EA001471B1 - Производные индола, полезные в качестве антагонистов рецептора эндотелина - Google Patents

Abstract

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные, где Rи Rявляются возможными заместителями и независимо представляют собой Салкил, Салкенил [возможно замещенный СОН или СО(Салкилом)], Салкинил, галоген, Cперфторалкил, (СН)Ar, (CH)Het, (CH)CONRR, (CH)COR, O(CH)COR, (CH)COR, (CH)OR, O(CH)OR, (CH)NRR, CO(CH)NRR, (CH)CN, S(O)R, SONRR, CONH(CH)Arили CONH(CH)Het; Rпредставляет собой Н, Cалкил, (CH)NRR, SOR, SONRR, (CH)COR, Салкенил, Салкинил, (CH)CONRR, (CH)COR, (CH)CN, (CH)Rили (CH)OR; Rпредставляет собой Н или Cалкил; Rпредставляет собой Н или ОН; Rпредставляет собой фенил, возможно конденсированный с гетероциклическим кольцом, причем эта группа в целом является возможно замещенной; Rздесь полностью определены и могут независимо представлять собой Arили Het; Z представляет собой СОН, CONH(тетразол-5-ил), CONHSOO(Салкил), COAr, CO(Салкил), тетразол-5-ил, CONHSOAr, CONHSO(CH)Arили CONHSO(Салкил); Arнезависимо представляют собой фенил, нафтил или ароматический гетероцикл, причем эта группа является возможно конденсированной и возможно замещенной; и Hetи Hetнезависимо представляют собой неароматический гетероцикл, который является возможно замещенным; полезны при лечении рестеноза, почечной недостаточности и легочной гипертензии.

Description

Настоящее изобретение относится к производным индола, полезным при лечении ряда заболеваний, включая рестеноз, почечную недостаточность и легочную гипертензию, а также к фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения.

В международной заявке \¥О 94/14434 описаны производные индола, которые показаны в качестве антагонистов рецепторов эндотелина. В заявке на европейский патент 617001 описан целый ряд производных феноксифенилуксусной кислоты, которые также показаны в качестве антагонистов рецепторов эндотелина.

Известен [Всгдтап с! аРТсВайсбгоп. Уо1. 31. №17,1975, рр. 2063-2073] ряд индол-3уксусных кислот. Сходные соединения описаны Вийпоуа с! а1. [КЫт Сс!сгойк1 8осбт. 1974, (2), 211-213 (см. также Сйст1еа1 АЬйтасК Уо1. 81. № 7, 19 Лидий 1974, аЬйгас! №37455а)] и Уатоуспко с! а1. [1. Осп. Сйст. И88В (Епд1щй 1тап81а1юп), Уо1. 39, 1969, радс 2039 (см. также ВсПйст. Всдщйу ЫитЬсг 431619)]. Эти соединения не показаны ни в одном виде терапии, и приведенное ниже условие (1 ) относится к ним.

Известно [1и11ап с! а1. 1. Сйст. 8ос. Сйспйса1 Соттишсайопк, №1, 1973] производное Νп-хлорбензоилиндола в качестве побочного продукта реакции фотоприсоединения. Это соединение не показано ни в одном виде терапии, и приведенное ниже условие (2) относится к нему.

Известно [Уатато!о с! а1., 1арапс8с Ра!сп! №70 041381 (см. также Сйст1са1 АЬйгасК Уо1 75, №3, 1971, аЬйгас! №20189ν)] производное Ν-п-хлорбензоилиндола, которое показано в качестве противовоспалительного средства. Приведенное ниже условие (3) относится к нему.

В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы I

С*

где

В¹ и В² являются возможными заместителями и независимо представляют собой С1.6 алкил, Сз-6циклоалкил, С2-6алкенил [возможно замещенные СО2Н, СО2(С1-6алкилом) или СО2(С3-6 циклоалкилом)], С2-6алкинил, галоген, С1 -3 перфторалкил, С3перфторциклоалкил, (СН2)тАг¹, (СН2)_тНс!¹, ^Η2)^ΟΝΒ⁷Β⁸, (СН2)_тСО₂В⁸, О(СН2)ЧСО2В⁸, (СН2)_тСОВ⁸, (СН2)тОВ⁸, О(СН2)_рОВ⁸, (СН₂)_т1УВ⁷В⁸;

СО;(С11;)ΝΗ⁷В⁸, (СН₂)_тСХ 8(О)_пВ⁸, 8ОАВВ⁸. СОВТЩСН^Ат¹ или СОВТЩСН^Нс!¹;

В³ представляет собой Н, С!-6алкил, С3-6 циклоалкил, (СНДА'ВВ' , 8О2В¹⁰, 8О2МВ⁹В¹⁰, (СН2)тСОВ¹⁰, С2-6алкенил, С2-6алкинил, (СНвАСАВВ' , (СН2)тСО2В¹⁰, (СН₂)рСЦ (СН2)рВ¹⁰ или (СН2)рОВ¹⁰;

В⁴ и В⁹ независимо представляют собой Н, С1_-6алкил или С_3-6циклоалкил;

В⁷ представляет собой Н, С1_-6алкил, С_3-6 циклоалкил или С_{1 -6}алкокси;

В⁵ представляет собой Н или ОН;

В⁶ представляет собой фенил, возможно конденсированный с насыщенным или ненасыщенным 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, причем эта группа в целом возможно замещена одной или более чем одной группой, выбранной из С1_-6алкила, С_3-6 циклоалкила, С_!-6алкокси или галогена, и где любые члены гетероциклического кольца, которые являются 8, могут быть замещены одним или двумя атомами кислорода;

В⁸ и В¹⁰ независимо представляют собой Н, С1_-6алкил, С_3-6циклоапкил, Аг², Нс!² или замещенный Аг² или Не!² С1 -6алкил или С3-6 циклоалкил;

Ζ представляет собой СО₂Н,

СОNН(тетразол-5-ил), СОNН8О₂Ο(С1_-4алкил), СОNН8О₂Ο(С_3-4циклоалкил), СО₂Аг³, СО2(С1-6 алкил), СО2(С3-6циклоалкил), тетразол-5-ил, СО1МН8О2Аг³, С ΌΝ11 8Ох(С ΊΙ₄).|Αΐ· ССА118О; (С1_-6алкил) или СОNН8Ο₂(С_3-6циклоалкил);

т представляет собой 0, 1, 2 или 3;

п представляет собой 0, 1 или 2; р представляет собой 2, 3 или 4; с.| представляет собой 1, 2 или 3;

Аг^1-3 независимо представляют собой фенил, нафтил или ароматический гетероцикл, имеющий 5 или 6 членов в кольце, до четырех из которых выбраны из Ν, 8 и О, причем ароматический гетероцикл является возможно конденсированным с бензольным кольцом, а фенильная группа является возможно конденсированной с ароматическим гетероциклом, таким как определено непосредствено выше, причем эта группа в целом возможно замещена одной или более чем одной группой, подпадающей под вышеуказанное определение В¹; и

Нс!¹ и Нс!² независимо представляют собой неароматический гетероцикл, имеющий 5 или 6 членов в кольце, до четырех из которых выбраны из Ν, 8 и О, причем группа замещена одной или более чем одной группой, подпадающей под вышеуказанное определение В¹, и дополнительно возможно замещена =О или =8;

при условии, что (1) когда В¹ представляет собой метокси или отсутствует, В² отсутствует, В³ представляет собой Н, В⁴ представляет собой Н, метил или этил и В⁶ представляет собой незамещенный фенил, тогда Ζ не представляет собой СО2Н, СО₂(С1_-6алкил) или СО₂(С_3-6циклоалкил);

(2) когда В¹ и В² отсутствуют, В³ представляет собой СО(п-С1С6Н4), В⁴ представляет собой Н и В⁶ представляет собой незамещенный фенил, тогда Ζ не представляет собой СО₂(С1_6 алкил) или СО₂(С₃_₆циклоалкил); и (3) когда К¹ представляет собой метокси, К² отсутствуют, К³ представляет собой СО(пС1С₆Н₄), К⁴ представляет собой метил и К⁶ представляет собой незамещенный фенил, тогда Ζ не представляет собой СО2Н;

или его фармацевтически приемлемое производное.

Фармацевтически приемлемые производные включают в себя те соединения, в которых функциональные группы, подробно перечисленные выше, дериватизированы с получением пролекарств, которые могут быть превращены в родительское соединение ίη νίνο. Такие пролекарства известны [Птидк о£ Тобау, Уо1. 19, 499538 (1938) и Аппиа1 Керобк ίη Меб1С1па1 Сйетббу, Уо1. 10, Сб. 31, р. 306-326]. Кроме того, фармацевтически приемлемые производные включают в себя фармацевтически приемлемые соли, такие как соли щелочных металлов (например соли натрия) любых кислотных групп, которые могут быть представлены.

Термин галоген включает в себя фтор, хлор, бром и йод.

Алкильные группы, которые К^1-4, К^6-10 и Ζ представляют собой или содержат, могут быть прямоцепочечными или разветвленными. К^{1 -4}, К^{6-1 0} и Ζ также могут представлять собой или содержать циклоалкильные группы.

Кроме фенила и нафтила конкретные группы, которые Аг^1-3 могут представлять собой или содержать, включают в себя индолил, пиридинил, тиенил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, имидазолил, тиазолинидил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил и пиримидинил.

Конкретные группы, которые Не!¹ или Не!² могут представлять собой или содержать, включают в себя оксазолидинил, триазолетион, триазолон, оксадиазолон, оксадиазолетион, имидазолидинил, морфолинил, пиперидинил и пиперазинил.

Предпочтительные группы соединений, которые могут быть упомянуты, включают в себя те из них, в которых:

(а) К¹ представляет собой галоген, (СН2)тСОИК⁷К⁸, (СН2)_тСО₂К⁸, (СН2)тСОК⁸, (СН2)_тОК⁸ или (СН2)тСХ В этих группах предпочтительно К⁷ и К⁸ представляют собой Н, С1-6 алкил или С_3-6циклоалкил. Предпочтительно т равно 0 или 1 . Таким образом, конкретными группами, которые могут быть упомянуты, являются СОХИ.-. СО₂Н, СН₂ОН, Р или СН₃СО. К¹ предпочтительно присоединен в положении 6 индольного кольца.

(б) К² отсутствует (то есть его место в индольном кольце занято Н).

(в) К³ представляет собой Н, С1-6алкил, С3-6 циклоалкил или (СН2)рОК¹⁰ Предпочтительно К¹⁰ является С1-6алкилом или С_3-6циклоалкилом, а р равно 2. Таким образом, конкретными группами, которые могут быть упомянуты, являются метил и (СН₂)₂ОСН₃.

(г) К⁴ представляет собой Н.

(д) К⁵ представляет собой Н.

(е) К⁶ представляет собой фенил, конденсированный с насыщенным 5-членным гетероциклическим кольцом, например, 3,4метилендиоксифенил.

(ж) Ζ представляет собой СО2Н или СОХН8О₂Ат³. Предпочтительно Аг³ является фенилом, замещенным одной или более чем одной группой, выбранной из С_1-6алкила, С_3-6циклоалкила, С_1-6алкоксила и С_1-6алкила или С_3-6 циклоалкила, замещенного карбоксилом. Таким образом, конкретными группами, которые могут быть упомянуты, являются:

Далее, предложен способ получения соединений по изобретению, при котором:

(а) когда К⁵ представляет собой Н, соединения формулы 11А,

где К^1-4 такие как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы III,

о где К⁶ и Ζ, такие, как определено выше, в при сутствии кислоты Льюиса или трифторуксусной кислоты, и три(С_1-6алкил)силана;

(б) когда К⁵ представляет собой ОН, со единение формулы 11А, как оно определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы III, как оно определено выше, в присутствии кислоты Льюиса;

(в) когда К³ представляет собой Н и К⁵ представляет собой Н, соединение формулы ПВ,

где К¹, К² и К⁴ такие, как определено выше, обрабатывают реагентом Гриньяра, после чего подвергают взаимодействию с соединением формулы III, как оно определено выше, после чего обрабатывают кислотой Льюиса или трифторуксусной кислотой и три(С1 -6алкил)силаном;

(г) когда К³ представляет собой Н и К⁵ представляет собой Н, соединение формулы ПВ, как оно определено выше, обрабатывают реа гентом Гриньяра, после чего подвергают взаимодействию с соединением формулы IV,

где К⁶ и Ζ такие, как определено выше, а На1 представляет собой галоген;

(д) когда К³ представляет собой Н, соединение формулы ΙΙΑ, как оно определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы IV, как оно определено выше, в присутствии затрудненного ненуклеофильного основания;

(е) соединение формулы I, в котором К¹ представляет собой Вг, подвергают взаимодействию с газом СО в присутствии палладиевого катализатора и восстанавливающего агента с получением соответствующего соединения формулы I, в котором К¹ представляет собой СНО;

(ж) соединение формулы I, в котором К¹ представляет собой Вг, подвергают взаимодействию с газом СО в присутствии палладиевого катализатора и С1-6алканола с получением соответствующего соединения формулы I, в котором К¹ представляет собой СО2(С_1-6алкил);

(з) соединение формулы I, в котором Ζ представляет собой СО2Н, сочетают с соединением формулы VI,

Η₂Ν8Ο₂Αγ³ VI где Аг² является таким, как определено выше, с получением соответствующего соединения формулы I, в котором Ζ представляет собой ΟΟΝΗ8Ο₂Αγ³; или (и) соединение формулы I, в котором К¹ представляет собой Вг, подвергают взаимодействию с алкиллитиевым реагентом и гасят диметилформамидом или диоксидом углерода с получением соответствующего соединения, в котором К¹ представляет собой СНО или СО2Н, соответственно; и, при желании или необходимости, превращают полученное соединение формулы I в его фармацевтически приемлемое производное или наоборот.

В способе (а) подходящие кислоты Льюиса включают в себя трифторида бора диэтилэфират. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в растворителе, не оказывающем неблагоприятного действия на реакцию, например в дихлорметане, при температуре ниже комнатной, например от -40 до -78°С. Предпочтительным три(С_1-6алкил)силаном является триэтилсилан. Промежуточные соединения, в которых К⁵ представляет собой ОН, могут быть выделены этим способом.

В способе (б) подходящие кислоты Льюиса включают в себя трифторида бора диэтилэфират. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в растворителе, не оказывающем неблагоприятного действия на реакцию, например в дихлорметане, при температуре ниже комнатной, например от -40 до -78°С. После этого взаимодействия следует основная обработка.

В способе (в) подходящие реагенты Гриньяра включают в себя метилмагниййодид. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в растворителе, не оказывающем неблагоприятного действия на реакцию, например в толуоле, ниже комнатной температуры, например при -70°С. Подходящие кислоты Льюиса включают в себя трифторида бора диэтилэфират. Обработку кислотами можно осуществлять в растворителе, не оказывающем неблагоприятного действия на реакцию, например в дихлорметане, при температуре от 0°С до комнатной температуры. Предпочтительным три(С_1-6алкил) силаном является триэтилсилан.

В способе (г) подходящие реагенты Гриньяра включают в себя метилмагниййодид. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в растворителе, не оказывающем неблагоприятного действия на реакцию, например в толуоле, при комнатной температуре. Реакциюнную смесь можно обрабатывать слабой кислотой, такой как водный хлорид аммония. На1 предпочтительно представляет собой Вг.

В способе (д) подходящие затрудненные ненуклеофильные основания включают в себя 2,6-диметилпиридин. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в растворителе, не оказывающем неблагоприятного действия на реакцию, например в диметилформамиде, при повышенной температуре, например 80°С.

В способе (е) подходящие палладиевые катализаторы включают в себя дихлорбис(трифенилфосфин)-палладий (II). Подходящие восстанавливающие агенты включают в себя формиат натрия. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в растворителе, не оказывающем неблагоприятного действия на реакцию, например в диметилформамиде, при повышенной температуре, например 110°С.

В способе (ж) подходящие палладиевые катализаторы включают в себя дихлорбис(трифенилфосфин)-палладий (II). Подходящие восстанавливающие агенты включают в себя формиат натрия. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в растворителе, не оказывающем неблагоприятного действия на реакцию, например в диметилформамиде, при повышенной температуре, например при температуре дефлегмации реакционной смеси.

В способе (з) реакция может быть облегчена использованием общепринятых агентов сочетания, например Ν,Νкарбонилдиимидазола. При использовании этого агента кислоту сначала подвергают взаимодействию с агентом (например в дихлорметане при температуре дефлегмации растворителя), а затем продукт этого взаимодействия подвергают взаимодействию с амином (предпочтительно в присутствии сильного затрудненного аминного основания, такого как 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре дефлегмации растворителя). Альтернативным агентом является 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, который подвергают взаимодействию при комнатной температуре.

В способе (и) подходящие алкиллитиевые реагенты включают в себя н-бутиллитий. Взаимодействие осуществляют добавлением алкиллитиевого реагента к соединению формулы I в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре ниже комнатной (например от -40 до -78°С) и перемешиванием в течение примерно 2 ч. Затем добавляют диметилформамид или твердую двуокись углерода, и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры.

Соединения формул II А, 11В, III, IV и VI либо известны, либо могут быть получены общепринятыми способами, хорошо известными специалистам из уровня техники. Например, соединения формул ПА и ПВ могут быть синтезированы по Фишеру, Райсерту и Маделюнгу. Кроме того, в АО 94/14434 описан ряд способов получения производных 2-карбоксииндола, которые можно легко подвергнуть декарбоксилированию (используя медь и хинолин) с получением соединений формул ПА или ПВ, в которых К⁴ является Н, или восстановлению с получением соединений формул ПА или ПВ, в которых К⁴ является алкилом. Другие способы получения индолов описаны Моуег е! а1. [1. Огд. С Нет. 1986, 51, 5106-5110], Аепбег е! а1. [ТеПайебтоп, 1983, 39 №22, 3767-3776], ИЫе. [1. Ат. СНет. 8ос. 1949, 71, 761], ИЫе е! а1. [1. Ат. СНет. 8ое. 1960, 82, 1200], Ыадакака е! а1. [Не!егосус1е8, 1977, 8, 371], Во\ттап е! а1. [1. СНет. 8ос. Регкш Тгапк 1, 1972, 1121], Во\\'шап е! а1. [1. СНет 8ос, Реткт Тгапк, 1, 1972, 1926], и С1агк е! а1. [Не!етосус1е8, 1984, 22, 195].

Соединения формулы III, в которых К⁶ является группой, богатой электронами (например, 1,3-бенздиоксол), а Ζ является СО2СН2СН3, могут быть получены реакцией ацилирования по Фриделю-Крафтсу между соединением К⁶Н и соединением формулы С1СОСО2СН2СН3. Взаимодействие предпочтительно проводят в присутствии кислоты Льюиса (например, А1С13) в растворителе, который не оказывает неблагоприятного эффекта на реакцию, например в дихлорметане, ниже комнатной температуры (например, 0°С).

Соединения формулы III, в которых К⁶ не является группой, богатой электронами (например, группы, замещенные галогеном или ОН), а Ζ является СО2СН3, могут быть получены взаимодействием соединения формулы К⁶Ь1 с соединением формулы СН3ОСОСО₂СН₃. Взаимодействие можно осуществлять в растворителе, который не оказывает неблагоприятного эффекта на реакцию, например, в тетрагидрофуране, ниже комнатной температуры (например от -40°С до -78°С).

Соединения формулы К⁶Ы могут быть получены взаимодействием соединения формулы К⁶Вг и бутиллития. Взаимодействие можно осуществлять в растворителе, который не оказывает неблагоприятного эффекта на реакцию, например в тетрагидрофуране, ниже комнатной температуры (например -78°С).

Соединения формулы IV могут быть получены галогенированием соответствующего спирта агентом, таким как бромоводородная кислота. Когда Ζ представляет собой СО₂(С_!-6 алкил), соединения формулы Κ⁶0Η(ΟΗ)Ζ могут быть получены взаимодействием альдегида формулы К⁶СНО с бромоформом в основных условиях и обработкой неочищенной промежуточной карбоновой кислоты С1_-6алканолом.

Соединения формулы I могут быть превращены в другие соединения формулы I при помощи известных технологий. Вышеуказанные способы (е)-(и) являются превращениями, представляющими особый интерес.

Соединения формул I, III или IV, в которых Ζ представляет собой эфир карбоновой кислоты, могут быть превращены традиционными способами в соответствующие соединения, в которых Ζ представляет собой другие группы.

Соединения формул I, ПА или ПВ, в которых К³ представляет собой Н, могут быть превращены в соответствующие соединения, в которых К³ не является Н, общепринятыми способами. В общем, группы К³, отличные от Н, могут быть присоединены путем обработки соединения формулы I, ПА или ПВ, в которых К³ представляет собой Н, гидридом натрия и затем соответствующим соединением формулы К³Вг или Ρ³Ί в диметилформамиде при 0°С. Предпочтительно соединения формул I, ПА или ПВ, в которых К³ представляет собой электронакцепторные группы (такие как 8О2К¹⁰, 8О2ХК⁹К¹⁰, СОХ К 'К' и СОК¹⁰), получают путем взаимодействия соединения формулы I, ПА или ПВ, в которых К³ представляет собой Н, с соответствующим соединением формулы К³С1.

Соединения по изобретению могут быть выделены и очищены общепринятыми способами.

Для специалистов будет очевидно, что чувствительные функциональные группы могут нуждаться в защите и снятии защиты в процессе синтеза соединения по изобретению. Этого можно достичь с помощью традиционных методик, например как описано в Рто!ес!1уе Сгоирк ίη Отдашс ЗуййеДк Ьу Т.А. Сгеепе апб Р.С.М. АнК бо11п А11еу апб 8опк Шс., 1991. Например, может быть желательным защитить азот индола в соединении формулы ПА и использовать способ (а) с последующим снятием защиты с получением соединения формулы I, в котором К³ представляет собой Н. Способы (а)-(з) охватывают такие стадии защиты и снятия защиты.

Синтез триазолетиона, оксадиазолона и оксадиазолетиона описан в 1. Меб. СНет., 1993,

36, 1090-1099. Синтез оксатиадиазола описан в

Вюотдашс апб Меб1са1 СНетщЦу ЬеПетк, 1994, 4, №1, 41-44.

Соединения по изобретению могут обладать одним или более чем одним хиральным центром и поэтому существовать в нескольких стереоизомерных формах. Все стереоизомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Рацемические соединения могут быть выделены либо препаративной НРЬС (высокоэффективная жидкостная хроматография, ВЭЖХ) на колонке с хиральной стационарной фазой, либо разделены с получением индивидуальных энантиомеров способами, известными из уровня техники. Кроме того, хиральные промежуточные соединения могут быть выделены и использованы для получения хиральных соединений формулы I.

Благодаря своей фармакологической активности соединения по изобретению полезны у животных, включая людей. Более конкретно они полезны при лечении рестеноза, почечной недостаточности, легочной гипертензии, доброкачественной гипертрофии простаты, застойной сердечной недостаточности, удара, стенокардии, атеросклероза, церебральной и сердечной ишемии и индуцированного циклоспорином токсического повреждения почек. Лечение рестеноза, почечной недостаточности и легочной гипертензии представляет особый интерес. Соединения по изобретению можно вводить сами по себе или в виде составной части комбинированной терапТиким образом, в соответствии со следующим аспектом изобретения предложено соединение формулы I, как оно определено выше, но без условий (1) и (2), или его фармацевтически приемлемое производное, для применения в качестве фармацевтического средства.

Далее, предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы I, как оно определено выше, но без условий (1) и (2), или его фармацевтически приемлемое производное, и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.

Согласно изобретению предложено также применение соединения формулы I, как оно определено выше, но без условий (1)-(3), или его фармацевтически приемлемого производного, в производстве лекарственного средства для лечения рестеноза, почечной недостаточности, легочной гипертензии, доброкачественной гипертрофии простаты, застойной сердечной недостаточности, удара, стенокардии, атеросклероза, церебральной и сердечной ишемии и индуцированного циклоспорином токсического повреждения почек.

