TW491838B

TW491838B - Indole derivatives useful in therapy

Info

Publication number: TW491838B
Application number: TW086104171A
Authority: TW
Inventors: David James Rawson; Kevin Neil Dack; Roger Reter Dickinson; Kim James
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1996-05-09
Filing date: 1997-04-01
Publication date: 2002-06-21
Also published as: IS1856B; KR20000010879A; HN1997000058A; ZA973963B; DZ2227A1; CA2253876A1; CN1216531A; TNSN97078A1; EA199800908A1; CO4650036A1; DE69728392D1; JPH11508285A; US6384070B2; GB9609641D0; MA26428A1; EP0901470A1; ATE263151T1; BR9709072A; HUP9901245A2; EP0901470B1

Description

491838 A7 ___B7_ 五、發明説明（1 ) 本發明係有關於吲跺衍生物，其可用於治療各種疾病，包括再狹窄，腎衰竭與肺高壓，以及有關於含這些化合物之醫藥組合物。國際專利申請案W0 9 4/1 4434揭示之蚓跺衍生物係爲內皮素（endothel in)受體拮抗劑。歐洲專利申請案6 1 7 0 0 1揭示許多苯氧苯乙酸衍生物，其爲內皮素受體拮抗劑。

Bergmen等人，Tetrahedron，Vol 31，No 1 7,1 975, 2063-2073頁，揭示許多蚓跺一 3 -乙酸。類似化合物見於 Rusinova等人，Khim Geterotsikl Soedin, 1974，（2)， 21 卜213(亦見於 Chemical Abstracts, Vol 81，N。 7，19 August 1 9 74,摘要編號 3 7455a),以及 Yarovenko et al， J Gen Chem USSR(英文翻譯），Vol 39,1 9 6 9, 2039頁（亦見於 Beilstein, Registry Number 431619)。這些化合物未被指出具有任何療效，下列先決條件（i )便是指這些化合物。經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Julian 等人，J Chem Soc, Chemical Communications ，1,1973,揭示一種先加成反應副產物之N— 對氯苯甲醯基蚓跺衍生物。其未被指出具有任何療效，下列先決條件（i i )便是指這些化合物。

Yamamoto等人，日本專利 N° 70 041 381 (亦見於 Chemical Abstracts, Vol 75，N ° 3， 1971，摘要編號20189v)，揭示N —對氯苯甲醯基蚓躲衍生物，其具有抗發炎功效。先決條件（i i i ^紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐）~ : 491838 A7 B7 五、發明説明（2 ) )便是指這些化合物。本發明提出式I化合物

R

C 爲各且在存意任 2 R Μ Φ ^ 其 R 經意任 N—f 基烯 6 1 2 C 基烷

代取 \ϊ/ 基烷 6 1 1 C /(\ 2ο C 或 Η 2 〇 C

素鹵基炔 6 1 2 C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基烷氟全 3 I 1 c H c 6 Η m ) 2 \ly 2 H H c c ( (. , r 8 R τ R Ν 〇 c m Η H c c /l\ /(\ 8 R 2 〇 c q 2 H c 〇 8 R 2 〇 c 8 R 〇 c 8 Ro m 2 H c

Nly 2 H c 〇 8 R 〇 2 〇 c 8 R 7 R N a \»y a 2 H c 8 R 7 R N m \ly 2 H c N c m 2 H c 〇 H N (o s c c

8 R

e H m \ly 2 H c xfv H N 〇 c 7 或 R N 2 〇 s ， H c /(V XI/ 2 1 Γ 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製

c H 爲 3 R R 2 〇 s 基烷 6 R 9 R N 2 〇 s 基炔 6 1 2 c 基烯 6 1 2 c R 9 R N r> 2 H c

Ro c m 2 H c R 9 R No c m } 2 H c

基 }烷 2 6 H1- c c c或或 H 010爲 c R 各 m a \ly \iy 9 2 2 R Η Η I 與 c c 4 ((R R 2 N c F> 2 H c R 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491838 A7 B7 五、發明説明（3 ) R 7 爲Η，Ci-6院基或Ci — 6院氧基； R 5 爲Η或Ο Η ;

Re 爲苯基，其任意與含1或2個選自N，S與0之雜原子的飽和或未飽和5或6員雜環稠合’這整個基團任意地被一或多個選自Ci-e烷基，Ci — 6烷氧基與鹵素的基團、取代，其中雜環中之S可被一或二個氧原子取代；尺^與！^◦各爲η，Ci — e烷基，Ar2，He t2或被 A r2或H e t2取代之Ci_e烷基； Z 爲 C02H，C0NH(四唑一 5 — 基）， C0NHS020 (Ci—4烷基），C02Ar3， c 0 2 ( C ι_β烷基），四唑一 5 —基， C〇NHS02Ar3， C〇NHS〇2(CH2)QAr3 或 CONHSC^CCi-e 烷基）； m 爲 0，1，2 或 3 ; η 爲0，1或2， Ρ 爲2，3或4 ; Q 爲1 ，2或3 ; 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A r 3各爲苯基，某基或5或6員芳族雜環（其中至多 4員係選自N，S與0)，且該芳族雜環任意與苯環稠合 ’而該苯環可任意與前述定義芳族雜環，這整個基團任意地被一或多個如R 1定義之基團所取代； H e t 1與η e t 2各爲5或6員非芳族雜環（其中至多4 員係選自N，S與0)，且任意地被一或多個如R1定義之基團所取代，且再任意被=0或=S取代；本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' ' -6 - 1838 A7 B7 五、發明説明（4 ) 先決條件是： (i )當R1爲甲氧基或不存在，R2不存在，R3爲 Η，R 4爲Η，甲基或乙基，R β爲未經取代苯基時，則Z 不爲（：0211或（：02((：1_6 烷基）； (i i )當R1與R2不存在，R3爲C0 (對一 Cj? C βΗ 4) ，R 4爲Η，R 6爲未經取代苯基時，則Ζ不爲 C 0 2 ( C卜6烷基）； (i i i)當R1爲甲氧基，R2不存在，R3爲C0 (對一 Cj?C6H4) ，R4爲甲基，R6爲未經取代苯基，貝(ί Z不爲C Ο 2 Η ;，或其藥學可接受衍生物。藥學可接受衍生物包括其官能基被衍生而成爲前藥（ prodrugs)，此前藥可在體內轉化成母化合物，討論可參考Drugs of Today, Vol 19,499-538(1983)與Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vo 1 10,Ch,31P 3 0 6 -32 6。此外，藥學可接受衍生物包括藥學可接受鹽，如任何酸性基團之鹼金屬鹽（例如，鈉鹽）。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 「鹵素」包括氟，氯，溴與碘。 R1-4，R6-1Q與Z所指烷基可爲直鏈，分支或環狀〇除了苯基與某基，Ar 3可代表之基團包括蚓跺基，吡啶基，瞎吩基，噁唑基，卩塞唑基，異卩塞唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，_二唑基，咪唑基，卩塞唑啉基，異噁唑基，吡咯基與嘧啶基。本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1838 A7 _____B7___ 五、發明説明（5 )

He t1與He t2可代表之基團包括噁唑啉基，卩塞唑硫酮，二唑酮，噁二嗤酮，噁二唑硫酮，咪唑啉基，嗎啉基，六氫吡啶基與吡阱基。較佳化生物爲其： - (a) R1 爲鹵素，（CH2)mC：〇]SiR7R8， (CH 2)mC02R8，（CH2)mCOR8， (CH2) m0R8或（CH2) mCN。在這些基團中，較好令R7與尺8爲^!或Ci_e烷基。較好，m爲〇或1。所以，明確言之，這些基團爲CONH2，C02H， c Η 20 Η，尸或（：113(：0。R1較好拉主蚓Ρ呆環之6 — 位置。 (b ) R 2不存在（即，其吲跺環上位置爲Η所佔據 )° (c ) R3爲 Η，Ci_e烷基，或（CH2) P〇R10。 R1Q較好爲Ci_e烷基，p較好爲2。所以，明確言之，此基團可爲甲基與（ch2) 2och3。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (d ) R 4爲 Η 〇 (e ) R 5爲 Η。 (f ) R6爲稠合至飽和5員雜環之苯基，例如3， 4 一伸甲二氧基苯基。 (g) Z 爲 C02H 或 C0NHS02Ar3。較好， A r 3爲被一或多個選自C i — β烷基，C 烷氧基與羧基取代C i — 6烷基之基團所取代的苯基。所以，明確言之，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ~' —8 - 491838 A7 B7 五、發明説明（6 ) 其可爲

另亦提出產製本發明化合物之方法，其包括： (a)當R5爲Η時，令式I IA化合物

其中R i-4如上定義，與式I I I化合物反應 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇經濟部中央標準局員工消费合作社印裝其中R 6與Z如上定義，且係於路易士酸或三氟乙酸，以及三（C 烷基）矽烷存在時進行； (b)當R5爲0H時，令式I IA化合物（如上定義）與式I I I化合物（如上定義）於路易士酸存在時反應； (c )當R3爲Η，R5爲Η時，以格林納（Grignard )試劑處理式I I B化合物，

本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491838 經濟部中央標準局貝工消费合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（7 ) 其中R 1，R 2與R 4如上定義，接著與式I I I化合物（如上定義）反應，再以路易士酸或三氟乙酸，以及三（Ci_e烷基）矽烷處理； (d) 當R 3爲Η，R 5爲Η時，以格林納試劑處理式 ΙΙΒ化合物（如上定義），接著與式IV化合物反應， T lv

Hal 其中R 6與Z如上定義，Ha j?爲鹵素； (e) 當R5爲Η時，令式I ΙΑ化合物（如上定義 )於受阻，非親核性鹼存在時，與式I V化合物（如上定義）反應； (f )令式I化合物（其R1爲B r )於鈀觸媒與還原劑存在時，與C0氣體反應，得出對應式〗化合物（其 R 1爲 C Η 0 ); (g) 令式I化合物（其R1爲B r )於鈀觸媒與烷醇存在時，與C 0氣體反應，得出對應式I化合物（其R 1爲C 0 2 ( C i_6烷基））； (h) 令式I化合物（其Z爲C〇2h)與式V I化合物，

H2NS02Ar3 VI 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-、1T 491838 A7 ____B7_ 五、發明説明（8 ) 其中A r 3如上定義，得出對應式I化合物（其2爲（：01^：«302人1'3) ;或是 (i )令式I化合物（其R1爲B r )與烷基鋰試劑反應，然後用二甲基甲醯胺或二氧化碳中斷反應，得出對應式I化合物（其R1各爲CHO或C02H)；且若需要時，將所成式I化合物轉化成藥學可接受衍生物，或是進行相反的轉化。在製法（a )中，適當的路易士酸包括三氟化硼乙醚化物。此反應較好於不會反向影響反應之溶劑中進行，例如，二氯甲烷，溫度爲低於室溫，例如一 4 0至一 7 8 °C 。較佳之三（Ci-6烷基）矽烷爲三乙基矽烷。R5爲OH 之中間物可由此製法中單離出來。在製法（b )中，適當的路易士酸包括三氟化硼乙醚化物。此反應較好於不會反向影響反應之溶劑中進行，例如，二氯甲烷，溫度爲低於室溫，例如一4 0至一 7 8 °C 。反應後進行鹼性單離純化。經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在製法（c )中，適當之格林納試劑包括碘化甲基鎂。此反應較好於不會反向影響反應之溶劑中進行，例如，甲苯，溫度爲低於室溫，例如一 7 0°C。適當的路易士酸包括三氟化硼乙醚化物。酸處理可於不會反向影響反應之溶劑中進行，例如，二氯甲烷，溫度爲0 °C至室溫。較佳三（Ci_e烷基）矽烷爲三乙基矽烷。在製法（d)中，適當之格林納試劑包括碘化甲基鎂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491838 A7 B7 五、發明説明（9 ) °反應較好於不會反向影響反應之溶劑中進行，例如，甲苯，溫度爲約室溫。反應混合物可用弱酸（如，氯化銨水溶液）單離純化。Ha又較好爲B r。在製法（e )中，適當之受阻，非親核性鹼包括2， 6 —二甲基吡啶。此反應較好於不會反向影響反應之溶劑中進行，例如，二甲基甲醯胺，溫度爲高溫，例如8 0 °C 〇在製法（f )中，適當之鈀觸媒包括二氯化二（三苯膦）鈀（II)。適宜還原劑包括甲酸鈉。反應較好於不會反向影響反應之溶劑中進行，例如，二甲基甲醯胺，溫度爲高溫，例如，1 1 0 °c。在製法（g)中，適當之鈀觸媒包括二氯化二（三苯膦）鈀（II)。反應較好於不會反向影響反應之溶劑中進行，例如，二甲基甲醯胺，溫度爲高溫，例如，反應混合物之回流溫度。經濟部中央標準局負工消费合作社印製在製法（h )中，反應可由習知偶合劑，例如，N， N —羰基二咪唑，來進行。當使用此試劑時，先令酸與其反應（例如，於二氯甲烷中，其回流溫度下進行），再令此反應產物與胺反應（較好於強受阻胺，如1 ，8 —二氮雜雙環〔5. 4. 0. 〕+-碳一7-烯，存在時，在如二氯甲烷之溶劑中，此溶劑之回流溫度下進行）。另一可用試劑爲1 一（3 —二甲胺丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺，其於室溫時反應。在步驟（i )中，適當之烷基鋰試劑包括正丁基鋰。 -12 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491838 A7 B7 五、發明説明（10 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉著將烷基鋰試劑加至低於室溫（例如—4 0至_ 7 8 °C )且在溶劑（如，四氫呋喃）中之式I化合物，然後攪梓約2小時而進行反應。然後加入二甲基甲醯胺或固體二氯化碳，接著令反應混合物溫熱至室溫。式I IA，I IB’ I I I ，IV與VI化合物爲已知或是可由熟習此技藝人士已知方法製成。例如，式 I I A 或 I I B 化合物可用 Fischer，Reissert 與 Madelung 合成法製成。此外，國際專利申請案WO 9 4/ 1 4 4 3 4揭示許多合成2 —竣基D引晚衍生物的途徑（見第8頁以後），其可輕易地去羧基（使用銅與喹啉）而得出R4爲Η之式I I A或I I B化合物，或是其可被還原而得出R4爲烷基之式I IA或I IB化合物。其他製備口引除之方法可以參考Moyer et al，J Org Chem, 1986, 51,5106-5110; Wender et al, Tetrahedron, 1983,39 N° 22, 3767-3776; Uhle, J Am Chem Soc, 1949, 71, 761; Uhle et al, J Am Chem Soc, 1960, 82, 1200;

Nagasaka et a 1, Heterocycles, 1 9 7 7, 8, 37 1; 經濟部中央標準局負工消费合作社印¾

Bowman et al, J Chem Soc, Perkin Trans 1, 1972, 1121; Bowman et al, J Chem Soc, Perkin Trans 1, 1 9 72, 1 9 2 6;以及 Clark et al, Heterocycles, 1 9 84, 22,195。式I I I化合物，其R 6爲富含電子之基團（例如’ 1 ，3 —苯並二唑），2爲（：〇2(：112(：113者，可令 R6H化合物C β C 0 C 02C H2C H3化合物進行本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -13 - 491838 A7 B7 五、發明説明（11' )

Friedel-Crafts醯化而製成。此反應較好於路易士酸（例如’ Aj? C j?3)存在時，在不會反向影響反應之溶劑中 ’如，二氯甲烷，低於室溫（例如，〇 °C )下進行。式I I I化合物，其R 6不爲富含電子之基團（例如 ’被鹵素或0H取代之基團），冗爲（：02(：113者，可令 R6L i化合物與CH30C0C02CH3化合物反應而製成。此反應可於不會反向影響反應之溶劑中，如，四氫呋喃，低於室溫（例如，一 40 °C至一 78 °C)下進行。 R6L i化合物可由R6B r化合物與丁基鋰反應而製成。此反應可於不會反向影響反應之溶劑中，如，四氫呋喃，低於室溫（例如，一 7 8 °C )下進行。式I V化合物可由如氫溴酸之試劑_化對應醇而製成。當 Z 爲 CCUCCi-e 烷基）時，R6CH (OH) Z 化合物可由R 6 C Η 0醛在鹼性條件下與溴仿反應，再以 C α_6烷醇處理製羧酸中間物而製成。式I化合物可用已知技藝轉化成另一式I化合物。製法（f ) 一（ i )便爲較有興趣之轉化。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I ， II或IV化合物中Z爲羧酸酯者，可用習知方法轉化成Z爲其他基團之對應化合物。式I ， IIA或IIB化合物，其R3爲η，可用習知方法轉化成R 3不爲Η之對應化合物。通常，不爲η之 R 3係如下加入：以氫化鈉處理R 3爲Η之式Ζ，I I Β或 I ΙΒ化合物，接著於二甲基甲醯胺中，〇°C時，與適當 R3Br或R3I化合物反應。較好，式I ，I IA或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（210X297公釐）.14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491838 A7 B7 五、發明説明？2 ) I IB化合物（其R3爲拉電子基，如，S02R1。， S02NR9R10，C0NR9R10與 COR10)係由 R3 爲 Η之式I ，I IA或I IB化合物與適當之R3C$化合物反應而製成。本發明化合物可用習知方法予以分離及純化。在此技藝領域中均知，在合成本發明化合物時，敏感性官能基可能得加以保護及去保護。此可由習知技藝達成，例如「Protective Groups in Organic Synthesis」， T.W· Greene 與 P.G.M Wuts所著，John Wiley an dSons I n c，1 9 9 1，所述者。例如，式I I A化合物中，吲跺氮便需要保護，在製法（a )後去保護，可得出R 3爲Η之式I化合物。製法（a) -（h)便包括了這類保護與去保護步驟。三唑硫酮，噁二唑酮與噁二唑硫酮之合成於Med. Chem., 1 9 9 3 3 6，1 0 9 0 - 1 0 9 9中有說明。噁P塞二唑之合成係述於 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4N°1, 41-44 ° 本發明化合物可具有一或多個對掌中心，並可以多種立體異構物形式存在。所有之立體異構物及其混合物均包括在本發明範圍內。消旋化合物可用製備型HP L C以對掌靜相管柱分離或以此技藝習知方法解析成各則之鏡像異構物。此外，可解析出對掌中間物而用來製備對掌之式I 化合物。本發明化合物爲有用的，因其對動物（包括人）有藥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再故寫本頁) •裝· 、?τ 491838 A7 __B7 五、發明説明理活性。更特別地，其有用於治療再狹窄，腎衰竭，肺高壓，良性攝護腺肥大，充血性心臟衰竭，中風，狡痛，動脈硬化，腦與心臟絕血以及環絲波林（Cyclosporin)引起之腎毒，其中以再狹窄，腎衰竭與肺高壓較有興趣。本發明化合物可單獨使用或是作爲合併療法之一部分。所以，本發明提出用作爲藥物之如上定義之式I化合物，但沒有先決條件（i )與（i i )之限定，或其藥學可接受衍生物。另亦提出包含如上定義之式I化合物，但沒有先決條件（i)與（i i)之限定，或其藥學可接受衍生物，以及藥學可接受佐藥，稀釋劑或載劑。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦提出如上定義之式化合物，但沒有先決條件 (i)與（i i)之限定，或其藥學可接受衍生物的用途，即用來製造治療再狹窄，腎衰竭，肺高壓，良性攝護腺肥大，充血性心臟衰竭，中風，狡痛，動脈硬化，腦與心臟絕血以及環絲波林引起之腎毒的藥物。本發明亦提出治療這些疾病的方法，其包括投予需此治療之病患治療有效量的式I化合物（如上定義，但沒有先決條件（i ) 一（ i i i)之限定）或其藥學可接受衍生物。咸信本發明化合物爲內皮素（endothelin)受體拮抗劑，但本發明並受限於此理論。內皮素（E T )係由內皮細胞合成及釋出之有效血管收縮劑。E T有三種截然不同異構形：ET — 1 ，ET - 2與ET - 3，均爲21 -胺基酸肽，本文中「內皮素」一詞指任一或是全部之異構形本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）二^ 491838 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 _五、發明説明G4 ) 。藥理上已界定兩種受體亞型，ΕΤΑ與ΕΤΒ (參考，例如 H.Arai 等人，Nature, 348,730，1 9 9 0 )，近來亦有另外之亞型的報導。刺激E T A會促使血管收縮，刺激E T b會造成血管擴張或是血管收縮。內皮素的功效通常爲常效性，又因爲內皮素廣泛地分布在哺乳動物的組織內，所以已在血管與非血管組織中觀察到許多生理反應。內皮素的主要功效係於心血管系統中觀測到，特別是冠狀、腎、腦與腸系膜循環。在經過穿皮徹照冠狀血管成形術（PTCA)之患者中，可以觀察到內皮素循環濃度提高（A. Tahara等人， Metab. Cl in. Exp. 40, 1 2 35, 1 9 9 1 ),在老鼠經過氣球血管成形術後，可以發現E T - 1會誘導新血管內膜生成（ S· Douglas 等人，J. Cardiovasc· Pharm·, 22(Suppl 8)，371，1 9 93 )。相同的研究者亦發現到內皮素拮抗劑， SB — 209670，相較於對照組，會降低50%新血管內膜之形成（S· Douglas等人，Circ Res, 75, 1 9 94 ) 。所以，內皮素受體之拮抗劑可能可於P T C A後之再狹窄〇內皮素- 1係於人類之攝護腺中產製，且於此組織中已確認有內皮素受體。因爲內皮素爲收縮劑與增生劑，所以，內皮素拮抗劑可用於治療良性攝護腺肥大。在中樞神經系統與腦血管系統中廣泛分布有內皮素與其受體（R· Κ· Nikolov等人，Drugs of Today, 2 8 ( 5 )，303，1992)，且ET涉及腦血管痙攣，腦栓本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210'/ 297公釐）—17 — " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 4 491838 A7 B7_ 五、發明説明f5 ) 塞與神經死亡。在患有下列病症之患者中亦觀察到內皮素濃度提高： —慢性腎衰竭（F.Stockenhuber et al，Clin Sci( Lond.),82,255,1992) —絕血性心臟病（M. Yasuda, Am· Heart J·，119， 801,1990) —安定性與不安定性痠痛病（J. T. Stewart, Br. Heart J. 66,7 1991) —肺高壓（D.JLStewart et al, Ann. Internal Medicine, 114,464, 1991) 一充血性心臟衰竭（R.J.Rodeheffer et al,Am· J· Hypertension,4,9A,1991) —初期子癎（Β·Α· Clark et al, Am. J· Obster· Gynecol. , 1 6 6, 9 6 2, 1 9 9 2 ) 一糖尿病（A. Collier et al, Diabetes Care, 15( 8 ), 1 038, 1 9 92 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —克隆氏病（S. H· Murch et al, Lancet, 339,381， 1 9 9 2 ) —動脈硬化（A· Lerman et al，New Eng· J. Med·, 32 5, 9 9 7, 1 9 9 1 ) 在每個例子中，疾病狀態與伴隨之高內皮素濃度可用內皮素受體拮抗劑有效地治療，即用本發明化合物。可選擇地拮抗E T A受體而非E TB受體之化合物爲較本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ "" 491838 A7 ----- --B7_ 五、發明説明（1βχ ) 佳者。本發明化合物之生物活性可由下文測試A - C得證： A ·結合分析如下測定測試化合物與1 2 5 I — E T - 1結合主人類內皮素受體之競爭情形。 t合至E T A孚體 25mL 之 30pM〔1251〕Ty r13ET - 1 溶液（比活性2 2 0 0 C i / m Μ )與2 5 m L測試化合物試樣（終濃度範圍爲0· InM - 50 0 0nM)混合。加入2 0 OmL含無性生殖人類ETA受體之溶液（

0. 75pmole受體蛋白質/mL) ，50mL Tris，〇.5mM Cacj?2，〇.l% 人血清白蛋白，0. 1% 桿菌肽，0. 05% Tween 20，pH 7. 4。令其於37 °C混合2小時。在此培養後，用經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Braudel細胞收獲器將未結合配子自結合至受體之配子過濾出來，並用緩衝液沖洗三次。計量濾紙的放射活性，由測定濃度範圍定出I C 5。（ 5 0 %放射標示化合物未結合時之測試化合物濃度）。結合革Ε Τ η受體 25m 1 之 30ρΜ〔1251〕Ty r13ET—l 溶液（比活性2 2 0 0 C i / m Μ )與2 5 m L測試化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）19 _ ' 491838 A7 _B7_ 五、發明説明（17 ) 試劑（終濃度範圍爲〇. ΙηΜ— 50000ΠΜ)混合。加入2 0 L含無性生殖人類E TB受體之溶液（ 0. 25pmole受體蛋白質/mL) ，50mM Tr i s ，0· 5 m M CaC 芡 2，〇· 1% 人血清白

蛋白，0.1% 桿菌肽，〇· 05% Tween 20，pH 7. 4。令其於37 °C混合2小時。在此培養後’用

Braudel細胞收獲器將未結合配子自結合至受體之配子過濾出來，並用緩衝液沖洗三次。計量濾紙的放射活性，由測定濃度範圍定出I C5〇( 5 0%放射標示化合物未結合時之測試化合物濃度）。 B .體外血管平滑肌活性鼠主動脈將鼠主動脈之黏連組織與脂肪清除，切成寬約4mm 之螺旋條。濾紙以Krebs溶液（組成如下（η Μ ):

NaC 芡 130，KCj? 5 . 6，NaHC〇3 25，葡萄糖 11· l，NaH2P〇4 0. 6，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項#:填寫本頁)

CaC 芡 2 2.16，MgCj?2 0.5，並以 95% 〇2/ 5 % C 0 2通氣）潤濕，將該組織之亮面經輕拖過濾紙而移出內皮細胞。將各條置於分別的器官浴中（即 Krebs溶液，休息張力爲1 g )，器官浴維持於3 7 °C，並連續地充以9 5 % 〇2/ 5 % C 02。用Maywood

