KR20000010879A - 엔도텔린 수용체 길항제로서 유용한 인돌 유도체u - Google Patents

엔도텔린 수용체 길항제로서 유용한 인돌 유도체u Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체는 재발협착증, 신부전증 및 폐고혈압증의 치료에 유용하다:
화학식 I
상기 식에서,
R1과 R2는 임의의 치환체이고, 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐(임의로 CO2H 또는 CO2(C1-6알킬)로 치환됨), C2-6알키닐, 할로겐, C1-3퍼플루오로알킬, (CH2)mAr1, (CH2)mHet1, (CH2)mCONR7R8, (CH2)mCO2R8, O(CH2)qCO2R8, (CH2)mCOR8, (CH2)mOR8, O(CH2)pOR8, (CH2)mNR7R8, CO2(CH2)qNR7R8, (CH2)mCN, S(O)nR8, SO2NR7R8, CONH(CH2)mAr1또는 CONH(CH2)mHet1를 나타내고,
R3은 H, C1-6알킬, (CH2)pNR9R10, SO2R10, SO2NR9R10, (CH2)mCOR10, C2-6알케닐, C2-6알키닐, (CH2)mCONR9R10, (CH2)mCO2R10, (CH2)pCN, (CH2)pR10또는 (CH2)pOR10를 나타내고;
R4는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R5는 H 또는 OH를 나타내고;
R6는 헤테로시클릭 고리로 임의로 융합된 페닐을 나타내고, 이 기는 임의로 치환되고;
R7내지 R10는 본원에서 상세히 정의되어 있고, 독립적으로 Ar2또는 Het2를 나타낼 수 있고;
Z는 CO2H, CONH(테트라졸-5-일), CONHSO2O(C1-4알킬), CO2Ar3, CO2(C1-6알킬), 테트라졸-5-일, CONHSO2Ar3, CONHSO2(CH2)qAr3또는 CONHSO2(C1-6알킬)을 나타내고;
Ar1-3은 페닐, 나프틸 또는 방향족 헤테로사이클이고, 이 기는 임의로 융합되고 임의로 치환되며;
Het1및 Het2은 독립적으로 임의로 치환된 비방향족 헤테로사이클이다.

Description

엔도텔린 수용체 길항제로서 유용한 인돌 유도체
국제 특허 출원 WO 94/14434호는 엔도텔린 수용체 길항제(Endothelin receptor antagonist)로 지칭되는 인돌 유도체를 개시하고 있다. 유럽 특허 출원 제 617001호는 마찬가지로 엔도텔린 수용체 길항제인 페녹시페닐아세트산 유도체를 다수 개시하고 있다.
버그만(Bergman) 등의 문헌[Tetrahedron. Vol. 31. No 17. 1975. p2063-2073]은 다수의 인돌-3-아세트산을 개시하고 있다. 유사한 화합물이 루시노바(Rusinova) 등의 문헌[Khim Geterotsikl Soedin. 1974. (2). 211-213](또한 문헌[Chemical Abstracts. Vol 81. No 7. 19, 1974년 8월, abstract No 37455a]을 참조한다) 및 야로벤코(Yarovenko) 등의 문헌[J.Gen.Chem USSR(영어판), Vol 39, 1969, p2039](또한 문헌[Beilstein. Registry Number 431619]을 참조한다)에 개시되어 있다. 이들 화합물은 임의의 치료법 종류에서 사용되도록 지적되지 않으며, 단서조항 (i)이 이들에 관련된다.
줄리안(Julian) 등의 문헌[J Chem Soc. Chemical Communications. No 1.1973]은 광-첨가 반응의 부산물로서 N-p-클로로벤조일인돌 유도체를 개시하고 있다. 이 화합물은 임의의 치료법 종류에서 사용되도록 지적되지 않으며, 단서조항 (ii)가 이들 화합물에 관련된다.
야마모토(Yamamoto) 등의 일본 특허 제 70 041 381호(또한 문헌[Chemical Abstracts. Vol 75. No 3, 1971. abstract No 20189v]를 참조한다)는 소염제로 사용되도록 지적되는 N-p-클로로벤조일인돌 유도체를 개시하고 있다. 단서조항 (iii)이 이에 관련된다.
본 발명은 재발협착증, 신부전증 및 폐고혈압증을 비롯한 각종 질병을 치료하는데 유용한 인돌 유도체, 및 이 화합물을 함유한 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체가 제공된다:
상기 식에서,
R1과 R2는 선택적인 치환체이고, 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐(임의로 CO2H 또는 CO2(C1-6알킬)로 치환됨), C2-6알키닐, 할로겐, C1-3퍼플루오로알킬, (CH2)mAr1, (CH2)mHet1, (CH2)mCONR7R8, (CH2)mCO2R8, O(CH2)qCO2R8, (CH2)mCOR8, (CH2)mOR8, O(CH2)pOR8, (CH2)mNR7R8, CO2(CH2)qNR7R8, (CH2)mCN, S(O)nR8, SO2NR7R8, CONH(CH2)mAr1또는 CONH(CH2)mHet1를 나타내고;
R3은 H, C1-6알킬, (CH2)pNR9R10, SO2R10, SO2NR9R10, (CH2)mCOR10, C2-6알케닐, C2-6알키닐, (CH2)mCONR9R10, (CH2)mCO2R10, (CH2)pCN, (CH2)pR10또는 (CH2)pOR10를 나타내고;
R4와 R9는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R7는 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시를 나타내고;
R5는 H 또는 OH를 나타내고;
R6는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 융합된 페닐을 나타내고, 이 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, S인 헤테로시클릭 고리의 임의의 고리원은 1개 또는 2개의 산소 원자로 치환될 수 있으며;
R8와 R10는 독립적으로 H, C1-6알킬, Ar2, Het2, 또는 Ar2또는 Het2로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
Z는 CO2H, CONH(테트라졸-5-일), CONHSO2O(C1-4알킬), CO2Ar3, CO2(C1-6알킬), 테트라졸-5-일, CONHSO2Ar3, CONHSO2(CH2)qAr3또는 CONHSO2(C1-6알킬)을 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
o는 2, 3 또는 4를 나타내고;
q는 1, 2 또는 3을 나타내고;
Ar1-3은 독립적으로 페닐, 나프틸, 또는 4개 이하의 고리원이 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 이 방향족 헤테로사이클은 임의로 벤젠 고리로 융합되고, 페닐기는 상기에서 정의된 방향족 헤테로사이클에 임의로 융합되고, 이 기는 상기 R1의 정의에 속하는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
Het1및 Het2은 독립적으로 4개 이하의 고리원이 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로사이클이고, 이 기는 상기 R1의 정의에 속하는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고 추가로 =O 또는 =S로 임의로 치환되나, 단
(i) R1이 메톡시이거나 존재하지 않고 R2가 존재하지 않고 R3이 H이고 R4가 H, 메틸 또는 에틸이고 R6가 비치환된 페닐일 때, Z는 CO2H 또는 CO2(C1-6알킬)을 나타내지 않고;
(ii) R1과 R2가 존재하지 않고 R3가 CO(p-ClC6H4)이고 R4가 H이고 R6가 비치환된 페닐일 때, Z는 CO2(C1-6알킬)을 나타내지 않고;
(iii) R1이 메톡시이고 R2가 존재하지 않고 R3이 CO(p-ClC6H4)이고 R4가 메틸이고 R6가 비치환된 페닐일 때, Z는 CO2H을 나타내지 않는다.
약학적으로 허용되는 유도체란 상기에서 명백하게 언급된 작용기가 유도되어서 생체내에서 모 화합물로 전환될 수 있는 프로드러그(prodrug)를 제공하는 화합물을 포함한다. 이러한 프로드러그는 문헌[Drugs of Today, Vol 19, 499-538 (1983)] 및 [Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol 10, Ch 31 p306-326]에서 논의되었다. 또한, 약학적으로 허용되는 유도체는 존재할 수 있는 임의의 산성기의 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 알칼리 금속염(예: 나트륨염)을 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
R1-4, R6-10및 Z가 나타내거나 포함하는 알킬기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있다.
페닐 및 나프틸 이외에도, Ar1-3이 나타내거나 포함할 수 있는 구체적인 기는 인돌릴, 피리디닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸리니딜, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴 및 피리미디닐을 포함한다.
Het1및 Het2가 나타내거나 포함할 수 있는 구체적인 기는 옥사졸리디닐, 트리아졸에티온, 트리아졸론, 옥사디아졸론, 옥사디아졸에티온, 이미다졸리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐을 포함한다.
언급될 수 있는 바람직한 화합물 기는,
(a) R1이 할로겐, (CH2)mCONR7R8, (CH2)mCO2R8, (CH2)mCOR8, (CH2)mOR8또는 (CH2)mCN이인 화합물(이 기에서는 R7과 R8이 H 또는 C1-6알킬을 나타내는 것이 바람직하다. 바람직하게 m은 0 또는 1이다. 따라서, 언급될 수 있는 특정한 기는 CONH2, CO2H, CH2OH, F 또는 CH3CO이다. R1은 바람직하게는 인돌 고리의 6-위치에 결합된다.);
(b) R2가 존재하지 않는 화합물(즉, 인돌 고리상의 R2위치에 H가 있다);
(c) R3가 H, C1-6알킬 또는 (CH2)pOR10인 화합물(바람직하게 R10은 C1-6알킬이고, p는 2이다. 따라서, 언급될 수 있는 구체적인 기는 메틸 및 (CH2)2OCH3이다.);
(d) R4가 H를 나타내는 화합물;
(e) R5가 H를 나타내는 화합물;
(f) R6가 포화된 5-원 헤테로시클릭 고리에 융합된 페닐, 예컨대 3,4-메틸렌인 화합물;
(g) Z가 CO2H 또는 CONHSO2Ar3인 화합물(바람직하게 Ar3는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 카복시로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐이다. 따라서, 언급될 수 있는 구체적인 기는이다.)을 포함한다.
또한, (a) 화학식 I의 R5이 H를 나타내는 경우, 루이스산 또는 트리플루오로아세트산, 및 트리(C1-6알킬)실란의 존재하에서 하기 화학식 IIA의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키거나;
(b) 화학식 I의 R5이 OH를 나타내는 경우, 루이스산의 존재하에서 하기 정의된 바와 같은 화학식 IIA의 화합물과 하기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 반응시키거나;
(c) 화학식 I의 R3이 H를 나타내고 R5이 H를 나타내는 경우, 하기 화학식 IIB의 화합물을 그리나드 시약으로 처리한 다음 하기 정의된 화학식 III의 화합물과 반응시키고 이어서 루이스산 또는 트리플루오로아세트산, 및 트리(C1-6알킬)실란으로 처리하거나;
(d) 화학식 I의 R3이 H를 나타내고 R5이 H를 나타내는 경우, 하기 정의된 화학식 IIB의 화합물을 그리나드 시약으로 처리한 다음 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나;
(e) 화학식 I의 R5이 H를 나타내는 경우, 비친핵성 장애 염기의 존재하에 하기 정의된 화학식 IIA의 화합물을 하기 정의된 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나;
(f) R1이 CHO를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 제공하기 위하여 팔라듐 촉매 및 환원제의 존재하에 R1이 Br인 화학식 I의 화합물을 CO 기체와 반응시키거나;
(g) R1이 CO2(C1-6알킬)을 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 제공하기 위하여 팔라듐 촉매 및 C1-6알칸올의 존재하에 R1이 Br인 화학식 I의 화합물을 CO 기체와 반응시키거나;
(h) Z가 CONHSO2Ar3을 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 제공하기 위하여 Z가 CO2H를 나타내는 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 커플링 반응시키거나;
(i) R1이 각각 CHO 또는 CO2H을 나타내는 상응하는 화합물을 제공하기 위하여 R1이 Br인 화학식 I의 화합물을 알킬 리튬 시약과 반응시키고 디메틸포름아미드 또는 이산화탄소를 사용하여 급냉시키고,
필요시에, 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 유도체로 전환시키거나 또는 생성된 상기 유도체를 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조방법이 추가로 제공된다:
[상기 식에서, R1-4은 상기에서 정의된 바와 같다.]
[상기 식에서, R6과 Z는 상기 정의된 바와 같다.]
[상기 식에서, R1, R2및 R4는 상기 정의된 바와 같다]
[상기 식에서, R6과 Z는 상기 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐을 나타낸다.]
H2NSO2Ar3
[상기 식에서, Ar3는 상기 정의된 바와 같다.]
(a) 공정에서 적절한 루이스산은 트리플루오르화 디에틸에테레이트 붕소를 포함한다. 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 실온 미만의 온도, 예컨대 -40 내지 -78℃에서 수행된다. 바람직한 트리(C1-6알킬)실란은 트리에틸실란이다. R5가 OH를 나타내는 중간체 화합물이 이 공정에서 단리될 수 있다.
(b) 공정에서 적절한 루이스산은 트리플루오르화 디에틸에테레이트 붕소를 포함한다. 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 실온 미만의 온도, 예컨대 -40 내지 -78℃에서 수행된다. 반응후에 염기성 후처리를 한다.
