JP2000500128A - 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造方法、得られる中間体、それらの薬剤としての用途、製薬組成物及び新規な用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、次式（Ｉ） （ここで、Ｒ₁はアルキル基を表し、Ａは硫黄又は酸素原子を表し、Ｒ₂はカルボキシ基、テトラゾリル基、又はカルボキシ若しくはテトラゾリル基により置換されたアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基を表し、Ｈａｌ₁はハロゲン原子を表し、ｑは０〜４の整数を表し、Ｒ₃はホルミル基、カルボキシ基又はテトラゾリル基を表し、Ｙはジオキソール基により置換されたフェニル基（ハロゲン原子又はアルキル若しくはアルコキシ基により置換されていてもよい）を表す）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の付加塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造方法、得られる中間体、 それらの薬剤としての用途、製薬組成物及び新規な用途 本発明は、新規なイミダゾール誘導体、それらの製造方法、得られる新規な中 間体、それらの薬剤としての用途、それらを含有する製薬組成物及びそのような イミダゾール誘導体の新規な用途に関する。 本発明の主題は、次式（Ｉ） （ここで、 Ｒ₁は２〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基を表し、 Ａは硫黄又は酸素原子を表し、 Ｒ₂は、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、又は 遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基、又は多くとも４個の炭素原子を含 有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基（こ れら自体は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により 若しくは遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基により置換されている）を 表し、 Ｈａｌ₁はハロゲン原子を表し、ｑは０〜４の整数を表し、 Ｒ₃はホルミル基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキ シ基、又は遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基を表し、 Ｙはジオキソール基により置換されたフェニル基（ハロゲン原子又は多くとも ４個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコキシ基により置換されていて もよい）を表す） の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジ アステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有 機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩にある。 式（Ｉ）の化合物並びに以下の説明において、 ・用語“線状又は分岐状のアルキル基”とは、下記の基：メチル、エチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペン チル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、またヘプチル、オクチル、ノニ ル及びデシル並びにこれらの線状又は分岐状の位置異性体を表す。 ・用語“線状又は分岐状のアルコキシ基”とは、下記の基：メトキシ、エトキシ 、プロポキシ、イソプロポキシ、線状の、ｓｅｃ−若しくはｔ−ブトキシ、ペン トキシ又はヘキソキシ基並びにこれらの線状又は分岐状の位置異性体を表す。 ・用語“ハロゲン原子”とは、好ましくは、塩素原子を表すが、弗素、臭素又は 沃素原子も表すこともできる。 式（Ｉ）化合物のカルボキシ基は、当業者に知られた種々の基により塩形成又 はエステル化することができる。このような基としては例えば下記のものを挙げ ることができる。 ・塩形成用化合物としては、無機塩基、例えば等価のナトリウム、カリウム、リ チウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウム、又は有機塩基、例え ばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエ チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル） アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミ ン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジ ン、Ｎ−メチルグルカミンがある。 ・エステル化用化合物としては、アルキル基であって、アルコキシカルボニル基 、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブチトキシカルボニル 又はベンジルオキシカルボニル基を形成するものがある。これらのアルキル基は 、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ア ルキルチオ、アミノ又はアリール基から選択される基により置換されていてもよ く、例えば下記の基：クロルメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プ ロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル 又はフェネチル基におけるようなものである。 式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば、次の酸：塩酸、臭 化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香 酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキ シル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメ タンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホン 酸、例えばメタンジスルホン酸、α又はβ−エタンスルホン酸、アリールモノス ルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸により形成され た塩類であってよい。 従って、本発明の主題は、 Ｒ₁がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ −ブチルを表し、 Ａが硫黄原子を表し、 Ｒ₂が遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシ基により置換さ れた多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル又はアルコキ シ基を表し、 ｑが０に等しく、 Ｒ₃が遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基又は遊離 の若しくは塩形成されたテトラゾリル基を表し、 Ｙがジオキソール基により置換されたフェニル基（ハロゲン原子により置換さ れていてもよい）を表す 前記の式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナン チオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合 物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩にある。 本発明の特定の主題は、下記の化合物： ・４−（（４−（カルボキシメトキシ）フェニル）チオ）−１−（（６−クロル −１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イ ミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ）−１−（（６−クロ ル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（１−メチルエチ ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−カルボキシフェニル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベ ンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール− ５−カルボン酸 にある。 式（Ｉ）の化合物及び以下の説明において、 ・用語“アルキルチオ基”とは、アルキル基が上で定義したようなものである基 、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ オ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ、イソヘキシルチ オ、またヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ又はデシルチオ、並びにこれ らの線状又は分岐状の位置異性体を表す。 