DE1913472A1 - Thiazolderivat und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents
Thiazolderivat und Verfahren zu dessen HerstellungInfo
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- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
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- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description
PATENTANWÄLTE
DR.-ING. H. FINCKE
DR.-ING. H. FINCKE
DIPL.-IN G. H. BOHR 1 7 MRZ 1969
M0NCHEN5 ,1913472
MΓ > ' ?.gi'L 31 Beschreibung
zur Patentanmeldung der
Imperial Chemical Industries Limited, London, England,
betreffend:
Thiazolderivat und Verfahren su
dessen Herstellung
Die Priorität der Anmeldung in Groesbritsnnien vom 22.J.1968
■+-10. i. l i?Lp ti, is^ ^n Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, insbesondere neue Thiazolderivate mit entzündungsverhindernden,
schmerzstillenden und antipyretischen Eigenschaften.
Gemäss der Erfindung werden Verbindungen geschaffen, die in
einer ihrer tautomeren Formen Thiazolderlvate der Formel:
sind, wobei Y oder Z in der 2-Stellung des Thiazolkerns
liegt, X ein Wasserstoffatom oder ein Älky!radikal mit
hoohstezie 5 C-Atoaen darstellt, t das Fheny!radikal oder
ein mit höchstens zwei Halogenatomen, die aus Fluor-, Chlor-
und Srom&to&en gewählt sind, substituiertes Pheay!radikal
darstellt und Z eiae Gruppe der Formel:
f
»G-COgl2
»G-COgl2
3' eis Ma^e^^st^ffatom, ein Alkaiimatallatoa,
909S4S/1740 - 2 -
ein Alky !radikal mit höchstens 3 C-Atomen, ein Dialkylaminome
thy !radikal mit höchstens 5 C-Atomen, das N-Piperidinomethyl-
oder N-Morpholinomethylradikal oder ein Chlor« oder
Bromatom darstellt und R und Η-', die einander gleich oder
voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff·=
atom oder ein Alkylradikal mit höchstens 3 C-Atomen darstellen,
vorausgesetzt, dass wenn B und R* jeweils ein Wasserstoff-
Λ'
atom darstellen, R ein Wasserstoff atom oder ein Alkylradikal
mit höchstens 5 C-Atomen darstellt..Auch werden erfindungsgemäsB
die nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen geschaffen.
Der Thiazolkern wird wie folgt numeriert;
Es soll im Sinne der Erfindung verstanden werden, dass Z
in der 4- oder ^Stellung des Kerns der Thiazo}derivate
nach des» Erfindung liegt, wenn T in der 2-Stellung liegt,
oder ¥'in der 4- oder 5-Stellung des Kerns liegt % wenn Z
in d©!r 2-Stellung ist. Biese allgemeine Regel gilt für die
ganze BeSchreibungj d.h. sie gilt auch bei den Zwischenprodukten dl® als .AuBgasgsstoffs für die Herst®llrasg ά®τ
nach der Erfindung fexmxi&st wer^Q^,, Eb
soll au«h in Sinne der Erfindisag verstanden werden, dass
>1
wenn Z in der 2-Stellung See Tfeiaseolkeras liegt und H
Wasserstoff atom darstellt, die Verbindungen nach der Erfindung
können hauptsächlich in der tautomeren & -Thiazolinform
909845/1740
vorliegen. Der Einfachheit halber werden in dieser Beschreibung alle Verbindungen nach, der Erfindung Thiazolderivate
genannt.
X kann z.B. ein Wasserstoff atom oder ein Methylradikal
darstellen.
R kann z.B. ein Wasserstoff atom, ein Natrium- oder Bromatom
oder ein Methyl-, Dime thy laminomethyl-, N-Piperidlnomethyl-
oder N-Morpholinomethy!radikal darstellen.
R oder R* kann z.B. ein Wasserstoffatom oder ein Methyloder
üthylradlkal darstellen.
Wenn R und/oder R* ein Wasserstoff atom darstellt, so kann
man als geeignete Salze e.B. ein Salz, das von derjenigen
Carbonsäure und einem nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Kation stammt, z.B. ein Alkalimetallsalz, ein erdalkalisches
Metallsalz oder ein Aluminium- oder Ammoniumsalze erwähnen. Auch ist ein Salz mit einer nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen organischen Base geeignet. Falls das
(ThiaäsoldArivat nach der Erfindung genügend basisch ist.«,
so sind nicht giftige, pharmazeutisch zulässige Säureadditions« salze geeignet.
Die bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung sind Dimethyla-(*-"(-bromphenyl)thiazol-2-yl)-a-methylmalonat,
Dime thy 1-2-(4-chlorpheayl)thiazol--4-ylmalonat,
das a-Natriumderivat von
9098Λ5/17Λ0
Dimethyl-2-(4-chlorphen7l)thiazol-4-ylmalonat,uad Dimethyl«
a- (2-(4-chlorpheny 1) thiazol-4-y 1) «a-me thylmalonat„
Gemass eines weiteren Merkmal naoh der Erfindung wird «is
Yerfahren zur Herstellung der Verbindungen, die la einer
ihrer tautomeren Formen die Formel:
haben, wobei T oder die Gruppe -CH(OOpR^).COpIP in der
2-Stellung dee Thiazolkerne liegt* und X ein Wasserstoff«
atom oder ein Alky!radikal mit höchstens 3 C-At-offi&n darstellt,
T die o.a. Bedeutung hat und R4 und R*, die einander gleich
oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Alkylradikal
mit höchstens 3 C-Atomen darstellen, sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon vorgeschlagen, das
darin besteht, dass ein Verbindung der Formel:
wobei Y oder die Gruppe -OE2R6 in der 2~8tellung des Shi&solkerne
liegt und, wenn S6 ein Vaeserstoffatom darstellt, die
Gruppe -CH2R6 in der 2-Stellung des fhazolkerns liegt, und
X und T die o.a.Bedeutungen haben, und R ein Vaeeerstoffatoa
oder eine -COgB^-Gruppe, in denen R^ die o.a.Bedeutung
hat, darstellt, mit einem Carbonat der Formelt R^O.CO.
wobei R^ die o.a. Bedeutung hat, und mit Natrium» Kalium oder
909845/1740 - 5 -
einem Qydrid, Amid oder G^ ,-Alkoayd davon star Reaktion
gebracht wird.
