DE69634340T2

DE69634340T2 - Neue imidazolderivate, verfahren zur herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre verwendung als endothelin antagonisten

Info

Publication number: DE69634340T2
Application number: DE69634340T
Authority: DE
Inventors: Bertrand Heckmann; Simone Jouquey; Jean-Paul Vevert; Jidong Zhang
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1995-11-08
Filing date: 1996-11-07
Publication date: 2006-01-26
Anticipated expiration: 2016-11-08
Also published as: TW349949B; FR2740773B1; ES2236755T3; EP0863896A1; JP2000500128A; AU7575896A; DE69634340D1; US5986103A; EP0863896B1; WO1997017340A1; ZA969413B; ATE288912T1; AR003092A1; FR2740773A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazol-Derivate, ihr Herstellungsverfahren, die erhaltenen neuen Zwischenprodukte, ihre Anwendung als Arzneimittel, die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen und die neue Verwendung der Imidazol-Derivate.
Die vorliegende Erfindung hat die Produkte der Formel (I) zum Gegenstand:
in der
R₁ einen Rest Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl darstellt,
A ein Schwefelatom ist,
R₂ einen linearen oder verzweigten Rest Alkyl oder Alkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, substituiert durch einen freien, in Salz überführten oder veresterten Rest Carboxy,
q gleich 0 ist,
R₃ einen freien, in Salz überführten oder veresterten Rest Carboxy oder einen freien oder in Salz überführten Rest Tetrazolyl darstellt,
Y einen Rest Phenyl darstellt, substituiert durch einen Rest Dioxol und gegebenenfalls durch ein Halogenatom,
wobei die genannten Produkte der Formel (I) in allen ihren möglichen isomeren racemischen Formen, Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen, sowie die Additionssalze der genannten Produkte der Formel (I) mit Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen.
In den Produkten der Formel (I) und in den folgenden Ausführungen bezeichnet:

– der Ausdruck linearer oder verzweigter Rest Alkyl die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl und ebenfalls Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sowie ihre linearen oder verzweigten Stellungsisomeren,
– der Ausdruck linearer oder verzweigter Rest Alkoxy die Reste Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, linear, sekundär oder tertiär, Pentoxy oder Hexoxy sowie ihre linearen oder verzweigten Stellungsisomeren,
– der Ausdruck Halogenatom vorzugsweise das Chloratom, aber er kann auch ein Atom von Fluor, Brom oder Iod darstellen, und Hal₁ ist vorzugsweise ein Fluoratom.

Der oder die Reste Carboxy der Produkte der Formel (I) können durch verschiedene, dem Fachmann bekannte Gruppen in Salz überführt oder verestert sein, unter denen man beispielsweise nennen kann:

– unter den Verbindungen zur Salzbildung die Mineralbasen, wie beispielsweise ein Äquivalent von Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Ammonium, oder die organischen Basen, wie beispielsweise Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin, N-Methylglucamin,
– unter den Verbindungen zur Veresterung die Reste Alkyl, um Gruppen Alkoxycarbonyl zu bilden, wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, wobei diese Reste Alkyl substituiert sein können durch Reste, beispielsweise ausgewählt unter den Halogenatomen, den Resten Hydroxyl, Alkoxy, Acyl, Acyloxy, Alkylthio, Amino oder Aryl, wie beispielsweise in den Gruppen Chlormethyl, Hydroxypropyl, Methoxymethyl, Propionyloxymethyl, Methylthiomethyl, Dimethylaminoethyl, Benzyl oder Phenethyl.

Die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit Mineralsäuren oder organischen Säuren können beispielsweise die mit den folgenden Säuren gebildeten Salze sein: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bersteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, den Alkylmonosulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Propansulfonsäure, den Alkyldisulfonsäuren, wie beispielsweise Methandisulfonsäure, alpha,beta-Ethandisulfonsäure, den Arylmonosulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure und den Aryldisulfonsäuren.
Die vorliegende Erfindung hat ganz besonders die folgenden Produkte zum Gegenstand:

– 4-{[4-(Carboxymethoxy)-phenyl]-thio}-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-carbonsäure,
– 4-{[4-(2-Carboxyethyl)-phenyl]-thio}-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-5-carbonsäure,
– 4-[(4-Carboxyphenyl)-thio]-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-carbonsäure.

In den Produkten der Formel (I) und in den folgenden Ausführungen bezeichnet:

– der Ausdruck Rest Alkylthio die Reste, in denen der Rest Alkyl wie oben definiert ist, wie beispielsweise in Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, sek.-Butylthio, tert.-Butylthio, Isopentylthio, Isohexylthio, jedoch auch Heptylthio, Octylthio, Nonylthio oder Decylthio sowie ihre linearen oder verzweigten Stellungsisomeren.

Die vorliegende Erfindung hat auch das Verfahren zur Herstellung der wie oben definierten Produkte der Formel (I) zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
entweder eine Verbindung der Formel (II)
in der R'₁ die vorstehend für R₁ angegebene Bedeutung besitzt, in der die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind,
einer Reaktion mit einer Verbindung der Formel (III)
unterzieht, in der Hal ein Halogenatom ist und Y' die vorstehend für Y angegebene Bedeutung besitzt, in der die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind, um ein Produkt der Formel (IV)
zu erhalten, in der R'₁ und Y' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und man das Produkt der Formel (IV) einer Reaktion zur Halogenierung unterziehen kann, um das Produkt der Formel (V)
zu erhalten, in der R'₁, Hal und Y' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder eine Verbindung der Formel (VI)
in der Hal die oben angegebene Bedeutung besitzt,
entweder einer Reaktion mit der wie oben definierten Verbindung der Formel (III) oder der Einwirkung einer Schutzgruppe P unterzieht, um ein Produkt der Formel (VII)
zu erhalten,
in der Hal die oben angegebene Bedeutung besitzt und W entweder -CH₂-Y' darstellt mit Y' wie oben definiert oder P bedeutet, das eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom ist,
und man das Produkt der Formel (VII) einer Reaktion zum Austausch Halogen-Metall und anschließend einer Reaktion mit Dimethylformamid oder einer elektrophilen Verbindung der Formel (VIII_a) oder (VIII_b) L₁-CHO (VIII_a) L₁-COCl (VIII_b)unterzieht, worin L₁ einen linearen oder verzweigten Rest Alkyl mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest Alkoxy oder geschützten Rest Hydroxyl, um ein Produkt der Formel (IX)
zu erhalten, in der Hal und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R''₁ einen Rest Alkylcarbonyl, Formyl oder Hydroxyalkyl darstellt, worin der Rest Alkyl die oben angegebene Bedeutung besitzt und worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind,
und man die Produkte der Formeln (V) und (IX) einer Reaktion zum Austausch Halogen-Metall an einem der Halogenatome und anschließend einer Reaktion mit CO₂ oder Dimethylformamid oder einer elektrophilen Verbindung der Formel (X)
unterziehen kann, in der alk einen Rest Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
um die Verbindung der Formel (XI)
zu erhalten, in der R'''₁ R'₁ oder R''₁ darstellt wie oben definiert, Hal, Y' und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z den freien oder veresterten Rest Carboxy oder den Rest Formyl darstellt,
und man die Verbindung der Formel (XI) einer Reaktion mit einer Verbindung der Formel (XII)
unterziehen kann, in der U ein Atom von Schwefel oder Sauerstoff darstellt, M ein Metall wie Natrium, Kalium oder Kupfer ist, Hal₁ und q die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, R'₂ R₂ darstellt wie oben definiert, worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind, um die Verbindung der Formel (XIII)
zu erhalten, in der R'''₁, U, R'₂, Hal₁, q und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und man das Produkt der Formel (XIII), wenn Z₃ den Rest Formyl darstellt, einer Reaktion zur Oxidation unterziehen kann, um das Produkt der Formel (XIV)
zu erhalten, in der R'''₁, U, R'₂, Hal₁, q und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z₄ den Rest Cyano oder den freien oder durch einen linearen oder verzweigten Rest Alkyl mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen veresterten Rest Carboxy darstellt, und man die Produkte der Formeln (XIII) oder (XIV) in dem Fall, wo W P darstellt wie oben definiert, und nach Freisetzung der durch P, wie oben definiert, blockierten Aminfunktion mit der wie oben definierten Verbindung der Formel (III) zur Reaktion bringen kann, um ein Produkt der Formel (XV)
zu erhalten, in der R'''₁, U, R'₂, Hal₁, q und Y' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R''₃ Z₃ oder Z₄ darstellt wie oben definiert,
oder eine Verbindung der Formel (XX) Y'-CHO(XX) in der Y' die oben angegebene Bedeutung besitzt, der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XXI)
unterzieht,
um ein Produkt der Formel (XXII)
zu erhalten, in der Y' die oben angegebene Bedeutung besitzt, das man der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XXIII)
unterzieht, in der R'₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, um das Produkt der Formel (XXIV)
zu erhalten, in der Y' und R'₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XXV)
unterzieht, in der R'₂, Hal₁ und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, um das Produkt der Formel (XXVI)
zu erhalten, in der Y', R'₁, R'₂, Hal₁ und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das zu einem Produkt der Formel (I₂)
cyclisiert wird, in der Y', R'₁, R'₂, Hal₁ und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
und man die Produkte der Formeln (IX), (XI), (XIII), (XIV), (XV) und (I₂), die Produkte der Formel (I) sein können, um diese oder andere Produkte der Formel (I) zu erhalten, wenn erwünscht und wenn erforderlich, einer oder mehreren der folgenden Umwandlungsreaktionen in irgendeiner Reihenfolge unterziehen kann:

