DE1913472A1 - Thiazolderivat und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

Thiazolderivat und Verfahren zu dessen Herstellung

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DE1913472A1
DE1913472A1 DE19691913472 DE1913472A DE1913472A1 DE 1913472 A1 DE1913472 A1 DE 1913472A1 DE 19691913472 DE19691913472 DE 19691913472 DE 1913472 A DE1913472 A DE 1913472A DE 1913472 A1 DE1913472 A1 DE 1913472A1
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hydrogen atom
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DE19691913472
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Walter Hepworth
Stacey Gilbert Joseph
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Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
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Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. H. FINCKE
DIPL.-IN G. H. BOHR 1 7 MRZ 1969
DIPL.-ING. G. STAEGER 1 Q i O / 7 O
M0NCHEN5 ,1913472
MΓ > ' ?.gi'L 31 Beschreibung
zur Patentanmeldung der
Imperial Chemical Industries Limited, London, England,
betreffend:
Thiazolderivat und Verfahren su dessen Herstellung
Die Priorität der Anmeldung in Groesbritsnnien vom 22.J.1968 ■+-10. i. l i?Lp ti, is^ ^n Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, insbesondere neue Thiazolderivate mit entzündungsverhindernden, schmerzstillenden und antipyretischen Eigenschaften.
Gemäss der Erfindung werden Verbindungen geschaffen, die in einer ihrer tautomeren Formen Thiazolderlvate der Formel:
sind, wobei Y oder Z in der 2-Stellung des Thiazolkerns liegt, X ein Wasserstoffatom oder ein Älky!radikal mit hoohstezie 5 C-Atoaen darstellt, t das Fheny!radikal oder ein mit höchstens zwei Halogenatomen, die aus Fluor-, Chlor- und Srom&to&en gewählt sind, substituiertes Pheay!radikal darstellt und Z eiae Gruppe der Formel:
f
»G-COgl2
3' eis Ma^e^^st^ffatom, ein Alkaiimatallatoa, 909S4S/1740 - 2 -
ein Alky !radikal mit höchstens 3 C-Atomen, ein Dialkylaminome thy !radikal mit höchstens 5 C-Atomen, das N-Piperidinomethyl- oder N-Morpholinomethylradikal oder ein Chlor« oder Bromatom darstellt und R und Η-', die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff·= atom oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellen, vorausgesetzt, dass wenn B und R* jeweils ein Wasserstoff-
Λ'
atom darstellen, R ein Wasserstoff atom oder ein Alkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen darstellt..Auch werden erfindungsgemäsB die nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen geschaffen.
Der Thiazolkern wird wie folgt numeriert;
Es soll im Sinne der Erfindung verstanden werden, dass Z in der 4- oder ^Stellung des Kerns der Thiazo}derivate nach des» Erfindung liegt, wenn T in der 2-Stellung liegt, oder ¥'in der 4- oder 5-Stellung des Kerns liegt % wenn Z in d©!r 2-Stellung ist. Biese allgemeine Regel gilt für die ganze BeSchreibungj d.h. sie gilt auch bei den Zwischenprodukten dl® als .AuBgasgsstoffs für die Herst®llrasg ά®τ
nach der Erfindung fexmxi&st wer^Q^,, Eb
soll au«h in Sinne der Erfindisag verstanden werden, dass
>1
wenn Z in der 2-Stellung See Tfeiaseolkeras liegt und H Wasserstoff atom darstellt, die Verbindungen nach der Erfindung können hauptsächlich in der tautomeren & -Thiazolinform
909845/1740
vorliegen. Der Einfachheit halber werden in dieser Beschreibung alle Verbindungen nach, der Erfindung Thiazolderivate genannt.
X kann z.B. ein Wasserstoff atom oder ein Methylradikal darstellen.
R kann z.B. ein Wasserstoff atom, ein Natrium- oder Bromatom oder ein Methyl-, Dime thy laminomethyl-, N-Piperidlnomethyl- oder N-Morpholinomethy!radikal darstellen.
R oder R* kann z.B. ein Wasserstoffatom oder ein Methyloder üthylradlkal darstellen.
Wenn R und/oder R* ein Wasserstoff atom darstellt, so kann man als geeignete Salze e.B. ein Salz, das von derjenigen Carbonsäure und einem nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Kation stammt, z.B. ein Alkalimetallsalz, ein erdalkalisches Metallsalz oder ein Aluminium- oder Ammoniumsalze erwähnen. Auch ist ein Salz mit einer nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen organischen Base geeignet. Falls das (ThiaäsoldArivat nach der Erfindung genügend basisch ist.«, so sind nicht giftige, pharmazeutisch zulässige Säureadditions« salze geeignet.
Die bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung sind Dimethyla-(*-"(-bromphenyl)thiazol-2-yl)-a-methylmalonat, Dime thy 1-2-(4-chlorpheayl)thiazol--4-ylmalonat, das a-Natriumderivat von
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Dimethyl-2-(4-chlorphen7l)thiazol-4-ylmalonat,uad Dimethyl« a- (2-(4-chlorpheny 1) thiazol-4-y 1) «a-me thylmalonat„
Gemass eines weiteren Merkmal naoh der Erfindung wird «is Yerfahren zur Herstellung der Verbindungen, die la einer ihrer tautomeren Formen die Formel:
haben, wobei T oder die Gruppe -CH(OOpR^).COpIP in der 2-Stellung dee Thiazolkerne liegt* und X ein Wasserstoff« atom oder ein Alky!radikal mit höchstens 3 C-At-offi&n darstellt, T die o.a. Bedeutung hat und R4 und R*, die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellen, sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein Verbindung der Formel:
wobei Y oder die Gruppe -OE2R6 in der 2~8tellung des Shi&solkerne liegt und, wenn S6 ein Vaeserstoffatom darstellt, die Gruppe -CH2R6 in der 2-Stellung des fhazolkerns liegt, und X und T die o.a.Bedeutungen haben, und R ein Vaeeerstoffatoa oder eine -COgB^-Gruppe, in denen R^ die o.a.Bedeutung hat, darstellt, mit einem Carbonat der Formelt R^O.CO. wobei R^ die o.a. Bedeutung hat, und mit Natrium» Kalium oder
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einem Qydrid, Amid oder G^ ,-Alkoayd davon star Reaktion gebracht wird.
