DD202433A5

DD202433A5 - Verfahren zur herstellung von amidobenzamiden

Info

Publication number: DD202433A5
Application number: DD82241472A
Authority: DD
Inventors: Dino Nisato; Sergio Boveri; Alberto Bianchetti; Romeo Roncucci; Paolo Carminati
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1981-07-08
Filing date: 1982-07-07
Publication date: 1983-09-14
Also published as: ES513792A0; PT75209A; US4439444A; CA1190927A; NZ201197A; IL66227A0; AU8513482A; ES8308326A1; EP0069664A1; YU149482A; AU547405B2; FI822408L; NO822122L; FI822408A0; GR76007B; PT75209B; IL66227A; EP0069664B1; AR231288A1; DE3262870D1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amidobenzamiden mit antagonistischer Wirkung auf die H tief 2-Rezeptoren des Histamins, der allgemeinen Formel I, in der A eine Co- oder SO tief 2-Gruppe ist und B eine Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyridyl-1-oxid-, Pyrazinyl oder Thienyl-Gruppe bedeutet, sowie ihrer Salze, gekennzeichnet dadurch, dass man 2-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethylamin mit einem Derivat oder Formel II umsetzt und das erhaltene Produkt anschliessend gegebenenfalls in seine pharmazeutisch annehmbaren Salze ueberfuehrt.

Description

-1 - Berlin, den 6.12.1982 _ AP G 07 D/ 241 472/1

14/2 1 ⁶¹ °⁶⁵¹¹

Verfahren zur Herstellung von Afflidobenzamiden

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amidobenzamiden, die insbesondere als Wirkstoff für die Blockierung der H^-Rezeptoren des Histamins verwendet werden können.

Charakteristik der bekannten technischen Losungen

Jiach der Unterteilung der Histamin-Eezeptoren in H₁-ReZePtOr (Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemoter. 1966, 27, 427) und in H_?-Rezeptor (Black et al., Uature 1972, 236, 385) und der Entdeckung, da£ die selektive Blockierung des !«-Rezeptors eine Inhibierung der Magensekretion hervorruft, sind zahlreiche Produkte als Antagonisten der Hp-Rezeptoren des Histamins vorgeschlagen worden, weiter unten als "H₂-Blocker" bezeichnet. Daher bilden derartige-Verbindungen, die z. B. die internationalen Preibezeichnungen Buriamid, Metiamid, Cimetidin, Ranitidin, Siotidin, Etintidin und Osmetidin erhalten haben, .den Gegersband einer großen Zahl wissenschaftlicher Publikationen und eine von ihnen, das Gimetidin, wird schon in der Hand des Arztes zur Behandlung von ulcerischen Erkrankungen eingesetzt.

Alle diese genannten Produkte sind dadurch charakterisiert, daß sie in ihrem Molekül die folgende Struktur aufweisen:

- HH - C - UH -

II. (D

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in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder auch eine H-G1T-Gruppe oder CH-HOp-Gruppe "bedeutet, wobei diese Struktur linear oder in einen Ring eingeschlossen sein kann, wie es

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ζ. Β. bei Oxmetidin der lall ist· Die oben genannten Produkte sind also alle durch die Anwesenheit zwler benachbarter Stickstoffatome, in bezug auf das Kohlenstoffatom, gekennzeichnet.

Die unter der Hr. 24 71 376 publizierte französische Patentanmeldung beschreibt und beansprucht Benzamide der allgemeinen Formel II . ..--...

CII)

^, έ.~~£ί Jj

in der E eine Dimethyl aminogruppe oder eine 1-Pyrrolidinylgruppe darstellt, E. und E^ jeweils Wasserstoff oder eine' llkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, S- Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (in beliebiger Form substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt unter Cyano, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl und heterocyclischen! 5- oder-6-Ring), eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen (in beliebiger Form substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt unter Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy), eine Aryl gruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (in beliebiger Form substituiert durch ein oder zwei Gruppen, ausgewählt unter Hydroxy, Halogen, Nitro, Sulfamoyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 4· Kohlenstoffatomen und Alkansulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen (gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt unter Oxo, Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen)

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24U72 1 .3.

ist und X Sauerstoff oder Schwefel aarstellt, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.

Unter den in der genannten Patentanmeldung beschriebenen Produkten zeigt die Verbindung der Formel II, in der E Dimethylamine, ist, IL und Ep jeweils Wasserstoff bedeuten und R-5 4-Sulfamoylphenyl darstellt, nämlich das.H-/5-C5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethyl7-4-Sulfamoylbenzamid, einen DEj-q-Wert von 2,54 mg/kg für die Inhibierungsaktivität der Magensäuresekretion bei der Ratte.

Die oben genannte französische Patentanmeldung, die sich auf Verbindungen bezieht, die die Struktur I nicht aufweisen, umfaßt in ihrer allgemeinen Formel kein Amidobenzami d, nämlich kein am Benzolring durch eine Acylamido- oder SuIfonylamido-Gruppe substituiertes Benzamid..