a) einer Reaktion zur Veresterung der Säurefunktion,
b) einer Reaktion zur Verseifung der Esterfunktion zur Säurefunktion,
c) einer Reaktion zur Umwandlung der freien oder veresterten Carboxyfunktion zum Rest Formyl,
d) einer Reaktion zur Umwandlung der Cyanofunktion zur Säurefunktion,
e) einer Reaktion zur Oxidation der Gruppe Alkylthio zum entsprechenden Sulfoxid oder Sulfon,
f) einer Reaktion zur Reduktion der freien oder veresterten Carboxyfunktion zur Alkoholfunktion,
g) einer Reaktion zur Umwandlung der Alkoxyfunktion zur Hydroxylfunktion oder auch der Hydroxylfunktion zur Alkoxyfunktion,
h) einer Reaktion zur Oxidation der Alkoholfunktion zur Aldehydfunktion, Säurefunktion oder Ketonfunktion,
i) einer Reaktion zur Umwandlung des Restes Formyl zum Rest Carbamoyl,
j) einer Reaktion zur Umwandlung des Restes Carbamoyl zum Rest Nitril,
k) einer Reaktion zur Umwandlung des Restes Nitril zum Rest Tetrazolyl,
l) einer Reaktion zur Umwandlung einer halogenierten Funktion zu einer Formylfunktion oder veresterten Carboxyfunktion,
m) einer Reaktion zur Umwandlung eines Restes Formyl zur Funktion CH₂-CO₂alk oder CH=CH-CO₂alk, worin alk einen Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und anschließend gegebenenfalls Umwandlung zur entsprechenden Säure,
n) einer Reaktion zur Umwandlung eines Restes Formyl zum Rest
anschließend gegebenenfalls zum Rest
o) einer Reaktion zur Oxidation des Restes S-alk zum Rest
und anschließend Umwandlung zur Funktion SH und gegebenenfalls zur Funktion S-A', worin alk und A' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
p) einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen, die von den geschützten reaktiven Funktionen getragen werden können,
q) einer Reaktion zur Salzbildung durch eine Mineralsäure oder organische Säure oder durch eine Base, um das entsprechende Salz zu erhalten,
r) einer Reaktion zur Aufspaltung der racemischen Formen in die Spaltprodukte,

Man kann feststellen, daß derartige Reaktionen zur Umwandlung der Substituenten in andere Substituenten ebenfalls an den Ausgangsprodukten sowie an den wie oben definierten Zwischenprodukten durchgeführt werden können, bevor man die Synthese nach den Reaktionen fortsetzt, wie sie in dem vorstehend beschriebenen Verfahren bezeichnet sind.
Unter bevorzugten Bedingungen zur Durchführung der Erfindung kann das vorstehend beschriebene Verfahren in der folgenden Weise realisiert werden. In dem Produkt der Formel (III) stellt das Halogenatom vorzugsweise ein Bromatom dar, aber es kann ebenfalls ein Atom von Chlor oder Iod sein. Die Reaktion zur Kondensation der Imidazole, wie sie oben in den Formeln (II), (VI), (XVI), (XIII) und (XIV) [in dem Fall der Produkte der Formeln (XIII) und (XIV), wenn W P darstellt und nach Abspaltung der Schutzgruppe von dem Stickstoffatom] definiert sind mit der wie oben definierten Verbindung der Formel (III), um jeweils die Produkte der Formeln (IV), (VII), wenn W Y' darstellt, (XV) und (I₁), wie oben definiert, zu erhalten, kann in einem Lösungsmittel realisiert werden, wie beispielsweise Dimethylformamid oder auch Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dimethylsulfoxid, unter Rückfluß des Lösungsmittels oder bei Umgebungstemperatur und vorzugsweise unter Rühren. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid oder auch Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, dem Methylat oder Ethylat oder tert.-Butylat von Natrium oder Kalium realisiert.
Die Reaktion zur Halogenierung der wie oben definierten Verbindung der Formel (IV) zur wie oben definierten Verbindung der Formel (V) kann unter üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen durchgeführt werden, und insbesondere durch Bromierung mit Hilfe von NBS in CH₂Cl₂ oder auch Br₂ in Essigsäure.
Die wie oben definierten Verbindungen der Formeln (V), (VII) und (IX) können einer Reaktion zum Austausch Halogen-Metall an dem Halogenatom unterzogen werden, und zwar durch Reaktion mit einer Organometallverbindung wie nBuLi oder Ethylmagnesiumbromid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa –78 °C für nBuLi und bei Umgebungstemperatur für Ethylmagnesiumbromid.
Die Reaktion zur Carboxylierung durch CO₂ und zur Formylierung durch Dimethylformamid bei den Verbindungen der Formeln (V) oder (IX) zu der Verbindung der Formel (XI) kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen realisiert werden, beispielsweise in Tetrahydrofuran bei Umgebungstemperatur.
L₁ stellt einen Rest Alkyl in der Weise dar, daß R''₁ die entsprechenden Werte aufweist, ausgewählt unter den wie vorstehend definierten Werten von R₁, worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind.
Die Reaktion der wie oben definierten Verbindung der Formeln (V) oder (IX) mit der wie oben definierten Verbindung der Formel (X), um die entsprechende, wie oben definierte Verbindung der Formel (XI) zu erhalten, kann in identischer Weise unter Verwendung von Ethylmagnesiumbromid als Metallierungsmittel in Tetrahydrofuran bei Umgebungstemperatur realisiert werden.
Die Reaktion der Verbindung der Formel (VII) mit den Verbindungen der Formeln (VIII_a) oder (VIII_b) kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen realisiert werden, beispielsweise in Tetrahydrofuran bei Umgebungstemperatur.
Die Aminfunktion der wie oben definierten Verbindungen der Formeln (XIII) und (XIV), geschützt durch P wie oben definiert, kann unter üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen freigesetzt werden, und insbesondere, wenn P den Rest -CH₂-O-(CH₂)₂-Si-(CH₃)₃ darstellt, kann das Wasserstoffatom in TFA oder auch in Anwesenheit eines Fluoridions freigesetzt werden. Die Reaktion zur Verseifung kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen realisiert werden, wie beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, Dioxan oder Dimeth oxyethan und in Anwesenheit von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder auch Cäsiumcarbonat.
Die Reaktionen zur Reduktion oder Oxidation des Produktes der Formel (XIII) zum Produkt der Formel (XIV) können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen realisiert werden.
Bei den oben beschriebenen Reaktionen kann man in der folgenden Weise vorgehen:

– die Reaktion der Verbindung der Formel (XX) mit der Verbindung der Formel (XXI), um die Verbindung der Formel (XXII) zu erhalten, kann in einem Lösungsmittel realisiert werden, wie beispielsweise Methylenchlorid und in Anwesenheit eines sauren Katalysators wie beispielsweise Amberlist sowie anschließende Reduktion, beispielsweise mit Natriumborhydrid in Essigsäure und Methylenchlorid,
– die Reaktion der Verbindung der Formel (XXII) mit der Verbindung der Formel (XXIII), um die Verbindung der Formel (XXIV) zu erhalten, kann in einem Lösungsmittel realisiert werden, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid und in Anwesenheit einer Base wie Pyridin oder auch Triethylamin oder Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat,
– die Reaktion der Verbindung der Formel (XXIV) mit der Verbindung der Formel (XXV), um die Verbindung der Formel (XXVI) zu erhalten, kann in einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol und in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin oder Pyridin realisiert werden,
– die Cyclisierung der Verbindung der Formel (XXVI) zu dem Produkt der Formel (I₂) kann in Anwesenheit eines Anhydrides, wie beispielsweise Propan-phosphorsäureanhydrid in Ethylacetat, realisiert werden.