また、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、 ・次式（II） （ここで、Ｒ'₁はＲ₁について上で示した意味（ただし、あり得る反応性官能基 は保護基により保護されていてもよい）を有する） の化合物に次式(III) （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｙ’はＹについて上で示した意味（た だし、あり得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい）を有する） の化合物を反応させて次式（IV） （ここで、Ｒ'₁及びＹ’は上で示した意味を有する） の化合物を得、式（IV）の化合物をハロゲン化反応に付して次式（Ｖ） （ここで、Ｒ'₁、Ｈａｌ及びＹ’は上で示した意味を有する） の化合物を得るか、或いは ・次式（VI） （ここで、Ｈａｌは上で示した意味を有する） の化合物を前記のような式(III)の化合物と反応させるか又は保護基Ｐを作用さ せて次式(VII) （ここで、Ｈａｌは上で示した意味を有し、Ｗは−ＣＨ₂−Ｙ’（Ｙ’は上記の と うりである）か又は窒素の保護基を示すＰのいずれかを表わす） の化合物を得、式(VII)の化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いでジメ チルホルムアミドとの反応又は次式(VIII_a)若しくは(VIII_b) Ｌ₁−ＣＨＯ (VIII_a) Ｌ₁−ＣＯ−Ｃｌ (VIIIb) （ここで、Ｌ₁は保護されたアルコキシ又はヒドロキシ基により置換されていて よい多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基を表す） の親電子性試薬との反応に付して次式（IX） （ここで、Ｈａｌ及びＷは上で示した意味を有し、Ｒ"₁はアルキルカルボニル、 ホルミル又はヒドロキシアルキル基（このアルキル基は上で示した意味を有し、 そのあり得る反応性官能基は保護基により保護されていてもよい）を表す） の化合物を得、この式（Ｖ）及び（IX）の化合物をそのハロゲン原子の一つにつ いてハロゲン−金属交換反応に付し、次いでＣＯ₂又はジメチルホルムアミド又 は次式（Ｘ） （ここで、ａｌｋは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す） の親電子性化合物との反応に付して次式（XI） （ここで、Ｒ"'₁は前記のようなＲ'₁及びＲ"₁を表し、Ｈａｌ、Ｙ’及びＷは上 で示した意味を有し、Ｚ₃は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基又は ホルミル基を表す） の化合物を得、式（XI）の化合物を次式(XII) （ここで、Ｕは硫黄又は酸素原子を表し、Ｍはナトリウム、カリウム又は銅のよ うな金属を表し、Ｈａｌ₁及びｑは上で示した意味を有し、Ｒ'₂は上で定義した ようなＲ₂（ただし、あり得る反応性官能基は保護基により保護されていてもよ い）を表す） の化合物と反応させて次式(XIII) （ここで、Ｒ"'₁、Ｕ、Ｒ'₂、Ｈａｌ₁、ｑ及びＷは上で示した意味を有する） の化合物を得、この式(XIII)の化合物は、Ｚ₃がホルミル基を表わすときは、酸 化反応に付して次式(XIV) （ここでＲ"'₁、Ｕ、Ｒ'₂、Ｈａｌ₁、ｑ及びＷは上で示した意味を有し、Ｚ₄は シアノ基又は遊離の若しくは多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分 岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基を表す） の化合物を得、この式(XIII)又は(XIV)を、Ｗが上で定義したようなＰを表す場 合には、Ｐによりブロックされたアミン官能基を遊離にした後に、前記のような 式(III)の化合物と反応させて次式（XV）（ここで、Ｒ"'₁、Ｕ、Ｒ'₂、Ｈａｌ₁、ｑ及びＹ’は上で示した意味を有し、Ｒ "₃は前記のようなＺ₃又はＺ₄を表す） の化合物を得るか、或いは ・次式（XX） Ｙ’−ＣＨＯ （XX） （ここで、Ｙ’は上で示した意味を有する） の化合物を次式(XXI) の化合物と反応させて次式(XXII) （ここで、Ｙ’は上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物に次式(XXIII) （ここで、Ｒ'₁は上で示した意味を有する） の化合物を反応させて次式(XXIV)（ここで、Ｙ’及びＲ'₁は上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物に次式(XXV) （ここで、Ｒ'₂、Ｈａｌ₁及びｑは上で示した意味を有する） の化合物を反応させて次式(XXVI) （ここで、Ｙ’、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｈａｌ₁及びｑは上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物を次式（Ｉ₂） （ここで、Ｙ’、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｈａｌ₁及びｑは上で示した意味を有する） の化合物の環化し、式（IX）、（XI）、(XIII)、（XIV）、（XV）及び（Ｉ₂）の 化合物は式（Ｉ）の化合物を構成でき、さらに式（Ｉ）の化合物又は他の化合物 を得るためには、これらの化合物に、所望により及び必要ならば、下記の転化反 応： ａ）酸官能基のエステル化反応、 ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 ｃ）エステル官能基のホルミル官能基への転化反応、 ｄ）シアノ官能基の酸官能基への転化反応、 ｅ）アルキルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、 ｆ）遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基のアルコール官能基への還元 反応、 ｇ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への、又はヒドロキシル官能基のア ルコキシ官能基への転化反応、 ｈ）アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、 ｉ）ホルミル基のカルバモイル基への転化反応、 ｊ）カルバモイル基のニトリル基への転化反応、 ｋ）ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、 ｌ）ハロゲン化官能基のホルミル又はエステル化されたカルボキシ官能基への転 化反応、 ｍ）ホルミル基のＣＨ₂−ＣＯ₂ａｌｋ又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂ａｌｋ官能基（ａ ｌｋは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）への、次いで適当な らば相当する酸への転化反応、 ｎ）ホルミル基の式： の基への転化反応、次いで適当ならば式 の基への転化反応、らばＳ−Ａ’基（ａｌｋ及びＡ’は上で示した意味を有する）への転化反応、 ｐ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去するための反応、 ｑ）無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により塩形成させて相当する 塩を得るための反応、 ｒ）ラセミ体を分割された生成物とする分割反応 の一つ以上の反応に任意の順序で付することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物（ このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマ ー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る）の製造方法にある。 このような置換基のその他の置換基への転化反応は前記のような出発物質のみ ならず中間体物質について行ってから上記の方法で示した反応に従う合成を続け ることができることに注目されたい。 本発明を実施するための好ましい条件下では、上記の方法は、下記の態様で実 施することができる。 式(III)の化合物において、ハロゲン原子は、好ましくは臭素原子を表わすが 、塩素又は沃素原子を表わすことができる。上記の式（II）、（IV）、（XVI） 、(XIII)及び(XIV)のイミダゾール化合物（式(XIII)及び(XIV)の化合物の場合に は、ＷがＹ’を表わすとき、窒素原子の脱保護を行った後に）と上記の式(III) の化合物とを縮合させてそれぞれ上記の式（IV）、（VII）（ＷがＰを表わすと き）、（XV）及び（Ｉ₁）の化合物を得るための反応は、例えばジメチルホルム アミド又はジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又は ジメチルスルホキシドのような溶媒中で、溶媒の還流下に又は周囲温度で、好ま しくは撹拌しながら実施することができる。反応は、好ましくは、例えば水素化 ナトリウム若しくはカリウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム、ナトリウム若 しくはカリウムメチラート、ナトリウム若しくはカリウムエチラート又はナトリ ウム若しくはカリウムｔ−ブチラートのような塩基の存在下に行われる。 前記の式（IV）の化合物の式（Ｖ）の化合物へのハロゲン化反応は、当業者に 知られた通常の条件下で、特にＣＨ₂Ｃｌ₂中でＮＢＳを又は酢酸中でＢｒ₂を使 用する臭素化によって行うことができる。 前記のような式（Ｖ）、（VII）及び（IX）の化合物は、ｎＢｕＬｉ又は臭化 エチルマグネシウムのような有機金属化合物との反応によってハロゲン原子上で のハロゲン−金属交換反応に、ＢｕＬｉについてはほぼ−７８℃の温度で、また 臭化エチルマグネシウムについては周囲温度で、テトラヒドロフランのような溶 媒中で付すことができる。 式（Ｖ）又は（IX）の化合物の式（XI）の化合物へのＣＯ₂を使用するカルボ キシル化反応及びジメチルホルムアミドを使用するホルミル化反応は、当業者に 知られた通常の条件に従って、例えばテトラヒドロフラン中で周囲温度で実施す ることができる。 Ｌ₁は、Ｒ"₁が前記のようなＲ₁の意味（そのあり得る反応性官能基は保護基に より保護されていてもよい）から選択される相当する意味を表すようなアルキル 基を表す。 前記のような式（Ｖ）又は（IX）の化合物と式（Ｘ）の化合物を反応させて前 記のような相当する式（XI）の化合物を得る反応は、金属化剤として臭化エチル マグネシウムをテトラヒドロフラン中で周囲温度で使用し同等の態様で行うこと ができる。 