Industries等容積力轉換器測量張力，並顯示在Gould ΤΑ 4000記錄器上。於器官浴中平衡1小時後，加 1紙張尺度適用中國國家標準（〇灿)八4規格（210'/297公釐）2()- ~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 491838 A7 B7 五、發明説明❿' ) 入終濃度爲6 OmM之K C P而使組織收縮。將溶液換成 Krebs溶液而移除KCj?，並先用Krebs溶液清洗兩次。如下測量E T a受體拮抗劑之能力：在置入含測試化合物之器官浴後30分鐘，取2組織漸增地投予ET-1( 0. 1 η Μ - 1 m Μ );其餘組織各取兩份投予ET—l (0· ImM — ImM)。每個實驗中使用足量組織，得出劑量-反應曲線（即，至少3種濃度之拮抗劑存在時，拮抗劑不存在時之ET-1)。數據表爲平均土s. e. m .。以Arunlakshana and Schild法計算競爭拮抗劑之解離常數（k b)。兔子肺動脈將單離之兔子肺動脈的黏連組織與脂肪清除，切成寬約4 mm之環。藉由插入纖維狀儀器（已用K r e b s溶液潤濕，其組成（m Μ )如下：N a C 5 130， KC义 5. 6，NaHC〇3 25，葡萄糖11.1 ，NaH2P〇4 0 · 6，CaCj?2 2. 16， M g C j? 2 0.5，並以 95% 02/5%C02 通氣 )而移出內皮細胞。將各環置於分別的器官浴中（即 K r e b s溶液，休息張力爲1 g )，器官浴維持於 3 7°C，並連續地充以9 5%02/5%C02。用 Maywood Industries等容積力轉換器測量張力’並顯τκ在 Gould T A 4 0 0 0記錄器上，於器官浴中平衡1小時後，加入終濃度爲6 0 mM之K C义而使組織收縮。將溶液本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 一 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、?! 491838 A7 __— —_ B7 五、發明説明) 換成Kr eb s溶液而移除KC$，並先用Kr eb s溶液清洗兩次。如下測量E T B受體拮抗劑之能力：在置入含測試化合物之器官浴後3 0分鐘，取2組織漸增地投予 BQ— 3020 (0. InM - ImM);其餘組織各取兩份投予BQ-3020 (0.InM-ImM)。每個實驗中使用足量組織，得出劑量-反應曲線（即至少3種濃度之拮抗劑存在時，拮抗劑不存在時之B Q - 3 0 2 0 )° 數據表爲平均土 s . e . m .。以Arunlakshana and Schild法計算競爭拮抗劑之解離常數（kb)。 c .體內封鎖內皮素而引起之血懕升高於麻醉，神經結阻斷且行人工呼吸之鼠中，將其左頸總動脈與右頸靜脈套管以各用來測量動脈血壓與用藥。以 ETB拮抗劑 BQ — 788 (0. 25mg/kg i. v .)處理老鼠，用藥1 0分鐘後，開始測定對E T — 1 (lmg/kg i. v.)之高血壓反應。當血壓回到基線時，投予測試化合物（0. l — 20mg/kg i · v · ) ，1 0分鐘後重覆E T - 1之測試。提高測試化合物的用量，且各在1 0分鐘後進行ΕΤ - 1之測試。以此漸增化合物劑量對Ε Τ — 1引起之壓力反應抑制作用測出I C 5 0。封鎖時間如下測定：於麻醉，神經結阻斷且行人工呼吸之鼠中，將其左頸總動脈與右頸靜脈套管以各用來測量動脈血壓與用藥。以ΕΤΒ拮抗劑BQ — 788 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）一 22 - 請先閲 % 背 & 之注意事項項再: 填經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印装 491838 A7 __B7 五、發明説明（20 ) 0. 2 5 m g / k g i . V .)處理老鼠。用藥10分鐘後，開始劑定對ET— 1 (lmg/kg i. v .) 之高血壓反應。當血壓回到基線時，投予測試化合物（ l〇mg/kg i. v.) ，5，20，60分鐘後再投予E - 1。在另外的動物中（同法處理過）則是在投予測試化合物2或4小時後，投予ET_1，在這些動物中，在投予ET - 1前10分鐘，投予BQ—788。在較後面的時間點，經由尾靜脈i . v .或ρ . 〇 .測試化合物（10mg/kg)，然後如上述般麻醉並測量血壓，這些動物在投予測試化合物6或8小時後，投予E T - 1 (lmg/kg i.v.)〇本發明化合物用於人體時，可以單獨投予，但通常會與適合所選投予路徑或標準製藥實務之藥學載體混合來投予。例如，口服時，可以製成合澱粉或乳糖等賦形劑之錠片或是呈膠囊或丸（單獨或與賦形劑混合）或呈酏劑、溶液或懸浮液，其將本發明化合物或其鹽合於液體載劑中，例如，蔬菜油，甘油或水，並混有調味劑或著色劑。其亦可非經腸地注射。例如，靜脈內，肌內或皮下。非經腸投予時，較好以滅菌水溶液使用，其中可再含有其他物質，例如，使呈血液等張之足量葡萄糖或鹽。非經腸投予時，本發明化合物或其鹽亦可以適當油類之溶液或懸浮液來投予，例如，乙二醇，膦脂或芝麻油。本發明化合物亦可由吸入溶液、懸浮液或乳液來投予，其可呈乾粉或氣溶膠形式（使用習知推進劑，如二氯二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X 297公釐）_ 23 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 491838 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（21 ) 氟甲烷）。人類病患口服或非經腸投予時，本發明化合物之日劑量爲0. 01至30mg/kg (單次或多次劑量），較好爲0 . 0 1至5mg/k g ^所以’鍵片將含有img 至0. 4g化合物以利於一次服用一顆或二顆以上。當然上述劑量僅爲平均例示而可使用較高或較低劑量，這些均在本發明範圍內。另一方面，本發明化合物可呈栓劑或子宮帽形式投予，或是呈外用藥水，溶液，霜，膏或粉麈形式局部使用，或是呈含藥膏藥，貼布或膜來應用。例如，可將其併入含乙二醇或液態石蜡之水乳液的霜劑中。本發明化合物亦可鼻內投予。本發明以下列實例舉例說明，其中用到下列縮寫： A P C I :常壓化學游離 DMF:二甲基甲醯胺 DMSO:二甲基亞碼 E t :乙基 h :小時 i P r :異丙基 LRMS:低解析質譜 m i η :分鐘 M e :甲基 N M R :核磁共振 T F A :三氟乙酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—24 - 491838 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（22 ) T 1 c :薄層層析實例1 2 —〔 3 ( Ί 一乙某一 6 —甲氧羰基）口引跺基〕_ 2 — (3 ，4 一伸申二氬某苯基）乙酸乙酯 (a ) ft -溴—1 一乙基吲Pi

0°C及氮氣下，將氫化鈉（480mg，60%礦油懸浮液）加至攪拌中之6 —溴D引跺（1 8 g，9 . 2 mmoj?)的二甲基甲醯胺（20mL)溶液中。1小時後加入溴乙烷（1· lmL，14. 7mmoj?)並移去冰浴。1 2小時後真空移除二甲基甲醯胺。殘留物直接以快速管柱層析（以9 5%己烷’ 5%乙酸乙酯沖提）純化得出2.lg黃色油狀之次標題化合物。 1 H NMR(300MHz，CDC13): 5 = 1.45(t，3H)， 4 . 1 0 ( Q，2 Η )， 6 . 4 5 ( d，1 Η )， 7 . 1 0 ( d，1 Η )， 7 . 2 0 ( d，1 Η )， 7 . 4 5 ( d，1 Η )， 7 . 5 5 ( s，1 Η ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 οχ297公釐）—25 - "" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T 491838 A7 B7 五、發明説明（23 ) LRMS (熱噴灑）：224 (MH+) (b ) 6 —甲氧羰基一1 一乙某吲睢

一 78 °C及氮氣下，將第二丁基鋰（9. 4mL， 1· 3M環己烷溶液）加至攪拌中之6 —溴一1 一乙基口引跺（步驟（a)化合物，2. 5g)的乙醚（20mL) 溶液中。3 0分鐘後，以導管將該溶液加至一 7 8 °C及氮氣下，攪拌中之氯甲酸甲酯（1. 29mL，16. 74 mmoj?)的乙醚（8mL)溶液中。1小時後移去冷卻浴，令混合物溫熱至室溫，再1小時後，倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取。有機層乾燥（Mg S 04)後真空濃縮得出黃色油。快速管柱層析（以90%己烷，10%乙酸乙酯沖提）得出1· 76g淺黃色油狀之次標題化合物。 1 H NMR (300MHz，CDC13): 5 = 1.50(t，3H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印策 4 . 0 0 ( s » 3 H )， 4 . 2 5 ( Q , 2 H )， 6 . 5 0 ( d ， 1 H )， 7 . 2 5 ( d ， 1 H )， 7 . 6 0 ( d ， 1 H )， 7 . 8 0 ( d ， 1 H )， 8 · 1 0 ( s ，1 Η ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2ι〇χ297公釐）- 26 -

491838 A7 ______ B7 五、發明説明（24 ) LRMS (無噴灑）：204. 2 (MH+) (c ) 苯並（1 ，3) 二囉茂一5 —基一 _ —乙酸乙

1L 00 0°C及氮氣下，將乙基草醯氯（50mL，〇. 45 mm〇又）與1 ，3 —苯並二噁茂（50g ，〇. 41 mm〇p)於二氯甲烷（4〇mL)中之混合物逐滴加至攪拌中的三氯化鋁（71g，0. 53mmoj?)之二氯甲烷（5 0 OmL)淤漿中。2小時後將此混合物倒入冰水中，有機層以水清洗（3 X 5 0 0 m L )，再以飽和碳酸氫鈉溶液（5 0 0 m L )與鹽水（5 0 0 m L )清洗。有機層乾燥（硫酸鎂）後濃縮，得出橙色油。快速管柱層析（以9 0%己烷，1 0%乙酸乙酯沖提）得出淺黃色油狀之次標題化合物（30g)。 1 H NMR(300MHz，CDC13)： 5 = 1.40(t，3H)， 4 . 4 Ο ( q，2 Η )， 6 . 1 Ο ( s，2 Η )， 6 . 8 5 ( d，1 Η )， 7 . 5 Ο ( s，1 Η )， 7 . 6 Ο ( d，1 Η )， LRMS (熱噴灑）：240 (ΜΝΗ4+) 1^?1^度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210'乂297公釐）一27- 裝 · ~ 訂 H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 491838 A7 B7 五、發明説明（25 ) (d ) -2 —〔 3 —（ 1 一乙基一6 —甲氧羰某）吲晚基〕一 2 —，4 一伸甲二氬某苯基）乙酸乙酯

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 7 8°C及氮氣下，將6 —甲氧羰基一 1 —乙基一口引 P朵〔步驟（b)化合物，2. lg，10. 3mmo又〕與苯並（1 ，3)二噁茂—5 —基—酮基一乙酸乙酯〔步驟（c)化合物，2. 4g，10. 9mmo又〕於二氯甲烷（1 OmL )中的混合物逐滴加至三乙基矽烷（ 6. 4mL，51. 5mmoj?)與三氟化硼二乙醚化物 (3. 28mL，20. 6mmo 芡）之二氯甲烷（15 mL)溶液中。1小時後，令此深色混合物溫熱至—40 °C，1 0小時後再溫熱至室溫，然後倒入氫氧化鈉溶液（ 200mL，1M)中。用二氯甲烷（150mL)清洗之，使兩相激烈搖晃。分離有機層，鹽水洗後乾燥（經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 M g S Ο 4)，真空濃縮之。快速管柱層析（以90%己烷，1 0 %乙酸乙酯沖提）得出4 . 2 g澄清油狀標題化合物。 1 H NMR(300MHz，CDC13): 5 = 1. 4 5 ( t > 3 Η )， 4 . 0 0 ( s，3 Η )， 4 . 2 5 ( Q ，2 Η )，適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）—28 - 491838 A7 B7 五、發明説明钟） 5 . 1 5 ( S，1 Η ) 5 . 9 0 ( s，2 Η ) 6 . 7 Ο ( d，1 Η ) 6 . 8 Ο ( d，1 Η ) 6 . 8 5 ( s，1 Η ) 7 . 3 Ο ( s，1 Η ) 7 . 4 Ο ( d，1 Η ) 7 . 7 Ο ( d，1 Η ) 8 . 1 Ο ( s，1 Η ) L R Μ S (熱噴灑）： 4 10. 2 ( Μ Η 實例2 2 —〔3—（1—乙基一6 —甲氧羰基）蚓卩朵基〕 2 -( 4一伸甲二氬某苯基）乙酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇

OCH,CH, 〇

室溫下，將氫氧化鈉溶液（5mL，2M)加至攪拌中之2 —〔3— (1—乙基一6—甲氧鐵基）口5丨P呆基〕_ 2 —（3 ，4 一伸甲二氧基苯基）乙酸乙酯（實例1之標題化合物，3. 76g，9. 2mmo又）的四氫呋喃/ 甲醇（2 ·· 1 ，3〇mL)溶液中。此混合物加熱回流6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公釐）___別_ 491838 A7 __ ._B7 五、發明説明（27 ) 小時後，以t1c察看，然後於真空中移除有機溶劑。將殘留物倒入氫氧化鈉溶液（200mL，0. 5M)中， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以二氯甲烷萃取回收未反應之起始物。然後用2 Μ鹽酸將水層酸化至pHl ，以二氯甲烷（2x300mL)萃取。合併有機層，乾燥後真空濃縮，得出油狀粗產物。快速管柱層析（以9 4%二氯甲烷，5%甲醇，1%氨水沖提 )得出澄清油狀之標題化合物。 1 H NMR(300MHz，CDC13) · 5 = 1.45(t，3H)， 3 . 9 5 ( s，3 Η )， 4 . 2 Ο ( q，2 Η )， 5 · 2 Ο ( s，1 Η )， 5 . 9 5 ( s，2 Η )， 6. 80(d，lH)， 6 _ 8 5 ( d，1 Η )， 6 . 9 Ο ( s，1 Η )， 7 · 3 5 ( s，1 Η )，經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 7 . 4 Ο ( d，1 Η )， 7 . 8 5 ( d，1 Η )， 8 . 1 Ο ( s，1 Η ) LRMS (熱噴灑）：382. 6 ( Μ Η +) 實例3 Ν -（4 —異丙苯碏醯某）一 2 -〔 — 3 -（ 1 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）一 30 - 491838 A7 _______B7__________ 五、發明説明（28 ) 二_ _6 —甲氬羰某）蚓跺某]一 2 —（ 3 ，4 一1申甲二氬基莖__基）乙醯胺

室溫及氮氣下，將N，N —羰基二咪唑（〇. 99g ，6· 14111111〇芡）加至攪拌中之2—〔3—（1一乙基一6 —甲氧羰基）口引跺基〕一 2 —（3 ，4 一伸甲二氧基苯基）乙酸〔實例2之標題化合物，1. 8g，4. 7 mmo $〕的二氯甲烷（6 OmL)溶液，令其加熱回流 1 2小時。冷卻後，添加1，8 -二氮雜雙環〔5 . 4 . 〇.〕癸一 7 —烯（0. 92mL，6. 1 4 m m o j?) 與4 一異丙苯磺醯胺（1. 03g，5. 17mm〇i2) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，令其再回流1 2小時。冷卻後將此混合物倒入氮化銨溶液（200mL)中，以二氯甲烷萃取。有機層乾燥（ Mg S 04)後濃縮，得出黃色油。快速管柱層析（先用二氯甲烷，再用3%甲醇/二氯甲烷沖提）得出1. 9 5 g淺黃色油狀之標題化合物。 1 H NMR(300MHz，CDC13): δ = 1 . 3 0 ( d * 6 Η )， 1 . 4 5 ( t，3 Η ) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 31 一 491838 A7 B7 五、發明説明（29 ) 3 0 0 ( m ， 1 Η 9 5 ( s 3 Η )

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ 297公釐） -32 - A7 --；---〜^一· - B7 _ 五、發明説明（3〇 ) 將Κ Ο Η水溶谕γ ^ 合液（14· 2mL，lM溶液）加至攪泮中之Ν 一（41芮苯磺醯基）-2-〔3一（1 -乙基- 6 -甲氧羰基）吲跺基〕一 2 一（ 3，4 —伸甲二氧基苯基）乙醯胺〔實例3之標題化合物，2g,3. 56 mmojn的甲醇（5〇mL)溶液，令其加熱回流8小時。冷卻後，真空下移除甲醇，令所得溶液分布於1 Μ鹽酸（1 0〇mL〇與二氯甲烷（3Χι 〇〇mL)之間。有機層乾燥（Mg s〇4)後濃縮，得出黃色固體。快速管柱層析（以9 5%二氯甲烷/5%甲醇沖提）得出白色固體之標題化合物。 -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C D C Z H Μ ο ο 3 ίκ RΜ Ν Η N)/ 3 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο o 5 0 0 5 0 0 5 0 0 5 4 01096701368 . . . . . . . . · . . · 1 3 4 556677777 /(V /(V /(\ 6 \ 、，ηηηηηηηηηηηη d 31—121—1221—It—-12 12 /IV >>>)>))>>>»» 5tmQ s s d s smdmd Η 訂 XJ \ly

I 準標一家國國中用適 I釐公 97 2 491838 A7 B7 五、發明説明（31 ) 8 . 1 0 ( s，1 Η ) LRMS (熱噴灑）：566. 3 (ΜΝΗ4+) 元素分析：實測值C，6 3，2 9 ; Η，5. 21;Ν，4_ 95。 C29H28N2〇7S 理論值：C，63· 49; Η，5· 14;Ν，5· 11。實例5 Ν—(異丙苯磺醯基）—2 —〔3— (1 一乙基一6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製室溫及氮氣下，將1— (3 —二甲胺丙基）一3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（56mg，0. 2 9 4 m m 〇 j?) 加至攪拌中之N -（4 一異丙苯磺醯基）一 2 —〔 3 —（ 1—乙基一6 —羧基）蚓跺基〕一2 — (3 ，4 —伸甲二氧基苯基）乙醯胺（實例4之標題化合物，124mg， 0. 23mmoj?)，經苯並三唑（37mg，〇. 27 mmoj?)，三乙胺（63//L，0. 45mm〇5)與甲胺鹽酸鹽（23mg，〇. 34mmoj?)的二氯甲院本紙張尺度適用中國國家標準（〇灿）八4規格（210、/297公釐）_34 491838 A7 B7 五、發明説明（32 ) (7mL)溶液中。12小時後，將此反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取（3xl00mL)。合併有機層，乾燥（Mg S 04)後濃縮，得出黃色固體。快速管柱層析（以乙酸乙酯沖提）得出黃色固體狀之標題化合物。 1 H NMR (300MHz，CDC13) (5 = 1. 25(d，6H)， 1 . 4 0 ( t，3 Η )， 3 . 0 0 ( m，1 Η )， 3 . 0 5 ( d，3 Η )， 4 . 0 5 ( Q，2 Η )， 5.00 (s，lH)， 5 . 9 0 ( s，2 H )， 6. 30(d，lH)， 6 . 6 5 ( d，1 H )， 6 . 7 0 ( s，1 H )， 6 . 9 0 ( d，1 H )，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 . 9 5 ( s，1 H )， 7 . 1 0 ( d，1 H )， 7 . 2 5 ( s，1 H )， 7 . 3 0 ( d，2 H )， 7 . 8 5 ( d，2 H )， 7 . 9 0 ( s，1 H )， 9. 4 0 ( b r s » 1 H ) 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 35 _ 491838 A7 B7 五、發明説明（33 ) LRMS(熱噴灑）：562(MH+)。實例6 — 1 0係依實例5方法，使用實例4產物與適當取代之胺起始物而製成。其物性數據列於表1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

實例編號 Ra\ / N 1 Rb 物性數據 i 6 lH NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.25 (d. 6H), 1.35 (t, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (m? 4H), 2.95 (m, 111)? 3.50 (m, 2H), 4.00 (m, 2H)? 4.20 (q7 211), 5.00 (s, 1H). 5.95 (s, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -36 - 491838 五、發明説明（34 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2H)，6.65 (d，211)，6·70 (s，1H)，6.85 (d，1H)· 7.00 (m， IH), 7.20 (in, 3H), 7.40 (s, H I), 7.80 (d. 2H). LRMS (熱噴灑' ):631.5 (MI广） 7 〇、 ΊΙΙ NMR (300MHz, CDCI3): δ = 1.25 (d, 6II)? 1.40 (t; 3H)，3.00 (m，1H)，3·70 (m，8H), 4.10 (q，2H)，4.90 (s， 1H), 5.90 (s, 2H), 6.60 (s, HI), 6.70 (m, 2H), 6.95 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.80 (d? 2H), 8.85 (brs, 1H) LRMS(熱噴灑 ):618(MHr) 8 η 1 Η NMR (300MHz, CD3OD): δ = 1.25 (d? 6H), 1.40 (t, 3H), 3.00 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 5.10 (s? 1H), 5.80 (s, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.50 (d, III), 7.75 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.05 (s, HI), 8.20 (d, 1H), 8.35 (m, 1H) LRMS (熱噴灑.）：m/z =625.3 (MH+) 9 Μ、/ 1 ch3 NMR (300MHz，CD3OD): δ = 1.25 (d，6H)，1.40 (t， 3H), 3.00 (m, 1H), 3.30 (s, 6H), 4.20 (q, 211), 5.10 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.65 (s, 211), 6.90 (s, 1H)，6·95 (d，1H), 7.20 (d，III)，7.40 (d, 211)，7.45 (s, lH)，7.80(d，2H) LRMS (熱噴灑.）：576.6 (ΜίΓ) 10 ch3〇、n/ 1 ch3 *H NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.25 (d; 611), 1.40 (t, 3H), 3.00 (m，1H), 3.40 (s，311)，3.60 (s, 3H)，4.10 (q, 2H), 5.00 (s, 1H), 5.90 (s, 211), 6.65 (d. 211), 6.70 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.25 (m, 2U), 7.30 id. 2H), 7.75 (s, 111),7.80 (d, 2H) LRMS Γ '熱噴》· ): 609.5 ίΜΝΙ ΐ/) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝· -訂 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）一 37 _ 491838 A7 B7 五、發明説明（35 ) N —（4 一異丙苯碏醯基）一2 —「3_ (1 —乙甚二~6^-（ 1，3，4 -噁二唑一 2 ( ·? Η )-酮）1 蚓脍 !二二2 —（3 ，4 一伸甲二氧基苯某）乙醯胺

CH,

ch3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 室溫及氮氣下，將草醯氯（0. 〇65mL，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0. 74mmo$)加至攪拌中之N— (4 —異丙苯磺醯基）—2 -〔3 -（1 一乙基—6 -羧基）口3丨跺基〕一 2 一（3，4 一伸甲二氧基苯基）乙醯胺（實例4化合物， 340mg，〇. 62mmo芡）之無水四氫呋喃（1〇 m’L)溶液中^再加入二甲基甲醯胺（3滴），繼續於室溫下攪拌2小時。真空移除溶劑（與甲苯共沸兩次），將殘留物溶在四氫呋喃（5mL )中，將此溶液加至處於室溫及氮氣下，攪拌中之胼甲酸第三丁酯（1 6 3mg， 1· 24mmo芡）之四氫呋喃（5mL)溶液中。18 小時後，真空下移除溶劑，令殘留物溶在二氯甲烷（3 mL)中，令其通過短的矽膠塞（以2 0mL9 5/5二氯甲烷/甲醇混合物沖洗）。再次於真空中移除溶劑，殘留物則溶於四氫呋喃（8 m L )中。添加濃鹽酸（1 . 9 mL)與水（〇. 6mL)，於蒸氣浴上加熱1小時。冷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38 - 491838 A7 ________B7 五、發明説明（36 ) 卻後，將此混合物倒入水（1 0 OmL )中，將P Η調爲 6 ，用二氯甲烷（2xi〇〇mL)萃取出產物。有機層乾燥（Mg S 04)後濃縮。黃色殘留物溶在四氫呋喃（ 8mL)後，加入N，N -羥基二咪唑（121mg， 0. 74mmo 芡）與三乙胺（〇. 95mL，〇. 68 m m 〇 ) ，1 8小時後，將其倒入氯化銨水溶液（ l〇〇mL)中，用二氯甲烷（2xl〇〇mL)萃取。有機層乾燥（Mg S04)後，於真空下濃縮，得出黃色油。快速管柱層析（以9 7%二氯甲烷，3%甲醇沖提）得出黃色泡沬狀之標題化合物。 1 H NMR (300MHz，CDC13)： (5 = 1. 2 5(d，6H)， 1 . 4 5 ( t，3 Η )， 3 . 00(m，lH)， 4 .. 1 0 ( Q，2 H )， 5 . 00(s，lH)， 5 9 0 ( s，2 H )，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 . 6 5 ( s，1 H )， 6 . 7 0 ( d，1 H )， 7 . 0 0 ( s，1 H )， 7 . 2 0 ( d，1 H )， 7 · 4 0 ( d，1 H )， 7 . 4 0 ( d，2 H )， 7 . 4 5 ( d，1 H )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 39 _ ' ' 491838 A7 B7 五、發明説明（37 ) 7 . 8 〇 ( s，1 Η )， 7 . 9 〇 ( d，2 Η )， 8· 4〇(s，1H)， 8 · 6 〇 ( s，1 Η ) L R Μ S (熱噴灑）：6 Ο 6 · 4 2 —異丙苯磺醯基）一 2 —〔 1 一乙棊-

一 6-萨酹某基〕一 2 — (3，4 一使二氧基I ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基^乙醯胺〇

〇〇 II. 0

CK 〇

〇〇 II· 〇

CH, 訂氮氣下，將Ν，-羰基二咪唑（98mg ’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0. 6〇mmoj?)加至攪拌中之N —（4 一異丙苯擴醯基）—2 —〔3 -（1—乙基一 6 —鐵基）巧丨卩木基〕 2 一（3，4 一伸甲二氧基苯基）乙醯胺（實例4之標題化合物，300mg，0_ 55mmoj?)的無水四氫呋喃 (8 m L )溶液中，令其加熱回流1 2小時，然後冷卻至室溫。將氨氣通入此溶液中10分鐘’將燒瓶緊密地密封，繼續攪拌4 8小時，其間會形成黃色析出物。真空下移除溶劑，令殘留物溶在二氯甲烷（5 0 m L )中，有機層 λ π ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐） 491838 A7 B7 五、發明説明（38 ) 用氯化銨水溶液及鹽水清洗，乾燥（硫酸鎂）後，真空濃縮。此黃色殘留物用5%甲醇/9 5%二氯甲烷碾製，得出淺黃色固體之產物。 1 H NMR (400MHz，CD3〇D) : 5 = 1 . 2 5 ( d，6 Η )， 1 . 4 0 ( t，3 Η )， 3. 00(sep，lH)， 4 . 2 0 ( Q，2 Η )， 5 . 0 5 ( s，1 Η )， 5 . 9 0 ( s，1 Η )， 6 . 6 5 ( s，1 Η )， 6. 70 (s，2H)， 7 . 0 0 ( s，1 H )， 7. 20(d，lH)， 7 . 4 0 ( d，2 H )， 7 . 4 5 ( d，1 H )， 7 . 8 0 ( d，2 H )，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 . 0 0 ( s，1 H )。 LRMS (熱噴灑）：548 (MH+) 〇實例1 3 N — (4 —異丙苯磺醯基）’—2 —〔3 — (1-甲基 —6 —竣基）口弓I 口朵基〕—2 — (3 ’ 4 一伸甲二氧基苯基 )乙醯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） w 一 41 _ 491838 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（39 ) (a ) 6 —溴一 1 一甲基吲口朵