Je nach den Werten von R'₁, R''₁, R'''₁, R'₂, R'₃, R''₃ bilden die Produkte der Formeln (IX), (XI), (XIII), (XIV), (XV) und (I₂) die Produkte der Formel (I) oder auch nicht und können Produkte der Formel (I) ergeben oder in andere Produkte der Formel (I) umgewandelt werden, indem sie einer oder mehreren der vorstehend angegebenen Reaktionen a) bis r) unterzogen werden.
So können die verschiedenen reaktiven Funktionen, die einige Verbindungen der oben definierten Reaktionen tragen können, wenn erforderlich, geschützt werden: es handelt sich beispielsweise um die Reste Hydroxyl, Acyl, freies Carboxy oder auch Amino und Monoalkylamino, die durch geeignete Schutzgruppen geschützt werden können.
Es kann die folgende, nicht erschöpfende Liste von Beispielen für den Schutz von reaktiven Funktionen angegeben werden:

– die Hydroxylgruppen können beispielsweise durch Reste Alkyl wie tert.-Butyl, Trimethylsilyl, tert.-Butyl-dimethylsilyl, Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl, Benzyl oder Acetyl geschützt werden,
– die Aminogruppen können beispielsweise durch Reste Acetyl, Trityl, Benzyl, tert.-Butoxycarbonyl, Phthalimido oder andere in der Peptidchemie bekannte Reste geschützt werden,
– die Acylgruppen wie die Gruppe Formyl können beispielsweise in Form von cyclischen oder nicht cyclischen Ketalen oder Thioketalen geschützt werden, wie Dimethyl- oder Diethylketal oder Ethylendioxyketal oder Diethylthioketal oder Ethylendithioketal,
– die sauren Funktionen der vorstehend beschriebenen Produkte können, wenn erwünscht, durch ein primäres oder sekundäres Amin amidiert werden, beispielsweise in Methylenchlorid und beispielsweise in Anwesenheit von 1-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid bei Umgebungstemperatur,
– die sauren Funktionen können beispielsweise in Form von Estern geschützt werden, gebildet mit einfach abspaltbaren Estern wie den Benzylestern oder den tert.-Butylestern oder den in der Peptidchemie bekannten Estern.

Die Reaktionen, denen die wie oben definierten Produkte der Formeln (IX), (XI), (XIII), (XIV), (XV) und (I₂), wenn erwünscht oder wenn erforderlich, unterzogen werden können, können beispielsweise wie oben angegeben realisiert werden.

a) Die wie vorstehend beschriebenen Produkte können, wenn erwünscht, an den eventuellen Funktionen Carboxy den Gegenstand von Reaktionen zur Veresterung bilden, die nach üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen realisiert werden können.
b) Die eventuellen Umwandlungen der Esterfunktionen zur Säurefunktion können bei den vorstehend beschriebenen Produkten, wenn erwünscht, unter üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen realisiert werden, beispielsweise durch saure oder alkalische Hydrolyse, beispielsweise durch Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid im alkoholischen Medium, wie beispielsweise in Methanol oder auch durch Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
c) Die Reaktion zur Umwandlung an der Esterfunktion
worin E₁ einen Rest Alkyl darstellen kann, gegebenenfalls substituiert und gegebenenfalls geschützt, zur Formylfunktion kann wie im experimentellen Teil beschrieben realisiert werden oder nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden, insbesondere durch Verseifung des Esters zur Säure, anschließend Umwandlung zum Säurechlorid, beispielsweise durch Einwirkung von Thionylchlorid und anfolgende Reduktion, beispielsweise durch Hydrierung über Palladium.
d) Die eventuellen Cyanofunktionen der vorstehend beschriebenen Produkte können, wenn erwünscht, unter üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen zur Säurefunktion umgewandelt werden, beispielsweise durch doppelte Hydrolyse, realisiert im sauren Medium wie beispielsweise in einer Mischung von Schwefelsäure, Eisessig und Wasser, wobei diese drei Verbindungen vorzugsweise in gleichen Anteilen vorliegen, oder auch in einer Mischung von Natriumhydroxid, Ethanol und Wasser unter Rückfluß.
e) Die eventuellen Gruppen Alkylthio der vorstehend beschriebenen Produkte können, wenn erwünscht, unter üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen in die entsprechenden Funktionen Sulfoxid oder Sulfon umgewandelt werden, wie beispielsweise durch Persäuren wie beispielsweise Peressigsäure oder Metachlorperbenzoesäure oder auch durch Ozon, Oxon, Natriumperiodat in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid oder Dioxan bei Umgebungstemperatur.

Das Erhalten der Sulfoxidfunktion kann durch eine äquimolare Mischung des Produktes, das eine Gruppe Alkylthio umfaßt, und des Reagenz wie beispielsweise eine Persäure begünstigt werden.
Das Erhalten der Sulfonfunktion kann durch eine Mischung des Produktes, das eine Gruppe Alkylthio umfaßt, mit einem Überschuß des Reagenz wie beispielsweise eine Persäure begünstigt werden.

f) Die eventuellen freien oder veresterten Carboxyfunktionen der vorstehend beschriebenen Produkte können, wenn erwünscht, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden zur Alkoholfunktion reduziert werden. Die eventuellen veresterten Carboxyfunktionen können, wenn erwünscht, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden zur Alkoholfunktion reduziert werden und insbesondere durch Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder auch Dioxan oder Ethylether.

Die eventuellen freien Carboxyfunktionen der vorstehend beschriebenen Produkte können, wenn erwünscht, zur Alkoholfunktion reduziert werden, insbesondere durch Natriumborhydrid.

g) Die eventuellen Alkoxyfunktionen wie insbesondere Methoxy der vorstehend beschriebenen Produkte können unter üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen, wenn erwünscht, zur Hydroxylfunktion umgewandelt werden, beispielsweise durch Bortribromid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid, durch Pyridin-Hydrobromid oder -Hydrochlorid oder auch durch Bromwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure in Wasser oder Trifluoressigsäure unter Rückfluß.
h) Die eventuellen Alkoholfunktionen der vorstehend beschriebenen Produkte können, wenn erwünscht, unter üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen durch Oxidation zur Aldehydfunktion oder Säurefunktion umgewandelt werden, wie beispielsweise durch Einwirkung von Manganoxid, um die Aldehyde zu erhalten und von Jones-Reagenz, um zu den Säuren zu gelangen.
i) j) Die Reaktionen zur Umwandlung des Restes Formyl in den Rest Carbamoyl und des Restes Carbamoyl in den Rest Nitril werden insbesondere für R₃ und R₄ nach üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen realisiert, wie beispielsweise Passage durch das Ketonitril und Verschiebung durch ein Amin (Chem. Comm. 1971, S. 733).
k) Die eventuellen Nitrilfunktionen der vorstehend beschriebenen Produkte können, wenn erwünscht, unter üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen in Tetrazolyl umgewandelt werden, wie beispielsweise durch Cycloaddition eines Metallazides, wie beispielsweise Natriumazid oder Trialkylzinnazid, an der Nitrilfunktion, wie es bei der Methode angegeben ist, die in dem folgenden Referenzartikel beschrieben wurde: J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. & coll. Man kann feststellen, daß die Reaktion der Umwandlung eines Carbamates zu Harnstoff und insbesondere eines Sulfonylcarbamates zu Sulfonylharnstoff beispielsweise unter Rückfluß eines Lösungsmittels wie beispielsweise Toluol in Anwesenheit des adäquaten Amins realisiert werden kann.
l) Die Umwandlung eines Restes Halogen zum Rest Formyl kann insbesondere durch Einwirkung eines Organometallderivates, beispielsweise Ethylmagnesiumbromid in einem organischen Lösungsmittel, durchgeführt werden.
m) Die Umwandlung des Restes Formyl zum Rest CH=CH-CO₂alk kann durch eine Reaktion vom Typ Wittig durch Kondensation eines geeigneten Phosphoniumsalzes in Anwesenheit von Natriumhydrid durchgeführt werden. Die Umwandlung zur Säure erfolgt durch Hydrolyse, beispielsweise mit Hilfe einer Base wie Natriumhydroxid im alkoholischen Medium.
n) Die Umwandlung des Restes Formyl in den Rest
kann durch Wittig-Reaktion wie oben angegebenen durchgeführt werden, die Umwandlung in den Rest
wird mittels Reduktion durchgeführt, mit Hilfe von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, beispielsweise Platinoxid. Man kann feststellen, daß die Umwandlung des Restes Formyl in den Rest CH₂OH mit Hilfe eines Reduktionsmittels realisiert werden kann, beispielsweise Natriumborhydrid in Ethanol bei Umgebungstemperatur. Die Umwandlung in den Rest -CH₂-SR kann durch Einwirkung von geeignetem Thiol R-SH auf das Zwischenprodukt Mesylat durchgeführt werden, zuvor hergestellt durch Einwirkung von Mesylchlorid auf den Alkohol in Anwesenheit von Hunig-Base.
o) Die Oxidation des Substituenten S-alk zum Sulfoxid kann beispielsweise durch Einwirkung von Metachlorperbenzoesäure durchgeführt werden. Die Umwandlung des Thiols wird durch PUMMERER-Reaktion erhalten, beispielsweise in Anwesenheit von Trifluoressigsäureanhydrid. Die Umwandlung des Substituenten SH in SZ₂ kann durch Einwirkung eines Halogenderivates Hal-Z₂, beispielsweise Iodcyclohexan, erhalten werden.
Es ist selbstverständlich, daß die oben beschriebenen Reaktionen nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden können.
p) Die Entfernung der Schutzgruppen, wie sie beispielsweise oben angegeben wurden, kann unter üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise durch eine saure Hydrolyse mit einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure oder para-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure oder auch durch eine katalytische Hydrierung. Die Phthalimidogruppe kann durch Hydrazin entfernt werden. Man wird eine Aufstellung der verschiedenen anwendbaren Schutzgruppen beispielsweise in dem Patent BF 2 499 995 finden können.
q) Die vorstehend beschriebenen Produkte können, wenn erwünscht, den Gegenstand von Reaktionen zur Salzbildung darstellen, beispielsweise durch eine Mineralsäure oder organische Säure oder durch eine Mineralbase oder organische Base, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden.
r) Die eventuellen optisch aktiven Formen der vorstehend beschriebenen Produkte können durch Aufspaltung der Racemate nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. Veranschaulichungen von derartigen, oben definierten Reaktionen werden bei der Herstellung in den nachstehend beschriebenen Beispielen angegeben.