Es ist ebenfalls bekannt,, daß sich die H^-Rezeptoren des Histamins nicht nur in der Magenschleimhaut befinden, sondern auch im Sinusknoten, im ventrikulären Myokard und in den Herzkranzgefäßen und daß die bekannten Ho-Blockierungsmittel zugleich auf die kardiären und gastrischen Rezeptoren, wirken. Daher kann die Blockierung des kardiären Ho-Rezeptors, im Fall von Bradykardie oder beobachteter Asystolie, als Sekundärwirkimg bei der Behandlung ulceriseher Erkrankungen mit Cimetidin auftreten (Clinica Eherapeutica, 1981, £6, 81-91» insbesondere Seite 84).

Siel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die in ihrer Hp-Blockierungsaktivität eine Trennung zwischen

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-.3a -

gastrischer und kardiärer Wirkung zugunsten der ersteren aufweisen und die somit weniger sekundäre Y/irkungen im kardiären Bereich zeigen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Benzamide mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Man hat jnetzt gefunden, daß.die neuen Aminobenzamide, die

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nicht die oben genannte Struktur I enthalten, eine gute antagonistische Wirkung auf die H₂-Rezeptoren des Histamins besitzen und daß sich diese Wirkung bevorzugt auf den gastrischen Bereich der Rezeptoren erstreckt·

Man hat ebenfalls in überraschender Art und Weise gefunden, daß sich nur dann eine befriedigende Wirkung der H₂-Blockierung ergibt, wenn sich die "Amido^Gruppe in Metast ellung des Phenylkerns des Benzamides befindet.

Außerdem hat man gefunden» daß die neuen Amidobenzamide keine für H₂-Blocker, insbesondere Cimetidin, charakteristischen Sekundarwirkurgen zeigen, wie eine anti-andromyogene Wirkung.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher Amidobenzamide der allgemeinen Pomel III

// \ 00-.HH-

CH₂CH₂-S-CH₂-

Jj^ V

HH-A-B

CIII)

in der A eine. CO- oder S0₂-G-ruppe ist und B eine Alky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Pyridyl-., Pyridyl-1-oxid-,Pyrazinyl- oder Thienyl-Gruppe bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze,

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen nicht-toxische Derivate von organischen oder Mineralsäuren, wobei eine oder beide der im Molekül der "Verbindung der Formel III vorliegenden basischen Punktionen als Salz gebunden sind, wie

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24U72 1 _₅_

Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Succinat, Tartrat, Citrat, Fumarat, Maleat, 4,4^f-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoat), weiter unten als "Pamoat" bezeichnet, 2-Naphthalinsulfonat, weiter unten als "Napsylat" bezeichnet, Methansulfonat, weiter unten als "Mesylat" bezeichnet, p-Toluolsulfonat, weiter unten als "Tosylat" bezeichnet und gleichartige«:

Die vorliegende Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen der allgemeinen Formel III -zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2 -( ^-Dimethyl aminome tb.yl furan -2-y !methyl thio ) ethyl amin der Formel IV

(IV)

mit einem Benzofesäurederivat der Formel V

σοοΗ (ν)

NH-A-B

behandelt» in der A und B die oben gegebene Bedeutung besitzen, wobei man in einem organischen Losungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 ⁰C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels arbeitet und man gegebenenfalls das auf diese Weise erhaltene Produkt in seine pharmazeutisch annehmbaren Salze überführte

Als geeignete Derivate kann man das Anhydrid, das gemischte Anhydrid, das Chlorid oder einen, aktiven Ester verwenden.

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2414 72 T . -β. -.'

Ein bevorzugtes Derivat der oben genannten Säure der Formel Y wird durch die folgende Formel dargestellt

COOR⁰ (YI)

HH-A-B

in der A und B die oben angegebene Bezeichnung aufweisen und E⁰ eine introphenyl-, Methoxyphenyl-, Trityl- oder Benzhydryl-Gruppe bedeutet.

Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 ⁰C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels variieren» aisier im allgemeinen arbeitet man bei Umgebungstemperatur oder bei 30 ⁰C - 50 ⁰C. Es kann vorteilhaft sein, die Reaktion "in der Kälte durchzuführen, wenn sie exotherm ist, wie in dem Fall, wo man das Chlorid als Derivat der Benzoesäure der Formel Y verwendet.

Als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet man vorzugsweise einen Alkohol, wie Methanol, oder ein halogeniertes Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform oder gleichartige, aber auch andere, mit den eingesetzten Reaktionspartnern verträgliche Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, oder ein Kohlenwasserstoff wie Hexan, können ebenfalls verwendet werden.

Die Reaktion kann in Gegenwart eines Protonenacceptors, z. B. eines Alkalicarbonate oder eines tertiären Amins, durchgeführt werden, wenn im Verlauf der Reaktion Salzsäure oder eine andere Säure freigesetzt wird, aber dieser Protonenacceptor ist für die Herstellung des Endproduktes nicht unbedingt erforderlich·.