(c) 공정에서 적절한 그리나드 시약은 요오드화 메틸마그네슘을 포함한다. 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매, 예컨대 톨루엔중에서 실온 미만의 온도, 예컨대 -70℃에서 수행된다. 적절한 루이스산은 트리플루오르화 디에틸에테레이트 붕소를 포함한다. 산 처리는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 0 내지 실온의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 트리(C1-6알킬)실란은 트리에틸실란이다.
(d) 공정에서 적절한 그리나드 시약은 요오드화 메틸마그네슘을 포함한다. 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매, 예컨대 톨루엔중에서 실온 정도의 온도에서 수행된다. 반응 혼합물은 수성 염화암모늄과 같은 약산으로 후처리할 수 있다. Hal은 바람직하게는 Br이다.
(e) 공정에서 적절한 비친핵성 장애 염기는 2,6-디메틸피리딘을 포함한다. 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매, 예컨대 디메틸포름아미드중에서 승온, 예컨대 80℃에서 수행될 수 있다.
(f) 공정에서 적절한 팔라듐 촉매는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 포함한다. 적절한 환원제는 포름산 나트륨을 포함한다. 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매, 예컨대 디메틸포름아미드중에서 승온, 예컨대 110℃에서 수행될 수 있다.
(g) 공정에서 적절한 팔라듐 촉매는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 포함한다. 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매, 예컨대 디메틸포름아미드중에서 승온, 예컨대 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행될 수 있다.
(h) 공정에서 반응은 통상적인 커플링제, 예컨대 N,N-카보닐 디이미다졸을 사용하므로써 촉진될 수 있다. 커플링제를 사용하는 경우, 산은 우선 커플링제(예컨대, 용매의 환류온도에서 디클로로메탄중)와 반응한 다음에 반응 생성물이 (바람직하게는 용매의 환류온도에서 디클로로메탄과 같은 용매중 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 장애 강염기의 존재하에) 아민과 반응한다. 다른 커플링제는 실온에서 반응하는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드이다.
(i) 공정에서 적절한 알킬 리튬 시약은 n-부틸 리튬을 포함한다. 반응은 실온 미만의 온도(예컨대 -40 내지 -78℃)에서 알킬 리튬 시약을 테트라히드로푸란과 같은 용매중 화학식 I의 화합물에 첨가하고 약 2시간동안 교반하므로써 수행된다. 이어서 디메틸포름아미드 또는 고체 이산화탄소를 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 가온시킨다.
화학식 IIA, IIB, III, IV 및 VI의 화합물은 공지되어 있거나 또는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대, 화학식 IIA 및 IIB의 화합물은 피셔(Fischer), 레이저트(Reissert) 및 만델룽(Mandelung) 합성에 의해 제조될 수 있다. 또한, 국제 특허 출원 WO 94/14434호는, R4가 H인 화학식 IIA 또는 IIB의 화합물을 제공하기 위해 쉽게 탈카복실화(구리와 퀴놀린을 사용함)될 수 있거나 R4가 알킬인 화학식 IIA 또는 IIB의 화합물을 제공하기 위해 환원될 수 있는 2-카복시 인돌 유도체(이전 내용을 참조)로의 다수의 경로를 개시하고 있다. 인돌을 제조하기 위한 다른 방법이 모이어(Moyer) 등의 문헌[J. Org. Chem. 1986. 51. 5106-5110], 웬더(Wender) 등의 문헌[Tetrahedron, 1983, 39, No 22, 3767-3776], 울레(Uhle)의 문헌[J.Am.Chem.Soc. 1949, 71, 76], 울레 등의 문헌[J. Am.Chem.Soc. 1960, 82, 1200], 나가사카(Nagasaka) 등의 문헌[Heterocycles, 1977, 8, 371], 바우만(Bowman) 등의 문헌[J.Chem.Soc.Perkin Trans 1, 1972,1121], 바우만 등의 문헌[J.Chem.Soc.Perkin Trans 1, 1972, 1926] 및 클라크(Clark) 등의 문헌[Heterocycles, 1984, 22, 195]에 기재되어 있다.
R6가 전자가 많은 기(예컨대, 1,3-벤조디옥솔)이고 Z가 CO2CH2CH3인 화학식 III의 화합물이 화학식 R6H의 화합물과 화학식 ClCOCO2CH2CH3의 화합물 간의 프리델-크래프트 아실화 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 루이스산(예컨대, AlCl3)의 존재하에 반응에 악영향을 미치지 않는 용매(예: 디클로로메탄)중에서 실온 미만의 온도(예: 0℃)에서 수행된다.
R6가 전자가 적은 기(예컨대, 할로겐 또는 OH로 치환된 기)이고 Z가 CO2CH3인 화학식 III의 화합물이 화학식 R6Li의 화합물과 화학식 CH3OCOCO2CH3의 화합물 간의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 반응에 악영향을 미치지 않는 용매(예: 테트라히드로푸란)중에서 실온 미만의 온도(예: -40 내지 -78℃)에서 수행된다.
화학식 R6Li의 화합물은 화학식 R6Br의 화합물과 부틸 리튬을 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 반응에 악영향을 미치지 않는 용매(예: 테트라히드로푸란)중에서 실온 미만의 온도(예: -78℃)에서 수행된다.
화학식 IV의 화합물은 상응하는 알콜을 브롬화수소산과 같은 시약으로 할로겐화시켜서 제조할 수 있다. Z가 CO2(C1-6알킬)을 나타내는 경우, 화학식 R6CH(OH)Z의 화합물은 염기 조건하에 화학식 R6CHO의 알데히드를 브로모포름과 반응시키고 조(crude) 카복실산 중간체를 C1-6알칸올로 처리하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 공지된 기술을 사용하여 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 상기 (f) 내지 (i) 공정은 특별히 관심을 끄는 전환이다.
Z가 카복실릭 에스테르를 나타내는 화학식 I, III 또는 IV의 화합물은 통상적인 방법을 사용하여, Z가 다른 기를 나타내는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
R3가 H를 나타내는 화학식 I, IIA 또는 IIB의 화합물은 통상적인 방법을 사용하여, R3가 H 이외의 다른 것인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로 H 이외의 R3는, R3가 H인 화학식 I, IIA 또는 IIB의 화합물을 수소화나트륨으로 처리한 다음, 0℃에서 디메틸포름아미드중 화학식 R3Br 또는 R3I의 적절한 화합물로 처리하므로써 추가될 수 있다. 바람직하게 R3가 전자끌기 기(예컨대 SO2R10, SO2NR9R10, CONR9R10및 COR10)를 나타내는 화학식 I, IIA 또는 IIB의 화합물은 R3가 H인 화학식 I, IIA 또는 IIB의 화합물을 화학식 R3Cl의 적절한 화합물과 반응시키므로써 제조된다.
본 발명의 화합물은 통상적인 방법으로 분리되고 정제될 수 있다.
본 발명의 화합물을 합성하는 동안에 민감성 작용기가 보호되고 탈보호될 필요가 있음이 당해 분야의 숙련자들에게는 명백히 알려져있다. 이는 통상적인 기술, 예컨대 그리느(T.W.Greene)와 우츠(P.G.M.Wuts)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons Inc. 출판, 1991]에 기재된 기술에 의해 이루어질 수 있다. 예컨대, 화학식 IIA의 화합물의 인돌 질소를 보호하고 (a) 공정의 방법을 이용한후 탈보호하여서 R3가 H인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. (a) 내지 (h) 공정은 이러한 보호 및 탈보호 단계를 포함한다.
트리아졸에티온, 옥사디아졸론 및 옥사디아졸에티온의 합성법이 문헌[J.Med.Chem. 1993, 36, 1090-1099]에 기재되어 있다. 옥사티아디아졸의 합성법은 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4No 1. 41-44]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 다수의 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 모든 입체이성체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다. 라세믹 화합물은 키랄 고정상을 갖는 예비 HPLC 및 칼럼을 사용하여 분리되거나 또는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법을 이용하여 개개의 거울상 이성체를 생성하도록 분해될 수 있다. 또한, 키랄 중간체 화합물이 분해되어 화학식 I의 키랄 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간을 비롯한 동물에게서 약물학적 활성을 갖기 때문에 유용하다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 재발협착증, 신부전증, 폐고혈압증, 양성 전립선 비대증, 울혈성 심부전증, 발작, 협심증, 동맥경화증, 대뇌 및 심장의 국소 빈혈증 및 사이클로스포린-유도된 신독성의 치료에 유용하다. 재발협착증, 신부전증 및 폐고혈압증의 치료가 특히 관심을 끈다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 조합 치료의 일부로서 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 요지에 따르면, 약학 제제로 사용하기 위해 단서조항 (i) 및 (ii)를 갖지 않는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체가 제공된다.
또한, 단서조항 (i) 및 (ii)를 갖지 않는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체와 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 제제가 제공된다.
또한, 본 발명은 단서조항 (i) 내지 (iii)을 갖지 않는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체의, 재발협착증, 신부전증, 양성 전립선 비대증, 울혈성 심부전증, 발작, 협심증, 동맥경화증, 대뇌 및 심장의 국소 빈혈증 및 사이클로스포린-유도된 신독성을 치료하기 위한 약제 제조에서의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 단서조항 (i) 내지 (iii)을 갖지 않는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체를 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
이론에 제한되려는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 엔도텔린 수용체 길항제로 생각된다. 엔도텔린(EP)은 내피 세포에 의해 합성되고 방출되는 효과적인 혈관수축제이다. ET의 독특한 3개 이성형(isoform), 즉, ET-1, ET-2 및 ET-3이 있으며, 이들 모두는 21-아미노산 펩티드이고, 본원에서 "엔도텔린"이라 함은 이들 이성형의 일부 또는 전부를 말한다. 2개의 수용체 하위 형태, 즉 ETA와 ETB가 약물학적으로 정의되어 왔으며(예컨대, 아라이(H.Arai) 등의 문헌[Nature. 348. 730, 1990]을 참조한다), 추가의 하위 형태가 최근에 보고되고 있다. ETA을 자극하면 혈관수축을 촉진하고 ETB수용체를 자극하면 혈관확장 또는 혈관수축을 야기한다.
엔도텔린의 효과는 종종 장기간 지속되고, 엔도텔린이 포유동물의 조직내에 널리 분포될 때에 광범위한 생물학적 반응이 혈관 및 비혈관 조직 둘다에서 관찰되었다. 엔도텔린의 주된 효과는 심혈관계, 특히 혈관, 신장, 뇌 및 장간막 순환계에서 관찰된다.
엔도텔린 순환량의 증가가 경피경관혈관성형술(PTCA)(타하라(A.Tahara) 등의 문헌[Metab. Clin. Exp. 40. 1235.1991]을 참조한다)을 받은 환자에게서 관찰되었으며, ET-1은 팽창 성형술(더글라스(S.Douglas) 등의 문헌[J.Cardiovasc. Pharm., 22(suppl 8). 371. 1993]을 참조한다)후에 래트에서 네오혈관내막 형성을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 동일한 연구자들은 엔도텔린 길항제인 SB-209670가 대조 동물과 비교하여 네오혈관내막 형성을 50% 감소시킴을 밝혀냈다(더글라스 등의 문헌[Circ Res. 75. 1994]을 참조한다). 따라서, 엔도텔린 수용체의 길항제는 PTCA후 재발협착증을 방지하는데 유용할 것이다.
엔도텔린-1은 인간의 전립선에서 생성되며, 엔도텔린 수용체가 상기 조직에서 확인되었다. 엔도텔린은 수축제 및 증식제이므로, 엔도텔린 길항제는 양성 전립선 비대증의 치료에 유용할 수 있다.
중추신경계 및 뇌혈관계에 엔도텔린 및 그의 수용체가 널리 국재화되어 있으며(니콜로브(R.K.Nikolov) 등의 문헌[Drugs of Today], 28(5), 303, 1992]에 기재되어 있다), ET는 뇌혈관경련, 뇌경색 및 신경 사망에 관련된다. 엔도텔린 함량의 증가가 만성 신부전증(스톡켄후버(F.Stockenhuber) 등의 문헌[Clin Sci(Lond).82.255.1991)을 참조한다), 국소빈혈증 심장 질병(야수다(M.Yasuda)의 문헌[Am.Heart.J., 119.801.1990]을 참조한다), 안정 또는 불안정 협심증(스튜와르트(J.T.Stewart)의 문헌[Br.Heart J.66.7.1991]을 참조한다), 폐 고혈압증(스튜와르트(D.J.Stewart) 등의 문헌[Ann. Internal Medicine. 114.464-1991]을 참조한다), 울혈성 심부전증(로데헤퍼(R.J.Rodeheffer) 등의 문헌[Am.J. Hypertension.4. 9A.1991]을 참조한다), 자간전증(클라크(B.A.Clark) 등의 문헌[Am.J.Obstet. Gynecol., 166.962.1992]을 참조한다), 당뇨병(콜리어(A.Collier) 등의 문헌[Diabetes Care.15(8), 1038, 1992]을 참조한다), 크론(Crohn) 질병(머치(S.H.Murch) 등의 문헌[Lancet.339.381.1992]을 참조한다) 및 죽종형성(러만(A.Lerman) 등의 문헌[New Eng.J.Med., 325.997.1991]을 참조한다)을 갖는 환자에게서 관찰되었다.
모든 경우에서 생리학적으로 증가된 엔도텔린 함량과 관련된 질병 상태는 엔도텔린 수용체 길항제로 효과적으로 치료될 수 있으며, 따라서 본 발명의 화합물로 효과적으로 치료될 수 있다.
