DE1445151A1 - Verfahren zur Herstellung chemischer Verbindungen - Google Patents

Description

J.If. 7021

•Verfahren zur Herstellung chemischer Verbindungen"

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von I.'-dplyl-nioderen Alkylaminen.

Sie betrifft insbesondere Verfahren zur Herstellung ν .*i 1-^1-, 2- oder 5-Indolyl)-niedrig-alky37~PⁱP^erazinen» ■i-jTi-i 2- oder 3-Indolyl)-niedrig-allgr37~^nomoP^:LP^{e:ra2:irißI1}» -(5-Indolyl)- «u/ -hydroxy-niedrig-alkylZ-piporazimen»

(3-Indolyl)- Ui -hydroxy-niedrig-alkyl7-homo piperazinon, von deren Säureadditions- und quartemären AnLioniumsalzen und deren Zwischenprodukten«

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Unterlagen (Art7&iMie.2Nrii8fttz3(iMAnd«nin(miM.v>4.9.19e7l

U45151

Die Erfindung betrifft besonders Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

·" ^xr—v,

R- I

¹ i

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder ein oder mehrere Halogenatome, niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, Hydroxyl-, Methylendioxy-, Äthylendioxy-, niedrig-Alkylmercapto-, niedrig-Alkylsulfinyl-, niedrig-Alkylsulfonyl-, Trifluormethyl-, monocarbooyclische-Aryl-niedrig-alkoxy- oder niedrig-Alkanoyloxygruppen, Rg ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkyl-, Hydroxy-niedrig-alkyl-, monocarbocyelische-Aryl-, monocarbocyclische-Aryl-niedrig-alkyl-, bianJaonocarbocyclische-Aryl^niedrig-alkyl-, monocarbocyclische-Aryl-niedrig-alkenyl- oder

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Gruppe, E^ ein \7ao3er3toffaton oder oi:io iiiedri^-A odor mcnocarbocyclische-Aryl^ttPPs» &a eiⁿ aton odor eine niodris-AHsyl-^oiiocarbocycliccIis-Aryl^, monocc*rbocyclisehe-A:ryl-niodrig-ar.;_i/l«· oder eine 0οίζ&-ΛΓ^1-η1οά.ΓΧ2-α11^ηι^1ί:Γλ-.;...ΰ, :·:_κ und Eg oder ccv/ojI Rr als auch iig riiodrig-Allrylreste oder· _- oder Bg ö^^iC2. niQdris-AlIiylrcs'j *and Leo ancorc· der beiden .^yücolo eiü ".,'asGorstoffatoia, ü 1 od^-r 2 und Y Gins Al^lcr:^rv._.'j>Q alt

1 bis 7 IZohlenotoifatci'-v··..;, di»2 nit einer froiii. !!■-r.dunj nit der Ί-, 2- odor 3-StGlIvI^ dos Indolrin^s vcrlarupL-c i^-j und weir. Jic nit der 1- ou··.' 2-ouollun2 verbunden ict, dia Sosts R^ bzv7. E^ ersetst ii;.a bei Vorluiüpfung niij der 3-Stellün2 ge~obeneiifali3 eine ;L.-'d^oxyljrä.ppo trü;;v, die nii; de.a den 3-otän.disen Kohlen:; u off atom dc ο Indolri::_w., oinaclibarten ICciilon-B^CL'-'-vioa verknüpi?"'«, ißt, v/o'^oi die Kydro;r/l^r"üp;.^ woui^oiiens

2 ivolilcnstoffator.ö von 1-3ti.idic;on SticIiGtoffctci: c.oi ^ip riiija entfernt 1^·- ui'd Γ wei:ijGtcii5 2 Eohlcr-sto^f^-jo^w hat, wer« es mit deia IJ-IndoIatom verbunden ist, bedeuten.

Das er£indunssgG2ÜV c /erfaliren betrifft vc-.^'v:3Lv.^i.^e die Herotellung von Verbir.düngen der. alljcneinen Pornolm

■80SÖP2/0.S39.

R₄-

Ia

Ib

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^X-W-R

^R6

C 9 -i 0 2 / 0 8 C

worin S₁, H₂* B*, E^» Er, Eg und R die oben erwähnte Bedeutung haben und X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-

X
gruppe bedeutet· "fifc- hat nur die Jcdoifcung einer Hydroxylgruppe, wenn die Hydroxylgruppe und das 1-ständige Stickstoffatom des Piperazinrings durch wenigstens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, d»h» wenn η in der Formel Ia wenigstens 2 ist; η bedeutet eine ganzo Zahl von 1 bis 7.

In den obigen allgemeinen Formeln bedeutet E₁ ein \7as3erotoffatom oder ein oder mehrere Halogcnatoae oder nieürig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, Hydroxyl-, Ilothylendioxy-, iithylendioxy-, niedrig-Alkylmorcapto-, niedrig-Alkylsulfinyl-, niedrig-Alkylsulfonyl-, Trifluomethyl-, monocarbocyclischo-Aryl-niedrig-alkoxy- oder niedrig-AlkanoyloxgJjruppen. E^ kann einen bis vier der obigen Substituenten bedeuten die an eine der vier verfügbaren Stellungen dos Bonzolrings gebunden oein können und wenn mehr als ein Substituent anwesend ist, können sie gleich oder verschieden sein. Wenn E- eine niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, niedrig-Alkylmcrcapto-, niedrig-Alkylsulfinyl-, niedrig-Allsjrlsulfonyl- oder niedrig-Alkanoyloxygruppe bedeutet, kann dieselbe geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatome enthalten und wenn B^ einen monocarbocyclischen

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Aryl-niedrig-alkoxyrest bedeutet, kann derselbe 7 bis etwa 10 Kohlenstoffatom enthalten und von 1 bis 3 Substituenten der oben angegebenen Art, d,h_e von Halogenatomen, niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, Hyiroxyl-, Uethylendioxy-, A'tLylendioxy-, niedrig-Alkylmerc&pto-, niedrig-Alkylsulfinyl-, niedrig-Alkyl-sulfonyl-, !Zrifluormethyl- oder aiodris-Alk oxygruppen substituiert sein. R₁ bedeutet daher u.a. !Fluor, Chlor, Brom, Jod, Eethyl, A'thyl, Butyl, Hethoxy, JDinotho^y, Trimethoxy, Ithoxy, iithoxy-methoxy, Butoxy^ Hyaroxyl, l.lothyle:idioxy, Ä'thylendioxy, LIo thy !mercapto, Ioopropylmercapto, Methylsulf inyl, Isopropylsulfinyl, Liethylsulfonyl, Icopropylsulfonyl, Srifluormethyl, Benzyloxy, 3,4,5-^fürinethoxybenzyloxy, Aeetoxy oder Iso'outyryloxy»

In den obfcgon allgemeinen Pormeln bedeutet E₂ ein Wasserst off atom oder eine niedrig-Alkyl-, Hydroxy-niecLr- alkyl-, monocarbocyclisehs-Aryl-, monocarbocyclicche-Ar;-. niedrig-al^l-, bis-(monocarboeycliache-Aryl)-nicdris-cl. ._- _y monocarbocyclische-Aryl-niedrig-alkenyl- oder heterononocyolische-Gruppe; E-, bedeutet ein Vifaoserstoffatoia odor ^i.-q niedrig-Alkyl- oder monocarbooyclischs Arylgruppe und L. " .:- deutet ein V/asseratoffatom oder eine niedrig-Alliyl-_s z:c. ;— earbocyslische-Aryl-, monocarbocyclische-Aryl-niedriö-c;- -/--

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oder monocarbocyclische-Aryl-niedrig-alkenylgruppe. Tfenn Ept B₅ oder R* ©in© niedrig-Alkylgruppo bedeutet» kann die-Bolbe geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis etwa 6 Kohlenstoff atome enthalten» R₂1 % ^xm^· ^a können also u.a. Methyl·* Xsopropyl·» Isobutyl- oder n-Hoxylgruppen bedeuten.

Wenn Rg ^ein© Hydro;:y-nieclrig-alkylgruppe bedeutet, kann dieselbe geradkettig oder verzweigt sein und 2 bis etwa 6 KohlenstoffatoEiG enthalten, wobei das Sauerstoff- und das Stickstoffatom durch wenigstens 2 Kohlenstoffatom getrennt sind.R₂ hat also u.a. die Bedeutung einer 2-nydroxyäthyl·* 3-Hydroxy-i-nethylpropyl- oder 6-Hydroxyhexylgimppe.

Wenn R₂, R^ oder R* eine monocarboeyclische Arylgruppe oder wenn iU oder Ru eine nonocarboeyclische Arylniedrig-alkyl- oder eine iionoearbocyolische Aryl-niedrigalkeny!gruppe oder wenn R₂ eine bis-(inonocarbocyclische-Aryl)-niedrig-alkylgruppe bedeutet, kann ^eder niedrig-Alkyl- und niodrig-Alkonylanteil dieser Gruppen bis zu etwa 4 Kohlenstoff atome enthalten und jeder monoearbocyclische Arylanteil dieser Reste hann, wie anschließend beschrieben wird, weiter substituiert aeinj jeder nonocarboeyclische Arylanteil kann zusaisnen mit den erwähnten Substituenten 6 bis etwa 12 irohioiistoffatome enthalten. Der monocarboeyclische Arylanteil kann

also ein Phenylrest oder ein von 1 odermehreren folgender Substituenten substituierter Phonylrest sein: Halogen (Fluor, Chlor, Brom odor Jod), niedrig-AlIqyl, Hydroxyl, niedrig-Alkoxy, Mothylendioxy, Äthylendioxy, niodrig-Alkylmercapto, niedriß-Alkylsulfinyl, nicdrig-Alkylsulfonyl, oder Trifluonaetfaylc Wenn der monocarbocyclisehe Arylanteil von mehr als einem der obigen Substituonten substituiert ist,

, können die Substituenten gleich oder verschioden sein und beliebige verfügbare Stellungen am Phenylring einnehmen. iVöim der Substituent eine niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-,.niodrig-Alkylmercapto-, niedris-Allqrlsulfinyl- oder niedrig-Allqrl--

. ' sulfonylgruppe iat, können die Substituenten entweder geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis etwa A- Kohlenstoffatone enthalten. Wenn also B^* ^3 ^oäer &λ einen monocarbocyolischcii Aryl-, monooaroocyelisehen Aryl-niedrig-allcyl-, bis-(isonocarbocyclisclien-ArylJ-niedrig-alkyl- oder einen nonocarboeycli schen Aryl-niedrig-alkenylrest bedeuten, können sowohl Hg, R, als auch E« organische Roste, u.a. Phenyl, Benzyl, Phenyläthyl, 4-Phenylbutyl, Benahydryl oder Cinnarayl odor solche organischen Gruppen, die am Phenylring von einem odor mehreren folgender Substituenten substituiert sind: u.a. Fluor, Chlor, Brom, Jod, !,lethyl, Isobutyl-, Hydroxyl, Llcthox^,.

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n-Butoxy, UethylenflLioxy, Jithylendiosy, Methylmercapto, Isopropylmercapto, JJethyloulfinyl, Isopropylsulfinyl, Methylsulfonyl» Isopropylaulfonyl oder Irifluormethyl, bedeuten·

• ■ _

In der obigen allgemeinen Formel kann Eg» we*¹*¹ es einen heteromonoeyelischen Rest bedeutet, die Bedeutung eines heteromonooyclisohen Bests haben, der ein oder mehrere Heteroatome, wie z.B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält · So bedeutet Bg ^u»^a· auch Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridyl, !Thiazolyl, Oxazolyl, 1,3»5-£riazinyl, Thienyl u.dergl.

In der ,obigen allgemeinen Formel bedeuten Bj- und Kg Wasserstoff at one oder sowohl B,- als auch Bg können niedrig-Alkylreste oder eines der Symbole Bc oder Bg kö Älkylrest^ und das andere ein Wasserstoffatom bedeuten. Bc und Bg niedrig-Älkylreste bedeuten, können sie 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatome enthalten, geradkettig oder verzweigt sein \uad entweder die 2-, 3-, 5- oder 6-Stellung des Piperazinringa oder die 2-, 3-, 5-«» 6- oder 7-Stellungen des Homopiperazinrings besetzen. Be und Bg bedeuten also Wasserstoff, Methyl, Ithyl, n-Propyl oder Isopropyl.

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- ίο -

In der obigen cllgemeinen Formel bedeutet η eine ganze Zahl von 1,bis 7 und wenn X eine Hydroxylgruppe bedeutet , muß h wenigstens gleich. 2 sein. Die niedrig-Alkylen-

gruppe C_nH_2n Kann geradkettig oder verzweigt sein und bedeutet u»a, Methylen, Äthylen, Propylen, Butylen, 2-lIethyl- propylen, 2-Methylbutylen, 2-Ä'thylbutylen oder 2-A'thylpentylen,

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Icc nach den folgenden Reaktionen hergestellt werden, wobei H₁, Rg» IU» R^, Rc, Rg, X, η und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, daß Rg kein Wasserstofiatom bedeutet und Hai ein Ilalogenatom und Alk eine niedrij,-Alkylgruppe bedeutet· Di© Verbindungen der Formel I, vrori.ii Γ: die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, werden auf die j.:ischließend beschriebene Art hergestellt:

Methode Aj

^H6

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Methode B:

H45151

- 11 -

R-

0 0
JO-C-HaI

HIa

Ia (η = 2) f—- E

0 0

NlT-R,

3
4 IVa

Methode C:

-Mg-HaI

+ Hal-C-(0„ -,

R,

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Ia(X und R₄ = H) ^₁

\jtf-R,

*t ■

Va

-1«

Via

^w τ? A" ²

Ia (X bedeutet OH)

(X bedeutet

OH,

R, bedeutet ⁴ H)

Methode D:

Γ^η'

0 0

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Ia, b oder ο (K bedeutet H)

N»

b, c

Methode Ξ:

; .-■ ♦

+ CU₂O +

Ia (η bedeutet 1)

Die obige Methode A kann dazu, verwendet werden, 1-/0-» 2- und 3-Indolyl)-niedrig-alkyl7-4-substituierte-piperazine und 1-/D-! 2- und 3*Indolyl)-niedrig-alkyl7-4-aubstituierte ,Homopiperazine der Formel Ia, b oder c, worin X in der Formel Ia ein Wasserstoffatom bedeutet, herzustellen. Die als' Zwischenprodukte auftretenden Indolyl-niedrig-alkylhalogen·* Ie der Formel Ha, b, oder c, die als Ausgangsverbindungen des

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' ϊ

- ¹U -

obigen Verfahrene A verwendet werden, v/erden durch. Reduktion einer indolyl-2- oder*3-Carbonsäure oder einer Indol-1-, 2- odor 3-Alkansäure mit Lithium-aluminiumhydrid und Umwandlung des erhaltenen Alkohols in das entsprechende Halogenid, durch Umsetzung des ersteren, z.B. mit Phosphortrihalogenid oder einen Sfhionylhalogenid, hergestellt· Die so gewonnenen (1-, 2- und ^-IndolylJ-niedrigalky!halogenide werden mit einem geeigneten 1-substituierten Piperazin ©4er~-1-üub-ötit*aiortcu" Kouopiporcain ^si einer lemperatur zwischen etwa 50 und 150⁰C in Gegenwart oineo Säureacceptors umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen lösungsmittel das unter den Eealrfcionsbedingungen inert ist, wie z.B. in v/asserfreiem Äthanol, Benzol, Xylol u.dergl., ausgeführt. Der Zweck do3 3£uroacceptors besteht darin, die im Eeaktionsverlauf aogocpaltene Halogenwasserstoffsäure aufzunehmen· Dor Saureacceptcr ist eine basische Substanz,die leicht vom Ilauptproduir« üoi-Reaktion trennbare, wasserlösliche Nebenprodukte bildeu_s* dazu gehören z.B. Alkalimetallsalze von schwachen Säuron, wie z.B. Natriumcarbonat, ITatriumbicarbonat, Kaliuacci'jonat, Hatriümacetat, ETatriumalkylat u· dergl. Der Säuro^ccoptor kann auch in Porm einer überschüssigen Kongo des i-su^jti-

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tuierten Piperazine oder 1-substituierten Homopiperazins bestehen«

Die Verbindungen der Pormel Ia, worin X Wasserstoff und η wenigstens 2 ist, können auch durch. Uinaetzung eines Indole mit einem 1-(to -Hydroxy~niedriß-alkyl)-4-sub3tituierten Piperazin oder einem 1-(ü/ -Hydro:sy-«niedrig-»alkyl)-4-substituierten Homopiporazin in Gegenwart eines ftanoy-Hickel-ICatalysators hergestellt werden« Die Reaktion v/ird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, das bei den Heaktionsbedingungen inert ist, wie z.B. Xylol, Cymol oder Di-n-butyläther u. dergl·

Die obige Methode B kann zur Herstellung von 1-^2-(3-Indolyl)-äthyl7-4-subf3tituierten Piperazinen. i-^-(3-Indolyl)-äthyl7-4-sub3tituierten flomopiperazinen, -i-^"-(3-Indolyl)-2-hydroxyäthy3j^r-4-ßub3tituierten Piperazinen und 1-/3?-(3-indolyl)-2-hydroxyäthyl7-4-substituierten Homopipera

worin , zinen, d«h, von Verbindungen der Formel Ia roiräca η « 2 ist und X ein Wasserstoffatoia oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, benutzt werden. Die bei der Methode D als Ausganssverbindungen benutzten Indole werden nach bekannten Verfahren, z.B. gemäß der Fischer*sehen Indolsynthese, unter Ver-

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wendung eines geeigneten substituierten Phenylhydrazins und eines Hethyl-niedrig-alkylketons oder eines Kethylmonoearbocyelischen-arylketons hergestellt· Me Ausgangüindole können auch, wahlweise duroh katalytisch© Hedulction "eines ß,2«Dinitrostyrols dargestellt werden. Die so entstandenen Indole werden mit einem Glyoxalylhalogenid bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und 25°C in einen organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbcdingungoii inert ist, umgesetzt, wie a.D. in Äther, Petroläther, Dioxan, Tetrahydrofuran u.clcrgl., wobei die 3-(Indolyl)-glyoxalyl-halogenide der Foraol HIa entstehen. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Äther* Die co entstandenen Glycxalyl« halogenide der Formel IHa werden dann mit einem i-süaatituierten Piperazin oder einem 1-substituierten Homopipcrasin bei einer Temperatur «wischen etwa -5⁰C und etwa 65⁰G in Gegenwart eines Säureacceptors umgesetzt, wobei die 1-^/1*5-Indolyl)-glyoxalyl7-^~^sui)S"tⁱⁱ'^uicri'^en Piperazine und 1-^X3-Indolyl)-glyoxalyi7-4-substituierten Homopiperazine der Formel IVa erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, das unter den Eeaktionsbedingungen inert ist, v/ie z_oB. in Tetralin"rc-' furan, lther, Athylendichlorid Uedergl· Der Zweck doa s::uro~

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acceptors besteht darin, die im Reaktionsverlauf abge-εpaltenβ Halogenwasserstoffsäure aufzunehmen. Der Säureacceptor ist eine basische Substanz, die wasserlösliche vom Hauptprodukt der Reaktion leicht trennbare nebenprodukte bildet· Dazu gehören 2.B. Alkalimetallsalze schwacher Säuren, z.B. Bfatriumearbonat, flatriumbicarbonat, Kalium- carbonat, Batriumaoetat u.dcrgl. Der Säureaeeeptor kann auch als überschüssiges 1-ßubstituiertes Piperazin oder 1-substituiertes Homopipraain vorliegen· Bin bevorzugtes LÖsungomittel ist !tetrahydrofuran und es wird bevorzugt, eine überschüssige Menge an 1-substituiertem Piperazin oder 1-substituiertem Homopiporazin als Säureaeeeptor zu verwenden· Die so hergestellten 1-/£3-Indolyl)-glyoxalyl7-4-subs£tituierten Piperazine und 1-/T3-Indolyl)-glyoxalyl7-4-substituierten Homopiperazine werden mit einem Alkali-

, bei einer Temperatur zwischen etwa

O und etwa 65⁰C in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie z.B. in Äther oder !Tetrahydrofuran· Es wird bevorzugt, lithiumaluminiumhydrid in unter Rückfluß siedendem !Tetrahydrofuran zu verwenden· . ..,'·,---

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Me Methode B liefert Verbindungen der Formel X₉ worin die Siperazinyl-niedrig-allcyl-, Homopi\erazinyl-niedrig- -, Piperazinyl- UJ-hydroxy-niedrig-alkyl- oder Homo-

aZ-liydroxy-niedriö-alkylgruppe an die 3-Stellung des Indolkerns gebunden ist« ^ena H^ in den Ver« Windungen der Formel IVa ein V/asserstoffatom bedeutet, ist das Hauptprodukt ein 1-^2-(3-Indolyl)->äthyl7-4-substituiertes Piperajsin oder ein 1-^~{3-Iiidolyl)-äthyl7-4-substituicrtes HoiaoptErazin, d.h. /. Ia, worin X Wasserstoff und η = 2 ist» obwoiil es auoh möglich ist, sowohl 1~/2-(3-Indolyl)-2-hydrQxyäthyl7-*4-ßubstituierte Piperazine oder 1-^~(3~ Indolyl)-2-hydro2yäthy37'~4-substituierte Honopip er azine als auch 1-2?-C3-Indolyl)~äthyl7-4-subDtituierte Piperazine oder t-.₄/5-.(3*Indolyl)-äthyl7-4-substituierte Homopiperazinc su gewinnen« Vlerm jedoch R* in den Verbindungen der Foriaol IVg, eine niedrig-Alkyl-, laonocarbooyclische Aryl^ nonocarbocycli- sche Aryl-niedrig-alliyl- oder eine aonoearbocyclischc Ax-ylniedrig-alkenyl-gruppe bedeutet, sind die einzigen bei der Reduktion mit einem AlkalimetaU-Aluminiunhydrid erhalt on on Verbindungen die entsprechenden· 1-^-(3~Indolyl)-2-hycrü::;/-ätny^-4--substituierten Piperazine und 1-^?-(3-Indolyl)-2-nydroayäthyl7^r-4-substituierten Homopiperazine_fd.h. Ia, worin

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- 19 - .