式(VII)の化合物と式(VIII_a)又は(VIII_b)の化合物との反応は、当業者に知ら れた通常の条件下で、例えばテトラヒドロフラン中で周囲温度で実施すること ができる。 前記のようなＰにより保護された式(XIII)及び(XIV)の化合物のアミン官能基 は、当業者に知られた通常の条件下で、特に、Ｐが−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂− Ｓｉ（ＣＨ₃）₃基を表すときは、水素原子はトリフルオル酢酸中で又は弗化物イ オンの存在下に遊離にすることができる。 けん化反応は、当業者に知られた通常の方法で、例えば、メタノール若しくは エタノール、ジオキサン又はジメトキシエタンのような溶媒中で苛性ソーダ若し くはカリ又は炭酸セシウムの存在下に行うことができる。 式(XIII)の化合物の式(XIV)の化合物への還元又は酸化反応は、当業者に知ら れた通常の方法に従って行うことができる。 上記した反応において、操作は下記の態様で行うことができる。 ‐式（XX）の化合物と式(XXI)の化合物を反応させて式(XXII)の化合物を得るた めの反応は、例えば塩化メチレンのような溶媒中で例えばアンバーライトのよう な酸性触媒の存在下に実施し、次いで例えば酢酸及び塩化メチレン中で水素化硼 素ナトリウムを使用して還元することにより行うことができる。 ‐式(XXII)の化合物と式(XXIII)の化合物を反応させて式(XXIV)の化合物を得る ための反応は、例えばテトラヒドロフラン又は塩化メチレンのような溶媒中でピ リジン若しくはトリエチルアミン又は炭酸ナトリウム若しくはカリウムのような 塩基の存在下に行うことができる。 ‐式(XXIV)の化合物と式(XXV)の化合物を反応させて式(XXVI)の化合物を得るた めの反応は、メタノール又はエタノールのようなアルコール中でトリエチルアミ ン又はピリジンのような塩基の存在下に行うことができる。 ‐式(XXVI)の化合物の式（Ｉ₂）の化合物への環化は、例えば、酢酸エチル中で プロパンホスホン酸無水物のような無水物の存在下に行うことができる。 Ｒ'₁、Ｒ"₁、Ｒ"'₁、Ｒ'₂、Ｒ'₃及びＲ"₃の意味に従って、式（IX）、（XI） 、(XIII)、（XIV）、（XV）及び（Ｉ₂）の化合物は式（Ｉ）の化合物を構成し又 は構成せず、しかして上に示した反応ａ）〜ｒ）の反応の一つ以上に付すことに よって式（Ｉ）の化合物を与えることができ、又は式（Ｉ）のその他の化合物に 転化させることができる。 従って、前記の反応の化合物のいくつかが有し得る種々の反応性官能基は、必 要ならば、保護することができる。例えば、それらは、適当な保護基により保護 することができるヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシ基又はアミノ及びモ ノアルキルアミノ基である。 反応性官能基の保護の例の限定的でないリストを以下に挙げることができる。 ‐ヒドロキシル基は、例えばアルキル基、例えばｔ−ブチル、トリメチルシリル 、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジ ル又はアセチル基により保護することができる。 ‐アミノ基は、例えばアセチル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル 、フタルフタルイミド基又はペプチドの化学において知られた他の基により保護 することができる。 ‐ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチル若しくはジエチルケタール 若しくはエチレンジオキシケタール、又はジエチルチオケタール若しくはエチレ ンジチオケタールのような環状又は非環状のケタール又はチオケタールの形で保 護することができる。 ‐前記した化合物の酸官能基は、所望ならば、例えば１−エチル−３−（ジメチ ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下に塩化メチレン中で周囲温度 で第一又は第二アミンによりアミド化することができる。 ‐酸官能基は、例えば容易に解裂できるエステル、例えばベンジル若しくはｔ− ブチルエステル又はペプチドの化学において知られたエステルにより形成された エステルの形で保護することができる。 前記した式（IX）、（XI）、(XIII)、（XIV）、（XV）及び（Ｉ₂）の化合物が 所望ならば又は必要ならば受けることができる反応は、例えば以下に示すように 行うことができる。 ａ）上記の化合物は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法に従って行う ことができる、あり得るカルボキシ官能基のエステル化反応を受けることができ る。 ｂ）前記の化合物のエステル官能基の酸官能基への随意の転化反応は、所望な らば、当業者に知られた通常の条件下で、特に、例えばメタノールのようなアル コール媒体中で苛性ソーダ若しくはカリにより又は塩酸若しくは硫酸による酸又 はアルカリ加水分解によって行うことができる。 ｃ）式（ここで、Ｅ₁は置換されていてよく且つ保護されていてもよいアルキル基を表 すことができる） のエステル官能基のホルミル基への転化反応は、実験の部に記載するように、又 は当業者に知られた通常の方法に従って、特にエステルを酸にけん化し、次いで 例えば塩化チオニルの作用により酸クロリドに転化し、次いで例えばパラジウム での水素化による還元によって行うことができる。 ｄ）前記の化合物のあり得るシアノ官能基は、所望ならば、当業者に知られた 通常の条件下で、例えば、硫酸、氷酢酸及び水の混合物（これらの化合物は好ま しくは等割合である）のような酸媒体中又は苛性ソーダ、エタノール及び水の混 合物中で還流下に行われる二重加水分解によって酸官能基に転化することができ る。 ｅ）前記の化合物のあり得るアルキルチオ基は、所望ならば、当業者に知られ た通常の条件下で、例えば、過酢酸若しくはｍ−クロル過安息香酸のような過酸 を使用して、又は例えば塩化メチレン又はジオキサンのような溶媒中で周囲温度 でオゾン、オキソン、過沃素酸ナトリウムを使用して相当するスルホキシド又は スルホン官能基に転化することができる。 スルホキシド官能基の取得は、アルキルチオ基を含有する化合物と特に過酸の ような反応剤との等モル混合物によって促進させることができる。 スルホン官能基の取得は、アルキルチオ基を含有する化合物と特に過酸のよう な反応剤の過剰量との混合物によって促進させることができる。 ｆ）前記の化合物のあり得る遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基は 、所望ならば、当業者に知られた方法によりアルコール官能基に還元することが できる。あり得るエステル化されたカルボキシ基は、所望ならば、当業者に知ら れた方法により、特に、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン若しくはエチ ルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムによりアルコール官能 基に還元することができる。 前記の化合物のあり得る遊離のカルボキシ官能基は、所望ばらば、特に水素化 硼素によりアルコール官能基に還元することができる。 ｇ）前記の化合物のあり得るアルコキシ官能基、特にメトキシ基は、所望なら ば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、塩化メチレンのような溶媒中で 三臭化硼素により、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩により、又は還流下の 水若しくはトリフルオル酢酸中で臭化水素酸若しくは塩酸によりヒドロキシル官 能基に転化することができる。 ｈ）前記の化合物のあり得るアルコール官能基は、当業者に知られた通常の条 件下で酸化することによりアルデヒド又は酸官能基に、例えば、アルデヒドを得 るために酸化マンガンを、又は酸を生成させるためジョーンズ試薬を作用させる ことによりアルデヒド又は酸官能基に転化することができる。 ｉ）ｊ）ホルミル基のカルバモイル基への及びカルバモイル基のニトリル基へ の転化反応は、特に、当業者に知られた通常の条件に従って、例えばケトニトリ ルを経由し、アミンによる置換（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９７１，ｐ．７３３） によってＲ₃及びＲ₄について行われる。 ｋ）前記の化合物のあり得るニトリル官能基は、所望ならば、当業者に知られ た通常の条件下で、例えば以下の参照文献：Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．３３，３３７（１９７１）コジマ他に記載の方法で示されるように 、ニトリル官能基に例えばナトリウムアジド又はトリアルキル錫アジドのような 金属アジドを付加環化させることによりテトラゾリル基に転化することができる 。 カルバメートの尿素への転化反応、特にスルホニルカルバメートのスルホニル 尿素への転化は、例えば、適当なアミンの存在下に例えばトルエンのような溶媒 の還流条件下に行うことができることに注目できる。 ｌ）ハロゲン化基のホルミル基への転化は、所望ならば、特に、有機溶媒中で 例えば臭化エチルマグネシウムのような有機金属誘導体を作用させることにより 実施することができる。 ｍ）ホルミル基のＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂ａｌｋ基への転化は、ウイチッヒ反応に より水素化ナトリウムの存在下に適当なホスホニウム塩を縮合させることにより 行うことができる。酸への転化は、例えばアルコール媒体中で苛性ソーダのよう な塩基を使用する加水分解により行うことができる。 ｎ）ホルミル基の式 の基への転化は、上で示したようなウイチッヒ反応により行うことができる。式 の基への転化は、例えば酸化白金のような触媒の存在下に水素を使用して還元す ることにより行われる。 ホルミル基のＣＨ₂ＯＨ基への転化は例えば水素化硼素ナトリウムのような還 元剤をエタノール中で周囲温度で使用して行うことができることに注目されたい 。