Die wie vorstehend definierten Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Additionssalze mit Säuren weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf.
Die wie vorstehend definierten Produkte der Formel (I) sind mit antagonistischen Eigenschaften für die Rezeptoren zu Endothelin versehen und somit insbesondere Inhibitoren der Wirkungen von Endothelin, insbesondere der durch Endothelin induzierten gefäßverengenden und blutdrucksteigenden Wirkung. Man stellt insbesondere eine antiischämische Wirkung fest, eine gefäßverengende Aktivität von Endothelin wird aufgehoben.
Die Produkte der Formel (I) sind ebenfalls geeignet, den stimulierenden Wirkungen des Endothelins im Bereich von allen Zelltypen entgegenzutreten, insbesondere en glatten Muskelzellen, den Fibroblasten, den neuronalen Zellen und den Knochenzellen.
Diese Eigenschaften rechtfertigen ihre Anwendung in der Therapeutik und die Erfindung hat besonders die Produkte der Formel (I) als Arzneimittel zum Gegenstand, wobei die genannten Produkte der Formel (I) in allen ihren möglichen isomeren racemischen Formen, Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen, sowie die Additionssalze der genannten Produkte der Formel (I) mit Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen.
Die Erfindung hat somit ganz besonders die vorstehend durch die Formel (I) definierten Produkte als Arzneimittel zum Gegenstand, worin
R₁ einen Rest Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl darstellt,
A ein Schwefelatom ist,
R₂ einen linearen oder verzweigten Rest Alkyl oder Alkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, substituiert durch einen freien, in Salz überführten oder veresterten Rest Carboxy,
R₃ einen freien, in Salz überführten oder veresterten Rest Carboxy oder einen freien oder in Salz überführten Rest Tetrazolyl darstellt,
Y einen Rest Phenyl darstellt, substituiert durch einen Rest Dioxol und gegebenenfalls durch ein Halogenatom,
wobei die genannten Produkte der Formel (I) in allen ihren möglichen isomeren racemischen Formen, Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen, sowie die Additionssalze der genannten Produkte der Formel (I) mit pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen. Die Erfindung hat ganz besonders die nachstehend in den Beispielen beschriebenen und insbesondere die wie oben definierten Produkte der Formel (I) als Arzneimittel zum Gegenstand, deren Namen folgen:

– 4-{[4-(Carboxymethoxy)-phenyl]-thio}-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-carbonsäure,
– 4-{[4-(2-Carboxyethyl)-phenyl]-thio}-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-5-carbonsäure,
– 4-[(4-Carboxyphenyl)-thio]-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-carbonsäure,

Die Arzneimittel gemäß der Erfindung finden beispielsweise ihre Anwendung bei der Behandlung von allen vasculären Spasmen, bei der Behandlung von Vasospasmen als Folge einer Gehirnblutung, bei der Behandlung von koronaren Spasmen, von peripheren vasculären Spasmen sowie bei der Behandlung von Niereninsuffizienzen. Diese Arzneimittel können ebenfalls verwendet werden bei der Behandlung von Myokardinfarkt, von congestiver Herzinsuffizienz, zur Vorbeugung von post-angioplastischen Restenosen sowie von Herz- und Gefäßfibrosen, bei der Behandlung von Arteriosklerose, gewissen Formen von Bluthochdruck wie insbesondere pulmonarem Bluthochdruck sowie bei der Behandlung von Asthma.
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden Arzneimittel können ebenfalls ihre Anwendung finden bei der Behandlung von Osteoporose, von Prostatahyperplasie und als neuronale Schutzmittel.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eines der wie oben definierten Arzneimittel enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf buccalem, rektalem, parenteralem oder lokalem Weg in topischer Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten oder durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in allen geläufigen pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie in der Humanmedizin verwendet werden, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Injektionspräparate, Salben, Cremes und Gele und Aerosolpräparate, und sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff wird dabei in die bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendeten Füll- oder Trägerstoffe eingebracht, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Trägerstoffe, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispergierungsmittel oder Emulgatoren sowie Konservierungsstoffe.
Die übliche Dosierung richtet sich nach dem verwendeten Produkt, dem in Frage kommenden Patienten und der zu behandelnden Erkrankung. Sie kann beispielsweise beim Erwachsenen von 1 mg bis 300 mg pro Tag auf oralem Weg oder von 1 mg bis 100 mg pro Tag auf intravenösem Weg betragen.
Einige Ausgangsprodukte der Formeln (II) und (XVI) sind bekannt und können beispielsweise wie in dem europäischen Patent EP 168 950 beschrieben hergestellt werden.
Andere Ausgangsprodukte der Formeln (II) und (XVI) können insbesondere wie in dem europäischen Patent EP 0 465 368 oder auch wie in den nachfolgenden Beispielen des experimentellen Teiles beschrieben hergestellt werden.
Einige Ausgangsprodukte der Formeln (II) und (XVI) sind im Handel verfügbar, wie beispielsweise die folgenden Produkte der Formel (II):
– 2-Propylimidazol, 2-Isopropylimidazol, 2-Ethylimidazol, 2-Methylimidazol.
Beispiele für handelsübliche Produkte der Formel (XVI) sind in den Patenten EP 0 465 368 oder EP 0 503 162 angegeben.
Man kann ebenfalls einige Produkte der Formel (II) ausgehend von anderen Produkten der Formel (II) herstellen, indem man sie beispielsweise einer oder mehreren der oben in a) bis r) beschriebenen Reaktionen unterzieht, die unter den ebenfalls oben beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (VI) wie 2,4,5-Tribromimidazol oder auch die Ausgangsprodukte der Formeln (XX) und (XXI) können im Handel verfügbar sein oder nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel (X) sind im Handel verfügbar, wie insbesondere

– Methyl-chloroformat
– Benzyl-chloroformat
– Isobutyl-chloroformat
– Ethyl-chloroformat
– N-Propyl-chloroformat