X-OH ist· Ea ist trotzdem möglich' \~C<jJ -{3-Indolyl)-0i/-hydro^-niedri£-alky27""4-substituierte Piperazine und Λ-£Ίμ -(3-Inöolyl )-tLi-hydroxy-niedrig-al^l7-4-Qubs1;ituierte Homopiperazine der Formel Ia, v/orin R, Wasserstoff bedeutet» nach einer anderen später beschriebenen Methode zu erhalten.

Die Methode C kann auch dazu verwendet werden, Verbindungen der allgemeinen Formel Ia herzustellen, woi'in die Piperazinyl-itZ-hydroxy-niedrig-allcyl-, Honopiperazinyl-&/-hydroxy-niedrig-alkyl-, Piporazinyl-niedrig-alkyl- oder die Homopiperazinyl-niedrig-alliylgruppe an die 3-Stellung des Indolkems gebunden ist. Das Ausgangs-Indol-Grignard-Eeagens wird hergestellt, indem ein Indol das keinen Subötituenten in 1-Stellung des Indolkerns hat, mit einem niedrig-Alljylmagnesiumhalogenid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Äther oder Tetrahydrofuran, umgesetzt und das entstandene Indolmagnesiumhalogenid mit einem 4-substituierten 1-Piperaainyl-niedrig-alkanoylhalogenid oder einem 4-substituiertcn i-Homopiperazinyl-niedrig-alkanoylhalogenid unter Bildung der 1-^ -(3-Indolyl)- U) -lceto-niedrig-all^lT-4-substituierten Piperazine und 1-/^|-(3-Indolyl)-isJ-keto-

«. 20 -

niedrig-alkyl7-4-substituierten Homopiperazine der Pomel Va umgesetzt wird. Letztere ergeben bei d©r oben beochrie-

- benen Reaktion mit einem Alkaliiaetallaluminiuinhydrid vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, 1-^-(3-Indolyl)-nie<Irid~ ■ alkyl7-4«-3ubstituierte Piperazine und 1-_i£'J_e|-(3-InclQlyl)-niedrig~alkyl7«-4~substituierte Homopiperazine der pQrnel Ia, worin X und H, Wasser et of fatome sind. Bei der Reaktion der

-(3-Iadolyl)- £t/-keto-niedrig-al]{yl7-4-substituierten Piperazine oder der 1-/5;-(3-Indolyl)-ul-keto-niedris-al}!yl7-4-aubstituierten Homopiperazine der Formel Va mit einem Alkalinetallborhydrid, können i-^^-CSi-IndolylJ-i/J-hydroxyniedrig-alkyl7-4-substituiQrte. Piperassine und i-^TIu -(3-Indolyl)- {jj -hydroxy-niedΓig-allίyl7-4-substituierte Ποζιο-piperasine, d«ii· Ia, worin X OH und R = H bedeutet, erhalten werden« Die Reaktion wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischem Lösungsmittel, wie z«B« in Methanol, Äthanol, Äther, !Tetrahydrofuran und dergl., ausgeführt· Die Verbindungen der Pormel Va können wahlv/oico auch mit einem niedrig-Alliylhalogenid, einem -monocarbocycli-sehen Aryl-nicdrig-allqrlhalogenid oder einen monocarboci^clischen Aryl-ni.edrig-alkenylhalogenid in Gegenwart eines Süurcacceptors unter Bildung der 1-^Jj-(3-Inäolyl)-y/-3ceto-nicüri·;

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alkyl7-4-substituierten Piperazine und der l-£ltJ -(3-Indolyl)· l^-keto-niedrig-alkyl7-4-sulxBtituiertcn Homopierazine der Formel Via, worin H. nicht "ein Wasserstoff atorn bedeutet, gewonnen werden. Der Zweck des Säureacceptors besteht darin, .die im Beaktionsverlauf abgespaltene Halogenwasserstoffsäure aufzunehmen· Die Umsetzung wird vorzugsweise in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkalimotallanido, wie z.B. Satriumamid, durchgeführt. Die so hergestellten Verbindungen der Formel VIa können dann mit einem Alkalimetall-Aluminiumhydrid oder einem Alkalimetall-Borhydrid, wie oben , beschrieben, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder Hatriumborhydrid unter Bildung der 1-2jüJ-(3«Indolyl)-u/-hydro3cy-niedrig-alky3j⁷-4-sub3tituierten Piperazine und 1-^Üj-(3-Indolyl)-0J-hydroxy-niedrlg-alkyl7-4-sub3tituierten Homopiperazine der Formel Ia, worin X a OB bedeutet, stellt werden.

Die obige Methode D kann dazu verwendet werden 1-,/Jt-, 2·- und 3-Indolyl)-niedrig-alkyl7~4-substituierte Piperazine und 1-ΖΓ'«-» 2« und 3-Indolyl)-niedrig-alkyl7-4-substituierte Homopiperazine der Formel Ia, b oder c, worin XO und η eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, herzustellen· Die als Ausgangsverbindungen benutzten gemischten. Anhydride werden durch

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Umsetzung einer 1-, 2- oder 3-Indolyl-niedrig-alkansäure oder einer 2- oder 3-Indolcarbonsäure mit eiaem^niedrig-Alkyl- |haloformat)in £ Gegenwart eines Säureacceptors, wie z.B. Triethylamin, bei einer lemgeratur zwischen etv/a -20 und etwa +2O⁰C hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen, unter den Beaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie s,B, wasserfreiem Aceton, Äther, Ithylendijjchlorid u.dergl., durchgeführt· Aceton wird als !lösungsmittel bevorzugt. Der Zweok dos Säureacceptors besteht darin, die im Jjfeaktionsverlauf abgespaltene Halogenwasserstoff säure aufzunehmen; er ist eine basische Substanz, die wasserlösliche, leicht von dem Produkt trennbare Hsbezipro-

]j dukte bildet. Die Indolyl-niedrig-alkan-gemischten -Anhydrit der 1-, 2- und 3-Indol-niedrig-alkansäuron und der 2-Indolcarbonsäuren und 3-Indolcarbonsäuren, die so in situ gebildet werden, werden mit einem geeigneten 1-substituiorten Piperazin oder 1-substituierten Homopiperazin, bei einor temperatur zwischen etwa -2o und etwa +20⁰C umgesetzt _a wo-

bei sieh die 1-ΖΠ-» 2- und 3-Indolyl)- oL-keto-nied'ri£;-aüy^-4-substituiGrten ,Piperazine, Ι-ΖΓ'ί-» 2- und 3-Indolyl)-Oi-Jceto-niedrig-alkyl^^-substituiorten Honopiperaaine, 1-(2-Indolylcarbonyl)-4-substituierten Piperazine, T-(2-Indolylcarbonyl)-4-substituierten Homopiperazine, i-C^-x-iiolyi

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" N

carbonyl)-4-substituierten Piperazine und die 1-(3-Indolylcarbonyl)-4-substituierten Homopiperazine der Formel VII a, b und c bilden. Letztere ergeben bei der Reaktion mit einem Alkalimetall-Aluminiumhydrid wie oben beschrieben, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, Verbindungen der Formeln Ia₉ b oder o, worin X Wasserstoff und η eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist·

Die 1-/T3-Indolyl)- QC-kQto-niedrig-alljyl7-4-sub3tituierten Piperazine und 1-*/C3-Indolyl)«- (X -keto-niedrigalky37-4-substituierten Hoaopiperazine der Formel VII a, worin E, Wasserstoff ist, können auch wahlweise durch Umsetzung eines Indols, das keinen Substituenten in 1-Stellung des Indolkerns hat, mit einem niodris-Alkyl-magnesiumhalogenid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Äther oder Tetrahydrofuran und Reaktion des entstandenen Indol-IIagneoiumhalogenide mit einem 1-(Halogen-niedrig-alkanoyl)-4~substituierten Piperazin oder-1-(IIalogen-niedrig-alkanoyl)-4-substituierten Honopiperazin unter Bildung, der Verbindungen der Formel VIIa, worin H^ Wasserstoff und η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet, hergestellt werden·

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. Die oü&gQ Methode E kann dazw verwendet werden, 1-/D-Indolyl)-methy3j7-4— (substituierte Piperazine und 1-/T3~Indolyl)-methyl7-4-substit,uierte Homopipe'razine, d.h. Verbindungen der Formel Ia, worin XaH und η = 1 ist, herzustellen. Dio l-^-Indolyl)-iaethyl7-4-sub3'tituierten Piperazine und 1-/Γ3-Indolyl)-methyl7-4-sub3tituierten Homopiperazine werden durch Umsetzung eines Indols mit Formaldehyd und einem geeigneten 1-substituierten Pipera/zin oder 1-substituierten Homopiperasin-'bei einer Temperatur zv/iachen etwa 50 und etwa 15O⁰C nergestellt. Der Pormaldehyd kann in Porm einer wässrigen Lösung, d.h. 40#iger Pormalinlösung oder einer polymeren Form von Formaldehyd, wie z.B. p-Formaldehyd oder Trioxymethylen, benutzt werden. Wenn man solche polymeren Formen verwendet, wird ein molarer" Überschuß an Mineralsäure., wie z.B. Salzsäure, zugegeben, um den freien Aldehyd aus dem polymer freizusetzen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen :lösungsmittel das unter den Eeaktionsbedingungen inert ist, wie z.B. in Äthanol, Methanol oder 3-Hethylbutanol, ausgeführt.

Die Verbindungen der Formeln Ia, b oder c, worin Rg ^cin Wasserstoff atom bedeutet, v/erden durch Umsetzung mit Y/asoer-. etoff in Gegenwart eines Katalysators aus den 1-/Γ1-, 2- und 3-

BAD ORi

-_rIndoly3)-niedrig-alkyl7-pipöi'azinon, 1-JJ-, 2- und 3-Indolyl)-niedrig-alkyl7**homopiperazinen , 1-^-(3-indolyl)-(aL;-hydroxyniedrig-alkylT-piperazinen oelor 1-/1*/ -(3-Indolyl)- it/ -hydroxyniediig-alkylZ-homopiperazinen der Formeln Ia, b oder o, worin der Piperazin- oder Homopiperazinring in 4-Stellung eine Benzyl-, Benzhydryl- oder Cinnamylgruppe trägt, hergestellt· Die Reaktion wird vorzugsweise in¹Gegenwart eines. Platin- oder Palladiunkatalysators in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Beaktionsbedingungen inert ist, z.B. in Äthanol, Cellosolve, Benzol, Toluol u, dergl., und bei Wasserstoffdrucken im Bereioh von etwa 2 bis etwa 7 at (etwa 30 bis etwa 100 psi) hergestellt· Die Benzyl-, Benzhydryl- oder Cirmamylgruppen können gegebenenfalls am Phenylkern mit Substituenton der oben angegebenen Art substituiert sein, die nicht an der Reaktion teilnehmen oder diese nicht ungünstig beeinflussen; ausgenommen sind also z.B. Schwefelhaltige Substituenten,-wie_ z.B. niedrig-Alkylmercapto oder Halogen« Bin bevorzugter Katalysator ist Palladium auf Holzkohle und ein bevorzugtes Lösungsmittel Äthanol.

Bei den oben beschriebenen Verfahren ist der Piperazin- oder Homopiperazinanteil als vollständiger Hing entweder über

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eine niedrig-Alkyl- oder niedrig-Alkanoylkette mit dem Indolylanteil verbunden. Die Verbindungen der obigen Pormeln Ia, b oder c können auch unter Anwendung .der gleichen allgemeinen, oben beschriebenen Verfahren hergestelltWerden, mit der Ausnahme, daß der Pfperazin- oder HoEiopiperaziiiring geschlossen wird, nachdem eine E-Benzyl-n-substituierteniedrig-alkylen-diamingruppe über eine niedrig-Alkylen- odor jaiedrig-Alkanoy!kette mit dem Indolylanteil verbunden wurde· Das Verfahren ist insbesondere auf die Herstellung von Verbindungen der Formeln Ia, b oder c anwendbar, worin Rj- und/oder Rg niedrig-Alkylreste bedeuten. Das Verfahren wird anschließend unter Verwendung der Methode D erläutert, aber auch die anderen oben beschriebenen Methoden können ebensogut Anwendung finden. In den folgenden Umsetzungen haben die Symbole B^, Rg, R«# R^» Rc» Hg * n, m und Hai die oben angegebenen Bedeutungen*

ν ·

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R,

R,

~1^H2n-2

VIIIa,b,o

IXa,b,c

CH₉J

^Nr

Xa,b,o

H₂O₆H₅

Hai"

809902VD8B9-

^H6

XIa_fb,c

Bei dem obigen Verfahren wird ein. H-Benzyl-S-sub-· stituiertes-niedrig-alkylendiamin bei dem obigen Beispiel mit einem gemischten Anhydrid einer 1-, 2~ oder 3-Indolniedrig-alkansäure oder einer 2- oder 3-Indolcarbonsäure unter Verwendung der gleichen Bedingungen umgesetzt, wie sie oben bei der Beschreibung der Methode D für die Umsetzung eines Indolyl-niedrig-alkan-gemischten Anhydrids mit einem "!-substituierten Piperazin oder einem 1-substituierten Homopiperazin beschrieben wurden und oo die Verbindungen der Formeln Villa, b oder c hergestellt. Der niodrig-Alkylc-nrect der einen Äthylenrest bedeutet, wenn m = 1 ist, oder einen Propylenrest, v/enn m = 2'ict, kann außerdem mit eines goradkettigen oder verzweigten niedrig-Alkylrest R substituiert

6 sein und der niedrig-Alkylrest kann mit beliebigen Kohlenstoff

atomen der Äthylen- oder Propylengruppe verbunden sein;

BAD

809902/Oßftfl

1445161

nur zur Erläuterung befindet er Dich in den Formeln Villa, b und c, an dem dem Amidstickstoffatom benachbarten Kohlenetoff atom. Verbindungen der Formeln VIIIa₁ b und c, worin Bg mit dem dem Amidstickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom verbunden ist, liefern Verbindungen der Formeln Ia, b und c, worin die niedriß-Alky^gruppe an die 2-Stellung des Piperazinrings oder die 7-Stellung des Homopiperazinrings gebunden ist* Verbindungen der Formeln Ia, b und c worin die " niedrig-Alkylgruppe Eiit der .^-Stellung des Piperazinrings oder.der 5-Stellung des Homopiperazinrings verbunden ist, können unter Verwendung eines H-Benzyl-Ef-subatituiertenniedrig-alkylendiamins hergestellt werden, das einen niedrig-Alkylrest an das der tertiären Aminogruppe benachbarte Kohlenstoff atom gebunden is^t oder nach einer anderen, später beschriebenen wahlweisen Verfahrensweise und Verbindungen der Formeln Ia, b und c, worin die niedrig-Alkylgruppe mit der 6-Stellung des Homopiperazinrings verknüpft ist, können unter Verwendung eines H-Benzyl-ff-substituierten-Propylendiamins, das eine niedrig-Alkylgruppe in 2-Stellung der Propylengruppe trägt, hergestellt werden·

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Die so hergestellten Verbindungen der Formeln YIIIa, b und c werden mit einem Alkalimetall-aluminiumliydrid unter den gleichen Verfahrens bedingungen, wie si© oben bei dor Beschreibung der Methoden B, G "und D zur Umsetzung von Verbindungen der Formeln IVa, Va, VIa und VIIa, b und c,nit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid beschrieben vrur&en, hergestellt, wobei di© entsprechenden H-|1-, 2— und 3-Indolyl-niedrigalkyl )-S^r-benzyl-H' -substituierten-niedrig-alkylendiamine der Formeln IXa, b und c entstehen· Es wird bevorzugt, Litliiunaluminiumhydrid zu verwenden. Die Methoden A, B, 0 und E können der oben beschriebenen Synthese ebenfalls angepaßt worden? die Methoden B und C liefern H-^-(3-Indolyl)-&/-hydroagr-niedrig-alkylT-U¹ -benzyl-Η» -aubstituierte-niedrigalkylendiamine, die den Verbindungen der Formeln IXa, b und c entsprechen» Ss ist also nur erforderlich, anstelle des bei. den Methoden A, B und E verwendeten 1-substituiertgh-Piperazins und 1-substituierten-Homopiperazins das entsprechende ff-Bönzyl-H-substituierte-äthylendiamin, bzw· li-Benayl-lT-substituierto-Propylendiamin zu verwenden, oder anstelle des bei der Methode C benutzten ^substituierten-1-Piperazinylniedrig-alkanoylhalogeniäs und 4-substituierten-1-Homopipsrai3inyl-niedrig-alkanoylhalogenids das entsprochende lT-(H'-3onayl-

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-ff¹ -substituierte-äthylendiamine^-niedrig-alkanoyl-halogenid, bzw. Ii-(H¹ -Bonzyl-N»-eubstituierte-propylondianino)-niedrIgalkanoylhalogonid zu benutzen und wie anschließend beschrieben,, zu verfahren. Der letztgenannte Schritt dor Umsetzung des als Zwischenprodukt entstehenden Amido nit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid, kann bei Anwendung der Methoden A, C und E weggelassen werden* Es ist nur notwendig, das bei den JdOthodon B und D erzeugte Amid in das entsprechende sekundäre Anin umzuwandeln, bevor die nächste Reaktionsstufe durchgeführt wird«

Die den Formeln IXa, b und c entsprechenden IT-(I-, 2- und J-Indolyl-niedrig-allcylJ-IT'-benzyl-ir'-subcitituiertenniodrig-alkylendiamine und die der PormellX^a entsprechenden N-^fo/ -(3-Indolyl)- Cu -hydroxy-niedrig-alkyl7-I'-benzyl-U»· oubstituierten-niedrig-alkylendiamine, die so hergestellt wurden, werden dann mit einem <X-oder ß-Halogen-niedrigalkanoylhalogenid bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 90⁰C unter Bildung der Benzohalogenid-quarternären AmmoniuciGalze der 1-^Ji-, 2- und 3-Indolyl)-niedrig-alkyl7«4-substituierten-2-piperazinone, 1-^Ti-, 2- und 3-Indolyl)-niedrig-alkyl7-substituierten-2-homopiperazinono, 1 -^-(S-Indolyl )-<*/-hydroxy-niedT ig-alkyl7-4-'Substituierten-2-piperazinone und

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1-ßjj -(3-Indolyl)- ui-liydroxy-niedrig-alky^-^-substitulertcn-2-homopiperazinone der Formeln Xa, b und c gewonnen. Die Re-^ aktion kann gegebenenfalls unter Verwendung eines Säurcaccoptors ausgeführt werden und wird vorzugsweise in einem organischen, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z.B· in Methylendichlorid, Chloroform, Äthylendichlorid, Benzol u. dergl., durchgeführt, Kur zur Erläuterung wird "bei der oben beschriebenen Umsetzung ein ot-Halogen-nicdrig-allcano ylhalogenid gezeigt. Boi einem wahlweisen Verfahren sur Herstellung der Benzohalogenid-quszbernären Armoniumsalzo der 1-^ri-f 2- und 3-Indolyl)-niedrig-all^l7~^-^sul3a'^fcii:uier"^fcoa"-²-homopiperazinone und der 1-2Tcu-(3-Indolyl)«- Ui -liydroxyniedrig*all{yl7-4-subs±ituierten-2-hoEaopipGrazinonq! der Pornela Xa, b und c, wird jedoch ein £T-(1-, 2- oder 3-Indolyl-niödrigalkylJ-H'-benzyl-H'-substituiertes-äthylendiamin, das den Formeln IXa, b und c entspricht (as 1) oder ein l^-£lsj -Vi" Indolyl)- tAj -hydroxy-niedrig-alky^-n'-benzyl-IT'-substituicrtes-äthylendiamin der Formel IXa (m » 1) mit einem ß-IIalogc-iiniedrig-alkanoylhalogenid umgesetzt, wobei ähnliehe Eealrfcionabedingungen angewendet werden, wie sie oben bei Verwendung eines ^l -Halogen-niedrig-alkanoylhalogenids beschrioton v/ Die OC · oder ß-Halogen-niedrig-alkanoylhalogenide können

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« 33 -

geradkettig oder verzweigt sein und das ß-Halogen-niedrig- ■ alkanoylhalogenid kann niedrig-Alkylreste R,- oder Bg₉ entweder am pt- oder am ß-Kohlenstoffatom enthalten. So können Verbindungen der Pormeln Xa, b und c erhalten werden, worin Hc und Hg die 3-> 5- oder 6-Stollungen des 2-Piperazinonrings oder die 3-, 5-t 6- oder 7-Stellungen des 2-Homopiperazinonrings/ oder die 2-, 3-1 5- oder'6-Stellungen des 2~Homopiperazinonrings besitzen und durch geeignete Wahl dc3 H-Benzyl-lI-substituierten-niedrig-allcylendiamins oder dos OL~ oder B-Halogen-niedrig-alkanoylhalogenids, können Verbindungen der vorliegenden Erfindung gewonnen werden, worin Ec und/oder Bg unter anderem Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl bedeuten.