ETB수용체보다 ETA수용체에 선택적으로 길항하는 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 하기 시험 A 내지 C에서 증명될 것이다.
A. 결합 분석
시험 화합물 및125I-ET-1 간의 인간의 엔도텔린 수용체로의 결합 경쟁을 하기와 같이 결정한다.
ETA수용체로의 결합
[125I]Tyr13ET-1(특이 활성도 2.200Ci/mM)의 30pM 용액 25㎕을 시험 화합물의 샘플 25㎕와 혼합한다(0.1nM 내지 50.000nM의 최종 농도). 클로닝된 인간의 ETA수용체(1㎖당 0.75pmol의 수용체 단백질), 50mM 트리스, 0.5mM의 CaCl2, 0.1%의 인간의 혈청 알부민, 0.1%의 바시트라신, 0.05%의 트윈(Tween) 20(pH 7.4)를 함유하는 용액 200㎕을 첨가한다. 이 용액을 2시간동안 37℃에서 혼합한다. 배양을 마친후, 브란델(Brandel) 세포 수거기로 여과하여 결합되지 않은 리간드를 수용체에 결합된 리간드로부터 분리한후, 완충액으로 3회 세척하였다. 여과지를 방사능에 대해 계수하고, IC50(방사능 라벨링된 화합물중 50%가 결합되지 않는 시험 화합물의 농도)을 시험한 농도 범위에서 결정하였다.
ETB수용체에의 결합
[125I]Tyr13ET-1(특이 활성도 2.200Ci/mM)의 30pM 용액 25㎕을 시험 화합물의 샘플 25㎕와 혼합한다(0.1nM 내지 50.000nM의 최종 농도). 클로닝된 인간의 ETB수용체(1㎖당 0.25pmol의 수용체 단백질), 50mM 트리스, 0.5mM의 CaCl2, 0.1%의 인간의 혈청 알부민, 0.1%의 바시트라신, 0.05%의 트윈 20(pH 7.4)를 함유하는 용액 200㎕을 첨가하였다. 이 용액을 2시간동안 37℃에서 혼합한다. 배양을 마친후, 브란델 세포 수거기로 여과하여 결합되지 않은 리간드를 수용체에 결합된 리간드로부터 분리한후, 완충액으로 3회 세척하였다. 여과지를 방사능에 대해 계수하고, IC50(방사능 라벨링된 화합물중 50%가 결합되지 않는 시험 화합물의 농도)을 시험한 농도 범위에서 결정하였다.
B. 생체외 혈관 평활근 활성도
래트(rat) 대동맥
래트 대동맥으로부터 연결 조직 및 지방을 제거하고, 약 4㎜ 폭의 나선형 스트립으로 절단하였다. NaCl 130mM, KCl 5.6mM, NaHCO325mM, 글루코즈 11.1mM, NaH2PO40.6mM, CaCl22.16mM, MgCl20.5mM로 이루어지고 95% O2/5% CO2로 기화시킨 크렙스 용액으로 적신 여과지를 가로질러 조직 내강면을 적당히 끌어서 엔도텔린을 제거하였다. 스트립을 1g의 휴지 장력(resting tension)하에 크렙스 용액내에서 단리된 기관 욕(organ bath)에 장착하였다. 기관 욕 용액은 37℃로 유지하고, 연속하여 95% O2/5% CO2기체를 주입하였다. 장력은 메이우드 인더스트리즈(Maywood Industries)의 등장력 변환기로 측정하고 골드(Gould) TA4000 기록기에 표시하였다. 1시간동안 기관 욕에서 평형시킨후, 조직은 최종 농도가 60mM이 되도록 KCl을 첨가하므로써 수축된다. KCl은 크렙 용액으로 대체하여 제거하고, 크렙스 용액으로 2회 더 세척한다. ETA수용체 길항제의 효능을 결정하기 위하여, 시험 화합물의 매질을 기관 욕에 혼입시킨지 30분후에 시작하여 2개 조직에 ET-1(0.1nM 내지 1μM)을 중복 투약하고 다른 조직에 ET-1(0.1nM 내지 1μM)을 2회 투약하였다. 충분한 조직이 매 실험에 사용되어 길항제의 부재하의 또한 3개 이상 농도의 길항제 존재하에서의 ET-1에 대한 투약-반응 곡선을 만들었다. 데이터는 평균±s.e.m.으로 표기한다. 경쟁 길항제의 해리 상수(kb)는 아룬락사나(Arunlakshana) 및 실드(Schild) 방법으로 계산한다.
래빗(rabbit)의 폐동맥
단리시킨 래빗의 폐동맥에서 연결 조직 및 지방을 제거하고, 약 4㎜ 폭의 고리로 절단하였다. NaCl 130mM, KCl 5.6mM, NaHCO325mM, 글루코즈 11.1mM, NaH2PO40.6mM, CaCl22.16mM, MgCl20.5mM 조성을 갖고 95% O2/5% CO2로 기화시킨 크렙스 용액으로 적신 섬유질 장치를 삽입시켜 내피를 제거하였다. 고리를 1g의 휴지 장력하에 크렙스 용액중 단리된 기관 욕에 장착하였다. 기관 욕 용액은 37℃로 유지하고, 연속하여 95% O2/5% CO2기체를 공급하였다. 장력은 메이우드 인더스트리즈의 등장력 변환기로 측정하고 골드 TA4000 기록기에 표시하였다. 1시간동안 기관 욕에서 평형시킨후, 조직은 최종 농도가 60mM이 되도록 KCl을 첨가하므로써 수축된다. KCl은 크렙 용액으로 대체하여 제거하고, 크렙스 용액으로 2회 더 세척한다. ETB수용체 길항제의 효능을 결정하기 위하여, 시험 화합물의 매질을 기관 욕에 혼입시킨지 30분후부터 2개 조직에 BQ-3020(0.1nM 내지 1μM)을 누적 처리하고 다른 조직에 BQ-3020(0.1nM 내지 1μM)으로 2회 처리하였다. 충분한 조직이 매 실험에 사용되어 길항제 부재하의 또한 3개 이상 농도의 길항제 존재하에서의 BQ-3020에 대한 투약-반응 곡선을 만들었다. 데이터는 평균±s.e.m.으로 표기한다. 경쟁 길항제의 해리 상수(kb)는 아룬락사나(Arunlaksana) 및 실드(Schild) 방법으로 계산한다.
C. 생체내 엔도텔린-유도된 혈압 상승의 차단
마취시키고 신경절 차단된, 인공 호흡중인 래트에서 좌측 경동맥 및 우측 경정맥에 각각 동맥 혈압을 측정하고 화합물을 투여하기 위해 캐뉼라를 삽입한다. 래트를 ETB길항제 BQ-788로 처리한다(0.25㎎/㎏ 정맥내 주사). BQ-788를 투여한지 10분후부터 시작하여 ET-1(1㎍/㎏ 정맥내 주사)에 대한 고혈압성 반응을 결정한다. 혈압이 기선으로 돌아올 때, 시험 화합물(0.1 내지 20㎎/㎏ 정맥내 주사)을 투여하고, 10분후에 ET-1 시도를 반복한다. 증가된 농도의 시험 화합물을 투여한후, 각 투여 10분후에 추가의 ET-1을 시도하였다. 화합물의 누적 투약시에 ET-1 유도된 혈압 증진의 반응 억제를 근거로 IC50을 결정한다.
차단 기간은 마취시킨 신경절 차단된 인공 호흡중인 래트에서 결정하며, 이 래트는 좌측 경동맥 및 우측 경정맥에 각각 동맥 혈압을 측정하고 화합물을 투여하기 위한 캐뉼라가 삽입된다. 래트를 ETB길항제 BQ-788(0.25㎎/㎏ 정맥내 주사)로 처리한다. BQ-788를 투여한지 10분후부터 시작하여 ET-1(1㎍/㎏ 정맥내 주사)에 대한 고혈압성 반응을 결정한다. 혈압이 기선으로 돌아올 때, 시험 화합물(10㎎/㎏ 정맥내 주사)을 투여한다. 시험 화합물을 투약한지 5분, 20분 및 60분에 ET-1을 추가로 투여한다. 유사하게 준비한 별도 동물에서 시험 화합물을 투약한지 2시간 또는 4시간후에 ET-1을 시도하며, 상기 동물에 BQ-788이 ET-1 시도 10분전에 투약된다. 래트에게 시험 화합물(10㎎/㎏ 정맥내 주사)을 꼬리 혈관을 통한 정맥내 또는 경구내 투약하는 나중 시점을 위해, 래트를 마취하고 상기와 같이 혈압 측정을 위해 준비한다. 시험 화합물을 투여한지 6시간 또는 8시간후에 ET-1(1㎍/㎏ 정맥내 주사)을 상기 래트에게 투여한다.
인간 용도에 있어, 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 계획된 투여 경로 및 표준 약학적 관습에 관하여 선택된 약학 담체와 혼합하여 투여된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유하는 정제 형태로, 단독 또는 부형제와 혼합된 캡슐제 또는 질좌제 형태로, 또는 액체 담체, 예컨대 향미제 또는 착색제를 함유한 식물성 오일, 글리세린 또는 물중의 화합물 또는 염을 함유하는 엘릭서르제, 용제, 서스펜션제 형태로 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 비경구적, 예컨대 정맥내, 근육내 또는 피하내에 주입될 수 있다. 비경구 투여의 경우에 본 발명의 화합물은 다른 물질, 예컨대 용액을 혈액과 등장으로 만들기에 충분한 글루코즈 또는 염을 함유할 수 있는 무균 수용액으로서 가장 잘 이용된다. 비경구 투여의 경우에 본 화합물 또는 염은 또한 적합한 오일(예: 폴리에틸렌 글리콜, 레시틴 또는 참기름)중의 용제 또는 서스펜션제로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 건조 분말로서 투여될 수 있는 용제, 서스펜션제 또는 유화제 형태로, 또는 디클로로디플루오로메탄과 같은 통상적인 추진제를 사용하는 에어로졸 형태로 흡입 투여될 수 있다.
인간 환자로의 경구 또는 비경구 투여의 경우에 본 발명의 화합물의 일일 복용량은 0.01 내지 30㎎/㎏(일회에 또는 수회로 나누어서 복용함)이고, 바람직하게는 0.01 내지 5㎎/㎏이다. 따라서, 정제는 적절하도록 한번에 1회 또는 2회 이상 투여하도록 1㎎ 내지 0.4g의 화합물을 함유한다. 상기 복용량은 당연히 평균적인 경우의 예시일 뿐이며, 보다 다량의 또는 소량의 복용량이 유리한 경우가 있을 수 있고 이 역시 본 발명의 범주내에 있다.
또는, 본 발명의 화합물은 좌제 또는 페서리(pessary) 형태로 투여될 수 있거나, 또는 로션제, 용제, 크림제, 연고제 또는 분말 가루 형태로 또는 약물을 섞은 고약, 패치 또는 막 형태로 국소 도포될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 폴리에틸렌 글리콜 또는 액상 파라핀의 수성 유화액을 함유하는 크림에 혼입될 수 있다. 본 화합물은 또한 비강내로 투여될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 예시되며, 여기에서 하기의 약어들이 사용된다:
APCI 대기압 화학적 이온화
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
Et 에틸
h 시간
iPr 이소프로필
LRMS 저 해상능 질량 분광학
min 분
Me 메틸
NMR 핵자기 공명법
TFA 트리플루오로아세트산
Tlc 박막 크로마토그래피
실시예 1
에틸 2-[3-(1-에틸-6-메톡시카보닐)인돌릴]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세테이트
(a) 6-브로모-1-에틸인돌
수소화나트륨(광유중 60% 분산액 480㎎)을 질소 대기하에 0℃에서 디메틸포름아미드(20㎖)중 6-브로모인돌(1.8g, 9.2mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 1시간후 브로모에탄(1.1㎖, 14.7mmol)을 첨가하고 냉각 욕을 제거하였다. 12시간후, 디메틸포름아미드를 진공에서 제거하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(용출액으로서 헥산 95%와 에틸 5%을 사용함)에 의해 잔류물을 직접 정제하여 황색 오일의 부 표제(subtitle) 화합물 2.1g을 수득하였다.
(b) 6-메톡시카보닐-1-에틸인돌
2급-부틸리튬(시클로헥산중 1.3M 용액 9.4㎖)을 질소 대기하에 -78℃에서 디에틸에테르(20㎖)중 6-브로모-1-에틸인돌[(a) 단계의 화합물 2.5g]의 교반중인 용액에 첨가하였다. 30분후 이 용액을 질소 대기하에 -78℃에서 캐뉼라에 의해 디에틸 에테르(8㎖)중 메틸 클로로포르메이트(1.29㎖, 16.74mmol)의 교반중인 용액으로 옮겼다. 1시간후 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 1시간이 더 지난후, 혼합물을 염수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 90%와 에틸 아세테이트 10%로 용출시킴)로 옅은 황색 오일의 부 표제 화합물 1.76g을 수득하였다.