R* und R* können die o.a.Bedeutungen,ausser Wasserstoff,
für Br und R* haben. Die Reaktion kann in einem überschuss
des als Heaktionspartner verwendeten Carbonate und/oder in
einem inerten Lösungsmittel, z.B. Xther, durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls in der Wärme, a B. bei
70 bis 13O0C, durchgeführt werden.
Gemass einem weiteren Markmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, die in einer ihrer
tautomeren Formen die ?ormels
haben, wobei X, T, H4 und R^ die o.a.Bedeutungen haben und
R1 ein Wasserstoffatos oder ein ilkylradikal mit höchstens
3 0~Atomen darstellt, sowie der nicht giftigen, pharmasentischen
SaureadditionssalEe davon vorgeso&gen, das darin
besteht, dass «in* Verbindung der formels
EaX
X und T dl« e.a.Bed$^tu&gem h&bea «ad Hai «ia Chlor-Broa~
oder ^odatoat daratellt» in Baltics, sit einer
S098 4S/17 40 ~6 "
gebracht wird, wobei B , ΈΓ und H-7 die o.a.Bedeutungen haben
und M ein Alkalimetallatoa darstellt.
Die Beaktion kann in einem überschuss des entsprechenden
Halonatderivats und/oder in einem inerten !lösungsmittel,
" s.B. Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Eeaktion kann
durch Warmesufuhr beschleunigt oder zvm Abschluss gebracht
werden.
Qemass einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Yerfahrefi
sur Herstellung der Verbindungen der ?ormels
Alk
wobei Y oder die'Qruppe -CAIk(COgH^). COgH^ in der 2>»
des fhiaeolkerxis liegt und Z, .7,B^ und H- die o.a«Bedeutungen
haben und Alk eis Alkylradikal mit höchstens 3 e-Atosen dar»
stellt» sowie der nicht giftigen pharmazeutisch sulissigen
7erbinduag} die in einer ihrer tautomer®& formen die
7ormels
'- 7 909845/1740
wobei T oder die Gruppe -CE(CQgH^).COgR-* in der 2-Stellung
des Thiazolkeras liegt und X, Y9 R und R* die o.a.Bedeutungen
haben» derart alkyliert wird, dass ein Alkylradikal mit
höohetena 5 C-Atomen in die α-Stellung eingeführt wird.
Die Alkylierung kann dadurch, erfolgen, dass ein Alkalimetallderivat
des entsprechenden Thiasolderivats sur Reaktion mit
einen Alky !halogenid mit höchstens 5 C-Atomen, c.B. Me thy 1-jodid,
gebracht wird. Gegebenenfalle kann ein organisches Lösungsmittel, s.B. Dimethylformamid» vorhanden sein.
GeBsäss eine» weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren
sur Herstellung der Verbindungen der Formel:
wobei T oder die Gruppe -GM(COgR11') .COgR^ in der 2-Stellung
des Thiasolkerns liegt und X9 7, R4* und R^ die o.a.Bedeutungen
haben und H ein Alkalimetallatom darstellt, -vorgeschlagen,
dass eine Verbindung der Formel:
wobei T oder die Gruppe -CH(COgR*).COgR^ in der 2-Stellung
909845/1740 _e_
dee !Phiasolkerns liegt und X1 T, E^ und H* die o.a.Bedeutungen
haben, zur Reaktion alt einem Alkalimetall oder eines Järdrid,
Amid oder C^ ,-Alkoxyd davon gebracht wird.
Die Reaktion wird eweckmasslg in eines organischen Lösungsmittel,
s.B. Ither, durchgeführt.
Qesäee einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren
sur Heretellung von Verbindungen mit der formel*
r_JL J— α-00-H4
ye-1 ι Γ
I 0O2R5
wobei Ϊ oder die Gruppe -OH1(OOgR*).0OgR5 in der 2-Stellung des fhlasolkeme liegt und E' ein Dlalkyleminomethy!radikal mit höchstens 5 C-Atomen oder das H-Piperidinomtfchyl- öder K-Morpholinoaethy!radikal darstellt und X, 7, H^ und E^ die o.a.Bedeutungen haben, sowie der nicht giftigen, pharmaaeutisch Eulassigen Saureadditioneealze davon vorgeschlagen,
das darin besteht, dass eine Verbindung, die in einer ihrer tautomeren Formen die Formel*
wobei Ϊ oder die Gruppe -OH1(OOgR*).0OgR5 in der 2-Stellung des fhlasolkeme liegt und E' ein Dlalkyleminomethy!radikal mit höchstens 5 C-Atomen oder das H-Piperidinomtfchyl- öder K-Morpholinoaethy!radikal darstellt und X, 7, H^ und E^ die o.a.Bedeutungen haben, sowie der nicht giftigen, pharmaaeutisch Eulassigen Saureadditioneealze davon vorgeschlagen,
das darin besteht, dass eine Verbindung, die in einer ihrer tautomeren Formen die Formel*
hat, wobei j oder die Gruppe -OH(CO2R4).COgE5 in der 2-etellung
des Thitsolkerni liegt und Z, Ϊ, R4 und R^ die o.a.
Bedeutungen haben, sur Reaktion sit f orsaldehird und
9 0 9 8 Λ 5 / 1 7 4 0 ^ ; ; ' ■ " 9 "
entweder eines Dialkylaain mit höchsten· 4- C-Atomen oder
mit Piperidin oder HorphoXin gebracht wird.
Der Formaldehjzjwird zweckmässlg in Form einer veiaeerigen
Lösung verwendet, und ein organisches Lösungsmittel, z.B. Methanol kenn auch vorhanden sein.
Senate einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der !formel:
wobei I oder die Gruppe -OEaI(CO2B^).COgR^ in der 2-Stellung
des Thiazolkerne liegt und X, T, H* und R* die o.a.Bedeutungen
haben und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, vorgeschlagen,
das darin besteht, dass eine Verbindung, die in einer ihrer tautomeren Formen die Formelt
ΤΪβ3" J-CO2R*
r CO2R5
hat, wobei I oder die Gruppe -CH(CO2S4).CO2E^ in der 2-Stellung
des Thiazolkeras liegt und X, T, H* und R* die o.a.Bedeutungen
haben, «ur Reaktion mit Chlor, Brom, B-Bromauccinlmid oder
Hienyltrimethjlammoniumperbromid gebracht wird.
- 10 -
909845/1740*
01··· teaktion kann in «in·» inerten Lösungsmittel, s.B.