R* und R* können die o.a.Bedeutungen,ausser Wasserstoff, für Br und R* haben. Die Reaktion kann in einem überschuss des als Heaktionspartner verwendeten Carbonate und/oder in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Xther, durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls in der Wärme, a B. bei 70 bis 13O0C, durchgeführt werden.
Gemass einem weiteren Markmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, die in einer ihrer tautomeren Formen die ?ormels
haben, wobei X, T, H4 und R^ die o.a.Bedeutungen haben und R1 ein Wasserstoffatos oder ein ilkylradikal mit höchstens 3 0~Atomen darstellt, sowie der nicht giftigen, pharmasentischen SaureadditionssalEe davon vorgeso&gen, das darin besteht, dass «in* Verbindung der formels
EaX
X und T dl« e.a.Bed$^tu&gem h&bea «ad Hai «ia Chlor-Broa~ oder ^odatoat daratellt» in Baltics, sit einer
S098 4S/17 40 ~6 "
Yerbindung der Formel:
gebracht wird, wobei B , ΈΓ und H-7 die o.a.Bedeutungen haben und M ein Alkalimetallatoa darstellt.
Die Beaktion kann in einem überschuss des entsprechenden Halonatderivats und/oder in einem inerten !lösungsmittel, " s.B. Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Eeaktion kann durch Warmesufuhr beschleunigt oder zvm Abschluss gebracht werden.
Qemass einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Yerfahrefi sur Herstellung der Verbindungen der ?ormels
Alk
wobei Y oder die'Qruppe -CAIk(COgH^). COgH^ in der 2>»
des fhiaeolkerxis liegt und Z, .7,B^ und H- die o.a«Bedeutungen haben und Alk eis Alkylradikal mit höchstens 3 e-Atosen dar» stellt» sowie der nicht giftigen pharmazeutisch sulissigen
Sals· davon vorgeschlagen· das darin besteht, ä&se ein
7erbinduag} die in einer ihrer tautomer®& formen die 7ormels
'- 7 909845/1740
wobei T oder die Gruppe -CE(CQgH^).COgR-* in der 2-Stellung des Thiazolkeras liegt und X, Y9 R und R* die o.a.Bedeutungen haben» derart alkyliert wird, dass ein Alkylradikal mit höohetena 5 C-Atomen in die α-Stellung eingeführt wird.
Die Alkylierung kann dadurch, erfolgen, dass ein Alkalimetallderivat des entsprechenden Thiasolderivats sur Reaktion mit einen Alky !halogenid mit höchstens 5 C-Atomen, c.B. Me thy 1-jodid, gebracht wird. Gegebenenfalle kann ein organisches Lösungsmittel, s.B. Dimethylformamid» vorhanden sein.
GeBsäss eine» weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren sur Herstellung der Verbindungen der Formel:
wobei T oder die Gruppe -GM(COgR11') .COgR^ in der 2-Stellung des Thiasolkerns liegt und X9 7, R4* und R^ die o.a.Bedeutungen haben und H ein Alkalimetallatom darstellt, -vorgeschlagen, dass eine Verbindung der Formel:
wobei T oder die Gruppe -CH(COgR*).COgR^ in der 2-Stellung
909845/1740 _e_
dee !Phiasolkerns liegt und X1 T, E^ und H* die o.a.Bedeutungen haben, zur Reaktion alt einem Alkalimetall oder eines Järdrid, Amid oder C^ ,-Alkoxyd davon gebracht wird.
Die Reaktion wird eweckmasslg in eines organischen Lösungsmittel, s.B. Ither, durchgeführt.
Qesäee einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren sur Heretellung von Verbindungen mit der formel*
r_JL J— α-00-H4
ye-1 ι Γ
I 0O2R5
wobei Ϊ oder die Gruppe -OH1(OOgR*).0OgR5 in der 2-Stellung des fhlasolkeme liegt und E' ein Dlalkyleminomethy!radikal mit höchstens 5 C-Atomen oder das H-Piperidinomtfchyl- öder K-Morpholinoaethy!radikal darstellt und X, 7, H^ und E^ die o.a.Bedeutungen haben, sowie der nicht giftigen, pharmaaeutisch Eulassigen Saureadditioneealze davon vorgeschlagen,
das darin besteht, dass eine Verbindung, die in einer ihrer tautomeren Formen die Formel*
hat, wobei j oder die Gruppe -OH(CO2R4).COgE5 in der 2-etellung des Thitsolkerni liegt und Z, Ϊ, R4 und R^ die o.a. Bedeutungen haben, sur Reaktion sit f orsaldehird und
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entweder eines Dialkylaain mit höchsten· 4- C-Atomen oder mit Piperidin oder HorphoXin gebracht wird.
Der Formaldehjzjwird zweckmässlg in Form einer veiaeerigen Lösung verwendet, und ein organisches Lösungsmittel, z.B. Methanol kenn auch vorhanden sein.
Senate einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der !formel:
wobei I oder die Gruppe -OEaI(CO2B^).COgR^ in der 2-Stellung des Thiazolkerne liegt und X, T, H* und R* die o.a.Bedeutungen haben und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung, die in einer ihrer tautomeren Formen die Formelt
ΤΪβ3" J-CO2R* r CO2R5
hat, wobei I oder die Gruppe -CH(CO2S4).CO2E^ in der 2-Stellung des Thiazolkeras liegt und X, T, H* und R* die o.a.Bedeutungen haben, «ur Reaktion mit Chlor, Brom, B-Bromauccinlmid oder Hienyltrimethjlammoniumperbromid gebracht wird.