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Die Reaktion ist ziemlich schnell und im allgemeinen nach 2 bis 4 Stunden bei Umgebungstemperatur oder 30 ° bis 50 ⁰G beendet und das erhaltene Amidobenzamid der Formel III wird nach üblichen Methoden in Form der freien Base oder eines seiner Salze isoliert.

Die freie Base kann in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze durch Behandlung mit einer Lösung einer geeigneten Säure in einem organischen Lösungsmittel überführt werden, lenn das Amidobenzamid der Formel III in Form eines Salzes isoliert wurden so kann die entsprechende freie Base mit Hilfe eines Alkalihydroxide oder eines Alkalicarbonats freigesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Y-erbindungen der Formel III sowie ihre pharmazentrisch annehmbaren Salze wirken als selektive Antag ο/*üii st en der H₂-Rezeptoren des Histamins, indem sie selektiv die gastrische Sekretion im Bereich der gastrischen H₂-Rezeptoren mit einer geringen Wirkung auf die-kardiären H₂-Rezeptoren inhibieren, und sie sind daher zur Behandlung ulcerischer Erkrankungen geeignet.

Die selektive Wirkung der Produkte der vorliegenden Erfindung gegen die Rezeptoren vom Typ H₂ -wird durch die Abwesenheit der Wirkung vom Typ H₁ im Test der durch Histamin hervorgerufenen Eontraktion am isolierten Meerschweinchendarm ν

stät igt·

Die antagonistische Wirkung der Amidobenzamide der vorliegenden Erfindung gegen die gastrischen H₂-Rezeptoren des Histamins wurde im Test der antisekretorischen Aktivität beruhend auf dem Antagonismus für durch Histamin hervorgerufene Hypersekretion, bei der Ratte nach der Methode von Ghosh und Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958, 13» 54) bestätigt.

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Gemäß diesem Test provoziert man eine Magensäure-Hypersekretion durch, intravenöse Infusion einer submaxLmalen Dosis von Histamin in einer Menge von 15 jUmol/kg/Std. und mißt die gastrische Sekretion durch Perfusion einer physiologischen Lösung mit konstanter Geschwindigkeit im Magen des Tieres.

Die Tabelle I zeigt für die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bezeichnet durch ihre Code-Hr. und für drei Vergleichsprodukte, 2-0yano-1-methyl-3-^2^'"(5-methyl-imidazol-4-yl)methylthio7ethyl7guanidin» "weiter unten bezeichnet durch die internationale Freibezeichnung als "Cimetidin", N^"2-^^*"(Dimethylaniino)methyl7furfuryl7-th.io7ethyl7-N^f-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, weiter unten bezeichnet durch die internationale Preibe zeichnung als "Eanitidin" und li>-^^>"2-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylth±o)-ethyl7-4-sulfemoyl-benzamid, beschrieben in der oben zitierten französischen Patentanmeldung 24 71 3?6, weiter unten bezeichnet als "Verbindung A^tf, die Dosis (in ümol/kg auf venösem leg in einmaliger Verabreichung) , die 50 % der durch Histamin CDIc₀) provozierten gastrischen Hypersekretion inhibiert. und die den Index für die gastrische Hp-Blocker-Aktivität darstellt.

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- 9 Tabelle I

Verbindung	^DI50	relative
		Wirksamkeit
		(Gimetidin=1)
Gimetidin	0,95	1,00 -
Eanitidin	0,25	3,80
Verbindung A	2,26	0,42
GM 57 822	0,98	0,97
GM 57 888	0,63	1,50
SE 57 912	0,33	2,88
SE 57 922	1,15	- 0,82
SE 57 927 A	1,15	0,82
SE 57 933	1,82	0,52
SE 57 975	0,93	1,02
SE 57 981 A	0,49	1,94 -

Aus dieser Tabelle geht hervor» daß die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung alle wirksamer sind als die Verbindung A und daß die Mehrzahl von ihnen eine vergleichbare oder höhere Wirksamkeit aufweist als Cimetidin. Zwei Produkte, insbesondere SE 57 981 und SB 57 912 sind sehr wirksam und ihre Aktivität liegt sehr nahe bei der von Eanitidin.

Die antagonistische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Bereich der kardiären H₂-Hezeptoren des Histamins wurde geschätzt anhand des Tests der Inhibierung der durch Histamin induzierten Frequenzerhöhung am rechten .Herzverhof von.Meerschweinchen (D, Eeinhardt et al. Agents and Actions 1974, 4; 217-221).

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2 Ä 1 A 7 2 1 - ίο -

Die Tabelle II zeigt für vier repräsentative Produkte der vorliegenden Erfindung» bezeichnet durch ihre Oode Nr. GM 57 822, CI 57 888, SR 57 912 und SR 57 922, sowie für Cimetidin, Eanitidin und die Verbindung A die Konzentration des geprüften Produktes, die 50 % der durch Histamin induzierten Frequenzerhöhung am rechten isolierten Herzvorhof von Meerschweinchen inhibiert (DI,-q) und die den Index für die kardiäre Ho-Blocker-Aktivitat darstellt.