(c) 벤조(1,3)디옥솔-5-일-옥소-아세트산 에틸 에스테르
디클로로메탄(40㎖)중 에틸 옥살릴 클로라이드(50㎖, 0.45mmol) 및 1,3-벤조디옥솔(50g, 0.41mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 0℃에서 디클로로메탄(500㎖)중 삼염화 알루미늄(71g, 0.53mmol)의 교반중인 슬러리에 적가하였다. 2시간후, 혼합물을 빙수에 붓고, 유기층을 추가의 물(3 x 500㎖), 포화 중탄산나트륨 용액(500㎖) 및 염수(500㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜서 오렌지색 오일을 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 90%와 에틸 아세테이트 10%)하여 옅은 황색 오일로서 부 표제 화합물 30g을 수득하였다.
(d) 에틸 2-[3-(1-에틸-6-메톡시카보닐)인돌릴]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세테이트
디클로로메탄(10㎖)중 6-메톡시카보닐-1-에틸인돌[(b) 단계의 화합물 2.1g, 10.3mmol) 및 벤조(1,3)디옥솔-5-일-옥소-아세트산 에틸 에스테르[(c) 단계의 부 표제 화합물, 2.4g, 10.9mmol)을 질소 대기하에 -78℃에서 디클로로메탄(15㎖)중 트리에틸실란(6.4㎖, 51.5mmol)과 트리플루오르화 붕소 디에틸에테레이트(3.28㎖, 20.6mmol)의 용액에 적가하였다. 1시간후, 짙은 색의 혼합물을 -40℃까지 가온시켰다. 10시간후 혼합물을 실온까지 가온시키고, 수산화나트륨 용액(1M로 200㎖)에 부었다. 플라스크를 디클로로메탄(150㎖)으로 세척하고, 2상을 격렬하게 흔들었다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척한후 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 90%, 에틸 아세테이트 10%로 용출시킴)하여 투명한 오일의 표제 화합물 4.2g을 수득하였다.
실시예 2
2-[3-(1-에틸-6-메톡시카보닐)인돌릴]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트산
수산화나트륨 용액(2M로 5㎖)을 실온에서 테트라히드로푸란 및 메탄올(30㎖)의 2:1 혼합물중 에틸 2-[3-(1-에틸-6-메톡시카보닐)인돌릴]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세테이트의 교반중인 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 6시간동안 환류 온도에서 가열한후 근접하게 박막 크로마토그래피한후 진공에서 유기 용매를 재냉각시키고 제거한다. 잔류물을 수산화나트륨 용액(0.5M로 200㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여 반응하지 않은 출발 물질을 전부 회수하였다. 이어서 수층을 2M 염산으로 pH 1까지 산성화시키고 건조시키고 디클로로메탄(2 x 300㎖)으로 추출하였다. 유기 분획물을 합하여 건조시킨후 진공에서 농축하여 조 생성물을 오일로서 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(94% 디클로로메탄, 메탄올 5%, 1% 암모니아로 용출시킴)하여 투명한 오일의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3
N-(4-이소-프로필벤젠설포닐)-2-[3-(1-에틸-6-메톡시카보닐)인돌릴]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트아미드
N,N-카보닐 디이미다졸(0.99g, 6.14mmol)을 질소 대기하에 실온에서 디클로로메탄(60㎖)중 2-[3-(1-에틸-6-메톡시카보닐)인돌릴]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트산[실시예 2의 표제 화합물, 1.8g, 4.7mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 용액을 12시간동안 환류 온도까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.92㎖, 6.14mmol) 및 4-이소프로필벤젠설폰아미드(1.03g, 5.17mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 12시간동안 환류시켰다. 냉각후, 혼합물을 염화암모늄 용액(200㎖)에 붓고 디클로로메탄 내로 추출하였다. 유기 분획물을 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고 농축시켜서 황색 오일을 제공하였다. 우선 디클로로메탄 및 이어서 디클로로메탄중 3% 메탄올을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피하여서 옅은 황색 오일의 표제 화합물 1.95g을 제공하였다.
실시예 4
N-(4-이소-프로필벤젠설포닐)-2-[3-(1-에틸-6-카복시)인돌릴]-2-(3,4-메틸렌-디옥시페닐)아세트아미드
수성 KOH(1M 용액 14.2㎖)을 메탄올(50㎖)중 N-(4-이소-프로필벤젠설포닐)-2-[3-(1-에틸-6-메톡시카보닐)인돌]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트아미드[실시예 3의 표제 화합물 2g, 3.56mmol)의 교반중인 용액에 첨가하고, 이 용액을 8시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 냉각시킨후, 메탄올을 진공에서 제거하고, 생성된 용액을 1M 염산(100㎖) 및 디클로로메탄(3 x 100㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기 분획물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜서 황색 고체를 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 95%/메탄올 5%을 용출액으로서 사용함)하여 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
N-(4-이소-프로필벤젠설포닐)-2-[3-(1-에틸-6-메틸아미도)인돌릴]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(56㎎, 0.294mmol)을 질소 대기하에 실온에서 디클로로메탄(7㎖)중 N-(4-이소-프로필벤젠설포닐)-2-[3-(1-에틸-6-카복시)인돌릴]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트아미드[실시예 4의 표제 화합물, 124㎎, 0.23mmol), 히드록시벤조트리아졸(37㎎, 0.27mmol), 트리에틸아민(63㎕, 0.45mmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(23㎎, 0.34mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 12시간후에 반응 혼합물을 수소화탄산나트륨 수용액에 붓고 디클로로메탄(3 x 100㎖)으로 추출하였다. 유기 분획물을 합하여 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켜서 황색 고체를 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트를 용출액으로서 사용함)하여 황색 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6 내지 10은 실시예 4의 생성물 및 적절히 치환된 아민 출발 물질을 사용하여 실시예 5의 방법으로 제조하였다. 이들의 물성 데이터를 하기 표 1에 제공하였다.
실시예 11
N-(4-이소-프로필벤젠설포닐)-2-[3-[1-에틸-6-(1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온)]인돌릴]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트아미드
염화 옥살릴(0.065㎖, 0.74mmol)을 질소 대기하에 실온에서 무수 테트라히드로푸란(10㎖)중 N-(4-이소-프로필벤젠설포닐)-2-[3-(1-에틸-6-카복시)인돌릴]-2- (3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트아미드(실시예 4의 화합물, 340㎎, 0.62mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 디메틸포름아미드(3방울)를 첨가하고, 2시간동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고(톨루엔을 사용하여 2회 공비 증류시킴), 잔류물을 테트라히드로푸란(5㎖)중에 다시 용해시켰다. 이 용액을 질소 대기하에 실온에서 테트라히드로푸란(5㎖)중 3급-부틸카바제이트(163㎎, 1.24mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 18시간후에 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(3㎖)에 용해시켰다. 용액을 95/5의 디클로로메탄/메탄올의 혼합물 20㎖로 세척하면서 짧은 실리카 충전물에 통과시켰다. 용매를 다시 진공에서 제거하고, 잔류물을 테트라히드로푸란(8㎖)중에 다시 용해시켰다. 진한 염산(1.9㎖)과 물(0.6㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 증기욕에서 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, pH를 pH 6으로 조정하고, 생성물을 디클로로메탄(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 황색 잔류물을 테트라히드로푸란(8㎖)에 다시 용해시키고, N,N-카보닐 디이미다졸릴(121㎎, 0.74mmol) 및 트리에틸아민(0.095㎖, 0.68mmol)을 첨가하였다. 18시간후, 용액을 수성 염화암모늄(100㎖)에 붓고, 디클로로메탄(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하여 황색 오일을 제공하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 97%와 메탄올 3%로 용출시킴)하여 황색 발포체의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12
N-(4-이소-프로필벤젠설포닐)-2-[3-(1-에틸-6-아미도)인돌릴]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트아미드
N,N'-카보닐디이미다졸(98㎎, 0.60mmol)을 질소 대기하에 무수 테트라히드로푸란(8㎖)중 N-(4-이소-프로필벤젠설포닐)-2-[3-(1-에틸-6-카복시)인돌릴]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트아미드(실시예 4의 표제 화합물, 300㎎, 0.55mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 이 용액을 12시간동안 환류 온도까지 가열한후, 실온으로 냉각시켰다. 암모니아(기체)를 10분동안 용액에 발포시키고, 플라스크를 단단하게 마개로 막고, 48시간동안 더 교반하는데 이 때에 황색 침전물이 형성되었다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 유기층을 수성 염화 암모늄 및 이어서 염수로 세척한 다음 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 황색 잔류물을 메탄올 5%와 디클로로메탄 95%로 분쇄하여서 옅은 황색 고체의 생성물을 수득하였다.
실시예 13
N-(4-이소-프로필벤젠설포닐)-2-[3-(1-메틸-6-카복시)인돌릴]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트아미드
(a) 6-브로모-1-메틸인돌
수소화나트륨(파라핀 왁스중 60% 분산액 4.10g)을 질소 대기하에 0℃에서 테트라히드로푸란(100㎖)중 6-브로모인돌(10g, 51.3mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 1시간후, 요오도메탄(6.38㎖, 102.6mmol)을 첨가하고 냉각욕을 제거하였다. 12시간후 발포가 멈출때까지 메탄올을 적가한후 용매를 진공에서 제거하였다. 점성의 잔류물을 디클로로메탄으로 희석시키고 우선 물로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축하여 짙은 황색 오일을 제공하였다. 헥산 90%/에틸 아세테이트 10%를 용출액으로서 사용하여 실리카 충전물에 통과시켜 여과하여서 옅은 황색 오일(10.5g)의 부 표제 화합물을 제공하였다.
(b) N-(4-이소-프로필벤젠설포닐)-2-[3-(1-메틸-6-카복시)인돌릴]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트아미드
N-(4-이소-프로필벤젠설포닐)-2-[3-(1-메틸-6-메톡시카보닐)인돌릴]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트아미드를, 6-브로모-1-에틸인돌 대신에 (a) 단계의 부 표제 화합물을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(b), 1(d), 2 및 3의 방법으로 제조하였다. 이어서, 수성 KOH(1M 용액으로 7.3㎖)을 메탄올(50㎖)중 상기 생성물(2g, 3.65mmol)의 교반중인 용액에 첨가하고, 용액을 환류 온도에서 8시간동안 가열하였다. 냉각후, 메탄올을 진공에서 제거하고, 생성된 용액을 1M 염산(100㎖) 및 디클로로메탄(3 x 100㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기 분획물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜서 황색 고체를 제공하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 95%/메탄올 5%을 용출액으로서 사용함)하여 백색 고체(1.44g)의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 14 내지 18은, 실시예 3의 방법에서 4-이소프로필벤젠설폰아미드 대신에 적절한 방향족 설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 13(b)의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 21 내지 24는, 각각 실시예 14, 15, 16 및 20의 화합물로부터 실시예 12의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 25 내지 26은, 실시예 17의 화합물 및 적절한 아민으로부터 실시예 5의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 27
2-(디메틸아미노)에틸-3-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸]-1-메틸-1H-6-인돌카복실레이트
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(128㎎, 0.67mmol)을 질소 대기하에 실온에서 CH2Cl2(9㎖) 및 DMF(0.5㎖)의 혼합물중 3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-6-인돌카복실산(실시예 17의 생성물, 300㎎, 0.56mmol), N,N-디메틸아미노피리딘(75㎎, 0.61mmol) 및 디메틸아미노에탄올(0.17㎖, 1.67mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 12시간후, 미세한 백색 침전물이 형성되었다. 여과에 의해 생성물을 제거하고 찬 메탄올로 세척하였다.
실시예 28
3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-6-인돌카복스아미드
(a) 3-니트로-4-메틸벤조산 3급-부틸 에스테르
질소 대기하에 0℃에서 디클로로메탄(250㎖) 및 3급-부탄올(35.8g, 470mmol)중 3-니트로-4-메틸벤조산(17.3g, 96mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(6g, 50mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(25.8g, 140mmol)을 첨가하고, 용액을 1시간동안 실온이 되도록 한 다음, 밤새 교반하였다. 용액을 1:1의 에틸 아세테이트:물(각각 800㎖)에 붓고, 유기층을 수성 중탄산염 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 투명한 오일(22.6g)의 생성물을 수득하였다.
(b) 인돌-6-3급-부틸 에스테르
디메틸포름아미드(100㎖)중 (a) 단계로부터의 에스테르 용액(23g, 97mmol)에 디메틸포름아미드디메틸 아세탈(50㎖) 및 피롤리딘(20방울)을 첨가하였다. 이 용액을 80℃에서 질소 대기하에 밤새 교반하여 암적색 용액을 수득한 다음, 이를 건조해질 때까지 증발시켜서 암적색 오일을 제공하고, 정치한 채로 결정화시킨후 추가의 정제없이 사용하였다.
조 디메틸 엔아민(대략 97mmol)을 톨루엔(850㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C(5g)의 존재하에 345kPa(50psi) 압력에서 밤새 수소화시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 용매를 증발시켰다. 디클로로메탄 용출액을 사용하여 플래시 실리카 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜서 결정질의 고체(12.6g)를 생성물로 수득하였다.
(c) 1-메틸인돌-6-3급-부틸 에스테르
질소 대기하에 0℃에서 테트라히드로푸란(150㎖)중 (b) 단계의 인돌 용액(12.5g, 57mmol)에 수소화나트륨을 오일중 60% 서스펜션(2.28g, 57mmol)으로 첨가하였다. 발포가 중지될 때, 요오드화 메틸(3.6㎖, 57mmol)을 첨가하고, 용액을 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 에틸 아세테이트(500㎖)에 붓고, 물 및 포화된 염수로 세척한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서, 수소화물 오일로 오염되었으나 계속 진행시키기에는 충분히 순수한 오일(14.1g)을 수득하였다.