また、−ＣＨ₂−ＳＲ基への転化は、ハニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基の存在下に アルコールに塩化メシルを作用させて予め製造した中間体メシレートに適当なＲ −ＳＨチオールを作用させることにより行うことができる。 ｏ）Ｓ−ａｌｋ置換基のスルホキシドへの酸化は、例えばｍ−クロル過安息香 酸の作用により行うことができる。チオールの転化は、例えば、トリフルオル酢 酸無水物の存在下にプメラー反応により達成される。ＳＨ置換基のＳＺ₂への転 化は、ハロゲン化誘導体Ｈａｌ−Ｚ₂、例えばヨードシクロヘキサンの作用によ り達成することができる。 前記した反応は当業者に知られた通常の方法により実施できることを理解され たい。 ｐ）保護基、例えば前記したような保護基の除去は、当業者に知られた通常の 条件下で、特に、塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、 ぎ酸又はトリフルオル酢酸のような酸により行われる酸加水分解により或いは接 触水添により行うことができる。 フタルイミド基は、ヒドラジンにより除去することができる。 使用できる種々の保護基のリストは、例えばフランス特許ＢＦ２，４９９，９ ９５号に見出すことができる。 ｑ）前記の化合物は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法に従って、無 機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基による塩形成反応に付すことができ る。 ｒ）前記の化合物のあり得る光学活性化合物は、当業者に知られた通常の方法 に従うラセミ体の分割により製造することができる。 上記のような種々の反応の例を後記の実施例の製造例において示す。 前記した式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸又は塩基との付加塩は、有益な薬 理学的性質を有する。 上記の式（Ｉ）の化合物は、エンドセリン受容体に対して拮抗性を付与されて おり、従って特にエンドセリンの作用、特にエンドセリンにより誘発される血管 収縮作用及び昇圧作用の阻害剤である。特に、エンドセリンの血管収縮活性を除 去して、抗虚血作用が注目できる。 また、式（Ｉ）の化合物は、全ての細胞のタイプ、特に平滑筋細胞、線維芽細 胞、神経細胞及び骨細胞のレベルでエンドセリンの刺激作用に抵抗することがで きる。 これらの性質は、これらの化合物を治療上使用するのを正当化させるものであ り、しかして本発明の特定の主題は上記の式（Ｉ）の化合物｛ここで、式（Ｉ） の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー異性体の 形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸或 いは無機及び無機塩基との付加塩からなる薬剤にある。 従って、本発明のさらに特定の主題は、 Ｒ₁がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ −ブチルを表し、 Ａが硫黄原子を表し、 Ｒ₂が遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシ基により置換さ れた多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル又はアルコキ シ基を表し、 ｑが０に等しく、 Ｒ₃が遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基又は遊離 の惜しくは塩形成されたテトラゾリル基を表し、 Ｙがジオキソール基により置換されたフェニル基（ハロゲン原子により置換さ れていてもよい）を表す 前記の式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナン チオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合 物の製薬上許容できる無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩からな る薬剤にある。 本発明の全く特定の主題は、後記の実施例に記載の化合物、特に、化合物名が ・４−（（４−（カルボキシメトキシ）フェニル）チオ）−１−（（６−クロル −１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イ ミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ）−１−（（６−クロ ル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（１−メチルエチ ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−カルボキシフェニル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベ ンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール− ５−カルボン酸 である前記の式（Ｉ）の化合物からなる薬剤にある。 本発明の主題である薬剤は、例えば、全ての血管痙縮の治療、脳出血後の血管 痙縮の治療、冠状動脈痙縮、末梢血管痙縮の治療並びに腎不全の治療に使用する ことができる。また、これらは、心筋梗塞、鬱血性心不全の治療、血管形成術後 の狭窄の再発の予防、心臓及び血管の線維症の予防、アテローム性硬化症及びあ る種の高血圧、例えば特に肺動脈高血圧の治療並びに喘息の治療に使用すること ができる。 本発明の主題である薬剤は、また、骨粗鬆症、前立腺過形成の治療に及びニュ ーロン保護剤として使用することができる。 本発明は、前記した薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成 物まで及ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的に或いは皮膚若しくは粘 膜に対する局部的な適用又は静脈内若しくは筋肉内経路による注射によるような 局所経路で投与することができる。 これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されてい るあらゆる製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬 、注射用調合剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤の形状で提供でき る。それら通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通 常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ス テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物 性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、 分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。 通常の薬用量は、使用化合物、治療患者及び疾病によって変わるが、例えば成 人について経口投与で１日当たり１〜３００ｍｇ又は静脈内経路で１日当たり１ 〜１００ｍｇであってよい。 式（II）及び(XVI)のある種の出発物質は、既知であり、また例えばヨーロッ パ特許ＥＰ１６８，９５０に記載のように製造することができる。 式（II）及び(XVI)のその他の出発物質は、特に、ヨーロッパ特許ＥＰ０，４ ６５，３６８に記載のように又は後記の実験の部に記載の実施例において製造す ることができる。 式（II）及び(XVI)のある種の出発物質、例えば式（II）の下記の化合物：２ −プロピルイミダゾール、２−イソプロピルイミダゾール、２−エチルイミダゾ ール及び２−メチルイミダゾールは市販の物質である。 式(XVI)の市販の物質の例は、ヨーロッパ特許ＥＰ０，４６５，３６８又はＥ Ｐ０，５０３，１６２に示されている。 特に、式（II）のある種の化合物は、例えば式（II）の化合物を前記したよう な条件下で行われる上記のａ）〜ｒ）で説明した反応の一つ以上に付すことによ って式（II）の化合物から製造することができる。 ２，４，５−トリブロムイミダゾールのような式（VI）の出発物質又は式（XX ）及び(XXI)の出発物質は、市販の物質であるか又は当業者に知られた通常の方 法により製造することができる。 式（Ｘ）の出発物質、例えば下記のものは市販の物質である。 ‐クロルぎ酸メチル ‐クロルぎ酸ベンジル ‐クロルぎ酸イソブチル ‐クロルぎ酸エチル ‐クロルぎ酸Ｎ−プロピル 式(VIII_a)及び(VIII_b)の出発物質、特に下記のものは市販の物質である。 ・式(VIII_a)の化合物： ベンズアルデヒド又はブタナール ・式(VIII_b)の化合物： 塩化ベンゾイル又はブチリル 式(III)のある種の化合物の製造方法は、特にヨーロッパ特許ＥＰ０４６５３ ６８に記載されている。 また、式(III)の化合物の製造例は文献に記載されており、それらの例は、特 に米国特許第４，８８０，８０４号又は例えば参照文献“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｉｎｄｕｓｔｒｙ”１９８７年９月７日、ハワード及びコルクホーン、 ｐ．６１２〜６１７に示されている。 特に、塩化６−クロルピペロニルである式(III)の化合物は、ＡＣＲＯＳ社か ら市販されている。 最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物としての、式（IV）、（Ｖ）、 （IX）、（XI）及び(XIII)の化合物にある（但し、式（IX）及び（XI）の化合物 において、ＷはＣＨ₂−Ｙ’基を表わし、Ｙ’はジオキソール基により置換され ているフェニル基（ハロゲン原子及び多くとも４個の炭素原子を含有するアルコ キシ若しくはアルキル基から選択される別の置換基により置換されていてもよい ）を表わすものとする。また、あり得る反応性官能基は保護基により保護されて いてよい）。 