Согласно изобретению предложен также способ лечения этих заболеваний, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I, как оно определено выше, но без условий (1)-(3), или его фармацевтически приемлемого производного.

Не ограничиваясь теорией предполагают, что соединения по данному изобретению представляют собой антагонисты рецепторов эндо телина. Эндотелин (ЕТ) представляет собой мощный вазоконстриктор, синтезируемый и высвобождаемый эндотелиальными клетками. Имеются три различные изоформы ЕТ: ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3, причем все три представляют собой пептиды, состоящие из 21 аминокислоты. Применяемый здесь термин эндотелин обозначает любую из трех изоформ. Фармакологически определены два подтипа рецепторов эндотелина, ЕТ_А и ЕТ_В [см., например, Н. Ага1 е! а1, Ха1иге, 348, 730, 1990], а в последнее время сообщалось и о других подтипах. Стимуляция ЕТА-рецепторов способствует вазоконстрикции, а стимуляция ЕТ_В-рецепторов вызывает либо вазодилатацию, либо вазоконстрикцию.

Эффекты эндотелина часто являются долгосрочными, причем, поскольку эндотелины широко распространены в тканях млекопитающих. Как в сосудистой, так и в несосудистой ткани отмечены разнообразные биологические реакции. Главные эффекты эндотелина отмечены в сердечно-сосудистой системе, особенно в коронарном, почечном, церебральном и мезентериальном кровообращении.

Увеличенный уровень циркулирующих эндотелинов наблюдали у больных, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (РТСА) [А. Табага е! а1. Ме!аЬ. С11П. Ехр. 40, 1235, 1991], и обнаружили, что ЕТ-1 индуцирует образование неоинтимы после баллонной ангиопластики у крыс [8. Ооид1ак е! а1. 1. Сагбюуакс. Рйагш., 22 (8ирр1. 8), 371, 1993]. Те же исследователи обнаружили, что антагонист эндотелина 8В-209670 вызывает снижение образования неоинтимы на 50% по сравнению с контрольными животными [8. ЭоиДак е! а1. Сие. Век, 75, 1994]. Таким образом, антагонисты рецепторов эндотелина могут быть полезными в предотвращении рестеноза после РТСА.

Эндотелин-1 вырабатывается в предстательной железе человека, в тканях которой были идентифицированы эндотелиновые рецепторы. Поскольку эндотелин представляет собой агент с контрактильным и пролиферативным действием, антагонисты рецепторов эндотелина могут быть полезными при лечении доброкачественной гипертрофии предстательной железы.

Эндотелин и его рецепторы широко распространены в центральной нервной системе и церебральной сосудистой сети [В.К. Νί1<ο1ον е! а1, Эгидк о£ Тобау, 28(5), 303, 1992], причем полагают, что ЕТ играет роль в развитии церебрального вазоспазма, инфарктов мозга и смерти нейронов. Повышенный уровень эндотелина также наблюдали у пациентов с хронической почечной недостаточностью [Е. 81оскепйиЬег е! а1, С1ш. 8ек (Ьоиб.), 82, 255,

1992], ишемической болезнью сердца [М. Уакиба,

Ат. Неай. 1., 119, 801, 1990], стабильной или нестабильной стенокардией [ЕТ. 81е\\'аг1 Вг. Неай 1., 66, 7, 1991], легочной гипертензией [Ό.Ι. 81е\гаг1 е! а1, Апп. 1и!егиа1 Мебкте, 114, 464, 1991], застойной сердечной недостаточностью [К.1. КобейеГГег е! а1, Ат. 1. Нурейеизюи, 4, 9А, 1991], преэклампсией [В.А. С1агк е! а1, Ат. 1. ОЬз!е!. Супесок, 166, 962, 1992], диабетом [А. СоШет е! а1., И1аЬе!е8 Саге, 15(8), 1038, 1992], болезнью Крона [8.Н. Митсй е! а1, Ьаисе!, 339, 381, 1992], атеросклерозом [А. Ьейгтаи е! а1, Ие\\' Еид. 1. Меб., 325, 997, 1991].

В каждом из этих случаев заболевание, связанное с физиологически повышенным уровнем эндотелина, возможно излечимо с помощью антагониста рецепторов эндотелина, и, следовательно, соединения по данному изобретению.

Предпочтительны соединения, являющиеся селективными антагонистами скорее ЕТ_Арецепторов, а не ЕТ_в-рецепторов.

Биологическая активность соединений по данному изобретению продемонстрирована с помощью Тестов А-С, описанных ниже.

А. Анализ на связывание.

Конкуренцию между исследуемыми соединениями и ¹²⁵1-ЕТ-1 за связывание с рецепторами эндотелина человека определяли следующим образом.

Связывание с ЕТ_А-рецепторами.

мкл 30 пМ раствора [¹²⁵1]Туг¹³-ЕТ-1 (удельная активность 2,200 Кюри/мМ) смешивают с образцами исследуемого соединения по 25 мкл (итоговая концентрация в диапазоне 0,1 нМ-50,000 нМ). Добавляют 200 мкл раствора, содержащего клонированный ЕТА-рецептор человека (0,75 пмоль белка рецептора на мл), 50 мМ Тпз, 0,5 мМ СаС1₂, 0,1% человеческого сывороточного альбумина, 0,1% бацитрацина и 0,05% Т\уеео 20 и имеющего рН 7,4. Раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре 37°С. После инкубации несвязанный лиганд отделяют от лиганда, связанного с рецептором, посредством фильтрации с помощью харвестера клеток Вгаибе11 и с последующим троекратным промыванием буфером. Определяют радиоактивность фильтровальной бумаги и определяют 1С₅₀ (концентрацию исследуемого вещества, при которой 50% меченного радиоактивным изотопом соединения не связано) для исследуемого диапазона концентраций.

Связывание с ЕТ_в-рецепторами.

мкл 30 пМ раствора [¹²⁵1]Туг¹³-ЕТ-1 (удельная активность 2,200 Кюри/мМ) смешивают с образцами исследуемого соединения по 25 мкл (итоговая концентрация в диапазоне 0,1 нМ-50,000 нМ). Добавляют 200 мкл раствора, содержащего клонированный ЕТв-рецептор человека (0,75 пмоль белка рецептора на мл), 50 мМ Тпз, 0,5 мМ СаС1₂, 0,1% человеческого сывороточного альбумина, 0,1% бацитрацина и

0,05% Т\уеео 20 и имеющего рН 7,4. Раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре 37°С. После инкубации несвязанный лиганд отделяют от лиганда, связанного с рецептором, посредством фильтрации с помощью харвестера клеток ВгаибеП с последующим троекратным промыванием буфером. Определяют радиоактивность фильтровальной бумаги и определяют 1С₅₀ (концентрацию исследуемого вещества, при которой 50% меченного радиоактивным изотопом соединения не связано) для исследуемого диапазона концентраций.

Б. Действие на гладкую мускулатуру сосудов 1и νίίτο.

Аорта крыс.

Аорту крысы очищают от соединительной ткани и жира и нарезают спиральными полосками шириной приблизительно 4 мм. Эндотелий удаляют посредством осторожного протирания внутренней поверхности сосуда фильтровальной бумагой, смоченной раствором Кребса, имеющим следующий состав (мМ): ИаС1 - 130, КС1 - 5,6, ИаНСОз- 25, глюкоза - 11,1, ИаН₂РО₄ - 0,6, СаС1₂ - 2,16, МдС1₂ - 0,5, и газированным смесью 95% О2/5% СО2. Полоски помещают в изолированные органные резервуары с раствором Кребса под натяжением в покое 1 г. Растворы в органном резервуаре держат при 37° С и постоянно аэрируют смесью 95% О2/5% СО2. Натяжение измеряют силовыми изометрическими трансдьюсерами Мау\\ооб 1ибиз!пез и отображают на записывающих устройствах Сои1б ТА4000. После достижения равновесия в органном резервуаре в течение 1 ч ткани сокращают посредством добавления КС1 до конечной концентрации 60 мМ. КС1 удаляют посредством замены раствора Кребса с двумя последующими промываниями раствором Кребса. Для определения мощности антагониста ЕТ_А-рецепторов в два образца ткани кумулятивно вводят ЕТ-1 (0,1 нМ-1 мкМ); в другие образцы ткани ЕТ-1 (0,1 нМ-1 мкМ) вводят дважды, начиная через 30 мин после введения исследуемого соединения в среду органного резервуара. В каждом эксперименте используют достаточное количество образцов ткани, чтобы построить кривые дозаответ для ЕТ-1 в отсутствие и в присутствии по меньшей мере 3 различных концентраций антагониста. Данные выражают в виде среднего значения ± погрешность измерения. Константы диссоциации (к_б) конкурентных антагонистов рассчитывают по способу Агии1акзйаиа и 8с1п1б.

Легочная артерия кроликов.

Изолированную легочную артерию кролика очищают от соединительной ткани и жира и нарезают кольцами шириной приблизительно 4 мм. Эндотелий удаляют посредством введения волоконного инструмента, смоченного раствором Кребса, имеющим следующий состав (мМ): ИаС1 - 130, КС1 - 5,6, ИаНСО₃ - 25, глюкоза 11,1, ИаН₂РО₄ - 0,6, СаС1₂ - 2,16, МдС1₂ - 0,5, и газированным смесью 95% О₂/5% СО₂. Кольца помещают в изолированные органные резервуары с раствором Кребса под натяжением в покое 1 г. Растворы в резервуаре держат при 37°С и постоянно аэрируют смесью 95% О₂/5% СО₂. Натяжение измеряют силовыми изометрическими трансдьюсерами Мау\гооб 1пби51пс5 и отображают на записывающих устройствах 6ои1б ТА4000.

После достижения равновесия в органном резервуаре в течение 1 ч образцы ткани сокращают посредством добавления КС1 до конечной концентрации 60 мМ. КС1 удаляют посредством замены раствора Кребса с двумя последующими промываниями раствором Кребса. Для определения мощности антагониста ЕТ_в-рецепторов в два образца ткани кумулятивно вводят ВО-3020 (0,1 нМ-1 мкМ); в другие образцы ткани ВО3020 (0,1 нМ-1 мкМ) вводят дважды, начиная через 30 мин после введения исследуемого соединения в среду органного резервуара. В каждом эксперименте используют достаточное количество образцов ткани, чтобы построить кривые доза-ответ для ВО-3020 в отсутствие и в присутствии по меньшей мере 3 различных концентраций антагониста. Данные выражают в виде среднего значения ± погрешность измерения. Константы диссоциации (кД конкурентных антагонистов рассчитывают по способу Агии1аккйаиа и 8еЫ1б.

В. Блокада вызванного эндотелином повышения артериального давления ίη νίνο.

У анестезированных крыс в условиях ганглионарной блокады и искусственной вентиляции легких в левую общую сонную артерию и правую яремную вену вставляют канюли для измерения артериального давления и введения препаратов, соответственно. Крысам вводят антагонист ЕТ_В-рецепторов ВО-788 (0,25 мг/кг внутривенно). Начиная через 1 0 мин после введения ВО-788 определяют гипертензивную реакцию на введение ЕТ-1 (1 мкг/кг внутривенно). После возвращения артериального давления к исходному вводят исследуемое соединение (0,120 мг/кг внутривенно) и через 10 мин после этого повторяют введение ЕТ-1. Исследуемые соединения вводят в возрастающей концентрации, а затем, через 1 0 мин, повторно вводят ЕТ-1 . 1С₅₀ определяют в расчете на ингибирование прессорной реакции, индуцированной ЕТ-1 , при кумулятивном введении исследуемого соединения.

Продолжительность блокады определяют у анестезированных крыс в условиях ганглионарной блокады и искусственной вентиляции легких, которым в левую общую сонную артерию и правую яремную вену вставляют канюли для измерения артериального давления и введения препаратов, соответственно. Крысам вводят антагонист ЕТ_в-рецепторов ВО-788 (0,25 мг/кг внутривенно).

Начиная через 10 мин после введения ВО788, определяют гипертензивную реакцию на введение ЕТ-1 (1 мкг/кг в/в). После возвращения артериального давления к исходному вводят исследуемое соединение (10 мг/кг внутривенно). Дальнейшее введение ЕТ-1 производят через 5, 20 и 60 мин после введения исследуемого соединения. Отдельным животным, подготовленным так же, введение ЕТ-1 производят через 2 или 4 ч после введения исследуемого соединения. У этих животных введение ВО-788 производят за 1 0 мин до введения ЕТ-1 . Для оценки более поздних моментов времени крысам вводят исследуемое соединение (10 мг/кг) в вену хвоста или перорально, после чего их анестезируют и подготавливают к измерению артериального давления как описано выше. Этим крысам ЕТ-1 (1 мкг/кг внутривенно) вводили через 6 или 8 ч после введения исследуемого соединения.

Для применения у человека соединения по данному изобретению можно вводить сами по себе, но, как правило, их будут вводить в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической практики. Например, их можно вводить перорально в форме таблеток, содержащих такие эксципиенты, как крахмал или лактоза, или в капсулах или овулях, сами по себе, либо в смеси с эксципиентами, или в форме эликсиров, растворов или суспензий, содержащих соединение или его соль в жидком носителе, например растительном масле, глицерине или воде с ароматизирующим или красящим агентом. Их также можно инъецировать парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения их лучше всего применять в форме стерильных водных растворов, которые могут содержать и другие вещества, например глюкозу или соли в количестве, достаточном, чтобы сделать раствор изотоничным крови. Что касается парентерального введения, соединение или его соль можно также вводить в виде раствора или суспензии в подходящем масле, например полиэтиленгликоле, лецитине или кунжутном масле.

Соединения по данному изобретению также можно вводить посредством ингаляции раствора, суспензии или эмульсии, которые можно применять в форме сухого порошка или в форме аэрозоля с использованием традиционного пропеллента, такого как дихлордифторметан.

Суточные дозировки соединений по данному изобретению для перорального или парентерального введения людям должны составлять от 0,01 до 30 мг/кг (в однократной дозе или в разделенных дозах) и предпочтительно должны находиться в диапазоне от 0,01 до 5 мг/кг. Так, таблетки должны содержать от 1 мг до 0,4 г соединения для введения по одной или по две или более за раз, как потребуется. Вышеуказанные дозировки представляют собой, конечно же, только пример среднего случая, и могут иметь место случаи, когда будут оправданы более высокие или низкие дозы. Подобные случаи также находятся в пределах объема данного изобретения.

Альтернативно, соединения по изобретению можно вводить в форме суппозиториев или пессариев, или их можно наносить местно в форме лосьона, раствора, крема, масла или присыпки или в форме лекарственного пластыря, накладки или мембраны. Например они могут быть включены в состав крема, содержащего водную эмульсию полиэтиленгликолей или жидкого парафина. Соединения по изобретению также можно вводить интраназально.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых использованы следую щие сокращения:

ХИАД (АРС1) химическая ионизация при атмосферном

ДМФ (ΌΜΡ)

ДМСО (ΌΜ8Ο)

Εΐ

Ь

1Рг

МСНР (Ι.ΡΜ8) шш

Ме

ЯМР (ΝΜΚ)

ТРА

ТСХ (Т1с) давлении диметилформамид диметилсуль фоксид этил час изопропил масс-спектрометрия низкого разрешения минута метил ядерный магнитный резонанс трифторуксусная кислота тонкослойная хроматография

Пример 1.

Этиловый эфир 2-[3-(1-этил-6-метоксикарбонил)индолил]-2-(3,4метилендиоксифенил) уксусной кислоты.

а) 6-Бром-1-этилиндол

Гидрид натрия (480 мг 60% дисперсии в минеральном масле) добавляют к перемешиваемому раствору 6-броминдола (1,9 г, 9,2 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 1 ч добавляют бромэтан (1,1 мл, 14,7 мл) и удаляют охлаждающую баню. Через 12 ч диметилформамид удаляют в вакууме. Остаток очищают непосредственно колоночной флэш-хроматографией (используя смесь 95% гексана, 5% этилацетата в качестве элюента) с получением 2,1 г соединения, указанного в подзаголовке, в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ=1.45 (ΐ, 3Н),

4.10 (я, 2Н), 6.45 (б, 1Н), 7.10 (б, 1Н), 7.20 (б, 1Н), 7.45 (б, 1Н), 7.55 (₈, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 224 (МН⁺).

б) 6-Метоксикарбонил-1-этилиндол

Втор-бутиллитий (9,4 мл 1,3М раствора в циклогексане) добавляют к перемешиваемому раствору 6-бром-1-этилиндола (соединение из стадии (а), 2,5 г) в диэтиловом эфире (20 мл) при -78°С в атмосфере азота. Через 30 мин этот раствор переносят в помощью канюли в перемешиваемый раствор метилхлорформиата (1,29 мл, 1 6,74 ммоль) в диэтиловом эфире (8 мл) при -78°С в атмосфере азота. Через 1 ч охлаждающую баню удаляют и смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Еще через 1 ч смесь вливают в рассол и экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат (М§80₄) и концентрируют в вакууме с получением желтого масла. Колоночная флэш-хроматография (элюирование смесью 90% гексана, 10% этилацетата) дает 1 ,76 г соединения, указанного в подзаголовке, в виде бледно-желтого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ=1.50 (ΐ, 3Н), 4.00 (8, 3Н), 4.25 (я, 2Н), 6.50 (б, 1Н), 7.25 (б, 1Н), 7.60 (б, 1Н), 7.80 (б, 1Н), 8.10 (8, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 204,2 (МН⁺).

в) Этиловый эфир бензо(1,3)диоксол-5-илоксо-уксусной кислоты

о

Смесь этилоксалилхлорида (50 мл, 0,45 ммоль) и 1,3-бензодиоксола (50 г, 0,41 ммоль) в дихлорметане (40 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии трихлорида алюминия (71 г, 0,53 ммоль) в дихлорметане (500 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 2 ч смесь вливают в ледяную воду, и органический слой промывают дополнительными объемами воды (3 х 500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и рассолом (500 мл). Органический слой сушат (сульфат магния) и концентрируют до получения оранжевого масла. Колоночная флэш-хроматография (смесь 90% гексана, 10% этилацетата) дает 30 г соединения, указанного в подзаголовке, в виде бледно-желтого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ=1.40 (ΐ, 3Н),

4.40 (ц, 2Н), 6.10 (8, 2Н), 6.85 (б, 1Н), 7.50(8, 1Н),

7.60 (б, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 240 (ΜΝ^).

г) Этиловый эфир 2-[3-(1 -этил-6-метоксикарбонил)индолил]-2-(3,4-метилендиоксифенил)уксусной кислоты.

о

Смесь 6-метоксикарбонил-1 -этилиндола (соединение из стадии (б), 2,1 г, 10,3 ммоль) и этилового эфира бензо(1,3)диоксол-5-ил-оксоуксусной кислоты (соединение, указанное в подзаголовке стадии (в), 2,4 г, 10,9 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляют к раствору триэтилсилана (6,4 мл, 51,5 ммоль) и трифторида бора диэтилэфирата (3,28 мл, 20,6 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при -78°С в атмосфере азота. Через 1 ч темно-окрашенную смесь нагревают до -40°С. Через 10 ч смесь нагревают до комнатной температуры и вливают в раствор гидроксида натрия (200 мл 1М раствора). Колбу промывают дихлорметаном (150 мл), и 2 фазы энергично встряхивают. Органический слой отделяют и промывают рассолом, затем сушат (М§80₄) и концентрируют в вакууме. Колоночная флэш-хроматография (элюирование смесью 90% гексана, 10% этилацетата) дает 4,2 г соединения, указанного в подзаголовке, в виде чистого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ=1.45 (ΐ, 3Н), 4.00 (8, 3Н), 4.25 (ц, 2Н), 5.15 (δ, 2Н), 5.90 (8, 2Н), 6.70 (б, 1Н), 6.80 (б, 1Н), 6.85 (8, 1Н), 7.30 (8, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 7.70 (б, 1Н), 8.10 (8, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 410.2 (МН⁺).

Пример 2. 2-[3-(1-Этил-6-метоксикарбонил)индолил]-2-(3,4-метилендиоксифенил)уксусная кислота.

Раствор гидроксида натрия (5 мл 2М раствора) добавляют к перемешиваемому раствору этил 2-[3-(1 -этил-6-метоксикарбонил)индолил]2-(3,4-метилендиоксифенил)ацетата (соединение, указанное в заголовке примера 1, 3,76 г, 9,2 ммоль) в смеси 2:1 тетрагидрофурана и метанола (30 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч с последующей тонкослойной хроматографией, затем снова охлаждают и в вакууме удаляют органические растворители. Остаток вливают в раствор гидроксида натрия (200 мл 0,5М раствора) и экстрагируют дихлорметаном для извлечения любого непрореагировавшего исходного материала. Затем водный слой подкисляют 2М соляной кислотой до рН 1 и экстрагируют дихлорметаном (2 х 300 мл). Органические фракции объединяют, сушат и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта в виде масла. Колоночная флэшхроматография (элюирование смесью 94% дихлорметана, 5% метанола, 1% аммиака) дает соединение, указанное в заголовке, в виде чистого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ=1.45 (ΐ, 3Н),

3.95 (8, 3Н), 4.20 (ц, 2Н), 5.20 (8, 1Н), 5.95 (8, 2Н), 6.80 (б, 1Н), 6.85 (б, 1Н), 6.90 (8, 1Н), 7.35 (8, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 7.85 (б, 1Н), 8.10 (8, 1Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 382.6 (МН⁺).

Пример 3. Х-(4-Изо-пропилбензолсульфонил)-2-[3-(1-этил-6-метоксикарбонил)индолил]-2-(3,4-метилендиоксифенил)ацетамид.

Ν,Ν-Карбонилдиимидазол (0,99 г, 6,14 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-[3-(1 -этил-6-метоксикарбонил)индолил]-2(3,4-метилендиоксифенил)уксусной кислоты (соединение, указанное в заголовке примера 2, 1 ,8 г, 4,7 ммоль) в дихлорметане (60 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 2 ч. Смесь охлаждают и добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,92 мл, 6,14 ммоль) и 4-изопропилбензолсульфонамид (1,03 г, 5,1 7 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником еще 1 2 ч. После охлаждения смесь вливают в раствор хлорида аммония (200 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Органические фракции сушат (М§80₄) и концентрируют с получением желтого масла. Колоночная флэшхроматография с использованием сначала дихлорметана, а затем 3% метанола в дихлорметане дает 1 ,95 г соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ=1.30 (б, 6Н),

1.45 (ΐ, 3Н), 3.00 (т, 1Н), 3.95 (8, 3Н), 4.20 (ц, 2Н), 5.00 (8, 1Н), 5.90 (8, 2Н), 6.60 (8, 1Н), 6.70 (б, 2Н), 7.05 (8, 1Н), 7.10 (б, 1Н), 7.35 (б, 2Н),

7.65 (б, 1Н), 7.80 (б, 2Н), 8.10 (8, 1Н), 8.20 (Ьг8, 1Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 580.4 (ΛΙΝΊΓ).

Пример 4. №(4-Изо-пропилбензолсульфонил)-2-[3-(1 -этил-6-карбокси)индолил]-2-(3,4метилендиоксифенил)ацетамид.