(d) 에틸 2-[3-(1-메틸-6-카복시)인돌릴]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세테이트
질소 대기하에 -78℃에서 디클로로메탄(60㎖)중 트리플루오르화 붕소 디에틸에테레이트(14㎖, 132mmol) 및 트리에틸실란(40㎖, 240mmol)의 용액에 디클로로메탄(80㎖)중 (c) 단계로부터의 인돌(14g, 60mmol) 및 벤조디옥솔 에틸피루베이트(14g, 66mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30분동안 교반한 다음, 수성 염산으로 급냉시키고 유기층을 분리시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 헥산 용출액중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 히드록시 중간물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 담황색 고체(19.38g)로서 단리시켰다. 이 중간물질(15g)을 질소 대기하에 0℃에서 디클로로메탄(50㎖) 및 트리에틸 실란(15g)중에서 용해시키고, 트리플루오로아세트산(50㎖)을 10분동안 적가하였다. 1시간후 실온에서 반응물을 물로 급냉시키고, 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트 용출액을 사용하여 플래시 실리카상에서 크로마토그래피하여 옅은 발포체(9.53g)인 산 에스테르를 수득하였다.
(e) 에틸 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(6-카바모일-1-메틸-1H-3-인돌릴)아세테이트
테트라히드로푸란(125㎖)중 산(9.43g, 25mmol)의 용액에 카보닐디이미다졸(4.0g, 25mmol)을 첨가하고, 이 용액을 4시간동안 환류시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 기상 암모니아로 포화시킨 다음 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄중 2% 메탄올을 용출액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피로 단리시켜서 옅은 발포체(5.6g)의 아미드 에스테르를 수득하였다.
(f) 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(6-카바모일-1-메틸-1H-3-인돌릴)아세트산
테트라히드로푸란(60㎖) 및 메탄올(30㎖)중 (e) 단계로부터의 아미드 에스테르(5.6g, 14.7mmol)의 용액에 수산화나트륨 수용액(5M로 10㎖, 50mmol)을 적가하고, 혼합물을 9시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 수성 수산화나트륨에 용해시키고 디클로로메탄으로 세척하였다. 수층을 수성 염산으로 산성화시키고 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 에틸 아세테이트로 분쇄하여 백색 고체(5.1g)를 생성물로서 수득하였다.
(g) 3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-6-인돌카복스아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(65㎎, 0.34mmol)을 질소 대기하에 실온에서 디클로로메탄(5㎖) 및 디메틸포름아미드(1㎖)중 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(6-카바모일-1-메틸-1H-3-인돌릴)아세트산((f) 단계에서 수득됨, 100㎎, 0.28mmol), 디메틸아미노피리딘(45㎎, 0.37mmol) 및 p-톨루엔설폰아미드(53㎎, 0.31mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 14시간후, 용매를 진공에서 제거하고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)를 사용하여 생성물을 1N 염산(50㎖)으로부터 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 옅은 황갈색 발포체를 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 95%/메탄올 5%으로 용출시킴)하여 생성물(95㎎)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 29 내지 45는, 실시예 28(g)의 방법을 이용하는 적절한 방향족 설폰아미드와 실시예 28(f)의 화합물을 반응시키므로써 제조하였다.
실시예 46
에틸 3-(4-[2-(6-카바모일-1-메틸-1H-3-인돌릴)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아세틸]설파모일페닐)프로파노에이트
에틸 (E)-3-(4-[2-(6-카바모일-1-메틸-1H-3-인돌릴)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아세틸]설파모일페닐)-2-프로페노에이트(화학식 41의 화합물, 0.24g, 0.40mmol)를 에탄올(5㎖)에 용해시키고, 5% Pd/C(24㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 압력 용기에 놓고, 48시간동안 345kPa(50psi)의 수소압을 유지하였다. 반응 혼합물을 아보셀(Arbocel; 등록상표)에 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(메탄올 5%/디클로로메탄 90%로 용출시킴)하여 생성물(70㎎)을 수득하였다.
실시예 47
2-(4-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(6-카바모일-1-메틸-1H-3-인돌릴)아세틸]설파모일페닐)아세트산
1M 수산화나트륨 용액(0.57㎖)을 실온에서 수성 디옥산(디옥산 8㎖:물 2㎖)중 에틸 2-(4-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(6-카바모일-1-메틸-1H-3-인돌릴)아세틸]설파모일페닐)아세테이트(실시예 37의 생성물, 110㎎, 0.19mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 1시간후, 용매를 진공에서 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.5M 염산(50㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켜서 황색 발포체를 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 95%/메탄올 5%로 용출시킴)하여 백색 고체의 생성물(90㎎)을 수득하였다.
실시예 48 내지 50은 각각 실시예 45, 43 및 46의 화합물을 출발 물질로 사용하여 실시예 47의 방법으로 제조하였다.
실시예 51
3-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-이소프로필페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸-6-시아노-1-메틸-1H-인돌
(a) 6-시아노-1-메틸인돌
시안화 제 1 구리(12.8g, 143mmol)를 질소 대기하에 N-메틸피롤리디논(60㎖)중 6-브로모-1-메틸인돌(10g, 47mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 48시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200㎖) 및 수성 암모니아(0.88M로 200㎖) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고(3 x 200㎖), 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(70% 헥산/30% 에틸 아세테이트로 용출시킴)하여 결정질 백색 고체(5.3g)의 생성물을 수득하였다.
(b) 3-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-이소프로필페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸]- 6-시아노-1-메틸-1H-인돌
6-메톡시카보닐-1-에틸인돌 대신에 (a) 단계의 화합물을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1(d), 2 및 3의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 52
3-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-이소프로필페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸]-1-메틸-6-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-1H-인돌
트리메틸실릴아지드(0.23㎖, 1.74mmol) 및 디부틸 산화주석(52㎎, 0.2mmol)을 톨루엔(10㎖)중 3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-이소프로필페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-시아노-1-메틸-1H-인돌(실시예 51의 생성물, 300㎎, 0.58mmol)의 용액을 첨가하고, 14시간동안 질소 대기하에 환류 온도로 용액을 가열하였다. 박막 크로마토그래피 분석은 불완전한 반응임을 나타내었다. 추가의 트리메틸실릴아지드 분액(0.23㎖, 1.74mmol) 및 디부틸 산화주석(52㎎, 0.2mmol)을 첨가하고, 환류 온도에서 추가로 24시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 95%/메탄올 5%에서부터 디클로로메탄 90%/메탄올 10%의 구배의 용출)로 정제하여 옅은 핑크색 고체(100㎎)를 수득하였다.
실시예 53
6-(아미노메틸)-3-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-이소프로필페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸]-1-메틸-1H-인돌
수소화붕소나트륨(213㎎, 5.6mmol)을 질소 대기하에 실온에서 메탄올(12㎖)중 3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-이소프로필페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-시아노-1-메틸-1H-인돌(실시예 51의 생성물, 290㎎, 0.56mmol) 및 CoCl26H2O(200㎎, 0.84mmol)의 격렬하게 교반중인 용액에 서서히 첨가하였다. 2시간후, 반응이 완료되었고 2N 염산(4㎖)을 적가하였다. 흑색 침전물이 용해될 때까지 교반을 계속하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 생성물을 디클로로메탄(50㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖)를 사용하여 물로부터 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 90%/메탄올 10%/아세트산 2%로 용출시킴)로 정제하여 갈색 검(gum)을 수득하였다. 잔류물을 메탄올(10㎖)에 용해시키고 30분동안 목탄과 함께 교반하였다. 여과하고 농축시켜서 황색 오일의 생성물을 수득하였다.
실시예 54
3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-이소프로필페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-(4,5-디하이드로-1H-2-이미다졸릴)-1-메틸-1H-인돌
디에틸디티오포스페이트(1.3㎖, 7.7mmol)을 에탄올(10㎖) 및 물(5방울)의 혼합물중 3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-이소프로필페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-시아노-1-메틸-1H-인돌(실시예 51의 생성물, 800㎎, 1.5mmol)에 첨가하였다. 반응물을 14시간동안 교반하에 환류 온도에서 가열하였다. 냉각후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 98%/메탄올 2%로 용출시킴)로 정제하여 갈색 오일을 수득하였다. 이 잔류물을 에틸렌디아민에 용해시키고 반응 혼합물을 3시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 냉각후, 에틸렌디아민을 진공에서 제거하였다. 염산(10㎖)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 80%/메탄올 20%/NH35%로 용출시킴)하여 백색 고체의 생성물을 수득하였다.
실시예 55
3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-브로모-1-메틸-1H-인돌
실시예 1(d), 2 및 3의 방법을 사용하고 마지막 단계에서 4-이소프로필벤젠설폰아미드 대신에 4-메틸벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 13(a)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 56
3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-이소프로필페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-브로모-1-메틸-1H-인돌
실시예 1(d), 2 및 3의 방법을 사용하여 실시예 13(a)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 57
에틸 (E)-3-[3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-이소프로필페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-6-인돌릴]-2-프로페노에이트
질소 대기하에 실온에서 팔라듐 아세테이트(9.5㎎, 0.042mmol)를 아세토니트릴(10㎖)중 3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-이소프로필페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-브로모-1-메틸-1H-인돌(실시예 56의 생성물, 200㎎, 0.35mmol), 에틸 아크릴레이트(0.048㎖, 0.44mmol), 트리에틸아민(0.146㎖, 1mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀(32㎎, 0.1mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 용액을 환류 온도에서 2시간동안 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 염수(50㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(50㎖)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켜서 회색 발포체를 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 95%/메탄올 5%으로 용출시킴)로 정제하여 옅은 황색 발포체의 생성물을 수득하였다.
실시예 58
(E)-3-[3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-이소프로필페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-6-인돌릴]-2-프로페노산
에틸 (E)-3-(3-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-이소프로필페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸-1-메틸-1H-6-인돌릴)-2-프로페노에이트(실시예 57의 생성물, 120㎎, 0.2mmol)을 1:1의 테트라히드로푸란 및 메탄올(5㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액(1N NaOH 0.6㎖)을 첨가하고, 혼합물을 교반하에 환류 온도까지 가열시켰다. 3시간후, 용매를 진공에서 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)를 사용하여 1N 염산(50㎖)으로부터 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 100%에서부터 디클로로메탄 90%/메탄올 10%/아세트산 1%의 구배의 용출)로 정제하여 옅은 녹색 발포체(90㎎)의 생성물을 제공하였다.
실시예 59
3-[3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-이소프로필페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-6-인돌릴]프로파노산
10% Pd/C(10㎎)을 1:1의 테트라히드로푸란 및 에탄올의 혼합물(총 10㎖)중 (E)-3-[3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-이소프로필페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-6-인돌릴]-2-프로페노산(실시예 58의 화합물, 80㎎, 0.14mmol) 및 포름산 암모늄(64㎎, 0.5mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 48시간동안 교반하고, 냉각하고 아보셀(등록상표)에 여과시키고 농축시켰다. 회색 발포체를 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 98%/메탄올 2%로 용출시킴)로 정제하여 백색 발포체의 생성물을 수득하였다.
실시예 60
3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-이소프로필페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인돌
디메틸포름아미드 디메틸아세탈(10㎖)을 3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-이소프로필페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-6-인돌카복스아미드(실시예 28의 화합물, 180㎎, 0.36mmol)에 첨가하고, 이 슬러리를 환류 온도에서 48시간동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 빙초산(8㎖)에 다시 용해시켰다. 히드라진 수화물(12㎎, 4.68mmol)을 첨가하고 용액을 24시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 냉각후, 조 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 염수(50㎖)로부터 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 96%/메탄올 4%로 용출시킴)하여 옅은 황색 고체의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 61
2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[1-메틸-6-(트리이소프로필실릴옥시메틸)-1H-3-인돌릴]아세트산
(a) 6-히드록시메틸-1-메틸인돌
질소 대기하에 -70℃에서 테트라히드로푸란(30㎖)중 6-메톡시카보닐-1-메틸인돌(6-브로모-1-에틸인돌 대신에 6-브로모-1-메틸인돌을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(b)의 방법으로 제조함, 5g)의 용액에 디이소부틸 알루미늄 수소화물(테트라히드로푸란중 1.0M 용액 66㎖)을 교반하에 적가하였다. 이 용액을 15분동안 -70℃에서 교반한 다음 2시간동안 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트 및 수성 수산화나트륨 사이에서 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 재 추출하고 유기 추출물을 합하여 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 조 생성물을 수득한후, 이를 에틸 아세테이트 80%/헥산 20%의 용출액을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일의 부 표제 화합물을 수득하고 이는 정치 중에 고화되었다(4.1g).