従って、本発明の特定の主題は、エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる 疾病の治療を意図した製薬組成物、特に、エンドセリンにより誘発される高血圧 の治療、全ての血管痙縮の治療、脳出血の後作用の治療、腎不全の治療、心筋梗 塞の治療、心不全の治療、血管形成術後の狭窄の再発の予防並びに心臓及び血管 の線維症の予防を意図した製薬組成物を製造するための前記の式（Ｉ）の化合物 の使用にある。 下記の実施例は本発明を例示するものであって、これを制限するものではない 。例１ ：４−（（４−（カルボキシメトキシ）フェニル）チオ）−１−（（６−ク ロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボン酸工程１ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール １２ｇの２−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾールを１２５ｍｌの無水ジメチル ホルムアミドに導入し、５．２８ｇの水素化ナトリウム５０％油中懸濁液を少量 づつゆっくりと添加し、２０分間撹拌し、次いで２２．５５ｇの塩化６−クロル ピペロニルを少量づつ添加し、周囲温度で１時間撹拌する。回転蒸発器でジメチ ルホルムアミドを蒸発させ、次いで残留物を酸性化し、次いで塩化アンモニウム 飽和溶液を使用して加水分解する。塩化メチレンで３回抽出する。有機相を蒸留 しで洗浄し、乾燥し、次いでエチルエーテル中でペースト状にし、乾燥する。 このようにして、２２．２ｇの所期の化合物（白色固体）を得た。 検査：ＩＲ ＣＨＣｌ₃ ｃｍ^-1 Ｎ−Ｈの不存在 複素環及び芳香族：１６２７，１５７５，１５２３，１５０６，１４８３工程２ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４，５−ジブロム−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール 上記の工程１で得た２５ｇの化合物を１５０ｍｌの無水塩化メチレンに導入し 、３５．２ｇのＮ−ブロムスクシンイミドを少量づつ添加し、反応混合物を塩化 メチレンの還流下に２時間もたらす。溶液を１Ｍ苛性ソーダ液により洗浄し、次 いで有機相を蒸留水で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液により洗浄する。 有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮し、エチルエーテル中でペースト状にし、乾燥す る。このようにして、３４．８７ｇの所期の化合物（黄色粉末）を得た。 検査：ＩＲ ＣＨＣｌ₃ ｃｍ^-1 複素環及び芳香族：１６２７，１５０６，１４８４工程３ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−ブロム−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアル デヒド 上記の工程２で得た２０ｇの化合物を１００ｍｌの無水テトラヒドロフランに 導入し、３０．６ｍｌの３Ｍ臭化エチルマグネシウムジエチルエーテル溶液を添 加し、周囲温度で２０分間撹拌し、次いで３５．６ｍｌのジメチルホルムアミド を導入し、２時間撹拌し続ける。溶液を酸性化し、塩化アンモニウム飽和溶液に より加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸留水、次いで塩化ナ トリウム飽和溶液により洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮する。酢酸エ チル２−シクロヘキサン８を溶離剤として使用してシリカでのクロマトグラフィ ーにより精製する。このようにして、１３．１１ｇの所期の化合物（白色粉末） を得た。 検査：ＩＲ ＣＨＣｌ₃ ｃｍ^-1 カルボニル：１６６９ 複素環及び芳香族：１５０６，１４８５工程４ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−（（４−ヒドロキシフェニル）チオ）−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミ ダゾール−５−カルボキサアルデヒド １．８ｇのヒドロキシチオフェノール及び１２ｍｌの無水テトラヒドロフラン と１．７６ｇの水素化ナトリウムを少量づつ一緒に混合する。周囲温度で１５分 間撹拌した後に、５８ｍｌの無水ジメチルホルムアミドと上記工程３で得た１． ８ｇの化合物を添加する。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで加水分解し 、塩化ナトリウムにより酸性化する。水性相を７５ｍｌの酢酸エチルにより２回 抽出する。一緒にした有機相を水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液により洗 浄する。乾燥し、ろ過し、濃縮し、エチルエーテル中でペースト状にした後、１ ．７２ｇの所期の化合物（クリーム色固体）を得た。Ｍｐ＝２４１．５℃。 検査：ＩＲ ヌジョール ｃｍ^-1 ＯＨ／ＮＨの吸収 ＞＝Ｏ：〜１６６０ 複素環及び芳香族：１５９４，１５７６，１４９９，１４８４工程５ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−（（４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル）チオ）−２−ｎ− プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド 上記の工程４で得た０．７ｇの化合物、１８ｍｌのテトラヒドロフラン、９ｍ ｌのジメチルホルムアミド及び１５３ｍｇの水素化ナトリウムを少量ずつ一緒に 混合する。周囲温度で１０分間撹拌した後、０．２１ｍｌのブロム酢酸エチルを 添加し、周囲温度で撹拌する。３５ｍｌの水を添加し、次いで水性相を抽出する 。一緒にした有機相を水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液により洗浄する。 乾燥し、ろ過し、濃縮した後、残留物を９０％塩化メチレン−１０％酢酸エチル を溶離剤として使用してシリカでクロマトグラフィーする。 このようにして、０．７８ｇの所期の化合物（わずかに黄色の油状物）を得た 。 検査：ＩＲ ＣＨＣｌ₃ ｃｍ^-1 ＯＨの不存在 ＞＝Ｏ：１７５６，１７３４，１６６３ 複素環及び芳香族：１５９３，１５７５，１５０５，１４９３，１４８４工程６ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−シアノ−４−（（４−メトキ シフェニル）チオ）カルボン酸エチル １５ｍｌのイソプロパノールにアンモニアガスを飽和させる。上記の工程５で 得た化合物を１０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、１．９８ｇの酸化マンガン を添加し、反応媒体を水浴で約１５分間加熱し、次いで周囲温度でほぼ一夜撹拌 する。ろ過し、濃縮した後、残留物を９５％塩化メチレン−５％メタノールを溶 離剤として使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。 このようにして、４００ｍｇの所期の化合物を得た。工程７ ：４−（（４−（カルボキシメトキシ）フェニル）チオ）−１−（（６− クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−ｎ−プロピル −１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 上記の工程６で得た４００ｍｇの化合物を２５ｍｌのエタノールに導入し、１ ０ｍｌの苛性ソーダ液（５Ｎ）を添加し、反応混合物を終夜還流させる。 エタノールを蒸発させ、残留する物質を１０ｍｌの５Ｎ苛性ソーダ液中で４時 間還流させる。次いで、２０ｍｌの蒸留水を添加し、次いでろ過し、３５ｍｌの ２Ｎ塩酸ゐ添加し、得られた沈殿を分離し、蒸留水により十分に洗浄し、次いで エタノール中でペースト状にする。エタノール、酢酸エチル及び塩化メチレンの 混合物（５０％、２５％、２５％）から再結晶し、このようにして１２５ｍｇの 所期の化合物を得た。Ｍｐ＝２０２℃。 検査：ＩＲ ヌジョール ｃｍ^-1 ＯＨ／ＮＨ領域の一般的吸収 Ｃ＝Ｏ：１７３５，１６６０ 複素環及び芳香族：１５９３，１５７６，１５０２，１４９３，１４８５例２ ：４−（（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ）−１−（（６− クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（１−メチル エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド工程１ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール ２−プロピル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに２２ｇの２−イソプロピル−１ Ｈ−イミダゾールを使用して、例１の工程１におけるように操作を行う。このよ うにして、２７．８ｇの所期の化合物を得た。工程２ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４，５−ジブロム−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール 例１の工程１で得た化合物の代わりに、上記の工程１で得た２５ｇの化合物を 使用して、例１の工程２におけるように操作を行う。このようにして、３９．２ ｇの所期の化合物を得た。工程３ ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ）−４−ブロム−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアル デヒド 例１の工程２で得た化合物の代わりに、上記の工程２で得た２７．８ｇの化合 物を使用して、例１の工程３におけるように操作を行う。 このようにして、１１．８ｇの所期の化合物（非晶質固体）を得た。