Водный КОН (14,2 мл 1М раствора) добавляют к перемешиваемому раствору Ν-(4изопропилбензолсульфонил)-2-[3-(1-этил-6метоксикарбонил)-индолил]-2-(3,4-метилендиоксифенил)ацетамида (соединение, указанное в заголовке примера 3, 2 г, 3,56 ммоль) в метаноле (50 мл), и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения метанол удаляют в вакууме, и полученный раствор распределяют между 1М соляной кислотой (100 мл) и дихлорметаном (3 х 1 00 мл). Органические фракции сушат (М§80₄) и концентрируют с получением желтого твердого вещества. Колоночная флэш-хроматография (с использованием смеси 95% дихлорметан/5% метанол в качестве элюента) дает соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ=1.25 (б, 6Н),

1.40 (ΐ, 3Н), 3.00 (т, 1Н), 4.15 (д, 2Н), 5.00 (8,

1Н), 5.90 (8, 2Н), 6.65 (ά, 2Н), 6.70 (δ, 1Н), 7.00 (в, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.30 (ά, 2Н), 7.60 (т, 1Н),

7.85 (ά, 2Н), 8.10 (в, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 566.3 (МХН₄ ⁺).

Анализ: найдено С 63.29; Н 5.21; N 4.95. (Α,.ΙΚΝΤΓ^ требует: С 63.49; Н 5.14; N5.11.

Пример 5. ^(4-Изопропилбензолсульфонил)-2-[3-(1-этил-6-метиламидо)индолил]-2 (3,4-метилендиоксифенил)ацетамид.

-(3 -Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимда гидрохлорид (56 мг, 0,294 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору Ν-Ц-изопропилбензолсульфонил)-2-[3-(1-этил-6-карбокси)индолил]-2-(3,4-метилендиоксифенил)ацетамида (соединение, указанное в заголовке примера 4, 124 мг, 0,23 ммоль), гидроксибензотриазола (37 мг, 0,27 ммоль), триэтиламина (63 мкл, 0,45 ммоль) и метиленамингидрохлорида (23 мг, 0,34 ммоль) в дихлорметане (7 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 12 ч реакционную смесь вливают в водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном (3 х 100 мл). Объединенные органические фракции сушат (М§8О₄) и концентрируют с получением желтого твердого вещества. Колоночная флэш-хроматография (с использованием этилацетата в качестве элюента) дает соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества.

'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ=1.25 (ά, 6Н),

1.40 (ΐ, 3Н), 3.00 (т, 1Н), 3.05 (ά, 3Н), 4.05 (ς, 2Н), 5.00 (в, 1Н), 5.90 (в, 2Н), 6.30 (ά, 1Н), 6.65 (ά, 1Н), 6.70 (в, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 6.95 (в, 1Н),

7.10 (ά, 1Н), 7.25 (в, 1Н), 7.30 (ά, 2Н), 7.85 (ά, 2Н), 7.90 (в, 1Н), 9,40 (Ьгв, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 562 (МН⁺).

Примеры 6-10 получают способом примера 5, используя продукт примера 4 и подходящий замещенный амин как исходные материалы. Их физические данные показаны в таблице 1.

Таблица 1

Пример №	N	Физические данные
6		ЯМР (300 МГц. СЪС13): δ = 1.25 (ά, 6Н), 1.35 (1, ЗН), 2.30 (з, ЗН), 2.40 (пл, 4Н), 2.95 (гл, 1Н), 3.50 (гл, 2Н), 4.00 (гл, 2Н), 4.20 (я, 2Н), 5.00 (8, 1Н), 5.95 (з, 2Н), 6.65 (ά, 2Н), 6.70 (з, 1Н). 6.85 (ά, 1Н), 7.00 (т, 1Н), 7.20 (т, ЗН), 7.40 (з,1Н), 7,80 (Д2Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 631.5 (МН+).
7	О'	ЯМР (300 МГц, СОС1з): δ = 1.25 (ά, 6Н), 1.40 (ί, ЗН), 3.00 (гл, 1Н), 3.70 (т, 8Н), 4.10 (я, 2Н), 4.90 (з, 1Н), 5.90 (δ, 2Н), 6.60 (5, 1Н), 6.70 (т, 2Н), 6.95 (т, ЗН), 7.30 (ά, 2Н), 7.40 (з, 1Н), 7,80 (ά, 2Н), 8.85 (Ьгз, 1Н) МСНР (Терморазбрызгивание): 618 (МН+).

8	Η	’Н ЯМР (300 МГц, СОзОй): δ = 1.25 (ά, 6Н), 1.40 (ί, ЗН), 3.00 (т, 1Н), 4.20(4, 2Н), 5.10 (з, 1Н), 5.80 (з, 2Н), 6.70 (ά, 2Н), 6.75 (з, 1Н), 7.00(8, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.30 (ά, 1Н), 7,40 (¢, 2Н), 7.50 (ά, 1Н), 7.75 (т, 1Н), 7.80 (ά, 2Н), 8.05 (з, 1Н), 8.20 (ά, 1Н), 8.35 (т, 1Н) МСНР (Терморазбрызгивание): т/г=625.3 (МН*).
9	СН, / N СН,	ПН ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ = 1.25 (ά, 6Н), 1.40 (ί, ЗН), 3.00 (т, 1Н), 3.30 (з, 6Н), 4.20 (я, 2Н), 5.10 (з, 1Н), 5.95 (з, 2Н), 6.60 (ά, 1Н), 6.65 (8, 2Н), 6.90 (з, 1Н), 6.95(ά, 1Н), 7.20 (ά,1Η), 7,40 (ά, 2Н), 7.45 (з, 1Н), 7.80 (ά, 2Н) МСНР (Терморазбрызгивание): 576.6 (МН*).
10	СН’°' N Х СН.	1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 1.25 (ά, 6Н), 1.40 (1, ЗН), 3.00 (т, 1Н), 3.40 (з, ЗН), 3.60 (з, ЗН), 4.10 (Я, 2Н), 5.00 (з, 1Н), 5.90 (з, 2Н), 6.65 (ά, 2Н), 6.70 (з, 1Н), 7.00 (з, 1Н), 7.25 (т, 2Н), 7.30 (ά, 2Н), 7,75(3, 1Н), 7.80 (ά, 2Н) МСНР (Терморазбрызгивание): 509.5 (ΜΝΗ/)-

Пример 11. Ν-0-Изопропилбензолсульфонил)-2-[3-[ 1 -этил-6 -(1,3,4-оксадиазол-2 (3 Н)-он)] индолил]-2-(3,4-метилендиоксифенил)ацетамид.

Оксалилхлорид (0,065 мл, 0,74 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору Ν-0-изопропилбензолсульфонил)-2-[3-(1-этил-6-карбокси)индолил]-2-(3,4-метилендиоксифенил)ацетамида (соединение примера 4, 340 мг, 0,62 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляют диметилформамид (3 капли) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме (дважды отгоняя азеотроп с толуолом), и остаток заново растворяют в тетрагидрофуране (5 мл). Этот раствор добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутилкарбазата (163 мг, 1,24 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 1 8 ч растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в дихлорметане (3 мл). Раствор пропускают через тонкий слой диоксида кремния, промывая 20 мл смеси 95/5 дихлорметан/метанол. Растворитель снова удаляют в вакууме, а остаток заново растворяют в тетрагидрофуране (8 мл). Добавляют концентрирован21 ную соляную кислоту (1,9 мл) и воду (0,6 мл), и смесь нагревают на паровой бане в течение 1 ч. После охлаждения смесь вливают в воду (100 мл), доводят рН до 6, и продукт экстрагируют дихлорметаном (2 х 100 мл). Органические слои сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Желтый остаток заново растворяют в тетрагидрофуране (8 мл) и добавляют Ν,Ν-карбонилдиимидазолил (121 мг, 0,74 ммоль) и триэтиламин (0,095 мл, 0,68 ммоль). Через 18 ч этот раствор вливают в водный хлорид аммония (1 00 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2 х 1 00 мл). Органические слои сушат (М§8О₄) и концентрируют в вакууме с получением желтого масла. Колоночная флэш-хроматография (элюирование смесью 97% дихлорметана, 3% метанола) дает соединение, указанное в заголовке, в виде желтой пены.

'11 ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ=1.25 (ά, 6Н),

1.45 (1, 3Н), 3.00 (т, 1Н), 4.10 (ς, 2Н), 5.00 (₈, 1Н), 5.90 (8, 2Н), 6.65 (8, 1Н), 6.70 (ά, 1Н), 7.00 (8, 1Н), 7.20 (ά, 1Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.40 (ά, 2Н),

7.45 (ά, 1Н), 7.80 (8, 1Н), 7.90 (ά, 2Н), 8,40 (8, 1Н), 8.60 (8, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 606.4 (ΜΝ^).

Пример 12. №(4-Изо-пропилбензолсульфонил)-2-[3- [ 1 -этил-6-амидо)индолил]-2-(3,4метилендиоксифенил)ацетамид.

Ν,Ν'-Карбонилдиимидазол (98 мг, 0,60 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору №(4-изо-пропилбензолсульфонил)-2-[3-(1-этил6-карбокси)индолил]-2-(3,4-метилендиоксифенил)ацетамида (соединение, указанное в заголовке примера 4, 300 мг, 0,55 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (8 мл) в атмосфере азота. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Аммиак (газ) барботируют через этот раствор в течение 1 0 мин, и колбу прочно закрывают и перемешивание продолжают еще 48 ч, во время чего образуется желтый осадок. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане (50 мл) и органический слой промывают водным хлоридом аммония, а затем рассолом, после чего сушат (сульфат магния) и концентрируют в вакууме. Желтый остаток растирают с 5% метанола и 95% дихлорметана с получением продукта в виде бледножелтого твердого вещества.

'11 ЯМР (400 МГц, ΟΌβΟΌ): δ=1.25 (ά, 6Н),

1.40 (ΐ, 3Н), 3.00 (8ер. 1Н), 4.20 (ς, 2Н), 5.05 (8, 1Н), 5.90 (8, 1Н), 6.65 (8, 1Н), 6.70 (8, 2Н), 7.00 (8, 1Н), 7.20 (ά, 1Н), 7.40 (ά, 2Н), 7.45 (ά, 1Н), 7.80 (ά, 2Н), 8.00 (8, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 548.0 (МН⁺).

Пример 13. №(4-Изопропилбензолсульфонил)-2-[3-[1-метил-6-карбокси)индолил]-2-(3,4метилендиоксифенил)ацетамид.

а) 6-Бром-1-метилиндол

Гидрид натрия (4,1 0 г 60% дисперсии в парафине) добавляют к перемешиваемому раствору 6-броминдола (10 г, 51,3 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 1 ч добавляют йодметан (6,38 мл, 102,6 ммоль) и охлаждающую баню удаляют. Через 1 2 ч по каплям добавляют метанол до прекращения выделения газа, а затем растворитель удаляют в вакууме. Густой остаток разбавляют дихлорметаном и промывают сначала водой, затем рассолом. Органический слой сушат (сульфат магния) и концентрируют в вакууме с получением темно-желтого масла. Фильтрация через слой диоксида кремния с использованием смеси 90% гексана/10% этилацетата в качестве элюента дает соединение, указанное в подзаголовке, в виде желтого масла (1 0,5 г).

'11 ЯМР (300 МГц, СО₃С1₃): δ=3.75 (ά, 3Н),

6.40 (ά, 1Н), 7.00 (ά, 1Н), 7.20 (ά, 1Н), 7.50 (ά, 1Н), 7.45 (8, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 209.7 (МН⁺).

б) ^4-Изо-пропилбензолсульфонил)-2-[3[1-метил-6-карбокси)индолил]-2-(3,4-метилендиоксифенил)ацетамид.

Ν-(4-Изо-пропилбензолсульфони.т)-2-|3-| 1 метил-6-карбокси)индолил]-2-(3,4-метилендиоксифенил)ацетамид получают способами примеров 1(б), 1(г), 2 и 3, но начиная с соединения, указанного в подзаголовке стадии (а) вместо 6бром-1-этилиндола. Затем к перемешиваемому раствору этого продукта (2 г, 3,65 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляют водный КОН (7,3 мл 1М раствора), и этот раствор нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения метанол удаляют в вакууме, и полученный раствор распределяют между 1М соляной кислотой (100 мл) и дихлорметаном (3 х 100 мл). Органические фракции сушат (М§8О₄) и концентрируют с получением желтого твердого вещество. Колоночная флэш-хроматография (с использованием смеси 95% дихлорметана/5% метанола в качестве элюента) дает соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества (1 ,44 г).

'11 ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ=1.25 (ά, 6Н),

3.00 (Ьер1. 1Н), 3.80 (8, 3Н), 5.05 (8, 1Н), 5.95 (8,

2Н), 6.65 (ά, 2Н), 6.70 (8, 1Н), 7.00 (8, 1Н), 7.20 (ά, 1Η), 7.40 (ά, 2Н), 7.65 (ά, 1Η), 7.90 (ά, 2Η), 8,05 (8, 1Η).

МСНР (Терморазбрызгивание): 552.7 (ΜΝΗ₄ ⁺).

Примеры 14-18 получают, применяя способ примера 13(б), но с использованием соответствующего ароматического сульфонамида вместо 4-изопропилбензолсульфонамида в способе примера 3.

Пример №	Аг	Физические данные
14	X)	'Н ЯМР (300 МГц, СОСЬ): δ = 3.80 (з, ЗН), 5.00 (5, 1Н), 5.90 (з, 2Н), 6.60 (з, 1Н), 6.65 (6, 2Н), 7.00 (з, 1Н), 7.10 (ά, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.60 (т, 2Н), 7.90 (ά,

		2Н), 8.00 (з, 1Н), 8.80 (Ьгз, 1Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 493.1 (МН*).
15	хг	1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 3.80 (з, ЗН), 5.00 (з, 1Н), 6.00 (з, 2Н), 6.65 (т, ЗН), 7.00 (з, 1Н), 7.20(6, 1Н), 7.50 (6, 2Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.90 (ά, 2Н), 8.05 (з, 1Н), 8.45 (Ьгз, 1Н). МСНР (АРС1): 527.0. 527.8 (МН*).
16	ц	*Н ЯМР (400 МГц, СйС1з): δ = 3.80 (з, ЗН), 5.00 (з, 1Н), 5.90 (з, 2Н), 6.65 (т, ЗН), 7.00 (з, 1Н), 7.20(6, 1Н), 7.65 (6, 1Н), 7.80 (ά, 2Н), 8.00 (з, 1Н), 8.10 (6, 2Н), 9.00(8, 1Н). МСНР (ХИАД): 592.9 (ΜΝΗ/).
17*	XX I ОМе	'Н ЯМР (400 МГц, СОС!3): δ = 2.40 (з, ЗН), 3.40 (з, ЗН), 3.75 (з, 2Н), 5.05 (з, 1Н), 5.90 (6, 2Н), 6.45 (з, 1Н), 6.70 (6, 1Н), 6.75 (6, 1Н), 6.85 (6, 1Н), 7.10 (з, 1Н), 7.30 (т, ЗН), 7.60(6, 1Н), 7.90(6, 1Н), 8.00 (з, 1Н), 9.20 (Ьгз, 1Н). МСНР (ХИАД): 537.0 (МН+).
18	хг	*Н ЯМР (300 МГц, С0300): δ = 3.75 (з, ЗН), 4.95 (з, 1Н), 5.95(6, 2Н), 6.65(з, 1Н), 6.75 (з, 2Н), 7.15 (з, 1Н), 7.25 (6, 1Н), 7.65'(6, 1Н), 7.95 (6, 2Н), 8.05 (6, 2Н), 8.10(3, 1Н). МСНР (ХИАД): 518.3 (МН*).
19	XX	Ή ЯМР (300 МГц, СОС!3): δ = 2.45 (з, ЗН), 3.80 (з, ЗН), 5.00(3, 1Н), 5.95(3, 2Н), 6.65 (т, ЗН), 7.00 (з, 1Н), 7.15 (6, 1Н), 7.30 (ά, 2Н), 7.60 (ά, 1Н), 7.80 (6, 2Н), 8.00(3, 1Н), 8.70(3, 1Н). МСНР (ХИАД): 507.3 (МН*).
20	XI I ΐί	1Н ЯМР (300 МГц, дб-ДМСО): δ = 3.64 (з, ЗН), 5.23 (з, 1Н), 5.92 (з, 2Н), 6.52 (з, 1Н), 6.60 (6, 1Н), 6.68 (6, 1Н), 6.90 (з, 1Н), 7.03 (6, 1Н), 7.35 (6, 1Н), 7.60 (66, 1Н), 7.75(66, 1Н), 7.90(3, 1Н), 8.30(6, 1Н), 8.40(6,

1Н>, 8.49(6, 1Н), 8.80(6, 1Н). МСНР (ХИАД): 543.8 (МН*). т. пл.: 238-240°С разл.

*Смотри подготовительный пример 11 для получения ароматического сульфонамида

Примеры 21-24 получают способом примера 12 из соединений примеров 14, 15, 16 и 20, соответственно.

Пример №	Аг	Физические данные
21		’Н ЯМР (400 МГц, С0300): δ = 3.70 (з, ЗН), 5.05 (з, 1Н), 5.80 (з, 2Н), 6.80 (т, ЗН), 6.85 (з,1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.40 (т, ЗН), 7.90 (т, ЗН). МСНР (ХИАД): 492 (МН*).
22	XX	’Н ЯМР (400 МГц, СОэОО): δ = 3.65 (з, ЗН), 5.05 (з, 1Н), 5.80 (6, 2Н), 6.85 (т, ЗН), 6.95 (з, 1Н), 7.20(6, 1Н), 7.40 (ά, 2Н), 7.45 (6, 1Н), 7.80 (6, 2Н), 7.95 (з, 1Н). МСНР (ХИАД): 525.9, 526.7 (МН*).
23	х У	’Н ЯМР (300 МГц, 0ϋ300): δ = 3.70 (з, ЗН), 5.00 (з, 1Н>, 5.80 (з, 2Н), 6.60 (6, 1Н), 6.70 (з, 1Н), 6.75(6, 1Н), 7.00 (з, 1Н), 7.30 (6, 1Н), 7.40 (6, 1Н), 7.65 (6, 2Н), 7.90 (з, 1Н), 8.00 (6, 2Н). МСНР (ХИАД): 560.9 (МН*).

24

Хх ах

1Н ЯМР (400 МГц, 6б-ДМСО): δ = 3.64 (з, ЗН), 4.87 (з, 1Н), 5.90(6, 2Н), 6.64 (ά, 1Н), 6.65(6, 1Н), 6.76 (з, 1Н), 7.02(3, 1Н), 7.09 (Ьгз. 1Н), 7.20(6, 1Н), 7.35(6, 1Н), 7.55 (66, 1Н), 7.60 (66, 1Н), 7.78 (Ьгз. 1Н), 7.90 (з, 1Н), 8.08(6, 1Н), 8.29(6, 1Н), 8.39(6, 1Н), 8.90 (б,1Н). Анализ: Найдено: С, 57.98; Н, 4.62; Ν, 11.58. СззНзгИдОбЗ: ΝΗ3: Н2О требует: С, 58.22; Н, 4.71; Ν, 12.12.

Примеры 25-26 получают способом примера 5 из соединения примера 17 и подходящего амина.

О. _Сн,

Пример №	Ρ7ΡβΝ	Физические данные
25	н .Ν—| Ме <	1Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): δ = 2.70 (з, ЗН), 2.80 (6, ЗН), 3.60 (8, ЗН), 3.80 (з, ЗН), 5.20(3, 1Н), 5.95 (з, 2Н), 6.70 (6, 1Н), 6.75 (з, 1Н), 6.80 (6, 1Н), 6.95 (з, 1Н), 7.05 (з, 1Н), 7.20 (6, 1Н). 7.40 (ά, 1Н), 7.65 (6, 1Н), 7.90(8, 1Н), 8.25(3, 1Н), 12.3 (Ьгз. 1Н). МСНР (ХИАД): 550.4 (МН*).

26

XX

’Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ = 2.45 (з, ЗН), 2.50 (з, ЗН), 2.60 (Ьгз. 4Н), 3.65 (з, ЗН), 3.70 (Ьгз. 4Н), 3.80 (з, ЗН), 5.15 (з, 1Н), 5.90 (з, 2Н), 6.70 (з, 1Н), 6.80 (гл, 2Н), 6.95 (з, 1Н), 7.00 (6, 1Н), 7.05 (з, 1Н), 7.10 (ά, 1Н), 7.40(6, 1Н), 7.55(з, 1Н), 7.85(6, 1Н). МСНР (ХИАД): 619.9 (МН).

Пример 27. 2-(Диметиламино)этиловый эфир 3-[1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил]1 -метил-1Н-6-индолкарбоновой кислоты.

1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (128 мг, 0,67 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-{ 1 -(1,3бензодиоксол-5 -ил)-2- [(2-метокси-4-метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}-1-метил-1Н-6индол-карбоновой кислоты (продукт примера 17, 300 мг, 0,56 ммоль), МАдиметиламинопиридина (75 мг, 0,61 ммоль) и диметиламино этанола (0,17 мл, 1,67 ммоль) в смеси СН₂С1₂ (9 мл) и ДМФ (0,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 12 ч образуется тонкий белый осадок. Продукт удаляют фильтрацией и промывают холодным метанолом.

¹Н ЯМР (400 МГц, б₆-ДМСО): δ=2.40 (8, 9Н), 2.70 (1, 2Н), 3.60 (8, 3Н), 3.75 (8, 3Н), 4.30 (1, 2Н), 5.05 (8, 1Н), 5.90 (8, 2Н), 6.65 (б, 1Н), 6.70 (8, 1Н), 6.75 (б, 1Н), 6.80 (б, 1Н), 6.85 (8, 1Н),

7,20 (8, 1Н), 7.30 (б, 1Н), 7.50 (б, 1Н), 7.60 (б, 1Н), 8.00 (8, 1Н).

МСНР (ХИАД): 608.9 (МН⁺).

Пример 28. 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-

2-[(4-метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}-

1-метил-1Н-6-индолкарбоксамид.

а) трет-Бутиловый эфир 3-нитро-4метилбензойной кислоты

К раствору 3-нитро-4-метилбензойной кислоты (17,3 г 96 ммоль) в дихлорметане (250 мл) и трет-бутаноле (35,8 г 470 ммоль) при 0°С в атмосфере азота добавляют 4-диметиламинопиридин (6 г 50 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (25,8 г 140 ммоль), и раствору позволяют дойти до комнатной температуры примерно за 1 ч, затем перемешивают в течение ночи. Раствор вливают в смесь 1:1 этилацетат:вода (800 мл каждого), и органический слой промывают водным бикарбонатом и насыщенным водным хлоридом натрия, затем сушат (Мд§О₄) и выпаривают с получением продукта в виде прозрачного масла (22,6 г).

'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 1.60 (8, 9Н),

2.65 (8, 3Н), 7.40 (б, 1Н), 8.10 (б, 1Н), 8.55 (8, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 238.4 (МН⁺).

(б) 6-трет-бутиловый эфир индола

К раствору эфира из стадии (а) (23 г, 97 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) добавляют диметилформамиддиметилацеталь (50 мл) и пирролидин (20 капель). Раствор перемешивают под азотом при 80°С в течение ночи с получением темно-красного раствора, который выпаривают до сухости с получением темнокрасного масла, которое кристаллизуется при стоянии и которое применяют без дальнейшей очистки.

Неочищенный диметиленамин (предположим 97 ммоль) растворяют в толуоле (850 мл) и гидрируют в течение ночи при давлении 345 кПа (50 фунт/кв.дюйм) в присутствии 10% палладия-на-угле (5 г). Катализатор удаляют фильтрацией, а растворители выпаривают. Остаток флэш-хроматографируют на двуокиси кремния, используя дихлорметан в качестве элюента, с получением продукта в виде кристаллического твердого вещества (12,6 г).

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 1.65 (8, 9Н),

6.60 (8, 1Н), 7.40 (1, 1Н), 7.65 (б, 1Н), 7.80 (б, 1Н), 8.15 (8, 1Н), 8.50 (8, 1Н).