(b) 메틸 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시아세테이트
염화 리튬(11.8g), 수산화칼륨(31.4g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(4.5g)을 1,4-디옥산(120㎖) 및 물(120㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 피퍼론알(21g, 140mmol)을 상기 격렬하게 교반중인 빙냉 혼합물에 첨가하고, 10분후에 브로모포름(12.2㎖, 140mmol)을 30분동안 적가하였다. 주위 온도에서 20시간동안 계속 교반하였다. 물(500㎖)을 첨가하고, 혼합물을 가온시켜 침전물을 용해시켰다. 디에틸에테르로 세척한후, 진한 염산으로 수용액을 산성화시켰다. 조 카복실산 중간물질을 디에틸에테르로 추출하여 단리시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(500㎖)에 용해시키고 진한 황산 20방울로 산성화시켰다. 용액을 2시간동안 환류 온도까지 가열한 다음, 냉각시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 분획물을 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄을 사용하여 플래시 크로마토그래피한 다음, 디이소프로필에테르로부터 재결정하여 부 표제 화합물 13.2g(융점: 93 내지 95℃)을 수득하였다.
(c) 메틸 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-브로모아세테이트
수소화브롬산(물중 62%w/v 용액 20㎖)을 톨루엔(200㎖)중 메틸 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시아세테이트((b) 단계로부터 수득함, 11g, 52mmol)에 첨가하였다. 3시간동안 교반한후, 수층을 제거하고 유기층을 진공에서 증발시켰다. 디클로로메탄으로 용출시키면서 잔류물을 플래시 크로마토그래피한 다음 디이소프로필에테르 및 헥산으로 결정화시켰다.
(d) 메틸 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[6-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-3-인돌릴]아세테이트
2,6-디메틸피리딘(0.12㎖)을 질소 대기하에 주위 온도에서 무수 디메틸포름아미드(2㎖)중 메틸 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-브로모아세테이트((c) 단계로부터 수득됨, 273㎎, 1mmol) 및 6-(히드록시메틸)-1-메틸인돌((a) 단계로부터 수득됨, 161㎎, 1mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 이 용액을 3시간동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디에틸에테르 및 물 사이에서 분배시키고, 분리시키고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(디에틸 에테르를 용출액으로서 사용함)하여 무색 발포체의 부 표제 화합물(273㎎)을 수득하였다.
(e) 메틸 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[1-메틸-6-(트리이소프로필실릴옥시메틸)-1H -3-인돌릴]아세테이트
클로로트리이소프로필실란(0.19㎖, 0.88mmol)을 무수 디메틸포름아미드(3㎖)중 메틸 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[6-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-3-인돌릴]아세테이트((d) 단계로부터 수득됨, 260㎎, 0.74mmol) 및 이미다졸(100㎎, 1.47mmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간후, 혼합물을 디에틸 에테르 및 물 사이에서 분배시키고, 유기층을 분리시키고 물로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용출액으로서 디클로로메탄 50%와 헥산 50%을 사용함)하여 부 표제 화합물(305㎎)을 오일로서 수득하였다.
(f) 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[1-메틸-6-(트리이소프로필실릴옥시메틸)-1H-3-인돌릴]아세트산
(e) 단계의 화합물로부터 실시예 2의 방법으로 부 표제 화합물을 제조하였다.
(g) 3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-에틸-4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸} -6-(트리이소프로필실릴옥시메틸)-1-메틸-1H-인돌
질소 대기하에 실온에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(113㎎, 0.59mmol)를 디클로로메탄(6㎖)중 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[6-(트리이소프로필실릴옥시메틸)-1-메틸-1H-3-인돌릴]아세트산((f) 단계로부터 수득됨, 250㎎, 0.49mmol), N,N-디메틸아미노피리딘(78㎎, 0.64mmol) 및 제조예 1로부터의 설폰아미드(107㎎, 0.54mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 12시간후, 반응 혼합물을 1N 염산(50㎖)에 붓고 디클로로메탄(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 유기 분획물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켜서 황색 발포체를 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 98%/메탄올 2%로 용출시킴)하여 백색 발포체로서 부 표제 화합물(95㎎)을 수득하였다.
(h) 3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-에틸-4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸} -6-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌
플루오르화 테트라에틸암모늄(312㎎, 2.18mmol)을 질소 대기하에 실온에서 아세토니트릴(6㎖)중 (g) 단계의 화합물(380㎎, 0.55mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 12시간후, 혼합물을 1M 염산(50㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖) 내로 추출하였다. 유기 분획물을 합하고 황산 마그네슘으로 건조시켜 진공에서 농축시켜 황색 발포체를 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 98%/메탄올 2%로 용출시킴)하여 백색의 고체 생성물(242㎎)을 수득하였다.
실시예 62 내지 64는, 2번째 단계에서 적절한 설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 61의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 65
3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌
(a) 3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-인돌
6-브로모-1-에틸인돌 대신에 6-브로모-1-메틸인돌을 출발 물질로 사용하고 실시예 3의 방법에서 제조예 11의 설폰아미드와 반응시키는 것을 제외하고, 실시예 1(b), 1(d), 2 및 3의 방법을 사용하여 부 표제 화합물을 제조하였다.
(b) 3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌
수소화 리튬 알루미늄(15㎎, 0.2mmol)을 질소 대기하에 0℃에서 테트라히드로푸란중 메틸 3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설폰아미도] -2-옥소-에틸}-1-메틸-1H-6-인돌카보실레이트((a) 단계로부터 수득됨, 220㎎, 0.4 mmol)의 교반중인 용액에 서서히 첨가하였다. 2시간후, 수소화 리튬 알루미늄의 추가 1당량(30㎎)을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 1시간후, 에틸 아세테이트(10㎖)를 조심스럽게 첨가하고 생성물을 1N 염산으로부터 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 95%/메탄올 5%로 용출시킴)로 정제하여 백색의 고체 생성물(130㎎)을 수득하였다.
키랄파크(Chiralpak: 등록상표) AD 칼럼(25 x 2㎝)에서 10㎖/분의 유속으로 헥산:이소프로필알코올의 70:30 혼합물(트리플루오로아세트산 0.6%와 디에틸아민 0.4%이 첨가됨)을 사용하여 표제 화합물을 각각의 거울상 이성체로 분리하였다. 생성물을 220㎚에서 검출하였고 32분 및 39분의 체류 시간을 가졌다.
거울상 이성체의 순도는, 상기 분리에서 키랄파크 AD 컬럼(25 x 0.46㎝)에서 1㎖/분의 유속으로 헥산:이소-프로필알콜의 70:30 혼합물(트리플루오로아세트산 0.3%와 디에틸아민 0.2%이 첨가됨)을 용출액으로서 사용하여 얻은 융출액 100㎕을 크로마토그래피하여 확인하였다. 생성물을 220㎚에서 검출하고 15.5분 및 18분에서 체류 시간을 가졌다.
실시예 66과 67은 각각 제조예 10 및 9의 설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 65의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 68
2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(5-브로모-1-메틸-1H-3-인돌릴)아세트산
(a) 5-브로모-1-메틸인돌
수소화나트륨(파라핀 왁스중 60% 분산액, 440㎎)을 질소 대기하에 주위 온도에서 디메틸포름아미드(20㎖)중 5-브로모인돌(1.96g, 10mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 30분후, 메틸 p-톨루엔설포네이트(2.05g, 11mmol)를 첨가하였다. 20시간후, 혼합물을 디에틸 에테르 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 50%와 디클로로메탄 50%을 용출액으로서 사용함)에 의해 정제하여 왁스성 고체 생성물 2.07g을 수득하였다.
(b) 메틸 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(5-브로모-1-메틸-1H-3-인돌릴)아세테이트
질소 대기하에 주위 온도에서 2,6-디메틸피리딘(0.75㎖)을 무수 디메틸포름아미드(10㎖)중 메틸 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-브로모아세테이트(실시예 61(c)로부터 수득됨, 1.75g, 6.43mmol) 및 5-브로모-1-메틸인돌((a) 단계로부터 수득됨, 1.35g)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 용액을 8시간동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르 및 물 사이에서 분배시키고 분리시키고 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 50%와 헥산 50%을 용출액으로서 사용함)하여 부 표제 화합물(1.98g)을 무색 오일로서 수득하였다.
(c) 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(5-브로모-1-메틸-1H-3-인돌릴)아세트산
수성 수산화나트륨(1M로 14.7㎖)을 주위 온도에서 메탄올과 1,4-디옥산의 3:1 혼합물중 메틸 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(5-브로모-1-메틸-1H-3-인돌릴)아세테이트((b) 단계로부터 수득됨, 1.97g, 4.9mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 환류 온도까지 가열한 다음, 유기 용매를 진공에서 재냉각시키고 제거하였다. 잔류물을 물에 재용해시키고 몇몇 방울의 진한 염산으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 디에틸에테르로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 재결정화시켜 부 표제 화합물(1.59g)을 수득하였다.
실시예 69 내지 78은 적절히 치환된 인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 68의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 79
3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-5-브로모-1-메틸-1H-인돌
4-디메틸아미노피리딘(151㎎)을 주위 온도에서 무수 디클로로메탄(10㎖)중 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(5-브로모-1-메틸-1H-3-인돌릴)아세트산(실시예 68의 생성물, 480㎎, 1.24mmol)의 용액에 첨가하였다. 2-메톡시-4-메틸-1-벤젠설폰아미드(실시예 11로부터 수득됨, 300㎎, 1.48mmol)를 상기 용액에 첨가한후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(355㎎, 1.85mmol)를 첨가하고, 20시간동안 계속 교반하였다. 용액을 2N 염산으로 2회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물은 디클로로메탄중 1% 메탄올을 용출액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피하고 디클로로메탄 및 디에틸 에테르 혼합물로부터 결정화시켜서 부 표제 화합물(535㎎)을 수득하였다.
실시예 80 내지 88은 각각 실시예 69 내지 76 및 78의 카복실산을 사용하여 실시예 79의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 89
에틸 2-(4-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(6-클로로-1-메틸-1H-3-인돌릴)아세틸]-설파모일페닐)아세테이트
실시예 73의 화합물 및 적절한 설폰아미드로부터 실시예 79의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 90
3-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[4-(2-히드록시에틸)페닐]설폰아미도-2-옥소에틸]-6-클로로-1-메틸-1H-인돌
수소화리튬 알루미늄(6㎎, 0.16mmol)을 질소 대기하에 0℃에서 테트라히드로푸란(6㎖)중 에틸 2-(4-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(6-클로로-1-메틸-1H-3-인돌릴)아세틸]설파모일페닐)아세테이트(실시예 89의 생성물, 80㎎, 0.14mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 40분후, 에틸 아세테이트(1㎖)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 염산(50㎖)에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 메탄올/에테르로 재결정화시켜서 백색 결정질의 고체 생성물(50㎎)을 수득하였다.
실시예 91
3-(1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]설폰아미도-2-옥소에틸)-6-히드록시메틸-1-메틸-1H-인돌
표제 화합물을 실시예 64(b)의 화합물로부터 실시예 90의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 92
6-브로모-3-{1-(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)-설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-인돌
(a) 메틸 2-히드록시-2-(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)아세테이트
7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-카브알데히드(12.6g)로부터 실시예 61(b)의 방법을 이용하여 왁스성 고체(4.5g)로서 부 표제 화합물을 제조하였다.
(b) 메틸 2-브로모-2-(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)아세테이트
메틸 2-히드록시-2-(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)아세테이트((a) 단계로부터의 생성물, 4.45g, 19mmol)로부터 실시예 61(c) 방법에 의해 부 표제 화합물을 제조하였다(수득량: 2.25g).
(c) 메틸 2-(6-브로모-1H-3-인돌릴)-2-(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)아세테이트
브롬화 메틸 마그네슘(디에틸 에테르중 3M 용액 3.6㎖)을 질소 대기하에 톨루엔(20㎖)중 6-브로모-인돌(2.13g, 10.9mmol)의 교반중인 용액에 적가하였다. 20분후, 주위 온도에서 반응 혼합물을 캐뉼라에 의해 톨루엔(20㎖)중 메틸 2-브로모-2-(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)아세테이트((b) 단계로부터 수득됨, 2.2g, 7.26mmol)의 교반중인 용액으로 10분에 걸쳐 옮겼다. 2시간이 더 지난후, 혼합물을 디에틸 에테르 및 수성 염화암모늄의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄을 용출액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 부 표제 화합물(2.7g)을 수득하였다.
(d) 메틸 2-(6-브로모-1-메틸-1H-3-인돌릴)-2-(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)아세테이트
질소 대기하에 0℃에서 수소화나트륨(파라핀 왁스중 60% 분산액, 289㎎)을 수회로 나누어서 무수 디메틸포름아미드(20㎖)중 메틸 2-(6-브로모-1H-3-인돌릴)-2-(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)아세테이트((c) 단계로부터 수득됨, 2.7g, 6.5mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 30분후에 메틸 p-톨루엔설포네이트(1.34g, 7.2mmol)를 첨가하였다. 1시간이 더 지난후에 혼합물을 디에틸 에테르 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 30%와 디클로로메탄 70%을 용출액으로서 사용함)로 정제하여 부 표제 화합물 1.49g을 수득하였다.
(e) 6-브로모-3-{1-(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)-설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-인돌
실시예 68(c) 및 79의 방법을 사용하여 (d) 단계의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 93
6-브로모-3-{1-(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-인돌
(a) 메틸 2-(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시아세테이트
6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-카브알데히드(12.9g)를 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고 실시예 61(b)의 방법에 의해 부 표제 화합물을 제조하였다. 수득량:9.4g, 융점: 66 내지 68℃.