Die Ausgangsprodukte der Formeln (VIII_a) und (VIII_b) sind im Handel verfügbar, wie insbesondere die folgenden Produkte der Formel (VIII_a):
– Benzaldehyd oder Butanal,
die folgenden Produkte der Formel (VIII_b):
– Benzoylchlorid oder Butyrylchlorid.
Ein Verfahren zur Herstellung von einigen Produkten der Formel (III) ist insbesondere in dem europäische Patent EP 0 465 368 beschrieben.
Beispiele zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III) sind ebenfalls in der Literatur beschrieben und insbesondere in dem Patent US 4 880 804 oder beispielsweise in der Referenz Chemistry and Industry 7. September 1987, HOWARD und COLQUHOUN S. 612–617 angegeben.
So ist insbesondere das Produkt der Formel (III) das 6-Chlorpiperonyl-chlorid, gehandelt von ACROS.
Die vorliegende Erfindung hat schließlich als neue industrielle Produkte die Verbindungen der Formeln (IV), (V), (IX), (XI) und (XIII) zum Gegenstand, in denen, wobei als vereinbart gilt, daß in den Verbindungen der Formeln (IX) und (XI) W den Rest CH₂-Y' darstellt, Y' den Rest Phenyl bedeutet, substituiert durch einen Rest Dioxol und gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch einen Rest Alkyl oder Alkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und in denen eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind.
Die Erfindung hat somit ganz besonders die Verwendung der wie oben definierten Produkte der Formel (I) zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, vorgesehen für die Behandlung von Erkrankungen, die aus einer anormalen Stimulierung der Rezeptoren des Endothelins resultieren, und insbesondere vorgesehen für die Behandlung von durch Endothelin induziertem Bluthochdruck, von allen vasculären Spasmen, für die Behandlung der Folgen einer Gehirnblutung, von Niereninsuffizienzen, von Myokardinfarkt, von Herzinsuffizienz und zur Vorbeugung von post-angioplastischen Restenosen sowie von Herz- und Gefäßfibrosen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken.
BEISPIEL 1 : 4-{[4-(Carboxymethoxy)-phenyl]-thio}-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-propyl-lH-imidazol-5-carbonsäure
Stufe 1 : 1-[(6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-n-propyl-1H-imidazol
Man trägt 12 g 2-n-Propyl-1H-imidazol in 125 ml wasserfreies Dimethylformamid ein, fügt langsam in Portionen 5,28 g Natriumhydrid (50 % in Öl) hinzu, rührt 20 Minuten lang, gibt anschließend in Portionen 22,55 g 6-Chlor-piperonyl-chlorid hinzu und rührt eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur. Anschließend verdampft man das Dimethylformamid am Rotationsverdampfer, säuert danach den Rückstand an und hydrolysiert mit gesättigtem Ammoniumchlorid. Danach extrahiert man dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend in Ethylether angeteigt und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 22,2 g des erwarteten Produktes (weißes Pulver).
Kontrolle:

IR CHCl₃ cm^–1
Abwesenheit von N-H
Heterocyclus und aromatisch : 1627, 1575, 1523, 1506, 1483.

Stufe 2 : 1-[(6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-4,5-dibrom-2-n-propyl-1H-imidazol
Man trägt 25 g des oben in Stufe 1 erhaltenen Produktes in 150 ml wasserfreies Methylenchlorid ein, setzt anschließend in Portionen 35,2 g N-Bromsuccinimid hinzu und bringt die Reaktionsmischung für 2 Stunden unter Rückfluß von Methylenchlorid. Anschließend wird die Lösung mit 1 M Natriumhydroxid und danach die organische Phase mit destilliertem Wasser sowie einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert, konzentriert, in Ethylether angeteigt und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 34,87 g des erwarteten Produktes (gelbes Pulver).
Kontrolle

IR CHCl₃ cm^–1
Heterocyclus und aromatisch : 1627, 1506, 1484.

Stufe 3 : 1-[(6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-4-brom-2-n-propyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd
Man trägt 20 g des oben in Stufe 2 erhaltenen Produktes in 100 ml wasserfreies Tetrahydrofuran ein. Dann setzt man 30,6 ml einer 3 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether hinzu, rührt 20 Minuten lang bei Umgebungstemperatur, trägt anschließend 35,6 ml Dimethylformamid ein und rührt noch weitere 2 Stunden lang. Danach wird die Lösung angesäuert, mit Ammoniumchlorid hydrolysiert, gesättigt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit destilliertem Wasser und danach mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Dann wird die organische Phase getrocknet, filtriert und konzentriert. Zur Reinigung chromatographiert man über Kieselerde mit Ethylacetat/Cyclohexan (2/8) als Eluent und trocknet. Man erhält auf diese Weise 13,11 g des erwarteten Produktes (weißes Pulver).
Kontrolle

IR CHCl₃ cm^–1
Carbonyl : 1669
Heterocyclus und aromatisch : 1506, 1485.

Stufe 4 : 1-[(6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-4-[(4-hydroxyphenyl)-thio]-2-n-propyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd
Man trägt 1,8 g Hydroxythiophenol sowie 12 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 1,76 g Natriumhydrid in kleinen Portionen ein. Nach 15 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur setzt man 58 ml wasserfreies Dimethylformamid sowie 1,8 g des oben in Stufe 3 erhaltenen Produktes hinzu. Anschließend wird die Mischung 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt, danach hydrolysiert und mit Natriumchlorid angesäuert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 75 ml Ethylacetat extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und danach mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Man trocknet, filtriert, konzentriert, teigt in Diethylether an und erhält 1,72 g des erwarteten Produktes (cremefarbener Feststoff), Schmelzpunkt = 241,5 °C.
Kontrolle

IR Nujol cm^–1
Absorption OH/NH
>= O ~ 1660
Heterocyclus und aromatisch : 1594, 1576, 1499, 1484.

Stufe 5 : 1-[(6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-4-{[4-(ethoxycarbonylmethoxy)-phenyl]-thio}-2-n-propyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd
Man trägt 0,7 g des oben in Stufe 4 erhaltenen Produktes, 18 ml Tetrahydrofuran, 9 ml Dimethylformamid und 153 mg Natriumhydrid in kleinen Portionen ein. Nach 10 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur setzt man 0,21 ml Bromessigsäureethylester hinzu und setzt das Rühren bei Umgebungstemperatur fort. Dann gibt man 35 ml Wasser hinzu und extrahiert anschließend die wäßrige Phase mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und danach mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Man trocknet, filtriert und konzentriert. Man chromatographiert über Kieselerde mit Methylenchlorid/Ethylacetat (90 %/10 %) als Eluent.
Man erhält auf diese Weise 0,78 g des erwarteten Produktes (leicht gelbes Öl).
Kontrolle

IR CHCl₃ cm^–1
Abwesenheit von OH
>= 0 : 1756, 1734, 1663
Heterocyclus und aromatisch : 1593, 1575, 1505, 1493, 1484.

Stufe 6 : 1-[(6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-4-cyano-(4-methoxyphenylthio)-2-n-propyl-1H-imidazol-5-carbonsäure-ethylester
Man trägt 15 ml Isopropanol ein, das man mit gasförmigem Ammoniak sättigt. Dann löst man das oben in Stufe 5 erhaltene Produkt in 10 ml Isopropanol, setzt 1,98 g Manganoxid hinzu, erhitzt auf dem Wasserbad etwa 15 Minuten lang und rührt anschließend etwa über Nacht bei Umgebungstemperatur. Danach filtriert man, konzentriert und reinigt durch Chromatographie über Kieselerde mit Methylen chlorid/Methanol (95 %/5 %) als Eluent. Man erhält auf diese Weise 400 mg des erwarteten Produktes.
Stufe 7 : 4-{[4-(Carboxymethoxy)-phenyl]-thio}-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-carbonsäure
Man trägt 400 mg des oben in Stufe 6 erhaltenen Produktes in 25 ml Ethanol ein, setzt 10 ml 5 N Natriumhydroxid hinzu und bringt die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluß.
Dann wird das Ethanol verdampft, und danach bringt man das Ganze in 10 ml 5 N Natriumhydroxid 4 Stunden lang unter Rückfluß. Anschließend setzt man 20 ml destilliertes Wasser hinzu, filtriert und gibt 35 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure zu. Der erhaltene Niederschlag wird zentrifugiert, ausgiebig mit destilliertem Wasser gewaschen und dann in Ethanol angeteigt. Man rekristallisiert in einer Mischung Ethanol/Ethylacetat/Methylenchlorid (50 %/25 %/25 %) und erhält auf diese Weise 125 mg des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt = 202 °C.
Kontrolle

IR Nujol cm^–1
allgemeine Absorption Region OH/NH
C=O : 1735, 1660
Heterocyclus und aromatisch : 1593, 1576, 1502, 1493, 1485.