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01··· teaktion kann in «in·» inerten Lösungsmittel, s.B. Ither oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Di· Beaktion mit Chlor oder Broai salbet kann in Bisessigsaure la Gegenwart Ton ein·« Alkalimatallaeetat erfolgen.
(taub· einem waiter·]! Merkmal dar Erfindung wird ein Verfahren Mir Herstellung von Verbindungen dar formeis
C-CO2S ° CO2H
wobei Z und Y die ο.a.Bedeutungen haben und B ein Wasserstoffatoa oder ein Alkylradltal alt hoohetena 3 C-Atomen daratellt, vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein entsprechendes Alkaliaetallaals, erdalkalischea MetallaalE, Aluminium- oder
ι AmmonlumealB mit einer Saure bei einer verhaltnismaesig
niedrigeren Temperatur tür Beaktion gebracht wird.
AIa Saure 1st ein anorganische Saure, s.B. 8als*2ure, oder eine auereichend starke organische Saure, s.B. Essigsaure, geeignet. Die Beaktion aoll bei einer verhaltniamassig niedrigen Temperatur, s.B. bei oder unter O0C, erfolgen, üb eine Zersetsung de· Produkt· su verhindern.
Bs soll la Sinne dar £rf indung verstanden werden, dass dl· nioht giftigen, pharmazeutisch sulissigen Salsa nach der Xrf indung la an sich bekannt·» weis· hergestellt werden können.
- 11 -
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8«lbatT#rstendlicli kennenauch die ale 4uegangeetofte fur die Verfahren nach der Erfindung rervendeten Materialien in ·& «Ich Itolcanntcr Vein· h*rg*sit«llt würden. ^
·1η·» velttr«n Merkmal der Erfindung werden phar*a~
Meeeen geeoheJTfen, di· mind· a tine eine Verbindung» di· in einer ihrer fcautomtren formen eljä Thiaeolderivat der Formelt
dare teilt, wobei T oder S in der 2-ßtelluag de· !ühiftsolkern· liegt und I, T und Z die o.a.Bedeutungen haben, oder ein nicht giftiges, pharmameutiecb. sulSseige· ßale deron in Kieohung mit einem phermaseutieoh suläs«ig«n 7erdünmmgamitt«l oder Ssiger enthalten.
- 12 -
Θ09845/1740
Die pharmaseutlaohen Maseen können «.Β. dl· Pot« τοη Tabletten, Pillen, Kapseln, Darasapfchen, nicht atierilen v waaeerigen oder nicht wässerigen Lösungen oder Itaspensionen, sterilen lnjislerbsren wässerigen oder nicht wässerigen Lotungen oder Suspensionen« Kraaen, Lotionen oder Salben haben. Dieee Massen kSnnen in an eich bekannter Weiee unter Anwendung τοή bekannten Arsneialtteltrigern hergestellt werden; Die Hassen können gegebenenfalls auaaer mindeatena einer Verbindung nach der Erfindung mindeetena ein bekennte« Mittel mit entsUndungererhliidernden oder eohmenatillenden Slgenaohaften, wie i.B. Aepirin« Baraoetaaol, Kodein, Ohloroquine, Phenylbutaeon, Cayphenbutaton, Indomethacin, Kefenaainaaure, TlufenaaineSnre, Ibufenao oder ein ent* •undjmgeTerhinderndea Steroid, c.B· Predniaolone, enthalten.
'' ■·.■"'«■·■■■
Sie oral «ti verabreichenden Haaeen können aueaerdea gegebenen-
falla mindeetene ein antloholinergiaehea Mittel, c.B. HoauitropinaethylbroMld, und/oder ein eSurewldrieea Mittel, c.B. Aluainitehydroaqrd, oder ein oricoeuriechee Mittel, a.B. Probenacid, enthalten. Die «tür örtlichen Terabreiohung beatJLaaten Maaeen können gegebenenfalls noch einen Taaodilator, s.B. Tolasolin, oder einen Vaaokonatriktor, i.B. Adrenalin, enthalten. Aueeerdea können ei· ein ortliohea Betäubungsmittel, a.B. Aaethooalne, oder ein relsaildemdea Mittel, s.B. Oepaicu», vnd/oder aindeatena ein Mittel τοη den folgenden ßtibatanearten enthalten ι bakterienrerhindernde Mittel ein- ' achlieaalich Sulfonaaide und Antibiotika mit einer bakterien-Terhlndernden Wirkung, s.B· Veomyeln, pilsbefallTernlndemde Mittel, s.B* Bördroatyohinolin» Antihiataiiinkorper, s.B. methaiine, und Hatttreissdttel, s.B. Methjlniootlnat.
909845/1740 . 15 .
Dl· Erfindung wird nun anband ron JLuefunrungebeiepielen rein beiepieleweiee naher erläutert.