(в) 6-трет-Бутиловый эфир 1-метилиндола

Ме

К раствору индола из стадии (б) (12,5 г, 57 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют гидрид натрия в виде 60% суспензии в масле (2,28 г, 57 ммоль). После прекращения выделения газа добавляют метилйодид (3,6 мл, 57 ммоль), и раствору позволяют дойти до комнатной температуры. Смесь перемешивают 1 ч, вливают в этилацетат (500 мл) и промывают водой и насыщенным рассолом, затем сушат (Мд§О₄) и выпаривают с получением масла, которое загрязнено гидридным маслом, но достаточно чистое для дальнейшего использования (14,1 г).

'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 1.65 (8, 9Н),

3.85 (8, 3Н), 6.50 (б, 1Н), 7.20 (8, 1Н), 7.60 (б, 1Н), 7.75 (б, 1Н), 8.05 (8, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 232.2 (МН⁺).

(г) Этиловый эфир 2-[3-(1-метил-6-карбокси)индолил]-2-(3,4-метилендиоксифенил)уксусной кислоты

К раствору трифторида бора диэтилэфирата (14 мл, 132 ммоль) и триэтилсилана (40 мл, 240 ммоль) в дихлорметане (60 мл) при -78°С в атмосфере азота по каплям добавляют раствор индола из стадии (в) (1 4 г, 60 ммоль) и бензодиоксолэтилпирувата (14 г, 66 ммоль) в дихлорметане (80 мл). Этот раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем гасят водной соляной кислотой, органический слой отделяют, сушат (Мд§О₄) и выпаривают. Гидроксипромежуточное выделяют в виде тускло-желтого твердого вещества (19,38 г) флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента 30% этилацетата в гексане. Этот промежуточный продукт (15 г) растворяют в дихлорметане (50 мл) и триэтилсилане (15 г) при 0°С в атмосфере азота, и по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (50 мл) в течение 10 мин. Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасят водой, органический слой отделяют, сушат (Мд§О₄) и выпаривают. Флэш-хроматография на диоксиде кремния с использованием этилацетат в качестве элюента дает эфир кислоты в виде бледной пены (9,53 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): 1.25 (ΐ, 3Н),

3.85 (к, 3Н), 4.20 (т, 2Н), 5.20 (к, 1Н), 5.95 (к, 2Н), 6.70-8.20 (т, 7н).

(д) Этиловый эфир 2-(1,3-бензодиоксол-5ил)-2-(6-карбамоил-1 -метил- 1Н-3 -индолил)уксусной кислоты

К раствору кислоты (9,43 г 25 ммоль) в тетрагидрофуране (125 мл) добавляют карбонилдиимидазол (4,0 г 25 ммоль), и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор охлаждают до 0°С и насыщают газообразным аммиаком, затем перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой дважды промывают водой и рассолом, затем сушат (Мд8О₄) и выпаривают. Продукт выделяют флэш-хроматографией, используя в качестве элюента 2% метанола в дихлорметане, с получением эфира амида в виде бледной пены (5,6 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, б₆-ДМСО): 1.20 (!, 3Н),

3.80 (к, 3Н), 4.15 (ς, 2Н), 5.20 (к, 1Н), 5.95 (к, 2Н), 6.80-8.00 (т, 9Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 381.1 (МН⁴).

(е) 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(6-карбамоил-1 -метил- 1Н-3 -индолил)уксусная кислота

К раствору эфира амида из стадии (д) (5,6 г, 14,7 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) и метаноле (30 мл) по каплям добавляют водный раствор гидроксида натрия (10 мл 5М раствора, 50 ммоль), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 9 ч. Растворители удаляют в вакууме, остаток растворяют в водном гидроксиде натрия и промывают дихлорметаном. Водный слой подкисляют водной соляной кислотой и продукт выделяют фильтрацией. Растирание с этилацетатом дает продукт в виде белого твердого вещества (5,1 г).

'Н ЯМР (300 МГц, б₆-ДМСО): 3.80 (к, 3Н), 5.15 (к, 1Н), 6.00 (б, 2Н), 6.80-8.00 (т, 9Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 353.5 (МН⁴).

(ж) 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-[(4метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}-1метил-1Н-6-индолкарбоксамид

1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (65 мг, 0,34 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-(1,3бензодиоксол-5-ил)-2-(6-карбамоил-1-метил-1Н-

3-индолил)уксусной кислоты (из стадии (е), 1 00 мг, 0,28 ммоль), диметиламинопиридина (45 мг, 0,37 ммоль) и п-толуолсульфонамида (53 мг, 0,31 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 14 ч растворитель удаляют в вакууме и продукт экстрагируют из 1н. соляной кислоты (50 мл) этилацетатом (2 х 50 мл). Органические слои сушат и концентрируют с получением желтовато-коричневой пены. Колоночная флэш-хролматография (элюирование смесью 95% дихлорметана/5% метанола) дает продукт (95 мг) в виде белого твердого вещества.

Ίΐ ЯМР (300 МГц, СП₃ОЭ): δ=2.40 (к, 3Н),

3.75 (к, 3Н), 5.05 (к, 1Н), 5.90 (к, 2Н), 6.60 (т, 3Н), 6.90 (к, 1Н), 7.20 (б, 1Н), 7.30 (б, 2Н), 7.40 (б, 1Н), 7.80 (б, 2Н), 7.95 (к, 1Н).

МСНР (ХИАД): 506 (МН⁴).

Примеры 29-45 получают взаимодействием соединения примера 28(е) с подходящим ароматическим сульфонамидом, применяя способ примера 28(ж).

Пример №	Аг	Физические данные
29	МеО СН, Т Ιί	Ή ЯМР (400 МГц, άβ-ДМСО): δ = 2.35 (δ, ЗН), 3.60 (з, ЗН), 3.75(5, ЗН), 5.20(8, 1Н), 5.95 (ά, 2Н), 6.60-8.00 (т, 12Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 536.4 (МН*)·

30		’Н ЯМР (400 МГц, СйзОО): δ = 2.45 (з, ЗН), 3.80 (з, ЗН), 5.00 (з, 1Н), 5.85 (з, 2Н), 6.90 (т, 4Н), 7.00 (з, 1Н), 7.00 (з, 1Н), 7.20 (ά, 1Н), 7.40 (ά, 2Н>, 7.50 (ά, 1Н), 7.90(3, 1Н). МСНР (ХИАД): 512.1 (МН*)·
31		ЯМР (300 МГц, Οϋ3Οϋ): δ = 3.10 (з, 6Н), 3.60 (з, ЗН), 5.00 (з, 1Н), 5.80 (з, 2Н), 6.45 (ά, 1 Н), 6.65 (т, ЗН), 7.00 (з, 1Н), 7.20 (ά, 1Н), 7.40 (ά, 2Н), 7.80 (д, 1Н), 7.90(8, 1Н), 8.50(3, 1Н). МСНР (ХИАД): 536.2 (МН*).
32		Ή ЯМР (300 МГц, άβ-ДМСО): δ = 3.70 (з, ЗН), 4.80 (а, 1Н), 5.90 (ά, 2Н), 6.65 (ά, 1Н), 6.70 (ά, 1Н), 6.80 (з, 1Н), 7.10-7.40 (т, 5Н), 7.90 (з, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 8.50 (ά, 1Н), 8.80 (з, 1Н) МСНР (ХИАД): 493.8 (МН*).
33	-0	1Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ = 3.80 (з, ЗН), 4.00 (з, ЗН), 5.00 (з, 1Н), 5.80 (з, 2Н), 6.70 (с1, 1Н), 6.80 (т, 2Н), 7.20 (т,4Н). МСНР (ХИАД): 498 (МН*).
34	Ха	’Н ЯМР (400 МГц, дб-ДМСО): δ = 3.75 (з, ЗН), 5.05 (з, 1Н), 5.95 (з, 2Н), 6.70 (ά, 1Н), 6.75 (з, 2Н), 6.80 (ά, 1Н), 7.05(3, 1Н), 7.20 (ά,1Η), 7.45 (ά, 1Н), 7.60(1, 1Н), 7.75 (т, ЗН), 8.00(5, 1Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 525.7, 527.3 (МН*).
35		’Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 3.85 (з, ЗН), 4.70 (з, 2Н), 5.15 (з, 1Н), 6.00 (з, 2Н), 6.80-8.00 (т, 14Н), 11.95 (з, 1Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 505.4 (МН*).
36		Ή ЯМР (400 МГц, άβ-ДМСО): δ = 3.65 (з, ЗН), 3.75 (з, ЗН), 5.20 (з, 1Н), 5.95 (ά, 2Н), 6.60-8.00 (т, 12Н), 12.60 (з, 1Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 555.7 (МН*)

37	хг-	’НЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ= 1.10 (1, ЗН), 3.55 (з, 2Н), 3.60 (з, ЗН), 4.00 (ц, 2Н), 4.80 (з, 1Н), 5.75 (з, 2Н), 6.60 (з, ЗН), 6.80 (з, 1Н), 7.00 (ά, 1Н), 7.25 (т, ЗН), 7.75(3, 1Н), 7.80 (ά, 2Н). МСНР (ХИАД): 578.5 (МН*).
38	χχ	ПН ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ = 2.50 (з, ЗН), 3.70 (з, ЗН), 5.05 (з, 1Н), 5.80 (з, 2Н), 6.60 (ά, 1Н), 6.70 (ά, 1Н), 6.75 (з, 1Н), 7.00 (з, 1Н), 7.05 (ά, 1Н), 7.10 (ά, 1Н), 7.25 (с!, 1Н), 7.85 (з, 1Н), 7.90 (ά, 1Н). МСНР (ХИАД): 508.0 (МН*).
39	/О	ПН ЯМР (400 МГц, с!6-ДМСО): δ = 3.65 (з, ЗН), 3.75 (з, ЗН), 5.20 (з, 1Н), 5.95 (ά, 2Н), 6.60-8.00 (т, 13Н), 12.40 (з, 1Н).
40**	С1 Хх 1 ОМе	ΊΗ ЯМР (400 МГц, д6-ДМСО): 2.40 (з, ЗН), 3.65 (з, ЗН), 3.80(3, ЗН), 5.20 (з, 1Н), 5.95 (с1, 2Н), 6.60-8.00 (т, 11Н), 12.50 (з, 1Н).
41*		ПН ЯМР (400 МГц, СО3СЮ): δ = 2.45 (ί, ЗН), 3.75 (з, ЗН), 4.35 (ц, 2Н), 5.15 (з, 1Н), 5.95 (з, 2Н), 6.80 (т, 4Н), 6.95 (з, 1Н), 7.35 (ά, 1Н), 7.55 (ά, 1Н), 7.75 (ά, 1Н), 7.80(3, 1Н), 7.95 (ά,2Η), 8.00(з, 1Н).
42*	ХГ-	’Н ЯМР (400 МГц, άβ-ДМСО): δ = 3.40 (з, ЗН), 3.80 (з, ЗН), 5.20 (з, 1Н), 6.00 (з, 2Н), 6.70 (ά, 1Н), 6.75 (з, 1Н), 6.80 (а, 1Н), 7.00 (з, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.45 (ά, 1Н), 7.80 (т,2Н), 7.95 (з, 1Н), 8.45 (з, 1Н). МСНР (ХИАД): 506.7 (МН*).
43	С0:Ме	Ή ЯМР (400 МГц, С0300): δ = 3.70 (з, ЗН), 3.95 (з, ЗН), 5.00 (з, 1Н), 5.80 (з, 2Н), 6.60 (ά, 1Н), 6.80 (з, 1Н), 6.85 (ά, 1Н), 7.05 (з, 1Н), 7.25 (й, 1Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.80 (ά, 2Н), 7.90 (з, 1Н), 7.95 (ά, 2Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 550.0 (МН*).
44		1Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ = 2.70 (т, 2Н), 2.75 (з,

	0	ЗН), 2.85 (т, 2Н), 3.75 (т, 4Н), 3.95 (з, ЗН), 5.25 (з, 1Н), 6.00 (ά, 2Н), 6.80 (пп, ЗН), 7.10 (з, 1Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.50 (ά, 1Н), 7.60 (ά, 1Н), 8.05 (з, 1Н), 8.30 (ά, 1Н), 8.80 (з, 1Н). МСНР (ХИАД): 619.9 (МН*).
45		Ή ЯМР (300 МГц, Д-ДМСО): δ = 3.70 (5, ЗН), 3.75 (3, ЗН), 4.96 (Ьг, 1Н), 5.90 (с|, 2Н), 6.70-6.78 (т, 2Н), 6.84 (3, 1Н), 7.10 (Ьгз, 1Н), 7.22 (з, 1Н), 7.32 (ά, 1Н), 7.40-7.60 (т, 4Н), 7.80 (Ьгз, 1Н), 7.90-7.95 (т, 2Н), 12.50 (Ьгз, 1Н обменный). Анализ: Найдено: С, 54.90; Н, 3.94; Ν, 6.98. С27Н231Ч2О88: 0.6 СН2С12 требует: С, 55.20; Н, 4.06; Ν, 7.00.

См. подготовительный пример 8 для получения сульфонамида * См. подготовительный пример 3 для получения сульфонамида ⁺ См. подготовительный пример 4 для получения сульфонамида

Пример 46. Этиловый эфир 3-(4-[2-(6карбамоил-1-метил-1Н-3-индолил)-2-( 1,3-бензодиоксол-5 -ил)ацетил] сульфамоилфенил)пропионовой кислоты

СО_:=1 СО-Εί

Этиловый эфир (Е)-3-(4-[2-(6-карбамоил-1метил- 1Н-3-индолил)-2-( 1,3-бензодиоксол-5 ил)ацетил]сульфамоилфенил)-2-пропеновой кислоты (соединение примера 41, 0,24 г, 0,40 ммоль) растворяют в этаноле (5 мл) и добавляют 5% палладий-на-угле (24 мг). Смесь помещают в автоклав и поддерживают давление водорода 345 кПа (50 фунт/кв.дюйм) в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтруют через АгЬосе1™ и концентрируют в вакууме. Колоночная флэш-хроматография (элюирование смесью 5% метанола/90% дихлорметана) дает продукт (70 мг).

'И ЯМР (400 МГц, С₃ОЭ): δ=1.20 (ΐ, 3Н),

2.60 (ΐ, 2Н), 3.00 (ΐ, 2Н), 3.75 (в, 3Н), 4.05 (ς, 2Н), 5.05 (в, 1Н), 5.85 (в, 2Н), 6.60 (в, 1Н), 6.70 (в, 2Н),

6.90 (в, 1Н), 7.20 (б, 1Н), 7.30 (б, 2Н), 7.40 (б, 1Н), 7.80 (б, 2Н), 7.90 (в, 1Н).

МСНР (ХИАД): 591.9 (МН⁺).

Пример 47. 2-(4-[2-(1,3-Бензодиоксол-5ил)-2-(6-карбамоил-1-метил-1Н-3-индолил)ацетил] сульфамоилфенил)уксусная кислота

1М раствор гидроксида натрия (0,57 мл) добавляют к перемешиваемому раствору этилового эфира 2-(4-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(6карбамоил-1-метил-1Н-3-индолил)ацетил]сульфамоилфенил)уксусной кислоты (продукт примера 37, 110 мг, 0.19 ммоль) в водном диоксане (8 мл диоксана:2 мл Н₂О) при комнатной темпе31 ратуре. Через 1 ч растворитель удаляют в вакууме. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, вливают в 0,5М соляную кислоту (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Органические слои сушат (сульфат магния) и концентрируют в вакууме с получением желтой пены. Колоночная флэш-хроматография (элюирование смесью 5% метанола/90% дихлорметана) дает продукт в виде белого твердого вещества (90 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ=3.40 (к, 2Н),

3.90 (к, 3Н), 5.20 (к, 1Н), 6.00 (к, 2Н), 6.80 (т, 3Н), 7.00 (к, 1Н), 7.30 (б, 1Н), 7.60 (б, 2Н), 7.65 (к, 1Н), 8.00 (к, 1Н), 8.10 (б, 2Н).

МСНР (ХИАД): 549.9 (МН⁺).

Примеры 48-50 осуществляют, применяя способ примера 47, начиная с соединений примеров 45, 43 и 46, соответственно.

о

Пример №	Аг	Физические данные
48	А/ СО.М	1Н ЯМР (300 МГц, άβ-ДМСО): б = 3,75 (з, ЗН), 5.26 (з, 1Н), 5.96 (з, 2Н), 6.70-6.82 (т, ЗН), 7.10-7.17 {т, 2Н), 7.27 (ά, 1Н), 7.46 (ά, 1Н), 7.60-7.86 (т, 4Н), 7.96(5, 1Н), 8.00 (с1, 1Н). МСНР (ХИАД): 536.1 (МН+).
49	X X	Ή ЯМР (400 МГц, С0300): б = 3.80 (з, ЗН), 5.05 (з, 1Н), 5.80 (ά, 2Н), 6.60(3, 1Н), 6.70 (а, 1Н), 6.75 (ά, 1 Η), 6.90 (δ, 1 Η), 7.20 (ά, 1Н), 7.40 (а, 1Н), 7.85(3, 1Н), 7.90 (а, 2Н), 8.00 (а, 2Н). МСНР (ХИАД): 536.0'(МН*).
50	>0	ΊΗ ЯМР (300 МГц, СОзОО): б = 2.80 (ΐ, 2Н), 3.00 (ί, 2Н), 3.75 (з, ЗН), 5.00 (з, 1Н), 5.80 (а, 2Н), 6.60 (т, ЗН), 6.90 (з, 1Н), 7.20 (а, 1Н), 7.30 (а, 2Н), 7.40 (а, 1Н), 7.80 (а, 2Н), 7.90(8, 1Н). МСНР (ХИАД): 563.8 (МН*)·

Пример 51. 3-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2[(4-изопропилфенил)сульфонамидо]-2оксоэтил-6-циано-1 -метил-1Н-индол.

(а) 6-Циано-1-метилиндол

Цианид меди (12,8 г, 143 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-бром-1 метилиндола (10 г, 47 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (60 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при 150°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают и распределяют между этилацетатом (200 мл) и водным аммиаком (200 мл 0,88 М раствора). Органический слой промывают рассолом (3 х 200 мл), сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Колоночная флэшхроматография (элюирование смесью 70% гексана/30% этилацетата) дает продукт в виде кристаллического белого твердого вещества (5,3 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ=3.80 (к, 3Н),

6.60 (к, 1Н), 7.25 (б, 1Н), 7.35 (б, 1Н), 7.70 (б, 2Н).

МСНР (Теморазбрызгивание): 174.1 (МNН4⁺).

(б) 3-1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-[(4-изопропилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил-6-циано-1-метил-1Н-индол

Соединение, указанное в заголовке, получают с использованием способов примеров 1 (г), 2 и 3, но начиная с соединения из стадии (а) вместо 6-метоксикарбонил-1 -этилиндола.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ=1.30 (б, 6Н), 3.00 (т, 1Н), 3.80 (к, 3Н), 5.00 (к, 1Н), 6.00 (к, 2Н), 6.60 (к, 1Н), 6.65 (б, 1Н), 6.70 (б, 1Н), 7.00 (к, 1Н), 7.20 (к, 2Н), 7.40 (б, 2Н), 7.60 (к, 1Н),

7.85 (б, 2Н), 8.20 (к, 1Н).

МСНР (ХИАД): 516.2 (МН⁺).

Пример 52. 3-[1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-

2-[(4-изопропилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэ- тил]-1-метил-6-(2Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-1Ниндол

Триметилсилилазид (0,23 мл, 1,74 ммоль) и дибутилоловооксид (52 мг, 0,2 ммоль) добавляют к раствору 3-{1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2[(4-изопропилфенил)сульфонамидо]-2оксоэтил}-6-циано-1 -метил-1Н-индола (продукт примера 51, 300 мг, 0,58 ммоль) в толуоле (10 мл), и раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 4 ч. Анализ показывает, что реакция протекает не до конца. Добавляют дополнительные аликвоты триметилсилилазида (0,23 мл, 1,74 ммоль) и дибутилоловооксид (52 мг, 0,2 ммоль) и продолжают нагревание с обратным холодильником еще 24 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (градиентное элюирование от 95% дихлорметана/5%метанола до 90% дихлорметана/1 0%метанола) с получением бледно-розового твердого вещества (100 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО): δ=1.20 (б, 6Н), 3.00 (т, 1Н), 3.80 (к, 3Н), 5.10 (к, 1Н), 5.95 (к, 2Н), 6.70 (б, 1Н), 6.75 (к, 1Н), 6.80 (б, 1Н),

7.10 (к, 1Н), 7.25 (б, 1Н), 7.40 (б, 2Н), 7.60 (б, 1Н), 7.75 (б, 2Н), 8.00 (к, 1Н).

МСНР (ХИАД): 559 (МН⁺).

Пример 53. 6-(Аминометил)-3-1-(1,3бензодиоксол-5-ил)-2-[(4-изопропилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил-1-метил- 1Н-индол.

Боргидрид натрия (213 мг, 5,6 ммоль) медленно добавляют к энергично перемешиваемому раствору 3-{1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(4изопропилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}-6циано-1-метил-1Н-индола (продукт примера 51, 290 мг, 0,56 ммоль) и СоС1₂-6Н₂О (200 мг, 0,84 ммоль) в метаноле (12 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 2 ч, по окончании реакции, по каплям добавляют 2н. соляную кислоту (4 мл). Перемешивание продолжают до растворения черного осадка. Метанол удаляют в вакууме и продукт экстрагируют из воды дихлорметаном (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органические слои объединяют, сушат (М§8О₄) и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (элюирование смесью 90% дихлорметана/1 0%метанола/2% уксусной кислоты) с получением коричневой смолы. Остаток растворяют в метаноле (10 мл) и перемешивают с древесным углем в течение 30 мин. Фильтрация и концентрирование дают продукт в виде желтого масла.

'Н ЯМР (300 МГц, СО₃ОО): δ=1.20 (б, 6Н),

2.95 (т, 1Н), 3.65 (₈, 3Н), 4.20 (₈, 2Н), 5.00 (₈, 1Н), 5.80 (б, 2Н), 6.60 (б, 1Н), 6.70 (б, 1Н), 6.75 (8, 1Н), 6.80 (8, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 7.25 (б, 3Н),

7.40 (8, 1Н), 7.80 (б, 2Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 520.4 (МН⁺).

Пример 54. 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)2-[(4-изопропилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}-6-(4,5-дигидро-1Н-2-имидазолил)-1-метил1Н-индол

Диэтилдитиофосфат (1,3 мл, 7,7 ммоль) добавляют к 3-{1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(4изопропилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}-6циано-1-метил-1Н-индолу (продукт примера 51, 800 мг, 1,5 ммоль) в смеси этанола (10 мл) и воды (5 капель). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 4 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (элюирование смесью 98% дихлорметана/2%метанола) с получением коричневого масла. Этот остаток рас творяют в этилендиамине, и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения этилендиамин удаляют в вакууме. Добавляют соляную кислоту (1 0 мл) и полученный осадок фильтруют и промывают дихлорметаном и метанолом. Колоночная флэш-хроматография (элюирование смесью 80% дихлорметана/20%метанола/5% НН₃) дает продукт в виде белого твердого вещества.

'11 ЯМР (300 МГц, б₆-ДМСО): δ=1.20 (б, 6Н), 2.80 (т, 1Н), 3.80 (8, 3Н), 3.95 (8, 4Н), 4.80 (8, 1Н), 5.85 (б, 2Н), 6.70 (б, 1Н), 6.75 (б, 1Н),

6.80 (8, 1Н), 7.20 (б, 2Н), 7.35 (8, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 7.55 (б, 1Н), 7.60 (б, 2Н), 8.05 (8, 1Н).

МСНР (Электроразбрызгивание): 559.1 (МН⁺).

Пример 55. 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)2-[(4-метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}6-бром-1 -метил- 1Н-индол

Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения примера 13(а), применяя способы примеров 1(г), 2 и 3, с использованием

4-метилбензолсульфонамида вместо 4-изопропилбензолсульфонамида на последней стадии.