BEISPIEL 2 : 4-{[4-(2-Carboxyethyl)-phenyl]-thio}-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-5-carboxaldehyd
Stufe 1 : 1-[(6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-isopropyl-1H-imidazol
Man verfährt wie in Stufe 1 von Beispiel 1, unter Verwendung von 22 g 2-Isopropyl-1H-imidazol anstelle von 2-n-Propyl-1H-imidazol. Man erhält auf diese Weise 27,8 g des erwarteten Produktes.
Stufe 2 : 1-[(6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-4,5-dibrom-2-isopropyl-1H-imidazol
Man verfährt wie in Stufe 2 von Beispiel 1, unter Verwendung von 27,8 g des in Stufe 1 erhaltenen Produktes anstelle des in Stufe 1 von Beispiel 1 erhaltenen Produktes. Man erhält auf diese Weise 39,2 g des erwarteten Produktes.
Stufe 3 : 1-[(6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-4-brom-2-isopropyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd
Man verfährt wie in Stufe 3 von Beispiel 1, unter Verwendung von 25 g des in Stufe 2 erhaltenen Produktes anstelle des in Stufe 2 von Beispiel 1 erhaltenen Produktes. Man erhält auf diese Weise 11,8 g des erwarteten Produktes.
Stufe 4 : 4-{[4-(2-Carboxyethyl)-phenyl]-thio}-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-5-carboxaldehyd
Man verfährt wie in Stufe 4 von Beispiel 1, ausgehend von 770 mg des oben in Stufe 3 erhaltenen Produktes anstelle des in Stufe 3 von Beispiel 1 erhaltenen Produktes und 550 mg N3, um 610 mg des erwarteten Produktes zu erhalten. Amorpher Feststoff.
BEISPIEL 3 : 4-{[4-(2-Carboxyethyl)-phenyl]-thio}-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-5-carbonsäure
Stufe 1 : 3-{4-{[1-[(6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-5-cyano-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-4-yl]-thio}-phenoxy}-propansäure
Man verfährt wie in Stufe 6 von Beispiel 1, ausgehend von 600 mg des Produktes von Beispiel 2, und erhält auf diese Weise 200 mg des erwarteten Produktes.
Stufe 2 : 4-{[4-(2-Carboxyethyl)-phenyl]-thio}-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-5-carbonsäure
Man verfährt wie in Stufe 7 von Beispiel 1, ausgehend von 200 mg des oben in Stufe 1 erhaltenen Produktes, und erhält auf diese Weise 115 mg des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt = 198 °C.
BEISPIEL 4 : 4-[(4-Carboxymethyl)-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-thio]-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-carbonsäure
Stufe 1 : Cyano-[(1-oxobutyl)-amino]-essigsäure-ethylester
Man vermischt 5 g Ethyl-(hydroxyimino)-cyanoacetat, 40 cm³ Tetrahydrofuran, 11,5 cm³ Buttersäureanhydrid und 2,5 g Platin und rührt unter Atmosphäre von Wasserstoff bis zur Sättigung. Dann filtriert man, spült fünfmal mit 15 cm³ Ethylether, verdampft den Ether, setzt nach und nach 200 cm³ Essenz G hinzu, zentrifugiert, wäscht dreimal mit 10 cm³ Essenz G und trocknet bei etwa 75 °C. Dann konzentriert man auf etwa 10 cm³, setzt 50 cm³ Essenz G hinzu, läßt 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur kristallisieren, zentrifugiert, wäscht dreimal mit 3 cm³ Essenz G und trocknet bei etwa 75 °C. Man erhält auf diese Weise 5,73 g Produkt, Schmelzpunkt = 110 °C.
Rekristallisation für Analysen:
Man löst 540 mg des erhaltenen Produktes in 50 cm³ Isopropylether unter Rückfluß, filtriert, konzentriert, läßt etwa 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur stehen, zentrifugiert, wäscht mit Isopropylether und trocknet. Man erhält auf diese Weise 440 mg des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt = 110 °C.
Stufe 2 : 3-Amino-2-[(1-oxobutyl)-amino]-3-(methylthio)-2-propensäure-ethylester
Zu einer Lösung von 20 g des oben in Stufe A erhaltenen Produktes in 400 cm³ Ethanol gibt man 1,4 ml Triethylamin, kühlt auf etwa –10 °C ab und trägt durch Gaseinleitung etwa 22 g Methylmercaptan ein. Danach rührt man etwa 72 Stunden lang bei 0 °C. Anschließend entfernt man den Überschuß von Methanthiol, treibt das Ethanol aus, teigt mit Essenz G an, filtriert und trocknet. Man erhält auf diese Weise 24,3 g des erwarteten Produktes (farblose Kristalle).

Schmelzpunkt Fp_K115 = 120–124 °C.

Stufe 3 : 4-(Methylthio)-2-propyl-1H-imidazol-5-carbonsäureethylester
Zu 20,1 g Phosphorpentachlorid in 300 cm³ Methylenchlorid, gekühlt auf etwa –70 °C, gibt man eine Lösung von 12,9 g 4-Dimethylaminopyridin in 90 cm³ Methylenchlorid. Dann hält man die Temperatur noch für etwa 15 Minuten bei etwa –70 °C und trägt anschließend eine Lösung von 12 g des oben in Stufe B erhaltenen Produktes in 120 cm³ Methylenchlorid ein. Danach läßt man auf Umgebungstemperatur zurückkehren und hält das Ganze noch für etwa 22 Stunden unter Rühren. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung in 2,5 l Wasser + Eis und neutralisiert durch Zugabe von etwa 60 g Natriumbicarbonat. Man rührt noch etwa 30 Minuten lang, dekantiert und extrahiert mit 500 cm³ Methylenchlorid. Danach wäscht man mit Salzwasser, trocknet und treibt das Lösungsmittel bei etwa 50 °C aus. Anschließend reinigt man durch Chromatographie über Kieselerde, indem man mit Methylenchlorid/Ethylacetat (90/10) und danach mit Methylenchlorid/Ethylacetat (80/20) eluiert. Dann treibt man die Lösungsmittel bei etwa 50 °C aus, teigt mit Essenz G an, filtriert und trocknet. Man erhält auf diese Weise 7,4 g des erwarteten Produktes (farblose Kristalle), Schmelzpunkt Fp_K95 = 85 °C.
Stufe 4 : 1-[(6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-4-(methylthio)-2-propyl-1H-imidazol-5-carbonsäure-ethylester
Man trägt 10 g des oben in Stufe 3 erhaltenen Produktes und 13,5 g 6-Chlor-piperonylchlorid in 100 cm³ Dimethylformamid ein, setzt 9 g Kaliumcarbonat hinzu und erhitzt eine Stunde lang auf 100 °C. Dann kühlt man auf Umgebungstemperatur ab, gießt das Reaktionsmedium auf Eis, filtriert den erhaltenen Niederschlag und teigt ihn anschließend mit Isopropylether an. Man erhält auf diese Weise 9,25 g des erwarteten Produktes.
Stufe 5 : 1-[(6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-4-(methylsulfinyl)-2-propyl-1H-imidazol-5-carbonsäure-ethylester
Man trägt 9,26 g des oben in Stufe 4 erhaltenen Produktes bei 0 °C in 400 ml Methylenchlorid ein und setzt 5,8 g Metachlorperbenzoesäure hinzu. Dann rührt man eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur und wäscht die Reaktionsmischung mit dem Hydrid von Natrium und Kalium, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält nach Chromatographie 8,8 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt = 187 °C.
Stufe 6 : 1-[(6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-4-mercapto-2-propyl-1H-imidazol-5-carbonsäure-ethylester
Man trägt 800 mg des oben in Stufe 5 erhaltenen Produktes in 16 ml Methylenchlorid ein und setzt 0,54 ml Trifluoressigsäureanhydrid hinzu. Dann rührt man 30 Minuten lang, dampft bis zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 10 ml Methanol und 4 ml Triethylamin auf. Anschließend rührt man 30 Minuten lang, extrahiert mit Chloroform, wäscht einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid, trocknet und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält auf diese Weise 720 mg des erwarteten Produktes.
Stufe 7 : 1-[(6-Chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-4-{[(4-carboxymethyl)-2,3,5,6-tetrafluorphenyl]-thio}-2-propyl-1H-imidazol-5-carbonsäure-ethylester
Man trägt 1 g des oben in Stufe 6 erhaltenen Produktes in 50 ml Tetrahydrofuran ein, setzt 130 mg einer Suspension von Natriumhydrid zu 60 % in Öl hinzu und rührt 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur. Anschließend setzt man 830 mg Pentafluorphenylessigsäure-methylester in Lösung von 20 ml Dimethylformamid hinzu und rührt 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Man hydrolysiert durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure und extrahiert mit Ethylacetat. Man erhält auf diese Weise nach Chromatographie über Kieselerde (Eluent: Cyclohexan/AcOEt 80/20) 900 mg des erwarteten Produktes.
Stufe 8 : 4-[(4-Carboxymethyl)-2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-thio]-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-carbonsäure
Man rührt 900 mg des in Stufe 7 erhaltenen Produktes in 50 ml Ethanol in Anwesenheit von 20 ml 2 N Natriumhydroxid. Dann verdampft man das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, nimmt den Rückstand in Wasser auf, filtriert, säuert durch Zugabe von N Chlorwasserstoffsäure an, zentrifugiert den Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn bei 50 °C unter reduziertem Druck, reinigt ihn durch Anteigen in Isopropylether und gewinnt 680 mg des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt = 132 °C.
Man verfährt wie in den Stufen 4 bis 7 von Beispiel 1, unter Verwendung der in Stufe 3 erhaltenen Verbindung als Ausgangsprodukt und unter Austausch des Hydroxythiophenols durch 4-Thiobenzoesäure-methylester [J. Org. Chem. 1975, 40 (12) 1745–1748] und stellt das folgende Produkt her:
BEISPIEL 5 : 4-[(4-Carboxyphenyl)-thio]-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-carbonsäure