0°C及氮氣下，將氫化鈉（4. l〇g，60%石赌分散液）加至攪拌中之6 -溴蚓P呆（1 0 g ’ 5 1 . 3 mmoj?)的四氫咲喃（1 OOmL)溶液。1小時後’ 將碘甲烷（6. 38mL，l〇2. 6mmo芡）加入並將冷卻浴移除。1 2小時後，逐滴加入甲醇’直至不再有氣體冒出，然後於真空下移除溶劑。濃稠的殘留物用二氯甲烷稀釋後，先用水清洗，再用鹽水清洗。有機層乾燥（硫酸鎂）後，真空濃縮，得出深黃色油。以矽膠塞過濾（ 9 0%己烷/1 〇%乙酸乙酯沖提）得出淺黃色油狀之次標題化合物（10· 5g)。 1 Η N M R(300MHz，CDC13): 5 = 3. 75(d，3H)， 6 . 4 0 ( d，1 Η )， 7 . 0 0 ( d，1 Η )， 7 . 2 0 ( d，1 Η )， 7 . 5 0 ( d，1 Η )， 7.45(s，1H)° LRMS (熱噴灑）：209· 7 ( Μ Η +) (b ) Ν -（4 —異丙苯礎酿基）—2 —〔 3 -（1 一申基一 6 -雜基）口弓丨口朵基〕~ 2 — ( 3 ’ 4 一伸甲二氧甚苯某）乙Μ胺- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210χ297公釐）- 42 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、1Τ 491838 A7 B7 五、發明説明（40 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實例1 (b) ，1 (d) ，2與3之方法，但將6 -溴- 1 -乙基邛跺換成步驟（a )次標題化合物作爲起始物，製成N -（4 —異丙苯磺醯基）一 2 -〔3 -（1 一甲基一 6 —甲氧鐵基）口引p呆基〕一 2 —（3 ，4 —伸甲二氧基苯基）乙醯胺。然後將KOH水溶液（7. 3mL ，1M)加至攪拌中的此產物（2g，3. 65mmo又 )之甲醇（5 OmL)溶液中，令其加熱回流8小時。冷卻後，真空下移除甲醇，令所得溶液分布在1M鹽酸（ 1 〇〇mL)與二氯甲烷（3x 1 OOmL)之間。有機層乾燥（Mg S 04)後濃縮得出黃色固體。快速管柱層析（以9 5%二氯甲烷/5 %甲醇沖提）得出白色固體之標題化合物（1· 44g)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 H NMR (400MHz，CDC13): δ = 1 . 25(d，6H)， 3.00(hept，lH)， 3 . 8 0 ( s，3 H )， 5.05(s，lH)， 5.95(s，2H)， 6 . 6 5 ( d，2 H ) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）— 一 491838 A7 B7 五、發明説明（41 ) 6 . 7 0 ( s，1 Η ) 7 . 0 0 ( s，1 Η ) 7 . 2 Ο ( d，1 Η ) 7 . 4 Ο ( d ，2 Η ) 7 6 5 ( d 1 Η ) y 7 • 9 0 ( d 2 Η ) 8 • 0 5 ( s 1 Η ) 〇 L R Μ S ( 熱噴灑 ) : 5 5 2 7 ( Μ N Η 4+ ) 實例 1 4 — 1 8 係依實例 1 3 ( b ) 方法，但將實 3 中所用 4 — 異丙苯擴醯胺換成適當芳族磺醯胺而製成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 44 _ 491838 A7 B7

五、發明説明（P Μ

ΟΑΓ olt.s

οΑΓ OHS 經濟部中央標準局負工消費合作社印製實例編號： Ar '物性數據 14 NMR (300MHz, CDCI3): δ = 3.80 (s5 3H)? 5.00 (s5 1H), 5.90 (s, 2H), 6.60 (s, III), 6.65 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.10 (cl, 1H), 7.45 (m 2H), 7.60 (m，2H), 7.90 (d，2H)，8.00 (s，III), 8.80 (brs, 1H). LRMS (熱噴瀰）：493.1 (MHf)· 15 厂II NMR (400MHz，CDC1# δ = 3.80 (s, 3H)， 1 5.00 (s, 1H), 6.00 (s. 2H). 6.65 (m, 3H), 7.00 (s. III)，7.20 (d、III)，7.50 (d· 2[1), 7.70 (d. 1H)， 7.90 (d, 2H), 8.05 (s, 1I I), 8.45 (brs. 1H). LRMS (APCI): 527.0, 527.cS (ΜΙΓ). 16 f^V/CF3 *11 NMR (400MHz. CDC13): δ - 3.80 (s. 311). 1 5.00 (s, III), 5.90 (s, 211). 6.65 (m, 311), 7.00 (s. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491838 A7 B7 五、發明説明經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11-1)，7.20 (d，III), 7.65 (d，1 Η), 7·80 (d· 2Η)， 8.00 (s, 1H), 8.10 (d 2H)? 9.00 (s, 1H). LRMS (APCI): 592.9 (MNH4+). 17* XrCH3 *Η NMR (400MHz, CDC13)： δ = 2.40 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.75 (s? 3H), 5.05 (s, 1H), 5.90 (d, T OMe 2H)，6.45 (s，1H)，6.70 (d，1H)，6.75 (d，1H), 6.85 (d，1H)，7.10 (s，1H)，7.30 (m，3H)，7.60 (d， 1H)，7.90 (d，1H)，8.00 (s，1H), 9.20 (brs, 1H)· LRMS (APCI): 537.0 (MH+). 18 ^ NMR (300MHz, CD3OD): δ = 3.75 (s, 3H), 1 4.95 (s, 1H), 5.95 (d, 2H), 6.65 (s? 1H), 6.75 (s? 2H), 7.15 (s, 1H); 7.25 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.95 (d, 2H)? 8.05 (d, 2H), 8.10 (s, 1H). LRiMS (APCI):518.3 (MH+). 19 XT aH NMR (300MHz? CDC13): δ = 2.45 (s5 3H), 3.80 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.65 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.30 (d? 2H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (d, 2H)? 8.00 (s, 1H), 8.70 (s? 1H). LRMS (APCI): 507.3 (MH+). 20 LU NMR (300MHz, d6-DMSO): δ = 3.64 (s? 3H), 5.23 (s? 1H), 5.92 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.60 1 y (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.03 (cl 1H), 7.35 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.75 (dd? 1H), 7.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H\ 8.40 (d. 1H), 8.49 (d, 1H), 8.80 (d, III). LRMS(APCI): 543.8 (MHr) m.p.: 238-240°C dec. (請先閲讀背面之注意事

，項再填I 寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_如 491838 A7 B7 五、發明説明（44 ) *芳族磺醯胺之製備見製備11。實例21-24各由實例14，15，16與20之化合物，依實例1 2之方法而製成。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -47 - 491838 A7 B7五、發明説明（弘）〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製寊例編號 Ar 物性數據 21 1 lU mm (400MHz, CD3OD): δ = 3.70 (s, 3Η), 5.05 (s，1Η)，5.80 (s，2Η)，6.80 (m，3Η)，6·85 (s， 1H)，7.20 (m，2H)，7.40 (m，3H), 7.90 (m，3H). LRMS (APCI): 492 (MH+). 22 1 AH NMR (400MHz，CD3OD): δ = 3.65 (s，3H)， 5.05 (s，1H)，5.80 (d，2H)，6.85 (m，3H)，6.95 (s， 1H)，7.20 (d，1H)，7.40 (d，2H)，7.45 (d，1H)，7.80 (d, 2H), 7.95 (s? 1H). LRMS (APCI): 525.9, 526.7 (MH+). 23 XJCf3 AH NMR (300MHz，CD3〇D): δ = 3.70 (s，3H), 5.00 (s，1H)，5.80 (s，2H)，6.60 (d，1H)，6.70 (s， 1H)，6·75 (d，1H)，7.00 (s，1H)，7.30 (d，1H)，7.40 (d，1H)，7.65 (d，2H)5 7.90 (s，1H)，8.00 (d，2H)· LRMS (APCI): 560.9 (MH+). 24 AH NMR (400MHz, d6-DMSO): δ = 3.64 (s? 3H), 4.87 (s，1H)，5.90 (d，2H)，6.64 (d，1H)，6.65 (d， 1H)，6.76 (s, 1H)，7.02 (s，1H), 7.09 (brs，1H), 7.20 (d，1H)，7.35 (d，1H)，7.55 (dd，1H)，7.60 (dd， 1H)，7.78 (brs，1H)，7.90 (s，1H)，8.08 (d，1H)， 8.29 (d，1H)，8.39 (d，1H)，8.90 (d，1H). 元索分析；：實測值：C, 57.98; H，4.62; R 11.58. C28H22N406S;NH3;H20; 理論值：C, 58.22; H· 4.71; N, 12.12. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）y π 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

491838 A7 B7 五、發明説明（46 實例2 5 例5方法製成 2 6係由實例1 7化合物與適當的胺依實

OMe 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例編號 R7R8n 物性數據 25 Η :Ν—1 Me 5 NMR (400MHz, d6-DMSO): δ - 2.70 (s7 3H), 2.80 (d, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.20 (s, 1H), 5.95 (s, 2I-I), 6.70 (d, 1H), 6.75 (s, )H), 6.80 (d，1H)，6.95 (s，1H)，7.05 (s，1H), 7.20 (d， 1H), 7.40 (d, 1H), 7.65(d, III), 7.90 (s, 1H),8.25 (s，1H)，12·3 (brs，1H). LRMS (APCI): 550.4 (MH+). 26 η,ολ NMR (400MHz, CD3OD): δ = 2.45 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.60 (brs, 4H), 3.65 (s, 3M), 3.70 (brs, 4H), 3.80 (s, 3M), 5.15 (s, III), 5.90 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.80 (m, 211), 6.95 (s, 111), 7.00 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.10 (cUII), 7.40 (d. 111), 7.55 (s"HI), 7.85 (d, 1H). LRMS (APCI): 619.9 (MHf). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）一 49 - 491838 A7 B7 五、發明説明（4T ) 實例2 7 3 —〔1— (1，3 —苯並二囉茂—5—基）—2 — 〔（2 —甲氧基一4 —甲苯基）碏醯胺基〕一2 —酮乙基 — 1H— 6 —蚓跺甲酸2 —(二甲胺基）乙酯

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 室溫及氮氣下，將1— (3 —二甲胺丙基一3—乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（128mg，〇. 67mmo$)加至攪拌中之3 { 1_ (1 ，3 —苯並二噁戊_5 —基）— 2_〔（2 —甲氧基一4 一甲苯基）磺醯胺基〕一 2_酮乙基}_ 1 _甲基一1 Η _ 6 —吲跺甲酸（實例1 7化合物，300mg，0. 5 6 m m 〇 j? ) ，N，N -二甲胺吡啶（75mg，0. 61mm〇i?)與二甲胺乙醇（ Ο . 17mL，l. 67mmoj2)之 CH2Cj?2/ DMF (9mL/〇. 5mL)溶液中。12小時後，形成細緻之白色析出物，濾出產物，用冷甲醇清洗。 1 H NMR (400MHz，d6— DMSO)： δ = 2. 40(s，9H)， 2 . 7 Ο ( t，2 Η )， 3 . 6 Ο ( s，3 Η )， 3 . 7 5 ( s ，3 Η )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491838 A7 B7 五、發明説明（β 4 . 3 0 ( t 2 Η ) S Γν 5 ο 5 56666677778 05050500 96778823 ο ο ο 5 6 0

S ΜR L 81 2 例實 3

S

S d

S

S d d Η 2 Η 1± Η 1± Η 1 Η 1 Η 1±

Η rH Η γΗ

Η 1± S C ρ 9 8 ο 6 +Η Μ I nr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝_ 1 2 - 基 I 5 I 茂噁二並苯 I 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -51 - 491838 A7 B7 _五、發明説明（奶）亞胺鹽酸鹽（25· 8g，140mmoj?)加至3 —硝基一4 —甲基苯甲酸（17. 3g，96mm〇5)之 CH2Cj?2 /第三丁醇（250mL/35. 8g’ 4 7 0 m m ο j )溶液中，令此溶液於1小時期間達到室溫，然後攪拌過夜。將之倒入1 : 1乙酸乙酯：水（各 8 0 OmL )中，有機層用碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗，乾燥（Mg S04)後蒸乾，得出澄清油狀產物（2 2 . 6 g )。 1 H NMR (300MHz >CDC13): 5=1.60(s，9H)’ 2.65(s，3H)， 7 . 4 ◦ ( d，1 Η )， 8 . 1 Ο ( d，1 Η ) ’ 8 · 5 5 ( s，1 Η ) ° LRMS(熱噴灑）：238 (b ) 口4丨般6 —第三丁酯 <^NMe2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 ( Μ Η + )

tBu〇2C Χϊ ch3 NO,

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

於步驟（a)之酯（23g ’ 97mmoj?)的二甲基甲醯胺（1 0 〇mL)溶液中’添加二甲基甲醯胺二甲基縮醛（50mL)與吡咯啶（20滴），令其於氮氣及 8 0°C下攪拌過夜，得到暗紅色溶液’蒸乾後得出暗紅色油，靜置後結晶’其無需進一步純化便可使用。將粗製之二甲基甲醯胺（約9 7mmo $ )溶在甲苯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 491838 A7 B7 五、發明説明（5 0 ) (85〇mL)中，於 10%Pd/c (5g)存在時， 345KPa (50psi)壓力，氫化過夜。濾掉觸媒 y 蒸去溶劑。殘留物經快速矽膠層析（以二氯甲烷沖提）得出晶狀固體之產物 (12. 6 g )。 iH is [M R ( 10 ( )Μ Η ζ ，C D C 1 3): 1 .6 5 ( s 9 Η )， 6 .6 0 ( s 1 Η )， 7 • 4 0 ( t 1 Η )， 7 .6 5 ( d 1 Η )， 7 .8 0 ( d 1 Η )， 8 .1 5 ( s 1 Η )， 8 .5 0 ( s 9 1 Η )〇 ( c ) 1 ~ 甲基蚓跺6 - -第三丁酯 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j -裝· -訂-

0 °c及氮氣下，將氫化鈉（6 0 %油懸浮液，經濟部中央標準局員工消費合作社印製

tBuOX N 2 \ t 2· 28g，57mmoj?)加至步驟（b)產物（ 12· 5g，57mmoj?)之四氫呋喃（i50mL) 溶液中。當氣體不再冒出時，加入甲基碘（3. 6mL， 5 7 m m 〇 j?)，令其溫熱至室溫，攪拌1小時後，倒入乙酸乙酯（5 0 OmL )中。用水與飽和鹽水清洗，乾燥 (MgS04)後蒸乾，得出油狀物（14. 1 g )，其被氫化物油（hydride oil)污染，但純度足以繼續反應本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） - 53- 491838 A7 B7 C D C 1 3 ) 五、發明説明（5 I ) 1 H NMR (300MHz 1 . 6 5 ( s，9 Η )， 3 . 8 3 ( s，3 Η )， 6 . 5 0 ( d，1 Η )， 7 . 2 0 ( s，1 Η )， 7 . 6 0 ( d，1 Η )， 7 . 7 5 ( d，1 Η )， 8.05(s，lH)〇 LRMS (熱噴灑）：232. 2 ( Μ Η + ) (d ) 2 — 〔 3 — ( 1_甲基一 6 —竣基）口弓丨P朵基〕 —2_ (3 ，4 —伸甲二氧基苯基）乙酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、?τ

tBu〇2C

〇

OEt 〇

OEt % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —78°C及氮氣下，將（c)之蚓跺（14g，60 mm〇P)與苯並二噁茂丙酮酸乙酯（14g，66 mm ο β )之二氯甲院（8 OmL )溶液逐滴加入三氟化硼二乙醚化物（14mL，132mmoj?)與三乙基矽院（40mL ，240mm〇5)之二氯甲院（60mL )溶液中，令其一 7 8 °C攪拌3 0分鐘，然後用鹽酸水溶液中斷反應。分離有機層，乾燥（Mg S04)後蒸乾。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -5牟 491838 A 7 B7 五、發明説明（5之）

快速層析（以3 0%乙酸乙酯/己烷沖提）單離出羥基中間物，其爲淺黃色固體（19. 3 8%)，令其溶於〇°C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及氮氣下之二氯甲烷（5 0 m L )與三乙基矽烷（1 5 g )中，10分鐘期間將三氟乙酸（50mL)逐滴加入。於室溫下1小時後，以水中斷反應，分離有機層，乾燥（ Mg S 04)後蒸乾。快速矽膠層析（以乙酸乙酯沖提）得出淺色泡沬狀之酸酯（9. 53g)。 1 H NMR(400MHz，CDC13): 1 . 2 5 ( t，3 Η )， 3 . 8 5 ( s，3 Η )， 4.20(m，2H)， 5 . 2 0 ( s，1 Η )， 5 . 9 5 ( s，2 Η )， 6 . 70-8. 20 (m，7H) 〇 (E ) 2 — (1，3 —苯並二螺茂 _5 —基）一 2 — (6 —胺甲醯基一 1 一甲基一 1H—3—吲跺基）乙酸乙 ϋ_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

將羰基二咪唑（4· 0g，25mmoj?)加至上述產物（9. 43g，25mmoj?)之四氫呋喃（125 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 491838 A7 __ _B7____ 五、發明説明（53 ) mL )溶液中，令其回流4小時，冷卻至0°C後’通入氨氣至飽和，然後攪拌過夜。真空濃縮後，令其分布於乙酸乙酯與水中。有機層用水與鹽水洗兩次，乾燥（ MgS04)後蒸乾。快速層析（以2%甲醇/二氯甲烷沖提）單離得出醯胺酯產物，其呈淺色泡沬狀（5. 6 g )° 1 H NMR (30 0 MHz d 6- D M S Ο ): 1 . 2 0 ( t，3 Η )， 3.80(s，3H)， 4 . 1 5 ( Q，2 Η )， 5.20(s，lH)， 5 . 9 5 ( d，2 Η )， 6. 8 0 - 8. 00 (m，9H)。 L RMS (熱噴灑）：381. 1 ( Μ Η + ) (f ) 2— (1 ，3 - 苯並二噁茂一 5-基）一 2-(6 —胺甲醯某一 1—甲基一 1H— 3 —蚓跺基）乙酸

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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將氫氧化鈉水溶液（1 0 m L，5 Μ )逐滴加至步驟 (e)醯胺酯（5. 6g，14. 7mmoj2)之四氫呋喃（60mL)與甲醇（3 OmL)溶液中，令其加熱回本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56 - 491838 A7 ______B7_ 五、發明説明（54 ) '流9小時°真空下移除溶劑，將殘留物溶在氫氧化鈉水溶液中’用二氯甲烷清洗。水層用鹽酸水溶液酸化，過濾單離出產物。用乙酸乙酯碾製得出白色固體產物（5. 1 g )° LH NMR (3〇〇MHz d 6- D M S Ο )： 3· 80(s，3H) ，5· 15(s，lH)， 6 . 00(d，2H)， 6_ 80 — 8· 0〇(m，9H) 〇 LRMS (熱噴灑）：353_ 5 (MH+) (S ) 3_^ { 1 一（ 1 ，3 —苯並二噁茂—5 —基） ---------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 2 — 〔（ 4 -甲某基）磺醱胺基〕—2 —酮乙基丨_1

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -57 - 491838 A7 B7 五、發明説明（55 ) mL)與二甲基甲醯胺（lmL)溶液中。14小時後，真空移除溶劑，用乙酸乙酯（2x50mL)自1N鹽酸 (50mL)中萃取出產物。有機層乾燥濃縮，得出淡黃褐色泡沬物。快速管柱層析（以9 5%二氯甲烷/5%甲醇沖提）得出白色固體產物（95mg)。 1 H NMR (300MHz，CD3OD): 5 = 2. 40(s，3H) ，3· 75(s，3H)， 5 . 0 5 ( s，1 Η )， 5.90(s，2H)， 6 . 6 0 ( m，3 Η )， 6 . 9 0 ( s，1 Η )， Ί · 2 0 ( d，1 Η )， 7 . 3 0 ( d，2 Η )， 7 . 4 0 ( d，1 Η )， 7 . 8 0 ( d，2 Η )， 7 . 9 5 ( s，1 Η ) 〇 LRMS(APCI) :506 (ΜΗ+)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例29 — 45係依實例28 (g)方法，令實例 2 8 ( f )化合物與適當芳族磺醯胺反應而製成。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） -58 - 491838 A7 B7 五、發明説明（56 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例編魷 Ar 物性數據 29 Μβ°^ο^ΟΗ3 *H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ = 2.35 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.20 (s, 1H), 5.95 (d, 2H), 6.60 - 8.00 (m, 12H). LRMS (熱噴灑‘ )536.4 (ΜίΓ) 30 s 八 ch3 {U NMR (300MHz, CD3OD): δ = 2.45 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.00 (s, III), 5.85 (s, 2H), 6.90 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 7.20 (d, III), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 111),7.90 (s, III). LRMS (APCI): 512.1 (MH+). 31 N 隱2 XJ *H NMR (300MHz, CD3OD): δ = 3.10 (s， 611)，3.60 (s，3H)，5.00 (s，III)，5.80 (s，211)， 6.45 (d, 1H), 6.65 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.80 (d? III), 7.90 (s? 1II), 8.50 (s, 1H). LRMS (APCI): 536.2 (MU'). 32 X) NMR (300MHz, d,-DMSO): δ = 3.70 (s, 3H), 4.80 (s, 1H), 5.90 (d, 2H), 6.65 (d? 1H), 6.70 (d，1H)，6.80 (s，III)，7.10- 7.40 (m, 511)， 7.90 (s, 1H), 8.00 (d, 111), 8.50 (d, 1II)? 8.80 is, 111). LRMS (APCI): 493.8 (ΜΙ Γ). j j c'h3 ,Λν Ή NMR (400MHz, CD3OD): ό - 3.80 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.00 (s. IH). 5.80 (s. 211), 6.70 (d, III), 6.80 (m. 211), 7.20 (m, 411). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -59 - 491838 A7 B7 五、發明説明（57 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 LRMS (APCI):498 (ΜΙ Γ). 34 --- 八众 lll NMR (400MHz, d6-DMSO): δ - 3.75 (s, 3Η)，5.05 (s，1Η)，5.95 (s，211)，6.70 (d，111)， 6.75 (s, 1H), 6.80 (cl, III), 7.05 (s, 1M)? 7.20 (d, 1H), 7.45 (d? 1H), 7.60 (t, III), 7.75 (m, 3H), 8.00 (s，III). LRMS (熱噴灑）：525.7, 527.3 (MH+). 35 -_____ VH NMR (300MHz, CDC13): 3.85 (s, 3H), 4.70 (s，2H)，5.15 (s，1H)，6.00 (s，2H)，6.80 - 8.00 (m, 14H) 11.95 (s, 1H). LRMS (.熱噴灑）：505.4 (MH+) 36 Me〇"v^i ΛΛα *H NMR (300MHz, d6-DMSO): 3.65 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.20 (s, 1H) 5.95 (d, 2II) 6.60 -8.00 (m, 12H), 12.60 (s, 1H). LRMS ( 熱噴灑）：555.7 (祕广） 37 XTC0" NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.10 (T, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.00 (q, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 6.60 (s, 311), 6.80 (s, 1H), 7.00 (d, 1H); 7.25 (m, 311), 7.75 (s, III), 7.80 (山 2H)· LRMS (APCI): 578.5 (ΜίΓ). 38 X1CHJ NMR (400MHz, CDC13): δ - 2.50 (s, 3H), 3.70 (s，3H)，5.05 (s，111)，5.80 (s，211)，6.60 (cl, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.75 (s, HI), 7.00 (s, III), 7.05 (d, 1H), 7.10 (cK 1H), 7.25 (d, 1H). 7.85 (s, 1H), 7.90 (cl. 1H). LRMS(APCI): 508.0 (ΜΙΓ). 39 ΟΜθ *11 NMR (400Μΐίζ, d6-DMSO): 3.65 (s, 3ΙΪ), 3.75 (s, 3H), 5.20 (s. Ill), 5/)5 (d. 211). 6.60 -8.00 (m. 13H), 12.40 (s. Ill), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -60 - 491838 五、發明説明（58 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 4〇ί OMe lll NMR (400MHz, d6-DMSO): 2.40 (s, 3Π), 3.65 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.20 (s, III), 5.95 (d, 2H), 6.60 - 8.00 (m, 11H), 12.50 (s, 1H). 41* c〇月 XT 4Η NMR (400MIIZ, CD3OD): δ - 2.45 (t? 311)7 3.75 (s, 3H), 4.35 (q, 2H), 5.15 (s, IH), 5.95 (s, 2H), 6.80 (m, 4H), 6.95 (s? 1H), 7.35 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.75 (d, 211), 7.80 (s, Π I), 7.95 (d, 2H),8.00 (s, 1H). 42t Or" NMR (400MHz, d6-DMSO): δ = 3.40 (s7 3H), 3.80 (s, 3H), 5.20 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.80 (d, III), 7.00 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.45 (d, III), 7.80 (m, 2H), 7.95 (s5 1H),8.45 (s, III). LRMS (APCI): 506.7 (MH+). 43 ^^C02Me XI LH NMR (400MHz, CD3OD): δ = 3.70 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.00 (s5 1H), 5.80 (s? 2H), 6.60 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.40 (d, III), 7.80 (d, 2H), 7.90 (s, III), 7.95 (d, 2H). LRMS (熱噴灑）：550.0 (MH+). 44 ch3 0 *H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 2.70 (m, 2H), 2.75 (s; 3H), 2.85 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.95 (s，3H), 5.25 (s，III), 6.00 (d，211)，6.80 (m，3H)，7.10 (s，1H)，7.40 (d，1H)，7.50 (d， 1H)，7.60 (d，1H)，8.05 (s, 1H)· 8.30 (d. 1H)， 8.80 (s, 1H). LRMS(APCI): 619.9 (MM1). 45 CO;Me *11 NMR (300MHz, d(rDMSO): o - 3.70 (s. 3H)? 3.75 (s, 3H), 4.96 (hr, III). 5.90 (d. 2H)? 6.70-6.78 (m, 211), 6.84 (s. III), 7.10 (hrs. IH), 7.22 (s, 1H), 7.32 (d, 111),7.40-7.60 (m, 4M)? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇謂公楚） _ •裝· 訂 491838 A7 B7 五、發明説明（59 ) 7.80 (brs, 1H), 7.90-7.95 (m, 2II)? 12.50 (brs, 1H 可交& ). 元素分析：實測值：C, 54.90; Η, 3.94; N, 6.98. C27H23N208S; 0.6 CH2CI2 理論值：C，55.20; H, 4.06; N，7.00. i 磺醯胺之製備參考製備8 * 磺醯胺之製備參考製備3 +磺醯胺之製備參考製備4 實例4 6 3— (4 -〔2 -（6 -胺甲酿基—1—甲基一 1H __3 — 口j 丨口朵基）—2 — (1 ’ 3 —苯並二 _茂—5 - 基）乙醯基〕胺磺醯苯基）丙酸乙酯〇