'11 ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ=2.40 (8, 3Н),

3.70 (8, 3Н), 4.90 (8, 1Н), 5.90 (8, 2Н), 6.60 (8, 1Н),

6.65 (б, 1Н), 6.70 (б, 1Н), 6.75 (8, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 7.05 (б, 1Н), 7.20 (б, 2Н), 7.40 (8, 1Н), 7.80 (б, 2Н), 8.20 (Ьг8, 1Н).

Пример 56. 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)2-[(4-изопропилфенил)сульфонамидо]-2оксоэтил}-6-бром-1 -метил- 1Н-индол

Соединение, указанное в заголовке, получают из соединения примера 13(а) с использованием способов примеров 1(г), 2 и 3.

'11 ЯМР (300 МГц, б₆-ДМСО): δ=1.20 (б, 6Н), 3.00 (т, 1Н), 3.60 (8, 3Н), 5.00 (8, 1Н), 5.90 (8, 2Н), 6.70 (т, 3Н), 6.85 (8, 1Н), 6.95 (8, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 7.40 (б, 2Н), 7.60 (8, 1Н), 7.75 (б, 2Н).

МСНР (ХИАД): 568.9. 571.2 (МН⁺).

Анализ: найдено С 54.82; Н 4.39; N 4.53; С₂₇Н₂5Х₂О58Вг-Н₂О требует С 55.20; Н 4.63; N 4.77.

Пример 57. Этиловый эфир (Е)-3-[3-{1(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(4-изопропилфенил) сульфонамидо]-2-оксоэтил}-1-метил- 1Н-6индолил]-2-пропеновой кислоты

Ацетат палладия (9,5 мг, 0,042 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-{ 1-(1,3бензодиоксол-5-ил)-2-[(4-изопропилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил }-6-бром-1 -метил- 1Ниндола (продукт примера 56, 200 мг, 0.35 ммоль), этилакрилата (0,048 мл, 0,44 ммоль), триэтиламина (0,1 46 мл, 1 ммоль) и три-отолилфосфина (32 мг, 0,1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь вливают в рассол (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Органические слои промывают водой (50 мл), сушат (Мд8О₄) и концентрируют с получением серой пены. Очистка колоночной флэш-хроматографией (элюирование смесью 95% дихлорметана/5% метанола) дает продукт в виде бледно-желтой пены.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ=1.30 (ά, 6Н),

1.35 (1, 3Н), 3.00 (т, 1Н), 3.75 (8, 3Н), 4.30 (ц, 2Н), 5.00 (8, 1Н), 5.95 (8, 2Н), 6.40 (ά, 1Н), 6.70 (т, 3Н), 6.90 (8, 1Н), 7.10 (ά, 1Н), 7.20 (ά, 1Н),

7.35 (ά, 2Н), 7.40 (8, 1Н), 7.80 (ά, 1Н), 7.85 (ά, 2Н), 8.20 (Ьг8, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 589.5 (МН⁺).

Пример 58. (Е)-3-[3-{1-(1,3-бензодиоксол5-ил)-2-[(4-изопропилфенил)сульфонамидо]-2оксоэтил}-1 -метил- 1Н-6-индолил]-2-пропеновая

бензодиоксол-5-ил)-2-[(4-изопропилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил-1-метил-1Н-6-индолил)2-пропеновой кислоты (продукт примера 57, 120 мг, 0,2 ммоль) растворяют в смеси 1: 1 тетрагидрофурана и метанола (5 мл). Добавляют раствор гидроксида натрия (0,6 мл 1н. раствора ХаОН), и смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании. Через 3 ч растворитель удаляют в вакууме, и продукт экстрагируют из 1н. соляной кислоты (50 мл) этилацетатом (2 х 50 мл). Органические слои сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Очистка колоночной флэшхроматографией (градиентное элюирование от 1 00% дихлорметана до 90% дихлорметана/1 0% метанола/1 % уксусной кислоты) дает продукт в виде бледно-зеленой пены (90 мг).

'н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ=1.30 (ά, 6Н), 3.00 (т, 1Н), 3.80 (8, 3Н), 5.00 (8, 1Н), 5.95 (8, 2Н), 6.40 (ά, 1Н), 6.65 (т, 3Н), 6.90 (8, 1Н), 7.20 (т, 3Н), 7.35 (ά, 2Н), 7.40 (8, 1Н), 7.80 (ά, 1Н),

7.90 (ά, 2Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 578.0 (ПХН/).

Пример 59. 3-[3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5ил)-2-[(4-изопропилфенил)сульфонамидо]-2оксоэтил}-1 -метил- 1Н-6-индолил] пропионовая

0% Палладий-на-угле (1 0 мг) добавляют к перемешиваемому раствору (Е)-3-[3-{ 1-(1,3бензодиоксол-5-ил)-2-[(4-изопропилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}-1 -метил- 1Н-6-индолил]2-пропеновой кислоты (соединение примера 58, 80 мг, 0,14 ммоль) и формиата аммония (64 мг, 0,5 ммоль) в смеси 1: 1 тетрагидрофурана и этанола (10 мл всего). Смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение 48 ч, охлаждают, фильтруют через АгЬосе1™ и концентрируют. Серую пену очищают колоночной флэш-хроматографией (элюирование смесью 98% дихлорметана/2% метанола) с получением продукта в виде белой пены.

'н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ=1.25 (ά, 6Н),

2.70 (1, 2Н), 3.00 (т, 3Н), 3.60 (8, 3Н), 4.95 (8, 1Н), 5.90 (8, 2Н), 6.60 (т, 4Н), 6.80 (ά, 1Н), 7.00 (ά, 1Н), 7.10 (8, 1Н), 7.40 (ά, 2Н), 7.80 (ά, 2Н),

8.20 (Ьг8, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 563.6 (МН^').

Пример 60. 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)2-[(4-изопропилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}-1-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1Ниндол

Диметилформамиддиметилацеталь (10 мл) добавляют к 3-{1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(4изопропилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}-1метил-1Н-6-индолкарбоксамиду (продукт примера 28, 108 мг, 0,36 ммоль) и суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток повторно растворяют в ледяной уксусной кислоте (8 мл). Добавляют гидразин гидрат (12 мг, 4,68 ммоль), и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения неочищенный продукт экстрагируют из рассола (50 мл) этилацетатом (2 х 50 мл). Органические слои сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Колоночная флэш-хроматография (элюирование смесью 96% дихлорметана/4% метанола) дает целе вой продукт в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ=2.40 (8, 3Н), 2.55 (8, 3Н), 5.00 (8, 1Н), 5.80 (8, 2Н), 5.90 (Ьг8, 1Н), 6.60 (8, 3Н), 6.80 (8, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 7.20 (б, 2Н), 7.45 (б, 1Н), 7.80 (б, 2Н), 7.90 (8, 1Н),

8.20 (8, 1Н).

МСНР (ХИАД): 530.0 (МН⁺).

Пример 61. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2[ 1 -метил-6-(триизопропилсилилоксиметил)- 1Н-

3-индолил]уксусная кислота.

(а) 6-Гидроксиметил-1 -метилиндол

К раствору 6-метоксикарбонил-1метилиндола (полученного способом примера 1(б), но с использованием 6-бром-1-метилиндола вместо 6-бром-1-этилиндола (5 г), в тетрагидрофуране (30 мл) при -70°С в атмосфере азота по каплям при перемешивании добавляют диизобутилалюминий гидрид (66 мл 1М раствора в тетрагидрофуране). Раствор перемешивают при -70°С в течение 1 5 мин, затем нагревают до комнатной температуры в течение часов. Смесь разбавляют водой (100 мл) и распределяют между этилацетатом и водным гидроксидом натрия. Водный слой повторно экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты сушат (Μ§§0₄) и выпаривают с получением неочищенного продукта, который очищают колоночной флэш-хроматографией (с использованием в качестве элюента смеси 80% этилацетата/20% гексана) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде чистого масла, которое затвердевает при стоянии (4,1 г).

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ=1.60 (8, 1Н),

3.80 (8, 3Н), 4.80 (б, 2Н), 6.45 (8, 1Н), 7.00 (8, 1Н), 7.05 (б, 1Н), 7.35 (8, 1Н), 7.60 (б, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 162.3 (МН⁺).

(б) Метиловый эфир 2-(1,3-бензодиоксол5-ил)-2-гидроксиуксусной кислоты

Хлорид лития (11,8 г), гидроксид калия (31,4 г) и тетрабутиламмония бромид (4,5 г) растворяют в смеси 1,4-диоксана (120 мл) и воды (120 мл). К этой интенсивно перемешиваемой охлажденной на льду смеси добавляют пиперонал (21 г, 1 40 ммоль) и через 1 0 мин по каплям добавляют бромоформ (12,2 мл 140 ммоль) примерно в течение 30 мин. Перемешивание продолжают в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Добавляют воду (500 мл), и смесь нагревают до растворения осадка. После промывки диэтиловым эфиром водный раствор подкисляют концентрированной соля ной кислотой. Неочищенное промежуточное соединение карбоновой кислоты выделяют экстракцией диэтиловым эфиром и выпариванием в вакууме. Остаток растворяют в метаноле (500 мл) и подкисляют 20 каплями концентрированной серной кислоты. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и промывают водой. Органическую фракцию сушат (сульфат магния) и концентрируют в вакууме. Колоночная флэш-хроматография с использованием в качестве элюента дихлорметана, а затем перекристаллизация из диизопропилового эфира дает 13,2 г соединения, указанного в подзаголовке (т.пл. 93-95°С).

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ=3.35 (б, 1Н обменный), 3.77 (8, 3Н), 5.07 (б, 1Н), 5.95 (8, 2Н), 6.80 (б, 1Н), 6.90 (8, 1Н), 6.92 (б, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 228.5 (ΜΝΉ₄ ⁺).

(в) Метиловый эфир 2-(1,3-бензодиоксол5-ил)-2-бромуксусной кислоты

ОН Вг

Бромоводородную кислоту (20 мл 62% масс./об. раствора в воде) добавляют к метиловому эфиру 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксиуксусной кислоты (из стадии (б), 11 г, 52 ммоль) в толуоле (200 мл). После перемешивания в течение 3 ч водный слой удаляют, а органический слой выпаривают в вакууме. Остаток подвергают флэш-хроматографии, элюируя ди хлорметаном, а затем кристаллизуют с диизопропиловым эфиром и гексаном.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ=3.76 (8, 3Н), 5.26 (8, 1Н), 5.95 (8, 2Н), 6.70 (б, 1Н), 6.92 (б, 1Н), 7.09 (8, 1Н).

Т. пл.: 39-41°С.

(г) Метиловый эфир 2-(1,3-бензодиоксол5-ил)-2-[6-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-3-

2,6-Диметилпиридин (0,12 мл) добавляют к перемешиваемому раствору метилового эфира 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-бромуксусной кислоты (из стадии (в), 273 мг. 1 ммоль) и 6(гидроксиметил)-1-метилиндола (из стадии (а), 1 61 мг, 1 ммоль) в безводном диметилформамиде (2 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Этот раствор нагревают при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, распределяют между диэтиловым эфиром и водой, отделяют, и органический слой сушат (сульфат магния) и выпаривают в вакууме. Остаток подвергают флэш-хроматографии (ис пользуя диэтиловый эфир в качестве элюента) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде бесцветной пены (273 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ=1.64 (ΐ, 1Н обменный), 3.72 (8, ЗН), 3.76 (8, ЗН), 4.79 (б, 2Н), 5.16 (8, 1Н), 5.90 (8, 2Н), 6.73 (б, 1Н), 6.85 (б, 1Н), 6.90 (8, 1Н), 7.03 (б, 1Н), 7.08 (8, 1Н), 7.31 (8, 1Н), 7.40 (б, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 353.9 (МН⁺).

(д) Метиловый эфир 2-(1,3-бензодиоксол-

5-ил)-2-[1 -метил-6-(триизопропилсилилокси- метил)- 1Н-3-индолил]уксусной кислоты

Хлортриизопропилсилан (0,19 мл, 0,88 ммоль) добавляют к раствору метилового эфира 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[6-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-3-индолил]уксусной кислоты (из стадии (г), 260 мг, 0,74 ммоль) и имидазола (1 00 мг, 1 ,47 ммоль) в безводном диметилформамиде (3 мл). Через 3 ч смесь распределяют между диэтиловым эфиром и водой, органический слой отделяют и промывают водой. Органический слой сушат (сульфат магния), и растворитель удаляют в вакууме. Остаток подвергают флэш-хроматографии (используя смесь 50% дихлорметана/50% гексана в качестве элюента) с получением соединения, указанного в подзаголовке (305 мг), в виде масла.

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 5=1.00-1.20 (т, 21Н), 3.74 (8, 3Н), 3.75 (8, 3Н), 4.95 (8, 2Н), 5.15 (8, 1Н), 5.90 (б, 2Н), 6.72 (б, 1Н), 6.88 (б, 1Н),

6.91 (8, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 7.03 (8, 1Н), 7.34 (8, 1Н), 7.36 (б, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 510.4 (МН⁺).

(е) 2-( 1,3-Бензодиоксол-5 -ил)-2- [ 1 -метил-

6-(триизопропилсилилоксиметил)-1Н-3- индолил]уксусная кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получают способом примера 2 из соединения стадии (д).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ=1.03-1.22 (т, 21Н), 3.72 (8, 3Н), 4.96 (8, 2Н), 5.18 (8, 1Н), 5.91 (8, 2Н), 6.72 (б, 1Н), 6.88 (б, 1Н), 6.90 (8, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 7.06 (8, 1Н), 7.36 (8, 1Н), 7.37 (б, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 497.1 (МН⁺).

(ж) 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5 -ил)-2- [(2этил-4-метилфенил)сульфонамидо]-2оксоэтил}-6-(триизопропилсилилоксиметил)-1 метил- 1Н-индол

-(3 -Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (113 мг, 0,59 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-(1,3бензодиоксол-5-ил)-2-[6-(триизопропилсилилоксиметил)-1 -метил- 1Н-3 -индолил]уксусной кислоты (из стадии (е), 250 мг, 0,49 ммоль), Ν,Νдиметиламинопиридина (78 мг, 0,64 ммоль) и сульфонамида из подготовительного примера 1 (107 мг, 0,54 ммоль) в дихлорметане (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 1 2 ч реакционную смесь вливают в 1н. соляную кислоту (50 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2 х 50 мл). Органические фракции сушат (М§80₄) и концентрируют с получением желтой пены. Колоночная флэш-хроматографии (элюирование смесью 98% дихлорметана/2% метанола) дает соединение, указанное в подзаголовке (95 мг), в виде белой пены.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ=1.00 (ΐ, 3Н),

1.10 (б, 18Н), 1.15 (т, 3Н), 2.35 (8, 3Н), 2.50 (ς, 2Н), 3.60 (8, 3Н), 4.90 (8, 2Н), 4.95 (8, 1Н), 5.80 (8, 2Н), 6.65 (т, 3Н), 6.70 (8, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 7.05 (8, 1Н), 7.10 (т, 2Н), 7.35 (8, 1Н), 8.00 (б, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 677.4 (МН⁺).

(з) 3 - {1 -(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-[(2этил-4-метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}-6-(гидроксиметил)-1 -метил- 1Н-индол

Тетраэтиламмонийфторид (312 мг, 2,18 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения из стадии (ж) (380 мг, 0,55 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 12 ч смесь вливают в 1М соляную кислоту (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Органические фракции объединяют, сушат (М§80₄) и концентрируют в вакууме с получением желтой пены. Колоночная флэш-хроматография (элюирование смесью 98% дихлорметана/2% метанола) дает продукт в виде белого твердого вещества (242 мг).

'11 ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ=1.15 (ΐ, 2Н),

2.30 (8, 3Н), 2.60 (ς, 2Н), 3.60 (8, 3Н), 4.75 (8, 2Н), 5.25 (8, 1Н), 5.80 (8, 2Н), 6.60 (т, 3Н), 6.80 (8, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 7.05 (8, 1Н), 7.10 (б, 2Н),

7.20 (8, 1Н), 8.00 (б, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 638.2 (МХПА).

Примеры 62-64 получают способами примера 61, но с использованием подходящего сульфонамида на предпоследней стадии.

Пример №	Аг	Физические данные
62(а)·	Р	1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 6 = 1.05 (ά, 18Н), 1.20 (т, ЗН), 2.40 (з, ЗН), 3.75 (з, ЗН), 4.95 (ε, ЗН), 5.95 (з, 2Н), 6.70 (ά, 2Η), 6.75 (ε, 1Η), 6.80 (з,1Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.00 (ά,1Η), 7.10 (ά,1Η), 7.20 (ά,1Η), 7.40(3, 1Η), 7.90(1, 1Η), 8.25 (ε, 1Η). МСНР (ХИАД): 668.0'(МН+).
62(6)		1Н ЯМР (400 МГц, дг-ДМСО): δ = 2.30 (з, ЗН), 3.60 (з, ЗН), 4.50 (з, 2Η), 5.00 (Ьгз, 1Η), 5.10 (ε, 1Η), 5.90 (з, 2Н), 6.60 (з, 1Η), 6.65 (ά, 1Η), 6.80 (ά, 1Н), 6.85(3, 1Н), 6.90 (с1, 1Н), 7.10 (ά,1Η), 7.15 (ά, 1Η), 7.20 (ά, 1Н), 7.25 (з, 1Н), 7.50 (з, 1Н), 7.70 (1, 1Η), 12.50 (з, 1Η). МСНР (Терморазбрызгивание): 511.2 (МН*).
63 (а)	°·Μβ	Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.10 (ά, 18Н), 1.15 (т, ЗН), 3.40 (з, ЗН), 3.65 (з, ЗН), 4.45 (з, 2Н), 4.90 (з, ЗН), 5.90 (з, 2Η), 6.60 (т, ЗН), 6.90 (ά,1Η), 7.00 (ά, 1 Η), 7.30 (з, 1Н), 7.40 (ά, 2Н), 7.85 (ά, 2Н), 8.05 (з,

		1Н). МСНР (ХИАД): 681.6 (МН*).
63 (б)		’Н ЯМР (400 МГц, б5-ДМСО): δ = 3.25 (з, ЗН), 3.60 (з, ЗН), 4.45 (з, 2Н), 4.50 (т, 2Н), 5.00 (Ьгз, 1Н), 5.05 (з, 1Н), 5.80 (з, 2Н), 6.60 (з, 1Н), 6.65 (ά, 1Н), 6.75 (ά, 2Н), 6.85 (с!, 1Н), 7.00 (ά, 1Н), 7.25 (з,1Н), 7.40 (Д2Н), 7.80(3, 2Н), 12.4 (Ьгз, 1Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 523.4 (МН*).
64(а)		’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 1.05 (ά, 18Н), 1.20 (т, ЗН), 3.60 (з, ЗН), 3.80 (з, ЗН), 4.60 (з, 2Н), 4.90 (з, ЗН), 5.85 (з, 2Н), 6.60 (т, 4Н), 6.90 (ά, ЗН), 7.00 (0, 1Н), 7.35 (з, 1Н), 7.80 (ά, 2Н), 8.10 (Ьгз, 1Н). МСНР (ХИАД): 723.0 (МН*).
64(6)		Ή ЯМР (400 МГц, С0С1з): δ = 2.00 (Ьгз, 1Н), 3.60 (з, ЗН), 3.75 (з, ЗН), 4.60 (з, 2Н), 4.70 (з, 2Н>, 5.00 (з, 1Н), 5.80(3, 2Н), 6.60 (ά, 1Н), 6.70 (Д1Н), 6.75 (з, 1Н), 6.80 (з, 1Н), 6.85 (ά, 2Н), 6.90 (ά, 1Н), 7.10 (д, 1Н), 7.20(8, 1Н), 7.80 (ά,2Η). МСНР (ХИАД): 567 (МН+).

* Смотри подготовительный пример 2 для получения сульфонамида

Пример 65. 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)2-[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонамидо]-2оксоэтил }-6-(гидроксиметил)-1 -метил- 1Ниндол.

(а) 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5 -ил)-2-[(2-ме токси-4-метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}-6-(метоксикарбонил)-1 -метил-1Н-индол.

Соединение, указанное в подзаголовке, получают с использованием способов примеров 1(б), 1(г), 2 и 3, но начиная с 6-бром-1метилиндола вместо 6-бром-1 -этилиндола и проводя реакцию с сульфонамидом из подготовительного примера 11 в способе примера 3.

(б) 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5 -ил)-2-[(2-ме токси-4-метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил }-6-(гидроксиметил)-1 -метил- 1Н-индол.

Литийалюминийгидрид (15 мг, 0,2 ммоль) медленно добавляют к перемешиваемому раствору метилового эфира 3-{ 1-(1,3бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-метокси-4метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил }-1 -метил- 1Н-6-индол-карбоновой кислоты (из стадии (а), 220 мг, 0,4 ммоль) в тетрагидрофуране при 0°С в атмосфере азота. Через 2 ч добавляют дополнительно 1 эквивалент (30 мг) литийалюминийгидрида, и смесь нагревают до комнатной температуры. Через 1 ч осторожно добавляют этилацетат (10 мл), и продукт экстрагируют из 1н. соляной кислоты этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои сушат (М§8О₄) и концентрируют в вакууме. Очистка колоночной хроматографией (элюирование смесью 95% дихлорметана/5% метанола) дает продукт в виде белого твердого вещества (130 мг).

'И ЯМР (400 МГц, СП₃ОЭ): δ=2.45 (з, 3Н), 3.55 (з, 3Н), 3.75 (з, 3Н), 4.75 (з, 2Н), 5.15 (з, 1Н),

5.95 (б, 2Н), 6.70 (з, 1Н), 6.75 (т, 3Н), 6.85 (з, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 7.25 (б, 1Н), 7.35 (з, 1Н), 7.85 (б, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 523.7 (МН⁺).

Анализ: найдено: С 61.00, Н 5.12, N 5.19.

С27Н26И2О7§-0,5Н2О требует: С 61.00; Н 5.12; N 5.27.

Т.пл.=184-186°С.

Соединение, указанное в заголовке, разделяют на его индивидуальные энантиомеры с применением колонки СЫга1рак™ АЭ (25 х 2 см) с пропускной способностью 1 0 мл/мин, используя смесь 70:30 гексан:изопропиловый спирт с добавлением 0,6% трифторуксусной кислоты и 0,4% диэтиламина. Продукты детектируют при 220 нм, и они имеют времена удерживания 32 мин и 39 мин.

Энантиомерную чистоту определяют хроматографированием 1 00 мкл элюента из вышеуказанного разделения с использованием колонки СЫга1рак™ АЭ (25 х 0,46 см) с пропускной способностью 1 мл/мин и использованием в качестве элюента смеси 70:30 гексан: изопропиловый спирт с добавлением 0,3% трифторуксусной кислоты и 0,2% диэтиламина. Продукты детектируют при 220 нм, и они имеют времена удерживания 15,5 мин и 18 мин.

Примеры 66 и 67 получают способом примера 65, но с использованием сульфонамидов подготовительных примеров 1 0 и 9, соответственно.

О

Пример №	Аг	Физические данные
66	χτ“'	Ή ЯМР (300 МГц. СОС1з>: δ = 2.40 (в, ЗН), 3.25 (8, ЗН), 3.40-4.00 (т, 2Н), 3.70 (ε, ЗН), 4.80 (ά, 2Η), 5.05(3, 1Н), 5.90 (8, 2Н), 5.60-7.40 (т, 9Н), 7.90(6, 2Н), 9.00(8,1Η). ' МСНР (Терморазбрызгивание): 567.1 (МН+).
67	οε:	’Н ЯМР (400 МГц, 6б-ДМСО): δ = 1.10 (1, ЗН), 2.30 <6, 2Η), 3.60 (8, ЗН), 3.70-3.90 (т, 2Η), 4.50 (6, 2Н), 5.00 (1, 1Н), 5.15 (8, 1Н), 5.90 (ά, 2Н), 6.60-7.65 (т, ЮН), 12.05 (8, 0.5Н), 12.30(8, 0.5Η). МСНР (Терморазбрызгивание): 537.4 (МН*).