工程４ ：４−（（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ）−１−（（６ −クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（１−メチ ルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド 例１の工程３で得た化合物の代わりに、上記の工程３で得た７７０ｍｇの化合 物及び５５０ｍｇのＮ３から出発して、例１の工程４におけるように操作を行っ て６１０ｍｇの所期の化合物を得た。例３ ：４−（（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ）−１−（（６− クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（１−メチル エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸工程１ ：３−［４−［［１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５ −イル）メチル］−５−シアノ−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾー ル−４−イル］チオ］フェノキシ］プロパン酸 ６００ｍｇの例２の化合物から出発して、例１の工程６におけるように操作を 行い、２００ｍｇの所期の化合物を得た。工程２ ：４−（（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ）−１−（（６ −クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（１−メチ ルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 上記の工程１で得た２００ｍｇの化合物から出発して、例１の工程７における ように操作を行い、１１５ｍｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１９８℃。例４ ：４−（（４−カルボキシメチル）−２，３，５，６−テトラフルオルフェ ニル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル） メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸工程１ ：シアン［（１−オキソブチル）アミノ］酢酸エチル ５ｇの（ヒドロキシイミノ）シアン酢酸エチル、４０ｃｍ³のテトラヒドロフ ラン、１１．５ｃｍ³の無水酪酸及び２．５ｇの白金を一緒に混合し、混合物を 水素雰囲気下に飽和に達するまで撹拌する。ろ過し、５×１５ｃｍ³のエチルエ ーテルですすいだ後、２００ｃｍ³のエッセンスＧを少量づつ添加し、次いで分 離し、３×１０ｃｍ³のエッセンスＧで洗浄し、約７５℃で乾燥する。〜１０ｃ ｍ³に濃縮した後、５０ｃｍ³のエッセンスＧを添加し、媒体を周囲温度で３０分 間結晶化させ、次いで分離し、３×３ｃｍ³のエッセンスＧにより洗浄し、ほぼ ７５℃で乾燥する。５．７３ｇの化合物を得た。Ｍｐ＝１１０℃。 分析のための再結晶化 ５４０ｍｇの得られた化合物を５０ｃｍ³のイソプロピルエーテルに還流下に 溶解し、溶液をろ過し、濃縮し、生じた生成物を周囲温度で約１時間放置させ、 次いで部根石、イソプロピルエーテルで洗浄し、次いで乾燥する。４４０ｍｇの 所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１１０℃。工程２ ：３−アミノ−２−［（１−オキソブチル）アミノ］−３−（メチルチオ ）−２−プロペン酸エチル 上記の工程１で得た２０ｇのニトリルを４００ｍｌのエタノールに溶解してな る溶液に１．４ｍｌのトリエチルアミンを添加し、反応媒体を約−１０℃に冷却 し、約２２ｇのメチルメルカプタンをそこに吹込むことにより導入する。０℃で 約７２時間撹拌する。過剰のメタンチオールを除去し、エタノールを蒸発させ、 残留物をエッセンスＧ中でペースト状にし、次いでろ過し、乾燥する。２４．３ ｇの所期の化合物（無色結晶）を得た。 Ｍｐ_K115＝１２０〜１２４℃。工程３ ：４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ ン酸エチル １２．９ｇの４−ジメチルアミノピリジンを９０ｃｍ³の塩化メチレンに溶解 してなる溶液を、２０．１ｇの五塩化燐を３００ｃｍ³の塩化メチレンに溶解し 約−７０℃に冷却してなる溶液に添加する。反応媒体を約−７０℃でさらに約１ ５分間保持し、次いで上記の工程２で得た１２ｇの化合物を１２０ｃｍ³の塩化 メチレンに溶解してなる溶液を導入する。混合物を周囲温度に戻し、約２２時間 撹拌し続ける。反応混合物を２．５リットルの水＋氷中に注ぎ入れ、約６０ｇの 重炭酸ナトリウムを添加して中和する。さらに約３０分間撹拌し、次いでデカン テーションし、５００ｃｍ³の塩化メチレンで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し 、乾燥し、溶媒を約５０℃で追い出す。溶離剤として塩化メチレン−酢酸エチル （９０−１０）、次いで塩化メチレン−酢酸エチル（８０−２０）を使用してシ リカでクロマトグラフィーすることにより精製する。溶媒を約５０℃で追い出し 、次いでエッセンスＧ中でペースト状にし、ろ過し、乾燥する。７．４ｇの所期 の化合物（無色結晶）を得た。Ｍｐ_K85＝８５℃。工程４ ：１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ］−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 エチル 上記の工程３で得た１０ｇの化合物及び１３．５ｇの塩化６−クロルピペロニ ルを１００ｍｌのジメチルホルムアミドに導入し、９ｇの炭酸カリウムを添加し 、全体を１００℃に１時間加熱する。周囲温度に冷却した後、反応媒体を氷上に 注ぎ、得られた沈殿をろ過し、次いでこれをイソプロピルエーテル中でペースト 状にする。このようにして、９．２５ｇの所期の化合物を得た。工程５ ：１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ］−４−（メチルスルフィニル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カ ルボン酸エチル 上記の工程４で得た９．２６ｇの化合物を４００ｍｌの塩化メチレンに０℃で 導入し、５．８ｇのｍ−クロル過安息香酸を添加する。周囲温度で１時間撹拌し 、反応媒体を水素化ナトリウムカリウムで洗浄し、塩化メチレンで抽出し、抽出 物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィーの後、８．８ｇの 所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１８７℃。工程６ ：１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ］−４−メルカプト−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチ ル 上記の工程５で得た８００ｍｇの化合物を１６ｍｌの塩化メチレンに導入し、 ０．５４ｍｌのトリフルオル酢酸無水物を添加する。３０分間撹拌し、次いで濃 縮乾固させ、残留物を１０ｍｌのメタノール及び４ｍｌのトリエチルアミンに溶 解させる。３０分間撹拌させた後、クロロホルムで抽出し、抽出物を塩化アンモ ニウム飽和溶液により洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させる。このようにして、７２ ０ｍｇの所期の化合物を得た。工程７ ：１−［（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル ］−４−［［（４−カルボキシメチル）−２，３，５，６−テトラフルオルフェ ニル］チオ］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル 上記の工程６で得た１ｇの化合物を５０ｍｌのテトラヒドロフランに導入し、 １３０ｍｇの水素化ナトリウム６０％油中懸濁液を添加し、全体を周囲温度で１ ５分間撹拌する。次いで８３０ｍｇのペンタフルオルフェニル酢酸メチルを２０ ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を添加し、反応媒体を周囲温度 で１５分間撹拌する。これを希塩酸を添加して加水分解し、酢酸エチルで抽出す る。しかして、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−ＡｃＯ Ｅｔ８０−２０）した後、９００ｍｇの所期の化合物を得た。工程８ ：４−（（４−カルボキシメチル）−２，３，５，６−テトラフルオルフ ェニル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル ）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 工程７で得た９００ｍｇの化合物を５０ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液 を２０ｍｌの２Ｎ苛性ソーダの存在下に７２時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発 させ、残留物を水に溶解させ、次いでろ過し、１Ｎ塩酸を添加することにより酸 性化し、沈殿を分離し、水洗し、５０℃で減圧乾燥し、イソプロピルエーテル中 でペースト状にして精製し、６８０ｍｇの所期の化合物を集めた。Ｍｐ＝１３２ ℃。 工程３で得た化合物から出発し、ヒドロキシチオフェンを４−チオ安息香 酸メチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５，４０（１２），１７４５−１７４ ８）で置き換えて、例１の工程４〜７におけるように操作を行うことによって、 下記の化合物を製造した。例５ ：４−（（４−カルボキシフェニル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３ −ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾー ル−５−カルボン酸 Ｍｐ＝２１０℃。