(b) 메틸 2-브로모-2-(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아세테이트
주위 온도에서 톨루엔(50㎖)중 (a) 단계로부터의 메틸 2-(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-히드록시아세테이트(7.8g, 32mmol)의 교반중인 용액에 티오닐 브로마이드(3.7㎖)를 첨가하였다. 6시간후에 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄을 용출액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피한후, 디이소프로필에테르로부터 결정화시켜서 부 표제 화합물(7.6g)을 수득하였다.
(c) 메틸 2-(6-브로모-1H-3-인돌릴)-2-(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아세테이트
(b) 단계로부터의 메틸 2-브로모-2-(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아세테이트를 사용하여 실시예 92(c)의 절차에 따라 부 표제 화합물을 제조하였다. 디에틸 에테르 및 헥산으로부터의 융점: 172-174℃.
(d) 메틸 2-(6-브로모-1-메틸-1H-3-인돌릴)-2-(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아세테이트
(c) 단계로부터의 메틸 2-(6-브로모-1H-3-인돌릴)-2-(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아세테이트를 사용하여 실시예 92(d)의 절차에 따라 부 표제 화합물을 제조하였다. 디이소프로필 에테르로부터의 융점: 183 내지 185℃.
(e) 6-브로모-3-{1-(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2 -옥소에틸}-1-메틸-1H-인돌
실시예 68(c) 및 79의 방법에 따라 마지막 단계에서 적절한 설폰아미드를 사용하여 (d) 단계의 화합물로부터 부 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 94
3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-포르밀-1-메틸-1H-인돌
일산화탄소를 4시간동안 110℃에서 디메틸포름아미드(6㎖)중 3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-브로모-1-메틸-1H-인돌(실시예 55로부터 수득됨, 400㎎, 0.79mmol), 포름산 나트륨(107㎎, 1.57mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(11㎎, 0.016mmol)의 교반중인 용액에 발포시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)를 사용하여 1N 염산으로부터 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 95%/메탄올 5%을 사용하여 용출시킴)하여 옅은 황갈색 고체의 생성물(320㎎)을 수득하였다.
실시예 95
3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-{(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌
수소화붕소나트륨(51㎎, 1.33mmol)을 질소 대기하에 실온에서 에탄올(10㎖)중 3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-브로모-1-메틸-1H-인돌(실시예 94로부터 수득됨, 305㎎, 0.66mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 1시간후에 에탄올을 진공에서 제거하고, 생성물을 디클로로메탄(2 x 50㎖)을 사용하여 0.5N 염산(50㎖)으로부터 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 95%/메탄올 5%으로 용출시킴)하여 백색 발포체의 생성물(230㎎)을 수득하였다.
실시예 96
6-포르밀-3-{1-(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)-설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-인돌
-75℃에서 질소 대기하에 무수 테트라히드로푸란중 6-브로모-3-{1-(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)-설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-인돌(실시예 92로부터 수득됨, 400㎎, 0.67mmol)의 교반중인 용액에 n-부틸리튬(헥산중 0.25M 용액 0.8㎖)을 첨가하였다. 30분후에 디메틸포름아미드(0.15㎖)를 오렌지색 용액에 첨가하고 30분이 더 지난후에 혼합물을 0℃까지 가온시킨후 과량의 1N 염산으로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 분리하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄중 1% 메탄올을 용출액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피하고, 생성물을 디클로로메탄 및 디에틸 에테르 혼합물로부터 결정화하여 표제 화합물(187㎎)을 수득하였다.
실시예 97
3-{1-(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-포르밀-1-메틸-1H-인돌
6-브로모-3-{1-(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-인돌(실시예 93으로부터 수득됨)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 96과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 98
6-(히드록시메틸)-3-{1-(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-인돌
수소화붕소 나트륨(9㎎)을 주위 온도에서 에탄올(3㎖) 및 1,4-디옥산(3㎖)의 혼합물중에서 6-포르밀-3-{1-(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-인돌(실시예 96로부터 수득됨, 130㎎, 0.24mmol)의 서스펜션에 첨가하였다. 1.5시간동안 교반한 다음 용액으로 될 때까지 물을 첨가하였다. 진한 염산 몇 방울로 조심스럽게 산성화시킨후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배시키고, 유기층을 분리하고 물로 재세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘을 사용하여 건조하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올 및 디에틸 에테르의 혼합물로부터 결정화시켜서 표제 화합물(105㎎)을 수득하였다.
융점: 145-147℃.
실시예 99
3-{1-(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌
실시예 97의 3-{1-(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-포르밀-1-메틸-1H-인돌을 사용하여 표제 화합물을 실시예 98의 방법으로 제조하였다.
실시예 100
3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌
질소 대기하에 1,4-디옥산(1.5㎖)중 3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-5-브로모-1-메틸-1H-인돌(실시예 79에서 수득됨, 300㎎, 0.53mmol)의 용액에 히드록시메틸트리부틸 스태네이트(253㎎, 0.79mmol) 및 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(30㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 8시간동안 환류 온도까지 가열한 다음 냉각시켰다. 수산화나트륨 용액(1M)을 첨가하고 혼합물을 끓여서 생성물을 용해시켰다. 용액의 윗물을 따라내어 불용성 타르 잔류물을 제거하고, 디에틸 에테르를 사용하여 세척하였다. 진한 염산을 사용하여 산성화시킨후, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중 2% 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물(35㎎)을 수득하였다.
실시예 101
6-아세틸-3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-인돌
아세토니트릴(5㎖)중 3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-브로모-1-메틸-1H-인돌(실시예 85에서 수득됨, 300㎎, 0.53mmol), 에틸 비닐 에테르(0.063㎖), 팔라듐(II) 아세테이트(6㎎), 트리-o-톨릴포스핀(13㎎) 및 트리에틸아민(0.1㎖)의 혼합물을 질소 대기하에 18시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 냉각후, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 2N 염산(6㎖ 이하)과 함께 45분동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음, 물 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 90%와 에틸 아세테이트 10%의 혼합물 내지 헥산 40%와 에틸 아세테이트 60% 혼합물의 구배의 용출을 이용하여 플래시 크로마토그래피하였다.
실시예 102
3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-인돌
질소 대기하에 1,4-디옥산(1.5㎖)중 3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-6-브로모-1-메틸-1H-인돌(실시예 85에서 수득됨, 300㎎, 0.53mmol)의 용액에 메톡시메틸트리부틸스태내이트(220㎎, 0.66mmol) 및 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(35㎎)을 첨가하였다. 이 혼합물을 16시간동안 환류 온도에서 가열한 다음 냉각시켰다. 추가분의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(30㎎)을 첨가하고, 추가로 8시간 더 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 메탄올 1%과 디클로로메탄 99%의 혼합물에서부터 메탄올 5%와 디클로로메탄 95%의 혼합물 구배의 용출을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물(33㎎)을 수득하였다.
실시예 103
N6-메톡시-N6.1-디메틸-3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)-설폰아미도]-2-옥소에틸}-1H-6-인돌카복스아미드
제조예 11의 설폰아미드 대신에 (4-메틸페닐)설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 65(a)의 방법에 따라 6-브로모-1-메틸인돌을 처리하여 메틸 에스테르를 생성하고, 이를 실시예 4의 방법으로 처리하여 상응하는 산을 생성한후, 이를 (CH3O)CH3NH를 사용하여 실시예 5의 방법에 의해 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 104
6-아세틸-3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-1H-인돌
메틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르중 3M 용액 0.23㎖)를 질소 대기하에 -70℃에서 무수 테트라히드로푸란(5㎖)중 N6-메톡시-N6.1-디메틸-3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1H-6-인돌카복스아미드(실시예 103에서 수득됨, 174㎎, 0.32mmol)의 교반중인 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간동안 더 -70℃에서 교반시킨후 실온까지 가온하였다. 수성 염산(1M 용액 5㎖)을 혼합물에 천천히 첨가한 다음 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기상을 분리하고 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 헥산 90%와 에틸 아세테이트 10%의 혼합물에서부터 100% 에틸 아세테이트 구배의 용출을 이용하여 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물(18㎎)을 제공하였다.
실시예 105
3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-6-(2-피리딜카보닐)-1H-인돌
-70℃에서 질소 대기하에 무수 테트라히드로푸란(5㎖)중 2-브로모피리딘(0.08㎖, 0.8mmol)의 교반중인 용액에 n-부틸리튬(헥산중 2.5M 용액 0.32㎖)을 첨가하였다. 30분후, 무수 테트라히드로푸란(2㎖)중 N6-메톡시-N6.1-디메틸-3-{1- (1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1H-6-인돌카복스아미드(실시예 103의 화합물, 200㎎, 0.36mmol)의 용액을 -70℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 추가로 4시간 더 교반한후 0℃까지 가온한 다음, 물(5㎖)을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 아세트산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기상을 분리하고 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 헥산 90%와 에틸 아세테이트 10%의 혼합물에서부터 100% 에틸 아세테이트의 구배의 용출을 이용하여 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물(42㎎)을 수득하였다.
실시예 106
3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-메틸-6-[2-(2-피리딜)아세틸]-1H-인돌
질소 대기하에 -70℃에서 무수 테트라히드로푸란(3㎖)중 2-메틸피리딘(0.08㎖, 0.8mmol)의 교반중인 용액에 리튬 디이소프로필아미드 모노(테트라히드로푸란)(시클로헥산중 1.5M 용액 0.53㎖)을 첨가하였다. 20분후, 무수 테트라히드로푸란(2㎖)중 N6-메톡시-N6.1-디메틸-3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)-설폰아미도]-2-옥소에틸}-1H-6-인돌카복스아미드(실시예 103의 화합물, 200㎎, 0.36mmol)의 용액을 -70℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 추가로 2시간 더 교반한후 0℃까지 가온하고, 이어서 물(5㎖)을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 아세트산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기상을 분리하고 염수로 세척한후 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 헥산 90%와 에틸 아세테이트 10%의 혼합물에서부터 100% 에틸 아세테이트의 구배 용출을 이용하여 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물(95㎎)을 수득하였다.
실시예 107
1-알릴-3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1H-6-인돌카복스아미드
실시예 1(a)(단, 에틸 브로마이드 대신에 알릴 브로마이드를 사용함), 1(b), 1(d), 2, 3(단, (4-메틸페닐)설폰아미드를 사용함), 4 및 12의 방법을 이용하여 6-브로모-1-에틸인돌로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 108
3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-(2-히드록시에틸)-1H-6-인돌카복스아미드
사산화 오스뮴(239㎎, 0.94mmol), 피리딘(0.225㎖, 4.7mmol) 및 N-메틸모폴린 N-옥사이드(549㎎, 2.84mmol)를 실온에서 수성 테트라히드로푸란(테트라히드로푸란 10㎖:H2O 1㎖)중 1-알릴-3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1H-6-인돌카복스아미드(실시예 107의 화합물)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 4시간후, 티오황산나트륨 용액(10㎖)을 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 흑색 침전물을 셀라이트를 통해 여과시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 조 디올을 에틸 아세테이트(50㎖)중에 재용해시키고 1M 염산(50㎖) 및 이어서 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켜서 갈색 고형물을 수득하였다. 물(1㎖)에 용해된 메타과요오드산 나트륨(1.0g, 4.7mmol)을 에틸 아세테이트(10㎖)중 갈색 고체의 교반중인 슬러리에 첨가하였다. 2시간후, 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 이 단계에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 90%/메탄올 10%으로 용출시킴)하여 부분 정제하여 옅은 황갈색 고체의 알데히드 중간물질을 수득하였다. 추가의 정제없이 실온에서 질소 대기하에 상기 고체를 메탄올(15㎖)에 용해시켰다. 수소화붕소 나트륨(36㎎)을 10분동안 여러 회로 나누어서 첨가하고 4시간동안 계속 교반하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 재용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 포화된 수성 NH4Cl(50㎖)으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켜서 황색 발포체를 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 90%/메탄올 10%으로 용출시킴)하여 옅은 황갈색 고체의 생성물(126㎎)을 수득하였다.
실시예 109
3-{1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[(4-메틸-2-메톡시페닐)설폰아미도]-2-옥소에틸}-1-(2-메톡시에틸)-1H-6-인돌카복스아미드
실시예 28(c)(단, 요오드화 메틸 대신에 CH3OCH2CH2Br을 사용함), 28(d), 28(e), 28(f) 및 28(g)(단, p-톨루엔설폰아미드 대신에 제조예 11의 설폰아미드를 사용함)의 방법을 사용하여 실시예 28(b)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 110
실시예 17, 50, 65, 83, 101 및 109의 화합물을 상기 시험 A에서 시험하여, IC50(ETA)가 500nM 미만임을 밝혀내고, ETA수용체에 대한 선택성은 ETB에 대한 선택성의 100배 이상이었다.
일부 방향족 설폰아미드의 제조법은 하기와 같다.
제조예 1
2-에틸-4-메틸-1-벤젠설폰아미드
n-부틸리튬(헥산 용액중 2.5M 5.3㎖)을 질소 대기하에 0℃에서 테트라히드로푸란(30㎖)중 N1-(3급-부틸)-2-에틸-4-메틸-1-벤젠설폰아미드(1g, 4.45mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 2시간후, 브로모에탄을 적가하였다. 4시간후, 반응 혼합물을 수성 염화암모늄에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 분획물을 합하여 염수(100㎖)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(8㎖) 및 헥산(2㎖)의 혼합물을 첨가하고 백색 고체(450㎎)를 결정화시켰다.