Tabelle II — -

Verbindung ^50 relative

umol/kg Wirksamkeit

(Cimetidin = 1)

Cimetidin 4· . 10"⁷ 1

Ranitidin . 8 . 10 "*⁸ 5

Verbindung A 3,1 « 10"'' 1,3

CM 57 822 2 . 10~⁶ 0,2

CM 57 888 5,9 . 10"⁷ 0,67

SR 57 912 5 . 10~⁶ 0,08

SR 57 922 6 . 10~⁵ 0,06

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die repräsentativen Produkte der vorliegenden Erfindung alle viel weniger (hinsichtlich ihrer kardiären H₂-BIocker-Aktivität) wirksam sind als Cimetidin, während die Verbindung A eine größere Ijirksatukeit auf wei st.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen also im Verhältnis zu den bekannten früheren Produkten eine gute Trennung zwischen kardiärer und gastrischer Hp-BIockierungs-Aktivität zugunsten der letzteren auf.

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24U72 1 .„.

Die anti-andromyogene Wirkung einer repräsentativen Verbindung der vorliegenden Erfindung, CM 37 888, wurde im Vergleich mit Cimetidin und Ranitidin bestimmt, und zwar an jungen Hatten (9 pro Versuchsgruppe) Spragne Dawley vom Stamm CD (SD) BK (Charles River, Prankreich), die im Alter^von 22 - 23 Tagen kastriert wurden und deren Geschlechtsanlagen sowie der Levator Ani durch eine tägliche Injektion von !Testosteron stimuliert wurden. Das Testosteron wurde auf subkutanem Weg in Form einer Suspension mit für Steroide übliche Verdünnungsmittel verabreicht, in einer Dosis von 0,2 mg/Tier/Tag oder von 0,4 mg/Tier/Tag. Für jede Dosis Testosteron wurde gleichzeitig Cimetidin, Eanitidin und CM 37 888 auf intraperito-Qealem Weg injiziert, Ranitidin-in Lösung mit physiologischem Serum, die beiden anderen Substanzen als Suspension mit für steroide übliche Verdünnungsmitteln· Die angewandten Dosen betrugen 400 mg/kg/Tag für Cimetidin, 100 mg/kg/Tag für Ranitidin und 200 mg/kg/Tag für CM 37 888«- Einer Tiergruppe wurde nur das Verdünnungsmittel -verabreicht. Die Behandlung dauerte 8 Tage. 24 Stunden nach der letzten Injektion wurden die Tiere getötet, die Bauch-Prostata, die Samenbläschen und der Levator ini unverzüglich entnommen und gewogen.

Es wurde gefunden, daß die drei Substanzen eine anti-androgene und anti-anabolische Wirkung besitzen. Aber die eingesetzte Dosis von CM 37 888 fällt viel weniger ins Gewicht als die der Vergleichsverbindungen, da im Gegensatz zu diesen keine Wirkung festgestellt wurde, wenn die Sestosteron-Dosis 0,4 mg/Tier/Tag betrug.

Dieser Versuch zeigt, daß das Produkt der vorliegenden Erfindung wenig charakteristische Sekundär wirkung en verursacht, wie sie in Verbindung mit der anti-andromyogenen Aktivität bekannter lU-Blocker auftreten.

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In bezug auf ihren Wirkungsgrad sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wenig toxisch und besitzen daher eine gute therapeutische Anwendbarkeit·

Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher, gemäß einem ihrer Aspekte, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die die oben genannten Amido benzamide der Formel III sowie ihre vom pharmazeutischen Gesichtspunkt annehmbaren Additionssalze als Wirkstoff enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Hp-Blockierung, die die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkte enthalten, können für orale, sublinguale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, transdermale oder rektale Anwendung formuliert -werden, indem die Wirkstoffe mit klassischen pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt -werden. Sie können zur Behandlung von gastrischer Hypersekretion und pept is ehern Ulkus bei Mensch und Tier in ihren Einheitsformen zur Verabreichung eingesetzt werden.

Um die gewünschte Hp-Blockierungswirkung su erreichen, kann die Ifirkstoffdosis zwischen 1 uni 100 _ mg pro kg Gewicht und Tag variieren, vorzugsweise zwischen 10 mg und >0 mg pro kg Gewicht und Tag«

Jede linheitsdosis kann 10 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 100 mg bis 500 mg an Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthalten. Diese Dosis kann ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden·

Die zur Verabreichung vorgesehenen Einheitsformeη umfassen Tabletten, Gele, Pulver, Granulate und Lösungen oder Suspensionen für orale Anwendung, Tabletten für sublinguale Anwendung, Suppositorien sowie Ampullen für die parenterale Verabreichung.

Wenn man eine feste Zusammensetzung in Form einer Tablette

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24 U 72 I ^³

herstellt, mischt man äen Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum o.a. Man kann die Tabletten mit einer Schutzhülle aus Sucrose oder anderen geeigneten Materialien überziehen oder auch in der Weise behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung aufweisen, indem sie kontinuierlich eine bestimmte Menge an Wirkstoff freisetzen.