Ither oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Di· Beaktion
mit Chlor oder Broai salbet kann in Bisessigsaure la Gegenwart Ton ein·« Alkalimatallaeetat erfolgen.
(taub· einem waiter·]! Merkmal dar Erfindung wird ein Verfahren
Mir Herstellung von Verbindungen dar formeis
C-CO2S ° CO2H
wobei Z und Y die ο.a.Bedeutungen haben und B ein Wasserstoffatoa
oder ein Alkylradltal alt hoohetena 3 C-Atomen daratellt,
vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein entsprechendes Alkaliaetallaals, erdalkalischea MetallaalE, Aluminium- oder
ι AmmonlumealB mit einer Saure bei einer verhaltnismaesig
niedrigeren Temperatur tür Beaktion gebracht wird.
AIa Saure 1st ein anorganische Saure, s.B. 8als*2ure, oder
eine auereichend starke organische Saure, s.B. Essigsaure, geeignet. Die Beaktion aoll bei einer verhaltniamassig
niedrigen Temperatur, s.B. bei oder unter O0C, erfolgen,
üb eine Zersetsung de· Produkt· su verhindern.
Bs soll la Sinne dar £rf indung verstanden werden, dass dl·
nioht giftigen, pharmazeutisch sulissigen Salsa nach der Xrf indung la an sich bekannt·» weis· hergestellt werden
können.
- 11 -
90984 5/1740
8«lbatT#rstendlicli kennenauch die ale 4uegangeetofte fur
die Verfahren nach der Erfindung rervendeten Materialien
in ·& «Ich Itolcanntcr Vein· h*rg*sit«llt würden. ^
·1η·» velttr«n Merkmal der Erfindung werden phar*a~
Meeeen geeoheJTfen, di· mind· a tine eine Verbindung»
di· in einer ihrer fcautomtren formen eljä Thiaeolderivat der
Formelt
dare teilt, wobei T oder S in der 2-ßtelluag de· !ühiftsolkern·
liegt und I, T und Z die o.a.Bedeutungen haben, oder ein
nicht giftiges, pharmameutiecb. sulSseige· ßale deron in
Kieohung mit einem phermaseutieoh suläs«ig«n 7erdünmmgamitt«l
oder Ssiger enthalten.
- 12 -
Θ09845/1740
Die pharmaseutlaohen Maseen können «.Β. dl· Pot« τοη
Tabletten, Pillen, Kapseln, Darasapfchen, nicht atierilen v
waaeerigen oder nicht wässerigen Lösungen oder Itaspensionen,
sterilen lnjislerbsren wässerigen oder nicht wässerigen
Lotungen oder Suspensionen« Kraaen, Lotionen oder Salben
haben. Dieee Massen kSnnen in an eich bekannter Weiee unter
Anwendung τοή bekannten Arsneialtteltrigern hergestellt
werden; Die Hassen können gegebenenfalls auaaer mindeatena
einer Verbindung nach der Erfindung mindeetena ein bekennte«
Mittel mit entsUndungererhliidernden oder eohmenatillenden
Slgenaohaften, wie i.B. Aepirin« Baraoetaaol, Kodein,
Ohloroquine, Phenylbutaeon, Cayphenbutaton, Indomethacin,
Kefenaainaaure, TlufenaaineSnre, Ibufenao oder ein ent*
•undjmgeTerhinderndea Steroid, c.B· Predniaolone, enthalten.
'' ■·.■"'«■·■■■
falla mindeetene ein antloholinergiaehea Mittel, c.B.
HoauitropinaethylbroMld, und/oder ein eSurewldrieea Mittel,
c.B. Aluainitehydroaqrd, oder ein oricoeuriechee Mittel, a.B.
Probenacid, enthalten. Die «tür örtlichen Terabreiohung
beatJLaaten Maaeen können gegebenenfalls noch einen Taaodilator,
s.B. Tolasolin, oder einen Vaaokonatriktor, i.B. Adrenalin,
enthalten. Aueeerdea können ei· ein ortliohea Betäubungsmittel,
a.B. Aaethooalne, oder ein relsaildemdea Mittel, s.B.
Oepaicu», vnd/oder aindeatena ein Mittel τοη den folgenden
ßtibatanearten enthalten ι bakterienrerhindernde Mittel ein- '
achlieaalich Sulfonaaide und Antibiotika mit einer bakterien-Terhlndernden
Wirkung, s.B· Veomyeln, pilsbefallTernlndemde
Mittel, s.B* Bördroatyohinolin» Antihiataiiinkorper, s.B.
methaiine, und Hatttreissdttel, s.B. Methjlniootlnat.
909845/1740 . 15 .
Dl· Erfindung wird nun anband ron JLuefunrungebeiepielen rein
beiepieleweiee naher erläutert.
Beiroiel 1
Una Hlsohung aus latrluan/drid (4,8 g - gewogen al· 50%-lg·
Dispersion In Ol und naohtraglloh Ölfrei duroh Ibgiessen alt
Mteolithar gewaschen), Diathyloerbonat (36 al) und 4~(4~
aroaphenjl^Z-aethylthiaiol (5,1 g) ward· 5 Stunden auf ein·*
Ölbad mit 135-1*0*0 «nt·» ^ekflu·· iarilbrt. Dl· Ma···, dl·
dann dlokflSealg fawordtn war, vuvd· alt g*xraetnd Xtbanol
b«n«adtlt, üb du Sbtteoh&Mie· Vatrluahydvld au
Sann wurde Vaaa«r (50 Hl) hlniue*g*b#a, und der Torhandtn·
!•atatoff vusda alt Chloroform (3 χ 50 al) •xtxahlart, vorauf
dar Ärtrekt aunaebat alt T«rdunnt«r Saliaaur· (40 al), dann
alt viaMrif·* tVtriuaoarbonAt (10 (iewAol*, 40 al) und
aohll«*tlloh alt Va*»tr (40 al) etwmaonan ward·· Dl· ObloroforalBauns
vurda alt wa*Mrfr*i·» latrluaaulfat
und elngadaapft. Dar finokatand wurd» aua Ithanol uakrlatalllalart.