Schmelzpunkt = 210 °C

BEISPIEL 6 : PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG
Man stellt Tabletten mit der folgenden Formulierung her:

Produkt von Beispiel 1 .................. 50 mg
Füllstoff für eine Tablette zu .............. 200 mg (Einzelheit des Füllstoffes: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat)

PHARMAKOLOGISCHE ERGEBNISSE
1) UNTERSUCHUNG DER AFFINITÄT FÜR DEN REZEPTOR A ZU ENDOTHELIN
Man nimmt eine Membran-Präparation ausgehend vom Herzen (Ventrikel) der Ratte vor. Das Gewebe wird mit dem POLYTRON in einem Puffer Tris 50 mM pH = 7,4 zerkleinert.
Nach 30 Minuten bei 25 °C (B.M.) wird das Homogenisat bei 30000 g während 15 Minuten zentrifugiert (2 Zentrifugierungen mit zwischenzeitlicher Aufnahme in Puffer Tris pH = 7,4).
Die Bodensätze werden in einem Inkubationspuffer (Tris 25 mM, Pepstatin A 5 microg/ml, Aprotinin 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3 mM, EGTA 1 mM pH 7,4) wieder in Suspension gebracht.
Man verteilt aliquote Fraktionen von 2 ml in Hämolyseröhrchen und gibt ¹²⁵I Endothelin (etwa 50000 dpm/Röhrchen) und das zu testende Produkt hinzu (das Produkt wird zuerst bei 3·10^–5 M dreifach getestet). Wenn das getestete Produkt mehr als 50 % der spezifisch an den Rezeptor gebundenen Radioaktivität umsetzt, wird es von neuem gemäß einer Skala von 7 Konzentrationen getestet, um die Konzentration zu bestimmen, die 50 % der spezifisch an den Rezeptor gebundenen Radioaktivität inhibiert. Auf diese Weise bestimmt man die Inhibitor-Konzentration 50 %.
Die nicht spezifische Bindung wird durch Zugabe von Endothelin zu 10^–6 M (dreifach) bestimmt. Man inkubiert bei 25 °C während 60 Minuten, bringt das Ganze auf dem Wasserbad während 5 Minuten auf 0 °C, filtriert unter reduziertem Druck, spült mit Puffer Tris 7,4 und zählt die Radioaktivität in Anwesenheit von Szintillationsmittel Triton aus.
Das Ergebnis wird direkt in Inhibitor-Konzentration 50 % (CI50) ausgedrückt, das heißt, in Konzentration an untersuchtem Produkt, ausgedrückt in nM, die notwendig ist, um 50 % der spezifisch an den untersuchten Rezeptor gebundenen Radioaktivität umzusetzen.
Ergebnis
Die für die Produkte der Beispiele gefundenen CI50 sind in der nachfolgenden Tabelle I angegeben (in Nanomol).
TABELLE I
2) UNTERSUCHUNG DER AFFINITÄT FÜR DEN REZEPTOR B ZU ENDOTHELIN
Man nimmt eine Membran-Präparation ausgehend von der hinteren Kleinhirnrinde der Ratte vor. Das Gewebe wird mit dem POLYTRON in einem Puffer Tris 50 mM pH = 7,4 zerkleinert.
Nach 30 Minuten bei 25 °C (B.M.) wird das Homogenisat bei 30000 g während 15 Minuten zentrifugiert (2 Zentrifugierungen mit zwischenzeitlicher Aufnahme in Puffer Tris pH = 7,4).
Die Bodensätze werden in einem Inkubationspuffer (Tris 25 mM, Pepstatin A 5 microg/ml, Aprotinin 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3 mM, EGTA 1 mM pH 7,4 ) wieder in Suspension gebracht.
Man verteilt aliquote Fraktionen von 2 ml in Hämolyseröhrchen und gibt ¹²⁵I Endothelin (etwa 50000 dpm/Röhrchen) und das zu testende Produkt hinzu (das Produkt wird zuerst bei 3·10^–5 M dreifach getestet). Wenn das getestete Produkt mehr als 50 % der spezifisch an den Rezeptor gebundenen Radioaktivität umsetzt, wird es von neuem gemäß einer Skala von 7 Konzentrationen getestet, um die Konzentration zu bestimmen, die 50 % der spezifisch an den Rezeptor gebundenen Radioaktivität inhibiert. Auf diese Weise bestimmt man die Inhibitor-Konzentration 50 %.
Die nicht spezifische Bindung wird durch Zugabe von Endothelin zu 10^–6 M (dreifach) bestimmt. Man inkubiert bei 25 °C während 60 Minuten, bringt das Ganze auf dem Wasserbad während 5 Minuten auf 0 °C, filtriert unter reduziertem Druck, spült mit Puffer Tris 7,4 und zählt die Radioaktivität in Anwesenheit von Szintillationsmittel Triton aus.
Das Ergebnis wird direkt in Inhibitor-Konzentration 50 % (CI50) ausgedrückt, das heißt, in Konzentration an untersuchtem Produkt, ausgedrückt in nM, die notwendig ist, um 50 % der spezifisch an den untersuchten Rezeptor gebundenen Radioaktivität umzusetzen.
Die für die Produkte der Beispiele gefundenen CI50 sind in der nachfolgenden Tabelle I angegeben (in Nanomol).
Ergebnisse TABELLE I
3) Test der antagonistischen Wirkung von Endothelin an der vom Rückenmark abgetrennten Ratte
Männliche Ratten Sprague-Dawley (250 bis 350 g) werden anästhesiert (Natrium-phenobarbital 60 mg/kg, injiziert auf intraperitonealem Weg). Anschließend wird das Tier unter assistierte Beatmung gebracht, und es wird eine bilaterale Sektion des Nervus Vagus durchgeführt. Die Ratte wird danach vom Rückenmark abgetrennt.
Der mittlere arterielle Druck wird mit Hilfe eines Heparin-Katheters (PE50) aufgezeichnet, angebracht in der Carotide des Tieres und verbunden mit einem Registriergerät über das Zwischenteil eines Druckfühlers und einer Verstärkers (pressure processor Gould). Dann wird ein Katheter in der pudendalen Vene implantiert, um die Injektion der zu untersuchenden Moleküle zu ermöglichen. Nach einer Periode der Stabilisierung (etwa 15 Minuten) wird das Produkt oder das Lösungsmittel 10 Minuten vor einer Skala von ansteigenden Dosierungen injiziert, die ihrerseits alle zwei Minuten injiziert werden (0,1 – 0,3 – 1 – 3 – 10 μg/kg).
Die antagonistische Wirkung der Produkte wird durch den Prozentsatz der Inhibierung der Druckerhöhung bewertet, die durch Endothelin in Dosierungen von 3 und 10 μg/kg induziert wurde.
Ergebnisse

