:377mg
Rt=4.28分。
収量:339mg
Rt=5.69分;>99.5%ee.
6−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−カルバルデヒド
LC−MS(方法1):Rt=1.42分;[M+H]+=207
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.49 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 10.64 (s, 1H)。
2−[(6−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)メチレン]−3−オキソ酪酸エチル
LC−MS(方法1):Rt=1.88および1.99分;MS(ESIpos):m/z=319[M+H]+。
5−シアノ−4−(6−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.1 (1H, s), 7.65 (1H, dd), 7.55 (1H, dd), 6.33 (1H, s), 5.32 (1H, s), 3.9 (2H, q), 2.4 (6H, s), 0.95 (3H, t)
LC−MS(方法2):Rt=2.41分;
MS(ESIpos):m/z=437[M+H]+。
1−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−(トリフェニルホスホラニリデン)エタノン
LC−MS(方法2):Rt=2.12分;[M+H]+=411。
2,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
LC−MS(方法3):Rt=1.99分;[M+H]+=175
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 6.24 (s, 3H), 7.34 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H)。
2,8−ジメチル−5−ニトロ−4H−クロメン−4−オン
LC−MS(方法2):Rt=1.74分;[M+H]+=220
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
8−(ジブロモメチル)−2−メチル−5−ニトロ−4H−クロメン−4−オン
LC−MS(方法1):Rt=2.21分;[M+H]+=376。
2−メチル−5−ニトロ−4−オキソ−4H−クロメン−8−カルバルデヒド
LC−MS(方法2):Rt=1.88分;[M+H]+=234
5−シアノ−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−5−ニトロ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸イソプロピル
LC−MS(方法2):Rt=2.38分;[M+H]+=424
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 9.38 (s, 1H)。
5−アミノ−2,8−ジメチル−4H−クロメン−4−オン
LC−MS(方法1):Rt=1.74分;[M+H]+=190
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.17 (br. s, 2H), 7.18 (d, 1H)。
2,8−ジメチル−4−オキソ−4H−クロメン−5−カルボニトリル
LC−MS(方法3):Rt=1.75分;[M+H]+=200。
8−(ジブロモメチル)−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−5−カルボニトリル
8−ホルミル−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−5−カルボニトリル
LC−MS(方法2):Rt=1.58分;[M+H]+=214.
5−シアノ−4−(5−シアノ−2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸イソプロピル
LC−MS(方法3):Rt=2.03分;[M+H]+=404。
3−オキソ酪酸シクロブチルメチル
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.65-1.92 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 4.03 (d, 2H)。
2−[(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)メチレン]−3−オキソ酪酸シクロブチルメチル
LC−MS(方法1):Rt=2.12および2.29分;[M+H]+=341。
5−シアノ−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸シクロブチルメチル
LC−MS(方法2):Rt=2.37分;[M+H]+=404
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.88 (d, 2H), 9.35 (s, 1H)。
5−シアノ−6−メチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−2−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸イソプロピル
LC−MS(方法1):Rt=2.21分;[M+H]+=433
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.99 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.26 (br. s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H)。
5−シアノ−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸イソプロピル
LC−MS(方法2):Rt=2.28分;[M+H]+=379
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.64 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 9.18 (s, 1H)。
5−(3−シクロブチルプロパノイル)−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル
LC−MS(方法2):Rt=2.39分;[M+H]+=403
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22-1.46 (m, 5H), 1.60-1.85 (m, 5H), 1.95-2.14 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 9.28 (s, 1H)。
5−シアノ−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル
LC−MS(方法3):Rt=2.09分;[M+H]+=433