Пример 68. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2(5-бром-1 -метил- 1Н-3 -индолил)уксусная кислота.

(а) 5-Бром-1-метилиндол

Гидрид натрия (440 мг 60% дисперсии в парафине) добавляют к перемешиваемому раствору 5-броминдола (1,96 г, 10 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Через 30 мин добавляют метил п-толуолсульфонат (2,05 г 11 ммоль). Через 20 ч смесь распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой отделяют и дважды промывают водой. Органический слой сушат (сульфат магния), и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (используя смесь 50% гексана, 50% дихлорметана в качестве элюента) с получением 2,07 г продукта в виде воскообразного твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ=3.75 (к, 3Н), 6.42 (б, 1Н), 7.05 (б, 1Н), 7.17 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.75 (к, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 212 (МН⁺).

(б) Метиловый эфир 2-(1,3-бензодиоксол5-ил)-2-(5-бром-1 -метил- 1Н-3 -индолил)уксус-

2,6-Диметилпиридин (0,75 мл) добавляют к перемешиваемому раствору метилового эфира 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-бромуксусной кислоты (из примера 61 (в), 1,75 г, 6,43 ммоль) и 5-бром-1-метилиндола (из стадии (а), 1,35 г) в безводном диметилформамиде (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Раствор нагревают до 80°С в течение 8 ч.

Реакционную смесь распределяют между диэтиловым эфиром и водой, разделяют, и ор ганический слой сушат (сульфат магния) и выпаривают в вакууме. Остаток подвергают флэшхроматографии (с использованием смеси 50% дихлорметана и 50% гексана в качестве элюента) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде бесцветного масла (1 ,98 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ=3.72 (к, 3Н), 3.74 (к, 3Н), 5.09 (к, 1Н), 5.92 (к, 2Н), 6.75 (б, 1Н), 6.85 (б, 1Н), 6.88 (к, 1Н), 7.10 (к, 1Н), 7.15 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.55 (к, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 402.0,

404.0 (МН⁺).

(в) 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(5-бром-1метил- 1Н-3 -индолил)уксусная кислота

СНз СН,

Водный гидроксид натрия (14,7 мл 1М раствора) добавляют к раствору метиловому эфиру 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(5-бром-1метил-1Н-3-индолил)уксусной кислоты из стадии (б) (1,97 г, 4,9 ммоль) в смеси 3:1 метанола и 1 ,4-диоксана при температуре окружающей среды. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч перед повторным охлаждением и удалением органических растворителей в вакууме. Остаток повторно растворяют в воде и подкисляют несколькими каплями концентрированной соляной кислоты. Полученный осадок экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат (сульфат магния), и растворитель удаляют в вакууме. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением соединения, указанного в подзаголовке (1,59 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ=3.74 (к, 3Н), 5.09 (к, 1Н), 5.92 (к, 2Н), 6.75 (б, 1Н), 6.85 (б, 1Н), 6.88 (к, 1Н), 7.10 (к, 1Н), 7.15 (б, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.55 (к, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 388.4,

390.4 (МН⁺).

Анализ: найдено: С 55.61; Н 3.66; N 3.51.

С₁₈Н₁₄ВгХО₄ требует: С 55.69; Н 3.64; N 3.60.

Т.пл .=191-193°С.

Примеры 69-78 получают способом примера 68, начиная с подходящего замещенного индола.

Пример	К’ =	Данные
69	5-Е (С18Н14Е1ЧО4)	Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 3.75 (з, ЗН), 5.10 (з, 1Н), 5.92 (5, 2Н), 6.74 (ά, 1Н), 6.83-7.00 (т, ЗН), 7.06 (ά, 1Н), 7.15(3, 1Н), 7.18 (т, 1Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 328.2 (МН+)·
70	5-ЫС (019Η14Νζ04)	’Н ЯМР (300 МГц, СЕ>С1з): б - 3.80 (з, ЗН), 5.15 (з, 1Н), 5.94 (з, 2Н), 6.76 (ά, 1Н), 6.84(3, 1Н), 6.85(6, 1Н), 7.26 (з, 1Н), 7.32 (6, 1Н), 7.42 (ά, 1Н), 7.75 (з, 1Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 352.3 (МН*)
71	5-СНзО (019η17νο5)	Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 3.72 (з, ЗН), 3.78 (з, ЗН), 5.13 (з, 1Н), 5.92 (з, 2Н), 6.77 (ά, 1Н), 6.86 (т, 2Н), 6.92 (з, 1Н), 7.06 (з, 1Н), 7.16-7.27 (т, 2Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 340.4 (МН*)
72	6-Е (Οΐ8Ηι4ΕΝ04)	’Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 3.70 (з, ЗН), 5.13 (з, 1Н), 5.92 (з, 2Н), 6.70-6.98 (пл, 5Н), 7.06 (з, 1Н), 7.33 (т, 1Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 327.8 (МН*) т.пл.: 150-152°С

73	6-С1 (С18Н14С11ЧО4)	’Н ЯМР (300 МГц, бв-ДМСО): δ = 3.75 (з, ЗН), 5.08 (з, 1Н), 5.95 (з, 2Н), 6.80-6.90 (т, ЗН), 6.97 (ά, 1Н), 7.27 (з, 1Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.50 (з, 1Н), 12.50 (Ьг, 1Н обменный). МСНР (Терморазбрызгивание): 343.9 (МН*)
74	6-Вг (0ι8Ηι4ΒγΝΟ4)	’Н ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО): δ = 3.71 (з, ЗН), 5.03 (з, 1Н), 5.90 (ά, 2Н), 6.75-6.82 (т, 2Н), 6.84 (з, 1Н), 7.06 (ά, 1Н), 7.22 (з, 1Н), 7.32 (6, 1Н), 7.61 (з, 1Н), 12.60 (Ьг. 1Н обменный). Анализ: Найдено: С, 55.50; Н, 3.60; Ν, 3.54. СмНиВгИОд требует: С, 55.69; Н, 3.64; Ν, 3.60.
75	7-Е (Ο18Η14ΕΝΟ4)	’Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 3.93 (з, ЗН), 5.10 (в, 1Н), 5.90 (з, 2Н), 6.72(6, 1Н), 6.80-6.93 (т, 4Н), 7.02 (з, 1Н), 7.11 (6, 1Н).
76	7-С1 (018Ηι4ϋΙΝ04)	1Н ЯМР (400 МГц, СОС!3): 5 = 4.09 (з, ЗН), 5.10 (з, 1Н), 5.90 (з, 2Н), 6.72 (6, 1Н), 6.82 (6, 1Н), 6.83 (з, 1Н), 6.88 (ί, 1Н), 7.01 (з, 1Н), 7.10 (з, 1Н), 7.28 (6, 1Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 344.2 (МН*) т.пл.: 146-147°С
77	7-Вг (018Ηι4ΒγΝΟ4)	’Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 4.10 (з, ЗН), 5.10 (з, 1Н), 5.90 (з, 2Н), 6.71 (6, 1Н), 6.80-6.86 (т, ЗН), 7.03 (з, 1Н), 7.29-7.34 (т, 2Н). МСНР (Терморазбрызгивание): 388.1 (МН*) т.пл.: 151°С
78	6-СЫ (0ι9Ηι4ΝζΟ4)	Ή ЯМР (400 МГц, СОС1Э): δ = 3.80 (з, ЗН), 5.15 (з, 1Н), 5.80 (з, 2Н), 6.75 (6, 1Н), 6.85 (т, 1Н), 7.25 (т, 2Н), 7.40(6, 1Н), 7.60(3, 1Н). МСНР (Терморазбрызгивание): (МН*)

Пример 79. 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)2-[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонамидо]-2оксоэтил }-5-бром-1 -метил- 1Н-индол.

4-Диметиламинопиридин (151 мг) добавляют к раствору 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(5бром-1 -метил- 1Н-3 -индолил)уксусной кислоты (продукт примера 68, 480 мг, 1,24 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при температуре окружающей среды. К раствору добавляют 2метокси-4-метил-1-бензолсульфонамид (из Подготовительного примера 11, 300 мг, 1,48 ммоль), после чего добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (355 мг, 1,85 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 20 ч. Раствор дважды промывают 2н. соляной кислотой, сушат (сульфат магния), и растворители удаляют в вакууме. Остаток под вергают флэш-хроматографии с использованием

1% метанола в дихлорметане в качестве элюен та и кристаллизуют из смеси дихлорметана и диэтилового эфира с получением соединения, указанного в подзаголовке (535 мг).

Ίΐ ЯМР (400 МГц, 4₆-ДМСО): δ=2.30 (8, 3Н), 3.55 (8, 3Н), 3.64 (8, 3Н), 5.10 (8, 1Н), 5.90 (ά, 2Н), 6.63 (4, 1Н), 6.66 (8, 1Н), 6.72-7.00 (т, 4Н), 7.19 (4, 1Н), 7.32 (4, 1Н), 7.34 (8, 1Н), 7.62 (4, 1Н), 11.70 (8, 1Н обменный).

МСНР (Терморазбрызгивание): 588.2 (ΜΝΠ₄ ⁺).

Анализ: найдено: С 53.79; Н 4.29; N 4.62.

С26Н23Вг^О68-0,5Н2О требует: С 53.80; Н 4.17; N 4.83.

Т.пл.=145-150°С.

Примеры 80-88 получают способом примера 79 с использованием карбоновых кислот примеров 69-76 и 78, соответственно.

Пример	К1 =	Данные
80	5-Р <С!6НИРЫ2ОВ3)	’Н ЯМР (400 МГц, СВОД: δ = 2.73 (з, ЗН), 3.45 (з, ЗН), 3.68 (э, ЗН), 4.96 (5, 1Н), 5.88 (з, 2Н), 6.60 (з, 1Н), 6.63-6.69 (т, ЗН), 6.74-6.96 (т, 4Н), 7.15 (т, 1Н), 7.89 (6, 1Н), 8.50 (Ьг, 1Н обменный). МСНР (Терморазбрызгивание): 511.4 (МН*), 528.1 (ΜΝΗ4 +)
81	5-ΝΟ	Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 2.42 (з, ЗН), 3.63 (з, ЗН), 3.75(з, ЗН), 5.03 (з, 1Н), 5.94 (з,2Н), 6.68 (з, 1Н), 6.70-6.76 (т, ЗН), 6.90 (6, 1Н), 7.02 (8, 1Н), 7.30 (6, 1Н), 7.42 (ά, 1Н), 7.50 (з, 1Н), 7.90 (6, 1Н), 8.38 (Ьгз, 1Н обмениваемы). МСНР (Терморазбрызгивание): 535.0 (ΜΝΗ4 +) Анализ: Найдено: С, 61.54; Н, 4.75; Ν, 7.49. СгуНгзНзОбЗ; 0.5 НгО Требует: С, 61.59; Н, 4.59; Ν, 7.98.
82	5-СН3О	1Н ЯМР (300 МГц, С0С13): δ = 2.40 (з, ЗН), 3.35 (8, ЗН), 3.62 (5, ЗН), 3.74 (8, ЗН), 5.00(8, 1Н), 5.92(8, 2Н), 6.58 (т,2Н), 6.70-6.78 (т, ЗН), 6.80 (з,1Н), 6.82-6.90 (т, 2Н), 7.20 (ό, 1Н), 7.92 (6, 1Н), 8.40 (Ьгз, 1Н обменный). МСНР (Терморазбрызгивание): 523.0 (МН*)
83	6-Р (СмНаРЫгОеЗ)	Ή ЯМР (400 МГц, СОСЦ): δ = 2.37 (8, ЗН), 3.41 (8, ЗН), 3.60 (8, ЗН), 4.96 (з, 1Н), 5.88(8, 2Н), 6.55(8, 1Н), 6.62-6.70 (т, 4Н), 6.81 (з, 1Н), 6.80-6.90 (т, 2Н), 7.08 (т, 1Н), 7.89 (6, 1Н), 8.80 (Ьгз, 1Н

		обменный). МСНР (Терморазбрызгивание): 511.4 (МН+)
84	6-С1 (С2еН23С1Ы2О68)	1Н ЯМР (300 МГц, ф-ДМСО): § = 2.35 (з, ЗН), 3.62 (5, ЗН), 3.70 (5, ЗН), 5.18 (з, 1Н), 5.92 (з, 2Н), 6.686.74 (т, 2Н), 6.80 (Д1Н), 6.87 (ά, 1Н), 6.93-7.00 (т, ЗН), 7.20 <а, 1Н), 7.50 (з, 1Н), 7.67 (ά, 1Н), 12.25 (з, 1Н обменный). МСНР (Терморазбрызгивание): 529.9 (МН*)
85	6-Вг (С2вН2зВгЫ2Об8)	Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 2.38 (з, ЗН), 3.40 (з, ЗН), 3.60 (з, ЗН), 4.95 (з, 1Н), 5.88 (з, 2Н), 6.55 (з, 1Н), 6.64 (т, ЗН), 6.82 (т, 2Н), 7.00 (т, 2Н), 7.36 (з, 1Н), 7.87 (ά, 1Н), 8.75 (Ьг. 1Н обменный). МСНР (ХИАД): 571.8 (МН+) Анализ: Найдено: С, 52.20; Н, 3.91; Ν, 4.62. С2еН23ВгМ2О63; 0.4 СН2С12 требует; С, 52.38; Н, 3.96; Ν, 4.63. т.пл.: 145-150°С (разл.)
86	7-Е (Ο26Η23ΕΝ2Ο68)	1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 2.38 (з, ЗН), 3.47 (з, ЗН), 3.84(з, ЗН), 4.98 (з, 1Н), 5.90 (з, 2Н), 6.59 (з, 1Н), 6.67 (з, ЗН), ’6.77 (з, 1Н), 6.80-6.96 (т, ЗН), 6.93 (т, 1Н), 7.88 (ά, 1Н), 8.50 (Ьг, 1Н обменный). МСНР (Терморазбрызгивание): 511.2 (МН*), 528.1 (ΜΝΗ4*). т.пл.: 123-124°С
87	7-С1 (С2еН23С11Ч2О68)	ЯМР (300 МГц, СОС!э): δ = 2.38 (з, ЗН), 3.47 (зГ ЗН), 3.89 (з, ЗН), 4.98 (з, 1Н), 5.90 (з, 2Н), 6.59 (з, 1Н), 6.66 (з, ЗН), 6.75 (з, 1Н), 6.80-6.90 (т, 2Н), 7.03-7.13 (т, 2Н), 7.85 (ά, 1Н), 8.40 (Ьг, 1Н обменный). МСНР (ХИАД): 528.7 (МН*) т.пл.: 233-234°С

88

6-СИ (СгуНЛОвЗ)

1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ = 2.40 (з, ЗН), 3.50 (з, ЗН), 3.70 (з, ЗН), 5.00 (з, 1Н), 5.90 (з, 2Н), 6.60 (с1, 1Н), 6.65 (ά,1Η), 6.65(3, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 7.10 (з, 1Н), 7.15 (ά,1Η), 7.20(з, 1Н), 7.25 (ά, 1Н), 7.55 (з, 1Н), 7.85 (<1, 1Н), 8.70 (з, 1Н). МСНР (ХИАД): 517.8 (МН*)

Пример 89. Этиловый эфир 2-(4-[2-(1,3бензодиоксол-5 -ил)-2-(6-хлор-1 -метил- 1Н-3 индолил)ацетил]-сульфамоилфенил)уксусной кислоты.

Соединение, указанное в заголовке, получают способом примера 79 из соединения примера 73 и подходящего сульфонамида.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ=1.15 (1, 3Н),

3.60 (8, 3Н), 3.80 (8, 2Н), 4.00 (ς, 2Н), 5.00 (8, 1Н), 5.85 (8, 2Н), 6.60 (т, 2Н), 6.75 (б, 1Н), 6.85 (8, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 7.05 (б, 1Н), 7.40 (б, 2Н),

7.45 (8, 1Н), 7.80 (б, 2Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 585.9.

588.6 (МNН4⁺).

Пример 90. 3-[1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)2-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]сульфонамидо-2оксоэтил]-6-хлор-1-метил-1Н-индол.

Литийалюминийгидрид (6 мг, 0,16 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору этилового эфира 2-(4-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(6хлор-1-метил-1Н-3-индолил)ацетил]-сульфамоилфенил)уксусной кислоты (продукт примера 89, 80 мг, 0,1 4 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 40 мин медленно добавляют этилацетат (1 мл), и реакционную смесь вливают в соляную кислоту (50 мл). Продукт экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл), сушат (М§8О₄) и концентрируют. Перекристаллизация (метанол/эфир) дает продукт в виде белого кристаллического твердого вещества (50 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, б₆-ДМСО): δ=2.80 (1, 2Н), 3.60 (1, 2Н), 3.65 (8, 3Н), 4.60 (Ьг8, 1Н), 5.00(8, 1Н), 5.95 (8, 2Н), 6.65 (б, 1Н), 6.70 (8, 1Н),

6.80 (б, 1Н), 6.90 (8, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 7.10 (б, 1Н), 7.40 (б, 2Н), 7.45 (8, 1Н), 7.75 (б, 2Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 544.0.

545.7 (МNН4⁺).

Пример 91. 3-(1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)2-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]сульфонамидо-2оксоэтил)-6-гидроксиметил-1 -метил- 1Н-индол.

Соединение, указанное в заголовке, получают способом примера 90 из соединения примера 64 (б).

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ=3.50 (8, 3Н),

3.60 (1, 1Н), 3.80 (т, 2Н), 3.90 (1, 1Н), 3.95 (т, 2Н), 4.55 (б, 2Н), 4.95 (8, 1Н), 5.70 (8, 2Н), 6.50 (б, 1Н), 5.95 (8, 1Н), 6.60 (б, 1Н), 6.65 (б, 1Н),

6.80 (б, 23), 6.90 (б, 1Н), 7.10 (8, 1Н), 7.70 (б, 2Н).

МСНР (ХИАД): 540.0 (МН⁺).

Пример 92. 6-Бром-3-{1-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-метокси-4-метилфенил)-сульфонамидо]-2-оксоэтил}-1 -метил- 1Ниндол.

(а) Метиловый эфир 2-гидрокси-2-(7метокси-1,3-бензодиоксол-5 -ил)уксусной кислоты.

осн,

он

Соединение, указанное в подзаголовке, получают способом примера 61 (б) из 7метокси-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида (12,6 г) в виде воскообразного твердого вещества (4,5 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ): δ=3.40 (ά, 1Н обменный), 3.76 (8, 3Н), 3.90 (8, 3Н), 5.06 (ά, 1Н), 5.97 (8, 2Н), 6.59 (8, 1Н), 6.61 (8, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 258 (ΛΙΧΙΓ).

(б) Метиловый эфир 2-бром-2-(7-метокси1,3-бензодиоксол-5-ил)уксусной кислоты

ЛГН

Вг

Соединение, указанное в подзаголовке, получают способом примера 61 (б) из метил 2гидрокси-2-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)ацетат (продукт стадии (а), 4,45 г, 19 ммоль) способом примера 61 (в) (выход 2,25 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ): δ=3.80 (8, 3Н), 3.92 (8, 3Н), 5.25 (8, 1Н), 5.98 (8, 2Н), 6.73 (8, 1Н), 6.78 (8, 1Н).

(в) Метил 2-(6-бром-1Н-3-индолил)-2-(7метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетат

Метилмагнийбромид (3,6 мл 3М раствора в диэтиловом эфире) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 6-бром-индола (2,1 3 г, 1 0,9 ммоль) в толуоле (20 мл) в атмосфере азота. Через 20 мин реакционную смесь переносят через канюлю в течение примерно 1 0 мин в перемешиваемый раствор метилового эфира 2-бром-2-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)уксусной кислоты (из стадии (б), 2,2 г, 7,26 ммоль) в толуоле (20 мл) при температуре окружающей среды. Через следующие 2 ч смесь вливают в смесь диэтилового эфира и водного хлорида аммония. Органический слой отделяют и сушат (сульфат магния), и растворитель удаляют в вакууме. Остаток подвергают флэш-хроматографии с использованием дихлорметана в качестве элюента с получением соединения, указанного в подзаголовке (2,7 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ): δ=3.72 (8, 3Н), 3.83 (8, 3Н), 5.08 (8, 1Н), 5.92 (8, 2Н), 6.58 (8, 2Н), 7.10-7.30 (т, 3Н), 7.50 (8, 1Н), 8.1 (Ьг, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 420.1 (МН⁺).

(г) Метиловый эфир 2-(6-бром-1 -метил-Н3-индолил)-2-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)уксусной кислоты

Гидрид натрия (289 мг 60% дисперсии в парафине) добавляют порциями к перемешиваемому раствору метилового эфира 2-(6-бром1Н-3-индолил)-2-(7-метокси-1,3-бензодиоксол5-ил)уксусной кислоты (из стадии (в), 2.7 г, 6,5 ммоль) в безводном диметилформамиде (20 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 30 мин добавляют метил п-толуолсульфонат (1,34 г, 7,2 ммоль). Еще через 1 ч смесь распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой отделяют и дважды промывают водой. Органический слой сушат (сульфат магния), и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (используя смесь 30% гексана, 70% дихлорметана в качестве элюента) с получением 1 ,49 г соединения, указанного в подзаголовке.

¹Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ): δ=3.72 (8, 3Н),

3.75 (8, 3Н), 3.85 (8, 3Н), 5.08 (8, 1Н), 5.92 (8, 2Н), 3.78 (8, 2Н), 7.04 (8, 1Н), 7.17 (ά, 1Н), 7.28 (8, 1Н), 7.43 (8, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 432.2 (МН⁺).

(д) 6-Бром-3-{ 1-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-метокси-4-метилфенил)-сульфонамидо]-2-оксоэтил }-1 -метил- 1Н-индол.

СИ, о'

Соединение, указанное в заголовке, получают из продукта стадии (г) с использованием способов примеров 68 (в) и 79.

¹Н ЯМР (300 МГц, б₆-ДМСО): δ=2.36 (8, 3Н), 3.60 (8, 3Н), 3.69 (8, 3Н), 3.72 (8, 3Н), 5.12 (8, 1Н), 5.95 (8, 2Н), 6.39 (8, 1Н), 6.45 (8, 1Н), 6.88 (ά, 1Н), 6.95 (8, 2Н), 7.07 (ά, 1Н), 7.17 (ά, 1Н), 7.62 (8, 1Н), 7.64 (ά, 1Н), 12.20 (8, 1Н обменный).

МСНР (ХИАД): 602.9 (МН⁺).

Анализ: найдено: С 53.47; Н 4.11; Ν 4.62. С27Н25Вг^О78-0,5Н2О требует: С 53.91; Н 4.19; Ν 4.66.

Т.пл.=235°С (разл.) из метанола.

Пример 93. 6-Бром-3-{1-(6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(4-метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил }-1-метил-1Н-индол.

(а) Метиловый эфир 2-(6-хлор-1,3бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксиуксусной кислоты

О он

Соединение, указанное в подзаголовке, получают способом примера 61 (б), но начиная с 6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида (12,9 г). Выход 9,4 г, т.пл. 66-68°С.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ=3.42 (б, 1Н обменный), 3.77 (к, 3Н), 5.48 (б, 1Н), 5.98 (к, 2Н), 6.82 (к, 1Н), 6.83 (к, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 262 (МХН4⁴).

(б) Метиловый эфир 2-бром-2-(6-хлор-1,3бензодиоксол-5-ил)уксусной кислоты

ОН ' =г

Тионилбромид (3,7 мл) добавляют к перемешиваемому раствору метилового эфира 2-(6хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-гидроксиуксусной кислоты из стадии (а) (7,8 г, 32 ммоль) в толуоле (50 мл) при температуре окружающей среды. Через 6 ч реакционную смесь выпаривают в вакууме, и остаток подвергают флэшхроматографии, используя дихлорметан в качестве элюента, с последующей кристаллизацией из диизопропилового эфира с получением соединения, указанного в подзаголовке (7,6 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ=3.80 (к, 3Н), 5.87 (к, 1Н), 6.00 (б, 2Н), 6.80 (к, 1Н), 7.26 (к, 1Н).