〇〇

〇

〇 II. 〇

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將（E) — 3 — (4 —〔2 — (6 —胺甲醯基一1 — 甲基—1H—3 — 口引卩呆基）一 2 (1 ，3 —苯並二B惡茂— 5 -基）乙醯基〕胺礎醯苯基）一 2 -丙烯酸乙酯（實例 41之化合物，0. 24g，0. 40mmoj?)溶在乙醇（5mL)中，加入 5%Pd/c(24mg)。將此混合物置於高壓容器中，維持345kPa (50psi 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -62 - 491838 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) )之氫壓歷48小時。反應混合物用人1*1),〇〇〇17^過濾，於真空中濃縮。快速管柱層析（以5%甲醇/9 0%二氯甲烷沖提）得出產物 ( 7 0 m g )( > 1 Η N M R ( 4 C )0 丨Μ H z ，C D 3〇 D )· δ = 1 2 0 (t 3 H ) 2 . 6 0 ( t ，2 H ) y 3 . 0 0 ( t ，2 H ) j 3 . 7 5 ( s ，3 H ) 4 . 0 5 ( q ，2 H ) ， 5 . 0 5 ( s ，1 H ) > 5 . 8 5 ( s ，2 H ) j 6 . 6 0 ( s ，1 H ) > 6 . 7 0 ( s ，2 H ) y 6 . 9 0 ( s ，1 H ) 7 . 2 0 ( d ，1 H ) 7 . 3 0 ( d ，2 H ) 7 . 4 0 ( d ，1 H ) y 7 . 8 0 ( d ，2 H ) y 7 . 9 0 ( s ，1 H ) 〇 L R M S ( A PC I ) ： 5 9 1. 9 ( M H +) 實例4 7 2 — (4_〔2_ (1 ，3 —苯並二噁茂—5 -某） —2— (6 —胺甲醯基一1—甲某一1H— 3 —蚓卩朵基） I 1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -63 - 491838

經濟部中央標準局員工消費合作社印製室溫時將 1 Μ 氫氧化鈉溶液（ 0 .5 7 m L ) 加至攪拌中之 2 — ( 4 — C 2 — (1 ，3 笨並二噁茂 — 5 - 基 ) — 2 — ( 6 — 胺甲醯基 -1 -甲基 —1 Η — 3 — 吲跺基 ) 乙醯基 ] — 胺醯磺苯基乙酸乙酯 (：竇例3 7 之產物， 1 1 0 m g > 0 1 9 m m ο 又）的- 含水二烷 ( 8 m L 二噁院 • 2 m L Η 2〇 ) 溶液中< > 1 小時後，真空下移除溶劑〇用乙酸乙酯稀釋反應混合物，倒入 0 5 Μ鹽酸 ( 5 0 m L ) 中以乙酸乙酯萃取 ( 2x5 0 m L )。有機層乾燥 ( 硫酸鎂 ) 後，於真空濃縮，得出 zfcfc: 色泡沬物〇快速管柱層析 ( 以 9 5 % 二氯甲烷 / 5 %甲醇沖提 )得出白色固體 WsjL 產物 ( 9 0 m g )° 1 Η N M R ( 4 0 0 MHz ，C D C 1 3) 5 3 4 0 ( S ， 2 Η )， 3 9 0 ( S 3 Η ) 5 2 0 ( S > 1 Η ) 6 0 0 ( S 2 Η ) ， 6 8 0 ( m y 3 Η ) 7 0 0 ( S > 1 Η ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -64 - 491838 A7 B7 五、發明説明（62 ) 7 . 3 0 ( d ，1 H )， 7 . 6 0 ( d ，2 H )， 7 . 6 5 ( s ，1 H )， 8 . 0 0 ( s ，1 H )， 8 . 1 0 ( d ，2 H )。 LRMS (APCI) : 5 4 9. 9 (MH+) 〇使用實例47之方法，各以實例45，43與46之化合物作爲起始物而完成實例4 8 - 5 0。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -65 - 491838 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（63 ) 實例編號 Ar 物性數據 48 4 . co2h NMR7300MHz；db-DMSO): δ - 3.75 (s? 3H)? 5.26 (s, 1H), 5.96 (s, 2II), 6.70-6.82 (m, 3H); 7.10-7.17 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.60-7.86 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 8.00 (d, 1H). LRMS (APCI): 536.1 (Μ?Γ) 49 XT lH NMR (400MHz, CD3OD): δ = 3.80 (s, 3H)? 5.05 (s, 1H), 5.80 (d, 2H), 6.60 (s? 1H), 6.70 (d, 1H)? 6.75 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.85 (s5 1H), 7.90 (d, 2H), 8.00 (d, 2H). LRMS (APCI): 536.0 (MII+). 50 ΧΓ^Η *H NMR (300MHz, CD3OD): δ = 2.80 (t, 2H), 3.00 (t5 2H), 3.75 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 5.80 (d, 2H), 6.60 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.80 (d, 2H)，7.90(s，1H). LRMS (APCI): 563.8 (MH+). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -66 - 491838 A7 B7 五、發明説明（64 ) 實例5 3 — 〔 1 —丄 3 —苯並二囉茂一 5 -基_)_-2 ί (4 一基丙苯基）磺醯胺某1 — 2 —酮乙基〕—6 —氦一某一1一甲某一 1Η —蚓脍 (a ) 6 —氨基一1 —甲基口引除

->

\ CH^ 氮氣下，將氰化亞銅 2 8 g ，1 4 3 m m 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )加至攪拌中之6 —溴一1—甲基蚓跺（l〇g，47 mmo J?)之N —甲基吡咯烷酮（6〇mL)溶液中。令反應混合物在1 5 0°C加熱4 8小時，冷卻後分布於乙酸乙酯（200mL)與氨水（200mL，0. 8 8 Μ ) 中。有機層以鹽水清洗（3 x 2 0 0 m L )，乾燥（

Mg S 04)後濃縮。快速管柱層析（以7 0%己烷/ 30%乙酸乙酯沖提）得出晶狀白色固體產物（5. 3g 1 H NMR (400MHz (5 = 3. 80(s，3H)， 6 . 6 0 ( s，1 H )， 7 . 2 5 ( d，1 H )， 7 . 3 5 ( d，1 H )， 7 . 7 0 ( d，2 H ) 〇 LRMS (熱噴灑）：174 C D C 1 3 1 ( Μ N H ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -67 491838 A7 B7 五、發明説明（65 ) (b ) 3 —〔1— (1，3 - 苯並二嚼茂—5 —基）一 2 〔（4 一異丙苯基）磺醯胺基]一 2 —酮乙基〕—6 —氰基_ 1 —甲基一 1 Η — p引口朵

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以實例1(d) ，2與3之方法，但將6—甲氧羰基 - 1 -甲基咄跺換成步驟（a )化合物，製得標題化合物〇 1 H NMR(400MHz，CDC13)： δ = 1 . 30(d，6H)， 3 . Ο Ο ( m，1 Η )， 3 . 8 Ο ( s，3 Η )， 5 . Ο Ο ( s，1 Η )， 6 . Ο Ο ( s，2 Η )，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 . 6 Ο ( s，1 Η )， 6 . 6 5 ( d，1 Η )， 6 . 7 Ο ( d，1 Η )， 7 . Ο Ο ( s，1 Η )， 7 . 2 Ο ( s，2 Η )， 7 . 4 Ο ( d，2 Η )， 7 . 6 Ο ( s，1 Η )，本紙張尺度適用中國国家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -68 - 491838 A7 B7 五、發明説明（66 ) 7 . 8 5 ( d，2 Η )， 8 · 2 0 ( s，1 Η )。 LRMS(APCI) :516. 2 ( Μ Η + )。實例5 2 將三甲矽烷基疊氮化物（0. 23mL，l. 74 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 —〔 1— (1，3 —苯並二噁茂一5 _ 基）—2 —

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mmo 芡）與二丁錫氧化物（52mg，〇. 2 m m o )加至 3 — { 1 一（1 ，3 - 苯並二_茂_5 —基）—2 一〔（4 一異丙苯基）磺醯胺基〕一 2 -酮乙基丨一 6 — 氰基一1—甲基—1H — 口引跺（實例5 1之產物，300 mg，〇. 58mmo芡）之甲苯（10mL)溶液中，令其於氮氣下加熱回流1 4小時。T L C顯示反應未完全。再次加入三甲矽烷基疊氮化物（〇· 23mL，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " 一 69 - 491838 A7 B7 五、發明説明（67 ) 1. 74mm〇i2)與二丁錫氧化物（52mg，〇. 2 mmoj?)，繼續加熱回流24小時，冷卻後濃縮。粗產物經快速管柱層析（以9 5%二氯甲烷/5%甲醇至9 0 %二氯甲烷/10%甲醇進行梯度沖提）純化得出淺粉紅色固體（100mg)。 1 H NMR (300MHz d6— DMSO)： 5 = 1. 20(d，6H)， 3 . 0 0 ( m，1 H )， 3.80(s，3H)， 5 . 1 0 ( s，1 H )， 5 . 9 5 ( s，2 H )， 6 . 7 0 ( d，1 H )， 6 · 7 5 ( s，1 H )， 6 . 8 0 ( d，1 H )， 7 . 1 0 ( s，1 H )， 7 . 2 5 ( d，1 H )， 7 . 4 0 ( d，2 H )，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 . 6 0 ( d，1 H )， 7 . 7 5 ( d，2 H )， 8 . 0 0 ( s，1 H ) 〇 LRMS ( A P C I ) ·· 5 5 9 (MH+)。實例5 3 6—(胺甲基）一 3 — {1— (1 ，3 —茏並二噁茂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -70 - 491838 A7 B7 五、發明説明（68 ) 一 PS -甚）一2_〔（4_異丙苯某）磺醯胺基〕—2_ 酮乙基ΐ 一1 一甲基一〇 Η -蚓口朵

〇 ·>

CH. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製室溫及氮氣下，將硼氫化鈉（213mg’5· 6 mm 〇$)緩慢地加至激烈攪拌中之3 — { 1 一（1，3 —苯並二嚼茂一 5 —基）一 2 -〔（4 一異丙基基）擴醯胺基〕—2 —酮乙基} 一 6 —氰基一 1 一甲基一1 Η — 口跺（實例 51 之產物，290mg，0. 5 6 m m o ) 與 CoC 芡 2.6H2〇（200mg，0. 84mmo 芡 )之甲醇（1 2mL)溶液中。2小時後，反應完全，逐滴加入2 N鹽酸（4mL)。繼續攪拌至黑色析出物溶解。真空下移除甲醇，以二氯甲烷（5 OmL )與乙酸乙酯 (50mL)自水中萃取出產物。合併有機層，乾燥（ Mg S04)並濃縮。粗產物以快速管柱層析（以9 0% 二氯甲烷/1 〇%甲醇/2%乙酸沖提）純化得出棕色膠狀物。令其溶於甲醇（1 OmL)中，與活性炭一同攪拌 3 0分鐘。過濾濃縮得出黃色油狀產物。 1 H NMR (300MHz，CD3〇D):5 = 1· 2〇(d，6H)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） -71 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491838 A7 __B7_ 五、發明説明（69 ) 2 . 9 5 ( m，1 Η )， 3 . 6 5 ( s，3 Η )， 4 . 2 Ο ( s，2 Η )， 5 . Ο Ο ( s，1 Η )， 5 . 8 Ο ( d，2 Η )， 6 . 6 Ο ( d，1 Η )， 6 . 7 Ο ( d，1 Η )， 6 . 7 5 ( s，1 Η )， 6.80(s，lH)， 7 . Ο Ο ( d，1 Η )， 7 . 2 5 ( d，3 Η )， 7 . 4 Ο ( s，1 Η )， 7 . 8 Ο ( d，2 Η )。 LRMS (熱噴灑）·· 520. 4 (ΜΗ+)。實例5 4 3 - { 1— (1，3 —苯並二嚼茂—5 -基）—2 — ί (4 一異丙苯基）磺醯胺基〕一 2 —酮乙基丨一 6 —（ 4 ’ 5 ~ >氨—1Η— 2 —味嗤基）—1—甲基一 1Η — 吲口朵本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、?!

Hy1838 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) 〇

〇

3mL，7. 7 m m 〇將二硫代磷酸二乙酯經濟部中央標準局員工消費合作社印策 )加至3 — { 1 一（1，3 —苯並二噁茂〜〔（4 —異丙苯基）磺醯胺基〕—2 -氰基一 1—甲基—1H —吲跺（實例5 1 m g » 1 . 5mmo 芡）之乙醇（l〇m )混合物中，令其攪拌加熱回流1 4小時下移除溶劑，殘留物用快速管柱層析（以 / 2 %甲醇沖提）純化得出棕色油。將之熱回流3小時。冷卻後，真空下移除乙二 1 0 m L )，過濾出所成析出物，以二氯。快速管柱層析（以8 0%二氯甲烷/2 NH 3沖提）得出白色固體產物。 —5 —基）一2 酮乙基} 之產物， L )與水。冷卻後 9 8 % 二溶於乙二胺，加入甲烷與甲 0 %甲醇一 6 — 8 0 0 (5滴，真空氯甲烷胺由加鹽酸（醇清洗 / 5 % (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Η δ = 2 . NMR (300MHz 1 . 2 0 ( d，6 Η ) 8 0 ( m，1 Η )， 8 0 ( s，3 Η )， 9 5 ( s，4 Η )， 8 0 ( s ，1 Η )， d 6 - D M S Ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） -73 - 491838 A7 B7 五、發明説明（71 ) 5 6 6 6 7 7 7 7 7 8 8 5 ( s 7 0 ( d 7 5 ( d 8 Ο ( s 2 Ο ( d 3 5 ( s 4 0 ( d 5 5 ( d 6 0 ( d 0 5 ( s 2 H ) 1 H ) 1 H ) 1 H ) 2 H ) 1 H ) 1 H ) 1 H ) 2 H ) 1 H ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

LRMS (電噴灑）：559. 1 ( Μ Η + ) 實例5 3 ~ { 1— (1，3 —苯並二螺茂一 5 —基）~ 2 ~ 〔（4 —甲苯基）擴薩胺基〕—2 -酮乙基} — 6 —漠— 1 一甲基一1 Η —吲口朵

自實例13 (a)化合物，以實例1 (d) ，2與3 之方法，但將最後一步中之4 -異丙苯磺醯胺換成4 -甲苯磺醯胺，製成標題化合物。 1 H NMR(300MHz ，CDC13)：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ 297公釐） -74 - 491838 A7 B7 五、發明説明（72 ) (5 = 2. 4 0 ( s 3 Η 3 4 5 6 6 6 6 6 7 7 7 7 8 7 0 ( s 9 0 ( s 9 0 ( s 6 0 ( s 6 5 ( d 7 Ο ( d 7 5 ( s 9 0 ( d 0 5 ( d 2 0 ( d 4 0 ( s 8 0 ( d 3 H ) 1 H ) 2 H ) 1 H ) 1 H ) 1 H ) 1 H ) 1 H ) 1 H ) 2 H ) 1 H ) 2 H ) 2 0 ( b r s ， 1 H ) 實例5 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、-'口經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 ~ { 1 ~ (1 ’ 3 —苯並二螺茂—5 —基）—2 -〔（4 一異丙苯基）磺醯胺基〕一 2 —酮乙基} 一 6 —溴

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -75 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491838 A7 B7 五、發明説明（73 ) 之方法，製成標題化合物。 1 H NMR (300MHz ，d6— DMSO): δ = 1 . 20(d，6H)， 3 . 0 0 ( m，1 Η )， 3 . 6 0 ( s，3 Η )， 5 . 0 0 ( s，1 Η )， 5 . 9 0 ( s，2 Η )， 6 . 7 0 ( m，3 Η )， 6.85(s，lH)， 6 . 9 5 ( d，1 H )， 7.00(d，lH)， 7 . 4 0 ( d，2 H )， 7 . 6 0 ( s，1 H )， 7 . 7 5 ( d，2 H ) ° LRMS(APCI) :568. 9，571. 2( Μ H + )。元素分析：實測值 C，5 4 . 8 2 ; Η，4. 39;Ν，4· 53; C 2ΤΗ 25Ν 2 0 5 S Β r . Η2〇理論值 C，55. 20;Η，4. 6 3 ； Ν > 4 . 77。實例5 7 (Ε ) — 3 - [ 3 ~ { 1— (1 ’ 3 -苯並二嚼茂— 5 —某）—2 -〔（4 一異丙苯某）磺醯胺某Ί -2 —酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 、-'口 -76 - 491838 A7 B7 五、發明説明（74 乙基} 一 1 —甲某 1 及吲Μ.基〕——2 —丙烯酸乙〇

〇

室溫及氮氣下’將乙酸絶（g (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消贵合作社印裝 mmo芡）加至攪拌中之3— {1_ (1 ，3 一茂一 5 -基）—2 —〔（4 一異丙苯基）磺醯胺 _酮乙基}一6_溴一1〜甲基_1H—吲哚（之產物，200mg，0· 3 5 m m 〇 j?)，丙 (0· 048mL’〇· 4 4 m m o )，三乙 0· 146mL ’ lmm〇芡）與三鄰甲苯膦（，0. lmmoj?)之乙睛（1〇mL)溶液，回流2小時。冷卻後，倒入鹽水（5 〇❿L )中乙酯萃取（2x50mL)。有機層以水（5〇洗後乾燥（M g S 0 4 )，濃縮得出灰色泡沬物< 柱層析（以9 5%二氯甲烷/5%甲醇沖提）純淺黃色泡沬狀產物。 1 H NMR(400MHz，CDC13) ·· 5 = 1. 30(d，6H)， 1 . 3 5 ( t ，3 Η )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）苯並二噁基〕一 2 實例5 6 烯酸乙酯胺（ 3 2 m g 令其加熱，以乙酸 m L )清快速管化後得出 -77 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491838 A7 B7 五、發明説明（75 ) 3 . 0 0 ( m，1 Η )， 3 . 7 5 ( s，3 Η )， 4 . 3 Ο ( Q，2 Η )， 5 . Ο Ο ( s，1 Η )， 5 . 9 5 ( s，2 Η )， 6 . 4 Ο ( d，1 Η )， 6 . 7 Ο ( m，3 Η )， 6 . 9 ◦ ( s，1 Η )， 7 . 1 Ο ( d，1 Η )， 7 . 2 Ο ( d，1 Η )， 7 . 3 5 ( d，2 Η )， 7 . 4 Ο ( s，1 Η )， 7 . 8 Ο ( d，1 Η )， 7 . 8 5 ( d，2 Η )， 8. 20(brs，lH) 〇 LRMS (熱噴灑）：589. 5 (ΜΗ+)。實例5 8 (E ) — 3 ~〔3— { 1— (1，3 —苯並二_茂一 5 -基）—2 -〔（4 —異丙苯基）擴醣胺基〕—2 —酮乙基} — 1—甲基一1H — 6 — 口弓丨口朵基〕一2 —丙綠酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 -78 - 491838 A7 B7

乙酯（實例在1 : 1之溶液（0 · 加熱至回流 2 X 5 0 m 省機層乾燥 1 0 0 % 二乙酸進行梯 mg)。五、發明説明（76

將（E) - 3—〔3 - {1〜（1 , 3 -苯並二噁茂 —5 —基）一 2 —〔（4 一異丙苯基）磺醯胺基〕_2_ 酮乙基} 一1 一甲基一 1H— 6〜口引卩呆基〕一 2 —丙烯酸 57 產物 ’ 120mg ，〇 2mmoj?)溶四氫呋喃與甲醇（5itiL)中。加入氫氧化鈉，IN N a 〇 η )，令此混合物攪拌。3小時後，真空下移除溶劑，以乙酸乙酯（ L)自1Ν鹽酸（5〇mL)中萃取出產物。 (Mg S04)後濃縮，快速管柱層析（以氯甲烷至9 0%二氯甲烷/1 〇%甲醇/1% 度沖提）純化得出淺綠色泡沬狀產物（9 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 RΜ Ν Η Ζ ΗΜ ο ο

3 IX C D C υΏ f t t 9 t 6 \ly \)/ NJy XI/ ， Η Η Η HH d 1 3 1 2 1 y/t\ 9 t f f f oms s s d 3 /(V /IV (. /(\ 0 0 0 5 0 I 0 8 0 9 4 II ..... 5 3 3 5 5 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -79 - 491838 A7 B7 五、發明説明（77 ) 6 . 6 5 ( m » 3 H )， 6 . 9 0 ( s » 1 H )， 7 . 2 0 ( m ， 3 H )， 7 . 3 5 ( d ， 2 H )， 7 . 4 0 ( s , 1 H )， 7 . 8 0 ( d ， 1 H )， 7 . 9 0 ( d ， 2 H )° LRMS (熱噴灑 >:578. 0 (MNH4+)。實例5 -{ 1 -( 3 —苯並二螺茂一5 —基）一 2 —〔（4 一異丙苯基）磺醯胺基〕一 2 —酮乙基} 1 一甲基一1 H — 6 — 口引卩朵基〕丙酸〇

〇 ->

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH, XH3

將10%Pd/c (l〇mg)加至攪拌中之（E) —3 —〔3 — { 1— (1 ，3 —苯並二嚼茂—5 —基）— 2 —〔（4 —異丙苯基）磺醯胺基〕—2 —酮乙基丨—1 一甲基一 1H — 6 — 口引跺基〕—2 —丙烯酸（實例58化合物，80mg，0. 14mm〇5)與甲酸銨（64 mg ，〇. 5mmoj?)之1 : 1四氫呋喃：乙醇（共本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X Μ?公釐） -80 - 491838 Α7 Β7 五、發明説明（78 ) 、 A Ml Η 1 〇mL )溶液中’令其回流攪拌4 8小時’冷卻後以

Arb〇CelTM過濾，然後濃縮。灰色泡沫物以快速管柱層析 (以9 8%二氯甲烷/2%甲醇沖提）純化得出白色泡沫狀產物。 1 H NMR(30〇MHz，CDci3): (5 = 1. 2 5 ( d » 6 Η ) ’ 2 . 7 Ο ( t，2 Η ) ’ 3 . Ο Ο ( m，3 Η ) ’ 3.60(s，3H)’ 4.95(s，lH)’ 5 · 9 Ο ( s，2 Η ) ’ 6 . 6 Ο ( m，4 Η )， 6 . 8 Ο ( d，1 Η ) ’ 7· 00(d，lH)， 7 . 1 Ο ( s，1 Η ) ’ 7 40(d，2H)， 7 . 8 Ο ( d，2 Η )，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8. 2 0 ( b r s » 1 H ) o LRMS (熱噴灑）：563. 6 ( Μ Η + )。實例6 _Q_ 2 -丨1 一（ 1，3 -苯並二噁茂一 5 —基）—2 — r ^4 —基丙苯某）磺醯胺基〕—2_—酮乙某丨一 1_甲基一 —（ 4 Η — 1 ，2，4 一 Ξ 唑一 3 —某)-1 Η - 一 81 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 491838 A7 B7 五、發明説明（79 )

將二甲基甲醯胺二甲基縮醛（1OmL)加至3—{ 1 一（1 ，3 —苯並二螺茂—5 —基）—2 —〔（4 一異丙苯基）磺醯胺基〕—2 —酮乙基} _1—甲基一 1H — 6 — 口3丨跺甲醯胺（實例28化合物，180mg， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 . 3 6 m m 0 5 ) 中令此淤漿加熱回流 4 8 小時〇真空下移除溶劑將殘留物溶在冰乙酸 ( 8 m L ) 中添加阱水合物 ( 1 2 m g ， 4 6 8 m m 0 父 ) y 加熱回流 2 4 [小時〇冷卻後 > 以乙酸乙酯 ( 2 X 5 0 m L ) 白鹽水中萃取出粗產物有機層乾燥 ( Μ g S 〇 4 ) 後濃縮< >快速管柱層析 ( 以 9 6 % 二氯甲烷 / 4 % 甲醇沖提 ) 得出淺黃色固體狀之預期產物〇 1 Η N M R (； 3 0 0 MHz ' ，C D < 1 3 ) : δ = =2 4 0 ( S 3 Η ) ， 2 . 5 5 ( S 3 Η ) 5 . 0 0 ( S 1 Η ) 5 . 8 0 ( S 2 Η ) 5 . 9 0 ( b r S y 1 Η ) > 6 . 6 0 ( S > 3 Η ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

、1T .1¾ -82 - 491838 A7 B7 五、發明説明（8〇 ) 6 . 8 0 ( s Η ο ο d /V ο 2 d /ι\ 5 d ο 8 S /ί\ ο 9

ο S 2 Μ R 8 L

S A /ι\

Η IX Η 2 Η Η 2 Η τΗ HI 1 C ， ρ 3 + Η Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 例實 1 並苯茂噁某