Boalt «rnl«lt aan Dlath7l«4-(4-teoaplMnjl)thlasol-2-ylaalonat,
Balapl·! ^
tin· Miiohung aua Batrluahydrld (7,2 β - w1· ^1 Β·1·ρ1·1 1
gewogen), DimethylCÄTtonmt (52 al) und 4-4-Broeph»nyl)-2-a»thrlthlasol
(7»6 g) wurd· β Stunden auf eine« Ölbad alt
1O5-115°O unter Buokfluaa gerührt. Dl· entstehend· dlekfluaalg·
Suapanalon wurde abgekühlt, und eventuell vorhanden·· uberaohuaalgea
Hatrluahrdrld wurde durch Zugab· ran Methanol
serstort. Denn wurden Vaaaer (80 al) und «o viel Salsaaur·
Θ098Α5/1740 'm
hiasugtgtbtn, ub dta pB»Vtrt wnl 7 »u brinftn. Bt? vorhanden·
Vtststoff vurdt alt Httfcgrltndiohlorld (3 χ 80 al) herau«-
gtlott. Dtv Extrakt vurdt ait rtrdünntta vatttrlgtm Batriuaoarbonat
(10 Qtv/foUf, 50 al) und dun alt Vatttr (50 al)
0MfMOBtIi. Xr vurdt alt vatttrfrtit* Eatriwtsulfat getrocknet
md tiaetdaapft. D·* ftstt BSskstand vurdt alt Xtarltettat
(50 al) »trrltbtn, ua UBnrtrandtPttn ittagaagsstoff »u tat«·
ftratn. Dtr BSbkstaad vurdt *ut Ohlofbtaaol la Otgtmrtrt
reu totfarbuDgekohl· uakrittallleiert. Soalt «rhltlt ata
DiBtttyl-4-(4-broeptotayl)thiaiol-2-ylamloamt (1,85 c) vurdt
•u tiatr Sutptntiea Ton Ittriuatordrld (0,24 g - vit bti
Btitpitl 1 ftvogta) la troelctata Dimtthylforaaaid (15 al)
tus«ftb«nt tnd dit Mtohung vurdt JO Ittantta btl 35*0
ft rührt. Diaa vurdt Mttayijodid (1f2J al) hiamuftftbte, und
dit nitohvng vurdt noeh tint Stuadt te! 35*0 aaoBftrSnrt.
DIt Hleohvat vurdt mat 10· 0 abetkShlt und torgf ilti« alt
Vam—v (30 al) rtrdSant. Spuren τοα Httbyljodid vurdta unttr
Ttraladtrtta Druck »Mtttilliert, uad dtr Ftttstoff vurdt
abgtfllttrtt alt ViMMr gtvaecnta und la Takuua alt Hioephorptatox/d
gttrookntt. Beolitttlioh vurdt dtr Ftttttoft vom
Bttrolithtr (8dp.60-80°0) uakrlstallltltrt. Somit trhitlt
MLatthyl-o>
>(4~(4-broavhta7l)tlnutol^-7l)-<fr4Hith7laalo^
. 64-65,5*0.
009845/1740 - 15 -
Vatriumhfdrid (1,9 g -wie bei Beispiel 1 gewogen) in trockenem
Dimethylformamid (25 ml) «ugegeben und 50 Minuten gerührt.
Bann wurde^ 2-ΒΓθΑ-4-(ίμ·ΙϊΓθΒρΙιβη7ΐ)ΐωβ*ο1 (5,4- g) hinzugesetzt.
Die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden auf einem Ölbad mit
145-155°C unter Ruokfluse erhitzt. Dann wurden Vaeeer (50 ml)
und so Tiel Salzsäure hinzugegeben, um den pH-Wert auf 7 zu
bringen, und zwar nach dem Abkühlen der Mischung, und der ausgefällte Feststoff wurde abgefiltert und mit Vaeeer (40 ml)
■und dann mit Xtber (50 ml) gewaaehen, um die farbigen Verunreinigungen
su entfernen. Der Feststoff wurde in Metbylendiehlorid
(100 ml) geloet, und die Loeung wurde mit wässrigem
Natriumcarbonat (10 GewAol$, 30 ml) und dann mit Vaeeer (30 ml)
gewaschen. Die Losung wurde mit wasserfreiem natriumsulfat
getrocknet, mit Entfarbungekohle behandelt, gefiltert und
but Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aue Xthsnol umkrietallieiert. Somit erhielt man Dläthyl-4-(4-bromphenjl)thiazol-2-7lmalonat,
das die gleiche Beschaffen« heit aufwies, wie dae naoh dem Verfahren genäse Beispiel 1
dargestellte Material.
■\
Hatriumhydrid (0,26 g) wurde in trockenem Äther (60 ml)
suspendiert, und eine Lösung von Methyl-2-(4-chlorphenyl)-thiazol-4~ylaoetat
(2,6 g) in trockenem Xther (60 ml) wurde innerhalb 30 Hinuten unter Rühren tropfenweise hinzugesetzt«
Dann wurde eine lösung von Dime thy lcarbonat (1*8 g) in
trockenem Xther (10 ml) innerhalb 15 Minuten hinzugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 16 Stunden unter Stickstoff
bei Baumtemperatur gerührt* Kehr Natriumhjdrid (0,26 g) wurde
809845/17AO
- 16 -
dann hinzugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden nachgeruhrt,
Die Mischung wurde gefiltert, und der Rücketand wurde
alt Xther gewaschen und dann alt 2n-Natriunhydro*ydlauge
(30 ml) verrührt und gefiltert. Somit erhielt aan ale festen
Biieketand das a-Hatriusderivat von Dimethyl-2-(4-chlorphenyl)-thlaeol-4-ylaiÄlonat-dlhydrat,
Smp. 133° 0.
Dieses Batrlumderlvat (2 g) wurde in einer Mischung aus
VTasser (50 al) und Ither (50 al) suspendiert, worauf eine
wässerige In-SaIzsäurelösung (50 al) unter kräftige» Rühren
hinzugegeben wurde. Die Xtherschicht wurde abgetrennt, alt
Wasser ausgewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus
η-Hexan umkristallisiert. Somit erhielt man Dimethy1-2-(4-
chlorphenyl)thiazol^-ylmalonat, Smp.46°C.
Eine Lösung von Brom (0,8 g) in Eieessigsäure (10 ml) wurde
Innerhalb 10 Minuten zu einer gerührten Mischung aus Dimethyl«
2-(4-chlorphenyl)thias5ol'«4<-ylmalonat (1,6 g) und wasserfrieem
Natriumacetat (0,82 g) in Sisessigsäure (20 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung in
Wasser (100 ml) eingegossen, und das Produkt wurde mit Ither
(50 ml) herausgelost. Ihr ätherische Extrakt wurde mit wasserfreien
Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde in Vakuum abgedaapft. Der Terdampfungsruekstand wurde
ΒΆΒ Cyclohexan umkristallisiert« Somit erhielt aan Dimethyl-
9098A5/1740 - .17 -
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4-grla«3.e&ftt (Sg) in Httfetnol (16 ■!} iragegeiMii, Bw?
s 2*16 al)
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wurde auf ähnliche Weise
2-ylmalonat, Srnp* 181-161»5°0 (nach Umkristallisi©r«Bg
n-Propanol) hergestellt.