(в) Метиловый эфир 2-(6-бром-1Н-3индолил)-2-(6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)уксусной кислоты.

Соединение, указанное в подзаголовке, получают следуя процедуре примера 92 (в) с использованием метиловый эфир 2-бром-2-(6хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)уксусной кислоты из стадии (б), т.пл. 172-174°С, из диэтилового эфира и гексана.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ=3.72 (к, 3Н), 5.58 (к, 1Н), 5.86 (б, 2Н), 6.70 (к, 1Н), 6.83 (к, 1Н), 7.10-7.30 (т, 3Н), 7.50 (к, 1Н), 8.10 (Ьг, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 441.2 (МН⁴).

(г) Метиловый эфир 2-(6-бром-1 -метил1Н-3-индолил)-2-(6-хлор-1,3-бензодиоксол-5ил)уксусной кислоты.

Соединение, указанное в подзаголовке, получают следуя процедуре примера 92 (г) с использованием метиловый эфир 2-(6-бром-1Н3-индолил)-2-(6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)уксусной кислоты из стадии (в), т.пл. 183-185°С, из диизопропилового эфира.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ=3.75 (к, 3Н),

3.76 (к, 3Н), 5.60 (к, 1Н), 5.90 (б, 2Н), 6.77 (к, 1Н), 6.87 (к, 1Н), 7.06 (к, 1Н), 7.17 (б, 1Н), 7.30 (б, 1Н), 7.45 (к, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 437.9 (МН⁴).

(д) 6-Бром-3-{ 1 -(6-хлор-1,3-бензодиоксол5-ил)-2-[(4-метилфенил)сульфонамидо]-2-

получают из соединения стадии (г), следуя способам примеров 68 (в) и 79 и применяя сульфонамид на последней стадии.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ=2.46 (к, 3Н),

3.71 (к, 3Н), 5.36 (к, 1Н), 5.90 (к, 2Н), 6.48 (к, 1Н),

6.82 (к, 1Н), 6.85 (к, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 7.07 (б, 1Н), 7.28 (б, 2Н), 7.45 (к, 1Н), 7.83 (б, 2Н), 8.25 (к, 1 Н обменный).

МСНР (ХИАД): 575.0 (МН⁴).

Пример 94. 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)2-[(4-метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}6-формил-1 -метил- 1Н-индол

Монооксид углерода барботируют через перемешиваемый раствор 3-{1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(4-метилфенил)сульфонамидо]-2оксоэтил}-6-бром-1-метил-1Н-индол (из примера 55, 400 мг, 0,79 ммоль), формиата натрия (107 мг, 1,57 ммоль) и дихлорбис (трифенилфосфин)палладия (II) (11 мг, 0,016 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) при 11 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и экстрагируют из 1н. соляной кислоты этилацетатом (2 х 50 мл). Органические слои сушат (Мд8О₄) и концентрируют. Колоночная флэшхроматография (элюирование смесью 95% дихлорметана/5% метанола) дает продукт (320 мг) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ=2.40 (к, 3Н),

3.80 (к, 3Н), 5.05 (к, 1Н), 5.90 (к, 2Н), 6.60 (т, 3Н), 7.05 (к, 1Н), 7.2-7.6 (т, 4Н), 7.80 (т, 3Н),

9.20 (Ьгк, 1Н), 10.00 (к, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 491.4 (МН⁴).

Пример 95. 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)2-[(4-метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}6-(гидроксиметил)-1 -метил- 1Н-индол

Боргидрид натрия (51 мг, 1,33 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-{1-(1,3бензодиоксол-5-ил)-2-[(4метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}-6бром-1-метил-1Н-индола (из примера 94, 305 мг, 0,66 ммоль) в этаноле (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 1 ч этанол удаляют в вакууме, и продукт экстрагируют из 0,5н. соляной кислоты (50 мл) дихлорметаном (2 х 50 мл). Органические слои сушат (Μ_§80₄) и концентрируют. Колоночная флэш-хроматография (элюирование смесью 95% дихлорметан/5% метанол) дает продукт (230 мг) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (400 МГц, б₆-ДМСО): δ=2.35 (8, 3Н), 3.60 (8, 3Н), 4.50 (8, 2Н), 4.95 (Ьг8, 1Н), 5.05 (8, 1Н), 5.90 (8, 2Н), 6.60 (8, 1Н), 6.65 (б, 1Н), 6.70 (б, 2Н), 6.80 (б, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 7.20 (8, 1Н), 7.35 (б, 2Н), 7.70 (б, 2Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 493.2 (МН⁺).

Анализ: найдено: С 60.40; Н 5.29; N 5.79.

С2бН24Вг^О_б8-1,5Н2О: требует: С 60.10, Н 5.24; N 5.39.

Пример 96. 6-Формил-3-{1-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-метокси-4-сульфонамидо]-2-оксоэтил }-1 -метил- 1Н-индол гм СН.

о-^СН] =

н-Бутиллитий (0,8 мл 2,5М раствора в гексане) добавляют к перемешиваемому раствору 6-бром-3 -{1 -(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5 -ил)2-[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонамидо]-2оксоэтил}-1-метил-1Н-индола (из примера 92, 400 мг, 0,67 ммоль) в безводном тетрагидрофуране при -75°С в атмосфере азота. Через 30 мин к оранжевому раствору добавляют диметилформамид (0,15 мл) и еще через 30 мин смеси дают возможность нагреться до 0°С, после чего гасят избытком 1н. соляной кислоты. Добавляют этилацетат, и органический слой отделяют и промывают водой. Органический слой сушат (сульфат магния), и растворители удаляют в вакууме. Остаток подвергают флэшхроматографии с использованием 1 % метанола в дихлорметане в качестве элюента, и продукт кристаллизуют из смеси дихлорметана и диэтилового эфира с получением соединения, указанного в заголовке (187 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, 6₆-,3ΜΟΟ): δ=2.33 (8, 3Н), 3.61 (8, 3Н), 3.72 (8, 3Н), 3.80 (8, 3Н), 5.20 (8, 1Н), 5.94 (8, 2Н), 6.42 (8, 1Н), 6.50 (8, 1Н), 6.87 (б, 1Н), 6.95 (8, 1Н), 7.28 (8, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 7.50 (б, 1Н), 7.66 (б, 1Н), 8.02 (8, 1Н), 10.00 (8, 1Н), 12.28 (Ьг8, 1Н обменный).

МСНР (ХИАД): 550.3 (МН⁺).

Анализ: найдено: С 61.24; Н 5.17; N 4.61.

С26Н26^О₈8 требует: С 61.08; Н 4.76; N 5.09.

Т.пл.: 233°С-разл.

Пример 97. 3-{1-(6-Хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(4-метилфенил)сульфонамидо]-2оксоэтил }-6-формил-1 -метил- 1Н-индол.

Используя 6-бром-3 -{1 -(6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(4-метилфенил)-сульфонамидо]-2-оксоэтил}-1-метил-1Н-индол (из примера 93), получают соединение, указанное в заголовке, способом, подобным способу примера 96.

¹Н ЯМР (400 МГц, С1)С1.): δ=2.44 (8, 3Н),

3.82 (8, 3Н), 5.41 (8, 1Н), 5.90 (б, 2Н), 6.48 (8, 1Н), 6.83 (8, 1Н), 7.16 (8, 1Н), 7.20-7.33 (т, 3Н), 7.50 (б, 1Н), 7.82 (8, 1Н), 7.85 (б, 2Н), 8.40 (Ьг8, 1Н обменный), 10.02 (8, 1Н).

МСНР (ХИАД): 524.9 (МН⁺).

Пример 98. 6-(Гидроксиметил)-3-{1-(7метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-метокси4-метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил }-1метил- 1Н-индол

Боргидрид натрия (9 мг) добавляют к суспензии 6-формил-3-{ 1-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-2-[(2-метокси-4 -сульфонамидо]-2оксоэтил}-1-метил-1Н-индола (из примера 96, 130 мг, 0,24 ммоль) в смеси этанола (3 мл) и 1 ,4диоксана (3 мл) при температуре окружающей среды. Перемешивание продолжают в течение 1 ,5 ч, а затем по каплям добавляют воду до получения раствора. После осторожного подкисления несколькими каплями концентрированной соляной кислоты растворители выпаривают в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, и органический слой отделяют и повторно промывают водой. Органический слой сушат (сульфат магния), и растворители удаляют в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси метанола и диэтилового эфира с получением соединения, указанного в заголовке (105 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, б6-ДМСО): δ=2.35 (8, 3Н), 3.60 (8, 3Н), 3.68 (8, 3Н), 3.74 (8, 3Н), 4.56 (б, 2Н), 5.02 (ΐ, 1Н обменный), 5.16 (8, 1Н), 5.92 (8, 2Н), 6.39 (8, 1Н), 6.48 (8, 1Н), 6.82-6.98 (т, 4Н), 7.16 (б, 1Н), 7.30 (8, 1Н), 7.66 (б, 1Н), 12.20 (8, 1Н обменный).

МСНР (Терморазбрызгивание): 553.6 (МН⁺).

Анализ: найдено: С 60.34, Н 5.43, N 4.71. (414\ 04 требует: С 60.86; Н 5.11; N 5.07.

Т.пл.: 145-147°С.

Пример 99. 3-{1-(6-Хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(4-метилфенил)сульфонамидо]-2оксоэтил}-6-(гидроксиметил)-1 -метил- 1Н-индол

Используя 3-{ 1-(6-хлор-1,3-бензодиоксол5-ил)-2-[(4-метилфенил)-сульфонамидо]-2-

Смесь 3 - {1 -(7-метокси-1,3-бензодиоксол5-ил)-2-[(2-метокси-4-метилфенил)оксоэтил}-6-формил-1-метил-1Н-индол из примера 97 способом примера 98 получают соединение, указанное в заголовке.

¹Н ЯМР (300 МГц, 66-ДМСО): δ=2.40 (₈, 3Н), 3.70 (8, 3Н), 4.56 (б, 2Н), 5.05 (ΐ, 1Н обменный), 5.42 (8, 1Н), 5.92 (8, 1Н), 5.96 (8, 1Н), 6.32 (8, 1Н), 6.66 (8, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 7.03 (8, 1Н), 7.09 (б, 1Н), 7.36 (8, 1Н), 7.40 (б, 2Н), 7.73 (б, 2Н), 12.22 (8, 1Н обменный).

МСНР (ХИАД): 527.3 (МН⁺) (Терморазбрызгивание): 544.3 (МХН₄').

Т.пл.: 207-209°С.

Пример 100. 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)2-[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонамидо]-2оксоэтил}-5-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-индол

К раствору 3-{1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2[(2-метокси-4-метилфенил)-сульфонамидо]-2оксоэтил}-5-бром-1-метил-1Н-индол (из примера 79, 300 мг, 0,53 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) в атмосфере азота добавляют гидроксиметилтрибутилстаннан (253 мг, 0,79 ммоль), затем тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30 мг). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч, а затем охлаждают. Добавляют раствор гидроксида натрия (1М) и смесь кипятят до растворения продукта. Прозрачный раствор декантируют от нерастворимого смолянистого остатка и промывают диэтиловым эфиром. После подкисления концентрированной соляной кислотой водную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат (сульфат магния), и растворители выпаривают в вакууме. Остаток подвергают флэш-хроматографии, используя 2% метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке (35 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, б₆-ДМСО): δ=2.35 (8, 3Н), 3.58 (8, 3Н), 3.68 (8, 3Н), 4.47 (б, 2Н), 4.95 (!, 1Н обменный), 5.20 (8, 1Н), 5.92 (б, 2Н), 6.657.00 (т, 6Н), 7.08 (б, 1Н), 7.22 (8, 1Н), 7.30 (б, 1Н), 7.65 (б, 1Н), 12.40 (8, 1Н обменный).

МСНР (Терморазбрызгивание): 540.0 (МЫНД.

Пример 101. 6-Ацетил-3-{1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-метокси-4-метилфенил)-сульфонамидо]-2-оксоэтил }-1 -метил- 1Н-индол сульфонамидо]-2-оксоэтил }-6-бром-1 -метил- 1Н-индола (из примера 85, 300 мг, 0,53 ммоль), этилвинилового эфира (0,063 мл), ацетата палладия (II) (6 мг), три-о-толилфосфина (13 мг) и триэтиламина (0,1 мл) в ацетонитриле (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 8 ч в атмосфере азота. После охлаждения растворитель выпаривают в вакууме, и остаток перемешивают с 2н. соляной кислотой (примерно 6 мл) в течение 45 мин. Смесь дважды экстрагируют этилацетатом, затем промывают водой и рассолом. Органический слой сушат (сульфат магния), и растворители выпаривают в вакууме. Остаток подвергают флэш-хроматографии, применяя градиентное элюирование от смеси 90% гексана и 1 0% этилацетата до смеси 40% гексана и 60% этилацетата, с получением соединения, указанного в заголовке (80 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, С1)С1₃): δ=2.38 (8, ЗН),

2.60 (8, ЗН), 3.42 (8, 3Н), 3.70 (8, 3Н), 5.00 (8, 1Н),

5.89 (8, 2Н), 6.55 (8, 1Н), 6.60-6.70 (т, 3Н), 6.83 (б, 1Н), 7.03 (8, 1Н), 7.21 (б, 1Н), 7.55 (б, 1Н),

7.90 (т, 2Н), 8.80 (8, 1Н обменный).

МСНР (ХИАД): 534.7 (МН⁺).

Анализ: найдено: С 60.20; Н 4.84; N 4.83. С2₈Н26^О₇8; 0,4 СН2С12 требует: С 60.00;

Н 4.75; N 4.93.

Пример 102. 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)2-[(2-метокси-4-метилфенил)сульфонамидо]-2оксоэтил }-6-(метоксиметил)-1-метил-1Н-индол.

К раствору 3-{1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2[(2-метокси-4-метилфенил)-сульфонамидо]-2оксоэтил}-6-бром-1-метил-1Н-индола (из примера 85, 300 мг, 0,53 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) в атмосфере азота добавляют метоксиметилтрибутилстаннан (220 мг, 0,66 ммоль), затем тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (35 мг). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 6 ч, а затем охлаждают. Добавляют дополнительную порцию тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (30 мг) и продолжают нагревание с обратным холодильником еще 8 ч.

Растворитель удаляют в вакууме, а остаток подвергают флэш-хроматографии, применяя градиентное элюирование от смеси 1 % метанола и 99% дихлорметана до смеси 5% метанола и

95% дихлорметана, с получением соединения, указанного в заголовке (33 мг).

^!Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ=2.37 (8, ЗН), 3.38 (8, ЗН), 3.40 (8, 3Н), 3.65 <8, 3Н), 4.53 (8, 2Н), 4.99 (8, 1Н), 5.88 (8, 2Н), 6.57 (8, 1Н), 6.62-6.71 (т, 3Н), 6.83 (8, 1Н), 6.84 (б, 1Н), 6.92 (б, 1Н), 7.15 (б, 1Н), 7.25 (8, 1Н), 7.90 (б, 1Н), 8.77 (8, 1Н обменный).

МСНР (ХИАД): 536.9 (МН⁺).

Пример 103. Ж-Метокси-Ж, 1-диметил-3{1 -(1,3-бензодиоксол-5 -ил)-2- [(4-метилфенил) сульфонамидо]-2-оксоэтил}- 1Н-индолкарбоксамид

6-Бром-1 -метилиндол обрабатывают согласно способу примера 65 (а), но используя (4метилфенил)сульфонамид вместо сульфонамида подготовительного примера 11 , с получением метилового эфира, который затем обрабатывают способом примера 4 с получением соответствующей кислоты, которую затем конвертируют в соединение, указанное в заголовке, способом примера 5, используя (СН₃0)СН^Н.

'Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ=2.47 (8, 3Н), 3.42 (8, 3Н), 3.59 (8, 3Н), 3.75 (8, 3Н), 4.98 (8, 1Н), 5.93 (8, 2Н), 6.65-6.77 (т, 3Н), 6.89 (8, 1Н), 7.02 (б, 1Н), 7.22-7.34 (т, 3Н), 7.72 (8, 1Н), 7.82 (б, 2Н), 8.55 (Ьг8, 1Н обменный).

Анализ: Найдено: С 59.14; Н 4.84; N 7.35. С₂₈Н₂^₂0₇8; 0.6 СН₂С1₂ требует: С 59.11; Н 4.84; N 7.31.

Пример 104. 6-Ацетил-3-{1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(4-метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}-1 -метил- 1Н-индол

Метилмагнийбромид (0,23 мл 3М раствора в диэтиловом эфире) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору Ж-метокси-Ж,1диметил-3-{1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(4метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}- 1Ниндол-карбоксамида (из примера 103, 174 мг, 0,32 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при -70°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при -70°С еще 2 ч, после чего нагревают до комнатной температуры. К смеси медленно добавляют водную соляную кислоту (5 мл 1М раствора), а затем экстрагируют этилацетатом (1 00 мл). Органическую фазу отделяют и промывают рассолом, сушат (сульфат магния), и растворитель удаляют в вакууме. Остаток подвергают флэш-хроматографии, применяя градиентное элюирование от смеси 90% гексана и 1 0% этилацетата до 100% этилацетата, с получением соединения, указанного в заголовке (18 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ=2.30 (8, 3Н), 2.56 (8, 3Н), 3.73 (8, 3Н), 4.90 (8, 1Н), 5.87 (б, 2Н), 6.65-6.77 (т, 3Н), 7.12 (8, 1Н), 7.17-7.23 (т, 3Н), 7.44 (б, 1Н), 7.60 (б, 2Н), 7.97 (8, 1Н), 12.40 (Ьг8, 1Н обменный).

МСНР (Терморазбрызгивание): 506.0 (МН^-), 522.6 ΑΑΙΙ.Ί.

Пример 105. 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)2-[(4-метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}1 -метил-6-(2-пиридилкарбонил)-1Н-индол.

н-Бутиллитий (0,32 мл 2,5М раствора в гексане) добавляют к перемешиваемому раствору 2-бромпиридина (0,08 мл, 0,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при -70°С в атмосфере азота. Через 30 мин к смеси при -70°С добавляют раствор Ж-метокси-Ж,1диметил-3 -{1 -(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(4метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}-1Ниндолкарбоксамида (соединение примера 103, 200 мг, 0,36 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Смесь перемешивают при -70°С еще 4 ч перед нагреванием до 0°С, а затем гасят добавлением воды (5 мл). Смесь подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органическую фазу отделяют, промывают рассолом, сушат (сульфат магния) и удаляют растворитель в вакууме. Остаток подвергают флэш-хроматографии, применяя градиентное элюирование от смеси 90% гексана и 1 0% этилацетата до 100% этилацетата, с получением соединения, указанного в заголовке (42 мг).

ΊI ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ=2.42 (8, 3Н), 3.73 (8, 3Н), 4.98 (8, 1Н), 5.91 (8, 2Н), 6.60-6.70 (т, 3Н), 6.98 (8, 1Н), 7.10 (б, 1Н), 7.27 (б, 2Н), 7.48 (бб, 1Н), 7.62 (б, 1Н), 7.81 (б, 2Н), 7.90 (бб, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 8.10 (8, 1Н), 8.72 (б, 1Н).

МСНР (ХИАД): 568.3 (МН⁺).

Пример 106. 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)2-[(4-метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}1-метил-6-[(2-пиридил)ацетил]-1Н-индол

Литийдиизопропиламид моно(тетрагидрофуран) (0,53 мл 1,5М раствора в циклогексане) добавляют к перемешиваемому раствору 2метилпиридина (0,08 мл, 0,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) при -70°С в атмосфере азота. Через 20 мин к смеси при -70°С добавляют раствор Ж-метокси-Ж,1-диметил-3{1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(4-метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}-1Н-6-индолкарбоксамида (соединение примера 103, 200 мг,

0,36 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Смесь перемешивают при -70°С еще 2 ч, после чего нагревают до 0°С, а затем гасят добавлением воды (5 мл). Смесь подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органическую фазу отделяют, промывают рассолом, сушат (сульфат магния) и удаляют растворитель в вакууме. Остаток подвергают флэш-хроматографии, применяя градиентное элюирование от смеси 90% гексана и 1 0% этилацетата до 1 00% этилацетата, с получением соединения, указанного в заголовке (95 мг).

'И ЯМР (400 МГц, б₆-ДМСО): Сложный из-за кето и енольных форм (2-пиридил) ацетильной группы соединения.

'Н ЯМР (400 МГц, ΊΤΑ-ά): δ=2.43 (8, 3Н),

3.79 (8, 3Н), 5.21 (8, 1Н), 5.90 (8, 2Н), 6.62 (8, 1Н),

6.66 (ά, 1Н), 6.75 (ά, 1Н), 7.02 (8, 1Н), 7.30-7.40 (т, 3Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.81 (ά, 2Н), 7.96-8.08 (т, 2Н), 8.13 (8, 1Н), 8.59 (άά, 1Н), 8.78 (ά, 1Н), 11.5 (обменный ЫН и СН₂ (2-пиридил)ацетильной группы).

МСНР (ХИАД): 582.7 (МН⁺)

Пример 107. 1-Аллил-3-{1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(4-метилфенил)сульфонамидо]-2оксоэтил}- 1Н-6-индолкарбоксамид

Соединение, указанное в заголовке, получают из 6-бром-1 -этилиндола, применяя способы примеров 1 (а) (но используя аллилбромид вместо этилбромида), 1 (б), 1 (г), 2, 3 (но используя (4-метилфенил)сульфонамид), 4 и 1 2.

'Н ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ=2.40 (8, 3Н), 4.65 (ά, 2Н), 4.95 (ά, 1Н), 5.00 (8, 1Н), 5.10 (ά, 1Н), 5.80 (ά, 2Н), 5.95 (т, 1Н), 6.70 (т, 3Н), 6.95 (8, 1Н), 7.10 (8, 1Н), 7.20 (ά, 2Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.70 (ά, 2Н), 7.80 (8, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 549.3 (МЫН₄ ⁺).

Пример 108. 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)2-[(4-метилфенил)сульфонамидо]-2-оксоэтил}1 -(2-гидроксиэтил)- 1Н-6-индолкарбоксамид

СН_г он

Тетроксид осмия (239 мг, 0,94 ммоль), пиридин (0,225 мл, 4,7 ммоль) и Ы-метилморфолин Ы-оксид (549 мг, 2,84 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 1-аллил-3-{1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(4-метилфенил)-сульфонамидо]-2-оксоэтил}-1Н-6-индолкарбоксамида (соединение примера 1 07) в водном тетрагидрофуране (10 мл тетрагидрофурана : 1мл Н₂О) при комнатной температуре. Через 4 ч добавляют раствор тиосульфата натрия (10 мл) и продолжают перемешивание в течение 1 ч. Черный осадок удаляют фильтрацией через целит, и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный диол повторно растворяют в этилацетате (50 мл) и промывают 1М соляной кислотой (50 мл), затем рассолом (50 мл). Органический слой сушат (Мд8О₄) и концентрируют с получением коричневого твердого вещества. К перемешиваемой суспензии коричневого твердого вещества в этилацетате (10 мл) добавляют метапериодат натрия (1,0 г, 4,7 ммоль), растворенный в воде (1 мл). Через 2 ч смесь фильтруют, разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат (сульфат магния) и концентрируют в вакууме. На этой стадии проводят частичную очистку колоночной флэш-хроматографией (элюирование смесью 90% дихлорметана/1 0% метанола) с получением альдегидного промежуточного соединения в виде желто-коричневого твердого вещества.