Beiroiel 1
Una Hlsohung aus latrluan/drid (4,8 g - gewogen al· 50%-lg· Dispersion In Ol und naohtraglloh Ölfrei duroh Ibgiessen alt Mteolithar gewaschen), Diathyloerbonat (36 al) und 4~(4~ aroaphenjl^Z-aethylthiaiol (5,1 g) ward· 5 Stunden auf ein·* Ölbad mit 135-1*0*0 «nt·» ^ekflu·· iarilbrt. Dl· Ma···, dl· dann dlokflSealg fawordtn war, vuvd· alt g*xraetnd Xtbanol b«n«adtlt, üb du Sbtteoh&Mie· Vatrluahydvld au Sann wurde Vaaa«r (50 Hl) hlniue*g*b#a, und der Torhandtn· !•atatoff vusda alt Chloroform (3 χ 50 al) •xtxahlart, vorauf dar Ärtrekt aunaebat alt T«rdunnt«r Saliaaur· (40 al), dann alt viaMrif·* tVtriuaoarbonAt (10 (iewAol*, 40 al) und aohll«*tlloh alt Va*»tr (40 al) etwmaonan ward·· Dl· ObloroforalBauns vurda alt wa*Mrfr*i·» latrluaaulfat und elngadaapft. Dar finokatand wurd» aua Ithanol uakrlatalllalart. Boalt «rnl«lt aan Dlath7l«4-(4-teoaplMnjl)thlasol-2-ylaalonat,
Balapl·! ^
tin· Miiohung aua Batrluahydrld (7,2 β - w1· ^1 Β·1·ρ1·1 1 gewogen), DimethylCÄTtonmt (52 al) und 4-4-Broeph»nyl)-2-a»thrlthlasol (7»6 g) wurd· β Stunden auf eine« Ölbad alt 1O5-115°O unter Buokfluaa gerührt. Dl· entstehend· dlekfluaalg· Suapanalon wurde abgekühlt, und eventuell vorhanden·· uberaohuaalgea Hatrluahrdrld wurde durch Zugab· ran Methanol serstort. Denn wurden Vaaaer (80 al) und «o viel Salsaaur·
Θ098Α5/1740 'm
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MLatthyl-o> >(4~(4-broavhta7l)tlnutol^-7l)-<fr4Hith7laalo^ . 64-65,5*0.
Diithylaalonat (6,1 al) vurdt iu tlatr Sutptntloa tod.
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Vatriumhfdrid (1,9 g -wie bei Beispiel 1 gewogen) in trockenem Dimethylformamid (25 ml) «ugegeben und 50 Minuten gerührt. Bann wurde^ 2-ΒΓθΑ-4-(ίμ·ΙϊΓθΒρΙιβη7ΐ)ΐωβ*ο1 (5,4- g) hinzugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden auf einem Ölbad mit 145-155°C unter Ruokfluse erhitzt. Dann wurden Vaeeer (50 ml) und so Tiel Salzsäure hinzugegeben, um den pH-Wert auf 7 zu bringen, und zwar nach dem Abkühlen der Mischung, und der ausgefällte Feststoff wurde abgefiltert und mit Vaeeer (40 ml) ■und dann mit Xtber (50 ml) gewaaehen, um die farbigen Verunreinigungen su entfernen. Der Feststoff wurde in Metbylendiehlorid (100 ml) geloet, und die Loeung wurde mit wässrigem Natriumcarbonat (10 GewAol$, 30 ml) und dann mit Vaeeer (30 ml) gewaschen. Die Losung wurde mit wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, mit Entfarbungekohle behandelt, gefiltert und but Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aue Xthsnol umkrietallieiert. Somit erhielt man Dläthyl-4-(4-bromphenjl)thiazol-2-7lmalonat, das die gleiche Beschaffen« heit aufwies, wie dae naoh dem Verfahren genäse Beispiel 1 dargestellte Material.
■\
Beispiel 5
Hatriumhydrid (0,26 g) wurde in trockenem Äther (60 ml) suspendiert, und eine Lösung von Methyl-2-(4-chlorphenyl)-thiazol-4~ylaoetat (2,6 g) in trockenem Xther (60 ml) wurde innerhalb 30 Hinuten unter Rühren tropfenweise hinzugesetzt« Dann wurde eine lösung von Dime thy lcarbonat (1*8 g) in trockenem Xther (10 ml) innerhalb 15 Minuten hinzugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 16 Stunden unter Stickstoff bei Baumtemperatur gerührt* Kehr Natriumhjdrid (0,26 g) wurde
809845/17AO
- 16 -
dann hinzugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden nachgeruhrt, Die Mischung wurde gefiltert, und der Rücketand wurde alt Xther gewaschen und dann alt 2n-Natriunhydro*ydlauge (30 ml) verrührt und gefiltert. Somit erhielt aan ale festen Biieketand das a-Hatriusderivat von Dimethyl-2-(4-chlorphenyl)-thlaeol-4-ylaiÄlonat-dlhydrat, Smp. 133° 0.
Dieses Batrlumderlvat (2 g) wurde in einer Mischung aus VTasser (50 al) und Ither (50 al) suspendiert, worauf eine wässerige In-SaIzsäurelösung (50 al) unter kräftige» Rühren hinzugegeben wurde. Die Xtherschicht wurde abgetrennt, alt Wasser ausgewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus η-Hexan umkristallisiert. Somit erhielt man Dimethy1-2-(4-
chlorphenyl)thiazol^-ylmalonat, Smp.46°C.
Beispiel 6
Eine Lösung von Brom (0,8 g) in Eieessigsäure (10 ml) wurde Innerhalb 10 Minuten zu einer gerührten Mischung aus Dimethyl« 2-(4-chlorphenyl)thias5ol'«4<-ylmalonat (1,6 g) und wasserfrieem Natriumacetat (0,82 g) in Sisessigsäure (20 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung in Wasser (100 ml) eingegossen, und das Produkt wurde mit Ither (50 ml) herausgelost. Ihr ätherische Extrakt wurde mit wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde in Vakuum abgedaapft. Der Terdampfungsruekstand wurde ΒΆΒ Cyclohexan umkristallisiert« Somit erhielt aan Dimethyl-
9098A5/1740 - .17 -
Ha· wUwslg· Loeuag aus 40£-ig#* Blawtfcyltata (2,8 »1) ward·
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4-grla«3.e&ftt (Sg) in Httfetnol (16 ■!} iragegeiMii, Bw? s 2*16 al)
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(£1 al)
gtwoväta * ait ·!&·»
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bei
wurde auf ähnliche Weise
2-ylmalonat, Srnp* 181-161»5°0 (nach Umkristallisi©r«Bg n-Propanol) hergestellt.