Bas als Ausgangsstoff verwendete
methylthiasol wurde wie folgt dargestelltι 5~(4M3hloi$hei5yl)-2-metIiyle2sasol (7,75 g -. dargestellt durch Behandlung von ^Chlorbesseylacetoii mit ffatriumazld und Schwefelsaure nach einer Abwandlung eines Bekannten Verfahrens zur Herstellung von. 2-Kettejl-»5-> phenyloxasol) wurde mit f^lnpulyerigem .Ihoepborpeatasalfid.-(8,9 ß) izmig vermischt und direkt über ein®r Flamme erhitzt, so dass eine dunkelfarbige, dickflüssige Seamelsse ©r^ait@n wurde. Fach 5 Minuten wurde die Schmelze abkühlen gelassen, worauf das Gemisch 20 Minuten mit einer wässerigem Ui-SaIzeaurelosung (150 al) gekocht wurde. Die ante teilende Suspension wurde abgekühlt und gefiltert, und das Mitrat wurde durch Zugabe von Kieselgur geklärt und noch einmal gefiltert. Dann wurde eine 40%-ige wässerige ffatriuahydroj^dlAug© langsam dem filtrat zugegeben, das auf 10-200O abgekühlt; wurde und bei der Zugab· ger&nrt wurde» Als der pR-¥ert 7 erreicht·, wurde der ausgefällte Feststoff und mit Vasser ausgewaschex*. Er wurd· asrai &um eimern Gemisch au« Methanol und Vaeser umkristallisiert. Bosit •rhielt (
methylthiasol wurde wie folgt dargestelltι 5~(4M3hloi$hei5yl)-2-metIiyle2sasol (7,75 g -. dargestellt durch Behandlung von ^Chlorbesseylacetoii mit ffatriumazld und Schwefelsaure nach einer Abwandlung eines Bekannten Verfahrens zur Herstellung von. 2-Kettejl-»5-> phenyloxasol) wurde mit f^lnpulyerigem .Ihoepborpeatasalfid.-(8,9 ß) izmig vermischt und direkt über ein®r Flamme erhitzt, so dass eine dunkelfarbige, dickflüssige Seamelsse ©r^ait@n wurde. Fach 5 Minuten wurde die Schmelze abkühlen gelassen, worauf das Gemisch 20 Minuten mit einer wässerigem Ui-SaIzeaurelosung (150 al) gekocht wurde. Die ante teilende Suspension wurde abgekühlt und gefiltert, und das Mitrat wurde durch Zugabe von Kieselgur geklärt und noch einmal gefiltert. Dann wurde eine 40%-ige wässerige ffatriuahydroj^dlAug© langsam dem filtrat zugegeben, das auf 10-200O abgekühlt; wurde und bei der Zugab· ger&nrt wurde» Als der pR-¥ert 7 erreicht·, wurde der ausgefällte Feststoff und mit Vasser ausgewaschex*. Er wurd· asrai &um eimern Gemisch au« Methanol und Vaeser umkristallisiert. Bosit •rhielt (
0OS84S/174O
zu einer Suspension von Batriumhydrld (0,6 g,
Dispersion - wie bei Beispiel 1 behandelt) in trockenem
Simethylformamid (35 al) sugegeban, und die Mischung wurde
30 Minuten bei 30 bis 35°C gerührt. Dann wurde Kethyljodid
(7t 1 β) bineugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei
30-35*0 maohgeruhrt. Sie *luseigkeit wurde dann auf 150O
abgekühlt und sit Wasser (50 al) verdünnt.
Hach Attraktion sit Xther (3 x 50 si) erhielt man eine lösung,
die alt Wasser (5 ζ 40 al) gewaschen, alt wasserfreiem
Satriumsulfmt getrocknet und nur Trockne eingedampft wurde*
Der feate Hucketand bestand aus einem Gemisch, das in
die beiden Komponenten geteilt wurde, indem eine Üosung
des Material» in Bensol nach unten durch eine Sonerdekolonne
(200 g !Tonerde) geleitet wurde. Die eine ferbindung konnte
leicht durchmessen und wurde durch £indaapung des Huate
und Umkristallieierung aue Acetonitril gewonnen. Sie bestand
aus
Smp.129»130°G. Sis sweite Komponente wurde aus der Kolonne
alt Chloroform elulert und bestand aus 5-(4-Chlorpheisyl)-2-
Sas Ov-HatriumderlTat von Simethyl»2->(4«ohlbrphenjl)thiasol·
4-7lmalonat (2,5 s) wurde in trockenem Simethyiformaaid (20 al)
suspendiert, und Methyldodid (1 al) wurde fcinsugegeben. Sie
Klsohung wurde 16 Stunden bei 15 bis 2O9O stehen gelassen,
wurde Wasser (200 ml) sugegeben, und die Mischung wurde m^: C100 al) extrahiert. Sie ätherische Schicht wurde
mit Waeear gewaschen, alt wasserfreiem Magnesiumsulfat
909845/1740 -20-
getrocknet, gefiltert und sur trockne eingedampft. Somit
erhielt aan Dinethyl-o-^-C^-chlci^lienyDtiilMOl-A-yD-amethylmalonat
»1ε «la gelbes öl« dm« bei der lcemmcgsietlechea
JEesonaneanalyse ein Methylslgnal bei 65»7 PP» rand ein Methyl«*
estersignal bei 61,65 PP*
Beispiel 11
Eine Mischung
Eine Mischung
(14,6 g), HatritiabQrdrid (S9^ g)
(50 ml) irarde 5,5 Stunden bei eines? B&dtempemtw vca 100
110°0 gerührt. Methanol (10 al) wurde hl&s^gegebesi» im d®e
ubereehüetige Hatrluahydrid su «erat^pess uaddanach
wurde eine 10 vol^-ige wässerige
(200 al) hinzugegeben. Die Mischung wurde alt drei Portionen
mengten Extrakte wurden alt Wasser (Ji 100 al)
alt wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und sur frockne eingedampft. Der feste
wurde aus O^olohexan uakrietallisiert. Somit erhielt msn
Sap. 140-141β0.