Без дальнейшей очистки это твердое вещество растворяют в метаноле (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. В течение примерно 1 0 мин порциями добавляют боргидрид натрия (36 мг), и перемешивание продолжают в течение 4 ч. Метанол удаляют в вакууме, а остаток растворяют в этилацетате (50 мл). Раствор этилацетата промывают насыщенным водным ЫН₄С1 (50 мл), сушат (Мд8О₄) и концентрируют с получением желтой пены. Колоночная флэш-хроматография (элюирование смесью 90% дихлорметана/1 0% метанола) дает продукт в виде желто-коричневого твердого вещества (1 26 мг).

'Н ЯМР (300 МГц, ά^-ДМСО): δ=2.40 (8, 3Н), 3.60 (т, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 5.10 (8, 1Н), 5.90 (8, 1Н), 6.65 (8, 1Н), 6.70 (ά, 1Н), 6.80 (ά, 1Н),

7.10 (8, 1Н), 7.15 (ά, 1Н), 7.30 (ά, 2Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.70 (ά, 2Н), 8.00 (8, 1Н).

МСНР (ХИАД): 536.2 (МН⁺).

Пример 109. 3-{1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)2-[(4-метил-2-метоксифенил)сульфонамидо]-2оксоэтил}-1 -(2-метоксиэтил)-1Н-6-индолкар-

чают из соединения примера 28(б), применяя способы примеров 28(в) (но используя СН₃ОСН₂СН₂Вг вместо метилйодида), 28(г), 28(д), 28(е) и 28(ж) (но используя сульфонамид подготовительного примера 11 вместо птолуолсульфонамида).

'Н ЯМР (300 МГц, ά^-ДМСО): δ=2.35 (8,

3Н), 3.20 (8, 3Н), 3.60 (т, 2Н), 3.65 (8, 3Н), 4.20 (т, 2Н), 5.20 (8, 1Н), 5.95 (8, 2Н), 6.70 (8, 1Н),

6.75 (б, 1Н), 6.80 (б, 1Н), 6.85 (б, 1Н), 6.90 (8, 1Н), 7.15 (8, 1Н), 7.20 (б, 1Н), 7.45 (б, 1Н), 7.60 (б, 1Н), 7.80 (Ьг8, 1Н), 8.00 (8, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 580.8 (МН⁺).

Пример 110.

Соединения примеров 17, 50, 65, 83, 101 и 109 испытывают в вышеприведенном Тесте А и находят, что они имеют ИК₅₀(ЕТ_А)<500 нМ, а селективность в отношении ЕТ_А рецепторов выше селективности в отношении ЕТ_В рецепторов более чем на 1 00.

Получение нескольких ароматических сульфонамидов описаны ниже.

Подготовительный пример 1. 2-Этил-4метил-1 -бензолсульфонамид

н-Бутиллитий (5,3 мл 2,5М в растворе гексана) добавляют к перемешиваемому раствору N1 -(трет-бутил)-2-этил-4 -метил-1 -бензолсульфонамида (1 г, 4,45 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 2 ч по каплям добавляют бромэтан. Через 4 ч реакционную смесь вливают в водный хлорид аммония, и продукт экстрагируют этилацетатом (2 х 1 00 мл). Объединенные органические фракции промывают рассолом (100 мл), сушат (Мд§О₄) и концентрируют в вакууме. Добавляют смесь этилацетата (8 мл) и гексана (2 мл) и кристаллизуют белое твердое вещество (450 мг).

'Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ=1.20 (8, 9Н),

1.30 (1, 3Н), 2.40 (8, 3Н), 3.00 (ф 2Н), 4.40 (8, 1Н), 7.00 (б, 1Н), 7.10 (8, 1Н), 7.80 (б, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 256.4 (МН⁺).

Полифосфорную кислоту (примерно 10 мл) добавляют к этому белому твердому веществу, и суспензию нагревают при 1 00°С в течение 30 мин. Затем желтый раствор осторожно вливают в ледяную воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 1 00 мл). Органические слои сушат (Мд§О₄) и концентрируют. Продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (градиентное элюирование от дихлорметана до смеси 5%метанола/дихлорметан) с получением желаемого сульфонамида в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ=1.30 (1, 3Н),

2.40 (8, 3Н), 3.00 (ф 2Н), 4.80 (Ьг8, 2Н), 7.05 (б, 1Н), 7.20 (8, 1Н), 7.80 (б, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 216.5 (МНН,|').

Подготовительный пример 2. 2-Фтор-4метил-1 -бензолсульфонамид

2-Фтор-4-метиланилин (3 г, 24 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (45 мл) и концентрированной соляной кислоте (15 мл), и раствор охлаждают до -10°С с верхним перемешиванием. Нитрит натрия (1,82 г, 26,4 ммоль) в воде (3 мл) добавляют по каплям более 0,5 ч, поддерживая температуру ниже -5°С. Перемешивание продолжают еще 0,5 ч после окончания добавления. Эту смесь небольшими порциями добавляют к перемешиваемому насыщенному раствору диоксида серы в уксусной кислоте (30 мл) при 0°С. После добавления смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 1 ч, после чего вливают в ледяную воду. После перемешивания в течение 0,5 ч продукт экстрагируют в эфир, и водный слой дополнительно экстрагируют дихлорметаном. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат (Мд§О₄) и концентрируют (удаляя любую оставшуюся уксусную кислоту в виде азеотропа с толуолом). К остатку, который перемешивают в течение ночи, добавляют смесь 1,4-диоксана (30 мл) и водного аммиака (30 мл 0,88М раствора). 1,4-Диоксан удаляют в вакууме, а водный слой экстрагируют этилацетатом (92 х 100 мл). Органические слои объединяют, промывают рассолом (100 мл), сушат (Мд§О₄) и концентрируют. Колоночная флэш-хроматография (элюирование смесью 99% дихлорметана/1 % метанола) дает продукт в виде бледножелтого твердого вещества (1,62 г).

'Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): 5=1.30 (1, 3Н),

2.40 (8, 3Н), 3.00 (ф 2Н), 4.80 (Ьг8, 2Н), 7.05 (б, 1Н), 7.20 (8, 1Н), 7.80 (б, 1Н).

МСНР (ХИАД): 216.5 (ΜΝΉ₄ ⁺).

Подготовительный пример 3. Этиловый эфир (Е)-3-(4-сульфамоил)-2-пропеновой кислоты

Соединение, указанное в заголовке, получают способом примера 57 из показанного исходного материала.

'Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОО): 6=1.40 (1, 3Н), 4.25 (ф 2Н), 6.60 (б, 1Н), 7.70 (б, 1Н), 7.75 (б, 2Н), 7.90 (б, 2Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 272.9 (МНН,|').

Подготовительный пример 4. 5-Метил-2пиридинсульфонамид

втор-Бутиллитий (9,8 мл 1,3М раствора в циклогексане) и Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин (1,8 мл, 12,2 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-бром-5-метилпиридина (2 г, 11,6 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. Через 90 мин диоксид серы (примерно 30 мл) конденсируют в реакционную смесь с использованием холодного штыря, и реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры более 12 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухости, и остаток растворяют в смеси вода-лед. К этому добавляют смесь гидроксида натрия (1,39 г, 35 ммоль) и гидроксиламинсульфоновой кислоты (3,9 г, 35 ммоль) в воде (20 мл). Через 24 ч раствор экстрагируют этилацетатом, сушат (Мд§О₄) и концентрируют. Колоночная флэш-хроматография (смесь 95%дихлорметана/5% метанола) дает продукт (250 мг) в виде прозрачного масла, которое кристаллизуется при стоянии.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ=2.40 (8, 3Н),

5.20 (Ьг8, 2Н), 7.80 (ά, 1Н), 7.90 (ά, 1Н), 8.50 (8, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 172.8 (МН⁺).

Подготовительный пример 5. 6-(Диметиламино)-3-пиридинсульфонамид с; мме.

ΐ ' ____ ‘ н ^: 1’ =о.»н. εο?*.

Хлорсульфонамид (500 мг) растворяют в этаноле (5 мл) и диметиламине (15 мл 2М раствора в тетрагидрофуране). Реакционную смесь закрывают в бомбе высокого давления и нагревают при 100°С в течение 12 ч. Смесь охлаждают и растворитель удаляют в вакууме. Колоночная флэш-хроматография (элюирование смесью 95%дихлорметана/5% метанола) дает продукт (550 мг) в виде бледно-оранжевого твердо го вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ=3.20 (8, 6Н),

4.80 (Ьг8, 2Н), 6.50 (ά, 1Н), 7.80 (ά, 1Н), 8.65 (8, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 202.2 (МН⁺).

Подготовительный пример 6. 5-Хлор-2этокси-4-метил-1 -бензолсульфонамид (а) 1 -Хлор-4-этокси-2-метилбензол

сн, сн,

К раствору 1 -хлор-4-гидроксиметилбензола (14,2 г, 0,1 моль) в тетрагидрофуране (250 мл) в атмосфере азота порциями добавляют гидрид натрия в виде 40% суспензии в масле (4 г, 0,1 моль). После прекращения выделения газа добавляют йодэтан (15,6 г, 0,1 моль), и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают разбавленным водным раствором гидроксида натрия и рассолом, затем сушат (Мд§О₄) и выпаривают до сухости. Соединение, указан ное в подзаголовке, получают в виде прозрачного масла (17,3 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 5=1.40 (ΐ, 3Н),

2.35 (8, 3Н), 4.00 (ф 2Н), 6.65 (άΐ, 1Н), 6.75 (ά, 1Н), 7.20 (ά, 1Н).

(б) 5-Хлор-2-этокси-4-метил-1-бензолсульфонамид лЛ-.ЧН.

К 1-хлор-4-этокси-2-метилбензолу (из стадии (а), 1 7 г) по каплям добавляют хлорсульфоновую кислоту (25 мл) при перемешивании и охлаждении на льду. Раствор перемешивают в течение 30 мин, затем выливают на лед (200 мл), и отфильтровывают неочищенный промежуточный сульфонилхлорид. Этот материал тщательно перемешивают с твердым карбонатом аммония (35 г) и нагревают при 100°С в течение 30 мин. Смесь охлаждают, вливают в ледяную воду, затем отфильтровывают и кристаллизуют из горячего этилацетата (15,2 г). Т.пл. 153-5°С.

¹Н ЯМР (300 МГц, б₆-ДМСО): δ=1.40 (1, 3Н), 2.40 (8, 3Н), 4.20 (ф 2Н), 7.00 (8, 2Н), 7.25(8, 1Н), 7.60 (8, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 267.5 (МНН₄ ⁺).

Подготовительный пример 7. 5-Хлор-2-(2метоксиэтокси)-4-метил-1 -бензолсульфонамид.

(а) 1 -Хлор-4-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензол

Соединение, указанное в подзаголовке, получают, применяя способ подготовительного примера 6(а), но используя СН₃ОСН₂СН₂Вг вместо йодэтана.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ=2.35 (8, 3Н),

3.45 (8, 3Н), 3.75 (ΐ, 2Н), 4.05 (ΐ, 2Н), 6.70 (άά, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 7.20 (ά, 1Н).

(б) 5-Хлор-2-(2-метоксиэтокси)-4-метил-1бензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получают из продукта стадии (а) способом подготовительного примера 6 (б).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ=2.40 (8, 3Н),

3.45 (8, 3Н), 3.80 (ΐ, 2Н), 4.25 (ΐ, 2Н), 5.45 (8, 2Н),

6.85 (8, 1Н), 7.90 (8, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 297.1 (МНН₄ ⁺).

Подготовительный пример 8. 5-Хлор-2метокси-4-метил-1 -бензолсульфонамид

5Ο.ΝΗ,

СН,

Соединение, указанное в заголовке, получают способом подготовительного примера 6, но используя йодметан вместо йодэтана.

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ=2.40 (к, 3Н), 4.00 (к, 3Н), 5.00 (к, 2Н), 6.90 (к, 1Н), 7.85 (к, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 252.9 (ΜΝΉ₄ ⁺).

Подготовительный пример 9. 2-Этокси-4метил-1 -бензолсульфонамид

сн, сн,

К раствору хлорсульфонамида из подготовительного примера 6 (5,0 г) в этаноле (25 мл) и воде (25 мл) добавляют никель Ренея (4 г 50% суспензии в воде), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляют горячий метанол (100 мл), и восстанавливающий агент удаляют фильтрацией. Растворители выпаривают, а остаток кристаллизуют из горячего этанола (2,42 г). Т.пл. 136-7°С.

'Н ЯМР (300 МГц, б₆-ДМСО): δ=1.40 (ΐ, 3Н), 2.35 (к, 3Н), 4.20 (ф 2Н), 6.75 (к, 2Н), 6.80 (б, 1Н), 7.00 (к, 1Н), 7.60 (б, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 233.5 (МЯН₄ ⁺).

Подготовительный пример 1 0. 2-(2-Метоксиэтокси)-4-метил-1 -бензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получают способом подготовительного примера 9 из продукта подготовительного примера 7.

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ=2.40 (к, 3Н),

3.45 (к, 3Н), 3.80 (ΐ, 2Н), 4.25 (ΐ, 2Н), 5.20 (к, 2Н),

6.80 (к, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 7.80 (б, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 246 (МН⁺).

Подготовительный пример 11. 2-Метокси4-метил-1 -бензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получают способом подготовительного примера 9 из продукта подготовительного примера 8.

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ=2.40 (к, 3Н), 4.00 (к, 3Н), 5.00 (Ьгк, 2Н), 6.80 (т, 2Н), 7.80 (б, 1Н).

МСНР (Терморазбрызгивание): 219.0 (МЯН₄ ⁺).

Claims (2)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы I где В¹ и В² являются возможными заместителями и независимо представляют собой С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С2-6алкенил [возможно замещенные СО2Н, СО2(С1-6алкилом) или СО2(С3-6 циклоалкилом)], С2-6алкинил, галоген, С1-3 перфторалкил, С3перфторциклоалкил, (СН2)тАг\ (СН2)тНе0 (СН2)тСОЯВ.⁷В⁸, (СН2)_тСО₂В⁸, О(СН2)ЧСО2В⁸, (СН2)_тСОВ⁸, (СН₂)_тОВ⁸,

   О(СН2)рОВ⁸, (СНА.ЛВ В⁸, (Ό;((ΊΙ;)ΝΗ В⁸, (СН.у.СХ 8(О)пВ⁸, 8ОЛ'В В⁸, СС)Щ|(СН;)...А1· или СО)Щ|(СН_;)...| [е(;

   В³ представляет собой Н, С1-6алкил, С3-6 циклоалкил, (СН2)рЯВ⁹В¹⁰, 8О2В¹⁰, 8ОЛВВ , (СН2)тСОВ¹⁰, С2-6алкенил, С2-6алкинил, (СНу.СОЩВВ , (СН2)тСО2В¹⁰, (СН2)рСЦ (СН2)рВ¹⁰ или (СН2)_рОВ¹⁰;

   В⁴ и В⁹ независимо представляют собой Н, С1-6алкил или С3-6циклоалкил;

   В⁷ представляет собой Н, С1_-6алкил, С_3-6 циклоалкил или С1 -6алкокси;

   В⁵ представляет собой Н или ОН;

   В⁶ представляет собой фенил, возможно конденсированный с насыщенным или ненасыщенным 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, причем эта группа в целом возможно замещена одной или более чем одной группой, выбранной из С1_-6алкила, С_3-6 циклоалкила, С1-6алкокси и галогена, и где любые члены гетероциклического кольца, которые являются 8, могут быть замещены одним или двумя атомами кислорода;

   В⁸ и В¹⁰ независимо представляют собой Н, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, Аг², Не!² или замещенный Аг² или Не!²С1-6алкил или С_3-6 циклоалкил;

   Ζ представляет собой СО₂Н, СОЯН (тетразол-5-ил), СОХН8О₂О(С_1-4алкил), СОЯН8О₂О (С_3-4циклоалкил), СО₂Аг³, СО2(С1-6алкил), СО2 (С3-6циклоалкил), тетразол-5-ил, СОХН8О2Аг³, СОХН8О2(СН₂)_чАг³, СОЯН8О₂ (С_1-6алкил) или СОЯН8О_;(С_3-6 циклоалкил);

   т представляет собой 0, 1, 2 или 3;

   п представляет собой 0, 1 или 2; р представляет собой 2, 3 или 4;

   с.| представляет собой 1, 2 или 3;

   Аг^1-3 независимо представляют собой фенил, нафтил или ароматический гетероцикл, имеющий 5 или 6 членов в кольце, до четырех из которых выбраны из Ν, 8 и О, причем ароматический гетероцикл является возможно конденсированным с бензольным кольцом, а фенильная группа является возможно конденсированной с ароматическим гетероциклом, таким как определено непосредственно выше, причем эта группа в целом возможно замещена одной или более чем одной группой, подпадающей под вышеуказанное определение К¹ ; и

   Не!¹ и Не!² независимо представляют собой неароматический гетероцикл, имеющий 5 или 6 членов в кольце, до четырех из которых выбраны из Ν, 8 и О, причем группа возможно замещена одной или более чем одной группой, подпадающей под вышеуказанное определение К¹, и дополнительно возможно замещена =О или =8;

   при условии, что (1) когда К¹ представляет собой метокси или отсутствует, К² отсутствует, К³ представляет собой Н, К⁴ представляет собой Н, метил или этил и К⁶ представляет собой незамещенный фенил, тогда Ζ не представляет собой СО2Н, СО₂(С_1-6алкил) или СО₂(С_3-6циклоалкил);
2. (2) когда К¹ и К² отсутствуют, К³ представляет собой СО(п-С1С6Н4), К⁴ представляет собой Н и К⁶ представляет собой незамещенный фенил, тогда Ζ не представляет собой СО2(С1-6 алкил) или СО2(С3-6циклоалкил); и (3) когда К¹ представляет собой метокси, К² отсутствует, К³ представляет собой СО(пС1С₆Н₄), К⁴ представляет собой метил и К⁶ представляет собой незамещенный фенил, тогда Ζ не представляет собой СО2Н;

   или его фармацевтически приемлемое производное, представляющее собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.

   2. Соединение по п.1, в котором К¹ представляет собой галоген, (СН₂)_тСОХК⁷К⁸, (СН2)тСО2К⁸, (СН2)тСОК⁸, (СН2)тОК⁸ или (СН2)тСХ.

   3. Соединение по п. 1 или 2, в котором К² отсутствует.

   4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором К³ представляет собой Н, С_1-6алкил, С_3-6 циклоалкил или (СН₂)_рОК¹⁰.

   5. Соединение по любому из пп.1 -4, в котором К⁴ представляет собой Н.

   6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором К⁵ представляет собой Н.

   7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К⁶ представляет собой фенил, конденсированный с насыщенным 5-членным гетероциклическим кольцом.

   8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором Ζ представляет собой СО₂Н или СОХН8О2АГ³.

   9. Соединение формулы I по п.1, но без условий (1) и (2), или его фармацевтически приемлемое производное, представляющее собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве фармацевтического средства.

   1 0. Фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы I по п. 1, но без условий (1) и (2), или его фармацевтически приемлемое производное, представляющее собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.

   11. Применение соединения формулы I по п.1, но без условий (1)-(3), или его фармацевтически приемлемого производного, представляющего собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, в производстве лекарственного средства для лечения рестеноза, почечной недостаточности, легочной гипертензии, доброкачественной гипертрофии простаты, застойной сердечной недостаточности, удара, стенокардии, атеросклероза, церебральной и сердечной ишемии или индуцированного циклоспорином токсического повреждения почек.

   1 2. Способ лечения рестеноза, почечной недостаточности, легочной гипертензии, доброкачественной гипертрофии простаты, застойной сердечной недостаточности, удара, стенокардии, атеросклероза, церебральной и сердечной ишемии или индуцированного циклоспорином токсического повреждения почек, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I по п. 1, но без условий (1)-(3), или его фармацевтически приемлемого производного, представляющего собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.

   1 3. Способ получения соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемого производного, представляющего собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, при котором, когда К⁵ представляет собой Н, соединение формулы ПА где К^1-4 такие, как определено в п. 1, подвергают взаимодействию с соединением формулы III где К⁶ и Ζ такие, как определено в п.1, в присутствии кислоты Льюиса или трифторуксусной кислоты и три(С_1-6алкил)силана, и, при желании или необходимости, превращают полученное соединение формулы I в его фармацевтически приемлемое производное, представляющее собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, или наоборот.

   1 4. Способ получения соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемого производного, представляющего собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, при котором, когда К⁵ представляет собой ОН, соединение формулы ПА, как оно определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы III, как оно определено выше, в присутствии кислоты Льюиса, и, при желании или необходимости, превращают полученное соединение формулы I в его фарма цевтически приемлемое производное, представляющее собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, или наоборот.

   1 5. Способ получения соединения формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемого производного, представляющего собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, при котором, когда В³ представляет собой Н и В⁵ представляет собой Н, соединение формулы 11В где В¹, В² и В⁴ такие, как определено в п.1, обрабатывают реагентом Гриньяра, после чего подвергают взаимодействию с соединением формулы III, как оно определено выше, после чего обрабатывают кислотой Льюиса или трифторуксусной кислотой и три(С_{1 -6}алкил)силаном и, при желании или необходимости, превращают полученное соединение формулы I в его фармацевтически приемлемое производное, представляющее собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, или наоборот.

   1 6. Способ получения соединения формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемого производного, представляющего собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, при котором, когда В³ представляет собой Н и В⁵ представляет собой Н, соединение формулы ИВ, как оно определено выше, обрабатывают реагентом Гриньяра, после чего подвергают взаимодействию с соединением формулы IV

   На!

   где В⁶ и Ζ такие, как определено в п. 1, а На1 представляет собой галоген, и, при желании или необходимости, превращают полученное соединение формулы I в его фармацевтически приемлемое производное, представляющее собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, или наоборот.

   1 7. Способ получения соединения формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемого производного, представляющего собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, при котором, когда В⁵ представляет собой Н, соединение формулы ИА, как оно определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы IV, как оно определено выше, в присутствии затрудненного ненуклеофильного основания и, при желании или необходимости, превращают полученное соединение формулы I в его фармацевтически приемлемое производное, представляющее собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, или наоборот.

   18. Способ получения соединения формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемле мого производного, представляющего собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, при котором соединение формулы I, в котором В¹ представляет собой Вг, подвергают взаимодействию с газом СО в присутствии палладиевого катализатора и восстанавливающего агента с получением соответствующего соединения формулы I, в котором В¹ представляет собой СНО, и, при желании или необходимости, превращают полученное соединение формулы I в его фармацевтически приемлемое производное, представляющее собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, или наоборот.

   19. Способ получения соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемого производного, представляющего собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, при котором соединение формулы I, в котором В¹ представляет собой Вг, подвергают взаимодействию с газом СО в присутствии палладиевого катализатора и С1-6алканола с получением соответствующего соединения формулы I, в котором В¹ представляет собой СО2(С_В6 алкил), и, при желании или необходимости, превращают полученное соединение формулы I в его фармацевтически приемлемое производное, представляющее собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, или наоборот.

   20. Способ получения соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемого производного, представляющего собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, при котором соединение формулы I, в котором Ζ представляет собой СО2Н, сочетают с соединением формулы VI

   Н ЛУО-АГ. VI где Аг³ такой, как определено в п. 1 , с получением соответствующего соединения формулы I, в котором Ζ представляет собой СО^Ж^О^г³, и, при желании или необходимости, превращают полученное соединение формулы I в его фармацевтически приемлемое производное, представляющее собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, или наоборот.

   21 . Способ получения соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемого производного, представляющего собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, при котором, соединение формулы I, в котором В¹ представляет собой Вг, подвергают взаимодействию с алкиллитиевым реагентом и гасят диметилформамидом или диоксидом углерода с получением соответствующего соединения, в котором В¹ представляет собой СНО или С02Н, соответственно, и, при желании или необходимости, превращают полученное соединение формулы I в его фармацевтически приемлемое производное, представляющее собой пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, или наоборот.