經濟部中央標準局員工消費合作社印製甲基一6二_(二異丙砂院氧甲基）二-1 η — 3 -吨P朵基1 乙酸 (a ) 6 —羥甲基一 1—甲某^丨口朵

V 〇Me 一 7 0°C及氮氣下，攪拌中將氫化二異丙基鋁（6 6 mL，1. 0M四氫呋喃溶液）逐滴加至6 —甲氧羰基一 1 —甲基p引跺（如實例1 ( b )方法製備，但將6 —溴一 1 —乙基口引跺換成6 —溴—1 一甲基口引p朵，5 g )之四氫呋喃（30mL)溶液中，令其於—70°C攪拌1 5分鐘，然後溫熱至室溫歷2小時。此混合物用水（1 0 OmL )稀釋後，分布於乙酸乙酯與氫氧化鈉水溶液中。水層再本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -83 - 491838 A7 B7 五、發明説明（81 ) 次以乙酸乙酯萃取，合併有機萃取液，乾燥（Mg S 04 )濃縮後出粗產物，經快速管柱層析（以8 0%乙酸乙酯 / 2 %己烷沖提）純化得出次標題化合物，其爲澄清油，靜置後將固化（4. lg)。 1 H NMR (400MHz > CDC 13): δ = 1 . 60(s，lH)， 3 . 8 0 ( s，3 Η )， 4 . 8 0 ( d，2 Η )， 6.45(s，lH)， 7 . 0 0 ( s，1 Η )， 7 . 0 5 ( d，1 Η )， 7 . 3 5 ( s，1 Η )， 7 . 6 0 ( d，1 Η )。 LRMS (熱噴灑）：162. 3 (MH+)。 (b ) 2— (1 ，3-苯並二噁茂—5-基）—2 — 羥乙酸甲酯

經濟部中央標準局員工消費合作社印製將氯化鋰（11. 8g)，氫氧化鉀（31. 4 g ) 與溴化四丁銨（4. 5g)溶在1，4_二噁烷（120 mL)與水（1 2 OmL)之混合物中。於此激烈攪拌且以冰冷卻之混合物中，加入3，4 —伸甲二氧基苯甲醛（ 21g ，14〇mmo又），：10分鐘後，在約30分鐘一 84 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 491838 A7 B7___ 五、發明説明（82 ) 期間將溴仿（12. 2mL，140mmoj)逐滴加入，於室溫下繼續攪拌20小時。加入水（500mL) ’ 溫熱此混合物使析出物溶解，此水溶液用乙醚清洗後’以濃鹽酸酸化。乙醚萃取後，真空蒸乾而單離出粗製的羧酸中間物。殘留物溶在甲醇（500mL)中，以20滴濃硫酸酸化，此溶液加熱回流2小時後冷卻，真空下蒸乾。殘留物溶在乙醚中，以水清洗，乾燥（硫酸鎂）有機層，於真空中濃縮。以二氯甲烷作沖提劑進行快速層析，然後自二異丙醚再結晶，得出13. 2g次標題化合物（ m . p . 9 3 - 9 5 〇C )。 1 H NMR(300MHz，CDC13): (5 = 3. 3 δ ( d y 1 U exchangeable) * 3 . 7 7 ( s，3 H )， 5 . 0 7 ( d，1 H )， 5 . 9 5 ( s，2 H )， 6 . 8 0 ( d，1 H )， 6 . 9 0 ( s，1 H )，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 . 9 2 ( d，1 H ) 〇 LRMS (熱噴灑）：228. 5 (MNH4+)。 (c ) 2— (1 ’ 3 - 苯並一囉茂一 5 —基）—2 — 溴乙酸甲酯

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -85 - 491838 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 、發明説明 ) 將氫溴酸 ( 2 0 m L y 6 2 % W / V 水溶液 ) 加至 2 一（ 1 > 3 — 苯並二噁茂 — 5 一基 ) — 2 — 羥乙酸乙酯 ( 得自步驟 ( b ) y 1 1 g > 5 2 m m 0 il ) 之甲苯 ( 2 0 0 m L ) 溶液中 ο 攪拌 3 小時後 > 移去含水層真空下將有機層蒸乾〇殘留物經快速層析 ( 以二氯甲院沖提 ) 後，白二異丙醚與己垸結晶〇 1 Η N M R (3 0 0 Μ Η z ， C D C ：] 3 ) δ = 3 • 7 6 ( s 3 Η ) y 5 . 2 6 ( S 贅 1 Η ) y 5 . 9 5 ( S 2 Η ) ϊ 6 . 7 0 ( d 1 Η ) > 6 . 9 2 ( d 1 Η ) y 7 . 0 9 ( s > 1 Η ) ο m . Ρ : 3 9 一 4 1 °C ( d ) 2 — ( 1 3 一苹並二噁茂一 5 — 基 ) _ 2 〔6 一 ( 羥甲基 ) 一 1 — 甲基 — 1 Η — 3 一口引哚基 ] 乙酸甲酯

室溫及氮氣下，將2，6—二甲基吡啶（〇· 12 mL)加至攪拌中之2— (1，3 —苯並二噁茂—5 一基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -86 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 491838 A7 __B7_ 五、發明説明（84 ) )—2 —溴乙酸甲酯（得自步驟（c) ，27 3mg，1 m m 0 ) 與 6 一 ( 羥甲基 ) — 1 -甲基蚓口朵 ( 得白步驟 ( a ) 贅 1 6 1 m g 1 m m 0 i? )的 m 水二甲基甲醯胺 ( 2 m L ) 溶液中令其加熱至 8 0 °C 歴 3 小時冷卻後 > 分布於乙醚與水中分離後將有機層乾燥 ( 硫酸銕 ) > 於真空中蒸乾 ο 殘留物經快速層析 (以乙醚沖提 ) 得出次標題化合物其爲無色泡沫狀 ( 2 7 3 m g ) 〇 1 Η N M R ( :30( 〕Μ Η ζ ， ► C D C ] [3 ) : δ = 1 6 4 ( t 1 Η 可交換 ) > 3 • 7 2 ( S j 3 Η ) > 3 7 6 ( S 3 Η ) 4 7 9 ( d 2 Η ) 5 1 6 ( S 1 Η ) 5 9 0 ( S > 2 Η ) 6 • 7 3 ( d j 1 Η ) j 6 • 8 5 ( d 1 Η ) y 6 9 0 ( s 1 Η ) 7 0 3 ( d 1 Η ) y 7 0 8 ( s > 1 Η ) 7 3 1 ( s > 1 Η ) y 7 4 0 ( d 1 Η ) o 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) LRMS (熱噴灑）：353. 9 ( Μ Η +)。 (e ) 2 -（1，3 - 苯並二_茂—5 —基一）一 2 一 Γ 1 一甲某一 6 —(三異丙矽烷基氧甲基）一 1H Ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） -87 - 491838 A7 B7

〇‘ CH, 五、發明説明（85 ) 二蚓p朵基〕乙酸甲_ iPr, iPr 一

〇Et 將氯三異丙矽烷（〇. 19mL，〇. 88mmoj? )加至2— (1，3 —苯並二噁茂一 5 -基）—2 —〔6 一（羥甲基）一1 一甲基一1H — 3 — 口引P朵基〕乙酸甲酯 (得自步驟（d) ，260mg，〇. 74mmoJ2)與咪唑（lOOmg ，1· 47mmoj^)之無水二甲基甲醯胺（3mL )溶液中。3小時後令其分布在乙醚與水中，分離有機層，以水清洗，乾燥（硫酸鎂）後於真空中移除溶劑。殘留物經快速層析（以50%二氯甲烷，50% 己烷作爲沖提劑）得出油狀之次標題化合物（3 0 5mg (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 5 6 NMR (300MHz [.0 0 - 1. 2 0 (1 C D C 1 a 2 1 H ) 7 4 ( s 7 5 ( s 9 5 ( s 1 5 ( s 9 0 ( d 7 2 ( d 3 H ) 3 H ) 2 H ) 1 H ) 2 H ) 1 H ) 一 88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x297公釐〉 491838 A7 ___ B7_ 五、發明説明（86 ) 6 . 8 8 ( d，1 Η )， 6 . 9 1 ( s，1 Η )， 7 . Ο Ο ( d，1 Η )， 7 . Ο 3 ( s，1 Η )， 7.34(s，lH)， 7 · 3 6 ( d，1 Η ) 〇 LRMS (熱噴灑）：510. 4 ( Μ Η +)。 (f ) 2 —（1 ，3 —苯並二噁茂—5 —基）—2 — 〔1—甲基一6—(三異丙矽烷基氧甲基）一 1H— 3 — 蚓跺基〕乙酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

自步驟（e )化合物，以實例2方法，製成次標題化合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 Η N ί Μ ：R .( :3 ( 〕0MHz，CDC13) δ = 1 0 3 -1 2 2 ( m，2 1 Η )， 3 . 7 2 ( S ，3 Η )， 4 . 9 6 ( S ，2 Η )， 5 . 1 8 ( S ，1 Η )， 5 . 9 1 ( S ，2 Η )， 6 . 7 2 ( d ，1 Η )， 6 . 8 8 ( d ，1 Η )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -89 - 491838 A7 B7五、發明説明（87 ) 6 . 9 0 ( s，1 Η )， 7 . 0 0 ( d，1 Η )， 7 . Ο 6 ( s，1 Η )， 7 . 3 6 ( s，1 Η )， 7 . 3 7 ( d，1 Η )。 LRMS (熱噴灑）：497. 1 ( Μ Η + )。 (g ) 3 - { 1 一（1，3 - 苯並二螺茂一 5 —基）一 2 — 〔（2 —乙基一 4 一甲苯基）擴醯胺基〕一2 —酮乙基} 一 6 (三異丙矽烷基氧甲基） 1 —甲基一1 Η

OH iPr、 iPr-

經濟部中央標準局員工消費合作社印聚室溫及氮氣下，將1— (3 —二甲胺丙基）—3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（113 m g，〇. 5 9 m m o i?) 加至攪拌中之1— (1 ，3 -苯並二噁茂—5-基）—2 —〔6 —(三異丙矽烷基氧甲基）_1一甲基一 1H— 3 —口引跺基〕乙酸（得自步驟（f) ，250mg，〇. 4 9mmoj2) ，N，N —二甲胺 D 比啶（78mg，〇. 64mmo艾）與製備1之磺醯胺（107mg， 0. 54mmoj?)之二氯甲院（6mL)溶液中。12 小時後將其倒入1 N鹽酸（5 OmL )中，以二氯甲烷萃取（2x5〇mL)。有機部份乾燥（MgS04)後濃 ---------裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） -90 - 491838 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（88 ) 縮，得出黃色泡沬狀物。快速管柱層析（以9 8%二氯甲烷/2%甲醇沖提）得出白色泡沬狀之次標題化合物（9 5 m g ) 〇 1 H NMR(400MHz，CDC13): (5 = 1. 00(t，3H)， 1 . 10(d，18H)， 1 . 1 5 ( m，3 H )， 2 . 3 5 ( s，3 H )， 2.50(q，2H)， 3 . 6 0 ( s，3 H )， 4.90(s，2H)， 4 . 9 5 ( s，1 H )， 5 . 8 0 ( s，2 H )， 6 . 6 5 ( m 3 H )， 6 . 7 0 ( s，1 H )， 6 . 9 0 ( d，1 H )， 7 . 0 5 ( s，1 H )， 7 . 1 0 ( m，2 H )， 7 . 3 5 ( s，1 H )， 8 . 0 0 ( d，1 H )。 LRMS (熱噴灑）：677. 4 ( Μ Η + )。 (h ) 3 —丨1— (1 ，3_苯並二噁茂—5 —基） —2 -〔（2 -乙基一 4 一甲苯基）礎酿胺基〕一 2 —酮乙某丨一 6 —(羥甲基）一 1—甲基一 1H —吲股本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -,¾. 491838 iP「、 iPr-

iPr 〇Η3

A7 B7 五、發明説明（89 ) 〇 - Si· 室溫及氮氣下，將氟化四乙銨（3 1 2m g， 2. 18mmoj?)加至攪拌中之步驟（g)化合物（ 38〇mg，〇. 55mmoj?)的乙睛（6mL)溶液中，12小時後將其倒入1M鹽酸（50 mL)中，以乙酸乙酯取（2x5 0mL)。合併有機部份，乾燥（

Mg S 04)及真空濃縮後得出黃色泡沬狀物。快速管柱層析（以9 8 %二氯甲烷/ 2 %甲醇沖提）得出白色周體產物（2 4 2 m g )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1 Η δ : 2 . 2 . 3 . 4 . 5 . 5 . 6 . 6 · 6 . 7 _ NMR (400MH 1 . 1 5 ( t，2 Η )3 0 ( s ，3 Η )， C D C 1 6 0 ( q 6 0 ( s 7 5 ( s 2 5 ( s 8 0 ( s 6 0 ( m 8 0 ( s 9 5 ( d 0 5 ( s 2 H ) 3 H ) 2 H ) 1 H ) 2 H ) 3 H ) 1 H ) 1 H ) 1 H ) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -92 - 491838 A7 B7 五、發明説明（90) 7 . 1 0 ( d，2 Η )， 7 . 2 Ο ( s，1 Η )， 8 . Ο Ο ( d，1 Η )。 LRMS (熱噴灑）：538. 2 (ΜΝΗ4+)。實例6 2 — 6 4係如實例6 1之方法製成，但於例數第2步驟係使用適當的磺醯胺。

\\// (b) I--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消费合作社印製

〇〇 \\// Γ\γ ⑻ 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -93 - 491838 A7 B7 五、發明説明（W ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例編號 Ar 物性數據 62(a)* /ζΤ F 丨11 NMR (300MHz，CDC13): δ = 1.05 (d，18Η)，1.20— (m，3H)，2.40 (s，3H)，3.75 (s，3H)，4.95 (s，3H)，5.95 (s，2H)，6.70 (d，2H)，6.75 (s，1H)，6.80 (s，1H)，6.90 (d，1H)，7.00 (d，1H)，7.10 (d，1H)，7.20 (d，1H)，7.40 (s, 1H), 7.90 (t, 1H),8.25 (s, 1H). LRMS (APCI): 668.0 (MH+). 62(b) “ NMR (400MHz, d6-DMSO): δ = 2.30 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 5.00 (brs, 1H), 5.10 (s, 1H)? 5.90 (s，2H)，6.60 (s，1H), 6.65 (d, III)，6.80 (d，III), 6.85 (s，1H)，6.90 (d，1H)，7.10 (d，1H)，7.15 (d，1H)，7.20 (d, 1H), 7.25 (s5 1H), 7.50 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 12.50 (s，1H). LRMS (熱噴溷):511.2(MH+). 63(a) Λ/ ]II NiMR (400MHz, CDCl3): δ - 1.10 (d, I8H), \.\f (m. 3H), 3.40 (s. 3H), 3.65 (s. 3H). 4.45 (s, 2II), 4.90 (s? 3H)? 5.90 (s? 2H), 6.60 (m. 311), 6.90 (d, 1H). 7.00 (d. 1H)? 7.30 (s. 1H), 7.40 (d. 2H). 7.85 (d. 2H). 8.05 (s. III). LRMS(APCI): 681.6 (MI Γ). 63(b) 圓___ lH NiMR (400MHz, d6-DMSO): δ = 3.25 (s, 3H), 3.60 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ 297公楚） -η、 491838 A7 B7 五、發明说明（92 ) r*·—---- ——----—-- (s，3Η)，4.45 (s, 2Η)，4.50 (m，2Η), 5.00 (brs，1Η)，5.05 (s, HI), 5.80 (s, 2H), 6.60 (s, III), 6.65 (d. 1H), 6.75 (d, 211)，6.85 (d，III)，7.00 (d，III)，7.25 (s, 1H)，7.40 (d，2H)，7.80 (d，2H)，12.4 (brs，1H). LRMS (熱噴灌):523.4 (MH+). ---- 0 0 L λΤ rH NMR (400MHz? CDC13): δ = 1.05 (d, 1811), 1.20 (m，3H)，3.60 (s，3H)，3.80 (s，3H)，4.60 (s，2H), 4.90 (s, 3H), 5.85 (s, 2II), 6.60 (m, 411), 6.90 (d, 311), 7.00 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.10 (brs, 1H). LRMS(APCI): 723.0 (MIΓ). 64(b) -— “ NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.00 (brs, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.60 (s, 211), 4.70 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.60 (d, 1H); 6.70 (d, 1H), 6.75 (s? 1H), 6.80 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.90 (d, III), 7.10 (d? 1H),7.20 (s, 1H),7.80 (d9 2H). LRMS(APCI): 567 (MH+). 氺' 磺醯胺之製備見製備2 5 3 一 ί 1 — ( 1 ，3 —苯並二噁茂-5 -某）一 2 - r ( 2 一J氣基—4 一甲苯基）磺醯胺基〕一2—酮7,甚一（羥甲基）一 1 一甲基一 1 Η —口 3丨口朵經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (a ) 3 - { 1 — 一（1，3 —苯並二螺茂—5 —基） 2 —甲氧基—4一甲苯基）碏醯胺基]一 2- 二6 —（甲氧羰基）一 1 一甲基一1H- 口別跺以實例1 (b) ’1(d) ，2與3之方法，但將6 一溴一 1 一乙基蚓躲換成6 —溴—1 一甲基D引躲，且在實例3方法中係與製備11的磺醯胺反應’製成次標題化合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -95 - 491838 A7 B7 五、發明説明（93 ) 物。 (b ) 3_z_ 一（ 3—苯並二噁茂一5—某）一？·一 ί (2 —甲氧基一4 —甲苯基）磺醯胺某]_2 某丨一 6 —(羥甲基）一 1 一甲基一 1Η —蚓皎〇〇

MeO

H. 0 〇^CH3

CH, 〇°C氮氣下，將鋁氫化鋰（15mg，〇. 2 m m 〇 j?)緩慢二噁茂一 5 -基磺醯胺基〕一 2 加至攪拌中之3 — { 1 一（1 ，3 —苯並 )一 2 —〔（2 —甲氧基一4——甲苯基）一酮乙基} — 1 一甲基一 1H — 6 — 口3丨口呆甲酸甲酯（得自步驟（a) ，22〇mg，〇. 4 mmo j )之四氫呋喃溶液。2小時後再加入1當量（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 0 m g )銀氫化鋰然後令此混合物溫熱至室溫。1 小時後小心地加入乙酸乙酯（1 0 m L )，用乙酸乙酯 ( 2 X 5 0 m L )自 1 Ν 鹽酸中萃取出產物。合併有機層乾燥後 ( Mg SO 4) 真空濃縮。快速管柱層析 (以9 5 % 二氯甲烷/ 5 % 甲醇 )純化得出白色固體產物 (13 0 m S ) 〇 1 Η N M R ( 4 0 0 MHz ， CD 3 0 D ) ； δ = 2 4 5 (s > 3 Η )， 3 . 5 5 (s ，3 Η ) y 3 7 5 (S ，3 Η ) > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -96 - 491838 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（94 ) 4 . 7 5 ( s，2 Η )， 5 . 1 5 ( s，1 Η )， 5.95(d，2H)， 6 . 7 Ο ( s，1 Η )， 6 . 7 5 ( m，3 Η )， 6.85(s，1H)， 6 . 9 5 ( d，1 Η )， 7 . Ο Ο ( d，1 Η )， 7.25 (d，lH)， 7 . 3 5 ( s，1 Η )， 7.85(d，lH)。 LRMS (熱噴灑）523. 7 ( Μ Η + )。元素分析：實測值：C，6 1 . Ο Ο ; Η，5 . 1 2 ; Ν，5 . 19 ο C27H26N2O7S Ο 5 Η 2 〇 : 理論值：C，61. 00;Η，5. 12;Ν，5. 27 ο

m . ρ. =184-186 °C 此標題化合物係如下分成各別的鏡像異構物：用 ChiralpakTM AD 管柱（25x2cm) ，70:30 己烷：異丙醇混合物（添加有〇. 6%三氟乙酸與0. 4% 二乙胺）以1 OmL/m i η流速沖提。產物以2 2 0 nm偵測，其滯留時間爲3 2與3 9分鐘。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 -97 - 491838 A7 _ _ B7 五、發明説明（忉）鏡像異構純度係如下測定：取1 0 0 // L得自上述分離之沖出液以上述條件層析，即Chiral pa kTM A D管柱（ 25x〇. 4 6cm) ，70 :30己烷：異丙醇混合物

(添加有0· 3%三氟乙酸與0. 2%二乙胺）以lmL / m i η流速沖提。產物以2 2 0 n m偵測，其滯留時間爲15. 5與18分鐘。實例6 6與6 7係如實例6 5之方法製備，但各使用製備1 0與9之磺醯胺。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-

NHS〇2Ar

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 OH 實例編號 Ar 物性數據 66 〇\/^OMe H NMR (300MHz CDC13): 2.40 (s，3H)，3.25 (s，3H)，— 3.40 - 4.00 (m, 2H)，3.70 (s，3H)，4.80 (cl，2H), 5.05 (s， 1H)，5.90 (s，2H)，5.60 - 7.40 (m，911)，7·90 (d，2H)， 9.00 (s, 1H). LRMS(熱噴灑）：567.1 (MI-I+) 67 OEt *11 NMR (400MHz d6-DMS0): 1.10 (t, 3II), 2.30 (d 2H), 3.60 (s，3H)，3·70 - 3.90 (m, 2H)，4.50 (d，2H)， 5.00 (t，1H)，5·15 (s，1H)，5·90 (d，211)，6.60 - 7.65 (m· 10H)，12.05 (s，0.5H)，12.30 (s，0.5H). LRMS (熱噴灑）·· 537.4 (ΜΗ、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -98 - 491838 . A7 B7五、發明説明（96) 實例6 8 2— (1，3 - 苯並二嚼茂—5 -基）—2 — (5 — 溴一 1—甲基一1H— 3 —蚓跺基）乙酸 (a ) 5 —漠一1 一甲基口引口朵

ch3 室溫及氮氣下，將氫化鈉（440mg，60%石蝽石散液）加至攪拌中之5 —溴蚓躲（1 _ 9 6 g，1 0 mmoj^)之二甲基甲醯胺（20mL)溶液中。30分鐘後，加入對甲苯磺酸甲酯（2. 05g，llmmo又 )。20小時後，令此混合物分布在乙醚與水中，分離有機層，用水洗兩次，乾燥（硫酸鎂）後於真空中移除溶劑 -r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製。殘留物以快速管柱層析 ( 以 5 0 % 己烷 5 〇 %二氯甲烷沖提）純化得出2 · 0 7 g y 蜡狀固體產物〇 1 Η N M R ( ；3 0 0 Μ Η ζ ，C D C 1 3 ) • δ = -3 7 5 ( s，3 Η ) y 6 . 4 2 ( d 1 Η ) ) 7 . 0 5 ( d 1 Η ) 7 . 17 ( d j 1 Η ) 7 . 2 8 ( d 1 Η ) 7 . 7 5 ( s 1 Η ) ο L R M S ( 熱噴灑）： 2 1 2 ( Μ Η + ) c > (b ) 2 一 (1 ， 3 —· 苹並二噁茂一 5 一某）一2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -99 - 491838 A7 B7 五、發明説明（97 ) (5 —溴一1—甲某一 1H— 3 —蚓跺基）乙酸乙酯

Br CH，

0-ch3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 \ 室溫及氮氣下將 2 6 — 二甲基吡 Β定 ( 0 7 5 m L )加至攪拌中之 2 ( 1 3 —苯並二噁茂 — 5 — 基 ) — 2 一 -溴乙酸甲酯 ( 得白實例 6 1 ( C ) 1 7 5 g 贅 6 . 4 3 m m 0 父 ) Cbrf 與 5 — 溴 -1 — 甲基 ( 得白步驟 (a i ) 1 3 5 g ) 之 m 水二甲基甲醯胺 ( 1 0 m L ) 溶和 ^中，令其加熱至 8 0 °C 歴 8小時〇將此反應混合物分布在乙醚與水中 y 分離有機層，乾燥 ( 硫酸鎂 ) 後真空蒸乾。殘留物以快速層析 ( 以 5 0 % 二氯甲院與 5 0 % 己烷沖提）得出 m 色油狀之次標題化合物 ( 1 9 8 g ) 〇 1 Η N M R (3 0 C )Μ Η : ζ ，，C D C : L 3 ) ： δ = :3 7 2 ( S 1 3 Η ) 3 . 7 4 ( s 3 Η ) 5 . 0 9 ( s 1 Η ) 5 . -9 2 ( s 2 Η ) > 6 . 7 5 ( d ， 1 Η ) 6 . 8 5 ( d 1 Η ) 6 . 8 8 ( s 1 Η ) y 7 . 1 0 ( s 1 Η ) 7 . 1 5 ( d > 1 Η ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 ox 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -100 491838 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明（98 ) A7 B7 7 2 8 (d ，1 Η ) 7 5 5 (s ，1 Η ) 〇 L R Μ S (熱噴灑） 4 0 2 . 0，4 0 4 .0 ( Μ Η + ) 〇 ( C )2 一（1 y 3 一苯並二噁茂一 5 —基）一 2 - ( 5 _ 溴一 1 一甲基一 1 Η 一 3 - 丨除基）乙酸

Μ ) 加至2— (1，3 —苯並二噁茂一 5 -基）—2 -（5 -溴一 1—甲基—1Η — 3 —吲躲基）乙酸甲酯（1. 97 g ，4. 9mmoj?)之3 : 1甲醇與1 ，4 一二噁烷混合物的溶液中，加熱回流1小時，冷卻後於真空中將除有機溶劑。將殘留物再次溶於水中，以數滴濃鹽酸酸化，所: 得析出物以乙醚萃取，乾燥（硫酸鎂）後於真空下移 5 g 劑。殘留物自二異丙醚結晶得出次標題化合物 1 Η δ = 5 . 5 . 6 . NMR (300MHz 3 . 7 4 ( s，3 Η ) 0 9 ( s，1 Η )， 9 2 ( s，2 Η )， 7 5 ( d ，1 Η )， C D C 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）一 101