例６ ：製薬組成物 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 例１の化合物・・・５０ｍｇ 補助剤・・・・・・１錠２００ｍｇとすのに十分な量 （補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）薬理学的結果 １）エンドセリンのＡ受容体に対する親和性の研究 ラットの心臓（心室）から膜調製物を作る。組織をポリトロンにおいて５０ｍ Ｍのトリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で粉砕する。 ２５℃（Ｗ．Ｂ．）で３０分後に、ホモジネートを３０，０００Ｇで１５分間 遠心分離する（トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で中間で採取して２回遠心分離 する）。 ペレット状物をインキュベーション用緩衝液（２５ｍＭのトリス、５μｇ／ｍ ｌのペプスタチンＡ、３μｇ／ｍｌのアプロチニン、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、３ ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に懸濁させる。 その２ｍｌの一定量を溶血試験管に分配し、¹²⁵Ｉエンドセリン（ほぼ５０， ０００ｄｐｍ／試験管）及び被検化合物を添加する。（被検化合物はまず３×１ ０^-5Ｍで３回試験する。）。被検化合物が受容体に特異的に結合している放射能 の５０％以上を置き換えたときに、これを７個の濃度の範囲に従って再度試験し て、受容体に特異的に結合している放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する 。このようにして、５０％抑止濃度が決定される。 非特異的な結合は、１０^-5Ｍのエンドセリンを添加することによって決定され る（３回）。２５℃で６０分間インキュベーションし、０℃の水浴に５分間戻し 、減圧下にろ過し、トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）によりすすいだ後、放射能を シンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。 結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ₅₀）として、即ち、被検受容体に結合している 比放射能の５０％を置き換えるのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表される） として直接表される。結果 実施例の化合物について見出されたＩＣ₅₀（ｎＭ）を以下の表Ｉに示す。 ２）エンドセリンのＢ受容体に対する親和性の研究 ラットの後部皮質＋小脳から膜調製物を作る。組織をポリトロンにおいて５０ ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で粉砕する。 ２５℃（Ｗ．Ｂ．）で３０分後に、ホモジネートを３０，０００Ｇで１５分間 遠心分離する（トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で中間で採取して２回遠心分離 する）。 ペレット状物をインキュベーション用緩衝液（２５ｍＭのトリス、５μｇ／ｍ ｌのペプスタチンＡ、３μｇ／ｍｌのアプロチニン、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、３ ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に懸濁させる。 その２ｍｌの一定量を溶血試験管に分配し、¹²⁵Ｉエンドセリン（ほぼ５０， ０００ｄｐｍ／試験管）及び被検化合物を添加する。（被検化合物はまず３×１ ０^-5Ｍで３回試験する。）。被検化合物が受容体に特異的に結合している放射能 の５０％以上を置き換えたときに、これを７個の濃度の範囲に従って再度試験し て、受容体に特異的に結合している放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する 。このようにして、５０％抑止濃度が決定される。 非特異的な結合は、１０^-6Ｍのエンドセリンを添加することによって決定され る（３回）。２５℃で６０分間インキュベーションし、０℃の水浴に５分間入れ 、減圧下にろ過し、トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）によりすすいだ後、放射能を シンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。 結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ₅₀）として、即ち、被検受容体に結合している 比放射能の５０％を置き換えるのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表される） として直接表される。結果 実施例の化合物について見出されたＩＣ₅₀（ナノモル）を以下の表IIに示す。 ３）髄質切除ラットにおけるエンドセリンの拮抗活性の試験 雄のスプラーグ・ダウレイ種ラット（２５０〜３５０ｇ）を麻酔させる（ナト リウムペントバルビタール６０ｍｇ／ｋｇを腹腔内経路で注射した）。動物を補 助呼吸状態に置き、迷走神経の両側切断を行う。次いでラットについて髄質切除 する。 動物の頸動脈に導入され且つ圧力センサー及びアンプを経由して記録装置（ゴ ウルド圧力プロセッサー）に接続されたヘパリンカテーテル（ＰＥ５０）によっ て平均動脈圧を記録する。被検分子の注入を可能にさせるためにカテーテルを外 陰部の静脈内にインプラントする。安定化時間（約１５分間）の後、被検化合物 又は溶媒を、２分毎に注入される一定の範囲（０．１−０．３−１−３−１０μ ｇ／ｋｇ）の薬量を増加させたエンドセリンを投与する１０分前に注入する。 被検化合物の拮抗活性は、３及び１０μｇ／ｋｇの薬量のエンドセリンにより 誘発される圧力増加の抑止率（％）により評価される。結果

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4178 Ａ６１Ｋ 31/415 ６１２ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２３３ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２３３ (72)発明者 ザン，ジドン フランス国 エフ75013 パリ，アブニュ レオン ボレ，17ビス

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次式（Ｉ） （ここで、 Ｒ₁は２〜６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基を表し、 Ａは硫黄又は酸素原子を表し、 Ｒ₂は、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、又は 遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基、又は多くとも４個の炭素原子を含 有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基（こ れら自体は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により 又は遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基により置換されている）を表し 、 Ｈａｌ₁はハロゲン原子を表し、ｑは０〜４の整数を表し、 Ｒ₃はホルミル基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキ シ基、又は遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基を表し、 Ｙはジオキソール基により置換されたフェニル基（ハロゲン原子又は多くとも ４個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコキシ基により置換されていて もよい）を表す） の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジ アステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有 機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩。 ２． Ｒ₁がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又 はｔ−ブチルを表し、 Ａが硫黄原子を表し、 Ｒ₂が遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボキシ基により置換さ れた多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル又はアルコキ シ基を表し、 ｑが０に等しく、 Ｒ₃が遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基又は遊離 の若しくは塩形成されたテトラゾリル基を表し、 Ｙがジオキソール基により置換されたフェニル基（ハロゲン原子により置換さ れていてもよい）を表す 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセ ミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（ Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩。 ３． 