Man erhält eine Gel-Prä parat ion, indem man den l'irkstoff mit einem Verdünnungsmittel mischt und die erhaltene Mischung in weiche oder feste Gele-gießt.

Eine Preparation in Form ei res Sirups oder Elixiers kann den Wirkstoff in Verbindung mit einem kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben oder Propylcaraben als Antiseptikum sowie einem Geschmack verleihenden Mittel und einem üblichen Farbstoff enthalten.

Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispersionsmitteln, Lösungs-Hilfsmittel oder Suspensionshilfsmittel wie Polyvinylpyrrolidon u.a. enthalten, sowie mit Süßstoffen oder Geschmackskorrigentien.

Für eine rektale Applikation verwendet man Suppositoryen, die mit Bindemitteln hergestellt wurden, die bei der Rekfcaltemperatur schmelzen, z. B. Kakaobutter oder Polyethylenglykol.

Für die orale Verabreichung in Form von Tropfen oder für paren· terale Anwendung verwendet man wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile Insektionslösungen, die phar-

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mazeutisch verträgliche Dispersions- und/oder Lösungs-Hilfsmittel enthalten, ζ. B. Propylenglykol oder Butylenglykol.

Der Yiirkstoff kann, ebenfalls in Form von Mikrokapseln vorliegen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Träger- oder Zusatzstoffen.

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

lan erhitzt eine Lösung von 4,3 -g (0,02 Mol) 2-(5-Dimethyl- aminomethyl.furan-2-yl-methylthio)ethylamin und 6g (0,02 Mol) 4-HItrophenyl-3~acetaTni.dobenzoat in 150 ml Methanol unter Rühren auf 40 ⁰C, hält sie 2 72 Stunden lang bei dieser Temperatur, verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in 100 ml Η-Salzsäure auf. fen wäscht die saure Lösung zweimal mit 40 ml Ethylacetat und stellt sie dann mit Natriumhydroxid auf pH 7,8 ein. Man extrahiert gründlich mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit wasserfreiem natriumsulfat und verdampft dann das lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man löst den Rückstand in 20 ml Isopropanol und gießt die auf diese ¥/eise erhaltene Lösung in eine Lösung von 1,7 g wasserfreier Oxalsäure in 20 ml Isopropanol. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert· Man erhält auf diese Weise 6 g 3-Acetamido-lⁱi-/2-(5-dimethylaminomethyifuran-2-ylmethylthio)ethy^benzamid-Oxalat, bezeichnet durch seine Code-Er· CM 57 820, PP = 123° bis 126 ⁰C.

- 14a -

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24U72

- 14a -

In der gleichen Weise setzt roan 0,02 Mol 2-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethyltnio)ethylamin mit 0,02 Mol 4-Mtrophenyl-3-propionamidobenzoat, mit 0,02 Mol 4-Hitrophenyl-3-

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Ik \ kl 2 1 -is-

butyramidobenzoat bzw. mit 0,02 Mol 4-liitrophenyl-3-trimethylacetamido-benzoat um und erhält:

3-Propionamido -H-^""2- ( 5-dimethylaminome thyl -f uran-2 -ylme thyl thio) -ethyl /benzamid-Oxalat, Fp = 133° bis 135 ⁰C;

3~Butyramido-N-^*"2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethyl7benzamid-0xalat, . ·

Fp = 125 ° - 127 ⁰C, bzw.

3-Trimet hylacetamido -N-^"2- (5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethyljbenzamid-Oxalat Fp = 153° - 155 ⁰C

Beispiel 2

Man erhitzt eine Lösung von 0,02 Mol 2~(5~Mmethylaminomethylf ur an-2-ylmethyl thio )ethylamin und 0,02 Mol 4-Hiti?ophe nyl-3-methansulfonamidobenzoat in 150 ml ^Methanol unter Bühre.n auf 45 ⁰C, hält sie 2 Std. lang bei dieser Temperatur, verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den Bückstand in 100 ml IT-Salzsäure auf. Man -wäscht die saure Lösung mit Ethylacetat und stellt mit Imtriumhydrozid den pH-Wert auf 7»5 ein. Man extrahiert gründlich mit Ethylacetatj trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in 20 ml warmem Isopropanol auf. Man erhält auf diese Weise 3-^^ethansulfonamido-H-^~"2-(5-dime thylaminomethylf ur an-2-ylmethyl thio ) ethyl7-benzamid, bezeichnet durch seine Code-Hr. CM 57 822, das nach Umkristaliisation aus Isopropanol bei 109 ° - 111. ⁰C schmilzt.