Jm. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、11 491838 A7 B7五、發明説明（99 ) 6 . 8 5 ( d，1 Η )， 6 . 8 8 ( s，1 Η )， 7 . 1 Ο ( s，1 Η )， 7 . 1 5 ( d，1 Η )， 7 . 2 8 ( d，1 Η )， 7 . 5 5 ( s，1 Η )。 LRMS(熱噴灑）：388. 4，390. 4( Μ Η + )。元素分析：實測值：C，55. 61;Η，3· 66;N，3. 51 ο Ci8Hi4BrN〇4理論值：C，55. 69; Η，3. 64;Ν，3· 60。 m . ρ . : 1 9 1 - 1 9 3 〇C。實例6 9 — 7 8如實例6 8之方法製備，但由適當取代吲跺作爲起始物。 1Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

實例’ Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -102 - 491838 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明（100 ) 69 5-Γ *H NMR (300MHz, CDC13): δ = 3.75 (s, 3H), 5.10 (s. (Ci8H14FN04) 1H), 5.92 (s, 2H)? 6.74 (d, 1H), 6.83-7.00 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.18 (m, 1H) LRMS ( 熱噴瀰）：328.2 (MH+) 70 5-NC !H NMR (300MHz, CDC13): δ = 3.80 (s, 3II)? 5.15 (s,~~ (C,9H14N204) 1H)? 5.94 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.75 (s, 1H). LRMS(热噴瀵 ‘ ）：352·3(ΜΗ+) 71 5-ch30 *11 NMR (300MHz, CDC13): δ = 3.72 (s, 3H), 3.78 (s, (C 丨 9H「N〇5) 3H), 5.13 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.77 (d? 1H), 6.86 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.16-7.27 (m? 2H). LRMS(熱噴灑· ）： 340.4 (MH+) 72 6-F *11 NMR (300MHz, CDC13): δ = 3.70 (s, 3H), 5.13 (s, (Ci8H14FN〇4) 1H), 5.92 (s, 2H), 6.70-6.98 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 7.33 (m, 1H). LRMS (熱噴灑）：327.8 (IV1H+) m.p·: 150-1520C 73 6-C1 'll NMR (300MHz, d6-DMS0): δ = 3.75 (s, 3H)? 5.08~ (C18H14CiN04) (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.80-6.90 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.40 (d；lH), 7.50 (s, III), 12.50 (br, III 可交換 ). LRMS (熱噴灑）：343.9 (MH+) 74 6-Br 'll NMR (400MHz, d6-DMS0): δ = 3.71 (s, 3H)? 5.03 (C、8HMBrN〇4) (s, 1H), 5.90 (d, 2H), 6.75-6.82 (m? 2H), 6.84 (s? 1H)? 7.06 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.32 (d? III), 7.61 (s. 111). 12.60 (br, 1H 可交換 ^ ). 元索分析.：實測值：C. 55.50: Η. 3.60: N, 3.54, C18HuBrN04 理論值：C，55.69: Η· 3.64: N. 3·60. 75 7-Γ Ή NMR (400MHz. CDCl3): δ = 3.93 (s, 311). 5.10 (s. (Cj^HijFNOj) 1M). 5.90 (s? 2H)? 6.72 (d. 1H). 6.80-6.93 (m. 4M). 7.02 (s，1H)，7.11 (d，1H). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (CNS)A4 規格（210x297 公釐）裝· 訂 -103 - 491838 A7 B7 五、發明説明（101 ) LRMS(熱噴灑）·· 328.2 (MIT) 76 7-CI (CI8II14C1N04) fH NMR (400MHz? CDC13): δ = 4.09 (s, 311), 5.10 (s,~~ IH), 5.90 (s, 2H), 6.72 (d? 1H), 6.82 (d,lH), 6.83 (s. 1H). 6.88 (t, III), 7.01 (s, 1H)? 7.10 (s. 1M), 7.28 (d, III). LRMS (熱噴灑）：344.2 (MH+) m.p.: 146-147°C 77 7-Br (C18III4BrNOt|) *11 NMR (300MHz, CDC13): δ = 4.10 (s, 3H), 5.10 (s,^ 1H), 5.90 (s, 2H), 6.71 (d, III), 6.80-6.86 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H). LRMS(熱噴灑）：388·1(ΜΗ+) in.p.: 151°C 78 6-CN (C19HI4N204) 'll NMR (400MHz, CDC!3): δ = 3.80 (s, 3H), 5.15 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.40 (cl, 1H)? 7.60 (s5 1H). LRMS (熱噴灑）:（MH+). 實例7 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 3- { 1 一（1，3 —苯並二螺茂—5 —基）一 2-〔（2 —甲氬某一4 一甲苯基）磺醯胺基〕一 2 —酮乙基 1 一 5 —溴一 1 一甲某一1H —蚓除

室溫下，將4 一二甲胺吡啶（1 5 lmg)加至2 — (1 ，3 —苯並二噁茂一 5 —基）一 2 — (5 —溴一 1 — 甲基一 1H — 3 —口3丨P呆基）乙酸（實例68之產物， 48〇mg，l. 24mmoj?)之無水二氯甲院（10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -104 - 491838 五、發明説明（1Q2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 m L ) 溶: 液中 y 再加入 2 — 甲氧基 — 4 — 甲基 _ 1 — 苯礦醯胺 ( 得白製備 1 1 3 0 0 m g 1 4 8 m m 0 ) 接著加· 入 1 — ( 3 — 二甲胺丙基 ) — 3 — 乙基碳化二亞胺酸酸鹽 ( 3 5 5 m g > 1 8 5 m m 0 ) 繼續攪拌 2 0 小時〇以 2 N 鹽酸清洗該溶液 2 次 j 乾燥 ( 硫酸鎂 ) 後真空下: 移除溶劑 ο 殘留物經快速層析 ( 以 1 % 甲醇 / 一氯甲院沖; 提 ) 白二氯甲烷與乙醚混合物結晶 > 得出次標題化合物 ( 5 3 5 m g ) 〇 1 Η N Μ [R (4 0 C )Μ Η z d 6 — D Μ S 〇 ) .: δ = 2 3 0 ( s 贅 3 Η ) 贅 3 5 5 ( S 3 Η ) > 3 6 4 ( S 3 Η ) 5 1 0 ( S 1 Η ) 9 5 9 0 ( d 2 Η ) > 6 6 3 ( d 1 Η ) 6 6 6 ( s y 1 Η ) 6 7 2 — 7 0 0 ( m j 4 Η ) 7 1 9 ( d 1 Η ) 7 3 2 ( d 1 Η ) > 7 3 4 ( s 1 Η ) 7 6 2 ( d > 1 Η ) > 1 1 7 0 ( s 1 Η 可交換 ) 〇 L R Μ S ( 熱噴灑 ) ： 5 8 8 2 ( Μ Ν Η 4+ ) 〇元素分析： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -105 - 491838 A7 B7 五、發明説明（103 ) 實測值·· C，5 3 · 7 9 ; Η，4 . 2 9 ; N，4 · 6 2 C26H23BrN2〇6S;0. 5Η20 理論值：C，5 3 . 8 Ο ; Η，4· 17;Ν，4· 83〇 m . ρ . :145 - 150。。。實例8 Ο - 8 8係如實例7 9方法製成例69-76與78之羧酸。但各使用實 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-

/ 0 〇 CH3

CH, 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印策實例 R丨= 數據 80 5-F (c26h2;fn2o6s) 'll NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.37 (s, 3Η), 3.45 (s, 311)，3·68 (s，3H)，4.96 (s，1H)，5.88 (s，211)，6.60 (s， 1H). 6.63-6.69 (m, 3H), 6.74-6.96 (m, 4H), 7.15 (m, UI), 7.89(d, lH)，8.50(br，III 可交換）. LRMS (熱噴灑）：511.4 (MH+), 528.1 (MNH4f) 81 5-NC 'H NMR (300MHz, CDC13): δ = 2.42 (s, 3H), 3.63 (s. 311), 3.75 (s, 3H). 5.03 (s? III), 5.94 (s, 211). 6.68 (s. 1H). 6.70-6.76 (m. 3U), 6.90 (d. III). 7.02 (s. Ill), 7.30 (d，1H)，7.42 (cl，1H), 7.50 (s, 1H)，7.90 (d. 1H)· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -lUb - 491838

A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五 .、發明説明（1G4) (brs，1H 可交換）· LRMS (熱噴》 ): 535.0 (MNH/) 元杀分拚;：實測值：C，61.54; H· 4.75; N，7.49. C27H23N306S; 0.5 H20 理論值：C，61.59; H，4.59; N，7.98. 82 5-CII3O Ή NMR (300MHz, CDC13): δ = 2.40 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.00 (s, III), 5.92 (s, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.70-6.78 (m, 3H), 6.80 (s, 1H). 6.82-6.90 (m? 2H), 7.20 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.40 (brs? 1H 可交換）· LRMS ( ·.熱噴灑）：523.0 (MH+) 83 6-F NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.37 (s, 3H), 3.41 (s, (C26H23FN206S) 3H), 3.60 (s, 3H), 4.96 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 6.55 (s? 1H), 6.62-6.70 (m, 4H), 6.81 (s, III), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.08 (m, 1H)? 7.89 (d, 1H), 8.80 (br, 1H 可交镁）. LRMS (熱《灑）：511.4 (MH+) 84 6-C1 !H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ : 2.35 (s, 3H), 3.62 (C26H23C1N206S) (s, 3H)? 3.70 (s, 3H), 5.18 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.68-6.74 (m，2H)，6.80 (d，1H)，6.87 (d，11-1)，6.93-7.00 (m, 311)，7.20 (d, 1H)，7.50 (s，1H)，7.67 (d，111)，12.25 (s， 1H可交換）. LRMS (熱噴瀰):526.9 (ΜίΓ) 85 6-Br NMR (400MHz，CDC13): δ = 2.38 (s· 3H)，3.40 (s， (C26II23BrN206S) 311)，3.60 (s，3H)，4.95 (s, III)，5.88 (s· 2H), 6.55 (s， 1H)，6.64 (m，3H)，6.82 (m，2H)· 7.00 (m，2II)· 7.36 (s， 1H)，7.87 (d，1H), 8.75 (br，1H 可交換·）. LRMS(APCl): 571.8 (MIΓ) 元素分析：實測值·： C，52.20; 11· 3.91: N，4.62. C26H23BrN206S; 0.4 CH2C，12 理論值：（:.52.38:11. 3.96; N, 4.63. ηι·ρ·: 145-150nC’（分解). 裝訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -107 - 491838 A7 B7 五、發明説明ί05 ) 86 7-F (C26H2,rN20()S) rH NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.38 (s, 3H), 3.47 {s7~ 3H)，3.84 (s，3H)，4.98 (s，III)，5.90 (s, 2H), 6.59 (s· 1H), 6.67 (s? 3H), 6.77 (s, III), 6.80-6.96 (m? 311), 6.93 (m，1H)，7.88 (d，1H)，8.50 (br，1H 可交換）· LRMS (熱噴灑）:511.2 (MH+)，528.1 (MNlV). iii.p·: 123-1240C 87 7-C1 (C26II23CIN206S) *H NMR (300MHz, CDC13): δ = 2.38 (s, 3H), 3.47 (s. 3H)，3.89 (s，3H)，4.98 (s，1H)，5.90 (s，211)，6.59 (s, III), 6.66 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.80-6.90 (m. 2H), 7.03-7.13 (m, 2H)，7.85 (d，1H)，8.40 (br，1H .可交換 ). LRMS (APCI): 528.7 (MH+) m.p.: 233-234°C 88 6-CN (^27^23^3〇6^) 丨11 NMR (400MHz，CDC13): δ = 2.40 (s，3H)，3.50 (s， 3H), 3.70 (s, 3H)，5.00 (s，III)，5.90 (s，211)，6.60 (d， 1H)，6.65 (d，1H)，6.65 (s，1H)，6.80 (d，1H)，7.10 (s， 1H)，7·15 (d，1H)，7.20 (s，1H)，7.25 (d，1H)，7.55 (s, lH)，7.85(d，lH)，8.70(s，1H). LRMS (APCI): 517.8 (ΜΙ-Γ). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -108 - 491838 A7 B7 五、發明説明—）自實例7 3化合物與適當磺醯胺，以實例7 9之方法，製成標題化合物。 1 H NMR (400MHz ，CDC13): 51. 15(t，3H)， 3 . 6 0 ( s，3 Η )， 3 . 8 0 ( s，2 Η )， 4 . 0 0 ( Q，2 Η )， 5.00(s，lH)， 5.85(s，2H)， 6 · 6 0 ( m，2 H )， 6 . 7 5 ( d，1 H )， 6 . 8 5 ( s，1 H )， 6 . 9 0 ( d，1 H )， 7 . 0 5 ( d，1 H )， 7 . 4 0 ( d，2 H )， 7 . 4 5 ( s，1 H )， 7 . 8 0 ( d，2 H ) 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) LRMS(熱噴灑）：585. 9，588. 6( Μ N H )。實例9 0 3 —〔1— (1 ’ 3 -苯並二螺茂—5 -基）一 2 — 〔4一（2-羥乙基）苯某]碏醯胺基一2-酮乙某]— 6 —氯一1 一甲基一1 Η —邛丨口朵本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -109 - 491838 A7 B7 五、發明説明（107 ) 〇

〇

0H mmoj^)加至攪拌中之2 — (4 —〔2 — (1 ，3 —苯並二喔茂_ 5 —基）一 2— (6 —氯一1—甲基—1H — 3 —蚓躲基）乙醯基〕胺磺醯苯基）乙酸乙酯（實例8 9 之產物.80mg，0. 14mm〇i2)之四氫呋喃（6 mL)溶液中。40分鐘後，將乙酸乙酯（lmL)慢慢加入此反應混合物中，然後整個倒入鹽酸（5 OmL )中。以乙酸乙酯（2x 50mL)萃出產物，乾燥（ M g S 0 4 )後濃縮。再結晶（甲醇/乙醚）得出白色晶狀固體產物（50mg)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 Η δ -3 . 3 . 4 . 6 6 NMR (400MHz 2 8 0 ( t，2 Η ) 6 0 ( t，2 Η )， 6 5 ( s，3 Η )， 6 0 ( b r s，1 Η ) 0 0 ( s，1 H )， 9 5 ( s，2 H )， 6 5 ( d，1 H )， 7 0 ( s ，1 H )， d e— D M S 0 ) i%_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -110 - 491838 A7 B7 五、發明説明〇08 ) 6 . 8 0 ( d ， 1 H )， 6 . 9 0 ( s , 1 H )， 6 . 9 5 ( d ， 1 H )， 7 . 1 0 ( d ， 1 H )， 7 . 4 0 ( d ， 2 H )， 7 . 4 5 ( s , 1 H )， 7 . 7 5 ( d ， 2 H )。 LRMS (熱噴灑）：544. 0*5 4 5. 7 ( Μ N Η 4+ ) 〇實例9 1 3 — (1 -（1 ’ 3 —苯並二_茂一 5 —基）—2 — 〔4 — ( 2 -羥乙氧基）苯基）擴醯胺基—2—酮乙基） —6 —經甲基一1 —甲基一1 Η — 口引口朵〇

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Q

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實例90之方法，自實例64 (b)化合物製成標題化合物。 1 H NMR (400MHz，CDC13)： 5 = 3. 50(s，3H)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐）—；j |一 491838 五、發明説明（109 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 3 . 6 0 ( t > 1 Η ) y 3 . 8 0 ( m 2 Η ) 3 . 9 0 ( t 贅 1 Η ) 3 . 9 5 ( m 2 Η ) 4 . 5 5 ( d 2 Η ) 4 . 9 5 ( s 1 Η ) > 5 . 7 0 ( s 9 2 Η ) > 6 . 5 0 ( d 1 Η ) 5 . 9 5 ( s 1 Η ) > 6 . 6 0 ( d > 1 Η ) 6 . 6 5 ( d 1 Η ) 6 . 8 0 ( d y 3 Η ) 6 . 9 0 ( d 贅 1 Η ) 7 . 1 0 ( s 1 Η ) 7 . 7 0 ( d 2 Η ) 〇 L R Μ S ( A P C I ) • 5 4 0 0 ( Μ Η + ) 〇實例9 2 6 一溴 — 3 — ί 1 — ( 7 — 甲氧基 — 1 » 3 _ 苯並二噁茂一 5 基 ) 2 C ( 2 甲氧基 4 甲苯基 )- 碏醯胺基 ) 2 酮乙基 } 1 甲基 1 Η 吲睬 ( a ) 2 羥基 2 ( 7 甲氧基 1 j 3 苯並二噁茂 5 一基 ) 乙酸甲酯 I--------Ι0Γ 裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） 491838 A7 B7五、發明説明（llfl ) OCH,

如實例6 1 (b)之方法，自7 —甲氧基一1 ，3 — 苯並二噁茂一 5 —甲醛（12. 6g)製成次標題化合物，其爲蜡狀固體（4 . 5 g )。 1 H NMR (300MHz » CDC 13): 5 = 3.40(d，lH 可交換）， 3 . 7 6 ( s，3 Η )， 3.90(s，3H)， 5 . 0 6 ( d，1 Η )， 5 . 9 7 ( s，2 Η )， 6 . 5 9 ( s，1 Η )， 6 . 6 1 ( s，1 Η ) 〇 LRMS (熱噴灑）：258 (ΜΝΗ4+)。 (b ) 2 —漠~~2 — (7 —甲氧基—1 ’ 3 -苯並二噁茂_5—基）乙酸甲酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

如實例61 (C)之方法，自2 —羥基一 2_ (7 — 甲氧基一1 ，3 —苯並二噁茂一 5 —基乙酸甲酯（步驟（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -113 - 491838 A7 _____B7_ 五、發明説明（111 ) a)產物，4. 4 5g，19mmo$)製成次標題化合物（產量2 . 2 5 g )。 1 H NMR(300MHz，CDC13): 5 = 3. 80(s，3H)， 3 . 9 2 ( s，3 Η )， 5 . 2 5 ( s，1 Η )， 5 . 9 8 ( s，2 Η )， 6 · 7 3 ( s，1 Η )， 6_78(s，lH)。 (c ) 2 — (6 —溴一 1H — 3 - 口引晚基）一 2 - ( —甲氧基一 1 ，3 —苯並二噁茂一 5_基）乙酸甲酯 r裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製氮氣下將溴化甲基鎂（3. 6mL，3M乙醚溶液）逐滴加至攪拌中之6 _溴吲跺（2 . 1 3 g，1 0 . 9 mmoj?)的甲苯（20mL)溶液中。20分鐘後，用導管將此反應混合物在10分鐘期間加至室溫且攪拌中之 2 -溴—2 — (7 —甲氧基—1 ，3 —苯並二噁茂一5 — 基）乙酸甲酯（得自步驟（b) ，2. 2g，7. 26 mmo$)甲苯（20mL)溶液。2小時後將此混合物倒入乙醚與氯化銨水溶液混合物中。分離有機層，乾燥（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -114 - 491838 A7 B7 五、發明説明（112 ) 硫酸鎂）後於真空下移除溶劑。殘留物經快速管柱層析（以二氯甲烷沖提）得出次標題化合物（2. 7 g )。 1 H NMR(300MHz ，CDC13): 5 = 3. 72(s，3H)， 3 . 8 3 ( s，3 Η )， 5 . Ο 8 ( s，1 Η )， 5 . 9 2 ( s，2 Η )， 6 . 5 8 ( s，2 Η )， 7.10 — 7.30(m，3H)， 7 . 5 Ο ( s，1 Η )， 8-l(br，lH)。 LRMS (熱噴灑）：420. 1 ( Μ Η + )。 (d ) 2 — (6 —溴—1—甲基—1H— 3 — 口別口朵基 )一 2 — (7 —甲氣基一1 ，3 —苯並二噁茂一5 —基）乙酸甲酯經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇· CH,

CT CH,

〇一 ch3 -> 0°C及氮氣下，將氫化鈉（289mg，60%石蜡分散液）分次加入攪拌中之2 —（ 6 —溴—1 H — 3 - 口引口呆基）—2 — (7 —甲氧基一 1 ，3 —苯並二噁茂一 5 — 基）乙酸甲酯（得自步驟（c) ，2. 7g，6. 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） -115 - 491838 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（113 ) mmo j?)的無水二甲基甲醯胺（2 OmL)溶液中。 3 0 分鐘後，加入對甲苯磺酸甲i m ( 1 3 4 g 贅 7 - 2 mm 0 ) 〇 1小時後 y 令此混- 合物分布於乙醚 jCfef 與水中分離有機層，用水洗兩次乾燥 ( 硫酸銕 ) 後於真空中移除溶劑〇殘留物以快速管柱層析 ( 以 3 0 % 己烷 7 0 % 二氯甲院沖提）純化得出 1 4 9 g 次標題化合物〇 1 Η is [M R .(3 C )0 Μ Η z ， C DC 1 3 ) ： δ = 3 • 7 2 ( s 3 Η ) > 3 . 7 5 ( s，3 Η ) > 3 . 8 5 ( s，3 Η ) 5 . 0 8 ( s，1 Η ) > 5 . 9 2 ( s，2 Η ) j 3 . 7 8 ( s，2 Η ) > 7 . 0 4 ( s，1 Η ) y 7 · 1 7 ( d，1 Η ) 7 . 2 8 ( s，1 Η ) 7 . 4 3 ( s，1 Η ) ο L R Μ S ( 熱噴灑 ) 4 3 2 2 ( Μ Η +〕 1丨 0 ( e ) 6 -溴一 3 — { 1 — ( 7 一甲氧基 ___ 1 5 3 苯並噁茂一 5 — 基 ) __ 2 一 ( 2 __. 甲氧基 4 甲苯擴酶胺基〕一 2 一酮乙基 } — 1 — 甲基 — 1 Η _ 口引農 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 116 - 491838 A7 B7 五、發明説明（114 ) 〇Η

經濟部中央標準局員工消費合作社印製如實例68 (c)與79之方法，自步驟（d)產物製成標題化合物。 1 H NMR (300MHz de - DMSO) ·· (5 = 2.36(s，3H)， 3 . 6 0 ( s，3 Η )， 3.69(s，3H)， 3 . 7 2 ( s，3 H )， 5 . 1 2 ( s，1 H )， 5 . 9 5 ( s，2 H )， 6 . 3 9 ( s，1 H )， 6 . 4 5 ( s，1 H )， 6 . 8 8 ( d，1 H )， 6 . 9 5 ( s，2 H )， 7 . 0 7 ( d，1 H )， 7 . 1 7 ( d，1 H )， 7 · 6 2 ( s，1 H )， 7 . 6 4 ( d，1 H )， 12.20(3，111可交換）。 LRMS(APCI) :602. 9 (MH+)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -117 - 491838 A7 B7 五、發明説明（115 ) 元素分析：實測值：C，5 3 · 4 7 ; Η，4 1 1 ; Ν，4 . 6 2 〇 C 2 Τ Η 2 5 Β Γ Ν 2 Ο 7 S，理論值：C，5 3 . 9 1 ; Η，4. 19;Ν，4· 66。 m . ρ . :235 °C (分解）自甲醇得出。實例9 3 6 —溴—3— { 1 一（6 -氯—1，3 —苯並二嚼茂一 5 —基）_2 —〔（4 —甲苯基）磺醯胺基〕一2 —酮乙基} 一 1 一甲基一1H — 口j丨晚 (a ) 2 -（6 -氯—1 ’ 3 —苯並二_茂—5 —基 )—2_羥乙酸甲酯

〇Y^yC，o

〇 OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實例61 (b)方法，自6 -氯一 1 ，3 —苯並二噁茂一 5 -甲醛（12. 9g)製成次標題化合物，產量 9. 4g，m. p . :66 — 68 〇C〇 1 Η NMR (300MHz，CDC: l a) δ = 3.42(〇1，1^1可交換）， 3 . 7 7 ( s，3 Η )， 5 . 4 8 ( d ，1 Η )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -118 - 491838 A7 B7 五、發明説明（116 ) LRMS (熱噴灑）：262 (MNH4+)。

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 . 9 8 ( S ，2 Η )， 6 . 8 2 ( S ，1 Η )， 6 . 8 3 ( S ，1 Η )° 室溫下將硫醯溴（3. 7mL)加至攪拌中之2 —( 6 —氯—1 ，3 —苯並二噁茂一5 —基）一 2 —羥乙酸甲酯（得自步驟（a) ，7. 8g，32mmo又）的甲苯 (5 OmL)溶液。6小時後將反應物於真空中蒸乾。殘留物經快速層析（二氯甲烷作爲沖提劑），接著自二異丙醚結晶得出次標題化合物（7 . 6 g )。 1 H NMR(300MHz，CDC13)： 5 = 3. 80(s，3H)， 5 . 8 7 ( s , 1 H )， 6 . 0 0 ( d ， 2 H )， 6 . 8 0 ( s * 1 H )， 7 . 2 6 ( s » 1 H )0 ( c ) 2 — ( 6 —溴—1H— 3 — 丨脸基）—2 —( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6-氯_1 ，3 —苯並二噁茂一 5_基）乙酸甲酯如實例92 (c)方法，自2 —溴一 2 —（6 —氯一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -119 - 491838 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（117 ) 1 ，3 —苯並二噁茂一 5 —基）乙酸甲酯（得自步驟（b ) ) 製成次標題化合物 ο m . Ρ · 17 2 _ 1 7 4 °C ( 白乙醚與己焼結晶出）。 1 Η N M R :( ：3 0 0 Μ Η z ，C ; DC 1 3 ) ； δ 二 3 . 7 2 (s，3 Η )， 5 5 8 ( S ，1 Η ) > 5 8 6 ( d ，2 Η ) 6 7 0 ( S ，1 Η ) 6 8 3 ( S ，1 Η ) > 7 • 10 — 7 .30( m ，3 Η ) > 7 5 0 ( S ，1 Η ) 8 10 ( b r ，1 Η ) ο L R MS ( 熱噴灑）： 4 4 1 .2 (Μ Η + ) G ► (d ) 2 一（6 - 溴 -1 -甲基- 1 Η — 3 一吲哞基 ) 2 - ( 6 —氯一 1 ， 3 - 苯並二噁茂 5 基 ) 乙酸甲酯如實例 9 2(d) 方法，自2 -( 6 — 溴 — 1 Η — 3 — 口3丨口朵基 ) — 2-(6 一氯一 1， 3 - 苯並二噁茂 — 5 — 基 ) 乙酸甲酯製成次標題化合物。 m . Ρ 1 8 3 — 1 8 5 °C ( 白二異丙醚尔口晶）〇 1 Η N M R ( 3 0 0 MHz ，C · DC 1 3 ) ； δ 3 . 7 5 (s，3 Η )， 3 7 6 ( S ，3 Η ) 5 6 0 ( S ，1 Η ) > (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -120 - 491838 A7 B7 五、發明説明（118 ) 5 . 9 0 ( d 2 Η ) y 6 . 7 7 ( S 1 Η ) 6 . 8 7 ( S 1 Η ) y 7 . 0 6 ( S y 1 Η ) 7 . 1 7 ( d y 1 Η ) y 7 . 3 0 ( d j 1 Η ) 7 . 4 5 ( s y 1 Η ) ο L R Μ S ( 熱噴灑 ) 4 3 7 9 ( Μ Η + ) 〇 ( e ) 6 — 溴 _ 3 一 { 1 _ ( 6 _ 氯 -1 ，二噁茂 5 基 ) 2 c ( 4 甲苯基 )磺醯 2 - —酮乙基 } 1 甲基 1 Η _ 吲哚