Bas als Ausgangsstoff verwendete
methylthiasol wurde wie folgt dargestelltι 5~(4M3hloi$hei5yl)-2-metIiyle2sasol (7,75 g -. dargestellt durch Behandlung von ^Chlorbesseylacetoii mit ffatriumazld und Schwefelsaure nach einer Abwandlung eines Bekannten Verfahrens zur Herstellung von. 2-Kettejl-»5-> phenyloxasol) wurde mit f^lnpulyerigem .Ihoepborpeatasalfid.-(8,9 ß) izmig vermischt und direkt über ein®r Flamme erhitzt, so dass eine dunkelfarbige, dickflüssige Seamelsse ©r^ait@n wurde. Fach 5 Minuten wurde die Schmelze abkühlen gelassen, worauf das Gemisch 20 Minuten mit einer wässerigem Ui-SaIzeaurelosung (150 al) gekocht wurde. Die ante teilende Suspension wurde abgekühlt und gefiltert, und das Mitrat wurde durch Zugabe von Kieselgur geklärt und noch einmal gefiltert. Dann wurde eine 40%-ige wässerige ffatriuahydroj^dlAug© langsam dem filtrat zugegeben, das auf 10-200O abgekühlt; wurde und bei der Zugab· ger&nrt wurde» Als der pR-¥ert 7 erreicht·, wurde der ausgefällte Feststoff und mit Vasser ausgewaschex*. Er wurd· asrai &um eimern Gemisch au« Methanol und Vaeser umkristallisiert. Bosit •rhielt (
0OS84S/174O
zu einer Suspension von Batriumhydrld (0,6 g, Dispersion - wie bei Beispiel 1 behandelt) in trockenem Simethylformamid (35 al) sugegeban, und die Mischung wurde 30 Minuten bei 30 bis 35°C gerührt. Dann wurde Kethyljodid (7t 1 β) bineugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 30-35*0 maohgeruhrt. Sie *luseigkeit wurde dann auf 150O abgekühlt und sit Wasser (50 al) verdünnt. Hach Attraktion sit Xther (3 x 50 si) erhielt man eine lösung, die alt Wasser (5 ζ 40 al) gewaschen, alt wasserfreiem Satriumsulfmt getrocknet und nur Trockne eingedampft wurde* Der feate Hucketand bestand aus einem Gemisch, das in die beiden Komponenten geteilt wurde, indem eine Üosung des Material» in Bensol nach unten durch eine Sonerdekolonne (200 g !Tonerde) geleitet wurde. Die eine ferbindung konnte leicht durchmessen und wurde durch £indaapung des Huate und Umkristallieierung aue Acetonitril gewonnen. Sie bestand aus
Smp.129»130°G. Sis sweite Komponente wurde aus der Kolonne alt Chloroform elulert und bestand aus 5-(4-Chlorpheisyl)-2-
Beispiel Q
Sas Ov-HatriumderlTat von Simethyl»2->(4«ohlbrphenjl)thiasol· 4-7lmalonat (2,5 s) wurde in trockenem Simethyiformaaid (20 al) suspendiert, und Methyldodid (1 al) wurde fcinsugegeben. Sie Klsohung wurde 16 Stunden bei 15 bis 2O9O stehen gelassen, wurde Wasser (200 ml) sugegeben, und die Mischung wurde m^: C100 al) extrahiert. Sie ätherische Schicht wurde mit Waeear gewaschen, alt wasserfreiem Magnesiumsulfat
909845/1740 -20-
getrocknet, gefiltert und sur trockne eingedampft. Somit erhielt aan Dinethyl-o-^-C^-chlci^lienyDtiilMOl-A-yD-amethylmalonat »1ε «la gelbes öl« dm« bei der lcemmcgsietlechea JEesonaneanalyse ein Methylslgnal bei 65»7 PP» rand ein Methyl«* estersignal bei 61,65 PP*
Beispiel 11
Eine Mischung
(14,6 g), HatritiabQrdrid (S9^ g)
(50 ml) irarde 5,5 Stunden bei eines? B&dtempemtw vca 100 110°0 gerührt. Methanol (10 al) wurde hl&s^gegebesi» im d®e ubereehüetige Hatrluahydrid su «erat^pess uaddanach wurde eine 10 vol^-ige wässerige (200 al) hinzugegeben. Die Mischung wurde alt drei Portionen
Ton Je 50 al Chloroform extrahiert. Die aitei&and@r
mengten Extrakte wurden alt Wasser (Ji 100 al) alt wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und sur frockne eingedampft. Der feste
wurde aus O^olohexan uakrietallisiert. Somit erhielt msn
Sap. 140-141β0.