(5,25 g) imd Piperidin (1 al) In Methanol (15 al) wurde bei
15°0 gerührt, wahrend eine 96 gew/v"o2£-lge wasserige
dehydlösuag (1 al) Innerhalb 5 Minuten hinsugegeben
lach 10 Stunden wurde Vasser O al) hinsugegeben, imd nach
weiteren 12 Stunden war ein feststoff ausgefällte Dieser
909845/1740 „ 2t -
Feststoff wurde abgefiltert und ait 50%»igea wlsserigea
Methanol (10 al) gewaschen. Soait erhielt san Biaethyl·-«-·
Methanol (10 al) gewaschen. Soait erhielt san Biaethyl·-«-·
aalonat, Sap« 9O-91
erhielt aan auf glelehe Wels· Difflet
thiasol-^-yl )<-&»(BUaorpholiAoaethyl )ffi&lonat« Sap. 154-126°
Elfi» Hiachune aus Hetfa7l^2-»<2t4»dieta@vpheagri)tM.asol-iM'3rl*
aoetat (1,6 g), ITatriumhyÄr·!* (0,7 g) und Simethyloarbonat
(10 al) wurde 5 Stunden unter Rückfluse (Badteaperatur 100
- 110*0) gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, und Methanol
(^ al) wurde hinzugegeben, ua das iibereohüssige Vatriuahydrld
su seratören. Sine 10 völlige vaeserige Löaung τοη Essigsaure
wurde in einer Henge von 50 al hinzugegeben« und die
so erhaltene Hisöhung wurde alt Xther (3 χ 50 al) extrahiert.
BIe aiteinander Teraengten atheriaohen Extralcte wurden alt
Wasser (5 * 100 al) gewaschen, alt waeserfrelea Hagneslua*»
sulfat getrooloMt, gefiltert, und sur frookne eiagedaapffc.
Der Terdaapfungeruoketand wurde aus Betroläther (Sdp.60-80aC)
uakristallislert. Somit erhi^Xt mn
(3,*? g) wurde sm fixier Suspension
τοη Kafcri\imhy<li?.L& (0,96 g, ι)ΰ£·Λ&ζ ΜιψΎΧΛίπα - wie bei
Beispiel 1 böliandelt,) la 1^ö$k#nea Simethylt^^aaaid (12 al)
Beispiel 1 böliandelt,) la 1^ö$k#nea Simethylt^^aaaid (12 al)
009845/1? AO «
sugegehen, und die Mischung wurde go lang® bei Umgebung®»
temperatur gerührt, bis die Entwicklung von Wasserstoff auf»
gehört hatte. 2-Brom^~(4«»braaphenyl)thiaJsol 0,2 g) wurd®!
hinsugegehen, und die Mischung wurde 1,5 Stunden auf einem
Ölbad ait 1109O gerührt. Sie lösung wurde abgekühlt, alt Wasser
(50 el) verdünnt und Bit Metbyldichlorid grundlieh extrahiert
(3 χ 50 ml). Der Extrakt wurde »it Vaeeer (5 χ 30 al) gewaschen,
mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Somit erhielt man ein Öl, daa dann einer Bunneohiohtehromatographie
auf Kieselerde hei Anwendung von Benzol als XtSsungsmittel
fur die Entwicklung unterworfen wurde. Durch Station des entsprechenden Bandes mit Ither und Eindampfung erhielt man
Diiithyl-a-(4-(4-t>roBphenyl)thiazol-2-7l)-a^BM5tbylMalonatt das
dann aus Eetroläther (Sdp.40-60°G) umkristalliaiert wurde.
Der Schmelzpunkt betrug 45-46°C.
Sine lösung von Diaethyl-2-(4-chlorphenyl)thiatoi-4-ylmalonat
(0,65 β) lQ DiMthylforaamid (10 ml) wurde bei O - 5°0
gerührt, und eine wässerige 10n«Hatriumb3rdrox/dlosung (0,6 ml)
wurde hinzugegeben. Die itiachung wurde 12 Stunden gerührt,
worauf troo3m»r Ither (20 ml) hlnsugegeben wurde. Der dadurch
gefällte Feststoff wurde abgefiltert und mit trockenem JCther
(20 ml) gewaschen* Somit erhielt man DinafcrIuaph»«yl)thiasol-4-7liflalonab,
Sap. 296a0.<mit Zerfall)·
Dieses SaIs wurde in Vasaar (20 ml) galtst, und
wurde bei einer unter 10°β liegenden fei^peratur hineugegeben,
bis kein feststoff mehr gefällt wurde. Das gemisch
gefiltert. Somit erhielt aan 2-(4-ChXorph«>n7l)tMft*ol~4-yl~
malonsaure, deren Schaslstea^peratur im Bereich Ton 50 bi·
70*0 (»it Zerfall) lag« (Bei diesem Zerfall »rgafc »ich
2-(^-Caaorphenyl)thiaEoi-4«ylesaigsäiar« , Sap. 154,50C).
Qeniach aus Diiiethyl-^-lt^C^-brciipheiiyl/f'hiaaol-^-yl)-«^
tibqrlaalonat (100 g) und Maisstärke (300 g) wurde mit einer
entsprechenden Ifenge von 10 gew/volft-lge» Stirkelirei granuliert.
Die eo erhaltenen Sornohen wurden durch ein 20er Masonengltter
geleitet und wurden Me höchstens 500C getrocknet» Die getrockneten Körnchen wurden alt Hagnesiufistearat (4- g) vermengt
und dann zu Tabletten ait je 50 fels 2^0 ag Wirkstoff ^presst.
Somit erhielt man Tabletten, die su therapeutischen Zwecken
oral verabreicht werden keimen.