〇 \\ ^ Ο 一s /

CH, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製如實例68 (c)與29之方法，自步驟（d)化合物，且在最後一步中使用適當磺醯胺，製成次標題化合物 1 Η δ = 3 . 5 . 5 . NMR (300MHz 2 . 4 6 ( s，3 Η ) 7 1 ( s，3 Η )， 3 6 ( s，1 Η )， 9 0 ( s ，2 Η )， C D C 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 121 491838 A7 B7 Η ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）五、發明説明（119 )6 . 4 8 ( s -122- 491838 A 7 B7 五、發明説明（i2〇 ) 甲酸鈉（107m g，l. 57mmoj?)與二氧化二（三苯膦）鈀（II) (llmg，〇· 0 1 6 m m 〇 j?) 之二甲基甲醯胺（6mL )之溶液中歷4小時。反應混合物冷卻後以乙酸乙酯（2x50mL)自1N鹽酸萃出。有機層乾燥（Mg S04)濃縮。快速管柱層析·（以9 5 %二氯甲烷/5%甲醇沖提）得出淡黃褐色固體產物（ 3 2 0 m g ) 〇 1 H NMR(400MHz，CDC13) : (5 = 2.40(s，3H)， 3 · 8 0 ( s，3 Η )， 5.05(s，lH)， 5 . 9 0 ( s，2 H )， 6 . 6 0 ( m，3 H )， 7 . 0 5 ( s，1 H )， 7 . 2 — 7· 6(m，4H)， 7 . 8 0 ( m，3 H )， 9. 20(brs，lH)，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 10.00(s，lH)。 LRMS (熱噴灑）：491. 4 ( Μ Η + )。實例9 5 3 ~ { 1— (1 ’ 3 - 苯並二囉茂一 5 —基）—2-ί (4 —甲苯某）磺醯胺基]一2 —酮乙基丨一 6 —（羥甲基）一1—甲基一1Η —吲口朵本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -123 - 491838 A7 B7

mm〇32)加至攪拌中之3 — {1 —（1 ，3 —苯並二噁茂一5 —基）一 2 —〔（4 —甲苯基）磺醯胺基〕—2 — 酮乙基} 一 6 —溴一1 —甲基一 1 Η — 口引躲（得自實例 94，305mg，0. 66mmojT)的乙醇（10 mL)溶液。1小時後，真空下移除乙醇，產物以二氯甲烷（2x50mL)自0. 5N鹽酸中萃取出來。有機層乾燥（MgS04)濃縮。快速管柱層析（以9 5%二氯甲烷/5%甲醇沖提）得出白色泡沬狀產物（2 3 Omg 卜 1 H NMR (400MHz d6— DMSO): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 = 2. 35(s，3H)， 3 . 6 0 ( s，3 H )，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 . 5 0 ( s，2 H )， 4 . 95(brs，lH)， 5 . 0 5 ( s，1 H )， 5 . 9 0 ( s，2 H )， 6. 60(s，lH)， 6 . 65(d，lH)， 6 . 7 0 ( d，2 H )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Ox 297公釐） ~ -124 - 491838 A7 B7 五、發明説明（122:) 6 . 8 0 ( d，1 Η )， 7 . Ο Ο ( d，1 Η )， 7 . 2 Ο ( s，1 Η )， 7 . 3 5 ( d，2 Η )， 7 . 7 Ο ( d，2 Η )。 LRMS (熱噴灑）：493 元素分析：實測值：C，6 Ο · 4 Ο ; Η 5 . 2 9 ; Ν 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C26H24B r N206S . 1 5 Η 2 Ο ；理論值·· C，6 Ο . 1 Ο ; Η，5 . 2 4 ; Ν，5 . 39 實例9 6 6 —甲酿基一 3 — { 1— (7 -甲氧基一 1 ’ 3 -苯並二嚼茂—5 —基）一 2 -〔（2 -甲氧基—4 —甲苯基 )磺醯胺基〕—2 —酮乙基丨一 1 一甲基—1Η —蚓跺 cr

<y CH,

〇丨一 S/ '、/ 〇 0 - CH3

CH，氮氣一 75 °C下，將正丁基鋰（0. 8mL，2· 5 Μ己烷溶液）加至攪拌中之6—溴一3—{1—(7—甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -125 491838 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ____________B7__五、發明説明（123 ) 氧基一 1 ，3 —苯並二噁茂一 5 —基）一2 —〔（2 —甲氧基一 4 一甲苯基）磺醯胺基〕—2 —酮乙基} _1 一甲基一 1H—D引卩朵（得自實例92，400mg，0· 67 mmo$)的無水四氫呋喃溶液。3〇分鐘後，將二甲基甲醯胺（0. 15 mL)加至該橙色溶液中，再30分鐘後’令其溫熱至0°C，以過量1 N鹽酸中斷反應。加入乙酸乙酯’分離有機靥，以水清洗。有機層乾燥（硫酸鎂）後於真空下移除溶劑。殘留物經快速層析（以1 %甲醇/ 二氯甲烷沖提）’自二氯甲烷/乙醚混合物結晶，得出標題化合物（187mg)。 NMR (3〇〇MHz d6-DMS0) : 2 . 3 3 ( s，3 Η )， 3 Η )， 3 Η )， 3 Η ) 1 Η ) 2 Η ) 1 Η ) 1 Η ) 1 Η ) 1 Η ) 1 Η ) 1 Η ) 1 Η ) 1 Η δ 3 . 6 1 ( S 3 . 7 2 ( S 3 . 8 0 ( S 5 . 2 0 ( S 5 . 9 4 ( S 6 . 4 2 ( S 6 . 5 0 ( S 6 . 8 7 ( d 6 . 9 5 ( S 7 . 2 8 ( S 7 . 4 0 ( d 7 · 5 0 ( d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）一 126 請先閲背面之注意 491838 A7 B7 五、發明説明（1244 ) 7 . 6 6 ( d，1 Ή )， 8 . Ο 2 ( s，1 Η )， 10. 00(s，lH)， 12.28(brs，lH可交換）。 LRMS(APCI) :550. 3 ( Μ H + )。元素分析： 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實測值：C，61. 24;H，5. 17;N，4 C 2βΗ 2βΝ 2〇 eS，理論值：C，61. 08;H，4. 76;N，5. 09 〇 m. p. :233 °C-分解。實例9 7 3 - { 1— (6 —氯一 1，3 —苯並二螺茂一 5 -基 )—2 —〔（4 —甲苯基）碏醯胺基〕—2 —酮乙基} 一 6 —甲酿基一1 —甲基一1 H — 口弓丨口榮經濟部中央標準局員工消費合作社印製

〇

〇一s〆

如實例96，自6 —溴—3 — {1— (6 —氯—1 ， 3 —苯並二噁茂一 5 -基）一 2 〔（4 —甲苯基）磺醯胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） -127 - 491838 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 、發明説明（125 ) 基〕 — 2 —酮乙基 } — 1 — 甲：基- 1 Η — 口引口朵 ( 得自實例 9 3 ) 製成標題化合物〇 1 Η N M R < 〔3 0 0 Μ Η 2 :， C D Cl 3 ) ·· δ = 2 4 4 ( s 3 Η ) 贅 3 . 8 2 (s y 3 H ) y 5 . 4 1 (s 1 H ) y 5 . 9 0 (d > 2 H ) 6 . 4 8 (s 1 H ) y 6 . 8 3 (S 1 H ) 7 . 1 6 (S 1 H ) y 7 . 2 0 -7 3 3 ( m y 3 Η ) 7 . 5 0 (d y 1 H ) 7 . 8 2 (s > 1 H ) 7 . 8 5 (d 2 H ) 8 . 4 0 (b r s ， 1 H 可交換） y 10 0 2( s y 1 H ) 〇 L R Μ S (A P C I ) • 5 2 4 · 9 (Μ Η + ) Q 實例 9 8 6 _ (羥甲基 ) — 3 — { 1 - ( 7 - 甲氧基 _ 1 ，3 一苯並二噁茂 5 基 ) 2 —〔 ( 2 - 甲氧基 4 - -甲苯基 ) 擴醯胺基 ) _ 2 _ 酮乙基} _ 1 - 甲基 1 Η - -口引 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 imm. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） -128 - 491838 A7 B7 五、發明説明（126 ) 0属

3- { 1 -（7-甲氧基—1，3 —苯並二噁茂—5 —基 )一 2 —〔（2 —甲氧基_4 一甲苯基）礎醯胺基〕一2 —酮乙基} — 1 —甲基_ 1 H — 口引除（得自實例9 6 ’ 13 0mg ，0. 24mmoj?)的乙醇/1 ，4 -二噁烷（3mL/3mL)懸浮液中。繼續攪拌1. 5小時，逐滴添加水至得到溶液。以數滴濃鹽酸小心地酸化，於真空中蒸乾溶劑。令此殘留物分布於乙酸乙酯與水中，分離有機層，再次以水清洗。有機層乾燥（硫酸鎂）後於真空中移除溶劑。殘留物自甲醇/乙醚混合物結晶，得出標題化合物（105mg)。 1 H NMR (300MHz d β - D M S Ο ): 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (5 = 2. 35 (s，3H)， 3 . 6 0 ( s，3 Η )， 3 . 6 8 ( s，3 Η )， 3 . 7 4 ( s，3 Η )， 4 . 5 6 ( d，2 Η )， 5.02(1:，1^1可交換）， 5 . 1 6 ( s ，1 Η )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -129 - 491838 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（l27 ) 5 . 9 2 ( s，2 Η )， 6 . 3 9 ( s，1 Η )， 6 . 4 8 ( s，1 Η )， 6 . 8 2 - 6. 98(m，4H)， 7 . 1 6 ( d，1 Η )， 7 . 3 Ο ( s，1 Η )， 7 . 6 6 ( d，1 Η )， 12. 20(s，lH可交換）， LRMS (熱噴灑）：553. 6(MH+)。元素分析：實測值：C，6 0 3 4 ; Η，5 4 3 ; N，4 . 7 1 〇 C28H28N2〇sS，理論值：C，60. 86;H，5. 11;N，5. 07 ο m . ρ. :145-147 〇C〇實例9 9 3 - { 1 一（6 -氯—1，3 —苯並二螺茂—5 -基 )—2 —〔（4 —甲苯基）擴酿胺基〕—2—酮乙基} 一 6 —(羥甲基）一1—甲基一1H—蚓跺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）一 130 -· 491838 A7 B7 五、發明説明（128 )

如實例98方法，3_ {1— (6 —氯—1 ，3 —苯並二螺茂一 5 —基）一 2 —〔（4 一甲苯基）礦醯胺基〕 —2 —酮乙基} — 6 —甲酸基一 1 —甲基一1 H — 口引卩呆（得自實例97)，製成標題化合物。 1 H NMR (300MHz d 6 - D M S Ο ): (5 = 2.40(s，3H)， 3 . 7 0 ( s，3 H )， 4 . 5 6 ( d，2 H )， 5.05(1：，1^1可交換）， 5 . 4 2 ( s，1 H )， 5 . 9 2 ( s，1 H )， 5 . 9 6 ( s，1 H )，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 . 3 2 ( s，1 H )， 6 . 6 6 ( s，1 H )， 6 . 9 0 ( d，1 H )， 7 . 0 3 ( s，1 H )， 7 . 0 9 ( d，1 H )， 7.36(s，lH)， 7 . 4 0 ( d ，2 H )， _ 13 像- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491838 A7 B7 五、發明説明ί29 ) 7 . 7 3 ( d，2 Η )， 12. 22(s，lH 可交換）。 LRMS(APCI) :527. 3 ( Μ Η + )。 (熱噴灑）：544. 3(MNH4+)。 m . p . :207 - 209 〇C。實例1 0 0 3 —丨1 一（1 ，3 -苯並二噁茂一5 -某）一 9_ 〔（2 —甲氧某一 4 一甲苯基）磺醯胺某]一？·一酮乙某 } - 5—(羥甲某）一 1一甲基一 1H —吲晚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

氮氣下將羥甲基三丁基錫（253mg，〇. 79 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 mmoj?)加至 3 — {1— (1 基）一 2 —〔（2_甲氧基一 4 一酮乙基丨一 5 —溴一 1—甲基 79，300mg，0. 5 3m 烷（1. 5mL)溶液中，接著 )(3 0 m g )，令其加熱回流氫氧化鈉溶液（1 Μ )，沸騰之使其不含~不溶性焦油殘留物，並酸化後，用乙酸乙酯萃取此含水，3 —苯並二噁茂一 5 — 一甲苯基）擴醯胺〕一 2 一 1 Η -蚓跺（得自實例 m 〇又）的1 ，加入四（三苯膦 8小時，然後冷以溶解產物。傾以乙醚清洗之。混合物。有機萃 4 —二嚼 )鈀（〇卻，加入出溶液，以濃鹽酸取液乾燥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -132 - 491838 A7 B7 五、發明説明（30 ) (硫酸鎂）後，於真空下將溶劑蒸去。殘留物經快速層析 (以 mg 2 ) %甲醇/二氯甲烷沖提）得出標題化合物〇 1 Η Ν Μ R :( 3 0 0 MHz d 6- D M S 0 ) δ = 2 3 5 ( s ，3 H )， 3 . 5 8 ( s » 3 H.)， 3 . 6 8 ( s , 3 H )， 4 . 4 7 ( d ， 2 H )， 4 . 9 5 ( t ， 1 H可交換）， 5 . 2 0 ( s , 1 H )， 5 . 9 2 ( d ， 2 H )， 6 . 6 5 — 7 . 0 0 ( m，6 H )， 7 . 0 8 ( d ， 1 H )， 7 . 2 2 ( s , 1 H )， 7 . 3 0 ( d ， 1 H )， 7 . 6 5 ( d ， 1 H )， ---------^-裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 4 12.40(3，111可交換）。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 LRMS (熱噴灑）：540. 0 (MNH4+)。實例1 0 1 6 —乙醯基—3 — { 1 一（1 ， 3 —苯並二螺茂—5 一基）_2_ ί (2 —甲氧某一4_甲苯基）磺醯胺基〕 —2 —酮乙某丨一 1—甲基一 1Η —蚓跺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） . -133 - 0491838 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（31 ) A7 B7

〜基）一 2 一〔（2 —甲氧基一 4 一甲苯基）磺醯胺基〕基} 一 6 —溴一 1 —甲基—1 Η - D引晚（得自 30〇mg，〇_ 53mmo芡），乙基乙烯 0. 0 6 3 m L )，乙酸鈀（II) (6mg 苯膦（13mg)與三乙胺（0. lmL)於 mL)中之混合物在氮氣下加熱回流18小時真空蒸乾溶劑，令殘留物於2 N鹽酸（約6m 4 5分鐘。用乙酸乙酯萃取此混合物2次，然水清洗。有機層乾燥（硫酸鎂）後，真空蒸乾物經快速層析（以9 0%己烷，1 0%乙酸乙 %己烷，6 0%乙酸乙酯進行梯度沖提）得出 (8 0 m g )。〜2〜酮乙實例8 5 , 基醚（ )’ Ξ：鄰甲乙睛（5 。冷卻後， L )中攪拌後用水與鹽溶劑。殘留酯變至4 0 標題化合物 --------裝------1T----- '·../ί, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 1 Η δ = 2 . 3 . 3 . 5 · 5 NMR (400MH 2 . 3 8 ( s，3 Η ) 6 0 ( s ，3 Η )， 4 2 ( s 7 0 ( s 0 0 ( s 8 9 ( s 3 H )， 3 H )， 1 H )， 2 H )， C D C 1 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491838 A7 B7 五、發明説明？32 ) 6 . 5 5 ( s，1 Η )， 6 . 6 0 - 6. 70(m，3H)， 6 . 8 3 ( d，1 Η )， 7 . 0 3 ( s，1 Η )， 7 . 2 1 ( d，1 Η )， 7 . 5 5 ( d，1 Η )， 7 . 9 0 ( m，2 Η )， 8.80(3，1^1，可交換）。 LRMS(APCI) :534. 7 ( Μ Η +) 〇元素分析：實測值：C，6 0 · 2 0 ; Η，4 . 8 4 ; Ν，4 . 8 3 ο C 2βΗ 2θΝ 2〇 7S，〇 . 4 C Η 2 C 1 2 理論值：C，60. 00;Η，4. 75;Ν，4. 93 ο 實例1 0 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印裴 3 - { 1 ~ (1，3 —苯並二嚼茂—5 -基）一 2 — 〔（2 —甲氧基—4 —甲苯基）擴酿胺基〕—2 —酮乙基 )一 6 — （甲氧甲基）一 1 一甲基一1Η — 口弓丨口朵

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）一 135 -- 491838 A7 _______B7_ 五、發明説明C33 ) 氮氣下將甲氧甲基三丁基錫（220mg，〇. 66 mmoj^)加至 3 — {1— (1 ，3 — 苯並二囉茂一 5 — 基）一 2 —〔（2 —甲氧基一4 一甲苯基）磺醯胺基〕一 2 —酮乙基丨一 6 —溴—1—甲基—1H —吲躲（得自實例 85，300mg，〇. 53mmoj?)的 1，4 —二噁烷（1· 5mL)溶液中，接著加入四（三苯膦）鈀（ 0) ( 3 5 m g )，然後加熱回流16小時，冷卻。再添加另一份四（三苯膦）鈀（〇) (3〇mg)，繼續回流 8小時。真空下移除溶劑，殘留物經快速層析（以1 %甲醇，9 9%二氯甲烷變至5%甲醇，9 5%二氯甲烷進行梯度沖提）得出標題化合物（3 3mg)。 1 H NMR(400MHz，CDC13): (5 = 2. 37(s，3H)， 3.38(s，3H)， 3 . 4 0 ( s，3 Η )， 3 . 6 5 ( s ， 3 Η )， -裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44566666 s s s rv rv /IV 3 9 8 5 9 8 7 5 2 3 6 8 s 6 s d d 2 9 4 8 hhhhihhh 2 12 1 7 1 1 1 \ly \I/ Nly Η 3 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 136 一 491838 A7 B7 五、發明説明P4 ) 7 . 1 5 ( d，1 Η )， 7 . 2 5 ( s，1 Η )， 7 . 9 Ο ( d，1 Η )， 8.77(3，111，可交換）。 LRMS ( A P C I ) ·· 536. 9 (MH+)。實例1 0 3 , N6 —甲氧基一 N6 ’ 1—二甲基一 3 — { 1— (1 ，3 -苯並二螺茂一 5 -基）一 2 —〔（4一甲苯基）擴醯胺某]一 2 —酮乙基丨一1H — 6 —蚓P朵甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇

如實例6 5 ( a )般處理6 —溴—1 _甲基口引跺，但經濟部中央標準局員工消費合作社印製將製備1 1之磺醯胺換成（4 -甲苯基）磺醯胺，製成甲酯，其如實例4方法處理後得出對應之酸，再用實例5方法，以（CH30) CH3NH轉化成標題化合物。 1 H NMR(400MHz，CDC13) ·· 5 = 2.47(s，3H)， 3 . 4 2 ( s，3 Η )， 3.59(s，3H)， 3 . 7 5 ( s，3 H )， 4 . 9 8 ( s ， 1 H )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 137 491838 A7 B7 五、發明説明（135 ) 5 . 9 3 ( s，2 Η )， Η 6 . 65 — 6. 7 7 ( m 6 8 9 ( s ， 1 Η ) 7 . Ο 2 ( d Η

7. 2 2 - 7. 3 4(m，3H)， 7 . 7 2 ( s，1 Η )， 7 . 8 2 ( d，2 Η )， 8. 55(brs，lH可交換）。元素分析：實測值：C，59. 14;H，4. 8 4 ； N 7.35 C28H2tN2〇tS ; 0. 6 C Η 2 C 1 2 i 理論值：C，59. 11;H，4. 84;N，7 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印装實例1 0 4 6 -乙醯基—3 — { 1— (1，3 —苯並二嚼茂一 5 —基）一 2 —〔（4 —甲苯基）礎酿胺基〕—2 —酮乙基 } — 1 一甲基一1H — 口j丨口朵

N 〇 -S "

CH,

〇 \\ . 0 Η

CH，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 138 491838 A7 B7 五、發明説明（136 ) 一 70 °C及氮氣下，將溴化甲基鎂（0. 23mL， 3M乙醚溶液）逐滴加至攪拌中之N6 —甲氧基一 N6， 1—二甲基一3 — { 1 一（1 ，3 —苯並二噁茂一5_基 )一 2 —〔（4 一甲苯基）磺醯胺基〕一 2 —酮乙基丨一 1H— 6 -吲躲甲醯胺（得自實例103，174mg，〇· 32mmoj?)的無水四氫呋喃（5mL)中，於一 7 0 °C攪拌2小時後溫熱至室溫。將鹽酸水溶液（5 m L ’ 1M溶液）慢慢加至此混合物中，然後用乙酸乙酯（ 1 0 OmL)萃取。分離有機層，以鹽水清洗，乾燥（硫酸鎂）後，真空下移除溶劑。殘留物以快速層析（用9 0 %乙烷，1 0%乙酸乙酯變至1 00 %乙酸乙酯進行梯度沖提）得出標題化合物（1 8 m g )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 Η N Μ R .( 4 0 丨0 丨Μ H z d 6 - δ = 2 .; 3 0 ( s 9 3 H ) 2 . 5 6 ( s 3 H ) > 3 . 7 3 ( s 3 H ) ， 4 . 9 0 ( s y 1 H ) 5 . 8 7 ( d 2 H ) 6 . 6 5 — 6 7 7 ( m , 3 H )， 7 . 1 2 ( s 1 H ) 7 . 1 7 一 7 2 3 ( m , 3 H )， 7 . 4 4 ( d y 1 H ) 7 . 6 0 ( d 2 H ) 7 . 9 7 ( s 1 H ) y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 139 - 491838 A7 B7五、發明説明（137 ) 12. 40 (brs ，1H 可交換）。 LRMS (熱噴灑）：506· 0 ( Μ Η + )， 522. 6 (ΜΝΗ4+)。實例1 0 — { 1 一（ 3 -苯並二噁茂—5 —基）—2 — Γ Γ4 一甲苯某）碏醯胺基〕一 2—酮乙基} 一1_甲基一 fi —（ 2 -吡啶羰基）一 1 Η -蚓跺

〇 \\ / 0

CH 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製一 7 0°C及氮氣下，將正丁基 2. 5M己烷溶液）加至攪拌中之 mL，0· 8mmo又）的無水四中。3 0分鐘後， —二甲基一 3 — { 1—( —2 —〔（4 一甲苯基）磺醯胺基〕一 2 Η — 6 — D3lP呆甲酸胺（實例1 〇 4化合物 0. 36mmoJ2)的無水四氫呋喃（2 該混合物中，令其再攪拌4小時，溫熱至 (5mL )而中斷反應。用乙酸將此混合乙酯萃取（l〇〇mL)。分離有機層， (硫酸鎂），真空下移除溶劑。殘留物經鋰（0 · 3 2 2 —溴吡啶（氫呋喃（5 m m L » 0.08 L )溶液 7〇°C時將Ν6 —甲氧基一 Ν6 3 —苯並二噁茂一 —酮乙，2 0 m L ) 0 〇C，物酸化鹽水清快速層 5 —基）基} — 1 0 m g ，溶液加至然後加水，以乙酸洗後乾燥析（以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -140 - 491838 五、發明説明（138) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 9 0 % 己院 > 1 0 % 乙酸乙酯織至1 0 0 % 乙酸乙酯進行梯度沖提 ) 得出標題化合物 ( 4 2 m g ) 〇 1 Η N M R (4 :〇〇MHz ，C D C 1 3 ) (5 2 4 2 ( s > 3 Η ) > 3 7 3 ( S 3 H ) 贅 4 9 8 ( S 1 H ) > 5 • 9 1 ( S 2 H ) 6 6 0 — 6 7 0 ( m > 3 Η )， 6 • 9 8 ( S y 1 H ) 7 1 0 ( d 1 H ) 7 2 7 ( d 2 H ) 7 4 8 ( d d 1 Η ) 7 6 2 ( d ， 1 H ) 赘 7 8 1 ( d 2 H ) 7 • 9 0 ( d d y 1 Η ) > 8 0 0 ( d 1 H ) > 8 1 0 ( s 1 H ) 8 7 2 ( d ， 1 H ) 0 L R Μ S ( A P c I ) • 5 6 8 .3 ( Μ Η + ) C > 實例 1 0 6 3 一 { 1 一 ( 1 3 一苹並二噁茂 — 5 一基 )一 2 — ( ( 4 甲苯基 ) 磺酶胺基 3 2 - 酮乙基 } 1 - 甲基 6 〔 2 ( 2 _ 吡 D定基 ) 乙醯基 _ 1 Η 吲口朵 I--------裝-- C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙織適用中國國家標準（CNS )織格（21〇™ ) . _ 491838 A7 B7 五、發明説明（139 )