Die Bonzohalogenid-quarternären Ammoniumsalze der i-ffl-i 2- und 3-Indolyl)«niedrig-aikyl7-4-substituiertenS -2-piporazinone, 1-/Γ1-» 2- und 3-Indolyl)-niedrig~alkyl7-4-substituierten«2- und 7-homopiperazinone, \"»£jjj -(3-Indolyl)- ÜJ -hydroxy-niedrig-alkyl7-4-substituierten-2-·piperazinone und 1-£iu -(3-Indolyl)- ü;-hydroxy-niedrig-alkyl7-4-substituierten-2- und 7-homopiperazinone der Formeln Xa, b und c, werden dann katalytisch zu den entsprechenden freien Basen der Formeln XXa, b und c cntbenzyli^iert, indem die ersteren mit Wasserstoff in Gegenwart* eines Katalysators bei einer temperatur zwischen

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etwa 20 und etwa 70⁰C und untor, Wasserstoffdruck im Bereich von etwa 2 bis etwa 5 at (etwa 30 bi3 etwa 70 psi) umgesetzt werden« Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, s.3. in Methanol, Äthanol oder 2-Prbpanol, ausgeführt. Ein bevorzugter Katalysator ist Palladium auf Holzkohle und ein bevorzugtes lösungsmittel ist Äthanol.

Wenn R₂ einen Benzyl-, Benzhydryl- oder Cinnamylreot in den Verbindungen-der Formeln Xa, b und c bedeutet, kann dieser Rest auch durch katalytische En^benzylierun^ un-jor BiI-dung von Verbindungen der Formeln XIa, b und c, v/orin R₂ VTasserstoff ist, entfernt werdend Dieses synthetische Verfahren stellt daher ein zweites Verfahren zur. Herstellung von Verbindungen der Formeln Ia, b und c, worin R^ Viasserstoff iotj dar·

Die 1-^Γ'Ι-, 2- und 3-Indolyl)-niedris-alkyl7-2-piporaai none, 1-/Γ1-, 2- und 3-Jndolyl)-niedrig-allsSrl7-2- und 7-honopiperazinone, 1-/1^ -(3-Indolyl)-^/ -hydroxy-niedrig-alkyl/- 2-piperazinone und 1-/7i/ -(3-Indolyl)- 4^ -hydroxy-niedris-alir -2- und 7-homopiperazinone der Formeln XIa, b und c, werden dann mit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid, vorzugsweise alt

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lithiuia-aluminiumhydrid, umgesetzt, wobei die oben beschrie« benen Eeaktionsbedingungen verwendet werden? dabei entstehen Verbindungen der Formeln Ia, b und e, worin Ec und/oder

* ·. ■
Rg ein Wasseretoffatom oder einen niedrig-Alkylrest bedeuten.

Ein weiteres Synthese- Verfahren dae zu Verbindungen der Formeln Ia, b und c führt, worin Ec und/oder Eg Y/asserstoff oder ein niedrig-Alkylroot ist, wird nachfolgend durch die folgenden Eeaktionon dargestellt, v/orifi U^₁ E₂, B,> E^, Re, Eg, η, α und Hai die oben angegebenen Bedeutungen mit der Ausnahme haben, daß R nicht Wasserstoff bedeutet.

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)2-NCH(CH₂)_m-Hal

-CHC

HaI-CHCO XIII 1

R₂NH₂

fs

(O₆H₅OH₂ ) 2-1TOH(OH₂ )

XII

, -NHRo

Hal"

XIV

^__,CH₂)_m

HN

R,

Ia,b,ο -^ R₁

. "4 Ri XVIa,b,c

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Bin S-(B- oder £ -Halogon-niedrig-alkylJ-lTjff-dibenzylamin wird mit einem primären AnIn₁ EgHHg» bei einer Temperatür zwischen etwa 50 und etwa 15O⁰C in Gegenwart eines Säureacoeptors umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in .. einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert 1st,, wie z.B. in wasserfreiem Äthanol, Benzol» Xylol» 2-Äthoxyäthanol (Cellosolve) u.dergl·, ausgeführt. Sie Art des Säureaoceptors ist die gleiche wie sie oben bei der Herateilung von 1-^*1-, 2- und 3~Indolyl)-niedrig-alkyl7-4-substituiorten-Piperazinen und 1-^Jt-, 2- und 3-Indolyl)-niedrig-alkyl7-4-substituierten-homopiporazinen unter Anwendung der Methode A beschrieben wurde· Der niedrig-Alkylrest» der ein Äthylenrest, ist wenn m a 1 ist oder ein Propylenrest, wenn m « 2 ist» kann durch einen gcradkettigcn oder verzweigten niedrig-Alkylrest Eg weiter substituiert sein und die niedrig-Alkylgruppe Rg kann beliebige Kohlenatoffatooe der Äthylen- oder Propylengruppe besetzen? nur zur Erläuterung wird sie oben an einem der tertiären Aminogruppe benachbarten Kohlenstoffatom gezeigt. Die so hergestellten Verbindungen der Formel XII, worin Rg mit dem der tertiären Aminogruppe benachbarten Kohlenstoffatom verbunden ist, liefern Verbindungen der Formel Ia, b oder c, worin die niedrig-Alkylgruppe, Bg, mit der 2-Stellung des Piperazinrings oder der

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7-Stellung des Homopiperazinrings verknüpft ist. Verbindungen der Formeln Ia, b oder c» worin die niedrig-Alkyigruppe mit der 3-Stellung des Piperazinrings oder der 6-Stellung des Homopiperazinrings verbunden ist, werden auo Verbindungen der Formel XII erhalten, worin Hg mit don ^-Kohlenstoffatom der Äthylen- bzw. Propylengruppö verbunden ist und die Verbindungen der Formeln Ia, b oder o, worin die aiedrig-Alkylgruppe R. mit der 5-Stellung des Homopipora« zinrings verbunden ist, werden aus Verbindungen der Foraol XII gewönnen, worin' di© nießrig-Alkylgruppo,ßg, mit den

g «-kohlenstoffatom der Propylengruppe (d.h. m = 2) verbunden ist, Die Homopiperazin© können aueh, nach einer anderen, anschließend beschriebenen Methode erhalten worden.

Die so erhaltenen t~(IisIT-Dibensylami!io}~2- oder -2-(^¹-substituiert@n|=>niSdrig-alkylen-3ekundärea-»amins dor Fornol XII werden mit einem q^ ·» oder ß-Halogon-aiedrig-alkanoyl-iialo-.genid umgesetzt _f wobei ähnliche Boaktlonsbedingungsn anr;cv/eadet werden^ wie sie oben bei der-Besehreibuns der Eor~ stellung von Verbindungen der Pormol X erläutert wurden«, DaD OL- oäer ß-Halogen-niedrig-alkanoyl-halogenid kann ein beliebige» OU- oder ß-Halogen-niedrig-alkanoyl-halosenid der oben

809902/0889 ^l

' ' '■ ■' * ³⁹ - ■'

bei der Besehreibung der Herstellung von Verbindungen der Formel Xa, b und c erläuterten Art sein.

Die entstandenen 1-(ii,N-Dibenzylamino}-2-^*~(<X-oder" ß-halogen-niedrig-alkanoylJ-U'-Csubstituierten^- niedrig-alkylendiamino der Formel XIII können isoliert und gereinigt oder gewünochtenfalls als Rohprodukt quarternioiert werden, indem nan sie in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, das uiter den Beaktionsbedingungen inert ist, z.B. in Äthanol« Acetonitril oder Cellosolve, unter Bückfluß erhitzt· Als bevorzugtes Lösungsmittel wird Cellosolve verwendet.

Bei der oben beschriebenen Beakticn wird nur zur Erläuterung ein ot-Halogen-niodrig-alkanoyl-halogenid gezeigt· Durch Umsetzung eines ß-Halogen-nledrig-alkanoyl-halogenidB mit Äthylendiaminderivaten der Formel XII können die der Formel XIV entsprechenden 1-Benzyl-4-substituierten-5-homo-. plper.azinone gewonnen worden» Die ot-oöer ß-Halogen-niedrigalkanoylhalogenide können geradkettig oder verzweigt sein und das ß-Halogen-niedrig-alkanoylhalogenid kann niedrig-Allqrlreste, Rc oder Rg, entweder am QL- oder am ß-Kohlenstoffatom enthalten· Durch geeignete Wahl des Ot- oder ß-Halogen-niedrig-

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alkanoyl-halogenida liefern Verbindungen, der Formel XIY, ■&3.-Θ0: wie gezeigt werden wird, Torbindungen der Formeln Za₉ b oder c_t worin ein niedrig-Alkylrest,R,-, mit der 2-Stellung des Piperazinrings oder mit den 6- oder 7-Stellungen des Homopiperazinrings . verknüpft ist·

Pie so erhaltenen i-Benzyl-^-substituierten-S-piperazinon- und i-Benzyl-A-substituierten-Jj-homopiperazinon-benzohalogenid-quarternären-ammoniumsalze der Formel XIV v/erden katalytisch zu den 1-substituierten-2-Piperazinonen und 1-ßubatituierten-7-homopiperazinonen der FormelXV entbenzyliert, wobei die gleichen Healstionsbedingungen angewendet werden, wie sie oben bei der Erläuterung der Herstellung von Verbindüngen der Formel XIa, b und c gezeigt wurden· Die 1-substituierten-2-Piperazinone und i-substituierten-T-IIosiopipei-aüinone der Formel XY können isoliert und in Form der freien Base gereinigt werden oder man kann sie gewünschtenfalls sur Reinigung und Charakterisierung in ein Säureadditionssalz umwandeln. Säureadditionssalze sind geeignet, die von Uineraleäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, ililclisüure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure,abgeleitet sind*

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Die ao hergestellten 1-substituierten-^- Piperazinone und i-substitid.erten-7-Homopiperazinone können dann ζ.Β« mit einea(l-, 2- oder 3-Indolyl)-niedrig-älkylhalogenid nach der obigen Methode A umgesetzt werden und die erhaltenen 1-/0-» 2- und 3-Indolyl)-niedrig-alkyl7-*4-3ubstituierten-' 3-piperaainone und 1-/Γ1-, 2- und 3-Indolyl)-niedrig-alkyl7-4-subötituierten-5-homopiperaainone kann man mit einem Alkalimetall-Aluminiumhydrid unter Bildung der 1-/0-» 2- oder 3-Indolyl)-niedrig-alkyi]7-.4-.QubstituiGrten-piperaaine oder ΐ-ΖΓ*-» 2- oder 3-Indolyl)-niedrig-alkyl7-4-substituiertenhomopiperaaine der Pormeln Ia, b und c umsetzen·

Die Methode A wurde oben nur zur Erläuterung gewählt und auch die Methoden B, C, D und B können dor oben beschriebenen Synthese ebenso gut angepaßt werden. Es ist dafür nur erforderlich, anstelle des 1-subatituierten-Piperazins und des i-substituierten-IIomopiporazins die bei den Methoden A, B* S und S verwendet wurden oder des bei der Methode C benutzten 4-substituierten-i-Piperazinyl-niedrig-alkanoylhalogenida und 4-substituierten-i-Homopiperazinyl-niedrigalkanoylhalogenids die entsprechenden t-substituierten-2-Piperazinone bzw. i-substituierten-7-Homopiperazinone oder

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das 1-(4-BUbstituierte-3-Piperazinonyl)-niedrig-alkanoylhalogenid bzw, i-^-eubstituierte-i^Homopiperazinonyl)-niedrigalkanoylhalogenid zu verwenden und wie oben angegeben, au verfahren· Zusätzlich zu den nach der Methode A erhaltenen Τ-/Γ1-, 2- und 3-Indolyl)-niedrig«allsyl7-4-»substituierton-' \ 3-Siiperäsinonen und 1-/0-_f 2- und 3-Indolyl)-niedrig-alkyl7-4-substituierten-5-homopiperazinonen können also auch 1-/X3-Indolyl)-glyoxalyl7-4-sub3tituierte-3-piperazinono und 1-/Γ3-Indolyl)-slyoxalyl7-4-3ubstituierte-5-hoi!iopiperazinone nach der Methode, B, 1 -/<& -(3-Indolyl)- & -keto-niedrig-alkyl/'-A-eubstituierte-3-piperazInone und 1-^fUi -(3-Indolyl)-üJ -ketoniedrig-alkyi7-4-substituierte-5-homopiperazinone nach dor Methode O, 1-/Γ¹-» ²- ^od©r 3-Indolyl)- Oi. ^l-kQto-niQdriß-cll^l7-r 4-substituierte-3-piperazinone und 1-/Γ¹"*» 2- oder 3-Indolyl)-Ot -keto-niedrig-alkyl/^-substituierte-^-homopiperazinone nach der Methode D und 1-/T3-Indolyl)-methyl7-4-oubstituier\;o-3-piperazinone und 1-/f3-Iadolyl)-mothyl7-4-substituiertG-5-homopiperazinone nach der Methode E erhalten v/erden. Diese liefern bei der Umsetzung mit einem Alkalimetall-aluininiuni-, hydrid entweder die 1-/D-» 2- und 3-Indolyl)-niedri£-c.llcyl7-

4-aubstituierten-|siperazine, 1-/T¹-* 2- und 3-Indolyl)-. niedrig-alkyl7-4-3ubstituierten-homopiperasine, 1-££iJ -(3-. Indolyl)- ^j -»hydroxy«niedrig-alkyl7-4-subDti^Jcuierton-piperasinG

-,-,ϊ mim

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14-65151

-, 43 -

oder die )-/ju -(3-Indolyl)-cu-hydroxy-niddrig-alkyl7-4-subatituierten-homopiperazine der Formeln Ia, b und c.

Ein wahlweises Verfahren zur Herstellung der 1-Bubstituierten-7-Homopiperazinone der Formel XV, die gewonnen werden wenn ein ß-Ilalogen-niedrig-alkanoylhalogenid mit einem Äthylendiamin der Formel XIX (m = 1) umgesetzt wird, besteht darin, ein i-substituiertes-4-Piperidon mit Stickstoffwasserstoffsäure (hydrazoic acid) in Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salzsäure und in einem geeigneten organischen lösungsmittel das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie z.B. in Benzol, Chloroform, Trichlorethylen u. dergl«, umzusetzen· Sie Stickstoff/k/asserstoffsäure kann in Form einer Lösung derselben im verwendeten Lösungsmittel oder gewünscht enf alls in Form eines Alkalimetallsalzes, z*B. von Natriumazid, vorliegen. Xm letzteren Fall reagiert das Alkali* metallsalz mit der verwendeten Mineralsäure unter in-situ Bildung der Stickstoffwasserstoffsäure. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 bis 25⁰C ausgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Benzol Chloroform und eine bevorzugte Säure ist Schwefelsäure«

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Las Verfahren wird besonders für die Herstellung von 1-substituiert en-Hoiaopiperazinen der P'oxnol XV» worin sowohl Rg als auch Rg Wasserstoffatome bedeuten» bevorzugt· Aber auch i-aubstituierte-Hoiaopipera.sinone, bei denen sowohl K,-als auch Eg eine niedrig-Alkylgruppe bedeuten, werden vorteilhaft naoh diesem Verfahren für symmetrische 1-substituierto-di-niedrig-&lkyl-4-piperidone, wie z.B· 1 -substituierte-2_t6-di-niedrig-Allcyl-4-piperidone oder 1 -substituierte-3» 5-di-niedrig-Alkyl-4-piperidone hergestellt,vdie bei der angegebenen Reaktion erhaltene racemische Uisehung von 1-substituierten-di-niedrig-Allcyl-5-honiopiperasinonen bei der Hedulction mit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid eine raeeaische Mischung des gleichen i-substituierten-di-niedrig-Alli^lhomopiperazinons ergibt. Wenn andererseits 1-riiibstituiertemono-niedrig-Allcyl-4-piperidone oder unsyranietrischa 1-substituierte-di-niedrig-Alkyl-4-piperidone verwendet v/erden, a.3· ein 1-öubstituiertes-2,5-di-niedrig-Alkyl-4-piperidon, ergibt die Mischung der Produkte bei der Reduktion mit einem Alkaline tall-aluminiumhydr id, isomere "l-substituierto-Homopiperasine und macht daher eine !Trennung der Isomeren vor der nächsten Stufe erforderlich*

ORtGJNAt

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144515t

MLe Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als freie Basen oder in Form der Säureadditions- odor -uar-tcrnüren Ammoniumsalze .verwendbar und "ocido "Formen liefen in Bereich der Erfindung und werden als ciii und dicucl'üo Erfindung betrachtet·- Die Säureadditions- und quarternKren Anrioniuncalze sind nur eine besonders günstige Verwendungsform und clic Λη-rcndung der Salzform bringt naturgemäß dio Verwendung der Basenform mit- sieh¹. Die in den Ansnrüclien verwendeten Ausdrücke " 1-^*1-»2- oder 3-Indolyl)-niedri2-allii'-l7-piperazin'^T oder ^a4-substituiertes-Piperazinⁿ, "1-/D-, 2- oder 3-Indolyl)-niedrig-aüylT'-homopiperazin" oder "4-ßubotituiertes-IIoiaopiperaziii¹¹, ⁿ1-£uj -(3-Indolyl)- yj -hydroxy-niedrig-alliyiT'-piperazin" oder ^w4-substituiertes-Piperazin" odor "1-/Zu -(3-Indolyl)-tü -nydroxy-niedrig-allqrl7-homopiporazinⁿ oder ⁿ4-substituiertes-Homopiperazin" bozoiehnen, wenn nichts anderes gesagt iat, sowohl die Form der freien Base als auch die Säureaddäions- und niedris-Alltyl-, niedrig-Allrenyl- und Eionocarbooycliochen Aryl-niodrig-alkyl-quafiternären-amaoniunsälze/ der angegebenen Molekülamtruktur, Pharmacologiseh verträgliche Salze sind Salze, deren Anionen dem tierischen Organismus in pharmacodynamisohen Posen der Salze unschädlich sind, so daß die den freien Basen innewohnenden günstigen physiologischen Eigenschaften nicht durch die den Anionen zuzuschreibenden ITeben-