- 24 9098AS/17AO
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verbindung» die in einer ihrer tautoaeren formen ein fhlasoldarlvat der Porst 11oder ein nicht giftiges, pharmazeutisch zulässiges StIt ist, dadurch gekennzeichnet, dass 7 oder Z in der 2«»St«llung des fhlasolkerns liegt, does X ein Wasserstoffaton oder ein Jittgrlradikal alt höchstens 3 C-Atomen darstellt« dass T das Bienylradikal oder ein sit höchstens «wei Halogenatomen, die aus Tlaer-, Chlor- und Broaatoaen gewählt sind, substit^leirtes Ifeenylradllcal darstellt, und dass Z eine Gruppe derS1darstellt, wobei B^ ein Wasserat offat cm, ein Alk&lls@tallatoi&, ein AU^lradikal alt höchstens 5 C-Atossan, ein MallQrlaBinoaethylradikal alt höchstens $ O-Atomen, das B-Plperidino« »ethyl- oder IMforpholinoaethylradikal oder ein Chlor- oder Broaatoa darstellt und B2 und H^, Al« einander gleieh oder Tonelnaader ^ereohleden sein können« jeweils ein Wasg*3>stoff«- atoa oder ein JU.ksrlradikal alt höchstens 3 0-Atoasn Darstellen, ▼orausgesetftt, dass wenn fi2 und H5 jeweils ein Wasserstoffatoa darstellen, S1 ein Wasserstoffatoa oder ein Aü^rlFadikal alt höchstens 3 C-Atoaen darstellt.2. Verbindung ,die in einer Ihrer taistomeren formen ein Thiasol« derivat der Formel!909845/17401P*oder ein nicht giftigt·, pharmaseutisch sulasslge* SaXs davon ist» dadurch gekenoselchnst, das* T oder S In der 2-Stellung dt« ShlasollEierns liegt, dass Z tin Wasserstoff atom oder ein Alkylraäikal alt hSobstftiia 5 O-Atoe·» a*r*t«llt, dass T das Stosylvadikal oder «in mit ixoch*t«aa swal EaXogeiw Atoaen, di· au* flixer-, Chlor- v&d Bronatoatn gewählt elnd, ■ubMtituierte· BiMsgrlradikal darstellt, und daes % ein· Gruppe der forael*B1darstellt, wobei B1 ein Wasserstoff »torn, ein llJcali —tallatoa» ein Alkylradikal »it boefcsten* £ 0-ltomen, ein »ethylradikal alt höchstens 3 O-Atosen oder sin Chlor- oder BroaatQ« darstellt» und B? und b', die einende» gleich oder Toneiaander Tersohieden sein koonea, jeweils ein Vaeserstoff«: atom oder ein Alkylrmdikal alt höchstens 5 O-Atomen darstellen,WSnIB2 ·
Yoxausgesetst, dsss/Br und Έτ ein. Wasserstoff atom darstellen, B1 ein Wasserstoff atom oder ein Alkylr*dik*l mit höchstens 3 C-Atomen darstellt.3. Verbindung nach Anspruch 1, die in einer ihrer tautomeren formen ein fhlasolderivat der formeis909845/1740oder «in nicht giftiges, pharmazeutisch sulassiges Sei» ' davon ist, dadurch gekeonselohnet» dass I oder Z in der 2<-8tellwg de* $hlasolkerns liegt, dass Z ein Vasserstoffatoa oder das Kethylsadikal dar·teilt, du· X di· in Anspruch angegebene Bedeutung hat» und da«· S eine Gruppe der ?ormelia1-0-0O2B2
O5darattllt, wob·! H1 ein Vaeeeretoffatom, das Hatriu»- od«r BroMLtom öder das Methyl-, Dia·thy 1 amino··thyl-, Ä-Hp«ridino- »•thyl- oder »-Morpholinoeethylradikal darstellt und Έτ und r', die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jewell· ein Vaseeratoffatos oder da« Methyl- oder Ithylradikal darstellt, «td veiter, dass das Sal» ein κ AUcaliJMtallealK, ein alkaliach·· Erdmetall «al«, ein Ali oder Ι—οη1η«·ιΊ» oder ein Sals sit einer nicht giftigen, phanuti«utlech snlasslien organlsonen Base oder ein nicht giftiges, phamaseutlseh sulasaiges Sanreaddltlonssals ist4. Terbindung naoh Inaprooh 2» die in einer ihrer tautoaeren Formen ein Thiasolderirat der 7orm«lt ■oder ein nioht giftiges,* phamaBeutlsoh sialieslges BalM909845/1740 - as · 'ist, dadurch gekennseicbnet« dass X oder Z in der 2»8tellung dt· Shasolkerna liegt, ds.se X ein Wasserstoff «ton oder da« Me tier !radikal, 1 die in Ineprueh 2 angegebene Bedeutung hat imd Z eine Gruppe d@r Formel:CO2R'darstellt, wobei B1 ein Wasserstoffatosi, Mm Satriua· oder BrooatOB oder das Methyl- oder BiaatfoylegBi ixogiethyl» radikal darstellt und H2 und s', die einander gleich oder voneinander versohieden sein kennen, jeweils ©in WasserstofffttOK oder das He thy 1- oder Ithjlradikal dar st® ilen, und weiter dass das SaIx ein Alkalieetalleals, ein erdallcalie^es Hetallsale, ein Aluniniua» oder iaaoniUBsale oder ein SaIs mit einer nicht gif tig®&9 p&araa&®uti@®& zulassigen organischen Base oder ein nicht giftigesι pharmazeutisch6. Diiaethyl«2-(4-eSil©rpheaQrl)thi&sol-^-sO.aalQnat-.7. Dme α-Hat rl uffideriYat vonmm Bereteilung rcm, ferbindtangen, die in einer 90984 5/ 17A0 "ihrer tautoneren Formen die Foraeishaben« wobei T oder die Gruppe -OE(OO2S*) .QO^P ia der ; 2-Stellung des Slhiaisolkeraa liegt und X ein Vasserstoffatofe oder ein AXiy !radikal mit höchstens 5 C-Atomen darstellt« Γ die in Ansprach 1 angegebene Bedeutung hat und S^ und IP, die einander gleieh oder voneinander verschieden sind, jeweils ein Alky!radikal alt höchstens 3 O-Atoeen darstellen, sowie Ton nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Saureadditions· salsen davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein® Terbinduai der Foraelt ■--wobei T oder die Gruppe -OH2F3 in der 2-Stelluag Ü&& Shiaeolkerna liegt und, wenn Sr ein Wasserstoff atom darst®llt$ €1® Qffuppe -CTH^H^ in der 2-Stellung des fhiaeolkems liegt,und wobei X und t die o.a.Bedeutungen haben und Ir ein Waeseiv stoff atom oder eine "CO2S^-GrUPPe darstellt, in der Φ die o.a.Bedeutung hat, sur Beaktion mit einen Oarbonat der Formel: S4CO,CO.OR4, wobei H4 die o.a.Bedeutung hat, und ait SatriuB oder Ealiua oder einen Qrdrid, Mid oder O1 davon gebracht wird. .10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, öle in einer ihrer tautoneren Formen die Forselt909845/17-40 «27-haben, wob·! Z Ή&& X dl» la i&apnißh 1 «Bgtg»W&s& Bedeutungen habeJi, S* und E^ dlo in A&epnxeh 9 