Beispiel 12 Ein· Lösung von Bljae
(5,25 g) imd Piperidin (1 al) In Methanol (15 al) wurde bei 15°0 gerührt, wahrend eine 96 gew/v"o2£-lge wasserige dehydlösuag (1 al) Innerhalb 5 Minuten hinsugegeben lach 10 Stunden wurde Vasser O al) hinsugegeben, imd nach weiteren 12 Stunden war ein feststoff ausgefällte Dieser
909845/1740 „ 2t -
Feststoff wurde abgefiltert und ait 50%»igea wlsserigea
Methanol (10 al) gewaschen. Soait erhielt san Biaethyl·-«-·
aalonat, Sap« 9O-91
Unter .Anwendung von Morpholla (ι al) anstatt
erhielt aan auf glelehe Wels· Difflet
thiasol-^-yl )<-&»(BUaorpholiAoaethyl )ffi&lonat« Sap. 154-126°
Beispiel 15
Elfi» Hiachune aus Hetfa7l^2-»<2t4»dieta@vpheagri)tM.asol-iM'3rl* aoetat (1,6 g), ITatriumhyÄr·!* (0,7 g) und Simethyloarbonat (10 al) wurde 5 Stunden unter Rückfluse (Badteaperatur 100 - 110*0) gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, und Methanol (^ al) wurde hinzugegeben, ua das iibereohüssige Vatriuahydrld su seratören. Sine 10 völlige vaeserige Löaung τοη Essigsaure wurde in einer Henge von 50 al hinzugegeben« und die so erhaltene Hisöhung wurde alt Xther (3 χ 50 al) extrahiert. BIe aiteinander Teraengten atheriaohen Extralcte wurden alt Wasser (5 * 100 al) gewaschen, alt waeserfrelea Hagneslua*» sulfat getrooloMt, gefiltert, und sur frookne eiagedaapffc. Der Terdaapfungeruoketand wurde aus Betroläther (Sdp.60-80aC) uakristallislert. Somit erhi^Xt mn
Beispiel ^
(3,*? g) wurde sm fixier Suspension
τοη Kafcri\imhy<li?.L& (0,96 g, ι)ΰ£·Λ&ζ ΜιψΎΧΛίπα - wie bei
Beispiel 1 böliandelt,) la 1^ö$k#nea Simethylt^^aaaid (12 al)
009845/1? AO «
sugegehen, und die Mischung wurde go lang® bei Umgebung®» temperatur gerührt, bis die Entwicklung von Wasserstoff auf» gehört hatte. 2-Brom^~(4«»braaphenyl)thiaJsol 0,2 g) wurd®! hinsugegehen, und die Mischung wurde 1,5 Stunden auf einem Ölbad ait 1109O gerührt. Sie lösung wurde abgekühlt, alt Wasser (50 el) verdünnt und Bit Metbyldichlorid grundlieh extrahiert (3 χ 50 ml). Der Extrakt wurde »it Vaeeer (5 χ 30 al) gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Somit erhielt man ein Öl, daa dann einer Bunneohiohtehromatographie auf Kieselerde hei Anwendung von Benzol als XtSsungsmittel fur die Entwicklung unterworfen wurde. Durch Station des entsprechenden Bandes mit Ither und Eindampfung erhielt man Diiithyl-a-(4-(4-t>roBphenyl)thiazol-2-7l)-a^BM5tbylMalonatt das dann aus Eetroläther (Sdp.40-60°G) umkristalliaiert wurde. Der Schmelzpunkt betrug 45-46°C.
Beispiel 15
Sine lösung von Diaethyl-2-(4-chlorphenyl)thiatoi-4-ylmalonat (0,65 β) lQ DiMthylforaamid (10 ml) wurde bei O - 5°0 gerührt, und eine wässerige 10n«Hatriumb3rdrox/dlosung (0,6 ml) wurde hinzugegeben. Die itiachung wurde 12 Stunden gerührt, worauf troo3m»r Ither (20 ml) hlnsugegeben wurde. Der dadurch gefällte Feststoff wurde abgefiltert und mit trockenem JCther (20 ml) gewaschen* Somit erhielt man DinafcrIuaph»«yl)thiasol-4-7liflalonab, Sap. 296a0.<mit Zerfall)· Dieses SaIs wurde in Vasaar (20 ml) galtst, und wurde bei einer unter 10°β liegenden fei^peratur hineugegeben, bis kein feststoff mehr gefällt wurde. Das gemisch
gefiltert. Somit erhielt aan 2-(4-ChXorph«>n7l)tMft*ol~4-yl~ malonsaure, deren Schaslstea^peratur im Bereich Ton 50 bi· 70*0 (»it Zerfall) lag« (Bei diesem Zerfall »rgafc »ich 2-(^-Caaorphenyl)thiaEoi-4«ylesaigsäiar« , Sap. 154,50C).
Beispiel 16
Qeniach aus Diiiethyl-^-lt^C^-brciipheiiyl/f'hiaaol-^-yl)-«^ tibqrlaalonat (100 g) und Maisstärke (300 g) wurde mit einer entsprechenden Ifenge von 10 gew/volft-lge» Stirkelirei granuliert. Die eo erhaltenen Sornohen wurden durch ein 20er Masonengltter geleitet und wurden Me höchstens 500C getrocknet» Die getrockneten Körnchen wurden alt Hagnesiufistearat (4- g) vermengt und dann zu Tabletten ait je 50 fels 2^0 ag Wirkstoff ^presst. Somit erhielt man Tabletten, die su therapeutischen Zwecken oral verabreicht werden keimen.
- 24 9098AS/17AO

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verbindung» die in einer ihrer tautoaeren formen ein fhlasoldarlvat der Porst 11
    oder ein nicht giftiges, pharmazeutisch zulässiges StIt ist, dadurch gekennzeichnet, dass 7 oder Z in der 2«»St«llung des fhlasolkerns liegt, does X ein Wasserstoffaton oder ein Jittgrlradikal alt höchstens 3 C-Atomen darstellt« dass T das Bienylradikal oder ein sit höchstens «wei Halogenatomen, die aus Tlaer-, Chlor- und Broaatoaen gewählt sind, substit^leirtes Ifeenylradllcal darstellt, und dass Z eine Gruppe der
    S1
    darstellt, wobei B^ ein Wasserat offat cm, ein Alk&lls@tallatoi&, ein AU^lradikal alt höchstens 5 C-Atossan, ein MallQrlaBinoaethylradikal alt höchstens $ O-Atomen, das B-Plperidino« »ethyl- oder IMforpholinoaethylradikal oder ein Chlor- oder Broaatoa darstellt und B2 und H^, Al« einander gleieh oder Tonelnaader ^ereohleden sein können« jeweils ein Wasg*3>stoff«- atoa oder ein JU.ksrlradikal alt höchstens 3 0-Atoasn Darstellen, ▼orausgesetftt, dass wenn fi2 und H5 jeweils ein Wasserstoffatoa darstellen, S1 ein Wasserstoffatoa oder ein Aü^rlFadikal alt höchstens 3 C-Atoaen darstellt.