In der gleichen Weise setzt man 0,02 Mol 2-(5"-Dimethylamino-

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2k U 72 1 -ie-

methylfuran-2-ylmethylthio)ethylamin mit 0,02 Mol 4-Nitrophenyl-3-ethansulfonamido-benzoat bzw. mit 0,02 MoI 4-Hitro phenyl-3-butansulf onamidoben&oat ma und erhält:

3 -Ethansulf onamido -H-,/f"2- ( 5-dimet hylaminome thylf uran-2 ylmethylthio)ethyl7benzamid, isoliert in Form des Oxalats, ₌ ^44 ° - 146 ⁰C,

3-Batansulfonamido-N»^5-(5-dimethylai3iinoiaethylfuran«-2-ylmethyl" thio)ethyl7benzamid,- isoliert als Osalat gemäß. Beispiel 1, SR 57 981 A, Fp = 103 ° - 110 ⁰C.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 0,05 Mol 3-Benzolsulfonamidobenzoesäure und 0,05 Mol 4-Mtrophenol in 250 ml wasserfreiem Methylenchlorid fügt man 0,05 Mol Dicyclohexylcarbodiimide Man erhitzt die Mischung 4 Stunden lang am Rückfluß und verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den gesamten Rückstand in 300 ml Methanol auf und fügt...zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung 0,05 Mol 2-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethylamin. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Runden lang am Rückfluß und verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur Trockne. Man nimmt den Rückstand gründlich in 150 ml IT-Salzsäure und 100 ml Ethylacetat auf und filtriert. Man trennt die organische Schicht ab, stellt die wäßrige Schicht auf pH 7*8 ein und extrahiert diese wäßrige Schicht gründlich mit Ithylacetat. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über wasserfreiem natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Man nimmt' den Rückstand in 4-0 ml Isopropanol auf und erhält 9,1 g 3 -Benzol sulf onamido -N-^"2 - ( 5 -dime thylaminome thylf uran -2-ylmethylthio)ethylTbenzamid, CM 57 888, das aus Isppropanol umkristallisiert wird, Fp = 119 ° - 121 ⁰C.

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241 Λ 72 1 -17-

In der gleichen Weise setzt man 0,05 Mol 3-O-Pyridinsulfonamido)benzoesäure mit 0,05 Mol 4—Mtrophenol in 250 ml wasserfreiem Methylenchlorid in Anwesenheit von 0,05 Mol Dicyclohexylcarbodiimid um und behandelt den auf diese Weise erhaltenen aktiven Ester mit 0,05 Mol 2-(5-Dimethylamino~ methylftman-2-ylmethylthio)-ethylamin.

Man erhält auf diese Weise, entsprechend 3-(3-Pyridinsulfonamido)-EF-^~2-(5-dime thylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethyl7· benzamid, SR 57 933» in Form eines aus Diethylether isolierten glasigen Feststoffes, Fp = 80 ° - 83 ⁰C (Zers.) und 3-(2-Thiophensuifonamido)-H-(2-C5^>-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethyl7benzamid, SE 37 975» kristallisiert aus Ethylacetat, Fp = 113 ° - 115 ⁰C

Beispiel 4-

Man verfährt wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben, durch Reaktion von 0,02 Mol 2-( 5-Dime thylaminome thylf uran-2~ylmethylthio)ethylamin mit einem aktiven Ester·, erhalten aus 0,02 Mol 3~B^enzSE2i<l°'^!:>e&^z°^esäure und 0,02 Mol 4-I\iitrophenol in .Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid, erhält man 3-Benzamido-IT-_</2-(5^>-diinethylaminomethylf uran-2-ylmethylthio) ethyl7benzamid, SE 57 916, das nach -^rist-allisation aus Ethylacetat bei 112 ° bis 115 ⁰C schmilzt.

Gleichfalls erhält man durch Eeaktion von 2-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethylamin mit dem aktiven Ester der 3-(2-Thienylcarboxymido)benzoesäure, der 3-(3-Pyridincarbosamido)benzoesäure, der 3~('^~^t5^>73?i^<3-incarbozamido)benzoesäure, der 3-(2-Pyridincarboxamido)benzoesäure und der 3-(2-Pyrazincarbos:amido)benzoesäure in entsprechender Weise 3-(2-2}hienylcarboxamido)-E'-^'"2-(5-dimethylaminoiQethylfuran-2-ylmethylthio)ethyl7benzamid_> SE 57 922, Fp = 116° - 118 ⁰C;

61 065 11

24 U 72 1 -¹⁸-

2-ylmethylthio)ethyl7benzamid-Dioxalat, SE 57 927A, kristallisiert aas Ethanol (95 %)

Fp = 137 ° - 140 ⁰C₄

3-(4--Pyridincarbosamido)-N-£~2-(5-aiemthylaniinomethylfuran-2-ylmethylthio)ethyl/benzamid-Dioxalat, SR 57 94-4- A, kristallisiert aus Ethanol (95 %),Fp = 176° - 178 ⁰C*

3-(2- Pyriaincarboxamd.do)-N>-^"2'-(5'-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethyl7benzamidrOsalat, SR 57 953 A, kristallisiert aus Ethanol, Fp = 143° - 14-5 ⁰C und

3-(2-Pyridincarboxamido)-N-^"2-(5^dimetiiylain.inomethylfaran-2^ylmethylthio)ethyl7benzamid, SR 57 939, Fp = 80 °- 82 ⁰C.