eagegtbeaen Bedeutungen haben und B1 «in Wasserstoffatofe oder «In Al^lradlkal alt hoGhstens 3CUAtCMtH darstellt( eovl· von aioht glftlg»a,zulaaeigea Seliea davon, aaduroh g»k#nns*icbnet, tine Vtrbl&dfj&g der ϊογ»ο1ϊHalwob·! X und X 41· o.a.Bedeutungen haben und EbI «In Chlor-* Bros- oder Jodato« darstellt» su? Eealctioa alt einer Verbißdung der formelj*1 ·gebracht iilsd« wob·! B1 V H* und B^ dl· o.a.Bedeutungen haben und M ein Alkaiimetallatom darstellt.11. Verfahren *ur Herstellung von Verbindungen der formel ιX Qäs5? al» ÜT^ppa -OCHk)aOgE4|'.COgE^ In der g-Stellu&g90984 5/1740 -28«des Thiaeolkeras liegt und X und Ϊ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R* und B5 die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen haben und Alk ein Alkylr&dikal «it höchstens 5 C-Atomen darstellt, sowie von den nicht giftigen, pharmazeutisch sulaasigen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung, die in einer ihrer tautomeren Formen die Formel:t CO2R5hat, wobei T oder die Gruppe -CH(COgB*) ,COgB5 in der 2-Stellung des Thiazolkerns liegt und Z, T, It* und B5 die o.a.Bedeutungen haben, derart alkjliert wird, dass ein Alkylradikal Mit hoohstene 3 C-Atomen in die a-Stellung eingeführt wird.Terfahren sur Herstellung von Verbindungen der Formel:wobei T oder die Gruppe -CM(CO2R*). CO2B5 in der 2-Stellung des Thiasolkerns liegt und Z und T die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen und R* und B5 die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen haben und H ein Alkalimetailatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der formelί909845/1740 -29-X CO2E5wobei Ί oder die Gruppe --SH(OOgB*) .COgR? in der 2-Stellung de« Thiasolkerns liegt und X, T9 R4 und H5 die o.a.Bedeutungen heben, sur Reaktion mit einem Alkalimetall oder eine» Qfdrld, Amid oder G1 »-Alkoxyd davon gebracht wird.13. Verfahren zur Herstellung von. Verbindungen der Formel?wobei X oder die Gruppe -CE^(COgB^).COgR' in der 2-Stellung des Thiasolkems liegt und R1 ein Bialkylaaiiiosethylradikal idt höchstens 5 C-Atomen oder dae H-Fiperidinomethyl- oder B-Horpholinomethylradikal darstellt und X und T die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen und BT und R* die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen haben, emrle von den nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Saureadditions» salzen davon, daduroh gekennzeichnet, dass eine Verbindung, die in einer ihere tautomeren Formen die FoxaelsX,wobei Y oder die Gruppe -CH(ÖÖgir).COgR' in der 2-Stellung des ffeimsolkerns liegt und X0 Y1 R* und R^ die o.a.Bedeutungenhaben, zur Reaktion mit Formaldehyd oder entweder einem909845/1740 _Bialkylamin ait höchstens 4 C-Atomen oder Piperidin oder Horpholin gebracht wird.Verfahren sur Herstellung τοη Verbindungen der FormellHaiwobei 7 oder die Gruppe -C(HaIKOOgB*) .COgR5 in der 2-Stellung des Thiasolkerns liegt und X und 7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen und H^ und R5 die in Anepruoh angegebenen Bedetungen haben und Hai ein Chlor- oder Bro&atoa darstellt» dadurch gekennzeichnet« dass eine Verbindung, die in einer ihrer tautomeren formen die Foraeiswobei 7 oder die Gruppe -CH(COgR^)-COgR5 in der 2-Stellung dee ThiaEolkerns liegt und X, 7, R^ und R5 die o.a.Bedeutungen haben, sur Reaktion gebracht wird mit Chlor 9 Brob, If-Broasuccinimia öder FhensrltriffiethylaiSBoniunperbromid.15· Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der Foraelt7 iJJCO2H- 31 -909845/1740wobei X und T die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und B1 ein Wasaeratoffatom oder ein Alkylradlkal mit höchstens 5 C-Atoaen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dme· ein entsprechendes Alkalimetallsalz, erdalkalisches Metallsalz, Aluainiua~ oder Aaaoniuasalz zur Reaktion alt einer Saure bei einer Yerhaltnisaasslg niedrigen Temperatur gebracht wird.16. Iharaazeutlsehe Hasse« dadurch gekennzelehnet, dass sie mindesten· eine Verbindung, die in einer ihrer täutoaeren Poraen die Formel eines fhlasolderivats:hat, wobei 7 oder Z in der 2-Stellung des Thiasolkerns liegt und X, T,Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein nicht giftiges, pharmazeutisch zulässiges Salz davon in Hisohung alt einen nicht giftigen, pharmazeutisch zu« lässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalt.17. Kasse nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Fora von einer Tablette, einer Pille, einer nicht sterilen vasserigen oder nicht wässerigen Lösung oder Suspension, einer sterilen injizierbaren wässerigen oder nleht wässerigen Losung oder Suspension, einem Krem, einer Lotion oder einer Salb· hat.-■■=..:-■*- 90 984 5/17 4018. Masse nach Anspruch 16 oder 17» dadurch gekennzeichnet, dass sie Mindestens ein bekanntes Mittel alt einer entzündungsverhindernden oder schmerzstillenden Wirkung enthält.19* Masse nach Anspruch 16 oder 17» die zur oralen Verabreichung beetimtt ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein antioholinergisches Mittel und/oder ein saurewidriges Mittel oder ein urloosurisohes Mittel enthält.20. Masse nach Anspruch 16 oder 17> die zur ortlichen Verabreichung bestirnt ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Vasodilator oder Vasokonstriktor, ein örtliches Betäubungs-■lttel, ein rei Milderndes Mittel und/oder Binde a tens ein Mittel enthält, das aus bakterienverhindernden Mitteln, pilzbefallverhindernden Mitteln, Antihistaminmltteln und Hautreizaitteln gewählt ist.PATBTTAKWMn ML-UM. H. FINCU DIH.-me.KBOH«90984 5/174
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