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.74 (d, 1.5H), 1.25 (d, 1.5H), 2.01 (s, 3H), 2.37 (t, 6H), 5.13 (s, 0.5H), 5.14-5.26 (m, 1H), 5.19 (s, 0.5H), 6.26 (s, 0.5H), 6.28 (s, 0.5H), 7.40 (t, 0.5H), 7.43 (t, 0.5H), 7.54 (dd, 0.5H), 7.57 (dd, 0.5H), 7.87 (dd, 0.5H), 7.90 (dd, 0.5H), 9.53 (s, 0.5H), 9.54 (s, 0.5H)。
(4S)−5−シアノ−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
収量:197mg
Rt=5.24分。
収量:193mg
Rt=6.49分;>99.5%ee。
(4S)−5−シアノ−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸プロピル
収量:151mg
Rt=4.19分。
収量:140mg
Rt=6.00分;>99.5%ee。
4−アミノ−1−シクロペンチルペンタ−3−エン−2−オン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.11 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 7.37 (br. s, 1H), 9.51 (br. s, 1H)。
5−(シクロペンチルアセチル)−2,6−ジメチル−4−(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル
LC−MS(方法2):Rt=2.30分;[M+H]+=403
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.79 (m, 1H), 0.97 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.46 (m, 4H), 1.58 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.09 (s + m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.49 (s + m, 4H), 5.37 (s, 1H), 5.83 (br. s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H)。
略語:
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
DNA デオキシリボ核酸
FCS 胎児ウシ血清
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
1.他のステロイドホルモン受容体と比べた阻害性MR活性およびMR選択性を測定するための細胞インビトロ検定法
ヒト鉱質コルチコイド受容体(MR)のアンタゴニストを同定し、組換えセルラインを採用して本明細書記載の化合物の活性を定量する。この細胞は、ハムスター卵巣上皮細胞(チャイニーズハムスター卵巣、CHO K1、ATCC:アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、バージニア20108、米国)に由来する。
GAL4−ステロイドホルモン受容体キメラを生成するため、ベクターpFC2−dbd(Stratageneから)からのGAL4 DNA結合ドメイン(アミノ酸1〜147)を、鉱質コルチコイド受容体(MR、アミノ酸734〜985)、グルココルチコイド受容体(GR、アミノ酸443〜777)、プロゲステロン受容体(PR、アミノ酸680〜933)およびアンドロゲン受容体(AR、アミノ酸667〜919)のPCR増幅リガンド結合ドメインと共にベクターpIRES2(Clontechから)へクローン化する。チミジンキナーゼプロモーターのGAL4結合部位上流の5コピーを含むリポーター構築物は、それぞれの特異的アゴニスト、アルドステロン(MR)、デキサメタゾン(GR)、プロゲステロン(PR)およびジヒドロテストステロン(AR)によるGAL4−ステロイドホルモン受容体キメラの活性化および結合後に蛍ルシフェラーゼ(フォチナス・ピラリス、Photinus pyralis)の発現を誘導する。
MR、GR、PRおよびAR細胞を、検定前日に96−(または384−または1536−)ウェルのマイクロタイタープレートにおける培地(Optimem、2.5%FCS、2mMグルタミン、10mMのHEPES)で培養し、細胞インキュベーター(96%湿度、5%v/vCO2、37℃)中で維持する。検定当日、試験すべき物質を上記培地中に取り、細胞に加える。試験物質添加の約10〜30分後、ステロイドホルモン受容体のそれぞれの特異的アゴニストを加える。5〜6時間のさらなるインキュベーション期間後、ビデオカメラの助けを借りてルシフェラーゼ活性を測定する。物質濃度の関数として測定された相対光単位は、S字状刺激曲線を形成する。GraphPad PRISMコンピュータープログラム(バージョン3.02)の助けを借りてIC50値を計算する。
ウィスターラットの大脳皮質の膜調製物は、標準検定法として文献[Ehlert,F.J., Roeske,W.R., Itoga E., Yamamura,H.I., Life Sci.30, 2191-2202(1982);Gould,R.J., Murphy,K.M.M., Snyder,S.H., Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A., 79、3656-3660]で詳述されている放射性結合検定法用の出発物質であり、民間のサービス提供者(例、MDS Pharma Services)との契約による研究で使用される。この結合検定法では、DMSO中の試験化合物の系列希釈液を、25℃で典型的には90分間、50mMのトリスHCl緩衝液、pH7.7中において膜調製物およびトリチウム標識リガンドニトレンジピン(0.1nM)とインキュベーションし、試験化合物の特異的結合を、特異的に置換された、放射性標識リガンドを定量することにより測定する。非線型回帰分析により、IC50値を測定する。
雄のニュージーランド白ウサギの新たに分離した胸大動脈を取り出し、周囲組織を取り除く。次いで、長さ2mmの大動脈輪を、37℃に加熱したクレブス−ヘンゼライト溶液と共に10mlの臓器部分中4gの初期緊張下におく。45分間隔で4回40mMのKCl(最大レベル下の収縮)および15mMのKCl(最小収縮)により収縮を誘導することにより、血管を徐々に伸ばし、安定した静止張力を生じさせる。各収縮の後、一連の11洗浄サイクルを行い、再び先の緊張を加えながら30分の静止期間をおく。4回のプレ-ラン後、それ以上緊張を加えずに、試験物質を、静止期間開始時にそれぞれの場合における臓器浴に加える。試験物質の濃度を、4回の後続収縮の各々について10倍の率で高める。効果を計算するため、ベースライン張力および4回目のプレ-ラン収縮に関する値間の差異を100%に設定し、後続の収縮ピークとこの値との相関関係を明らかにする。この実験手順により、試験物質のカルシウム−アゴニスト的効果(最大レベル下の収縮で微増、最小収縮で大きな増加)およびカルシウム−アンタゴニスト的効果(最大レベル下の収縮で低下、最小収縮で大きな低下)を識別することが可能となる。