Beispiel 5 ' . ·

Zu einer Suspension ypn 9,5 g (0,037 Mol) 3-_<f"(3-P_yridin-1-osrid)carbo:xamido7benzoesäure und 5 S (0>037 Mol) 4~Hitrophenol in 4-00 ml -wasserfreiem Methylenchlorid fügt iaan 7i7 g (0,037 Mol) Dicyclohezylcarbodiimid. Man erhitzt

sie die Mischung und hält 4- Stunden lang am. Rückfluß, dann dampft man unter reduziertem Druck ein. Man nimmt den gesamten" Rückstand in 3'00 ml Methanol auf und fügt zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung 7*9 g (0,037 Mol) 2-(5-Bimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethylamin. Man erhitzt die Reaktionsmischung 21/2 Stunden lang auf 4-0 ⁰C und dampft dann unter vermindertem Druck bis zur trockne. ein. Man nimmt den Rückstand gründlich in 70 ml Wasser und in Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion auf und wäscht dann mit Sthylaeetat, das 10 % Ethanol enthält. Man trocknet die vereini-gten organischen Phasen über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 10 ml Aceton auf und erhält 0,3 g 3-₍/"(3-pyridin-1-ozid)-

24 U 72 1

61 065 11 - 19 -

ethyl7henzamid, bezeichnet durch seine Code-Nr. SS 57 912, Fp = 160° - 162 ⁰G.

In der gleichen Weise erhält man durch Reaktion von 0,037 Mol 2-(5-Dimethylaminomethylfuran*-2-ylmethylthio)ethylamin mit dem aktiven Ester, erhalten aus 0,037 mol 3~^"(4—Pyridin-1-oxid)-carboxamid)benzoesäure und 0,037 Mol 4—Nitrophenyl in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, 3-^~(3-Pyridin-1-oxid) carbo:xam.ido7-N-^""2 - ( 5-dime thylaminomethylf uran-2 -. ylmethylthio)ethyl-benzamid, SE 37 937» kristallisiert aus Isopropanol, Fp = 14-5° - 147 ⁰C.

Beispiel 6 .

Zu einer Lösung von 1 g 3-Benzolsulfonamido-H-^~2-(5-dimethyl aminomethylfuran-2-ylmethylthio)-ethyl7benzamid in 15 ^l Ethanol fügt man eine Lösung von 0,3 g Oxalsäure in 10 ml Ethanol. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert, getrocknet und aus 10 ml Ethanol (95 %) kristallisiert. Man erhält auf diese Vieise 1 g 3-Benzolsulfonamido-N-/"~2~(5-<3-iBiethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethyl7benzamid als glasigen Feststoff.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 2 g 3-Butansulf onamido-n-^'"2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethyl7benzamid-0s:alat in 10 ml Wasser gibt man Natriumhydroxid bis zur" deutlich basischen Reaktion. Man extrahiert mit Ethylacetat, das 10 % Ethanol enthält, troci'net die organische Phase über •wasserfreiem Natriumsulfat und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält auf diese Weise 1,5 g 3-Butansulfonamido-N"-^""2-(5-dime thylaminomethylf uran-2-ylmethyl thio )ethyl7benzamid

61 065

_₂₀-

in Form eines gelblichen Öls.

IR 3500, 3000; 164-0 und 1148 cnf

Spektrum % BMI (Lösungsmittel : g

cfüüäS (ppm) 0,83 (3H, m—*.t), 1.1 - 1,8 (4H, m) , 2,11 (6H, s), 2,63 (2H, m—*t), 2,9 - 3,6 (4H, m) , 3,34 (2H, s), 3.75 (2H, s), 6,15 (2H, m)-, 6,2 - 6,8 (4H, m),-8,5 X-1H,^„tbX,_yerschwindet durch Zusatz von Dp₀).

Beispiel 8

tabletten auf der Basis einer der in den Beispielen 1 bis beschriebenen Verbindungen, $it folgender Zusammensetzung:

Wirkstoff 100 mg

Lactose 70 mg

Kartoffelstärke 40 mg

Polyvinylpyrrolidon 8 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Man feuchtet eine Mischung aus -Wirkstoff., Lactose und Kartoffelstärke mit einer 15%igen alkoholischen Polyvinylpyrrolidon-Lösung an, gibt das gebildete Granulat durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite, mischt mit Magnesiumstearat und formt die Tabletten dann durch Druck. Gewicht' einer Tablette: 220 mg.

Beispiel 9

Man stellt die tabletten in bekannter Art und leise,-wie in Beispiel 8 beschrieben, her, umhüllt sie mit Zucker und Talkum, um feste Dragees zu erhalten und poliert diese schließlich mit Bienenwachs. Gewicht eines Dragees: 300 mg.

61 065 11

24 U 72 1-21-

Beispiel 10

Gele auf der Basis einer der in den Beispielen 1 bis 7 beschriebenen Verbindungen, mit folgender Zusammensetzung:

Wirkstoff 200 mg Maisstärke 90 mg Talkum 10 mg .