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-. 46 -

Wirkungen ungünstig beeinflußt worden. Letztere beeinflussen also die den Kationen innewohnenden pharmacologischen Eigenschaften nicht wesentlich· Geeignete Säureadditionssalse sind von Kineralsäuren, wie- Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Bcnsolsulfonsäure, p-Ioluolsulfonaäure, Sulfaminsüuro und ä¹—w---~^ abgeleitet. Die quarternären Annaoniunaalso worden dure-i ' Addition von Estern' nit einen luolGlcalargcv/ioiat vou \vc11i3er als etwa 250 an die freie Basenform. der Verbindungen ^owomion· Eine bevorzugte Esterklasso sind niodrig-Allqjrl-, idcdri-3-Alkenyl- oder monocarbocyclischG-Aryl-niedri^-^l^ylecjocr vgü anorganischen Säuren oder organischen Sulfone-Huren mit eines Molecular gewicht von weniger als etv/a 250.. Die niedrig-Ali:yl- und niedrig-Alkenylester können 1 bis etwa 4 Kohlenatoffaiono enthalten und die monocarbocyclischen-Ar5^rl-nicdrig-al!iyle£;1:er können 7 bis etwa 10 Kohlenstoff at one enthalten. Zu den üsteaa gehören u.a.; Methylchlorid, ilethylbronid, Ilethyl^odid, lithylbromid, Propylchlorid, 2-IIydroxyäthylbroiaid, Allyichlorid, Allylbromidy He thy !sulfat, iiethylbenaolsulfonat, llothyl-?- toluolsulfonat, Benzylchlorid, Benzylbronid und subotituicrio

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~ 47 -

Benzylhalogonide, wie ζ.Β» p-Chlorbenzylehlorid, p-Efitrobenzyl chlor id, o-Chlor benzylchlor id, p-Methoäybenzylchlorid u. dorgl· . '

Sie Säureadditionssalze werden entweder durch Auflösen der freien Base in einer wasDrigon, die geeignete Säure enthaltenden Lösung und Isolieren des Salzes durch. Verdampfen der Lösung oder durch Umsetzung der freien Base und Säure in einen organischen Lösungsmittel, wobei sich das Salz direkt abtrennt, oder durch Eonzentrieren der Lösung erhalten werden kann, hergestellt«

Die quarternären Ammoniumsalze werden hergestellt, indem man die freie.Base und die Alkyl-, Alkenyl- oder monocarboeyclioehon-Aryl-niedrig-alkyloBtor in einem organischen, untor den Reaktionsbedingun^en inerten Lösungsmittel, wie z.B. in Äthanol, Methanol, /ither, Acetonitril u. dergl., vermischt. Zur Erleichterung der Reaktion kann man erhitzen, oov/olal die Salzbildung im allgemeinen bei Zimmertemperatur leicht stattfindet· Sas quarternäre Ammoniumsalz trennt sich direkt ab oder f&ann durch Einengen der Lösung gewonnen werden·

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* j

Ea werden therapeutisch verträgliche Salze bevorzugt, aber auch iSalze mit toxischen Anionen sind verwendbar· Alle Säuyeaddjbionssalze sind als Zwischenprodukte bei der Reinigung der freien Basen brauchbar und toxische Säureadditions- und quarternäre Ammoniumsalze sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung therapeutisch verträglicher Salze nach Jonenaustauschverfahren verwendbar·

Die pharmacolögisehe Prüfung der erfindung3gemäß horgestellten Verbindungen zeigte, daß sie zahlreiche depressive Y/irkungen auf das Zentral- und autonome Nervensystem, das Herzgefäß-und da3 Gkelett-Ku3kel3ystem haben· Sie erniedrigen den Blutdruckj sie vermindern das Auftreten von durch Apomorphin verursachtem Erbrechen} sie erniedrigen die rectale Temperatur? sie potenzieren die durch Äther, !Tiiiopentalnatriiim oder Hexobarbitalnatrium verursachte Schlafdauer; und sie ©γzeugen Beruhigung und Erschlaffung der Skolettnuskeln. Diese Ergebnisse zeigen ihre Verwendbarkeit als Hypot^ensoren, Mittel gegen Übelkeit, Antipyretica, Sedative !Tranquilizer und Skelett-Muskel-'Iblaxantia· Die Verbindungen können sur Verabreichung unter sterilen Bedingungen in Salsfora/ in V/ascer (oder einer äquivalenten Menge einer nicht toxischen _xSäure, wenn die freie Base verwendet wird) oder in einem physiologisch

3AO

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verträglichen wässrigen Hedium, wie SaIa /""aufgelöst und in Ampullen zur intramuskulären Injektion aufbewahrt v/erden. Ean kann sie auch in Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung einbauen· Sie werden auf die gleiche Art wie bekannte Verbindungen mit ähnlichen Wirkungen, wie ζ ,B. Chlorpromazin, verschrieben und verwendet· Die lüoxizität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung liegt in der gleichen Größenordnung, wie die von Chlorproaazin·

- Di© Struktur der erfindungsgemäß hergestellten Substanzen,, wurde durch die Syntheseart gefunden und durch die - ' - chemische Analyse bestätigt·

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. .

* Herstellung von Zwischenprodukten

/ Beispiel 1

1-^^>-(3-Indolyl)-äthyl7-4-methyl-2-piperazinon-benzochlorid.

R₁, S₃, E₄, E₅ und Rg « H, E₂ » CH₃, a». 1, Hal β Cl7.

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Eine lösung von 11,5^vg (0,07 Mol) IT-Senzyl-H-methylaminoäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wurde im laufe von 5 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 14,6 g (0,07 Hol) 3-Indolglyoxaiylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung, die ganz warn geworden v/ar, v/urd© etwa 1/2 Stunde stehen gelassen. Etwa 1 1 Wasser und 1 Äquivalent Natronlauge wurden zugegeben und das abgeschiedene Produkt wurde gesammelt und zweimal aus Äthanol umkriotallisiertj 9,7 β N-3enzyl-Hi^l-(3-indolyl)-glyoxalyl«ir-nethyläthylenö.iamin von E. =s 124,5 - 127⁰C (unkorrigiert) wurden erhalten ^formel Villa j E₁, R*, H₄ und R₆ » H', R₂ = CH₃, m = 1 und °n-1^H2n-2 ^{a c}=^7·

26 g (OßQ Mol) lI-Benzyl-lsr»-(3-inaolyl)-glyosalyl-

H-mothyläthylendiamin, aufgelöst in 125 al 2etrahydrofuran, wurden unter Rühren zu, einer Suspension von 19 g (0,05 Hol) iithium-aluminiumhydrid in 250 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die grünliche Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, 7 Stunden gerührt und dann über lacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Eine Lösung von 25 ml Wasser und 75 ml Tetrahydrofuran, wurde dann unter Rühren im Laufe von 2 1/2 Stunden sugesetzt· Weitere 30 ml Wasser wurden zugegeben, die ilischung

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eine Stunde gerührt, 250 ml tlethylendichlorid zugegeben und eine weitere halbe Stunde gerührt· Die Reaktionsmioohung wurde filtriert, das Filter mit Kethylendiohlorid gewaschen, das Piltrat über ISagnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, wobei ein hellbraunes öl zurückblieb· Das öl wurde aus Essigsäureäthylester kristallisiert, wobei 15,0 g H-Benzyl-nⁱ-^-(3-indolyl)-äthy:|7--N-methyläthylendiamia vom P· 102 - 105⁰C (unkorrigiert) erhalten wurden· ^TXaj Rj, R*_t R/ und Eg s H, Hg β CH*, η * 2, ο » 7

Eine Lösung von 10,13 g (0,033 Hol) IT-Bon25yl-lJ«- ^-(3-indolyl)-äthyl7-N-methyläthylendiamin, das nach der obigen Vorschrift hergestellt wurde, in 60 nil Ilethylendichlorid wurde gerührt und gekühlt, wobei eine lösung von 4,07 g (0,036 Mol) QL -Chloracetylchlorid in 15 ml Methylendichlorid im Laufe von 40 Minuten zugegeben rmrde· Die Mischung wurde 1 1/2 SUunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Es Y/urde etwas Wasser und 1 Äquivalent verdünnte natronlauge zugegeben, die Mischung 15 Hinuten gerührt und dann, filtriert, wobei eine erste Ausbeute von 3,6 g Verbindung vom Ρ_ή β 229,5 - 232,5⁰C (unkorrigiort) erhalten wurde·

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' - 52 -

Die Hethylendichloridschicht wurde von Ml trat 'abgetrennt und die wässrige Schicht einmal mit Kethylendichlorid -extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand einmal aus !!ethanol UEikristallisiert, wobei weitere 1,8 g erhalten wurden. Die vereinigten Proben ergaben 5,4 g 1-^-(3-Indolyl)-äthyl7-4-nethyl-2-piperazinon-ben2ochlorid vom Έ» = 226,6 - 228,6⁰C (korrigiert)·

Analyse: Co^jHpgClIf-Oi ί

berechnet: C 68,82; H 6,83; H 10,95/5; ' ' ι

• - · ϊ

gefunden s C 68,70; H 6,78; Έ 10,93$. ϊ

Beispiel 2 j

j 1 -/2- (3>«Indolyl) -äthyy^-pftonyl^-plporaginon.

₁ E₁, E₃, E₄, R₅, Rg *. H, R₂ = C₆H₅, m a ff.

H-Benzyl-L^T' */2- (3-indolyl) -a
(11,1 g, 0,03 KoI) wurde alt 3,4 g "(0,03 Hol) Gi.-öhloraeetylohlorid in liethylendichlorid nach der im obigen Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise umgesetst· So v/urden S_f( s "ί-^2- -(3-Indolyl)-äthyl7-4-phenyl-2-piperaainon-bensochloric von

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P* β 157 - 159|5-C (unkorrigiert) erhalten.

Letzteres wurde in 225 Eil absolutem Xthanol suspendiert und über 1Obiger Palladium-Holzkohle bei etwa 3,5 at (50 pounds p.s.i«) Wasserstoff reduziert« nach beendeter Reduktion wurde die Iteaktionomischung filtriert, mit Natronlauge alkalisoh gemacht und das Piltrat mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte ergaben bein !Trocknen und Verdampfen eine gelbe, feste Substanis» die aus Äthanol unkristallisiert wurde, wobei 1,5 g 1-^5-(3-Indolyl)-äthyl7- -4-phenyl-2~piperazinon vom F. 157,2 - 159>O°C (korrigiert) erhalten wurden* ^v ■ _v

Analyse? C₂₀Hg₁Sf₃Oi

Berechnet: H₃, 13_f16; U₃ 4|37j' " . gefunden s ET₅ 13»35j B₂ 4,16.

Boispiol 3

1 -2?-( 3~Indolyl)-äthy37-3-methyl-4-»phenyl-2-pipera2inon

a,- H₁, B₃, B₄ und Rg « H, B₂ « O₅H₅, E₅ « CH₃, C_nH_2n CH₂CH₂, m β J/· ■

Me Verbindung wurde aus 14,β g (0_a04 Hol) !T-Bensyl-Jf¹-

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mid 5,1 β

(0,04 EoI) <^-Chlorpropionitril in 75 ml Eothylendichloricl und Reduktion des erhaltenen 1-^-(3-Inäolyl)-äthyl7--3-metliyl^-phenyl-^-piperazinon-benzochlorids mit Wasserstoff über 10$ Palladiumholzkohle nach der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Die Verbindung wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei 4,4s 1-^2->(3-Ittdolyl)-äthyl7-3-Hothyl-4-phenyl-2-piperaaino2i vom ]?· a 1S6_t4 - 19113⁰C (korrigiert) erhalten wurden;

Analyses O₂₁H₂₃I₅Oj
"berechnet: ITg 12,60; H₃ 4,2Oj
gefunden j-K₃, 12,71; H_B 4,26.

Beispiel 4 .- -

. 1-»ΕΓ »-^- ( 3-»indolyl) -äthylZ-H-phenyläthr^l endianla- dihydrochlorid _t ' <

^DCa₁ R₁, R₅, H₄ und R₆ = H, E₂ = C₆H₅, η « 2, m = 17,

wurde hergestellt aus 27 g (0,13 Mol) 3-Indolslyoxalyl- chlorid und 58 g (0,26 Hol) ii-Benzyl-il-phonylaminoäthylaxiija in 300 ml !!tetrahydrofuran nach der in Beispiel '« beschriebenen Arbeitsweise· So vmrden 41,9 g xT-

Analyse; Ο^Η^γίί^
berechnet: U 9,5Oj Cl 16,03ϊ
gefunden ί N 9,25i 0116,12*

Beispiel 5 ' ' ;
1 -jPhenyl-2-piperazinon,

Hg » H, m

- 55 «

«glyoxalyl-H-phenylathylendiamin vom F. « 152,2 - 162,8⁰C |

' (korrigiert) erhalten.

Analyse: °25^Η23^ΙΤ3^Ο2^Ϊ
berechnet: &p 10,57? H_ß 3»52j
gefunden t ¹S^ 10,38; Ii₃ 3»61,

Das obige Glyoxamid (103 g, 0,26 Hol) wurde mit 76 g (2,0 Mol) Lithium-aluminiumhydrid in 2,2 1 Tetrahydrofuran nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise reduziert· So wurden 64 g H-Benzyl-N^l-^5"-(3«indolyl)-äthyaJ^r-li-phenyläthylendiamin-dihydrochlorid vom P« a 171,4 - 175,4⁰C (korrigiert) erhalten«

Zu einer I.9Bung von 177 g (0,5 Mol) 1-(li,H-I)ibenzylamino) 2«(U'-phenyl)-äthylamin in 650 ml Chloroform wurden CO ml ·

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(120 g, 1,0 Hol) GL-Ohloracetylchlorid gegeben· Die erhaltene rote Lösung wurde 5 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt· Das Lösungsmittel und die Hauptmenge an überschüssigem Säurechlorid wurden im Vakuum entfernt und der Bück- . stand nochmals in Chloroform aufgelöst und mit verdünnter natronlauge extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel entfernt,wobei 190 g rohes 1«-(Ii,H~Dibenzylamino )-2-(N^f- QL -chloracetyl-XT»-phenyl )-äthylamin zurückblieben· Das Öl wurde in heißer Collosolve aufgenoinmen und die Lösung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die f gekühlte Lösung wurde mit absolutem Äthanol auf ein Volumen von 650 ml verdünnt« Die erhaltene Lösung von i-Benzyl-4- S phenyl-3-piperazinon-benzochlorid wurü© in sv/ei !eile geteilt und 3ede über 2 g 10$ Palladiuiaholzkohle unter 3,5 at (50- pai) ' | V/asser stoff druck reduziert· Die Reduktion v/ar in beiden Pillion ! in etwa 6 Stunden praktisch beendete Die Lösung wurden ver- |

einigt und mit überschüssiger alkoholischer Salzsäure be- \ handelt und stark mit Äther verdünnt. Die erlialteno ausgefallene feste Substanz wurde gesammelt und getrocknet, wobei 91 g rohes i-Phenyl-2-piperazinon-hydrochlorid zurückblieb&n« Das salzsäure Salz wurde durch Behandlung mit Alkali in die ^l freie Base umgewandelt und die rohe Baso boi vermindert era Druck sublimiertj sie wurde aus Sssigsäureäthylester unlrricvalli-

BAD

80990 2/0889

siert und ergab 1-Phenyl-2-piperazinon vom ]?, « 100 - 105⁰O (unkorrigiert)·

Analyse:

berechnet: C 68,15} H 6,87} ff 15,90} ■ gefunden » C 68,27} H 7,07} ET 15,77·

Eine geringe Menge der Base wurde in das p-Toluolsulfonsäuresalz umgewandelt und ergab das 1-Phenyl-2-piperazinon-p-toluolsulfonat vom F· * 220,2 - 224,6⁰C (korrigiert)·

Analyse: O₁₀H₁₂H₂O₄C₇H₃O₃S;
berechnet: S 8,04} S 9,20}
gefunden :.2Γ 8,01} S 9,07· *

1«Phenyl-2-piperazinon kann mit Bromwasserstoffsäure, Jodwassorstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, oder p-2oluolsulfonsäure umgesetzt werden, wobei das Hydrobromid, Hydro;}odid, ITitrat, Sulfat (oder Bisulfat), Phosphat (oder saures Phosphat), Acetat, Citrat (oder saures Citrat), lactat, Tartrat-(oder Bitartrat) oder bzw· p-üJoluolsulfonsäuresalz entsteht· . „

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Beispiel 6

1» ( 4-Chlorphenyl) -2-pip erazinonhyflrο ciilorid, /pi-, H₂ - 4-ClO₆II₄, E₅ und E₆ = H, m = J/ " ·

wurde aus 38,7 g (O₁1 Mol) H-(4-Chl or phony I)-N' ,IP-dibci'-zyl äthylenäiamia and 22,5 g (0,2 Hol) Cl -Chloricetylchlorid in C&loroform nach dor im fohlten Beispiel 5 beschrioüciien Arbeitsweise hergestellt. So v/urdo da3 Zvd.cchenprodukt

phenyl}7-ätixylaminhydroc]ilorid vom P. = 161,0 - (korrigiert) hergestellt.

Analyse;. C₂^H₂₄Cl₂H₂O.HCli
berechnet: Ii 6,04i öl 22,93?
gefuadea : M 5»94ϊ Cl 22,90.

letzteres wurde in die froio Base uK^ov/andolt, in siedender Gellosolve $uariernisiert und dac erhaltene ^u.ar*^TJo näre Salz über einem Palladim-Holskohle-ICatalysator nach ■' der im obigea Beispiel 5 beschriebeneu Arboitsv/eise o2itboi.sy liert· So wurde 1-(4-ohlorphenyl)«2-piperasinon-hydroc2ilorid -vom P..« 192^8 - 194,8⁰C (korrigiert) erhalten.

Analyse: Ct_nH^ClUr₀O.HCl?

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berechnet: ö 48,60} H 4,90; ΪΓ 11,34; gefunden : 0 48,37; H 5_t10; H 11_t05·

Beispiel 7

1„(2 ,6-Dinqthylphenyl)-2-piperazinonhydroChlorid, /p\ R₂ » 2,6-.(CH₃)₂C₆H₃, E₅ und H_ß * H, η » J7 "

mirde aus 68,8 g (0,2 KoI) i-fHjir-Dibenaylaiaino)^-^¹-2,e-dimethylphenylj^-ä^y^^i¹! w& 45 g (0,4 Hol) cX-C^loracetylohlorid in 300 ml Chloroform nach der in obigen Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt· Die katalytiache Entbenzylierung doa quartcrnären Ammoniumsalzeo wurde nach der Aufnahme von einem KoI Wasserstoff unterbrochen und so wurde das Zwischenprodukt 4-Benzyl-1-(2,6-äimethylphenyl)-2-piperazinonhydrochlorid vom P. * 248,8 - 264,8°C

(korrigiert) erhalten«

Analyse/ O₁₉H₂₂^⁰
berechnet: Cl 10,72; Έ 8,47?
gefunden : Cl 10,58; Ii

Bei der Portsetzung der Reduktion des obigen 4-3ensyl-1-(2,6-dimethylphenyl)-2-.piperazinonhydrochlorids über

Palladium-Holzkohle, wurde 1-(2,6«Dimethylphenyl)-2-piperazi-

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nonhydrochlorid vom 3?. a 224,8 - 226,0⁰C (korrigiert) erhalten·

Analyse:' C<J2^H16^IT2^O#IIC1*
berechnet: Cl 14,73; U 11,64;
gefunden : Cl 14,66; IT 11,54.

Beispiel 8 - -

1 ~/ji~ (3-Indolyl) -ä

,/XVIa; B₁, H₃, H₄, R₅ und S_ß = Π, B₂.- C₅H₅, C_n CH₂CH₂, m «

Eine Lösung von 3,52 g (0,02 Hol) dec gonäß dc-G obi&ea. Beispiel 5 hergestellten. i-Phenyl-2-piperasinono, 5,0 β (0,02 Hol) 2-(3-Indolyl)-äthyll>roEiid und 2,8 g (0,02 KoI) wasserfreies Kaliumcarbonat in 30 nl Acetonitril vmrac-n 5 Stunden unter Rückfluß erhitat, dann abgoZröiilt, mit "aaser verdünnt und mit verdünnter Natronlauge alkalisch genacht« Di© Mischung vnirde mit Chloroforu extrahiert und die Extrakte .getrocknet und eingedaapft. Die surüclcbleibcnde bra-ons, guLiai artige Substanz wurde zweimal aus lücthanol unJ^ristallisiort, wobei 2,4 g 1-^-(3-^>Indolyl)-.ät3ayl7--4-plioiyl-3-piperaairLon vom p_# = 163,2 - 164,4°C (korrigiert) erhalten v/urden.

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Analyse: C

berechnet: C 75_t21j H 6,635 U 13,16;

gefunden t C 75,32,· H 6,56s F 13,06.