ウィスターラット(体重250〜350g)を、飼料(Altromin)および飲用水へ自由に接近できる状態で保つ。試験開始の約72時間前から、通常の飼料ではなく塩化ナトリウム含有率が0.02%の減塩飼料(ssniff R/M-H、0.02%Na含有10mm、S0602−E081、ssniff Spezialdiaten GmbH、D−59494 ゾースト)のみを動物に与える。試験中、動物をこの体重クラスのラットに適した代謝ケージ(Tecniplast Deutschland GmbH、D−82383 ホーヘンペイシェンベルグ)に、約24時間、減塩飼料および飲用水には自由に近づける状態で単独収容する。試験開始時、試験すべき物質を、体重に基づき0.5ml/kgの容量の適切な溶媒で胃管栄養法により動物の腹部に投与する。対照動物には溶媒のみを与える。対照および物質試験を同日に平行して実施する。対照群および物質投与群は、各々3〜6動物により構成される。試験中、動物が排泄した尿を、ケージの基部に設けた受け容器に連続的に集める。単位時間当たりの尿量を、各動物について別々に測定し、尿中に排泄されたナトリウムおよびカリウムイオンの濃度を、標準的炎光光度計測定法により測定する。ナトリウム/カリウム比を、物質の効果の尺度として測定結果から算出する。測定間隔は、典型的には試験開始後8時間以下の期間(昼間)および試験開始後8〜24時間の期間(夜間)である。改変した試験デザインでは、尿を集め、日中2時間間隔で測定する。この目的にとって十分な量の尿を入手するため、試験開始時、次いで2時間間隔で動物には規定量の水を胃管栄養法により与える。
本発明化合物は、以下の方法で医薬製品に変換され得る:
錠剤:
組成:
100mgの本発明化合物、50mgの乳糖(一水和物)、50mgのコーンスターチ(天然)、10mgのポリビニルピロリドン(PVP25)(BASFから、ルドビヒシャーフェン、ドイツ国)および2mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
本発明化合物、乳糖およびスターチの混合物を、水中PVPの5%強度の溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を慣用的打錠機で打錠する(錠剤の形については上記参照)。打錠についてのガイドラインの打錠力は15kNである。
組成:
1000mgの本発明化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのRhodigel(登録商標)(FMCからキサンタンガム、ペンシルベニア、米国)および99gの水。
10mlの経口懸濁液は、本発明化合物100mgの単用量に相当する。
Rhodigelを、エタノールに懸濁し、本発明化合物を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。Rhodigelの膨張が完了するまで、混合物を約6時間攪拌する。
組成:
500mgの本発明化合物、2.5gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール400。20gの経口溶液は、本発明化合物100mgの単用量に相当する。
本発明化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に攪拌しながら懸濁する。本発明化合物が完全に溶解するまで攪拌工程を続行する。
本発明化合物を、飽和溶解度未満の濃度で生理学的に許容される溶媒(例、等張性塩溶液、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に溶かす。溶液を滅菌濾過し、これを用いて滅菌した発熱物質不含有注射容器に充填する。
Claims (7)
- R1およびR2が同一または異なって、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Aが、結合またはOであり、
R3が(C3−C5)−シクロアルキルであるか、または(C3−C5)−シクロアルキルまたは1〜3回フッ素により置換されていてもよい(C1−C6)−アルキルであり、
R4が水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロまたはメチルであり、そして
R5が、水素またはフッ素である、
請求項1記載の式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - R1がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R2がメチルであり、
AがOであり、
R3がエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、n−プロピル、イソプロピル、1−(トリフルオロメチル)エチル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルであり、
R4が水素、フッ素、塩素またはニトロであり、そして
R5が、水素またはフッ素である
請求項1または2記載の式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - R1がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R2がメチルであり、
Aが結合であり、
R3がイソブチル、イソペンチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2−(シクロプロピル)エチル、2−(シクロブチル)エチルまたは2−(シクロペンチル)エチルであり、
R4が水素、フッ素、塩素またはニトロであり、そして
R5が、水素またはフッ素である
請求項1または2記載の式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)で示される化合物の製造方法であって、式(II)
で示される化合物を、
[A]式(III)
で示される化合物、および式(IV)
で示される化合物と、1段階工程(ワンポット反応)で反応させるか、または
[B]2段階工程で、まず、式(III)で示される化合物により式(VII)
で示される化合物に変換し、次いで後者を式(IV)で示される化合物と第2工程で反応させることを特徴とする方法。 - 請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)で示される化合物の製造方法であって、式(II)
で示される化合物を、
[A]式(V)
で示される化合物、および式(VI)
で示される化合物と1段階工程(ワンポット反応)で反応させるか、または
[B]2段階工程で、まず式(VI)で示される化合物により式(VIII)
で示される化合物に変換し、次いで後者を式(V)で示される化合物と第2工程で反応させることを特徴とする方法。 - 請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)で示される化合物を含む医薬組成物。
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