Man mischt den Wirkstoff innig mit den Füllstoffen und .gibt die auf diese Weise erhaltene Mischung in Gelatinegele der Dimension 1. Inhalt eines Cods ; 300 mg.

Beispiel 11

Suppositorien auf der Basis einer der in den Beispielen 1 bis 7 beschriebenen Verbindungen, mit folgender Zusammensetzung:

Wirkstoff 300 mg

^uppositorien-

masse (Witespol W4-5) 1450 mg

Man bringt den Wirkstoff bei 37 ⁰G fein pulverisiert in die Suppositoryenmasse und gießt die Mischung dann leicht in gekühlte Formen

Gewicht eines Suppositoriums: 1750 mg

Beispiel 12

tabletten auf der Basis einer der in den Beispielen 1 bis beschriebenen Verbindungen, mit folgender Zusammensetzung:

Wirkstoff 150 mg

61 065

24 U 72 1

- 22 -

mikrokristalline	75> mg
Zellulose	100 mg
Lactose	7 mg
Magne siümst earat	18 mg
Talkum

Man gibt die Pulver durch ein. Sieb mit 0,3 mm Maschenweite und mischt die Bestandteile, bis man eine homogene Mischung erhält, die gepreßt und granuliert wird. Die auf diese Weise erhaltenen Granulate werden für das Formen der Tabletten durch Druck verwendet· Gewicht einer Tablette: 350 mg

Beispiel 13

Man verfährt wie in Beispiel 12 beschrieben und stellt Tabletten auf der Basis einer der in den Beispielen 1 bis beschriebenen Verbindungen mit folgender Zusammensetzung her:

Wirkstoff 350 mg mikrokristalline

Zellulose 100 mg

Lactose 125 mg

Magnesiümstearat 10 mg

Talkum 15 mg

Gewicht einer Tablette: 600 mg

61 06511

2AU72 1

- 23 -

Wirkstoff 150 mg mikrokristalline

Zellulose 75 mg

Talkum 15 mg

Polyvinylpyrrolidon 30 ^mg

gefällte Kieselerde 25

Magnesiumstearat 5

Man mischt in einem Knetmischer innig alle Mischungsbestandteile mit Ausnahme des Schmiermittels 15 Minuten lang, dann knetet man weiter nach stufenweiser Zugabe von lasser. Man gibt die Masse durch ein Sieb mit 1,25 mm laschenkette. Man trocknet dann die Granulate in einem Trockenschrank mit Zwangsbelüftung, bis zu einer reduzierten Bestfeuchtigkeit von ca. 2 %. Man vereinheitlicht die Granulate, gibt das Schmiermittel hinzu und formt die Tabletten unter Druck. Gewicht einer Tablette: 300 mg

Beispiel 15

stellt umhüllte Tabletten auf der Basis einer der in den Beispielen 1 bis 7 beschriebenen Verbindungen mit fol gender Zusammensetzung her:

Wirkstoff 150 mg Carboxymethylstärke 10 mg mikrokristalline Zellulose 85 mg Lactose 135 121g

61 065

241.472 1 __Ά.

hydriertes Rizinusöl 1'Q mg Magnesiumstearat . 5

verfährt wie in Beispiel 14- beschrieben. Dann versieht man die auf diese'Weise' erhaltenen Tabletten mit einem Überzug folgender Zusammensetzung:

Butylphthalat 0,300mg

Dimethylaminoethyl-

butyl-polymethacrylat 1,850 mg

Polyethylenglykol 1500 0,080 mg

gefällte Kieselerde 0,020 mg

Talkum . 0,900 mg

Titandioxid 1,850 mg

gelöst in einem Lösungsmittel, das durch Verdampfen in einem Trockenschrank mit Zwangsbelüftung entfernt Gewicht einer Tablette: 400 mg.

Claims

Erfindungsanspruch

1« Verfahren zur Herstellung von Amidobenzamiden der allgemeinen Formel

GO-ITH-CH₂CH₂S-CH₂-

HH-A-B

CH, CH,

in der A eine CO- oder SO^-Gruppe ist und B eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Phenyl-, Pyridyl-, Pyridyl-1-oxid-, Pyrazinyl- oder Shienyl-Gruppe bedeutet, sowie ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, gekennzeichnet dadurch* daß man 2-(5~Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethylamin der Formel

-CH₂ CH₂-S-

CH

CE

mit einem Benzoesaure-Derivat der Formel

COOK

UH-A-B

behandelt, in der A und B die oben gegebene Beziehung besitzen, wobei man in einem organischen Lösungsmittel bei !Temperaturen zwischen 0 ⁰C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels arbeitet und man gegebenenfalls das auf diese Weise erhaltene Produkt in seine pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.

14 72 1 ^U 6.7.1982

61 065/11
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Benzoesaurederivat eine Verbindung der Formel .

UH-A-B

verwendet, in der A und B die in Punkt 1 gegebene Bezeichnung besitzen und· R⁰ eine litrophenyl-, Methozyphenyl-, Trityl- oder Benzhydryl-Gruppe bedeutet» .