Beispiel 9

„/if3»Inaolyl )~glyoxaly37~4~ ( 2-sethylphenyl) -pipsrazin,
j E₁, H₃, B₄, R₅ und R_ß « H, E₂ * 2-.CH₃OgH₄, m = J7·

Bine kalto Losuns von 79,2 g (0,45 MoI) 1-(2-K©thylphenyl )-piperai3in in 500 ml 2etrahydrofuran \rarde plötzlich mit 31y2 β <0_t15 Eol)(3-Indolyl)-s3-yo3c^a3-ylßhlorid versetzt. Eine weiße kristalline feste Substanz fiel ßofort als voluminöser liiedersehlag aus, der abfiltriert v/urde. Bas 3?iltrat wurde zur Irockne eingedarapf t und der zurückbleibende hellbraune Gunuai wurde gerührt und mit etwa 700 ml Nasser, 120 ml Basigsäureäthylester und et?;a 25 al Essigsäure geschüttelt· Die Mischung wurde auf den Dampfbad erwärmt und die erhaltene feste Substanz nach dem Abkühlen in einem Eisbad gesammelt· So wurden 41,5 g (8OjS) i-^-Indolyl)-glyoxalyiM-(2-metbyl-phenyl)-piperazin als nahezu weiße, feste Substanz
erhalten· '

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Beispiele 10 -86

Each der im obigen Beispiel 9 beschriebenen Arboitav/eiao vmrdea durch Umsetzung eines geeigneten(3- IndolylJ-glyoxa- lylchlorids und i-substituiertem-Piperasins anstelle cLqt im Beispiel 9 verwendeten Reagenzien die in dor folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen der Por&el IVa erhalten, wobei sowohl Rj- als auch Rg = H und α = 1 ist. Die Schcolspunkte sind unkorrigiort, vjQua nichts anderes gesagt ist und ia der mit "Analyse" bezeichneten Spalte bedeuten die. Symbole B« und IL, Gesamtstiekstoff bsv/. basischen Stickstoff.

gabelle I (ffomel IVa)

spiel	H · CH2CH2OH	H H	-	Analyse berechnet gefunden	• _
10	H 3-CH3CgH4 H	H H	mm
11	H 4-CH3OCgH4	H H H H	-	- -
12 13		WW-	243-50C .	-

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Bei spiel	Vß2	•	!6H3	R3/	'R4 P.	Analyse berechnet gc	-	jfundon	66,80 5,66
15	H		H Ii	211-40C V		mm	-	67,41 5,43
16 "	6-CH3O		H H	205-90C		-	—
17	6-CHxO 2-ch|o6h4		Ii H	247-500C		-	-	2ΠΟ,79
18	' 6-CHv0		H II .	206-80C		-
19	6-CH3O		H . H	196-80C		-	-
20	6-CH„0		H	246-80C			-
	2-CH^OC6H4		H			'mm
21	6-CH3O		-H H	2C5-10°C		-	-
22	5-C6HcCH2O		H	143-550C			-
			H			—
23	5-C6H5CH2O		H	135-400C			—
	C6II5CH2CU2		II			66,46 5,58
24	5-CH3S		H H	188-910C	C H	67,16 5,89	C H
25			II H	211-30C	C H	-	C H
26	5,6-0CH9O °6H5		H K'	267-9°C		21 10,79 I%3,58	-
27	5,6-0CH^O 2-CH3C6H4	ΙΪ H	214,6-5,S0C (korr,)

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Bei- η /η ' β Λ? -π» ' Analyse

spiel "-γ ⁰^ 5 4 bprcclinot gefunden

6⁰

28 5,6-0CII₀O H 212-6^ÜC

'.H

29 5,6-0CH₀O . K^- . . . 266,4-73,4⁰C Γ_η10,74 !!„10,59

* ™ 0Λ_Α '- H (Icorr,) Hi 5,53 Ei 3,59

50 5,6-0CH₀O · 'Η 205-9⁰C - . ■-2-CE₃OC₆H₄ II

31 5 f 6-Üi-CH,,0 H 256,8-8,8⁰C H_a1O,6O -H_nI 0,62

C₆H₅ ' H * (korr.) H^ 3,56 ITJ 5,45

52 5,6-di-CH,O H 211-6⁰C ' - -

O/rHj⁵ H

55 5,6-di-CH,O H 251-O⁰C

.3-CH₃C₆H₄ ⁵ η mm

54 5,6-di-CH_rO H

55 5,6-di-CH^O H 218-22⁰C

36 5,6-di-CH~0 K ' 254 ₉ 4-6,4⁰C H_n, 9,92 IT_n 5,03 3-CH₃OC₆E^ E (kor?.) EJ 5,51 I^ 3,22

37 5,6-di-CH^O H 228-36⁰C

4-CII₃OC₆Hj .

3Ö 5,6-di-CII^O H 236,4-G,2°G Π 9,55 IT 9^o

4-CH₃SC₆H₄' ■ H (korr.) B 7,29 C 7ji9

39 5i6-di-C₂H₅C H 1CO₇C-I,C⁰C IT_n, 9,97 -LT^ 9_S53 0/-Hg , II (korv*.) L^r~ 3,32 I7i 3,24

40 II "GH* - - ." ' -
C₆H₅ Π ->

41 5,6-di-CH^O -XH₇" 163-74⁰C -./.-.- / C₅II₅ ^ · _H-\-

BAD
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	42	5,6-OCH2O
	43	5,6-0CH0O C6H5 .2
	44	5,6-di-CH C6H5
	45	H °6H5 .
	46	H 2-C5H4Bi
	47	* 4-CH-.0- .0A
	48	5-CH3O
	49	7-CH3O
	50	6-CH3 '
	j 5H	6-C2H5O
	52	6-CH3O
ί	53	6-CH3O
	54	.6-CH3O
	55	3-CIg6H4

- 65 -

Beispiel E-/B₂ E3/S4 2?· Analyöe

. . . ■ berechnet gefunden

CH* 173-266⁰C

H · 219,0-8⁰C Em1O,95 1Γ_φ10,74

(lcorr.) ffi 3,59 Hi 3

H CH3 CH3	215-220C
H E	242-30C
H H
E H	224-7,50C
Β" E
H H	- ..
H H	1650C (u.Zera.)
CH, H 3	, 218-200C 155-6O0C
H	125,2ö8,8( (korr·)
H B	214-160C

ar 11,13 η 10,86

υ 10,54 η 105:50

Cl 8,89 Cl 9,54

809902/0889

??ϊβ! R₁A₂ ' H,/a, P* Analyse

^spleJ· ¹^ ^{5 4} berechnet gefunden _f

.56 6-CH₄O . H 211-13°C H- 10,49 IT 10,14

3-CH^OCgH₄ - H

57 6-CH,Q - H 180-4⁰C

W₄

2-C₂HjOOiH₄ H

58 6-CH,0 ' H 215-B°C

1 Λ X3 TT

59 6-CH₃O . H 208-11°C ST 9,82 H 9,75 '

60 5,6-di-CH₄0 «" H 210,2-11_t8°C 2ί_φ1Ο,31 ΙΓ_φ10,07 CgH₅CH₂ ^ H (korr·) Ιζ 3,44 HJ 3,37 j

οι !?-G_oH_cΟΗο—ΟΗίίΟ H 2i5~2<£ C — . ■— {

' ^G6^5 . ^Η . !

. 62: 5,6-di-CH₄0 ' H 249,6- C 63,94 C 5·;, 11 S

2-CJBL₁H * H ■"·■ 51,-6⁰C Π 5,62 H 5,39

^{5 4} . (korr.) ίΓ_τ14,21 Ii_nIS,93 !

63 5,6-0CH₉CH₉O H 172,5-8,5⁰Q^₁-IIjSe B₁-If,31

O₆E₅ ^{2 2} H . ^Τ

.64 5j6-di-CH₄0 CH₄ 211,4-2,6⁰C ^«9,61 1 /;71

_Λ /,„ «« »j _Η ί (korr.) Ιξ3,2Ο 1 >,13

65 5,6-di-CH₄0 H 135-43°C 2-C₂H₅OC₆I₄ . H .

66 5,6-di-CH₄0 · CH₄ 119-22⁰C Ε-,10,68 2^CH₃C₆H₄ ⁵ . H ^{5 χ}

67 5,6-di-CH-O CH₄ 120-2⁰C 3-CH₃CgH₄ ⁵ ' H ⁵

68 5,6-di-CH₄0 CH₄ 159-63,5⁰C 3-CH₃OC₆H⁵ . H ⁵ _ ■

¹SAD CRi il·¹

80990270889

Bei spiel	R1A2	H.	L4 berechnet*	ff«. 9,97	gefunden.	,96 »50
69	5,6-di-CH,0 2,6-(PH3)^CgH3	CH3	253,2-6,20G (korr*)	—	Hrn 9, % 3,
70"	5,6-OCH0O 2-CH3OCgH4	H H	233-50C		-
71	5,6-0CH0O 4-CH3OC|H4	H H	257-80C	. -	—
72	5,6-0CH2O	H H	164-7,50C	-	* -
73	2-CH30C6g45°	II H	185y6,5°G	—	-
74	5,6-di-CpH5O 3-CH3OCgH4	H H	162-165,50G	lTm12,61 DJ 4,20	—	54 13
75	H	H H	224,2-5,60C (korr.)	1?| 4,'03	"«12, uB 4,	11 01
76	H O5H5CH2	H H	174,4-75,6°< (korr.)	1% 9,82 % 3,27	1Ιφ12,	34
77 1	5,6-di-CHjO 2-ClC6H4	H H	214,O0G (korr·)	-	^ 9', % 3,
78	G-Cl C6H5	H H C2H5	270-40C	C 65,92 H 5,53 IT 15,38	—	14 48 28
79 80	C-CHxO 2-C5H4H 5,6-di-CH,O °6H5 3 .	H	231-30C 177-840C	-	C 66, H 5, ir 15, mm
81	5,6-di-CH-,O	171-4°C	m.

80 9 90 2/08 89

xiej.- ρ /τ, spiel fi1/K2	5,6-ai-CHaO	H3A	4 F·
82	5,6-di-CH3O	E H	193-80C
83	5,H-di-C2H5O	H Ξ	.208-100C
•84	5,6-OCH2O	on, H ->	182-70G
85	5,6-di-CH*O 2-CH3SO6Hg	E H	271-30C
86	Beispiel 87	H H	219-210C

Analyse
berechnet gefunden

IS 9,56 IT 9,69 S 731 S 792

7,31

-ffi. (5-Chlor-3-inaolyl) -3-^c'go- 1 -pr

piperazin.

; H₁ = 5-Cl, H₂ « (₆₅₂ = CH₂CH₂,- a - Jj.

Durch, umsetzung von 1-3u: nitril in Gegenv/art eines aaoiin einem geeigneten or. kann £-(4-3en2hy£lr_t/l-1-pp den. Bei der Hydrolyse des lc^ Schwefelsäure unü ^er loolieru. ■fcralen IJediun, kann ß-(4-.T3eni:-:.

, R₅ una H₅ = H,

aiiydryl'jjipc-r-:;.a_ii2 nit '.e:

JtI ϊΛ--v.r. . -■- . ;·

clien. ICctal^cators, ^..j.',

_..:-iüo:i 3,

i in ;jicde:ider v/U dea Produlrbs cus einen

BAD

309902/0889

säure gewonnen werden, die bsi dor Reaktion nit Shionylchlorid ß-(4-Benzhydryl-1~pipera53inyl )-propionylchlorid liefert. Bei der Zugabe der letztgenannten Vorbindung isu einer kalten Ä'ther- oder Setrahydrofuranlosuns von 5-Chlor indolyl-magnesiumbronid (hergestellt durch Reaktion von 5-Chlorindol mit einer Ätherlösung von s.B« Äthylnagnesiunbromid) kann 1-£ß-(S-Chlor-^-indolyl)-3-keto-1-propyl7-4-benahydrylpiperazin erhalten v/erden»

Beispiel SO

hydrylpipQrazin.

aj H₁ =: 5-01, H₂ - (CgHg)₂CH, E₃, S₅ und H₅ « H, E₄ -» » °η-1^Π2η-2 ^e

Durch.Zugabe des gemäß dem obigen Beiapiol 87 steilten i-^-CS-Chlor-^-indolylJ-^-keto-i-propylJ^ hydrylpiperazins zur einer ein Kol-Xquiyalent liatriunanid in flüsGigem Ammoniak, enthaltenden Lösung (hergestellt durch Auflösen von ein Atom-Äquivalent natrium in flüssigem Ammoniak) und Behandeln der erhaltenen Lösung mit einem Hol-Üquivalent Ilothylhalosenid, z.B. Kothyl^odid, kann 1-/5"-(5-ChIOr-I-methyl-3-indolyl)-3-keto-1-propyl7-4-ben^ahyärylpiper&3in erhalten werden«

809902/0889

Beispiel 89

piperazin. -

/Via; E₁ = H, H₂ und E₅ « G₅H₅, U₄ β.. C₆H₅CH₂, %₅ und Z, = ^H» ^Cii-1^H2n-2 ~

Durch Umsetzung von I-Phenylpiperasin nit _Acrylnitril . in Gegenv/art einos basisciien ICatalyaatoro, z.S.'V^ritoi: 3^y in einem¹ geeigneten organischen Looun^ssi^^el, s.3. Iiülianol,, kann ß^4-Phsnyl-»1-piporazinyl)-propionitril erhaltoa v/cricn. 3aim Erhitzen unter SückfluD dor lct^t_o ^-cna:iirü0ii Y3rbiiidu..j in wasserfreiem, mit Chlorv/aacorGtoff goclltti^i.cij. IlGtliaiiül_s kann Möthyl-ß-(4-plienyl-1-pip2rasinyl )-1-r>ro;)ionat £,'Gv;or.::iii werden. Diese Subst'ana ergibt bsi der Itedulition nit Liti:..'.". :- aluiainiumliydrid 3-(4-Plienyl-1-pipcra3inyI)-1-propci.nol, .L-. bei der Reaktion mit Phpsphortribroaid ^-(4-^iienyl-i-pi;¹;..:.·—: nyl)-1-broiapropan liefert. Bei dor Seaktion dieaor 7G2-b-—-dung mit Kagnesiutaspänen in wasserfreiem iiuher ^ ^^'^:-".:

der erhaltenen Gri^nard-Iies^Gne-Iiöaüii^iünd IcoI^grung des Produkts aus einem - neutralen. Mcdiun, kann ψ ~(4~ Phenyl-1«piperasinyl)~butter3ü-axⁱe erhalten worden. Die 23cIi:-:: lung der Buttersäure mit Thionylchlorid ergibt ^-(^-Ι'^-ΐ-Ί

2/0889

1-piperazinyl)-butyrylchlorid. Bei der Umsetzung der letzteren mit 2-Phenylindolyl-nagnosiunbroiaid» das nach der im obigen Beispiel 87 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt wurde, erhält man 1-^-(2-Phenyl-3-indolyl)-4-keto-1-butyl7-4.~phenylpiporazin* Bei der Reaktion dieser Substanz nit Benzylchlorid in Gegenwart von ITatriumamid nach der im obigen Beispiel 88 beschriebenen Arbeitsweise gewinnt man 1-^-(1-Benzyl-2-phonyl^3-indolyl)-4-:fceto-1-butyl7-4-phenylpiperazin.

Beispiele 90 - 94

Bach den in den Beispielen 87 und 83 beschriebenen Arbeitsweisen erhält man, vrenn man die in Beispiel 87 verwendeten Reagenzien durch 4-LIethyl-l-piperazinylbutyryliialogenid und ein Geeignetes Indolylraagnesiurahalogenid ersetat und anstelle des in Beispiel 88 benutzten Kethyl^odids ein geeignetes niedrig-Alkyliialo^enid, monocarbocyclisclies-Arylniedrig-alkylhalogenid oder riOnoce.rbocycliäche3-Aryl-niedrigalkenylhalogenid verwendet, die in der folgenden tabelle IX genannten Verbindungen der Pomel VIa, worin R₂ jeweils "CH₃, Ε», R₅ und Eg jeweils E, C_n^₁K_2n-2 3ον/οϋο(ΟΠ₂)₃ und m jeweils 1 bedeutete

809902/088 9

1445161

labelle IX (Porael Via)

Bsispiol	H1 - _
90	C-n-C4E90
91	5,6,7-tri-CH^O
92	H
■ 93	H
94	3,4,5-(CIwO J-C^iUCK0O
Beiopiel 95

-^2- (3-indolyl) -1 -;ietoätliyl7-4-plioii3'-lpipciⁿc sin.

; H₁, S₃, H₄, K₅ und H_ß = H, H_g =: C₆II₅, u = 2» π = J

Zu einär kai ton Lcouii^ von 22,3 £ (0,152 LIoI) JCriüoI-3-cssigsäurG und 13,5 S (C, 132 UoI) CJriUthyla-ir: in COO nl Aceton wurden unter liüiireii 13,1 g (G,'i>2 Hol) /laobutylchloroformat^ gegeben und die Lqüuii;; 20 Ilirarcon bei -10^υΰ gerührt. Eine Lösung von 21,4 g (0,152 Hol) 1-I?I;onjI^ipc-r-c.u:ln in otv/aa Aceton v.-urds nugegebon und ais Itösung ciiio .i-j^-dc und 45 Uinuten bei ZiiTänertc^orctur ^orüli^to Diü ürlü^li-·^; Substanz -vTurde abfiltriert, das Piltrat slit vroo^iio c-in;;cdampft, der Eüclcatand in Ilotnylc-ndicliloric v/icdor cufjclüj\

80990 270889

und mit Wasser und verdünnter natronlauge gewaschen. Die organisch© Schicht wurde getrocknet, das Löaun^smittel ent fernt und der Eückstand aus Äthanol uiikristallisiert, v/obei 5,4 g i-^-CJ-Indoly^ von P.'ss 179,4 - 181,6⁰C (korr.) erhalten■ v/urden*

Analyse: C₂₀H₂₁NjOi

berechnet: JS^ 13»16; 1J_B 4,39;

gefunden j H₃, 12,91 j N₃ 4,39.

Baispiel 96 , .

1~£>~( 3-Iadolyl )-1-3ce topp

; E₁, E₃, E₄, B₅ und Hg = H₁ H₂ = C₅H₅, CH₂CH₂, m ~.

vmrde aus 25 g (0,132 Mol) Indol-3-propionsäure, 13»3 g (0,132 Mol) Iriäthylanin, 18,1 g (0,132 BIol)^Isobutylchloro'-formatj und 21,4 g (0,132 KoI) 1-Phenylpiperazin in 800 ml Aceton nach der in Beispiel 95 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Die Verbindung wurde au3 Ä'thanol umkristallisiert, wobei 27,5 g 1-^J-(3-Indolyl)-1-ketopropyl7-4-phenylpiperaiain vom P₀ »136»2 - 137|4°C (korrigiert) erhalten wurden· -

809902/0889

Analyse: Cg^Hg^H^Oj
berechnet« 2^ 12,42j Hg 4,14j
gefunden : -IS^ 12,52,* &_Β 4j18.

Seispiel 97

1 -/3- (1 »Indolyl) -1 -ket opropyl7~4~plieaylpiperagin /VIIc; E₁, R-, Ec und E_ß » H, B₂ ■« -OgH,., G_1n-H_{2 2} = CH₂CH₂, m 'a J7

wurde aus 25 g (0,132 liol) Indol-1-propioiißäure, 13₉3 Z (0,132 Hol) Triäthylaiain, 18,1g (0,132 Hol) /isoputylchloroformat) und 21,4 g (0,132 Mol) 1-rhonylpiperasin ■!-. 800 ml Aceton nach der im obigen Beispiel 95 beschrieb..-v.;^. Arbeitovieise hergestellt. So wurden 3? g 1-^-( 1-Indolyl)-1-ketopropylJ^;r-4~phenylpiperaain als hallbi-aunes öl erli-lten.

Beispiele 98 - 113 .