폴리인산(대략 10㎖)을 상기 백색 고체에 첨가하고, 슬러리를 100℃에서 30분동안 가열하였다. 이어서 황색 용액을 조심스럽게 빙수(100㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄에서 메탄올 5%/디클로로메탄 95%의 구배의 용출)하여 원하는 설폰아미드를 백색 고체로 수득하였다.
제조예 2
2-플루오로-4-메틸-1-벤젠설폰아미드
2-플루오로-4-메틸아닐린(3g, 24mmol)을 빙초산(45㎖) 및 진한 염산(15㎖)에 용해시키고 상기 용액을 밤새 교반하면서 -10℃로 냉각시켰다. 온도를 -5℃ 미만으로 유지시키면서 물(3㎖)중 질산 나트륨(1.82g, 26.4mmol)을 0.5시간동안 적가하였다. 첨가를 완료한후, 추가로 0.5시간동안 교반시켰다. 이 혼합물을 소량씩 나누어서 0℃에서 아세트산(30㎖)중 이산화황의 교반중인 포화 용액에 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 실온까지 가온시키고 1시간동안 교반한후 빙수에 부었다. 0.5시간동안 교반한후, 생성물을 에테르내로 추출하고 수층을 추가로 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다(톨루엔으로 공비증류시켜 잔류하는 모든 아세트산을 제거시킴). 1,4-디옥산(30㎖) 및 수성 암모니아(0.88M 30㎖)의 혼합물을 밤새 교반시킨 잔류물에 첨가하였다. 1,4-디옥산을 진공에서 제거하고, 수층을 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수(100㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 99%/메탄올 1%로 용출시킴)하여 옅은 황색 고체(1.62g)의 생성물을 제공하였다.
제조예 3
에틸 (E)-3-(4-설파모일페닐)-2-프로페노에이트
도시된 출발 물질로부터 실시예 57의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 4
5-메틸-2-피리딘설폰아미드
2급-부틸리튬(시클로헥산중 1.3M로 9.8㎖) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(1.8㎖, 12.2mmol)을 질소 대기하에 -78℃에서 2-브로모-5-메틸피리딘(2g, 11.6mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 90분후, 이산화황(대략 30㎖)을 차가운 핑거(finger)를 사용하여 반응 혼합물에 축합시키고 반응 혼합물을 12시간동안 실온까지 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 건조해질 때까지 농축시키고 잔류물을 빙수에 용해시켰다. 여기에 물(20㎖)중 수산화나트륨(1.39g, 35mmol)과 히드록실아민 설폰산(3.9g, 35mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 24시간후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 95%/메탄올 5%)하여 투명한 오일의 생성물(250㎎)을 수득하고, 이를 정치 중에 결정화시켰다.
제조예 5
6-(디메틸아미노)-3-피리딘설폰아미드
클로로설폰아미드(500㎎)를 에탄올(5㎖) 및 디메틸아민(테트라히드로푸란중 2M 용액 15㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 압력 봄브(bomb)에서 밀봉시키고 100℃로 12시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 95%/메탄올 5%로 용출시킴)하여 생성물(55㎎)을 옅은 오렌지색 고체로 수득하였다.
제조예 6
5-클로로-2-에톡시-4-메틸-1-벤젠설폰아미드
(a) 1-클로로-4-에톡시-2-메틸벤젠
테트라히드로푸란(250㎖)중 1-클로로-4-히드록시메틸벤젠(14.2g, 0.1mol)의 용액에 질소하에 오일중 40% 서스펜션(4g, 0.1mol)로서 수소화나트륨을 첨가하였다. 발포가 중지될 때, 요오도에탄(15.6g, 0.1mol)을 첨가하고, 용액을 8시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 희석 수성 수산화나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 건조될 때까지 증발하였다. 부 표제 화합물은 투명한 오일(17.3g)로서 수득되었다.
(b) 5-클로로-2-에톡시-4-메틸-1-벤젠설폰아미드
1-클로로-4-에톡시-2-메틸벤젠((a) 단계로부터 수득됨, 17g)에 교반하에 빙냉시키면서 클로로설폰산(25㎖)을 적가하였다. 용액을 30분동안 교반시킨후, 얼음(200㎖)에 붓고 조 중간물질 설포닐 클로라이드를 여과시켰다. 이 물질을 탄산 암모늄 고체(35g)와 완전히 혼합시키고 100℃에서 30분동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 빙수에 부은 다음, 여과시키고 고온의 에틸 아세테이트(15.2g)로부터 결정화시켰다. 융점: 153 내지 155℃.
제조예 7
5-클로로-2-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-1-벤젠설폰아미드
(a) 1-클로로-4-(2-메톡시에톡시)-2-메틸벤젠
요오도에탄 대신에 CH3OCH2CH2Br을 사용하는 것을 제외하고 제조예 6(a)의 방법을 사용하여 부 표제 화합물을 제조하였다.
(b) 5-클로로-2-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-1-벤젠설폰아미드
제조예 6(b)의 방법에 의해 (a) 단계의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 8
5-클로로-2-메톡시-4-메틸-1-벤젠설폰아미드
요오도에탄 대신에 요오도메탄을 사용하는 것을 제외하고 제조예 6의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 9
2-에톡시-4-메틸-1-벤젠설폰아미드
에탄올(25㎖) 및 물(25㎖)중 제조예 6의 클로로설폰아미드(5.0g)의 용액에 라니 니켈(물중 50% 서스펜션 4g)을 첨가하고, 혼합물을 24시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 고온의 메탄올(100㎖)을 첨가하고, 환원제를 여과로 제거하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 고온의 에탄올(2.42g)로부터 결정화시켰다. 융점: 136 내지 137℃.
제조예 10
2-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-1-벤젠설폰아미드
제조예 7의 생성물로부터 제조예 9의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 11
2-메톡시-4-메틸-1-벤젠설폰아미드
제조예 8의 생성물로부터 제조예 9의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1과 R2는 임의의 치환체이고, 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐(임의로 CO2H 또는 CO2(C1-6알킬)로 치환됨), C2-6알키닐, 할로겐, C1-3퍼플루오로알킬, (CH2)mAr1, (CH2)mHet1, (CH2)mCONR7R8, (CH2)mCO2R8, O(CH2)qCO2R8, (CH2)mCOR8, (CH2)mOR8, O(CH2)pOR8, (CH2)mNR7R8, CO2(CH2)qNR7R8, (CH2)mCN, S(O)nR8, SO2NR7R8, CONH(CH2)mAr1또는 CONH(CH2)mHet1를 나타내고;
    R3은 H, C1-6알킬, (CH2)pNR9R10, SO2R10, SO2NR9R10, (CH2)mCOR10, C2-6알케닐, C2-6알키닐, (CH2)mCONR9R10, (CH2)mCO2R10, (CH2)pCN, (CH2)pR10또는 (CH2)pOR10를 나타내고;
    R4와 R9는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬을 나타내고;
    R7는 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시를 나타내고;
    R5는 H 또는 OH를 나타내고;
    R6는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 융합된 페닐을 나타내고, 이 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, S인 헤테로시클릭 고리중 임의의 고리원은 1개 또는 2개의 산소 원자로 치환될 수 있으며;
    R8와 R10는 독립적으로 H, C1-6알킬, Ar2, Het2, 또는 Ar2또는 Het2로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
    Z는 CO2H, CONH(테트라졸-5-일), CONHSO2O(C1-4알킬), CO2Ar3, CO2(C1-6알킬), 테트라졸-5-일, CONHSO2Ar3, CONHSO2(CH2)qAr3또는 CONHSO2(C1-6알킬)을 나타내고;
    m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    p는 2, 3 또는 4를 나타내고;
    q는 1, 2 또는 3을 나타내고;
    Ar1-3은 페닐, 나프틸, 또는 4개 이하의 고리원이 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 방향족 헤테로사이클은 임의로 벤젠 고리에 융합되고, 페닐기는 상기에서 정의된 방향족 헤테로사이클에 임의로 융합되고, 이 기는 상기 R1의 정의에 속하는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    Het1및 Het2은 독립적으로 4개 이하의 고리원이 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로사이클이고, 이 기는 상기 R1의 정의에 속하는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고 추가로 =O 또는 =S로 임의로 치환되나, 단
    (i) R1이 메톡시이거나 존재하지 않고 R2가 존재하지 않고 R3이 H이고 R4가 H, 메틸 또는 에틸이고 R6가 비치환된 페닐일 때, Z는 CO2H 또는 CO2(C1-6알킬)을 나타내지 않고;
    (ii) R1과 R2가 존재하지 않고 R3가 CO(p-ClC6H4)이고 R4가 H이고 R6가 비치환된 페닐일 때, Z는 CO2(C1-6알킬)을 나타내지 않고;
    (iii) R1이 메톡시이고 R2가 존재하지 않고 R3이 CO(p-ClC6H4)이고 R4가 메틸이고 R6가 비치환된 페닐일 때, Z는 CO2H을 나타내지 않는다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R1이 할로겐, (CH2)mCONR7R8, (CH2)mCO2R8, (CH2)mCOR8, (CH2)mOR8또는 (CH2)mCN를 나타내는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R2가 존재하지 않는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 H, C1-6알킬 또는 (CH2)pOR10을 나타내는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H를 나타내는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H를 나타내는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 포화된 5-원 헤테로시클릭 고리에 융합된 페닐을 나타내는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 CO2H 또는 CONHSO2Ar3을 나타내는 화합물.
  9. 약학 제제로 사용하기 위한, 단서조항 (i) 및 (ii)를 갖지 않는 것을 제외하고는 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체.
  10. 단서조항 (i) 및 (ii)를 갖지 않는 것을 제외하고는 제 1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체, 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 제제.
  11. 재발협착증, 신부전증, 폐고혈압증, 양성 전립선 비대증, 울혈성 심부전증, 발작, 협심증, 동맥경화증, 대뇌 및 심장의 국소 빈혈증 또는 사이클로스포린-유도된 신독성을 치료하기 위한 약제 제조에서의, 단서조항 (i) 내지 (iii)을 갖지 않는 것을 제외하고는 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체의 용도.
  12. 재발협착증, 신부전증, 폐고혈압증, 양성 전립선 비대증, 울혈성 심부전증, 발작, 협심증, 동맥경화증, 대뇌 및 심장의 국소 빈혈증 또는 사이클로스포린-유도된 신독성을 치료해야 하는 환자에게, 단서조항 (i) 내지 (iii)을 갖지 않는 것을 제외하고는 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료방법.
  13. (a) 화학식 I의 R5이 H를 나타내는 경우, 루이스산 또는 트리플루오로아세트산, 및 트리(C1-6알킬)실란의 존재하에서 하기 화학식 IIA의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키거나;
    (b) 화학식 I의 R5이 OH를 나타내는 경우, 루이스산의 존재하에서 하기 정의된 바와 같은 화학식 IIA의 화합물과 하기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 반응시키거나;
    (c) 화학식 I의 R3이 H를 나타내고 R5이 H를 나타내는 경우, 하기 화학식 IIB의 화합물을 그리나드(Grignard) 시약으로 처리한 다음에 하기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물과 반응시키고 이어서 루이스산 또는 트리플루오로아세트산, 및 트리(C1-6알킬)실란으로 처리하거나;
    (d) 화학식 I의 R3이 H를 나타내고 R5이 H를 나타내는 경우, 하기 정의된 바와 같은 화학식 IIB의 화합물을 그리나드 시약으로 처리한 다음 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나;
    (e) 화학식 I의 R5이 H를 나타내는 경우, 비친핵성 장애 염기의 존재하에 하기 정의된 바와 같은 화학식 IIA의 화합물을 하기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나;
    (f) R1이 CHO를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 제공하기 위하여 팔라듐 촉매 및 환원제의 존재하에 R1이 Br인 화학식 I의 화합물을 CO 기체와 반응시키거나;
    (g) R1이 CO2(C1-6알킬)을 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 제공하기 위하여 팔라듐 촉매 및 C1-6알칸올의 존재하에 R1이 Br인 화학식 I의 화합물을 CO 기체와 반응시키거나;
    (h) Z가 CONHSO2Ar3을 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 제공하기 위하여 Z가 CO2H를 나타내는 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 커플링 반응시키거나;
    (i) R1이 각각 CHO 또는 CO2H을 나타내는 상응하는 화합물을 제공하기 위하여 R1이 Br인 화학식 I의 화합물을 알킬 리튬 시약과 반응시키고 디메틸포름아미드 또는 이산화탄소를 사용하여 급냉시키며,
    필요시에, 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 유도체로 전환시키거나 생성된 상기 유도체를 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는,
    제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체의 제조방법:
    화학식 IIA
    [상기 식에서, R1-4은 제 1항에서 정의된 바와 같다.]
    화학식 III
    [상기 식에서, R6과 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같다.]
    화학식 IIB
    [상기 식에서, R1, R2및 R4는 제 1항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 IV
    [상기 식에서, R6과 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐을 나타낸다.]
    화학식 VI
    H2NSO2Ar3
    [상기 식에서, Ar3는 제 1항에서 정의된 바와 같다.]
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