    2. Verbindung ,die in einer Ihrer taistomeren formen ein Thiasol« derivat der Formel!
    909845/1740
    1P*
    oder ein nicht giftigt·, pharmaseutisch sulasslge* SaXs davon ist» dadurch gekenoselchnst, das* T oder S In der 2-Stellung dt« ShlasollEierns liegt, dass Z tin Wasserstoff atom oder ein Alkylraäikal alt hSobstftiia 5 O-Atoe·» a*r*t«llt, dass T das Stosylvadikal oder «in mit ixoch*t«aa swal EaXogeiw Atoaen, di· au* flixer-, Chlor- v&d Bronatoatn gewählt elnd, ■ubMtituierte· BiMsgrlradikal darstellt, und daes % ein· Gruppe der forael*
    B1
    darstellt, wobei B1 ein Wasserstoff »torn, ein llJcali —tallatoa» ein Alkylradikal »it boefcsten* £ 0-ltomen, ein »ethylradikal alt höchstens 3 O-Atosen oder sin Chlor- oder BroaatQ« darstellt» und B? und b', die einende» gleich oder Toneiaander Tersohieden sein koonea, jeweils ein Vaeserstoff«
    : atom oder ein Alkylrmdikal alt höchstens 5 O-Atomen darstellen,
    WSnIB2 ·
    Yoxausgesetst, dsss/Br und Έτ ein. Wasserstoff atom darstellen, B1 ein Wasserstoff atom oder ein Alkylr*dik*l mit höchstens 3 C-Atomen darstellt.
    3. Verbindung nach Anspruch 1, die in einer ihrer tautomeren formen ein fhlasolderivat der formeis
    909845/1740
    oder «in nicht giftiges, pharmazeutisch sulassiges Sei» ' davon ist, dadurch gekeonselohnet» dass I oder Z in der 2<-8tellwg de* $hlasolkerns liegt, dass Z ein Vasserstoffatoa oder das Kethylsadikal dar·teilt, du· X di· in Anspruch angegebene Bedeutung hat» und da«· S eine Gruppe der ?ormeli
    a1
    -0-0O2B2
    O5
    darattllt, wob·! H1 ein Vaeeeretoffatom, das Hatriu»- od«r BroMLtom öder das Methyl-, Dia·thy 1 amino··thyl-, Ä-Hp«ridino- »•thyl- oder »-Morpholinoeethylradikal darstellt und Έτ und r', die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jewell· ein Vaseeratoffatos oder da« Methyl- oder Ithylradikal darstellt, «td veiter, dass das Sal» ein κ AUcaliJMtallealK, ein alkaliach·· Erdmetall «al«, ein Ali oder Ι—οη1η«·ιΊ» oder ein Sals sit einer nicht giftigen, phanuti«utlech snlasslien organlsonen Base oder ein nicht giftiges, phamaseutlseh sulasaiges Sanreaddltlonssals ist
    4. Terbindung naoh Inaprooh 2» die in einer ihrer tautoaeren Formen ein Thiasolderirat der 7orm«lt ■
    oder ein nioht giftiges,* phamaBeutlsoh sialieslges BalM
    909845/1740 - as · '
    ist, dadurch gekennseicbnet« dass X oder Z in der 2»8tellung dt· Shasolkerna liegt, ds.se X ein Wasserstoff «ton oder da« Me tier !radikal, 1 die in Ineprueh 2 angegebene Bedeutung hat imd Z eine Gruppe d@r Formel:
    CO2R'
    darstellt, wobei B1 ein Wasserstoffatosi, Mm Satriua· oder BrooatOB oder das Methyl- oder BiaatfoylegBi ixogiethyl» radikal darstellt und H2 und s', die einander gleich oder voneinander versohieden sein kennen, jeweils ©in WasserstofffttOK oder das He thy 1- oder Ithjlradikal dar st® ilen, und weiter dass das SaIx ein Alkalieetalleals, ein erdallcalie^es Hetallsale, ein Aluniniua» oder iaaoniUBsale oder ein SaIs mit einer nicht gif tig®&9 p&araa&®uti@®& zulassigen organischen Base oder ein nicht giftigesι pharmazeutisch
    6. Diiaethyl«2-(4-eSil©rpheaQrl)thi&sol-^-sO.aalQnat-.
    7. Dme α-Hat rl uffideriYat von
    mm Bereteilung rcm, ferbindtangen, die in einer 90984 5/ 17A0 "
    ihrer tautoneren Formen die Foraeis
    haben« wobei T oder die Gruppe -OE(OO2S*) .QO^P ia der ; 2-Stellung des Slhiaisolkeraa liegt und X ein Vasserstoffatofe oder ein AXiy !radikal mit höchstens 5 C-Atomen darstellt« Γ die in Ansprach 1 angegebene Bedeutung hat und S^ und IP, die einander gleieh oder voneinander verschieden sind, jeweils ein Alky!radikal alt höchstens 3 O-Atoeen darstellen, sowie Ton nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Saureadditions· salsen davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein® Terbinduai der Foraelt ■--
    wobei T oder die Gruppe -OH2F3 in der 2-Stelluag Ü&& Shiaeolkerna liegt und, wenn Sr ein Wasserstoff atom darst®llt$ €1® Qffuppe -CTH^H^ in der 2-Stellung des fhiaeolkems liegt,und wobei X und t die o.a.Bedeutungen haben und Ir ein Waeseiv stoff atom oder eine "CO2S^-GrUPPe darstellt, in der Φ die o.a.Bedeutung hat, sur Beaktion mit einen Oarbonat der Formel: S4CO,CO.OR4, wobei H4 die o.a.Bedeutung hat, und ait SatriuB oder Ealiua oder einen Qrdrid, Mid oder O1 davon gebracht wird. .
    10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, öle in einer ihrer tautoneren Formen die Forselt
    909845/17-40 «27-
    haben, wob·! Z Ή&& X dl» la i&apnißh 1 «Bgtg»W&s& Bedeutungen habeJi, S* und E^ dlo in A&epnxeh 9 eagegtbeaen Bedeutungen haben und B1 «in Wasserstoffatofe oder «In Al^lradlkal alt hoGhstens 3CUAtCMtH darstellt( eovl· von aioht glftlg»a,
    zulaaeigea Seliea davon, aaduroh g»k#nns*icbnet, tine Vtrbl&dfj&g der ϊογ»ο1ϊ
    Hal
    wob·! X und X 41· o.a.Bedeutungen haben und EbI «In Chlor-* Bros- oder Jodato« darstellt» su? Eealctioa alt einer Verbißdung der formelj
    *1 ·
    gebracht iilsd« wob·! B1 V H* und B^ dl· o.a.Bedeutungen haben und M ein Alkaiimetallatom darstellt.