Nach der im obigen Beispiel 95 beschriebenen Arbeitsv.-o:—:. _? wobei anstelle der dabei verwendeten Heagensien eine „---j· n,etö 3-Inäo.l-niedrig-alkansäure und ein geeignetoä 1-^_ .-stituiertes-Piperazin verwendet wurden, wurden dia in L^

803902/0339

J-

!Tabelle III angegebenen Verbindungen der Fornol VIIa erhalten, v/orin R~_f B₄, H^ und R₆ jeweils tfaccorstoff und m
jeweils » 1 ist. Die Scliinelapunkte sind, wenn nichts anderes -gesagt ist» unkorrigiert·

Tabelle III(IOrnel VIIa)

I ^ ■ in

Bei- -ο ^ t> π η τ? Analyse
spiel ^al ^K2 Si-i^n-a ^lm berechnet gofun

98 H 3-CH₃OC₀H₄ CH₂

99 H 2-ClC₆H₄ CH₂₂

100 H 2-CII₇.C_rH_/ CH₉CE₀ -

101 H 2-CH,0C_rIL CH₀CH₀ 173,0-G₁O⁰C If_n 11,55 :i_n11,o3;

^ ^{b 4} - «- *■ (korr.) Hj 3,85 U| 3,CS

102 H ' C₆H₅ (OH₂J₃ - -

103 H . 2-CH₃OC₆H₄ (CH₂J₅ 129-32⁰C

104 II 3-CH₃OC₆H₄ (OHg)₃

105 6-OH₃O C₆H₅ CH₂CH₂ 169-72⁰C H₅,11,56 IT₁11,04

105 .6-0H_xO 2-CH_R0C_rIL· CH₀CH₀. 120,5-2,0⁰C C7G,20 IT 6S_SCO " * - * ^{b 4 d d} II 6,92 II 6,77

Ii10,6S 1T1O,3O

107 5,6-di-CH,O 3-ClC H. ' CH₉ -

3 ₆4 2

108 5,6-UCH₂O C₆H₅ CH₂CH₂ 173-CO⁰C

109 5,6~di-CH,O CH₅ 1£5-3,5°0 ΙΠ0,15 IT IC,24 2-CIG₆H₄ ^ .^

809902/0889

Bei- -ρ τ? ' ο it -? - Analyse

spiel ^Ä1 2 Si-1^-2 *· borecimot gefun-

10 5,6-cLi-CH,.O GH₉On₉

2CHOCHj T

2-CH₃OC₆Hj

124,3-7,4⁰CiL^, 92 1ί_φ9,97 (fcorr.) Hj3,31 3SgS»22

111 5,6-di-CH-<0 . CH₉CH₀ 120,5-2,O⁰C C 7C_?2O C 70^21 GAL· ³ <**■-. π 6,S2 H 6,9δ

^ö ? .H 10,68 Ii 10,91

112 *5,6-di-CH»O CH₀CH₉ - -

113 5,6-äi-CH,O 3COj

*E₃ =

Herstellung τοη EndproduIrGcn Bsicpiel 114

-/2- (3-Indolyl) -ätiiyl7*»4-plienylpiporag in, j R₁, B₃, H₄, H₅, R₆ und X = H, H₂ = C₆H₃, a « 2, a

Bine Hiselmns von 5,6 β (0,025 Hol) p-lndolyläthylbroaid, 4-,1 g (0,025 Hol) i-rheoylpiporasm--«ac! 2_;1 g (0,025 Hol) Uatrimabicarbonat in 30 slL abcolutaa 2tha2.ol vror-de unter Eührea 6 Stundca untor SückfluS.-Gr-lii^st* Die üaupuic-i^c an liöisungsmittsl wurdo im Yalzuusi entiOriit, ;;asser cucami^s. ni'i

- ' ' "bad obsg

8 0 9 9 0 2/0889

.einer ausreichenden Steams verdünnt or Iiatronlauga
ben, ua die Uischung alkalisch zu nachsii und die !,Iisciiung mit Äther extrahiert. Die organischen Srcralrte wurden getrocknet , das Lösungsmittel entfern« und der Hückotemd
aus Aceton umkristallisiert, woboi 1,4 c i-^-CS-Indolyl)-üthyl/^-phenylpipbrazin, vom 3?. = 131,6 - 135,O⁰O (lcorr«) gewonnen wurden.

Analyso: 020^23^3»

berechnet: C 73,65? H 7,59,· Ii 13,76;

gefunden : C 78,74; H 7,74} Ή 13,59.

Beispiel 115

)l7~tran3>-2, g-dlnsthylpiperasln.

/Sa; E₁, 2₂, B₃, E₄ und 7, » H, H₅ und H₆ = CH₃, η a 2, π =

\7urdo aus 5,0 g (0,02 Hol) 3-Indolylätliyl-bronid und 15,3 g (0,13 KoI) trana-2,5-Dimetl2ylpipcra2iin in 250 ml Acetonitril nach äer im obigen Beispiel 114 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Die Verbindung wurde in Porn der freien Uase isoliert und aus absolutem A'thanol umlcristallisiert, wobei 2,8 g 1-^-(3-Inäolyl)-äthyl7-trans-2,5-diiaethylpiperazin vom P. β 189,2 - 190,4⁰G (korr,) erhalten v/urden.

809902/0889

Analyse; C₁₅H₂₅H₅J

berechnet: H_n, 16^33j Π^ 10,82;

JU +J·

Söfunden : I_n 16»13j H^ 10,65.
Beispiele 116 - 119

L&oh der im obigen Beispiel 114 bcochriobsnen ilrbeitir/zorluo, wobei anstelle der darin verwendet cn Ils-u^onaion ein ^coi^- neteö (3~I&dolyi5-niedri;3-ailLylbruLiie;. und i-siioo-uituiD^u^- Piperasin verwendet vrarcleiiy vail^den die in der 'Jaballcj 17 angegebenen (3*"Iftdolyl)— niödri3"-£.llc5*l«»4"'^'VLbstit'u.iorijGii. Piperazine der Formel Ia erhalten, v;orin H₇, E,, H_r, ?.- -und 2 jeweils E, η β 2 und-η » 1 ist. AUo 3chr.olspunlrfce sind korrigiert·

809902/088 9

!Tabelle JY (ffornel Ia)

Bei- E- Ep 2?· ' Analyoo

spiel berechnet gefunden

116" H 4-ClCA 185,2-186,8⁰C C 70,68 C 70,80

⁶⁴ II δ;52 Η 6,51

H 12,37 E^- 12,23

117 H 4-CH₃C₆H₄ 147,8-154,8⁰C

118 5-CH,0 4-CH~C_ÄH„ 108,6-111,0⁰C-

p P O *t

119 H C^HcCH=CHCH₀ 258,2 - C 66,02 C 65,57

^{05 d} 263,6⁰C H 5,99 Π 7,01

IT 10,02 U 9,98

Seiapiel 120

1 -^?- (3-Iflflolyl) -äthyj^-^l-- (2-aot jaylphoayl) -

	78,96	C	78	,62
II	7,89	H	7	,61
IT	15,15	IT	12	,91
C	75,61	C	75	,91
H	7,79	H	7
L'	12,03	Ii	11	,'S3

aj R₁, 2,, E_A, E^, Eg und X « H, E₂ « 2-CH₃O₆H₄, η = 2,

Eine Lösung von 41,5 g (0,12 IJoI) 1-^f3-3 4-(2-nothylphenyl)-piperaain in 250 ml !Tetrahydrofuran im Laufe von 10 LIinuten unter üühron su einer Suspension von 27 g (0,72 Hol) Lithiun-aluminiuohydrid in 300 ml Tetrahydro-

furan zugegeben. Die Mischung wurde unter Büclcfluß erhitzt
und β 1/2 Stunden gerührt j dann wurde das überschüssige
Lithium-aluminiumhydrid durch tropfenweise Zugabe von 140 ml , 1ö/Siger Hatroniauge j/ zerstört. Die Mischung v/urde filtriert, I

säure, Weinsäure, ^Α^,,-ίν^. Methyl^odid, llethylbromid,
A'thylbromid, Ällylbromid, Benzyl Chlorid, 2-Chlorbenzylchlorid,
oder p-Toluolsulfonsäuremethylester unter Bildung des
Hydrochlorids, liydrobromide, Hydrojodids, Sulfats (oder
Bisulfats), Phosphat3 (oder saurem Phosphats), Acetats,

die unlösliche Substanz mit siedendem Chloroform gewaschen, \ ' das Mitrat über wasserfreiem natriumsulfat getroclmet und ^;

. i

zur irockne .eingedampft· Das zurückbleibende hell-orangefar- \ bene öl wurde aus einer Bensol-Hexanniischung uiakristalli- ι siert, wobei 28,5 g 1-^-(3-Indolyl)-äthyl7-4-(2-methylphenyl)-piperazin vom P. «= 124,2 - 125,4⁰C erhalten wurden. :

Analyse: Oo^HpgHg; ■ -.
berechnet: C 78,S6i H 7,89; Ή 13,16?
gefunden : C 79,05ϊ H 7,85j Ή 13|10..

1-^2'-(3-Indolyl)-äthyl7-4-(2-methylphenyl)-piperasin ^; kann mit Salzsäure»■ Brom\7asserstoffsäure, Jod-S7t;sserstoffr
eäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronen

809902/08 89

Citrats (oder saurem Citrats), Tartrats (oder Bitartrats)» jj^^ftw^M^ Ilethojodidsi Methobromide, A'thobromids, Allobroaida, Beazochlorids» 2-CblorüenzochlorIda oder Kethop-toluolsulfonats, umgesetzt werden·

1 -ß-" (3-Indolyl) ~äthyl7"4- (2-rne thylphenyl) -piperazin kann mit Arsensäure unter Bildung des Arsenatsalzes umgesetzt werden, das zur Charakterisierung verwendet werden kann·

"- ( 3-Indoly 1) -äthylT-^·- ( 2-me tnylphenyl) -pöipera zin kann in Form des ?luorwassorstoffoal2es in das Hydrociiloridsalz umgewandelt werden, indem eine wässrige Lösung des ersteren über ein ionenaustauschharz geleitet wird, das mit J Chlor^onen gesättigt ist, Z₄B₀ über Böhm und Haas, Amberlit ^ ISA-400« ' ■'."··■'- . ' ·.;

Beispiele 121 » 195 · ■ .

- Hach der im obigen Beispiel 120 angegebenen Arbeitsweise f wurden die in der folgenden Tabelle 1 angegebenen entsprechenden 1-^-(3-Indolyl)-ät3ayi7-4-substituierten-piperazine der Formel la hergestellt, wobei anstelle des im Beispiel 120 verwendeten 1-/T3--In.clolyl)«-glyozalyl7-.4-(2-me thy !phenyl )-piperazine die in. den obigen Beispielen 10 bis 36 (Tabelle I)

.r

■· 809902/08 89

bergest eilten 1-^3-Indolyl )-glyoxalyl7-4-substituiertenpiperazlne verwendet wurden· Alle Schmelzpunkte sind korrigiert, wenn nichts anderes angegeben ist· Zn allen Beispielen bedeuten R₅ und Rg Wasserstoff, η » 2 und m » 1.

Tabelle V (Formel Ia)
il ^Hi/*2 ^S3^//fe4 ^{X Sala P#} b?^Ö

spiel ^Hi/*2 ^S3^//fe4 ^{X Sala P#} berechn?^Ögefunden

121 H ΉΗ 2HCl 279,0-83,8⁰O H 13,29 ΪΓ 12,99 CH, H ' . Cl 22,42 Cl 22,20

122 H HH 2HCl 266,8-71,4⁰C Ii 12,13 2Γ 11,78 'CH₂OH₂OE H . Cl 20,48 Cl 20,50

.123 H H H- 163,8-6,2⁰C C 78,36 C 79,20

3-CH,C_fiH. H - H 7,83 H 7,59

* ^{ö 4} Ii 13,15 II 12,94

124 H HH- 111,4-4,2⁰C C 75, ? 3 75,20 2*CH,0C_ßH. H ■ u 7/i* Ii 7,45

⁵⁰⁴ · E₃ e_si-v. J₃ 8,24

125 H HH - 129,8-31,6⁰C C 75 > 75,34 4-CH,0C_fiH_A H . H 7,i -i 7,80

⁵⁶⁴ -N 12,j> I;" 12,51

126 H HH- 159,2-60,6⁰C H 11,88 U 11,62 3014CHCH _H 0110,02 Cl10,32

127 . 6-CH,0 HH- 137,4-9,6⁰C C 75,19 C 74,93

0BL⁵ H . H 7,51 H 7,42

Ή 12,53 IT 12,61

128 6-CH,0 H H - 139,2-41,4⁰C C 75,61 C 75,34 2-CHjC_ÄH_A H H 7,79 II 7,90

r °■ *· · .· 2J 12,03 Ii 11,75

809902/0889

* 83 -

Bei spiel	H1Zk2	R3/	^4 x	SaIa V Analyse · berechn, gefunden	C C75,61 C 75,84 H 7,79 H 7,80 H 1ß,03 H 11,83	Ii 11,50 S 8,77	W1,31 4 7,43
129	6-CHxO 3-CH|CgH4	H H	H	- 119,8-23,4°	C 75,69 C 75,61 H 7,88 H 7,79 ΪΓ 12,45 H 12,03	C 72,18 H 6,63 N 12,03	4 7,53
130-	6-CH,0 4-Ch|06H4	H H	H	- 172,2-3,40C	C ^11,50 n| 7,67	C C 72,81 H §9.3 ff ?1V60	C 79,20 H 7,15 JJ 9,79
131	6-CH*0 2-CHjOCgH4	H H	H	- 93,2-100,2°	V 1,50 4 7,67	»B 7,72	IT 11,82 S 9,20
132'	6-CH,0 4-ch|oc6h4	H H	H	185,6-8,60C	C 79,02 H 7,34 IT 9,88	IL1II, 58 E"! 7,72 Hm11,08 $1 7f39	H 11,39 S 8,90
133	5-C6H5CH2O 4-CH3CgHJ	H H	H	- 151,4-3,60C	121-30C (unkorr.) 110,2-1,60C K 11,95 ? S 9,12	C 72,54 H 6,89 H 11,77
134 135	5-C6H5CH2O C5H5CH2CH2 5-CH»S C6H5 .	H H H H	H H	- 111,0-3,60C	C 72,92 H 6,97 N 11,44
136	5-CH.S 4-CHjCgH4 .	H H	H	- 141,0-3,20C	4 7,42
137	5,6«*0CH90 C6H5	H H	H	- 159,2-60,8°	V1 »37 H$ 7,56 NT1O,9O *l 7,13
138	5,6-00H2O 2-CH3C6H4	H H	H	- 130,0-1,40C
139	5,6-OCH9O 3-OH3C6I4	H H	H	- 187,0-8,80C - 158,0-9,40G
140 • 141	5,6-00H9O 4-CH3CgI4 5,6-OCH2O 2-CH3OCgH4	H H H H	H H

I 1

8 0 9 9 0 2/0889

Bei spiel	R1ZRg	R3/B4	X	fie1. ■« Analyse	%11	»50 »67	gefunden	»35 »47
142 Γ	5,6-di-CH,O °6H5- ? ;	H H ;	H	- 128,4-30t0°C	Cl 8 N 10	,52 ,10	n|7	»33 ,81
143	5,6-dl-CH-O 2-CH3C6H4 5	H - H	H	HOl 218,4- ' 23,40C	Ni 7	,07 ,38	Cl 8 N Λ9	,80 ,18
144	5,6-di~CH,0 3-CH*CßH,?	H H .	H	- .118,4-9,60C	O C 72 H 7, N 11.	»79 ,70 »07	%1O Ng 7	»69 »79 »15
145	5 ο 4 5,6-di-CH*O 4-CH3C6E4 5	H H	Ä	- 137,8-9,20C	Ii1IO1	,63 ,09	a Q 72 H- 7 N 11	»43 ,86
146	5,6-di-CH,O 2-CH3OC6H5	H H	H	m' 116,0«6°C	B%lx	,63 ,09	2VS'	»54 »96
147	5,6-&i-CH-,O 3-CH3OC6H5	H H	H	• 123,0-4,O0C	H-,10, 4 7,	,63 .09	%10, Bl 6,	,37 ,94
148	5,6-di-CH^O 4-öH30C6h|	H ■ .	H	- 158,8-64,00C	U 10, S 7,	,21 ,79	ϊ»ι°«	,89 »97
149	5,6-dl-OHaO 4-CH3SC6h|	H H	H	> 175,4-7,20C i	47'	!i2	N 9, S 7t	,37 »83
150	5,6-1H-O2H5O °6H5	H H	H	- 123,0-5,20C	-ff 78, H 7, N 13,	,96 ,89 .15	N5IO1	,78 ,69 (08
151	H °6H5 :	CH3 H	H	- 154,2-5,60C	Cl 8, N 10,	52 10	C 78, H -7, N 13,	,75 97
15S;	O6H5 -.3	CH* H 3	Ξ	HOl 249,0-55,40C t -	Ϊ*Β7'	68 12	Cl 8, N ^9,	42 08
153	5,6-OCH«O 4-ch3oc|h^	CH3 , H *	H	* 160,8-2,80C	Έ 11, O 12,	08 65	^7,	08 48
154	5,6-0CH2O C6H5	H CH3	OH	- 171.2,50C (unkorr.)	π* 7,	63 09	U 11, O 1,2,	60 35
155	5,6-di-CH,O C6H5 3	H CH3	OH	- 128,4-30,20C	Νφ10,

80990 2/08 89

- 85 -

sale y_# v_A«_A»i,^_# gefunden

156 H GH-OH - 136,8-9,6⁰C N«12,O3 IL₁11,84

" ~ '■ . CHi Ni 8,02 Ni 7,95

J , NJ 8,02 Nj

157 H ~ H 1«$ HOl 232.2 - N„16,34 Nm16,59 2-O₅H₄ H 4,4⁰G C1^T1O,34Cl¹IO,44

₅₄

158 4-CH,0 HO- 177,2-82,2⁰C 2ί_φ12,53 Hm12,53

VS ^H »b4,18 Hj 3,93

159 5-CH,0 H' H * 147,4-50,0⁰C Ιί_φ12,53 Η_Φ12,18

C₆H₅^ H . HJ 8,35 BJ 8,07

160 7-CH-O H H- 122,0-5,2⁰C 2L,12,53 H«12,38

C₆H-⁵ H ' ti^ 4,18 HJ 4,09

161 6-CH, H Ή. - 174,2-5,2⁰C H 13,16 EU2.91

CH³ H a| 4,39 HJ 4,23

162 6-C₉H₁-O H H - 159,6-63,2⁰C 11^12,03 ίΤ«12,12 C₆H| » - H NJ 4,01 Hg 4,00

163 6-CH,0 CH_x H HOl 253,2-6,2⁰C H" 10,89 If 10,77 ^C6^H5 ' H^J . £1 9,19 Cl 9,20

164 6-CH_xO 0,-Η,ί H - 148,2-8,8^ο0 ^10,21^10,41 ^{1 C}6^H5 ^{B Ν}Β ³»^{40 N}B ³»⁴⁶

165 6-CH-,0 H H- 125,2-8,8⁰C Hm11,36 N_m11,36 2-01O₆H₄ H - NJ 3,78 Nj 3,82

166 6-CH₃O HH- 103,6-4,4⁰C N_T11,36 ^11,45 3-01C₆H₄ H 019,58 019,64

167 6-CH,0 H H * 142,0-4,6⁰C C 72,30 C 72,16 3-CH£00_äH_a H H 7,45 H 7,39

y ° ⁴ ■ ■. κ 11,50 π 11,00

168 6-CH,0 H H- 159,4-61,4⁰C N«11,07 Ν_Φ11,30 2-C₂I₅OC₆H₄ H »I 7,38 Nj 7,31

169 6-ClkO H H- 135,2-6,8⁰C 0 75,99 0 76,10

J \ η tr tr . H 8,04 H 8,21

)₂C₆H₃ H N 11,56 H 11,54

809902/08 8 9

Beispiel

5-C₂H₅O-S-CH₅O

5,6-CbL-OH₃O

5,6-0CH₂CH₂O .

5,6

5_?6-^

1,77 5,6-U-CH₃O

5*6-di-<

5

5

5»6-0CH₀O

2-ch₅oc|h₄

5,6-0CH₉O

: 4CKOCIh

6«CH*O H 2-CH|o-5-C10₆H^ H 5,6-di-CH,O.

H H₁

H E

H-

H H

CH, E *

H H

CH₅ E -

CH H

H H

CH,

H H X Salz

Analyse
berechn. gefunden

E - 121,8~8_f6°C F 10,51 #_¹9»41 E —■ 113 0-4 4*

Cl 8,86 Cl 8,55 K ⁷⁸

¹¹

H - 129,2-

,07
38

3O_f6^wC ^J 7,38
H HOl 210,2-11,8⁰C ET13,91 IT

O,76 7,17

Cl 8_f80 Cl 8,95

1Τ_φ11,56
Ki 7,70

7,55

H 2HCl 217^4 -_Λ Q 59,75 G 59,87 20,8⁰C 0114,70 .0114,-44

F - 120,4-2,0⁰C C 70,39 C 7Ο_?34

H 7,63 H 7,48 , BTp 6,84 So 6,67

U *~

^"10,68
K 7,12.