Claims

Produkte der Formel (I)
in der R₁ einen Rest Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl darstellt, A ein Schwefelatom ist, R₂ einen linearen oder verzweigten Rest Alkyl oder Alkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, substituiert durch einen freien, in Salz überführten oder veresterten Rest Carboxy, q gleich 0 ist, R₃ einen freien, in Salz überführten oder veresterten Rest Carboxy oder einen freien oder in Salz überführten Rest Tetrazolyl darstellt, Y einen Rest Phenyl darstellt, substituiert durch einen Rest Dioxol und gegebenenfalls durch ein Halogenatom, wobei die genannten Produkte der Formel (I) in allen ihren möglichen isomeren racemischen Formen, Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen, sowie die Additionssalze der genannten Produkte der Formel (I) mit Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen.
Die folgenden Produkte: – 4-{[4-(Carboxymethoxy)-phenyl]-thio}-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-carbonsäure, – 4-{[4-(2-Carboxyethyl)-phenyl]-thio}-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-5-carbonsäure, – 4-[(4-Carboxyphenyl)-thio]-1-[(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-2-propyl-1H-imidazol-5-carbonsäure.
Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder eine Verbindung der Formel (II)
in der R'₁ die in Anspruch 1 für R₁ angegebene Bedeutung besitzt, in der die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind, einer Reaktion mit einer Verbindung der Formel (III)
unterzieht, in der Hal ein Halogenatom ist und Y' die in Anspruch 1 für Y angegebene Bedeutung besitzt, in der die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind, um ein Produkt der Formel (IV)
zu erhalten, in der R'₁ und Y' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und man das Produkt der Formel (IV) einer Reaktion zur Halogenierung unterziehen kann, um das Produkt der Formel (V)
zu erhalten, in der R'₁, Hal und Y' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder eine Verbindung der Formel (VI)
in der Hal die oben angegebene Bedeutung besitzt, entweder einer Reaktion mit der wie oben definierten Verbindung der Formel (III) oder der Einwirkung einer Schutzgruppe P unterzieht, um ein Produkt der Formel (VII)
zu erhalten, in der Hal die oben angegebene Bedeutung besitzt und W entweder -CH₂-Y' darstellt mit Y' wie oben definiert oder P bedeutet, das eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom ist, und man das Produkt der Formel (VII) einer Reaktion zum Austausch Halogen-Metall und anschließend einer Reaktion mit Dimethylformamid oder einer elektrophilen Verbindung der Formel (VIII_a) oder (VIII_b) L₁-CHO (VIII_a) L₁-COCl (VIII_b)unterzieht, worin L₁ einen linearen oder verzweigten Rest Alkyl mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest Alkoxy oder geschützten Rest Hydroxyl, um ein Produkt der Formel (IX)
zu erhalten, in der Hal und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R''₁ einen Rest Alkylcarbonyl, Formyl oder Hydroxyalkyl darstellt, worin der Rest Alkyl die oben angegebene Bedeutung besitzt und worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind, und man die Produkte der Formeln (V) und (IX) einer Reaktion zum Austausch Halogen-Metall an einem der Halogenatome und anschließend einer Reaktion mit CO₂ oder Dimethylformamid oder einer elektrophilen Verbindung der Formel (X)
unterziehen kann, in der alk einen Rest Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, um die Verbindung der Formel (XI)
zu erhalten, in der R'''₁ R'₁ oder R''₁ darstellt wie oben definiert, Hal, Y' und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z den freien oder veresterten Rest Carboxy oder den Rest Formyl darstellt, und man die Verbindung der Formel (XI) einer Reaktion mit einer Verbindung der Formel (XII)
unterziehen kann, in der U ein Atom von Schwefel oder Sauerstoff darstellt, M ein Metall wie Natrium, Kalium oder Kupfer ist, Hal₁ und q die bei Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, R'₂ R₂ darstellt wie in Anspruch 1 definiert, worin die eventuellen reaktiven Funktionen gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt sind, um die Verbindung der Formel (XIII)
zu erhalten, in der R'''₁, U, R'₂, Hal₁, q und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und man das Produkt der Formel (XIII), wenn Z₃ den Rest Formyl darstellt, einer Reaktion zur Oxidation unterziehen kann, um das Produkt der Formel (XIV)
zu erhalten, in der R'''₁, U, R'₂, Hal₁, q und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z₄ den Rest Cyano oder den freien oder durch einen linearen oder verzweigten Rest Alkyl mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen veresterten Rest Carboxy darstellt, und man die Produkte der Formeln (XIII) oder (XIV) in dem Fall, wo W P darstellt wie oben definiert, und nach Freisetzung der durch P, wie oben definiert, blockierten Aminfunktion mit der wie oben definierten Verbindung der Formel (III) zur Reaktion bringen kann, um ein Produkt der Formel (XV)
zu erhalten, in der R'''₁, U, R'₂, Hal₁, q und Y' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R''₃ Z₃ oder Z₄ darstellt wie oben definiert, oder eine Verbindung der Formel (XX) Y'-CHO (XX)in der Y' die oben angegebene Bedeutung besitzt, der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XXI)
unterzieht, um ein Produkt der Formel (XXII)
zu erhalten, in der Y' die oben angegebene Bedeutung besitzt, die man der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XXIII)
unterzieht, in der R'₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, um das Produkt der Formel (XXIV)
zu erhalten, in der Y' und R'₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die man der Einwirkung einer Verbindung der Formel (XXV)
unterzieht, in der R'₂, Hal₁ und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, um das Produkt der Formel (XXVI)
zu erhalten, in der Y', R'₁, R'₂, Hal₁ und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das zu einem Produkt der Formel (I₂)
cyclisiert wird, in der Y', R'₁, R'₂, Hal₁ und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und man die Produkte der Formeln (IX), (XI), (XIII), (XIV), (XV) und (I₂), die Produkte der Formel (I) sein können, um diese oder andere Produkte der Formel (I) zu erhalten, wenn erwünscht und wenn erforderlich, einer oder mehreren der folgenden Umwandlungsreaktionen in irgendeiner Reihenfolge unterziehen kann: a) einer Reaktion zur Veresterung der Säurefunktion, b) einer Reaktion zur Verseifung der Esterfunktion zur Säurefunktion, c) einer Reaktion zur Umwandlung der freien oder veresterten Carboxyfunktion zum Rest Formyl, d) einer Reaktion zur Umwandlung der Cyanofunktion zur Säurefunktion, e) einer Reaktion zur Oxidation der Gruppe Alkylthio zum entsprechenden Sulfoxid oder Sulfon, f) einer Reaktion zur Reduktion der freien oder veresterten Carboxyfunktion zur Alkoholfunktion, g) einer Reaktion zur Umwandlung der Alkoxyfunktion zur Hydroxylfunktion oder auch der Hydroxylfunktion zur Alkoxyfunktion, h) einer Reaktion zur Oxidation der Alkoholfunktion zur Aldehydfunktion, Säurefunktion oder Ketonfunktion, i) einer Reaktion zur Umwandlung des Restes Formyl zum Rest Carbamoyl, j) einer Reaktion zur Umwandlung des Restes Carbamoyl zum Rest Nitril, k) einer Reaktion zur Umwandlung des Restes Nitril zum Rest Tetrazolyl, l) einer Reaktion zur Umwandlung einer halogenierten Funktion zu einer Formylfunktion oder veresterten Carboxyfunktion, m) einer Reaktion zur Umwandlung eines Restes Formyl zur Funktion CH₂-CO₂alk oder CH=CH-CO₂alk, worin alk einen Rest Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und anschließend gegebenenfalls Umwandlung zur entsprechenden Säure, n) einer Reaktion zur Umwandlung eines Restes Formyl zum Rest
anschließend gegebenenfalls zum Rest
o) einer Reaktion zur Oxidation des Restes S-alk zum Rest
und anschließend Umwandlung zur Funktion SH und gegebenenfalls zur Funktion S-A', worin alk und A' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, p) einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen, die von den geschützten reaktiven Funktionen getragen werden können, q) einer Reaktion zur Salzbildung durch eine Mineralsäure oder organische Säure oder durch eine Base, um das entsprechende Salz zu erhalten, r) einer Reaktion zur Aufspaltung der racemischen Formen in die Spaltprodukte, wobei die auf diese Weise erhaltenen Produkte der Formel (I) in allen ihren möglichen isomeren racemischen Formen, Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen.
Als Arzneimittel die Produkte der Formel (I) wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert sowie die Additionssalze der genannten Produkte der Formel (I) mit pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eines der wie in Anspruch 2 definierten Arzneimittel.
Verwendung der Produkte der Formel (I) wie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, vorgesehen für die Behandlung von Erkrankungen, die aus einer anormalen Stimulierung der Rezeptoren des Endothelins resultieren, und insbesondere vorgesehen für die Behandlung von durch Endothelin induziertem Bluthochdruck, von allen vasculären Spasmen, für die Behandlung der Folgen einer Gehirnblutung, von Niereninsuffizienzen, von Myokardinfarkt, von Herzinsuffizienz, zur Vorbeugung von post-angioplastischen Restenosen sowie von Herz- und Gefäßfibrosen.