0 \N . .0 Q CH,

〇 _0

Q 一 7 0°C及氮氣下，將二異丙醯胺鋰單（四氫呋喃） (0· 53mL，l. 5M環己烷溶液）加至攪拌中之2 一甲基妣B定（0. 08mL，0. 8mmoj?)的無水四氫呋喃（3mL)溶液中^ 20分鐘後，—70°C時將 N6 —甲氧基一 N6 ，1-一苯並二噁茂一5-基）_ 基〕一2—酮乙基} —1H 103化合物，200mg 四氫呋喃（2 m L )溶液加一 7 0 °C再攪拌2小時，溫中斷反應。用乙酸酸化後，取，分離有機層，鹽水清洗移除溶劑。殘留物經快速層酸乙酯變至1 0 0%乙酸乙二甲基一3 — {1-(1，3 2 —〔（4 一甲苯基）礦醯胺一 6 — D引跺甲醯胺（實例，0. 36mmo芡）的無水至前述混合物中，令其於熱至0 °C後，加水（5 m L ) 以乙酸乙酯（100mL)萃後乾燥（硫酸鎂），於真空下析（以90%己烷，10%乙酯進行梯度沖提），得到標題 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製化合物（9 5 m g )。 1 H NMR (400MHz d β - D M S Ο ): 由於化合物IN。（2 -吡啶基）乙醯基的酮與烯醇形式而變得複雜。 1 H NMR (300MHz (5 = 2. 43(S，3H) T F A - d ): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -142 - 491838 A7 B7 五、發明説明（H〇) 3 . 7 9 ( s，3 Η )， 5 . 2 1 ( s，1 Η )， 5 . 9 Ο ( s，2 Η )， 6 . 6 2 ( s，1 Η )， 6 . 6 6 ( d，1 Η )， 6 . 7 5 ( d，1 Η )， 7 . Ο 2 ( s，1 Η )， 7 . 3 0 - 7. 40(m，3H)， 7.70(d，lH)， 7 . 8 1 ( d，2 Η )， 7.96-8.08(m，2H)， 8 . 1 3 ( s，1 Η )， 8. 59(dd，lH)， 8 . 7 8 ( d，1 Η )， 1 1 . 5 (變換之NH，以及（2 -吡啶基）乙醯基之 C Η 2)。 LRMS(APCI) :582. 7 ( Μ Η + )。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 0 7 1—嫌丙基—3 - { 1— (1，3 -苯並二嚼茂—5 —基）—2 —〔（4 —甲苯基）磺醯胺基〕—2 —酮乙基 } — 1 Η — 6 —口弓丨晚甲醣胺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -143 - 491838 A7 B7 五、發明説明（141)

CH，〇

自6_溴—1 一乙基D?[P呆，使用實例1 (a)(但將乙基溴換成烯丙基溴），1(b) ，1(d) ，2，3( 但使用（4 一甲苯基）磺醯胺），4與1 2之方法，製成標題化合物。 H z ，C D 3 0 D ): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 1 Η N M R ( 3 C 10 : δ = 2 4 0 ( s ，3 4 . 6 5 ( d 2 H ) 4 . 9 5 ( d 1 H ) 5 . 0 0 ( s ， 1 H ) 5 . 1 0 ( d > 1 H ) 5 . 8 0 ( d ， 2 H ) 5 . 9 5 ( m y 1 H ) 6 . 7 0 ( m > 3 H ) 6 . 9 5 ( s 1 H ) 7 . 1 0 ( s 1 H ) 7 . 2 0 ( d > 2 H ) 7 . 4 0 ( d j 1 H ) 7 . 7 0 ( d 2 H ) 、1Τ .4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -144 一 491838 A7 B7 五、發明説明（142) 7 . 8 0 ( s，1 Η L R M S (熱噴灑） 5 4 9 3 Μ Ν Η 4+ )。實例1 0 8 3_ { 1— (1，3 —苯並二_茂—5 -基）一 2 — ί (4 —甲苯基）磺醯胺基〕一2 —酮乙基丨—1— (2 一羥乙基）一1Η — 6 —邛跺甲醯胺〇

〇

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m m 〇 ^ )，吡啶（0. 225mL，4. 7mmoj?)與 N —甲基嗎啉N —氧化物（549mg，2. 84mmo芡）加至攪拌中之1 一烯丙基—3— { 1 -（1 ，3 —苯並二噁茂 _5_基）一2 —〔（4 一甲苯基）擴醯胺基〕—2 —酮乙基} — 1H—6 —蚓跺甲醯胺（實例1 07化合物）的含水四氫呋喃（10mL四氫呋喃：lmL H2〇）溶液中。4小時後，添加硫代硫酸鈉溶液（1 0 m L )並繼續攪拌1小時，以矽藻土過濾掉黑色析出物，真空下移除溶劑。將粗製之二醇溶解於乙酸乙酯（50mL)中，以 1 Μ鹽酸（5 0 m L )清洗，再以鹽水（5 0 m L )清洗本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -145 - 491838 A7 ___B7__ 五、發明説明（1鲊。有機層乾燥（Mg S 04)後濃縮，得出棕色固體，將偏過碘酸鈉（1. 0g，4. 7mmoj?)溶在水（ lmL)中，加入該棕色固體於乙酸乙酯（1 OmL)之攪拌於淤漿中，2小時後，過濾此混合物，以乙酸乙酯（ 5 OmL )稀釋，再用飽和氯化鈉溶液清洗。有機層乾燥 (硫酸鎂）後於真空中濃縮。以快速管柱層析（以9 0% 二氯甲烷/10%甲醇沖提）純化得出淺褐色固體之醛中間物。無需進一步純化，室溫及氮氣下，將此固體溶在甲醇 (15m L)中，10分鐘內將硼氫化鈉（36mg)分次加入，繼續攪拌4小時。於真空中移除甲醇，殘留物則溶於乙酸乙酯（5 OmL)中，經飽和氯化銨水溶液（ 50mL)清洗後乾燥（MgS04)，濃縮得出黃色泡沬物。快速管柱層析（以9 0 %二氯甲烷/1 〇%甲醇沖提）得出淺褐色固體產物（126mg)。 1 H NMR (300MHz de-DMSO): (5 = 2. 40(s，3H)，經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 . 6 0 ( m，2 Η )， 4 . 1 0 ( m，2 Η )， 5 · 1 0 ( s，1 Η )， 5 . 9 0 ( s，1 Η )， 6 . 6 5 ( s，1 Η )， 6 · 7 0 ( d，1 Η )， 6 . 8〇(d，lH)，本紙尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ' 一 146 - 491838 A7 B7 五、發明説明（1# 7 . 1 0 ( s 1 Η ) 7 7 5 1± ο 3 ο 4 ο 7 7 ο ο

SΜ R L

3 ，，，， ο I ο 1/ 1/ Η Η Η Η Η I 12 1 2 1 c t t 9- f f d d d d s A + ΗΜ /IV 2 例實 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 2 I 基 I 5 I 茂噁二並苯

基胺醯磺基苯氧甲 I 2 I 基甲 I 4 /IV 基I 乙酮 - 2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製物合ο 化 CO )Η b c c 成 8 換 2 碘例基實甲自將但 Η c

例 Β 實 <Ν 用Η 使 C 法方 C Γν 8 d /«V 8 2 胺醯及磺 } 之 f 1 ( 1 8 備 2 製 , 成 -換 e 胺 ( 醯-8 磺 2 苯 , 甲 }對將物但合法題方標之成 } 製 RΜ Ν Η Z ΗΜ ο ο

ο SΜ D \ly Η 3 S Γν 5 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -147 - 491838 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（：1^ 3 . 2 0 ( S y 3 H ) 3 . 6 0 ( m y 2 H ) > 3 . 6 5 ( S > 3 H ) > 4 . 2 0 ( m 2 H ) 5 . 2 0 ( s 1 H ) 赘 5 . 9 5 ( s > 2 H ) 贅 6 . 7 0 ( s y 1 H ) 6 . 7 5 ( d 1 H ) 6 . 8 0 ( d 1 H ) y 6 . 8 5 ( d 1 H ) j 6 . 9 0 ( s 1 H ) ϊ 7 . 1 5 ( s 1 H ) 7 . 2 0 ( d > 1 H ) 7 . 4 5 ( d y 1 H ) 7 . 6 0 ( d > 1 H ) 7 . 8 0 ( b r s > 1 H )， 8 . 0 0 ( s > 1 H ) 〇 L R Μ S (熱噴灑） : 5 8 0 實例 1 1 0 如上述測試A測試實例1 7，5 0，6 5，8 3， 1 0 1與1 09之化合物，發現其I C5〇(ETa) < 5 0 0 nM，對ETA受體較ETB受體之選擇性強 1 0 0 倍。本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-148 - 491838 A7 B7 五、發明説明（146) 某些芳族磺醯胺係如下製成。製備1 2 -乙基一 4 —甲基~~ 1 一苯礎醯胺

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 ^γ〇Η

tBuNH 〇 CH3 0 °C及氮氣下，將正丁基鋰（5. 3mL，2. 5 Μ 己烷溶液）加至攪拌中之Ν1 -（第三丁基）一 2 —乙基一 4 -甲基一 1—苯磺醯胺（lg，4. 45mmoj?) 的四氫呋喃（3 0 m L )溶液。2小時後，逐滴添加溴乙烷。4小時後將此反應混合物倒入氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯（2xl00mL)萃取產物。合併有機層，以鹽水（1 OOmL)清洗，乾燥（MgS04)後真空濃縮。加入乙酸乙酯（8mL)與己烷（2mL)之混合物，結晶出白色固體（4 5 0mg)。經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 H NMR(400MHz，CDC13): δ = 1 . 20(s，9H)， 1 . 3 Ο ( t，3 Η )， 2 . 4 Ο ( s，3 Η )， 3 . Ο Ο ( q，2 Η )， 4 . 4 Ο ( s，1 Η )， 7 . Ο Ο ( d，1 Η )， 7.10(s，lH)，本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -149 - 491838 A7 B7 五、發明説明（MT) 7 . 8 0 ( d，1 Η )。 LRMS (熱噴灑）：256. 4(MH+)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將多磷酸（約1 OmL)加至該白色固體中，所成淤漿於1 0 0 °C加熱3 0分鐘。然後將此黃色溶液小心地倒入冰水（1 OOmL)中，用乙酸乙酯（2x 1 OOmL )萃取。有機層乾燥（MgS04)後濃縮。產物用快速管柱層析（以二氯甲烷變至5%甲醇/二氯甲烷進行梯度沖提）純化得出白色固體之預期磺醯胺。 1 H NMR(400MHz，CDC13)： 5 = 1. 3 0(t，3H)， 2.40(s，3H)， 3 . 0 0 ( Q，2 H )， 4 . 80(brs，2H)， 7 . 0 5 ( d，1 H )， 7 . 2 0 ( s，1 H )， 7 . 8 0 ( d，1 H )。 LRMS (熱噴灑）：216. 5 (MNH4+)。經濟部中央標準局負工消費合作社印袋製備2 2 _氟_ 4 一甲基一 1 一苯擴酶胺

將2 —氟一 4 —甲苯胺（3g ，24mmoj?)溶在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -150 - 491838 A7 __B7 _ 五、發明説明（148) 冰乙酸（4 5mL)與濃鹽酸（1 5mL)中，令此溶液冷卻至一 10 °C，並由上部攪拌之。在0. 5小時期間，逐滴加入亞硝酸鈉（1. 82g，26. 4mm〇5)之水（3mL)溶液，並使溫度維持在一 5 °C以下。添加完後繼續攪拌0. 5小時。將此混合物少部分地加至0°C，攪拌中的飽和二氧化硫之乙酸（3 OmL)溶液，然後溫熱至室溫，攪拌1小時後倒入冰水中。攪拌〇. 5小時後，用乙醚萃取產物，且水層再次用二氯甲烷萃取。合併有機層，鹽水清洗後乾燥（Mg S04)並濃縮（與甲苯共沸以移除任何殘留之乙酸）。將1，4 一二噁烷（30 mL)與氨水（300mL，0· 88M)混合物加至殘留物中，攪拌過夜。真空移除1，4 一二噁烷，水層則以乙酸乙酯（2x 1 0 OmL)萃取。合併有機層，鹽水（ 1 0 OmL)清洗後乾燥（Mg S04)並濃縮。快速管柱層析（以9 9 %二氯甲烷/1 %甲醇沖提）得出淺黃色固體產物（1.62g)。 1 H NMR (400MHz > C D C 1 3 )：經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (5 = 1. 30(t，3H)， 2 . 4 0 ( s，3 H )， 3 . 0 0 ( d，2 H )， 4. 80(brs，2H)， 7 . 0 5 ( d，1 H )， 7 . 2 0 ( s，1 H )， 7.80(d，lH)。本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公襲1 ' -m· - 491838 A7 B7 五、發明説明（149:) LRMS(APCI) :216. 5 ( Μ N Η 4+)。製備3 (Ε ) — 3 — (4 —胺礎酿苯基）一2 —丙酸乙酯

如實例5 7方法，自所示起始物製成標題化合物。 1 H NMR (300MHz，CD3〇D)： 5 = 1.40(t，3H)， 4.25(q，2H)， 6 . 6 0 ( d，1 H )， 7 . 7 0 ( d，1 H )， 7 · 7 5 ( d，2 H )， 7 . 9 0 ( d，2 H )。 LRMS (熱噴灑）：272· 9 (MNH4+)。經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備4 5 —甲基一3 — 11比陡磺酿胺

—78 °C及氮氣下，將第二丁基鋰（9. 8mL， 3M環己烷溶液）與N，N，—四甲基乙本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 152 - 491838 A7 B7 五、發明説明（150) 二胺（1. 8mL，12. 2mmo芡）加至攪拌中之2 一溴一5 —甲基吡啶（2g，ll· 6mm〇5)中。 9 0分鐘後，用冷凝管使二氧化硫（約3 OmL )冷凝而滴入前述反應混合物中，然後令其於1 2小時期間慢慢溫熱至室溫。將反應混合物濃縮至乾’令殘留物溶於冰水中，加入氫氧化鈉（1. 39g，35mmo$)與硫酸羥胺（3. 9g，35mm〇32)於水（20mL)中之混合物。24小時以乙酸乙酯萃取，乾燥（MgS04)後濃縮。快速管柱層析（以9 5%二氯甲烷/5%甲醇沖提 )得出澄清油狀產物（250mg)，其靜置後會結晶。 1 H NMR(400MHz，CDC13)： δ = 2. 40(s，3H)， 5. 20(brs，2H)， 7.80(d，lH)， 7 . 9 0 ( d，1 H )， 8 . 5 0 ( s，1 H )。 LRMS (熱噴灑）：172. 8 ( Μ Η + )。經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備5 6 —（二甲胺基）一 3 —吡啶碏醯胺

將氯磺醯胺（5 0 Omg)溶在乙醇（5mL)與二本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -153 - 491838 A7 B7 五、發明説明（1M) 甲胺（1 5mL，2M四氫呋喃溶液）中。將此反應混合物密封於壓力彈（pressure bomb)中，於1 〇〇°C加熱 1 2小時。冷卻後於真空中移除溶劑。快速管柱層析（以 9 5%二氯甲烷/5%甲醇沖提）得出淺橙色固體產物（ 5 5 0 m g ) 〇 1 H NMR(400MHz，CDC13): ά = 3 . 20(s，6H)， 4 . 80(brs，2H)， 6 . 5 0 ( d，1 H )， 7 . 8 0 ( d，1 H )， 8.65(s，lH)° LRMS (熱噴灑）：202. 2 ( Μ Η + )。製備6 5 —氯一 2 —乙氧基一 4 —甲基一1 一苯磋酿胺 (a ) 1 一氯一 4 一乙氧基_ 2 —甲基本

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氮氣下將氫化鈉（40%油懸溶液，4g，0· 1 mo$)分次加入1 一氯一 4 一羥甲基苯（14· 2g’ 0. lmo又）之四氫呋喃（250mL)溶液中。當停止發泡後，加入碘乙烷（15· 6g，0· lmoj?)，令溶液加熱回流8小時。以水中斷反應，用乙酸乙酯萃取本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -154 - 491838 A7 B7 五、發明説明（152) 。有機層以稀氫氧化鈉水溶液與鹽水清洗後乾燥（ M g S 0 4)，然後蒸乾。得到澄清油狀之次標題化合物 (1 7 . 3 g )。 1 H NMR(300MHz，CDC13) : 5=1. 4 Ο ( t，3 Η )， 2 . 3 5 ( s，3 Η )， 4 . Ο Ο ( Q，2 Η )， 6 . 65(dt，lH)， 6 . 7 5 ( d，1 Η )， 7 . 2 Ο ( d ，1 Η ) 〇 (b ) 5 —氯—2 —乙氧基一4 一甲某_ 1 _苯碏醯 ---------^ — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr

Cl

CH。 CHn S〇2CI Cl

CH, CH, SO，NH， -► Cl

CH, CH, 經濟部中央標準局負工消费合作社印聚攪拌及冰浴下，將氯磺酸（2 5mL )逐滴加至1 一氯一 4 —乙氧基一 2 —甲基苯（得自步驟（a) ，17g )中，令此溶液攪拌30分鐘後，倒至冰（200mL) 上，濾出粗製中間物之磺醯氯。令其充分地與硫酸銨固體 (3 5 g )混合，於1 0 0 C加熱3 0分鐘。此混合物冷卻後倒入冰水中，濾出後，自熱乙酸乙酯結晶（15. 2 g P .

1 5 3 — 5 〇C 1 H NMR (300MHz d β - D M S Ο ) δ .4 0 ( t 3 Η 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 155 — 491838 A7 B7 五、發明説明（l53) 2 . 4 0 ( s Η

+ 4 Η ΝΜ Γν 5 7 6，，，〇 CO : Η Η Η Η ) 2 2 11 灑 9 9 f f a s s s 0 /IK xfv κ{\ /l\ /l\ ο o 5 o s 2 o 2 6 M R 4 7 7 7 L 7 備製 5 氯 2 基氧乙氧甲苯 I 1 I 基甲 - 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺醯磺 a 氯基氧乙氧甲基甲苯 cl οrr α ο -3 -3 -3 成換烷乙碘將但法方 a κ(\ 6 備製如

物合化題標次成製 Γ Β 2 Η C 2 Η cο 3 Η C 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Η RΜ Ν 3 /vv /IN /(\ rv /(\ 5 5 5 0 0 4 7 0 7 8 \)y 3 Ίχ C D C ζ ΗΜ ο ο ) ，Η，，， XI/ ， 3 Νι/ xlyΗ ， Η Η Η 1 Η S 3 2 2 ， 1 /i\ ， > , d > 5 s t t d d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -伽- 491838 A7 B7 五、發明説明（l54) 7 . 2 0 ( d Η (b ) 5 —氯_2_ (2_甲氧乙氧基）_4 —甲基 —1 _苯礦酿胺〇^^OIVle ci CH, S02CI -> Cl

° ^^OMe CH， so2nh2 -> Cl

ChU 〇^^OiMe 如製備6 ( b )方法製成標題化合物 1 Η δ = 3 . 3 . 4 . 5 . 6 . 7 . NMR (300ΜΗζ 2 4 0 ( s，3 Η ) 4 5 ( s ，3 Η )， C D C 1 3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 0 ( t 2 5 ( t 4 5 ( s 8 5 ( s 9 0 ( s 2 H )， 2 H )， 2 H )， 1 H )， 1 H )。 LRMS (熱噴灑）：297 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂製備8 5 —氯一 2 —甲氧基一4 —甲基一1 一苯磺醯胺 so2nh2 ch3 如製備6方法，但將碘乙烷換成碘甲烷，製成標題化合物本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -157 - 491838 A 7 B7 五、發明説明（155 ) 1 H NMR(300MHz，CDC13): δ = 2 . 40(s，3H)， 4 . Ο Ο ( s，3 Η )， 5 . Ο Ο ( s，2 Η )， 6 . 9 Ο ( s，1 Η )， 7 . 8 5 ( s，1 Η )。 LRMS (熱噴灑）：252. 9 (ΜΝΗ4+)。製備9 2 一乙氧基一 4 —甲基一1 —苯擴醯胺 ,φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

so，nh2 CI

CH, 〇 …ch， so，nh2

CH. …CH. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印袋將Raney鎳（4g，50%水懸浮液）加至氯磺醯胺（得自製備6，5. Og)之乙醇（25mL)與水 (2 5mL)之溶液中，令其加熱回流24小時，加入熱甲醇（100mL)，濾出還原劑。蒸去溶劑，殘留物自熱乙醇結晶（2· 42g) ，m. p. 136 — 7 °C。 D M S O )： 1 H NMR (300MHz d 51. 40(t，3H)， 2 . 3 5 ( s，3 H )， 4 . 2 0 ( Q，2 H )， 6 . 7 5 ( s，2 H )， 6 . 8 0 ( d ，1 H )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X 297公釐） -- 491838 A7 ___B7__ 五、發明説明（15S ) 7 . 0 0 ( s，1 Η )， 7 . 6 Ο ( d，1 Η ) 〇 LRMS (熱噴灑）：233. 5 (MNH4+)。製備1 Ο 2 — (2 —甲氧乙氧基）一4 —甲基一1—苯磺醯胺

物合化題標成製物產 7 備製自法方之 9 備製如 RΜ Ν Η 3 1X C D C Z ΗΜ ο ο ο 4 4 s ο 8 5 2 s /(\ o 2 s /{\ o 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d o 9 d o 8 Η......ο 3 N)y \—/ \ly xly Nly ， Η HHH Η Η H s 3 2 2 2 1 1 1

灑噴熱 sM R L r-H 1± 備製基氧甲 - 2 6 4 基 .甲 + ΗΜ 胺醯磺苯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -159 - 491838

A

7 B 7 5明説明發五

物合化題標成製物產 8 備製白法方之 9 備製如 Η 1 C D C Z ΗΜ ο ο 3 /IV RΜ Ν

Η 3 S /IV ο 4 2 II Η 3 S κί\ ο ο 4 Η 2 S Γ b /(V ο ο 5 m /ί\ ο 8 6 d ο 8 7 Η Η 2 1

灑噴熱 κιν sΜ R L ο 9 IX 2 + 4 Η ΝΜ (請先閲讀背面之注意事項,填寫本頁) 裝· -訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -160 -

Claims

491838 修正 A8 —B8 Ϊ8 々、申請專利範圍補充夺 R 附件A :第8 6 1 0 4 1 7 1號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國89年/£ 月修正 1. 一種如式I之化合物，

R4 其中爲經一 C〇2：«或一C〇2( 烷基）取代之 C 1 —6烷基或C2_6烯基或爲一 C〇N R7R8，一 C〇2R8，一 C (〇）R8，一 CH2〇R8, 一〇R8，- C N ，一 CH2NH2， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,Ν-Ν Ν—π Ν二 Ν Ν— Ν—Ν 〇 -C02(CH2)qNR7R8, 或鹵素經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 2 爲 Η ; R 3 爲H，Ci —6烷基，C2_6烯基，或一（CH2)d〇R10; R 4 爲 Η ; R 5 爲Η或〇Η ; R 6 爲 0Χλ 〇其可未經取代或經鹵基或Cl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 491838 ABCD 六、申請專利範圍烷氧基取代； R 7 爲 Η » C 1 - 6院基或 C i - 6烷氧基； R 8 與 R 1 0 各爲Η， ^ C α —6 ,烷基，A r 2 , He t 2或被 A r 2或 Η e t 2取代之C 1 一 .6烷基； Ζ 爲 — C 〇 2Η，一 C 〇 2 ( C 1 - 6 院基 )，或一 C 〇 N H S 〇 2 A r 3 · Ρ 爲 2 y 3 或4 ; t q 爲 1 ， 2 或3 ； r A r 2與 A r 3各爲苯基，菓基，瞎啉基或 5或6 員芳族雜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 環（其中至少1員係選自N與S)，且前述基團未經取代或經如R 1定義之基團所取代；訂 He t 2爲5或6員非芳族雜環（其中至多4員係選自N ? s ^ 〇 )，且此雜環未經取代或經如R1定義之基團所取代，且再任意被=〇或=S取代；或其藥學可接受衍生物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中r 3爲η ，C 1_6 烷基或（CH2)pOR10。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R5 爲Η。 4 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Ζ爲一 C〇2H 或一C〇NHS〇2A r3。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受衍生物，係用作爲藥品。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 2 - ' ' 491838 ABCD 六、申請專利範圍受衍生物，係用於製造治療再狹窄，腎衰竭，肺高壓，良性攝護腺肥大，充血性心臟衰竭，中風，絞痛，動脈硬化 ’腦與心臟絕血或是環絲波林（cyclosporin)引起之腎毒的藥品。 7. —種用於治療再狹窄、腎衰竭、肺高壓、良性攝護腺肥大、充血性心臟衰竭、中風、絞痛、動脈硬化、腦與心臟絕血或是環絲波林引起之腎毒的醫藥組合物，其包括治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學可接受衍生物。 8. —種製備如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學可接受衍生物的方法，其包括： (a)當R5爲Η時，令式I IA化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

其中R 2_4如申請專利範圍第1項定義與式I I I化合物反應經濟部智慧財產局員工消費合作社印製丫其中R 6與Ζ如申請專利範圍第1項定義，且係於路易士酸或三氟乙酸，以及三（C i — 6烷基）矽烷存在時進行； (b)當R5爲0H時，令式I IA化合物與式 III化合物於路易士酸存在時反應；

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 491838 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 (c )當R3爲Η，R5爲Η時，以格林納（Grignard )試劑處理式I I B化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IIB 其中R 1，R 2與R 4如申請專利範圍第1項定義，接著與式I I I化合物反應，再以路易士酸或三氟乙酸，以及三（Ci_6烷基）矽院處理； (d) 當R3爲Η，R5爲Η時，以格林納試劑處理式 IΙΒ化合物，接著與式IV化合物反應， r6\/z IV Hal 其中R 6與Z如申請專利範圍第1項定義，H a j?爲鹵素；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (e) 當R5爲Η時，令式I ΙΑ化合物於位阻且非親核性鹼存在時，與式I V化合物反應； (ί )令式I化合物（其R1爲B r )於鈀觸媒與還原劑存在時，與C0氣體反應，得出Ri爲CHO之對應式I化合物； (g)令式I化合物（其Ri爲B r )於鈀觸媒與 Ci — β烷醇存在時，與C 0氣體反應，得出Ri爲C 02( -4 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 491838 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 c 1 —6烷基）之對應式I化合物；， (h)令式I化合物（其Z爲C〇2H)與式v 1化合物偶合， H2NS02Ar3 VI 其中A r3如申請專利範圍第1項定義’ 得出Z爲C〇NHS02A r3之對應式I化合物；或是 (i )令式I化合物（其R1爲B r )與烷基鋰試劑反應，然後用二甲基甲醯胺或二氧化碳中斷反應，得出 R1各爲CHO或C〇2H之對應式I化合物；且若需要時，將所成式I化合物轉化成藥學可接受衍生物，或是進行相反的轉化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（€奶）八4規格（210乂297公釐匕5