H 2HCl 210,2«.3j8°C C 61,80 C 61,55

H -7_r.13 H 7,22 0115,20 0115,40

H 2HCl 182,6-4,2⁰C ffj 8,71 Ii^ 8,76

0114,70 0114,65

H - 117,8-9,6⁰O G 73^25 C 73,32

H 7,94 H 7_S77 6 1

H -, 137,0 -

43,O⁰C

Ϊ0,68 3Τ_φ1Ο,7β 7,12 IT* 7,02

H - 182,4 -₀ ^11,08^11,04 4,6⁰C Hj 7,33 fl-J 7,28

Bel- spiel	E1ZH2	H3ZH4	X Sals	p· ■	Analyse berechn, gefund.
T83	5,6-00H2O 2 »β·1·C a *I ft C* ν j?H j	H H	B -	125-6.,40O	3?« 9,97 H- 9,99 HJ 6,65 HJ 6,38
184	5,6-di-O«H5O	H '.'■ B	H -	89,4-92,00C	Η« 9,92 H« 9,83 HJ 6,61 HJ 6,42
185		H H	H ·	97,6-8,40C I	H„ 9,92 ΗΦ1Ο,1Ο HJ 6,61 HJ 6,59
186	5,6-dl-CH,O O6H5 S	CH- HJ	H - 1 .	139,6 τ ■ 40,40C	C 72,79 C 72,93 H 7,70 H 7,59 H 11,07 H 11,25
t87	6-01	H H	H '■*■■	177,2-8,6°C	0110,43 0110,28 H 12,36 H 12,34
188	6-CH,0 , 2-o5i4»	H B	a -	107,2-8,20C	C 71,40 0 71,24 H 7,19 H 6,85 H 16,66 H 16,61
189	5,6-4i-OH,O -		B BCl	237,6-9,O0O	H 9,58 H 9,77 01 8,21 Cl 8,25
190	5,6-dl-CH«0 ...	H H	a ■ "	93,8-5,80O	H3, 9,60 H1 9,60
191 192 r	5,6-ai-OB«O 2-O2H9C6Hj 5,6-&l-CB,O	H% H 5 B	B ;V*·	104,2-7,20O 136,8-7,80C	Ητ1θ',68 Ηφ1θί52 HJ 7,12 HJ 7,24 H- 9,88 Ηφ 9,86 Hi» 6,59 Hi 6,59
193	5,6-CIi-O2H5O	CH, H ■?	Λ 8 ' '~.	111,6-3,20C	Η«1Ο,31 Η«10,26 Hj 6,87 Hj 6,73
154	5,6-00H2O	H	H 2H01	200-240O	H 13,24 H 13,01 0116,75 0116,59
195	5,6-di-CH,0 2-CH-SCH?	B ·, B. , .	B . ·«		H. 10,21 H 10,25 S 7·79 S 8,11

809902/0889

Beispiel 196

1 ~/?-(51 5-Dime thoxy-3»inddfarl) ^-hydrOaqra'thyl/M- ( 4-methyl phenyl)-piperazin .

^Ta; E|.« 5»6-di-CHjO_t H₂ ^β 4-OHjGgH^, R*, R^, R« und Rg « H, X * OH, η - 2,-M «

wurde als Nebenprodukt bei der Herstellung von 1~/2-(5»6-Dimethoxy-3-indolyl) -äthy3j^r-4"- (4-methylphenyl) -pipera2siii (Beispiel 145) aus 33 g (0,081 Mol) 1-^5,5-Dimethoxy)-glyoxalyl/^-(2-methylphenyl)-piperazin und 10 g (0,263 Mol) Lithium-aluiainiuinhydrid, in 1100 ml !Tetrahydrofuran nach der im obigen Beispiel 120 beschriebenen Arbeitsweise isoliert« Has aus der Reaktionsmischung isolierte Rohprodukt ymrde aus Methanol umkristallisiert und ergab als erste Ausbeute 20 g, die beim Umkristallisieren aus Eßoigßüureäthylester 16,2 g

1-Z²'-C 5 ^»Dimethoxy-3-inclolyl)-äthyl7-4-( 4-iae thylphenyl)-piperasin vom F· * 134 *> 137⁰C (unkorr·) ergaben (Beispiel 145).

Analyse t ^co;^gog^g3°g? bereohnatt U 1i_f07i ';■'■' gefunden t U 10,87·

Das Piltrat der Hauptausbeute lieferte beim Einengen eine »weite Auebeute von 2,5 g Kristallen vom F. » 190 · 196⁰O

BAD'OWQWÄL

9902/0889■ J<

(unkorriglert). Sie wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 2 g 1-^-(5,6*Dimethoxy-3-indolyl)-2-hydroxyathyl7~ 4-(4-methylphenyl)-piperaein vom ?. * 193,2 - 198,O⁰O (korrigiert)· .■■-.;·.. .

Analyse t 0ρχ&>ρ*χΟχ? .

berechnet* C 69,85; H 7,39; H 10,63; 0 12,14? gefunden ϊ C 70,04| H 7,16} H 10,55? 0 12,08.

Beispiel 197

1 -Z?" (S-gydroacy-ff-inclolyl) -äthylT^- ( 4-mothylphenyl )-piperägin J2&1 B-j β 5-HO, H₂ » 4-CHaOgH^f B».H., Rg, -Rg und X » H, η m 2, m'm JJ7«" '■■·.. · . ' ·. ^: ■ .

Das gemäß dem obigen Beispiel 133 hergestellte 1~/?-(5-Ben2yl~ oxy-3-indolyl)-äthyl7-4-(4-methylphenyl)«piperasin (1,8g, 0,004 Mol) wurd· in 225 ml absolutem Äthanol aufgelöst und unter 3_t57 at (51 psi) Wasserstoff über 0,5 g 10% Palladium-Holzkohle, reduziert. Die Reduktion war in etwa 3 Stunden beendet« Die Lösung wurde von dem Katalysator abfiltriert und das Piltrat zur Troqkne eingedampft· Die zurückbleibende feste Subatan* wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab 1-/?-(5- -fiydroxy-3-indolyl)-äthyl7^4-(4-«ethylphenyli)iptrazin Tom P. m 193,2 - 195,8⁰O (korrigiert)»

809S02/0689

Analyses ^ΰ21^Ε25⁵3°* ·

berechnet« C 75,19j H 7,51} K 12,53? gefunden t 0 75,t8j H 7,75j U 12,16, '

Eine geringe Menge der Base wurde, in das Hethansulf onaäureaalz umgewandelt· Letzterea mirde aus einer Mischung von Acetonitril und Essigsäureäthylester «©kristallisiert und ergab 1«^--{5-*Eydro£y-3-'indolyl)--äthyl7-4*methylphersjl)-piperazinnmethaneulfonat vom ]?« ■» 233 - 235⁰C (unkorri₆*iert).

Analyses ^C22^S29%°4^S» ^feereonne1s? B 9»74»" .

. gefunden s H 9_f42.

Beispiel 193

)7 " -piiensthylopi. -

I^ *g 5-1-Wi R «'öA^HgCHgi H-, H., He, Eg und ^v = H₅

wurde aus 1_V9 g (0,004 Mol) 1«
4-paeastylpiperasiiiii da.?? '^"". 4.02a obigen Beispi*'·'¹ 134 herge- £*^λ111ϊ mcrc-c? aaeh der la obigen Beispiel 197 "bc u-i^u- -ixi Arbei«idw©ics gewonnen, Jas Bohproduict wurde aus Sssigsf'v^euakristalllsiiert und ergab 1,4 g 1~/J-(5-Hydroacy-3

809902/0889

-indolyl)-äthyl7«-4-plienethylpipora2ln vom P. » 198,0 (korrigiert).

Analyse» OgA?^⁰*

berechnet! 0 75,6tj H 7,79? JM2,O3$ gefunden ι C 75_f46$ H 7,63"; £ 11,83«, . -

Beispiel. 199

£L*\ R₁, B₃, B₅, B₆ und X;« H, B_? * °6^H5» ^R4 ^{Μ Qn}y ⁿ * ²» m - 17

Zu einer lösung von 0,83 g (0,036 g/Äquivalent) Hatrlum in 300 al flüssigem Ammoniak unter Stickstoff vrurden unter Rühren 10,0 g (Ο*,33 Mol) 1-^-(3-Indolyl)-äthyl7-4-phenylpipera-2in, das nach dem obigen Beispiel 114 hergestellt vrurde, zugegeben· Die Mischung wurde etwa eine Stunde gerührt, wobei sieh das Indol rollatündig auflöste· Sie Lösung wurde dann- mit einer lösung von 5,23 β (0,036 Hol) Methyljodid in 100 ml Äther und weiteren 500 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt und dann 2 lage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Weitere 300 ml Äther wurden zugegeben und das nicht umgesetzte Satrlumamid durch Zugabe von 50 ml Wasser zerstört· Sie organische Schicht wurde abgetrennt

809902^0889

und über wasserfreiem Ratrigmoulfat getrocknet_t die ausgefallene feste Substanz aus der getrockneten lösung abgetrennt, gesammelt und mit Chloroform extrahiert. Die Ghloroformlo'sung wurde verdampft und die zurückbleibende feste Substanz aus Methanol umkristallisiert, wobei 4,7 g I-^F-O«- '-iaethyl-3-indolyl)-äthyl7-4-phenylpipera2in vom P. m 93,8 95,6⁰O (korrigiert) erhalten wurden«

Analyses ^₂ .j HgJBW*

bereohneti H^ 13,16j IT_B 8,78j

gefunden t Έ^ 12,91$ 1_B 8,89*

Beispiel 200 j

1 -/g-, (ι _f 2-Bime thyl-5,6-»me thylendioxy-S-indolyl) -äthyl7-4-

(2-methoa:yphenyl )-piperagjn

/Taj B₁ a 5_f6*0CHg0, ß_g a 2-OHjOOgH₄, R, und R₄ β CH,, Rr, Rg und X a H, η * 2, la =s J7 ' .

wurde aus 8_fö g (0,020 Mol) 1-^-(2-Metljyl-5,6-methylendio2y-3-indolyl)-äthy^^r-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin, das- gemäß dem obigen Beispiel 181 hergestellt wurde* 0,5 g (0,022 g/Atom) Natrium in 400 ml flüssigem Ammoniak und 3,5 g (0,024 Mol) Methyljodid nach der im obigen Beispiel 199 beschriebenen Ver-

BAO

80 990 2/088

- ί , ι

fahrenaweiee gewonnen· So wurden 7,8 g i-^-

piperaein rom 7» » 118,2 - 119,6⁰C (korrigiert) erhalten.

Analyse*

bereelmeti 0 70,73} H 7>17j % 6,77j gefunden t C 70,93; H 7,50} ff_fi 6,77.

Beigpiel 201

4» (2HBaethoxyphenyl )-piperagin

·, B₁ · 596-OCH₂O, H^ * 2-CH₃OOgH^ _f R₃ « OUy B^ « C₆H₅CH₂, und X«B,&a2|B«i7

wurde an» 8,0 g (0,020 Hol) 1-^!?-(2-Hethyl-5,6-mötiiylendioxy-3-lndolyl)-äthyl7-4-(2-methoxyphtnyl)-piperazIn, das gemäß dem obigen Boieplel 161 hergestellt wurde« 0,5 g (0,022 g/Atom) Vatrium in 400 al flüeoigem Ammoniak und 4,5 g (0,026 Mol) Benzylbromid nach der Is obigen Beispiel 199 beschriebenen Arbeitsweise erhalten« So wurden 3,0 g 1~/2-(1-B«niyl-2- . , methyl-5,6-ae-thylen<lioiy-3-indolyl)-äthyl7-4-( 2-methoxyphenyl) -piperazin rom I. - 169^2 * 170,2⁰C (korrigiert) gewonnen« '

ιοιβοϊ/οιιι

■ . · 94.'- ■ ■'■' · ■

■ι - '

Analyses C₅₀H₃₅F₃O₃J '. _χ '

berechnet? C 79,51 j H 6,88; E 8,69} gefunden χ 0 79,55i E 6,71? JT. 8,72»

Beispiel 202

)y ~piperazin_>

η * 2_f m * J/ » -

ward« aus 3»5 g (0,01 Mal)

T₉S g (OfOI Mol) Sathyl^ödf ' 0 csm rlüssigem

naob der iss -sMgea Beispiel 199 bosciirxobenes Arfeeitsw*' -^ gewonnen^ 3ie Verbindung wurde als ^ei® Bas?e ier¹·⁵ rt und einer Mi Ining voe Xthep una Pentan mkr:u .ilisiert,,

piptr»"*" "' ' f. m 74,6 -76_t4°0 (I" >.) erhalten wurden.

Analyses 022

ü 75,611 H I₉Ti*, ä 12,02? -s t 0,75^*1 H 7₉33i H 11,71·

Beispiel 203

» 2-

}-££-{ 5 r 6-Hethylendioxy-l waothyl~3-inaolyl) -ä (2-me thoay phenyl) -piperazin
^Taj- Β», Η** Bg und X « H, H^ « 5,6-00HgO, Bj β CH,, η« 2, a« J7

wurde aus 5»2 g (0,014 KoI) l-^f"2-(5»6-Methylendioaty-3-lndolyl)-äthyl7-4-(2-meth03typheayl)-pipera2in_l 0,35 g _Λ (0,015 g/Atom) ITatrluia und 2,5 g (0,017 Mol) Methyljodid in 270 ml flüssigem Ammoniak nach der im obigen Beispiel 199 beschriebenen Arbeitsweise erhalten· Die Verbindung wurde in Form der freien Base isoliert und aus Methanol lualrrletallisiert, wobei 3»5 g 1-^~(5»6-Hethylendiosy-1-methyl-3-indolyl)-äthyl7~4-(2*methO3yphenyl)-piperaain vom ]?♦ * 155,4 - 156,4⁰G (korrigiert) gewonnen wurden«

Analyse: ^

berechnet: C 70,20; H 6,92; K 10,68; gefunden / 0 70,39; H 6,76; IT 10,56;·

Beispiel 204

/Taj E * 5-Cl, R₂ * (CgBe)₂OHi B«, H^, Βς, Bg und X m H,

809902/0889

°η-1^Η2η-2> ^0H2^CH2» ^ma 17*

Duroh Umsetzung des gemäß dem obigen Beispiel 105 hergestellten 1-.^"-(Όΐι1θΓ-3*ΐηαοΐ3Γΐ)-3-3εοΐο-1-ρΓορ3Γΐ7«-4^βη3* hydrylpiperazins mit Lithium-alüminiumhydrid in einem geeigneten organischen !Lösungsmittel,. z.B· Äther oder Tetrahydrofuran» naoh der im obigen Beispiel 159 beschriebenen.Arbeiteweise, kann 1-^-(5-Chlor-3-indolyl)-1-propyl7-4-ben2!- hydrylpiperazin erhalten werden·

Beispiel 205 · ". ' ·

1 "3" (5-Chlor-5-in&olyl) -3-hydroxy-1 -pr opy l7-4-b enahydrylpiperazin«

g&i R₁ * 5-Cl, R₂ * (GgH₅)₂OH, R^, R^ R₅ und Rg * H, X « OH, C_n^₁H_2n-2-· OH₂CH₂, m.,17.

Durch Umsetzung des gemäß dem obigen Beispiel 105 erhaltenen 1 -^ZJ- ( 5-Ohlor-3-indolyl )-3-i:e to-1 -propylT-4-benahydrylpiperaaina mit. liatriumborhydrid in einem geeigneten organischen lösungsmittel, z.B. Äther, (Detrahydrofuran oder Methanol, wobei die im obigen Beispiel 159 zur Isolierung der Verbindung beschriebene Arbeitsweise verwendet wird, kann 1 -^J- (5-Chlor-!3»indolyl) -3-hydr oxy-1 ~propyl7-4-benzhydrylpiperazin erhalten werden·

BAD

809902/08 8 9

■ ; ■

Beispiele 206 -212

Duron Jß&aetzung der, in den obigen Beispielen 88 - 94 her» gestellten Verbindungen mit lithium-aluminiumhydrid, nach der im obigen Beispiel 8? beschriebenen Arbeitsweise, können die in der folgenden Tabelle VI genannten Verbindungen der Formel ta, worin Be und Bg jeweils H, X jeweils OH und m jeweils 1 ist, hergestellt werden· ,

. Tabelle Vl (Formel Ia)

Bei spiel	5-0	B,	,7-tri-CHjO	r	(Q6Hj)2OH	ι	CH3	a. ■-?]■;	CI2	(CHg)j
206		i· ■..·■· ;				CHj '	(CH2)2	(CHg)j
•	ff		• ·. ■ ·		ΟβΗς
207	■		CHj	H 4-CHjSCgH4CH2CI	(CHg)j
208	6-n-CjH 0 9	CH,	H	(OHg)«
209	5,6		(CH2),
		4-^u4H9UUgH4UUgOMg
210	,H	H 3-HOCgH4CHgCH2
211		fi CgHcCHaCHCHg

212 3,4,5-(CHjO)jOgHgCHgO CH, H

CH-3

809902/0889

Beispiel 213

-vffi" (3-Indolyl )-äthyl7«»4-ph'enylpiperazin, i E₁, B₅, B₄, B₅, B₆ und X χ» H, B₂ » CgH₅, η * 2, α

Durch Umsetzung des gemäß Beispiel 95 erhaltenen ϊ-/2-(3 IndolylJ-i-ketoäthylJT-A-phenylpiperazins mit lithlumaluminiumhydrid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B* Ithsr oder tetrahydrofuran, nach der in Beispiel 120 beschriebenen Arbeitsweise, kann 1«-^2P-(3-lyl)»äthyl7-4-phenylpiperazin erhalten werden·

Beispiel 214 ■ ' ' ' -

^/3" (3~Indolyl)-propyl7~4-phenylpiperazin. ß.Q.% R₁, H₅, B₄, B₅, B₆ und X β H, B₂ » C₅H₅, C_n-1H_2n-2 « CE₂CH₂, a» j7

. wurde aus 2o g (0,060 Mol) 1-^-(3-Indolyl)-1-kotopropyl7-4*phenylpiperazing daa gemäß Beispiel 96 hergestellt v/urde, und 10,8 g (0,360 Hol) lithium-alurainiuiahydrid in 600 ml Tetrahydrofuran nach der in Beispiel 120 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt· Das Bohprodukt wurde aus absoluten Äthanol umkristalllisiert und ergab 10 g 1-_i/J-(3«-Indolyl)-²⁵^ pröpyl7-4-phenylpiperazin vom F* » 126,6. - 127,8⁰C (korr#).