    11. Verfahren *ur Herstellung von Verbindungen der formel ι
    X Qäs5? al» ÜT^ppa -OCHk)aOgE4|'.COgE^ In der g-Stellu&g
    90984 5/1740 -28«
    des Thiaeolkeras liegt und X und Ϊ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R* und B5 die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen haben und Alk ein Alkylr&dikal «it höchstens 5 C-Atomen darstellt, sowie von den nicht giftigen, pharmazeutisch sulaasigen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung, die in einer ihrer tautomeren Formen die Formel:
    t CO2R5
    hat, wobei T oder die Gruppe -CH(COgB*) ,COgB5 in der 2-Stellung des Thiazolkerns liegt und Z, T, It* und B5 die o.a.Bedeutungen haben, derart alkjliert wird, dass ein Alkylradikal Mit hoohstene 3 C-Atomen in die a-Stellung eingeführt wird.
    Terfahren sur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    wobei T oder die Gruppe -CM(CO2R*). CO2B5 in der 2-Stellung des Thiasolkerns liegt und Z und T die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen und R* und B5 die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen haben und H ein Alkalimetailatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der formelί
    909845/1740 -29-
    X CO2E5
    wobei Ί oder die Gruppe --SH(OOgB*) .COgR? in der 2-Stellung de« Thiasolkerns liegt und X, T9 R4 und H5 die o.a.Bedeutungen heben, sur Reaktion mit einem Alkalimetall oder eine» Qfdrld, Amid oder G1 »-Alkoxyd davon gebracht wird.
    13. Verfahren zur Herstellung von. Verbindungen der Formel?
    wobei X oder die Gruppe -CE^(COgB^).COgR' in der 2-Stellung des Thiasolkems liegt und R1 ein Bialkylaaiiiosethylradikal idt höchstens 5 C-Atomen oder dae H-Fiperidinomethyl- oder B-Horpholinomethylradikal darstellt und X und T die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen und BT und R* die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen haben, emrle von den nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Saureadditions» salzen davon, daduroh gekennzeichnet, dass eine Verbindung, die in einer ihere tautomeren Formen die Foxaels
    X,
    wobei Y oder die Gruppe -CH(ÖÖgir).COgR' in der 2-Stellung des ffeimsolkerns liegt und X0 Y1 R* und R^ die o.a.Bedeutungen
    haben, zur Reaktion mit Formaldehyd oder entweder einem
    909845/1740 _
    Bialkylamin ait höchstens 4 C-Atomen oder Piperidin oder Horpholin gebracht wird.
    Verfahren sur Herstellung τοη Verbindungen der Formell
    Hai
    wobei 7 oder die Gruppe -C(HaIKOOgB*) .COgR5 in der 2-Stellung des Thiasolkerns liegt und X und 7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen und H^ und R5 die in Anepruoh angegebenen Bedetungen haben und Hai ein Chlor- oder Bro&atoa darstellt» dadurch gekennzeichnet« dass eine Verbindung, die in einer ihrer tautomeren formen die Foraeis
    wobei 7 oder die Gruppe -CH(COgR^)-COgR5 in der 2-Stellung dee ThiaEolkerns liegt und X, 7, R^ und R5 die o.a.Bedeutungen haben, sur Reaktion gebracht wird mit Chlor 9 Brob, If-Broasuccinimia öder FhensrltriffiethylaiSBoniunperbromid.
    15· Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der Foraelt
    7 iJJ
    CO2H
    - 31 -
    909845/1740
    wobei X und T die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und B1 ein Wasaeratoffatom oder ein Alkylradlkal mit höchstens 5 C-Atoaen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dme· ein entsprechendes Alkalimetallsalz, erdalkalisches Metallsalz, Aluainiua~ oder Aaaoniuasalz zur Reaktion alt einer Saure bei einer Yerhaltnisaasslg niedrigen Temperatur gebracht wird.
    16. Iharaazeutlsehe Hasse« dadurch gekennzelehnet, dass sie mindesten· eine Verbindung, die in einer ihrer täutoaeren Poraen die Formel eines fhlasolderivats:
    hat, wobei 7 oder Z in der 2-Stellung des Thiasolkerns liegt und X, T,Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein nicht giftiges, pharmazeutisch zulässiges Salz davon in Hisohung alt einen nicht giftigen, pharmazeutisch zu« lässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalt.
    17. Kasse nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Fora von einer Tablette, einer Pille, einer nicht sterilen vasserigen oder nicht wässerigen Lösung oder Suspension, einer sterilen injizierbaren wässerigen oder nleht wässerigen Losung oder Suspension, einem Krem, einer Lotion oder einer Salb· hat.
    -■■=..:-■*- 90 984 5/17 40
    18. Masse nach Anspruch 16 oder 17» dadurch gekennzeichnet, dass sie Mindestens ein bekanntes Mittel alt einer entzündungsverhindernden oder schmerzstillenden Wirkung enthält.
    19* Masse nach Anspruch 16 oder 17» die zur oralen Verabreichung beetimtt ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein antioholinergisches Mittel und/oder ein saurewidriges Mittel oder ein urloosurisohes Mittel enthält.
    20. Masse nach Anspruch 16 oder 17> die zur ortlichen Verabreichung bestirnt ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Vasodilator oder Vasokonstriktor, ein örtliches Betäubungs-■lttel, ein rei Milderndes Mittel und/oder Binde a tens ein Mittel enthält, das aus bakterienverhindernden Mitteln, pilzbefallverhindernden Mitteln, Antihistaminmltteln und Hautreizaitteln gewählt ist.
    PATBTTAKWMn ML-UM. H. FINCU DIH.-me.KBOH«
    90984 5/174
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