下記の化合物： ・４−（（４−（カルボキシメトキシ）フェニル）チオ）−１−（（６−クロル −１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イ ミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ）−１−（（６−クロ ル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（１−メチルエチ ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 ・４−（（４−カルボキシフェニル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベ ンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール− ５−カルボン酸 からなる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。 ４． 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、 ・次式（II） （ここで、Ｒ'₁はＲ₁について請求項１で示した意味（ただし、あり得る反応性 官能基は保護基により保護されていてもよい）を有する） の化合物に次式(III) （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｙ’はＹについて請求項１で示した意 味（ただし、あり得る反応性官能基は保護基により保護されていてもよい）を有 する） の化合物を反応させて次式（IV） （ここで、Ｒ'₁及びＹ’は上で示した意味を有する） の化合物を得、式（IV）の化合物をハロゲン化反応に付して次式（Ｖ） （ここで、Ｒ'₁、Ｈａｌ及びＹ’は上で示した意味を有する） の化合物を得るか、或いは ・次式（VI） （ここで、Ｈａｌは上で示した意味を有する） の化合物を前記のような式(III)の化合物と反応させるか又は保護基Ｐを作用さ せて次式(VII) （ここで、Ｈａｌは上で示した意味を有し、Ｗは−ＣＨ₂−Ｙ’（Ｙ’は上記の 通りである）か又は窒素の保護基を示すＰのいずれかを表わす） の化合物を得、式(VII)の化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いでジメ チルホルムアミドとの反応又は次式(VIII_a)若しくは(VIII_b) Ｌ₁−ＣＨＯ (VIII_a) Ｌ₁−ＣＯ−Ｃｌ (VIII_b) （ここで、Ｌ₁は保護されたアルコキシ又はヒドロキシ基により置換されていて よい多くとも６個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基を表す） の親電子性試薬との反応に付して次式（IX） （ここで、Ｈａｌ及びＷは上で示した意味を有し、Ｒ"₁はアルキルカルボニル、 ホルミル又はヒドロキシアルキル基（このアルキル基は上で示した意味を有し、 そのあり得る反応性官能基は保護基により保護されていてもよい）を表す） の化合物を得、この式（Ｖ）及び（IX）の化合物をそのハロゲン原子の一つにつ いてハロゲン−金属交換反応に付し、次いでＣＯ₂又はジメチルホルムアミド又 は次式（Ｘ） （ここで、ａｌｋは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す） の親電子性化合物との反応に付して次式（XI） （ここで、Ｒ"'₁は前記のようなＲ'₁及びＲ”₁を表し、Ｈａｌ、Ｙ’及びＷは上 で示した意味を有し、Ｚ₃は遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基又は ホルミル基を表す） の化合物を得、式（XI）の化合物を次式(XII) （ここで、Ｕは硫黄又は酸素原子を表し、Ｍはナトリウム、カリウム又は銅のよ うな金属を表し、Ｈａｌ₁及びｑは請求項１で示した意味を有し、Ｒ'₂は請求項 １で定義したようなＲ₂（ただし、あり得る反応性官能基は保護基により保護さ れていてもよい）を表す） の化合物と反応させて次式(XIII) （ここで、Ｒ"'₁、Ｕ、Ｒ'₂、Ｈａｌ₁、ｑ及びＷは上で示した意味を有する） の化合物を得、この式(XIII)の化合物は、Ｚ₃がホルミル基を表わすときは、酸 化反応に付して次式(XIV) （ここでＲ"'₁、Ｕ、Ｒ'₂、Ｈａｌ₁、ｑ及びＷは上で示した意味を有し、Ｚ₄は シアノ基又は遊離の若しくは多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分 岐状のアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基を表す） の化合物を得、この式(XIII)又は(XIV)を、Ｗが上で定義したようなＰを表す場 合には、Ｐによりブロックされたアミン官能基を遊離にした後に、前記のような 式(III)の化合物と反応させて次式（XV） （ここで、Ｒ"'₁、Ｕ、Ｒ'₂、Ｈａｌ₁、ｑ及びＹ’は上で示した意味を有し、Ｒ "₃は前記のようなＺ₃又はＺ₄を表す） の化合物を得るか、或いは ・次式（XX） Ｙ’−ＣＨＯ （XX） （ここで、Ｙ’は上で示した意味を有する） の化合物を次式(XXI) の化合物と反応させて次式(XXII) （ここで、Ｙ’は上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物に次式(XXIII)（ここで、Ｒ'₁は上で示した意味を有する） の化合物を反応させて次式(XXIV) （ここで、Ｙ’及びＲ'₁は上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物に次式(XXV) （ここで、Ｒ'₂、Ｈａｌ₁及びｑは上で示した意味を有する） の化合物を反応させて次式(XXVI) （ここで、Ｙ’、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｈａｌ₁及びｑは上で示した意味を有する） の化合物を得、この化合物を次式（Ｉ₂）（ここで、Ｙ’、Ｒ'₁、Ｒ'₂、Ｈａｌ₁及びｑは上で示した意味を有する） の化合物の環化し、式（IX）、（XI）、(XIII)、（XIV）、（XV）及び（Ｉ₂）の 化合物は式（Ｉ）の化合物を構成でき、さらに式（Ｉ）の化合物又は他の化合物 を得るためには、これらの化合物に、所望により及び必要ならば、下記の転化反 応： ａ）酸官能基のエステル化反応、 ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、 ｃ）エステル官能基のホルミル官能基への転化反応、 ｄ）シアノ官能基の酸官能基への転化反応、 ｅ）アルキルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、 ｆ）遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基のアルコール官能基への還元 反応、 ｇ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への、又はヒドロキシル官能基のア ルコキシ官能基への転化反応、 ｈ）アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、 ｉ）ホルミル基のカルバモイル基への転化反応、 ｊ）カルバモイル基のニトリル基への転化反応、 ｋ）ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、 ｌ）ハロゲン化官能基のホルミル又はエステル化されたカルボキシ官能基への転 化反応、 ｍ）ホルミル基のＣＨ₂−ＣＯ₂ａｌｋ又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂ａｌｋ官能基（ａ ｌｋは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）への、次いで適当な らば相当する酸への転化反応、 ｎ）ホルミル基の式： の基への転化反応、次いで適当ならば式 の基への転化反応、 らばＳ−Ａ’基（ａｌｋ及びＡ’は上で示した意味を有する）への転化反応、 ｐ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去するための反応、 ｑ）無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基により塩形成させて相当する 塩を得るための反応、 ｒ）ラセミ体を分割された生成物とする分割反応 の一つ以上の反応に任意の順序で付することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物（ このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマ ー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る）の製造方法。 ５． 請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びに式（Ｉ）の化合 物の製薬上許容できる無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩からな る薬剤。 ６． 請求項５に記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組 成物。 ７． 新規な工業用化合物としての、式（IV）、（Ｖ）、（IX）、（XI）及び(X III)の化合物（但し、式（IX）及び（XI）の化合物において、ＷはＣＨ₂−Ｙ’ 基を表わし、Ｙ’はジオキソール基により置換されているフェニル基（ハロゲン 原子及び多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ若しくはアルキル基から 選択される別の置換基により置換されていてもよい）を表わすものとする。また 、あり得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい）。 ８． エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる疾病の治療を意図した製薬組 成物、特に、エンドセリンにより誘発される高血圧の治療、全ての血管痙縮の治 療、脳出血の後作用の治療、腎不全の治療、心筋梗塞の治療、心不全の治療、血 管形成術後の狭窄の再発の予防並びに心臓及び血管の線維症の予防を意図した製 薬組成物を製造するための請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の 使用。