80 9902/0889

Analyse: G^fH₂^V bereohnett IT₁ 13 gefunden ι ITj 13»11; Hj| 8,50. ;

BeiBpiel 215

1-^-( i-lndolyl)-propyl7-4-pheüylpiperagin B₁, R₃, R₅, B₆ und X « H, R₂ « CgH₅, m « 17 .

wurde aus 37 g (0,111 Mol) 1-^-(1-Indolyl)-1-ketopropyl7-4-phenylpiperazin, das gemäß Beispiel 97 hergestellt wurde und 16,9 g (0,444 Mol) Ztithlum-alumlniumhydrid in einem Liter Tetrahydrofuran nach der im Beispiel 120 beschriebenen Arbeitsweise gewonnen« Das Rohprodukt wurde aus !!ethanol um-' kristallisiert und ergab 19 g 1-^-(1-Indolyl)-propyl7-4-phenylpiperaain vom P« « 96,7 - 98,4⁰C (korrigiert)·

Analyse ι C₂ ^gVx I bereohnett C 78,96j H 7*89; B^ 8,78; gefunden t C 78,81j H 7»65? Ng 8,47*._

8099 0-2/0889

Beispiele 216 - 251

Uaoh der in Beispiel 214 beschriebenen Arbeitsweise, wobei anstelle des dabei verwendeten 1-^-(3-Indolyl)-1-ketcpropyl7-4-phenylpiperazins die gemäß den Beispielen 98 bis 113 hergestellten 1-^v73-Inäolyl)- d-lceto-niedrig-alkyl7-4-substituierten-piperazine verwendet wurden, wurden die in der folgenden Tabelle VII angegebenen ©ntöprechenden Verbindungen der Pornel Ia erhalten, wobei E-, R₄, Rc» Eg und X jeweils H und m jeweils 1 bedeuten, Die Schmelzpunkte sind korrigiert, v/enn nichts anderes gesagt ist· .

tabelle VII (Formel Ia)

Bei spiel	R1ZH2	'°n-1H2n-2	146	F.	60C	Analyse bereohn. gefunden	,53 ,36	V 2	,34 ,26
216	3-0H3OCgH4	CH2	140	#4-7,	60C	ITm12 jr|s	,07 ,02	II 11 Gl 9	,95 ,90
217	H 2-ClCgH4	CH2CH2	102	,8-3,	20C	IT 11 CHO	,60 ,40	2Tm 12 4*	,61 ,39
218	H 2-CH3CgH4	CH2CH2	156	,4-4,	2°C	4: Q	,03 ,02	H111 1IB 7	,83 ,96
219	H 2-CH3OCgH4	CH2CH2	96,<	,8-9,	,80C	ίΓφ12 2B 8	,20 ,40	% 4:	,25 »32.
220	H C6H5		3-100	tf«, 4 4e

BAD ORIGINAL

809902/0889

- tot -

Bei spiel Β·|/&2	H 2-CH3OC6H4	Cn-1H2n-2	120	,6-3,80C1	.Analyse bereohn· gefunden	,11,56 j 7,71	V 1,53 HJ 7,60
22t	H 3-CH3OCgH4	* (OHjJ)3 I \ '	234	,2-5,80C		10,51 . 8,87	ET.10,62 Cl 9,00
222	6-ΟΗ,Ο η rx J C6H5	(CH2)3	196	,4-7,60C	* F C]	,10,26 i 6»84	Ηπ,ΙΙ,ββ Db 3»98
223	6-CH,0 2-CH|0CgH4	CH2CH2	153	,2-5,00C	A	»11.07 j 7^8	Hm10f93 UJ 7,26
224	5,6-di-CH,O 3-ClCgH4 *	CH2CH2	236	,8-9,20C		73,25 7,94 10,68	C 60,66 H 6,01 0116,50
225	5,6-0CH«0 C6H5	CH2	142	,6*4»2°0	«11,56 I 7,70	Νφ11,20 NJ 7,62
226	5,6-di-CH,O 2,ClCgH4 3 .	CH2OH2	86,	8-9,80C	10,51 L 8,87	ET 10,49 Cl 8,65
227	5»6-di-CH,O 2-CHjOCgHJ	CH2	120	»4-1,40C	λ12,Ο3 j 4,01	ΝΤ1Ο,37 »Β 6»75
228	5,6-di-CH,O C6E5	, CH2CH2	157	,4-8,20C	,11,07 ; 7,37	Νφ11,1δ i Nj 7,38
229	+5,6-di-CH,O C6H5. 3	CH2CH2	117	,8-8,80C /	* 0 60,55 H 6,24 0116,25	C 73,42 H 7,90 · TS 10,71
230	CH2CH2
	IT ca
C H

ί. ²^¹

3-CH₃OCgH|

CH₂OH₂ 159,0-60,2⁰C

1ί|6,84 HJ 6;S9

* salzsaures Sals + H₃ » CH₃

- original !H^pcsra

80 9 902/08 89

1Λ45151

Beispiel 232 · . . ' '

1~(3-Indolylmethyl)-4-phenylpiperazin, . /laj E-jf R», R^, Ης, Eg und-X « H, Rg = CgH^, η und m =

Eine lösung von 6,25 ml !Formalin und 13,3 g (0,082 Hol) 1-Phenylpiperazin in 100 ml Dioxan wurde auf 5 bis 10⁰O abgekühlt und im Laufe von etwa 20 Minuten eine Lösung von 9»0 S (0*077 Mol) Indol in 100 ml Dioxan unter Rühren zugegeben. Als etwa die Hälfte der Indollosung zugesetzt war, wurden etwa 20 ml Bisessig in die Reaktionsmischung gegossen. Die Reaktionsmischung wurde etwa 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit 400 ml Wasser verdünnt und einmal mit Äther extrahiert« Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert· Die organischen Extrakte ergaben beim Trocknen und Verdampfen eine gelbe feste Substanz, die aus Äthanol umkristallisiert wurde und 7,0 g 1-(3-Indolylmethyl)-4-phenylpiperazin vom S¹. « 184,6 - 186,8⁰C (korrigiert) ergab·

Analyset O^Hg^U^». , '

berechnet* IF 14,42} Eg 4,81j
gefunden t E^ 14,34} JJg 4,90,

990.2/0 889'

Beispiel 233 V

1 - (5 , 6-Pimeth03cy-»3-indolylme thyl) -4-phenylpiperazin /Ta; E₁ β 5,6-Ai-CH₃O, E₂ * C₅H₅, E₃, E₄, B₅, E_g und X « H", m und ή « J7

wurde aus 5,0 g (0,028 Mol) 5»6-Dlmethcocyindol, 4,9 g (0,03 Mol) tf-Phenylpiperazin und 2,2 ml Formalin, sowie 5 com Sieessig, nach der in Beispiel 232 beschriebenen Arbeitsweise gewonnen. Bas Produkt wurde aus Benzol umkristallisiert und ergab 4,7 g 1-(5,6-Dimethoxy~3~indolylmethyl)-4-phenylpiperazin vom P>» « 159,2 - 160,2⁰C (korrigiert)»

1 ■

Analyse» C₂₁H₂JH-OgJ " '

berechnet» "S^ 11,96} Kg 7_f97| ,

gefunden ι "S^ 11,36} ITg 7,76,

Beispiel 234

j E₁, Uy E^t E^ und X » H, B₂ χ« CgH^, Eg « 3-CHa, η

1-^-(3-Indolyl)-ätb^l7-3«niethyl-4-phenyipiperazinon (3,3 g, 0,01 KoI) wurde zu einer Suspension von 4 S (0,1 Hol) lithium-

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aluminiumhydrid in 150 ml !!tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt; dann wurde das überschüssige lithium-aluminiumhydrid durch tropfenweise Zugabe einer lösung von 10 ml Wasser und 30 ml Tetrahydrofuran zersetzt. Weitere 10 ml Wasser und anschließend, das gleiche Volumen Hethylendichlorid wurden zugegeben. Die Mischung wurde filtriert, der !Filterkuchen mit etwas Methylendichlorid gewaschen und die Lösung zur Trockne eingedampft, wobei ein hellrotes öl zurückblieb, das aus Äther kristallisiert wurde· Das so erhaltene Rohmaterial wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert und ergab 2,0 g 1-^?-(3-Indolyl)-äthyl7~3-methyl-4-'Phenylpiperazin vom i¹· a 116,2 - 117,6⁰C (korrigiert). . '

Analyse: Co1^	25^	3*	,77?
berechnet: H^,	13		,60.
gefunden : E^	12	,93; l
Beispiel 235
% 8
% 8

1 -ß.- (3 -Indolyl) -äthyl7-ft3eteHZg±-»pipera zin.

, Rj, R₃, R₄, R₅, R₆ und X = H, α * 1, η « 1-Z^-(3-Indolyl)-äthyl7-4-benzylpiperazin (18,5 g, 0,058 Hol)

ORlGINALlMSPECTEb

80 9902/08 89

das gemäß Beispiel 76 aus 1-^3-Indolyl)-glyoxalyl7-.4-benzylpiperazin hergestellt wurde, wurde in absolutem Äthanol aufgelöst und unter Erwärmen über 10£ Palladium-Holzkohle bei etwa 3,5 at (50 pounds p.s«i.) Wasserstoff reduziert· tfaeh beendeter Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert« das Piltrat zur Trockne eingedampft und der Bückstand aus Essigsäureäthylester umiristallisieÄt* Es wurden 10,7 g 1-/""2-(3~ -Indolyl)-äthyl7-piperazia'VOia V₉ »149,8 - 152,O°C (Icorr·) erhalten.

Analyse: C1 ,H	19H	V	,22?
berechnet: IL,	18	t33f	.01;
gefunden 3 IL,	.18	,41 j K I
Beispiel 236
Sg 12
B 12

1 -$- ( 5 ,6-Pimetho:xy~5-indolyl) -äthy^-piperazin /Taj E₁ a 5,6-di-CH,O, H₂, E₃, B^, Be, Bg und X « H, m « 1,

wurde aus 17,7 g 1-^(5,6«-mmethoxy-3«indolyl)-äthyl7-4-benzylpiperassin, das gemäß Beispiel 171 hergestellt wurde, gewonnen. Die Beduktion wurde nach der in Beispiel 235 beschriebe, nen Arbeitsweise ausgeführt· !Das Produkt wurde aus Benaol um-

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- 106 - .·'■

kristallisiert und ergab 8,9 g 1

äthylT-piperazin vom Ρ· a 109,6 - 111,4⁰C (korrigiert).

Analyse; CigH23%⁰2* ."
berechnet: JT₃,¹ 14*52; H₃ 9,685 \
gefunden : $% 14,32$ K^ 9,45.

Beispiel 237

1-^,(5,6»Dimethoxy-3*indolyl )-äthyl7-4-(2-pyrimidinyl ) piper.azin. . . . - .

β H, η » 2, m = ^

Eine lösung von 2,77 g (0,01 Mol) .1-/^-(Sr6~Dimethoxy-3- ; indolyl)-äthyl7-piperäzin und^i,26 g (0,015J^oI) IiatriuEibi-
earbonat in 10 ml Äthanol wurde unter Hülirsn mit 1,51 S

(0,013 Mol) 2~Chlorpyrimidin behandelt und· die Mischung 2 i/2 j

■ '- " ■ i

Stunden unter Rückfluß erhitzt· Die Mischung warde dann mit j

etwas Äthanol und konzentriertes ilmmoniumhydroxyd verdünnt \

Und zur Srockne eingedampft. 23er Rückstand wurde mit V/asser ' i

und Methylendichlorid geschüttelt, die wässrige Schicht mit j

mehr Methylendichlorid extrahiert und die vereinigten orga- ^! .nisohen Bxtrakte nach dem Trocknen zur trockne eingedampft, v/o-

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- 107 - ■. . -

bei ein hellgelber Sirup zurückblieb»: Der Sirup wurde in Chloroform eingetragen und an 60 g Aluminiumoxyd chromatographiert· Die ersten 600 ml Eluat ergaben beim Verdampfen ©in hellgelbes Öl» Der nächste Liter Eluat ergab beim Ver-

" 2.«/ μ
dampfen(qin/ beinahe farbloses öl, das aus einer Mischung von Benzol-Hexan kristallisiert wurde. Wiederholtes Umkristallisieren aus Benzol-Hexan und schließlich aus Isopropanol ergab 0,45 g 1-^-(5,6-DimethO2y~3~indolyl)-äthyl7-4- -(2-pyrimidinyl)-piperazin vom Pi « 127,2 -■ 128,2⁰C (korrigiert).

Analyse; C₂₀H₂₅IT₅O₂J '

bereohnet: C 65>37; H 6,86; H 19,06}
gefunden * C 65,33? H 6,75'j Ii 19,01.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen erzeugten bei oraler Verabreichung an IJäu30, denen 40 mg/kg Hexobarbital verabreicht worden¹ war, Potenzierung der durch Hexobarbital verursachten Sohlafzoit· Sie erzeugten bei oraler Verabreichung Beruhigung von Hausen, wie sich durch deren Eeaktion bei leichtor Berührung on den H«<w<w» «'<*»/^zeigte (Kopf zurückziehungsref lex). Bei oraler Verabreichung an Mäuse zeigten sie adrenolytische Wirksamkeit, wie sich durch den Antagonismus zur Blutdruck-steigernden Wirkung von Epinephrin erwies· Weitere Beweise für die

beruhigende und zentraldepresaive Y/irkung der Verbindungen wurden, durch die Studien des Verhaltens von Affen (oral) in der Öffentlichkeit geliefert, wobei die Substanzen zähmende, sedative, skelettmuskelentspannende, hypothenaiseh© und kataleptische Ϋ/irkung hatten·

Die Prüfung der oralen £oxizität bei "Hausen zeigte, daß der IiDf-₀-Wert der Verbindungen im Bereich von etwa 110 mg/kg bis etv/a 4000 mg/kg liegt, wobei der LD^₀-¥ert als die für 50£ der Tiere bei der speziellen Dosierung tötliche Henge ist.

In der folgenden Tabelle VIII, welche die für öine An-' zah}. Verbindungen so erhaltenen Werte zusammenfaßt, ist die effektive Dosis EDc₀ von jeder Verbindung bei jedem, der oben be-.schriebenen ICests in der Geeigneten Spalte angegeben, wobei die Überschriften H.P.T., H.W.R. und A.S.iD* den Hexobarbitalpotenzierungstest,'den Kopfzurückziehun^ctost baw. den adrenolytischen Abschirmungütoot (adrenolytio screening test) bedeuten und in der Spalte mit der Überschrift "Verhalten in der Öffentlichkeit" bedeuten die Buchstaben T, S, H, H und C Zähmung, sedative Wirkung, Relaxation (Muskel), Hypothermie bzw« Katalepsie.

BAD

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144515t

- 10 $ -

Jede Verbindung ist durch die Zahl des Beispiels gemäß dem sie hergestellt* wurde, gekennzeichnet«

a b ο 1 1 e

Bei spiel	Η.3?·2. (mg/kg)	H.W.R. . ED50 (mg/kg)	A.S.OV ED50 (£As)	' LD50 (mg/kg)	:	mm	Verhalten in der Öffentlichkeit 11^-V* (mg/kg)
122		mm	I		S,5? und H,64
124 '	13,8+?,9	-18,5+5,1	13,4+2,1	440	S,T,G und H,32
127	8,2+1,5	9,1+2,1	65+8,4	: 3090	T,C und H,8
128	4,7+1,0	13,4+3,5	28+5,6	-	S,O? und H,8; R und G,32
131	6,6+1,4	6,4+1,6	11,3+2,5	190	S,O? und H,4i R und C,16
137	8,0+1f6	.40+12	40+5,2	> 4000 . .	S und H,8; 0,64
139	5,4+0,7	8,0+1,9	53,5+8,8	500	S,T,H und 0,16
141	6,8+1,6	6,5+1,2	7+2	2680	-
142	8,8+2,6	22+7,6	'57+10,2	-.	S,2,C und H,64
143	5,6+0,7	6,4+1,8	38+14,7	220	S,fc,G und H,32
144	3,2+1,2 ■	13,4+4,0	73+20,5		3,ϊ und H,16
145	8,0+2,7	43+15,0	83+8,1	410+176	2,S und H,64
146	4,9+1,1'	4,9+0,84	5,5+2,1	110	T,S,C und H,32
147	5,2+1,8	10,6+1,6	160+28,9		I,S,C und H,16
148	13,2+5,7	61+14,2	254+30,9	-
150	7,7+1,1	14,6+3,1		5?,C und H,16

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H.P.I. " (mg/kg)	H.W.R. ' BD50 (mgAg	1	Α.3.Ϊ. (ff As)	LDcn Verhalten in der (mg/kg) Öffentlichkeit
·.' 5,0+1,3	>128	1	66,5+8,7	.*..·. S,!P1R und H,64
3,7+0,57	6,5+2,		97+15,6	Ϊ,Ο und H,4
47+7,6	47+17,		-
60+14,9	>128	-
102+41,8	-	—	·» * mm

Auch die Verbindungen der Pormel XV sind nicht nur als' Zwischenprodukte zur Her3teilung der Verbindungen der Formeln Ia, b und c verwendbar, sondern zeigen auch selbst depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie schützen Eläuse von der Hintergliedextensor-Komponente (hind limb extensor component) beim maximalen Elektroschock (maximal electroshock seizures), Mese Ergebnisse zeigen ihre Verwendbarkeit als depressive Mittel für das Zentralnervensystem und insbesondere als Mittel gegen Krampf. So schütse das genäß Beispiel 7 hergestellte 1-(2,6-Dimethylphenyl)-2-piperazinonhydroclilorid sieben von. zehn Mäusen eine Stunde lang gegen durch Elektroschock erzeugte Krämpfe bei einer Dosis von 400 mg/kg.

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1445161

« 111 -

Die Verbindungen der Formeln Ia, b rnd c können angewendet werden, inden man sie un-ter sterilen Bedingungen in Salzform in Wasser (oder einer äquivalenten Menge einer nichttoxiechen Säure wenn die freie Base verwendet wird) oder einem physiologisch verträglichen wässrigen Medium, wie z.B· Salzlösung, auflöst und in Ampullen für die intramuskuläre Injektion aufbewahrt. Man kann sie auch als Einheitsdosia in Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung allein oder zusammen mit geeigneten Beimischungen, wie z.B. Calciumoarbonat, Stürke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, j&ka-sten««· (gummi u» dergl·, einbauen. Die Verbindungen können auch zur oralen Verabreichung in wässrigen Alkohol, Glykol oder öllösungen oder Öl-V/asser-Emulsionen, auf gleiche Art wie übliehe medizinisch verwendete Substanzen lösen. Bei Verwendung als blutdrucksenkende Mittel werden sie in gleicher Weise wie übliche blutdrucksenkende Mittel, wie a.B« Eeserpin^ Präparate, verschrieben und können vorteilhaft zusammen mit solchen blutdrucksenkenden Mitteln verwendet werden.

Vi'enn die Verbindungen der Formel XV als Antikrampfmittel Anwendung finden sollen, können sie zur oralen Verabreichung in fester Form, gegebenenfalls mit einem Träger, verschrieben

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werden. Man kann die Verbindungen z*B· als Einheitsdosis in Tabletten, zusammen mit einem geeigneten Zusatz, wie z.B. Calciumcarbonat, Stärke, Gelatine, SaIk, Magnesiumstearat, ±iX2rJT5n^uiaiai/u7~dergl·, einbauen; sie können auch wahlweise in Kapselform allein oder mit einem Zusatz vermischt Anwendung finden. Die Verbindungen können wahlweise oral als wässrige Suspension, wässrig-alkoholische Lösungen, Öl-Lösungen oder Öl-Wasser-Emulsionen, auf die gleiche Art wie übliche medizinisch verwendete Substanzen verschrieben werden.

BAD ORIGINAL

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Claims (1)

1. Betrifft« Patentanmeldung St 16 938 IVd/12 ρ Sterling Brag Inc·

   Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von 1~/J-7*dolyl-(3^t)-all£yiy piperaziTum der allgemeinen formel

   worin R| und Bg V/asserstoffatome oder niedere Alkoxygruppen oder Euoamen eine HotJiylendioxygruppo, IL· und R^ ein Wasserst off atom oder eine niedrige Alkylgruppe, R~ und Rg Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, IU eine gegebenenfalls durch eine niedere Alkoxygruppe substituierte Ehenylgruppe, eine niedere Phenyl-alkenyl- oder Jyridylgruppe und Alk eine Alkylongruppo mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeuten und voa

   j ihren Saison, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich beo kannter ¥eloe entweder

   cm a) ein 2ndolyl-(ß)-al3sylhalogenid der allgemeinen Formel

   IU

   CD /Z

   "L_< 1 L.

   II

   worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Piperazin der

   NeU6 Unterlägen ^rt7|lAta.2Nn18«iz3ttMXnd«rungH^.v.4.ft,18e7)

   -χ-

   allgemeinen Formel

   ⁸S

   j ^> R₇ in

   kondensiert oder

   b) ein Indol der allgemeinen Pormol

   IV '4 . ■ ·

   mit einer. Verbindung der allgemeinen Pormel

   HO - Alk« ~ Ηζ.

   worin Juki eine JH^iengruppe nit 2 — 7 !Kohlenstoffatomen bedeutet* in Gegenwart von Baney-lTickel umsetat oder

   c) ein© Verbindung der allgemeinen. PosiaeX I* vrorin S. ein Wasoersto££atom bedeutet» und. wenigstens eine Hethylen^ruppo im ReA Alk und/oder im Piporacinring durch, eine' Carbonylgrupp© ersetzt ist» mit einem Alkalimetallaluainiuiahydrid redussiort oder

   d) ein Indol der allgemeinen Formel IY mit 'Pornaldobyd und einem Piperasin der allsemeinen lOrmel III umsetzt uud ^oßQ-benenfalle anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überführt- ., .

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   _J4S

   Betrifft* Patentanmeldung St 16 938 IVd/12 ρ Sterling Drug Inc.

   30.8.1967

   Patentanspruch

   Ale neue Verbindungen 1-piperazine der allgemeinen Formel

   .Alk

   l-R

   worin R₁ und R« Wasserstoff atome oder niedere Alkoxygruppen oder zusammen eine Metnylendioxygruppe, R» und R^ ein Wasserstoff atom oder eine niedrige Alfcylgruppe, R₅ und Rg ¥asserstoffatome oder niedere AlleyIreste, R« eine gegebenenfalls durch eine niedere Alkoxygruppe eubstituierte Phenylgruppe, eine niedere Phenyl-alkenyl- oder Pyridylgruppe und Alls eine Alkylengruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen "bedeuten und ihre Salze«

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   Neue Unterlagen (Art. 7 § l Abs. 2 Nr. 1 Satz 3 des Änderungegas. v. 4.9.196/i